特許 7349491 ＩＬ－１７モジュレーターとしてのスピロ環状インダン類似体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-09-13

(45)【発行日】2023-09-22

(54)【発明の名称】ＩＬ－１７モジュレーターとしてのスピロ環状インダン類似体

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/12 20060101AFI20230914BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20230914BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20230914BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20230914BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20230914BHJP

   C07D 493/10 20060101ALI20230914BHJP

   C07D 311/96 20060101ALI20230914BHJP

   C07D 491/20 20060101ALI20230914BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20230914BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20230914BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20230914BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230914BHJP

【ＦＩ】

C07D405/12 CSP

C07D413/12

A61K31/422

A61K31/4155

C07D491/107

C07D493/10

C07D311/96

C07D491/20

C07D405/14

A61P37/02

A61P37/06

A61P29/00

【請求項の数】 13

(21)【出願番号】P 2021500466

(86)(22)【出願日】2019-07-08

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-11-18

(86)【国際出願番号】 EP2019068300

(87)【国際公開番号】W WO2020011731

(87)【国際公開日】2020-01-16

【審査請求日】2022-03-29

(31)【優先権主張番号】1811467.8

(32)【優先日】2018-07-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(31)【優先権主張番号】1820170.7

(32)【優先日】2018-12-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】514232085

【氏名又は名称】ユーシービー バイオファルマ エスアールエル

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ブレイス、ガレス ニール

(72)【発明者】

【氏名】ブルッキングス、ダニエル クリストファー

(72)【発明者】

【氏名】フォークス、グレゴリー

(72)【発明者】

【氏名】ルコント、ファビアン クロード

【審査官】星 浩臣

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１６／０４４７７０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１５／１７０２６６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１２－５０５８９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５１３６１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００２－５３３３３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１８／００３９６２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００７／０４８０７０（ＷＯ，Ａ２）

【文献】国際公開第２００８／０３８６９２（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩：

【化1】

（式中、
環Ａは、テトラヒドロピラニルを表し；
ＢはＣ－Ｒ ^２ を表し；
ＤはＣ－Ｒ^３またはＮを表し；
ＥはＣ－Ｒ ^４ を表し；
－Ｘ－Ｙ－は、－Ｏ－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－、－Ｎ（Ｘ^３）－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－、－Ｎ（Ｘ^３）－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（Ｘ^１）（Ｘ^２）－Ｏ－、－Ｃ（Ｘ^１）（Ｘ^２）－Ｎ（Ｙ^３）－、－Ｃ（Ｘ^１）（Ｘ^２）－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－、－Ｃ（Ｘ^１）（Ｘ^２）－Ｓ－、－Ｃ（Ｘ^１）（Ｘ^２）－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｘ^１）（Ｘ^２）－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（Ｘ^１）（Ｘ^２）－Ｓ（Ｏ）（Ｎ－Ｙ^４）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－、－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－、－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｙ^３）－、－Ｃ（Ｓ）－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－、－Ｓ－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｎ（Ｙ^３）－、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－、－Ｓ（Ｏ）（Ｎ－Ｘ^４）－Ｎ（Ｙ^３）－、－Ｓ（Ｏ）（Ｎ－Ｘ^４）－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－または－Ｃ（Ｘ^１）＝Ｃ（Ｙ^１）－を表し；
Ｒ^２は、水素またはハロゲンを表し；
Ｒ^３は、水素またはハロゲンを表し；
Ｒ^４は、水素を表し；
Ｘ ^１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１～６）アルコキシ－（Ｃ_１～６）アルキル、アミノ（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、アリール、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し；
Ｘ^２は水素、ハロゲンまたはＣ_１～６アルキルを表し；
Ｘ^３は水素またはＣ_１～６アルキルを表し；
Ｘ^４は水素またはＣ_１～６アルキルを表し；
Ｙ^１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１～６）アルコキシ－（Ｃ_１～６）アルキル、アミノ（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、アリール、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し；
Ｙ^２は水素、ハロゲンまたはＣ_１～６アルキルを表し；
Ｙ^３は水素またはＣ_１～６アルキルを表し；
Ｙ^４は水素またはＣ_１～６アルキルを表し；
Ｒ ^５ は、Ｃ _３～９ シクロアルキルを表し、この基は、場合により、ハロゲン、シアノ、Ｃ _１～６ アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ _１～６ アルコキシ、およびアミノカルボニルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ ^６ は、アリールまたはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかは、場合により、Ｃ _１～６ アルキル、（Ｃ _１～６ ）アルキルスルホニル（Ｃ _１～６ ）アルキル、ジオキソイソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、Ｃ _１～６ アルキルスルホニルアミノおよびジ（Ｃ _１～６ ）アルキル－スルホキシイミニルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されていてもよい）。

【請求項2】

ＢがＣ－Ｒ ^２ を表し；ＤがＣ－Ｒ ^３ を表し；ＥがＣ－Ｒ ^４ を表すか；あるいは、ＢがＣ－Ｒ ^２ を表し；ＤがＮを表し；ＥがＣ－Ｒ ^４ を表し、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、およびＲ ^４ は請求項１に定義される通りである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

－Ｘ－Ｙ－が、－Ｃ（Ｘ ^１ ）（Ｘ ^２ ）－Ｏ－、－Ｃ（Ｘ ^１ ）（Ｘ ^２ ）－Ｎ（Ｙ ^３ ）－、－Ｃ（Ｘ ^１ ）（Ｘ ^２ ）－Ｃ（Ｙ ^１ ）（Ｙ ^２ ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－または－Ｃ（Ｘ ^１ ）＝Ｃ（Ｙ ^１ ）－を表し、Ｘ ^１ 、Ｘ ^２ 、Ｙ ^１ 、Ｙ ^２ およびＹ ^３ は、請求項１に定義される通りである、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

式（ＩＩＡ）、またはその薬学的に許容される塩によって表される、請求項１に記載の化合物：

【化4】

（式中、
Ｗは、Ｏを表し；
Ｘ、Ｙ、Ｒ^２ 、Ｒ^３ 、Ｒ ^５ およびＲ ^６ は、請求項１に定義される通りである）。

【請求項5】

式（ＩＩＢ）、またはその薬学的に許容される塩によって表される、請求項１に記載の化合物：

【化5】

（式中、
Ｘ、Ｙ、Ｒ^２ 、Ｒ ^５ およびＲ ^６ は、請求項１に定義される通りであり；
Ｗは請求項４に定義される通りである）。

【請求項6】

Ｒ^５がＣ_３～９シクロアルキルを表し、この基が、場合によりＣ_１～６アルキルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されていてもよい、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

治療に使用するための、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。

【請求項8】

ＩＬ－１７機能のモジュレーターの投与が必要とされる障害の治療および／または予防に使用するための、請求項７に記載する医薬組成物。

【請求項9】

炎症性障害または自己免疫障害の治療および／または予防に使用するための、請求項７または８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

薬学的に許容される担体を含む、請求項７～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

追加の活性医薬成分をさらに含む、請求項７～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

ＩＬ－１７機能のモジュレーターの投与が必要とされる障害を治療および／または予防するための医薬を製造するための、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。

【請求項13】

前記医薬は、炎症性障害または自己免疫障害を治療および／または予防するために使用される、請求項１２に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、複素環化合物、および治療におけるその使用に関する。より具体的には、本発明は、薬理学的に活性なスピロ環状インダン誘導体、およびその類似体に関する。これらの化合物は、ＩＬ－１７活性のモジュレーターとして作用し、したがって、有害な炎症性障害および自己免疫障害を含む病理学的状態を治療および／または予防するための薬剤として有益である。

【0002】

ＩＬ－１７Ａ（元々はＣＴＬＡ－８と呼ばれ、ＩＬ－１７としても知られている）は炎症性サイトカインであり、ＩＬ－１７ファミリーの創設メンバーである（Ｒｏｕｖｉｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９３、１５０、５４４５～５４５６）。その後、ＩＬ－１７Ａとおよそ５５％のアミノ酸配列相同性を共有する、最も密接に関連するＩＬ－１７Ｆ（ＭＬ－１）を含む、５つの追加のファミリーメンバー（ＩＬ－１７Ｂ～ＩＬ－１７Ｆ）が特定された（Ｍｏｓｅｌｅｙら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．、２００３、１４、１５５～１７４）。ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆは、Ｔヘルパー細胞の近年定義された自己免疫関連サブセットであり、ＩＬ－２１およびＩＬ－２２シグネチャサイトカインも発現する、Ｔｈ１７によって発現される（Ｋｏｒｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００９、２７、４８５～５１７）。ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆはホモダイマーとして発現されるが、ＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーとして発現されることもある（Ｗｒｉｇｈｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００８、１８１、２７９９～２８０５）。ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆは、受容体ＩＬ－１７Ｒ、ＩＬ－１７ＲＣまたはＩＬ－１７ＲＡ／ＲＣ受容体複合体を通してシグナル伝達する（Ｇａｆｆｅｎ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ、２００８、４３、４０２～４０７）。ＩＬ－１７ＡとＩＬ－１７Ｆは共に、いくつかの自己免疫疾患と関連している。

【0003】

したがって、ヒトＩＬ－１７活性の強力なモジュレーターである、本発明による化合物は、炎症性障害および自己免疫障害を含む、様々なヒトの病気の治療および／または予防に有益である。

【0004】

さらに、本発明による化合物は、新たな生物学的試験の開発および新たな薬剤の探索に使用するための薬理学的基準として有益となり得る。したがって、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイにおける放射性リガンドとして有用となり得る。

【0005】

国際公開第２０１３／１１６６８２号パンフレットおよび国際公開第２０１４／０６６７２６号パンフレットは、ＩＬ－１７の活性を調節し、炎症性疾患を含む医学的状態の治療に有用であると述べられている別個のクラスの化合物に関する。

【0006】

同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５５５８（２０１８年１２月２０日に国際公開第２０１８／２２９０７９号パンフレットとして公開）は、ヒトＩＬ－１７活性の強力なモジュレーターであり、したがって、炎症性障害および自己免疫障害を含むヒトの病気の治療に有益である、スピロ環状オキソインドリン誘導体およびその類似体を記載している。

【0007】

しかしながら、今日まで利用可能な先行技術のいずれも、本発明によって提供されるスピロ環状インダン誘導体およびその類似体の正確な構造クラスを開示も示唆もしていない。

【発明の概要】

【0008】

本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩：

【化1】

（式中、
環Ａは、Ｃ_３～９シクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキルまたはＣ_４～９ヘテロビシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく；
ＢはＣ－Ｒ^２またはＮを表し；
ＤはＣ－Ｒ^３またはＮを表し；
ＥはＣ－Ｒ^４またはＮを表し；
－Ｘ－Ｙ－は、－Ｏ－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－、－Ｎ（Ｘ^３）－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－、－Ｎ（Ｘ^３）－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（Ｘ^１）（Ｘ^２）－Ｏ－、－Ｃ（Ｘ^１）（Ｘ^２）－Ｎ（Ｙ^３）－、－Ｃ（Ｘ^１）（Ｘ^２）－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－、－Ｃ（Ｘ^１）（Ｘ^２）－Ｓ－、－Ｃ（Ｘ^１）（Ｘ^２）－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｘ^１）（Ｘ^２）－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（Ｘ^１）（Ｘ^２）－Ｓ（Ｏ）（Ｎ－Ｙ^４）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－、－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－、－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｙ^３）－、－Ｃ（Ｓ）－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－、－Ｓ－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｎ（Ｙ^３）－、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－、－Ｓ（Ｏ）（Ｎ－Ｘ^４）－Ｎ（Ｙ^３）－、－Ｓ（Ｏ）（Ｎ－Ｘ^４）－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－または－Ｃ（Ｘ^１）＝Ｃ（Ｙ^１）－を表し；
Ｒ^１は－ＣＯＲ^ａまたは－ＳＯ_２Ｒ^ｂを表すか；あるいはＲ^１は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_５～９スピロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロ－シクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～６アルキル－スルフィニルまたはＣ_１～６アルキルスルホニルを表し；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～６アルキル－スルフィニルまたはＣ_１～６アルキルスルホニルを表し；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～６アルキル－スルフィニルまたはＣ_１～６アルキルスルホニルを表し；
Ｒ^ａは水素を表すか；あるいはＲ^ａは、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～７アルケニル、Ｃ_３～９シクロアルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～９シクロアルキリデニル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキリデニル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_５～９スピロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_９～１１トリシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキリデニル（Ｃ_１～６）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～７アルケニル、Ｃ_３～９シクロアルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～９シクロアルキリデニル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキリデニル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_５～９スピロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_９～１１トリシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１～６）－アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキリデニル（Ｃ_１～６）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｘ^１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１～６）アルコキシ－（Ｃ_１～６）アルキル、アミノ（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、アリール、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し；
Ｘ^２は水素、ハロゲンまたはＣ_１～６アルキルを表し；
Ｘ^３は水素またはＣ_１～６アルキルを表し；
Ｘ^４は水素またはＣ_１～６アルキルを表し；
Ｙ^１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１～６）アルコキシ－（Ｃ_１～６）アルキル、アミノ（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、アリール、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し；
Ｙ^２は水素、ハロゲンまたはＣ_１～６アルキルを表し；
Ｙ^３は水素またはＣ_１～６アルキルを表し；
Ｙ^４は水素またはＣ_１～６アルキルを表す）
を提供する。

【0009】

本発明はまた、治療に使用するための、上に定義される式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。

【0010】

本発明はまた、ＩＬ－１７機能のモジュレーターの投与が必要とされる障害の治療および／または予防に使用するための、上に定義される式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。

【0011】

本発明はまた、ＩＬ－１７機能のモジュレーターの投与が必要とされる障害を治療および／または予防するための医薬を製造するための、上に定義される式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0012】

本発明はまた、ＩＬ－１７機能のモジュレーターの投与が必要とされる障害を治療および／または予防する方法であって、有効量の上に定義される式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩を、このような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0013】

上記式（Ｉ）の化合物中の基のいずれかが場合により置換されていると述べられている場合、この基は未置換であってもよいし、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。典型的には、このような基は、未置換であるか、１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。好適には、このような基は、未置換であるか、１つまたは２つの置換基によって置換されている。

【0014】

医薬における使用では、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。しかしながら、他の塩は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の調製において有用となり得る。薬学的に許容される塩の選択および調製の基礎となる標準的な原理は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、編者Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２に記載されている。式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容される塩には、例えば、式（Ｉ）の化合物の溶液を薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が含まれる。

【0015】

本発明はまた、その範囲内に、上記の式（Ｉ）の化合物の共結晶を含む。「共結晶」という技術用語は、複数の中性分子成分が１つの結晶性化合物内に明確な化学量論比で存在する状況を記載するために使用される。医薬共結晶の調製により、活性医薬成分の結晶形態を修正することが可能になり、意図した生物活性を損なうことなく、その物理化学的特性を変化させることができる（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ、編者Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ．Ｑｕｅｒｅ、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２参照）。

【0016】

本発明で使用する化合物に存在し得る好適なアルキル基には、直鎖および分岐Ｃ_１～６アルキル基、例えばＣ_１～４アルキル基が含まれる。典型的な例としては、メチルおよびエチル基、ならびに直鎖または分岐プロピル、ブチルおよびペンチル基が挙げられる。特定のアルキル基には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２，２－ジメチルプロピルおよび３－メチルブチルが含まれる。「Ｃ_１～６アルコキシ」、「Ｃ_１～６アルキルチオ」、「Ｃ_１～６アルキルスルホニル」および「Ｃ_１～６アルキルアミノ」などの派生表現は、これらに応じて解釈される。

【0017】

本発明で使用する化合物に存在し得る好適なアルケニル基には、直鎖および分岐Ｃ_２～７アルケニル基、例えばＣ_２～４アルケニル基が含まれる。典型的な例としては、ビニル、アリルおよびブテン－１－イルが挙げられる。

【0018】

本明細書で使用される「Ｃ_３～９シクロアルキル」という用語は、飽和単環式炭化水素から誘導される３～９個の炭素原子の一価基を指し、そのベンゾ縮合類似体を含み得る。好適なＣ_３～９シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフタレニル、シクロヘプチル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロオクチルおよびシクロノナニルが含まれる。

【0019】

本明細書で使用される「Ｃ_３～９シクロアルキリデニル」という用語は、Ｃ＝Ｃ二重結合を介して分子の残りに結合した、飽和単環式炭化水素から誘導される３～９個の炭素原子の一価基を指し、場合によりそのベンゾ縮合類似体を含む。典型的には、このような基には、シクロブチリデニル、シクロペンチリデニル、シクロヘキシリデニル、シクロヘプチリデニル、シクロオクチリデニルおよびシクロノナニリデニルが含まれる。

【0020】

本明細書で使用される「Ｃ_４～９ビシクロアルキル」という用語は、飽和二環式炭化水素から誘導される４～９個の炭素原子の一価基を指す。典型的なビシクロアルキル基には、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニルおよびビシクロ［３．２．１］オクタニルが含まれる。

【0021】

本明細書で使用される「Ｃ_４～９ビシクロアルキリデニル」という用語は、Ｃ＝Ｃ二重結合を介して分子の残りに結合した、飽和二環式炭化水素から誘導される４～９個の炭素原子の一価基を指す。典型的には、このような基には、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニリデニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニリデニルおよびビシクロ［３．２．１］オクタニリデニルが含まれる。

【0022】

本明細書で使用される「Ｃ_５～９スピロシクロアルキル」という用語は、２つの環が共通の原子によって連結されている、５～９個の炭素原子を含む飽和二環式環系を指す。好適なスピロシクロアルキル基には、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［３．５］ノナニルおよびスピロ［４．４］ノナニルが含まれる。

【0023】

本明細書で使用される「Ｃ_９～１１トリシクロアルキル」という用語は、飽和三環式炭化水素から誘導される９～１１個の炭素原子の一価基を指す。典型的なトリシクロアルキル基には、アダマンタニルが含まれる。

【0024】

本明細書で使用される「アリール」という用語は、単一の芳香環または複数の縮合芳香環から誘導される一価炭素環式芳香族基を指す。好適なアリール基には、フェニルおよびナフチル、好ましくはフェニルが含まれる。

【0025】

好適なアリール（Ｃ_１～６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルが含まれる。

【0026】

本明細書で使用される「Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル」という用語は、３～７個の炭素原子ならびに酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合類似体を含み得る。好適なヘテロシクロアルキル基には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ－［１，２，５］チアジアゾロ［２，３－ａ］ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニルおよびアゾカニルが含まれる。

【0027】

本明細書で使用される「Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキリデニル」という用語は、Ｃ＝Ｃ二重結合を介して分子の残りに結合した、３～７個の炭素原子ならびに酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和単環式環を指す。典型的には、このような基には、テトラヒドロピラニリデニルおよびピペリジニリデニルが含まれる。

【0028】

本明細書で使用される「Ｃ_４～９ヘテロビシクロアルキル」という用語は、炭素原子の１つまたは複数が、酸素、硫黄および窒素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられている、Ｃ_４～９ビシクロアルキルに対応する。典型的なヘテロビシクロアルキル基には、６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、６－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２－オキサ－５－アザビシクロ－［２．２．２］オクタニル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザビシクロ－［３．２．１］オクタニル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ－［３．３．１］ノナニルおよび３，９－ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルが含まれる。

【0029】

本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、１つまたは複数の炭素原子が、酸素、硫黄および窒素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられている、単環または複数の縮合環から誘導される少なくとも５個の原子を含む一価芳香族基を指す。好適なヘテロアリール基には、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、インダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］－ピリダジニル、プリニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニルおよびクロメニル基が含まれる。

【0030】

本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素または臭素を含むことを意図している。

【0031】

式（Ｉ）の化合物が１個または複数の不斉中心を有する場合、これらはエナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物が２個以上の不斉中心を有する場合、これらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、このようなエナンチオマーおよびジアステレオマーの全て、ならびにラセミ体を含む任意の割合のその混合物の使用に及ぶと理解されるべきである。式（Ｉ）および以下に示される式は、特に言及または示されない限り、全ての個々の立体異性体およびその全ての可能な混合物を表すことを意図している。さらに、式（Ｉ）の化合物は互変異性体、例えばケト（ＣＨ_２Ｃ＝Ｏ）＜＝＞エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体またはアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）＜＝＞ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在し得る。式（Ｉ）および以下に示される式は、特に言及または示されない限り、全ての個々の互変異性体およびその全ての可能な混合物を表すことを意図している。

【0032】

式（Ｉ）または以下に示される式に存在する各個々の原子は、実際、天然同位体のいずれかの形態で存在することができ、１つまたは複数の最も豊富な同位体が好ましいことが理解されるべきである。例えば、例として、式（Ｉ）または以下に示される式に存在する個々の水素原子は、^１Ｈ、^２Ｈ（重水素）または^３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは^１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（Ｉ）または以下に示される式に存在する個々の炭素原子は、^１２Ｃ、^１３Ｃまたは^１４Ｃ原子、好ましくは^１２Ｃとして存在し得る。

【0033】

第１の実施形態では、環Ａが場合により置換されたＣ_３～９シクロアルキルを表す。その実施形態の一態様では、環Ａが場合により置換されたＣ_４～７シクロアルキルを表す。

【0034】

第２の実施形態では、環Ａが場合により置換されたＣ_３～７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の一態様では、環Ａが場合により置換されたＣ_４～６ヘテロシクロアルキルを表す。

【0035】

第３の実施形態では、環Ａが場合により置換されたＣ_４～９ヘテロビシクロアルキルを表す。その実施形態の一態様では、環Ａが場合により置換されたＣ_５～７ヘテロビシクロアルキルを表す。

【0036】

典型的には、環Ａが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノナニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル、アゾカニル、６－オキサ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、６－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタニルまたは８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタニルを表し、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0037】

好適には、環Ａが、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルまたはピペリジニルを表し、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0038】

特定の実施形態では、環Ａがテトラヒドロピラニルを表し、この基が、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0039】

環Ａ上の任意の置換基の典型的な例としては、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、Ｃ_２～６アルキルカルボニル、アミノ、イミノ、Ｃ_１～６アルキルアミノおよびジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0040】

環Ａ上の任意の置換基の好適な例としては、Ｃ_１～６アルキル、オキソおよびイミノから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0041】

環Ａ上の特定の置換基の典型的な例としては、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、イミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0042】

環Ａ上の特定の置換基の好適な例としては、メチル、オキソおよびイミノから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0043】

環Ａの典型的な例（ｖａｌｕｅ）としては、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、（メチル）－テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、（オキソ）テトラヒドロチオピラニル、（ジオキソ）テトラヒドロ－チオピラニル、（イミノ）（オキソ）テトラヒドロチオピラニルおよびピペリジニルが挙げられる。

【0044】

環Ａの特定の例はテトラヒドロピラニルである。
一実施形態では、ＢがＣ－Ｒ^２を表す。別の実施形態では、ＢがＮを表す。
一実施形態では、ＤがＣ－Ｒ^３を表す。別の実施形態では、ＤがＮを表す。
一実施形態では、ＥがＣ－Ｒ^４を表す。別の実施形態では、ＥがＮを表す。

【0045】

第１の実施形態では、ＢがＣ－Ｒ^２を表し、ＤがＣ－Ｒ^３を表し、ＥがＣ－Ｒ^４を表す。
第２の実施形態では、ＢがＣ－Ｒ^２を表し、ＤがＣ－Ｒ^３を表し、ＥがＮを表す。
第３の実施形態では、ＢがＣ－Ｒ^２を表し、ＤがＮを表し、ＥがＣ－Ｒ^４を表す。
第４の実施形態では、ＢがＣ－Ｒ^２を表し、ＤがＮを表し、ＥがＮを表す。
第５の実施形態では、ＢがＮを表し、ＤがＣ－Ｒ^３を表し、ＥがＣ－Ｒ^４を表す。
第６の実施形態では、ＢがＮを表し、ＤがＣ－Ｒ^３を表し、ＥがＮを表す。
第７の実施形態では、ＢがＮを表し、ＤがＮを表し、ＥがＣ－Ｒ^４を表す。
第８の実施形態では、ＢがＮを表し、ＤがＮを表し、ＥがＮを表す。

【0046】

好適には、ＢがＣ－Ｒ^２を表し；ＤがＣ－Ｒ^３またはＮを表し；ＥがＣ－Ｒ^４を表す。

【0047】

好適には、本発明は、式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）もしくは（Ｉ－５）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩：

【化2】

（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は上に定義される通りである）
を提供する。

【0048】

適切には、本発明は、上に定義される式（Ｉ－１）もしくは（Ｉ－３）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する：
第１の実施形態では、－Ｘ－Ｙ－が－Ｏ－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－を表す。
第２の実施形態では、－Ｘ－Ｙ－が－Ｎ（Ｘ^３）－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－を表す。
第３の実施形態では、－Ｘ－Ｙ－が－Ｎ（Ｘ^３）－Ｓ（Ｏ）_２－を表す。
第４の実施形態では、－Ｘ－Ｙ－が－Ｃ（Ｘ^１）（Ｘ^２）－Ｏ－を表す。
第５の実施形態では、－Ｘ－Ｙ－が－Ｃ（Ｘ^１）（Ｘ^２）－Ｎ（Ｙ^３）－を表す。
第６の実施形態では、－Ｘ－Ｙ－が－Ｃ（Ｘ^１）（Ｘ^２）－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－を表す。
第７の実施形態では、－Ｘ－Ｙ－が－Ｃ（Ｘ^１）（Ｘ^２）－Ｓ－を表す。
第８の実施形態では、－Ｘ－Ｙ－が－Ｃ（Ｘ^１）（Ｘ^２）－Ｓ（Ｏ）－を表す。
第９の実施形態では、－Ｘ－Ｙ－が－Ｃ（Ｘ^１）（Ｘ^２）－Ｓ（Ｏ）_２－を表す。
第１０の実施形態では、－Ｘ－Ｙ－が－Ｃ（Ｘ^１）（Ｘ^２）－Ｓ（Ｏ）（Ｎ－Ｙ^４）－を表す。
第１１の実施形態では、－Ｘ－Ｙ－が－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－を表す。
第１２の実施形態では、－Ｘ－Ｙ－が－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－を表す。
第１３の実施形態では、－Ｘ－Ｙ－が－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－を表す。
第１４の実施形態では、－Ｘ－Ｙ－が－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－を表す。
第１５の実施形態では、－Ｘ－Ｙ－が－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｙ^３）－を表す。
第１６の実施形態では、－Ｘ－Ｙ－が－Ｃ（Ｓ）－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－を表す。
第１７の実施形態では、－Ｘ－Ｙ－が－Ｓ－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－を表す。
第１８の実施形態では、－Ｘ－Ｙ－が－Ｓ（Ｏ）－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－を表す。
第１９の実施形態では、－Ｘ－Ｙ－が－Ｓ（Ｏ）_２－Ｎ（Ｙ^３）－を表す。
第２０の実施形態では、－Ｘ－Ｙ－が－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－を表す。
第２１の実施形態では、－Ｘ－Ｙ－が－Ｓ（Ｏ）（Ｎ－Ｘ^４）－Ｎ（Ｙ^３）－を表す。
第２２の実施形態では、－Ｘ－Ｙ－が－Ｓ（Ｏ）（Ｎ－Ｘ^４）－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－を表す。
第２３の実施形態では、－Ｘ－Ｙ－が－Ｃ（Ｘ^１）＝Ｃ（Ｙ^１）－を表す。

【0049】

典型的には、－Ｘ－Ｙ－が、－Ｃ（Ｘ^１）（Ｘ^２）－Ｏ－、－Ｃ（Ｘ^１）（Ｘ^２）－Ｎ（Ｙ^３）－、－Ｃ（Ｘ^１）（Ｘ^２）－Ｃ（Ｙ^１）（Ｙ^２）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－または－Ｃ（Ｘ^１）＝Ｃ（Ｙ^１）－を表す。

【0050】

好適には、本発明は、式（Ｉ－１１）、（Ｉ－１２）、（Ｉ－１３）、（Ｉ－１４）もしくは（Ｉ－１５）の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩：

【化3】

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＲ^１は上に定義される通りである）
を提供する。

【0051】

環Ｒ^１上の任意の置換基の典型的な例としては、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、Ｃ_２～６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１～６アルキルアミノおよびジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0052】

環Ｒ^１上の特定の置換基の典型的な例としては、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0053】

好適には、Ｒ^１が－ＣＯＲ^ａを表す。

【0054】

典型的には、Ｒ^２が水素またはハロゲンを表す。

【0055】

第１の実施形態では、Ｒ^２が水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^２がハロゲンを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^２がフルオロを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^２がクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^２がシアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ^２がＣ_１～６アルキル、特にメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^２がフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ^２がジフルオロメチルを表す。第７の実施形態では、Ｒ^２がトリフルオロメチルを表す。第８の実施形態では、Ｒ^２がヒドロキシを表す。第９の実施形態では、Ｒ^２がＣ_１～６アルコキシ、特にメトキシを表す。第１０の実施形態では、Ｒ^２がジフルオロメトキシを表す。第１１の実施形態では、Ｒ^２がトリフルオロメトキシを表す。第１２の実施形態では、Ｒ^２がＣ_１～６アルキルスルフィニル、特にメチルスルフィニルを表す。第１３の実施形態では、Ｒ^２がＣ_１～６アルキルスルホニル、特にメチルスルホニルを表す。

【0056】

好適には、Ｒ^２が水素またはフルオロを表す。

【0057】

典型的には、Ｒ^３が水素またはハロゲンを表す。

【0058】

第１の実施形態では、Ｒ^３が水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^３がハロゲンを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^３がフルオロを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^３がクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^３がシアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ^３がＣ_１～６アルキル、特にメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^３がフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ^３がジフルオロメチルを表す。第７の実施形態では、Ｒ^３がトリフルオロメチルを表す。第８の実施形態では、Ｒ^３がヒドロキシを表す。第９の実施形態では、Ｒ^３がＣ_１～６アルコキシ、特にメトキシを表す。第１０の実施形態では、Ｒ^３がジフルオロメトキシを表す。第１１の実施形態では、Ｒ^３がトリフルオロメトキシを表す。第１２の実施形態では、Ｒ^３がＣ_１～６アルキルスルフィニル、特にメチルスルフィニルを表す。第１３の実施形態では、Ｒ^３がＣ_１～６アルキルスルホニル、特にメチルスルホニルを表す。

【0059】

適切には、Ｒ^３が水素、フルオロまたはクロロを表す。

【0060】

好適には、Ｒ^３が水素またはフルオロを表す。

【0061】

第１の実施形態では、Ｒ^４が水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^４がハロゲンを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^４がフルオロを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^４がクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^４がシアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ^４がＣ_１～６アルキル、特にメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^４がフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ^４がジフルオロメチルを表す。第７の実施形態では、Ｒ^４がトリフルオロメチルを表す。第８の実施形態では、Ｒ^４がヒドロキシを表す。第９の実施形態では、Ｒ^４がＣ_１～６アルコキシ、特にメトキシを表す。第１０の実施形態では、Ｒ^４がジフルオロメトキシを表す。第１１の実施形態では、Ｒ^４がトリフルオロメトキシを表す。第１２の実施形態では、Ｒ^４がＣ_１～６アルキルスルフィニル、特にメチルスルフィニルを表す。第１３の実施形態では、Ｒ^４がＣ_１～６アルキルスルホニル、特にメチルスルホニルを表す。

【0062】

特定の実施形態では、Ｒ^ａが水素以外である。

【0063】

典型的には、Ｒ^ａが、Ｃ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキルまたはＣ_３～９シクロアルキリデニル（Ｃ_１～６）－アルキルを表し、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0064】

Ｒ^ａの好適な例としては、シクロヘキシルメチル、シクロオクチルメチルおよびベンゾ－シクロブチリデニルメチルが挙げられ、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0065】

Ｒ^ａ上の任意の置換基の好ましい例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノ、Ｃ_２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキル－スルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～６アルキルアミノ－スルホニル、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノスルホニル、－Ｒ^５ａ、－ＮＨＣＯＲ^６、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｒ^７、－ＮＨＲ^７および－ＣＯＮＨＲ^７から独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられ、Ｒ^５ａ、Ｒ^６およびＲ^７は以下に定義される通りである。

【0066】

Ｒ^ａ上の任意の置換基の選択された例としては、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキルおよび－ＮＨＣＯＲ^６から独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられ、Ｒ^６は以下に定義される通りである。

【0067】

Ｒ^ａ上の具体的な置換基の好ましい例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノ－カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、－Ｒ^５ａ、－ＮＨＣＯＲ^６、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｒ^７、－ＮＨＲ^７および－ＣＯＮＨＲ^７から独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられ、Ｒ^５ａ、Ｒ^６およびＲ^７は以下に定義される通りである。

【0068】

Ｒ^ａ上の具体的な置換基の選択された例としては、クロロ、メチルおよび－ＮＨＣＯＲ^６から独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられ、Ｒ^６は以下に定義される通りである。

【0069】

典型的には、Ｒ^ｂが、Ｃ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキルまたはＣ_３～９シクロアルキリデニル（Ｃ_１～６）－アルキルを表し、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0070】

Ｒ^ｂの好適な例としては、シクロヘキシルメチル、シクロオクチルメチルおよびベンゾ－シクロブチリデニルメチルが挙げられ、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0071】

Ｒ^ｂ上の任意の置換基の好ましい例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノ、Ｃ_２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキル－スルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～６アルキルアミノ－スルホニル、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノスルホニル、－Ｒ^５ａ、－ＮＨＣＯＲ^６、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｒ^７、－ＮＨＲ^７および－ＣＯＮＨＲ^７から独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられ、Ｒ^５ａ、Ｒ^６およびＲ^７は以下に定義される通りである。

【0072】

Ｒ^ｂ上の任意の置換基の選択された例としては、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキルおよび－ＮＨＣＯＲ^６から独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられ、Ｒ^６は以下に定義される通りである。

【0073】

Ｒ^ｂ上の具体的な置換基の好ましい例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノ－カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、－Ｒ^５ａ、－ＮＨＣＯＲ^６、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｒ^７、－ＮＨＲ^７および－ＣＯＮＨＲ^７から独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられ、Ｒ^５ａ、Ｒ^６およびＲ^７は以下に定義される通りである。

【0074】

Ｒ^ｂ上の具体的な置換基の選択された例としては、クロロ、メチルおよび－ＮＨＣＯＲ^６から独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられ、Ｒ^６は以下に定義される通りである。

【0075】

本発明による化合物の特定のサブクラスは、式（ＩＡ）の化合物およびそのＮ－オキシド、ならびにそれらの薬学的に許容される塩：

【化4】

（式中
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＸおよびＹは上に定義される通りであり；
Ｒ^５は水素を表すか；あるいはＲ^５は、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル、Ｃ_５～９スピロシクロアルキル、Ｃ_５～９スピロシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル、Ｃ_９～１１トリシクロアルキル、Ｃ_９～１１トリシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１～５）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ_１～５）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ^６は－ＮＲ^６ａＲ^６ｂまたは－ＯＲ^６ｃを表すか；あるいはＲ^６は、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル－（Ｃ_１～６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキルまたはスピロ［（Ｃ_３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ^６ａは水素を表すか；あるいはＲ^６ａは、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキルまたはスピロ［（Ｃ_３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ^６ｂは水素またはＣ_１～６アルキルを表し；
Ｒ^６ｃは、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい）
によって表される。

【0076】

本発明による化合物の第２のサブクラスは、式（ＩＢ）の化合物およびそのＮ－オキシド、ならびにそれらの薬学的に許容される塩：

【化5】

（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ^５およびＲ^６は上に定義される通りである）
によって表される。

【0077】

本発明による化合物の第３のサブクラスは、式（ＩＣ）の化合物およびそのＮ－オキシド、ならびにそれらの薬学的に許容される塩：

【化6】

（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＲ^５は上に定義される通りであり；
Ｒ^７は、アリール、ヘテロアリールまたはスピロ［（Ｃ_３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい）
によって表される。

【0078】

本発明による化合物の第４のサブクラスは、式（ＩＤ）の化合物およびそのＮ－オキシド、ならびにそれらの薬学的に許容される塩：

【化7】

（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ^５およびＲ^７は上に定義される通りである）
によって表される。

【0079】

本発明による化合物の第５のサブクラスは、式（ＩＥ）の化合物およびそのＮ－オキシド、ならびにそれらの薬学的に許容される塩：

【化8】

（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ^５およびＲ^７は上に定義される通りである）
によって表される。

【0080】

本発明による化合物の第６のサブクラスは、式（ＩＦ）の化合物およびそのＮ－オキシド、ならびにそれらの薬学的に許容される塩：

【化9】

（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＲ^６は上に定義される通りであり；
Ｒ^５ａは、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキル、アリール、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ^５ｂは水素またはＣ_１～６アルキルを表すか；あるいは
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、これらが共に結合している炭素原子と一緒になると、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキルまたはＣ_３～７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい）
によって表される。

【0081】

典型的には、Ｒ^５が水素を表すか；あるいはＲ^５が、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル、Ｃ_５～９スピロ－シクロアルキル、Ｃ_９～１１トリシクロアルキル、Ｃ_９～１１トリシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１～５）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ_１～５）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0082】

好適には、Ｒ^５がＣ_３～９シクロアルキルを表し、この基が、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0083】

第１の実施形態では、Ｒ^５が水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^５が場合により置換されたＣ_１～５アルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ^５が場合により置換されたＣ_３～９シクロアルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^５が場合により置換されたＣ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^５が場合により置換されたＣ_４～９ビシクロアルキルを表す。第６の実施形態では、Ｒ^５が場合により置換されたＣ_４～９ビシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ^５が場合により置換されたＣ_５～９スピロシクロアルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ^５が場合により置換されたＣ_５～９スピロシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキルを表す。第９の実施形態では、Ｒ^５が場合により置換されたＣ_９～１１トリシクロアルキルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ^５が場合により置換されたＣ_９～１１トリシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキルを表す。第１１の実施形態では、Ｒ^５が場合により置換されたアリールを表す。第１２の実施形態では、Ｒ^５が場合により置換されたアリール（Ｃ_１～５）アルキルを表す。第１３の実施形態では、Ｒ^５が場合により置換されたＣ_３～７ヘテロシクロアルキルを表す。第１４の実施形態では、Ｒ^５が場合により置換されたＣ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキルを表す。第１５の実施形態では、Ｒ^５が場合により置換されたヘテロアリールを表す。第１６の実施形態では、Ｒ^５が場合により置換されたヘテロアリール（Ｃ_１～５）アルキルを表す。

【0084】

特定の実施形態では、Ｒ^５が水素以外である。

【0085】

Ｒ^５の典型的な例としては、メチル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフタレニル、シクロヘプチル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロノナニル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］－ヘプタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル、スピロ［３．３］ヘプタニル、アダマンタニル、アダマンタニルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、テトラヒドロピラニル、アゾカニル、ジヒドロベンゾフラニルメチルおよびピロリルエチルが挙げられ、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0086】

Ｒ^５の好適な例としては、シクロヘキシルおよびシクロオクチルが挙げられ、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0087】

Ｒ^５上の任意の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノ、Ｃ_２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0088】

Ｒ^５上の任意の置換基の好適な例としては、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルコキシおよびアミノカルボニル、特にＣ_１～６アルキルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0089】

Ｒ^５上の具体的な置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノ－カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニルおよびジメチルアミノスルホニルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0090】

Ｒ^５上の具体的な置換基の好適な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシおよびアミノカルボニル、特にメチルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0091】

Ｒ^５の適切な例としては、水素、ｔｅｒｔ－ブトキシメチルシクロブチル、メチル－シクロブチル、ジメチルシクロブチル、フェニルシクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、トリフルオロメチルシクロヘキシル、テトラヒドロナフタレニル、シクロヘプチル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロノナニル、シクロブチルメチル、ジフルオロシクロブチル－メチル、ジメチルシクロブチルメチル、シクロブチルエチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］－ヘプタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル、スピロ［３．３］ヘプタニル、アダマンタニル、アダマンタニルメチル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、（フルオロ）－（メチル）フェニル、フルオロベンジル、クロロベンジル、（クロロ）（フルオロ）ベンジル、（ブロモ）（クロロ）－ベンジル、（クロロ）（イソプロポキシ）ベンジル、フェニルエチル、クロロフェニルエチル、フェニルプロピル、テトラヒドロピラニル、テトラメチルテトラヒドロピラニル、アゾカニル、ジヒドロベンゾフラニルメチルおよびメチルピロリルエチルが挙げられる。

【0092】

Ｒ^５の好ましい例としては、４－メチルシクロヘキシルおよびシクロオクチルが挙げられる。第１の実施形態では、Ｒ^５が４－メチルシクロヘキシルを表す。第２の実施形態では、Ｒ^５がシクロオクチルを表す。

【0093】

第１の実施形態では、Ｒ^５ａが場合により置換されたＣ_３～７シクロアルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ^５ａが場合により置換されたＣ_４～９ビシクロアルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ^５ａが場合により置換されたアリールを表す。第４の実施形態では、Ｒ^５ａが場合により置換されたＣ_３～７ヘテロシクロアルキルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^５ａが場合により置換されたヘテロアリールを表す。

【0094】

Ｒ^５ａの典型的な例としては、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、フェニル、ジヒドロベンゾフラニルおよびピロリルが挙げられ、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0095】

Ｒ^５ａ上の任意の置換基の典型的な例としては、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、Ｃ_１～６アルキル－スルフィニル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、Ｃ_２～６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１～６アルキルアミノおよびジ（Ｃ_１～６）アルキル－アミノが挙げられる。

【0096】

Ｒ^５ａ上の任意の置換基の好適な例としては、Ｃ_１～６アルキルおよびハロゲンが挙げられる。

【0097】

Ｒ^５ａ上の特定の置換基の典型的な例としては、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノが挙げられる。

【0098】

Ｒ^５ａ上の特定の置換基の好適な例としては、メチルおよびクロロが挙げられる。

【0099】

Ｒ^５ａの好適な例としては、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、フェニル、クロロフェニル、ジヒドロベンゾフラニルおよびメチルピロリルが挙げられる。

【0100】

好適には、Ｒ^５ｂが水素、メチルまたはエチルを表す。

【0101】

第１の実施形態では、Ｒ^５ｂが水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^５ｂがＣ_１～６アルキル、特にメチルまたはエチルを表す。

【0102】

あるいは、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂが、これらが共に結合している炭素原子と一緒になると、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキルまたはＣ_３～７ヘテロシクロアルキルを表し得、これらの基のいずれかが、非置換であっても、１つまたは複数の置換基によって、典型的には１つまたは２つの置換基によって置換されていてもよい。

【0103】

第１の実施形態では、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂが、これらが共に結合している炭素原子と一緒になると、好適には、場合により置換されたＣ_３～７シクロアルキルを表し得る。例としては、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフタレニル、シクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロオクタニルおよびシクロノナニルが挙げられ、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0104】

第２の実施形態では、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂが、これらが共に結合している炭素原子と一緒になると、好適には、場合により置換されたＣ_４～９ビシクロアルキルを表し得る。例としては、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルおよびビシクロ［３．２．１］オクタニルが挙げられ、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0105】

第３の実施形態では、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂが、これらが共に結合している炭素原子と一緒になると、好適には、場合により置換されたＣ_３～７ヘテロシクロアルキルを表し得る。例としては、テトラヒドロピラニルおよびピペリジニルが挙げられ、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0106】

このような基上の任意の置換基の典型的な例としては、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキル－チオ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、Ｃ_２～６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１～６アルキルアミノおよびジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノが挙げられる。

【0107】

このような基上の任意の置換基の好適な例としては、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニルおよびＣ_１～６アルコキシ、特にハロゲンが挙げられる。

【0108】

このような基上の特定の置換基の典型的な例としては、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノが挙げられる。

【0109】

このような基上の特定の置換基の好適な例としては、メチル、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニルおよびメトキシ、特にクロロが挙げられる。

【0110】

Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂの典型的な例としては、これらが共に結合している炭素原子と一緒になると、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、フェニルシクロブチル、ベンゾシクロブテニル、メチルベンゾシクロブテニル、クロロベンゾシクロブテニル、メトキシ－ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、インダニル、クロロインダニル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、トリフルオロメチルシクロヘキシル、テトラヒドロ－ナフタレニル、シクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロオクタニル、シクロノナニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、テトラメチル－テトラヒドロピラニルおよびトリフルオロエチルピペリジニルが挙げられる。

【0111】

Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂの好適な例としては、これらが共に結合している炭素原子と一緒になると、クロロベンゾシクロブテニルが挙げられる。

【0112】

典型的には、Ｒ^６が－ＮＲ^６ａＲ^６ｂまたは－ＯＲ^６ｃを表すか；あるいはＲ^６が、Ｃ_１～９アルキル、アリール、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキルまたはスピロ［（Ｃ_３～７）ヘテロシクロアルキル］－［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0113】

適切には、Ｒ^６がアリールまたはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0114】

好適には、Ｒ^６がヘテロアリールを表し、この基が、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0115】

第１の実施形態では、Ｒ^６が場合により置換されたＣ_１～６アルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ^６が場合により置換されたＣ_３～９シクロアルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ^６が場合により置換されたＣ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^６が場合により置換されたアリールを表す。第５の実施形態では、Ｒ^６が場合により置換されたアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表す。第６の実施形態では、Ｒ^６が場合により置換されたＣ_３～７ヘテロシクロアルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ^６が場合により置換されたＣ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ^６が場合により置換されたヘテロアリールを表す。第９の実施形態では、Ｒ^６が場合により置換されたヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ^６が場合により置換されたスピロ［（Ｃ_３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表す。第１１の実施形態では、Ｒ^６が－ＮＲ^６ａＲ^６ｂを表す。第１２の実施形態では、Ｒ^６が－ＯＲ^６ｃを表す。

【0116】

Ｒ^６の典型的な例としては、－ＮＲ^６ａＲ^６ｂおよび－ＯＲ^６ｃ；ならびにメチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ヘプタニル、フェニル、ピロリジニル、インドリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニルメチルまたはスピロ［テトラヒドロフラン］－［インドール］が挙げられ、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0117】

Ｒ^６の適切な例としては、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルが挙げられ、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0118】

Ｒ^６の好適な例としては、ピラゾリルおよびイソオキサゾリルが挙げられ、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0119】

Ｒ^６上の任意の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１～６）アルキル、オキソ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシ（Ｃ_１～６）アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、Ｃ_１～６アルキル－スルフィニル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、Ｃ_１～６アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_１～６アルキル－アミノ、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノ（Ｃ_１～６）アルキル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ_２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノ－カルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ_１～６）アルキルスルホキシイミニルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。追加の例としては、（Ｃ_１～６）アルキルスルホニル（Ｃ_１～６）アルキルおよびジオキソイソチアゾリジニルが挙げられる。

【0120】

Ｒ^６上の任意の置換基の適切な例としては、Ｃ_１～６アルキル、（Ｃ_１～６）アルキルスルホニル（Ｃ_１～６）アルキル、ジオキソイソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、Ｃ_１～６アルキルスルホニルアミノおよびジ（Ｃ_１～６）アルキル－スルホキシイミニルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0121】

Ｒ^６上の任意の置換基の好適な例としては、Ｃ_１～６アルキルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0122】

Ｒ^６上の具体的な置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチルプロピル、ブタン－２－イル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチル－アミノエチル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニルおよびジメチルスルホキシイミニルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。追加の例としては、メチルスルホニルメチルおよびジオキソイソチアゾリジニルが挙げられる。

【0123】

Ｒ^６上の具体的な置換基の適切な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、メチルスルホニルメチル、ジオキソイソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、メチルスルホニルアミノおよびジメチルスルホキシイミニルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0124】

Ｒ^６上の具体的な置換基の好適な例としては、メチルおよびエチルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0125】

Ｒ^６の例示的な例としては、－ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、－ＯＲ^６ｃ、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ヒドロキシヘプタニル、フェニル、フルオロフェニル、メチルスルホニルフェニル、ピロリジニル、メチル－ピロリジニル、インドリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、メチル－ピペラジニル、メチルピロリル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、エチルピラゾリル、（エチル）－（フルオロ）ピラゾリル、（エチル）（メチル）ピラゾリル、ｎ－プロピルピラゾリル、イソプロピルピラゾリル、２－メチルプロピルピラゾリル、ブタン－２－イルピラゾリル、ジフルオロメチルピラゾリル、（ジフルオロメチル）－（メチル）ピラゾリル、ジフルオロエチルピラゾリル、トリフルオロエチルピラゾリル、トリフルオロプロピル－ピラゾリル、シクロプロピルピラゾリル、シクロブチルピラゾリル、シクロプロピルメチルピラゾリル、ヒドロキシエチルピラゾリル、メトキシエチルピラゾリル、ジメチルアミノエチルピラゾリル、テトラヒドロピラニルピラゾリル、（メチル）（テトラヒドロピラニル）ピラゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］－ピリジニル、メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾリル、オキサゾリル、メチルオキサゾリル、エチルオキサゾリル、イソオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、エチルイソオキサゾリル、イソプロピルイソオキサゾリル、ｔｅｒｔ－ブチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルイソオキサゾリル、シクロプロピルイソオキサゾリル、シクロブチルイソオキサゾリル、メトキシメチルイソオキサゾリル、アミノメチルイソオキサゾリル、アミノイソプロピルイソオキサゾリル、チアゾリル、メチルチアゾリル、ジメチルチアゾリル、イソチアゾリル、メチルイソチアゾリル、メチル－イミダゾリル、メチルオキサジアゾリル、メチルチアジアゾリル、メチルトリアゾリル、ジメチルトリアゾリル、エチルトリアゾリル、メチルテトラゾリル、ピリジニル、メチルピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、メチルピリミジニル、ピリジニルメチル、アミノピリジニルメチルおよびスピロ［テトラヒドロフラン］－［オキソインドール］が挙げられる。追加の値としては、メチルスルホニルメチルフェニル、ジオキソイソチアゾリジニルフェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、ジメチルスルホキシイミニルフェニルおよびエチルオキサジアゾリルが挙げられる。

【0126】

Ｒ^６の適切な例としては、メチルスルホニルメチルフェニル、ジオキソイソチアゾリジニルフェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、ジメチルスルホキシイミニルフェニル、エチルピラゾリル、イソプロピルピラゾリル、テトラヒドロピラニルピラゾリル、メチルイソオキサゾリルおよびエチルオキサジアゾリルが挙げられる。

【0127】

Ｒ^６の代表的な例としては、エチルピラゾリルおよびメチルイソオキサゾリルが挙げられる。

【0128】

典型的には、Ｒ^６ａが、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、アリール（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキルまたはスピロ［（Ｃ_３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0129】

第１の実施形態では、Ｒ^６ａが水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^６ａが場合により置換されたＣ_１～６アルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^６ａが未置換Ｃ_１～６アルキル、特にメチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ^６ａが、一置換、二置換または三置換Ｃ_１～６アルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ^６ａが場合により置換されたＣ_３～７シクロアルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^６ａが場合により置換されたＣ_３～７シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^６ａが場合により置換されたアリールを表す。第６の実施形態では、Ｒ^６ａが場合により置換されたアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ^６ａが場合により置換されたＣ_３～７ヘテロシクロアルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ^６ａが場合により置換されたＣ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキルを表す。第９の実施形態では、Ｒ^６ａが場合により置換されたヘテロアリールを表す。第１０の実施形態では、Ｒ^６ａが場合により置換されたヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表す。第１１の実施形態では、Ｒ^６ａが場合により置換されたスピロ［（Ｃ_３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表す。

【0130】

Ｒ^６ａの典型的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２，２－ジメチル－プロピル、シクロヘキシル、ベンジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびスピロ［テトラヒドロフラン］［インドール］が挙げられ、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0131】

Ｒ^６ａ上の任意の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１～６）アルキル、オキソ、Ｃ_１～６アルコキシ、ジフルオロ－メトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ_２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0132】

Ｒ^６ａ上の任意の置換基の選択された例としては、トリフルオロメチル、オキソおよびＣ_１～６アルコキシから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0133】

Ｒ^６ａ上の具体的な置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチル－アミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチル－アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニルおよびジメチルアミノスルホニルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0134】

Ｒ^６ａ上の具体的な置換基の選択された例としては、トリフルオロメチル、オキソおよびメトキシから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0135】

Ｒ^６ａの選択された例としては、メチル、エチル、トリフルオロエチル、メトキシエチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２，２－ジメチルプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキソテトラヒドロチオピラニルおよびスピロ［テトラヒドロフラン］［オキソインドール］が挙げられる。

【0136】

好適には、Ｒ^６ｂが、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピルを表す。

【0137】

典型的には、Ｒ^６ｂが水素またはメチルを表す。

【0138】

第１の実施形態では、Ｒ^６ｂが水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^６ｂがＣ_１～６アルキルを表す。その実施形態の特定の態様では、Ｒ^６ｂが、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピル、特にメチルを表す。

【0139】

典型的には、Ｒ^６ｃが、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0140】

第１の実施形態では、Ｒ^６ｃが場合により置換されたＣ_１～６アルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ^６ｃが場合により置換されたＣ_３～７シクロアルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ^６ｃが場合により置換されたＣ_３～７シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^６ｃが場合により置換されたアリールを表す。第５の実施形態では、Ｒ^６ｃが場合により置換されたアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表す。第６の実施形態では、Ｒ^６ｃが場合により置換されたＣ_３～７ヘテロシクロアルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ^６ｃが場合により置換されたＣ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ^６ｃが場合により置換されたヘテロアリールを表す。第９の実施形態では、Ｒ^６ｃが場合により置換されたヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表す。

【0141】

Ｒ^６ｃの典型的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、２－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、２，２－ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチルおよびピラジニルメチルが挙げられ、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0142】

Ｒ^６ｃ上の任意の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１～６）アルキル、オキソ、Ｃ_１～６アルコキシ、ジフルオロ－メトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ_２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0143】

Ｒ^６ｃ上の任意の置換基の好適な例としては、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１～６アルコキシおよびＣ_２～６アルコキシカルボニルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0144】

Ｒ^６ｃ上の具体的な置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチル－アミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチル－アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニルおよびジメチルアミノスルホニルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0145】

Ｒ^６ｃ上の具体的な置換基の好適な例としては、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0146】

Ｒ^６ｃの典型的な例としては、メチル、トリフルオロエチル、メトキシエチル、イソプロピル、２－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、２，２－ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、オキセタニル、メチルオキセタニル、アゼチジニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル、メチルピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、メチルイミダゾリルメチルおよびピラジニルメチルが挙げられる。

【0147】

第１の実施形態では、Ｒ^７がアリールを表し、この基が、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。第２の実施形態では、Ｒ^７がヘテロアリールを表し、この基が、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。第３の実施形態では、Ｒ^７がスピロ［（Ｃ_３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、この基が、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0148】

Ｒ^７の典型的な例としては、フェニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、プリニル、ピリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびスピロ［テトラヒドロピラニル］［インドール］が挙げられ、これらの基のいずれかが、場合により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。

【0149】

Ｒ^７上の任意の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１～６）アルキル、オキソ、Ｃ_１～６アルコキシ、ジフルオロ－メトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ_２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0150】

Ｒ^７上の任意の置換基の好適な例としては、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ_１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0151】

Ｒ^７上の具体的な置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチル－アミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチル－アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニルおよびジメチルアミノスルホニルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0152】

Ｒ^７上の具体的な置換基の好適な例としては、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシおよびジメチルアミノから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。

【0153】

Ｒ^７の選択された例としては、フェニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、フルオロベンゾオキサゾリル、メチルベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、フルオロ－ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、プリニル、ピリジニル、シアノピリジニル、メチル－ピリジニル、メトキシピリジニル、ピリダジニル、クロロピリダジニル、シアノピリダジニル、メチルピリダジニル、エチルピリダジニル、イソプロピルピリダジニル、ジフルオロメチルピリダジニル、トリフルオロメチルピリダジニル、メトキシピリダジニル、イソプロポキシピリダジニル、ジフルオロメトキシピリダジニル、ジメチルアミノピリダジニル、シンノリニル、ピリミジニル、ピラジニル、メチルピラジニルおよびスピロ［テトラヒドロピラニル］［オキソインドール］が挙げられる。

【0154】

典型的には、Ｘ^１が水素、ハロゲンまたはＣ_１～６アルキルを表す。

【0155】

好適には、Ｘ^１が水素またはハロゲンを表す。

【0156】

第１の実施形態では、Ｘ^１が水素を表す。第２の実施形態では、Ｘ^１がハロゲンを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｘ^１がフルオロを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｘ^１がクロロを表す。第３の実施形態では、Ｘ^１がＣ_１～６アルキル、特にメチルを表す。

【0157】

Ｘ^１の典型的な例としては、水素、フルオロ、クロロおよびメチルが挙げられる。

【0158】

Ｘ^１の好適な例としては、水素およびフルオロが挙げられる。

【0159】

第１の実施形態では、Ｘ^２が水素を表す。第２の実施形態では、Ｘ^２がハロゲンを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｘ^２がフルオロを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｘ^２がクロロを表す。第３の実施形態では、Ｘ^２がＣ_１～６アルキル、特にメチルを表す。

【0160】

典型的には、Ｘ^３が水素またはメチルを表す。

【0161】

第１の実施形態では、Ｘ^３が水素を表す。第２の実施形態では、Ｘ^３がＣ_１～６アルキル、特にメチルを表す。

【0162】

典型的には、Ｘ^４が水素またはメチルを表す。

【0163】

第１の実施形態では、Ｘ^４が水素を表す。第２の実施形態では、Ｘ^４がＣ_１～６アルキル、特にメチルを表す。

【0164】

典型的には、Ｙ^１が水素、ハロゲンまたはＣ_１～６アルキルを表す。

【0165】

好適には、Ｙ^１が水素またはハロゲンを表す。

【0166】

第１の実施形態では、Ｙ^１が水素を表す。第２の実施形態では、Ｙ^１がハロゲンを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｙ^１がフルオロを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｙ^１がクロロを表す。第３の実施形態では、Ｙ^１がＣ_１～６アルキル、特にメチルを表す。

【0167】

Ｙ^１の典型的な例としては、水素、フルオロ、クロロおよびメチルが挙げられる。

【0168】

Ｙ^１の好適な例としては、水素およびフルオロが挙げられる。

【0169】

第１の実施形態では、Ｙ^２が水素を表す。第２の実施形態では、Ｙ^２がハロゲンを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｙ^２がフルオロを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｙ^２がクロロを表す。第３の実施形態では、Ｙ^２がＣ_１～６アルキル、特にメチルを表す。

【0170】

典型的には、Ｙ^３が水素またはメチルを表す。

【0171】

第１の実施形態では、Ｙ^３が水素を表す。第２の実施形態では、Ｙ^３がＣ_１～６アルキル、特にメチルを表す。

【0172】

典型的には、Ｙ^４が水素またはメチルを表す。

【0173】

第１の実施形態では、Ｙ^４が水素を表す。第２の実施形態では、Ｙ^４がＣ_１～６アルキル、特にメチルを表す。

【0174】

上記の式（ＩＡ）の化合物の１つのサブクラスは、式（ＩＩＡ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩：

【化10】

（式中、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）またはＮ－Ｒ^１７を表し；
Ｒ^１７は水素またはＣ_１～６アルキルを表し；
Ｘ、Ｙ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６は上に定義される通りである）
によって表される。

【0175】

典型的には、Ｗが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２またはＮ－Ｒ^１７を表す。

【0176】

好適には、ＷがＯ、ＳまたはＮ－Ｒ^１７を表す。

【0177】

第１の実施形態では、ＷがＯを表す。第２の実施形態では、ＷがＳを表す。第３の実施形態では、ＷがＳ（Ｏ）を表す。第４の実施形態では、ＷがＳ（Ｏ）_２を表す。第５の実施形態では、ＷがＳ（Ｏ）（ＮＨ）を表す。第６の実施形態では、ＷがＮ－Ｒ^１７を表す。

【0178】

好適には、Ｒ^１７が水素またはメチルを表す。

【0179】

第１の実施形態では、Ｒ^１７が水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^１７がＣ_１～６アルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ^１７がメチルを表す。

【0180】

上記の式（ＩＡ）の化合物の別のサブクラスは、式（ＩＩＢ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩：

【化11】

（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６は上に定義される通りである）
によって表される。

【0181】

本発明による具体的な新規な化合物には、その調製が添付の例に記載されている化合物の各々、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物が含まれる。

【0182】

本発明による化合物は、炎症性障害および自己免疫障害を含む、様々なヒトの病気の治療および／または予防に有益である。

【0183】

本発明による化合物は、炎症性ＩＬ－１７サイトカインによって媒介される、または炎症性ＩＬ－１７サイトカインのレベル上昇に関連する病理学的障害の治療および／または予防に有用である。一般に、病理学的状態は、感染症（ウイルス、細菌、真菌、寄生生物）、感染症に伴う内毒素ショック、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷、骨盤内炎症性疾患、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、キャッスルマン病、強直性脊椎炎およびその他の脊椎関節症、皮膚筋炎、心筋炎、ブドウ膜炎、眼球突出、自己免疫性甲状腺炎、ペイロニー病、セリアック病、胆嚢疾患、毛巣疾患、腹膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、血管炎、外科的癒着、脳卒中、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ライム関節炎、髄膜脳炎、中枢神経系および末梢神経系の免疫媒介炎症性障害（例えば、多発性硬化症およびギランバレー症候群）、他の自己免疫障害、膵炎、外傷（外科手術）、移植片対宿主病、移植拒絶、線維症（肺線維症、肝線維症、腎線維症、強皮症または全身性硬化症を含む）、がん（黒色腫、肝芽腫、肉腫、扁平上皮癌、移行上皮がん、卵巣がんなどの固形腫瘍と血液悪性腫瘍の両方、特に急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、胃がんおよび結腸がん）、心疾患（心筋梗塞などの虚血性疾患および粥上動脈硬化、血管内凝固を含む）、骨吸収、骨粗しょう症、歯周炎、低酸症ならびに疼痛（特に炎症に関連する疼痛）からなる群から選択される。

【0184】

国際公開第２００９／０８９０３６号パンフレットは、ＩＬ－１７活性のモジュレーターを投与して、眼炎症性障害、特にドライアイ症候群（ＤＥＳ）を含む眼表面炎症性障害を阻害またはその重症度を軽減することができることを明らかにしている。結果として、本発明による化合物は、ＩＬ－１７媒介眼炎症性障害、特にドライアイ症候群を含むＩＬ－１７媒介眼表面炎症性障害の治療および／または予防に有用である。眼表面炎症性障害には、ドライアイ症候群、全層角膜移植、角膜移植、表層または部分移植、選択的内皮移植、角膜血管新生、人工角膜移植手術、角膜眼表面炎症状態、結膜瘢痕障害、眼の自己免疫状態、類天疱瘡症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼アレルギー、重度のアレルギー性（アトピー性）眼疾患、結膜炎および細菌性角膜炎が含まれる。ドライアイ症候群の特定のカテゴリーには、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群関連乾性角結膜炎、非シェーグレン症候群関連乾性角結膜炎、乾性角膜炎、乾燥症候群、眼球乾燥症、涙膜障害、涙液産生の減少、水性涙液欠乏（ＡＴＤ）、マイボーム腺機能不全および蒸発損失が含まれる。

【0185】

例示的には、本発明の化合物は、関節炎、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎、強皮症、全身性硬化症、肺線維症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、強直性脊椎炎およびその他の脊椎関節症、がんならびに疼痛（特に炎症に関連する疼痛）からなる群から選択される病理学的障害の治療および／または予防に有用であり得る。

【0186】

好適には、本発明の化合物は、乾癬、乾癬性関節炎または強直性脊椎炎の治療および／または予防に有用である。

【0187】

本発明はまた、上記の本発明による化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。

【0188】

本発明による医薬組成物は、経口、頬側、非経口、経鼻、局所、眼もしくは直腸投与に適した形態、または吸入もしくは吹送による投与に適した形態をとることができる。

【0189】

経口投与のために、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤を用いて慣用的な手段によって調製された錠剤、ロゼンジまたはカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングされ得る。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態をとってもよいし、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで構成するための乾燥生成物として提供されてもよい。このような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクルまたは保存剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて慣用的な手段によって調製することができる。製剤はまた、適宜、緩衝塩、香味剤、着色剤または甘味剤を含有してもよい。

【0190】

経口投与のための製剤は、活性化合物の制御放出をもたらすように適切に製剤化され得る。

【0191】

頬側投与のために、組成物は、慣用的な様式で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。

【0192】

本発明による化合物は、注射、例えばボーラス注射または注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射用製剤は、例えば、ガラスアンプルまたは複数用量容器（例えば、ガラスバイアル）の単位剤形で提供することができる。注射用組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤、保存剤および／または分散剤などの調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含有し得る。あるいは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水で構成するための粉末形態であってもよい。

【0193】

上記の製剤に加えて、本発明による化合物は、デポー製剤として製剤化することもできる。このような長時間作用性製剤は、移植または筋肉内注射によって投与することができる。

【0194】

経鼻投与または吸入による投与のために、本発明による化合物は、好都合には、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の好適なガスまたはガスの混合物を使用して、加圧パックまたはネブライザー用のエアロゾルスプレー提示の形態で送達することができる。

【0195】

組成物は、所望であれば、有効成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサー装置で提供することができる。パックまたは分配装置は、投与のための指示書を伴ってもよい。

【0196】

局所投与のために、本発明による化合物は、好都合には、１つまたは複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏に製剤化することができる。具体的な担体としては、例えば、鉱油、流動石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックスおよび水が挙げられる。あるいは、本発明による化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適なローションに製剤化することができる。具体的な担体としては、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２－オクチルドデカノールおよび水が挙げられる。

【0197】

眼投与のために、本発明による化合物は、好都合には、保存剤（殺菌剤または殺真菌剤、例えば硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウムまたは酢酸クロルヘキシジンなど）を含むまたは含まない、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として製剤化することができる。あるいは、眼投与のために、本発明による化合物を、ワセリンなどの軟膏に製剤化することができる。

【0198】

直腸投与のために、本発明による化合物は、好都合には、坐剤として製剤化することができる。これらは、活性成分を、室温では固体であるが直腸温度では液体であるので、直腸で溶融して活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような物質としては、例えば、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。

【0199】

特定の状態の予防または治療に必要とされる本発明による化合物の量は、選択される化合物および治療される患者の状態に応じて変化する。しかしながら、一般的に、１日投与量は、経口または頬側投与の場合、約１０ｎｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ、典型的には１００ｎｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与の場合、約１０ｎｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ体重、および経鼻投与または吸入もしくは吹送による投与の場合、約０．０５ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば約０．５ｍｇ～約１０００ｍｇに及び得る。

【0200】

所望であれば、本発明による化合物は、別の薬学的に活性な薬剤、例えば、抗炎症分子と共投与され得る。

【0201】

Ｒ^１が－ＣＯＲ^ａを表す上記の式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ^ａＣＯ_２Ｈのカルボン酸またはその塩、例えばそのリチウム塩を、式（ＩＩＩ）の化合物：

【化12】

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＲ^ａは上に定義される通りである）
と反応させるステップを含むプロセスによって調製することができる。

【0202】

この反応は、好都合には、カップリング剤の存在下で達成される。

【0203】

好適なカップリング剤には、２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）が含まれ、この場合、反応は一般に、好適には有機アミン、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどのトリアルキルアミンを含み得る塩基の存在下で行うことができる。この反応は、好都合には、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒、またはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中、周囲温度で実施する。

【0204】

あるいは、カップリング剤は、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサ－トリホスホリナン２，４，６－トリオキシド（プロピルホスホン酸無水物）であり得、この場合、反応は一般に、好適には有機アミン、例えばトリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、またはピリジンなどの芳香族塩基を含み得る塩基の存在下で行うことができる。この反応は、好都合には、好適な溶媒、例えば、典型的にはテトラヒドロフランなどの環状エーテルまたはジクロロメタンなどの塩素化溶媒と混和した、酢酸エチルなどの有機エステル中、周囲温度または高温で実施する。

【0205】

あるいは、カップリング剤は、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチル－カルボジイミド塩酸塩であり得、この場合、反応は一般に、酸、例えば、酢酸などの有機酸の存在下で行うことができる。この反応は、好都合には、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテル中、高温度で実施する。

【0206】

Ｒ^ａが－ＣＨ（Ｒ^５）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６を表す場合、式Ｒ^ａＣＯ_２Ｈの中間体を、（ｉ）式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸を式（ＩＶ）の化合物：

【化13】

（式中、Ａｌｋ^１はＣ_１～４アルキル、例えばメチルを表し、Ｒ^５およびＲ^６は上に定義される通りである）
と、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ^ａＣＯ_２Ｈのカルボン酸との間の反応について上記の条件と同様の条件下で反応させるステップと；（ｉｉ）塩基による処理によって、得られた物質を鹸化するステップとを含む２段階手順によって調製することができる。

【0207】

化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ^ａＣＯ_２Ｈのカルボン酸との間の反応に関して、ステップ（ｉ）で使用されるカップリング剤は、好適には、ＨＡＴＵ；またはプロピルホスホン酸無水物；またはＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩であり得る。

【0208】

好適には、カップリング剤は、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩および１－ヒドロキシベンゾトリアゾールであり得、この場合、反応は一般に、塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミンの存在下で行うことができる。この反応は、好都合には、好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中、周囲温度で実施する。

【0209】

ステップ（ｉｉ）の鹸化反応は、一般に、塩基による処理によって行う。好適な塩基には、無機水酸化物、例えば水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物が含まれる。上記の手順のステップ（ｉｉ）で水酸化リチウムが使用される場合、生成物は式Ｒ^ａＣＯ_２Ｈのカルボン酸のリチウム塩となり得る。

【0210】

ステップ（ｉｉ）は、好都合には、水および好適な有機溶媒、例えば、場合によりメタノールなどのＣ_１～４アルカノールと混和した、テトラヒドロフランなどの環状エーテル中、周囲温度で行う。

【0211】

別の手順では、Ｒ^１が－ＳＯ_２Ｒ^ｂを表す上記の式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ^ｂＳＯ_２Ｃｌの化合物を、上に定義される式（ＩＩＩ）の化合物と反応させるステップを含むプロセスによって調製することができる。

【0212】

この反応は、好都合には、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素溶媒中、塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、周囲温度で達成される。

【0213】

別の手順では、Ｒ^１が－ＣＯＲ^ａを表す上記の式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ^ａＣＯＮＨ_２のアミドを式（Ｖ）の化合物：

【化14】

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＲ^ａは上に定義される通りであり、Ｌ^１は好適な脱離基を表す）
と、遷移金属触媒の存在下で反応させるステップを含むプロセスによって調製することができる。

【0214】

脱離基Ｌ^１は、好適には、ハロゲン原子、例えばクロロまたはブロモである。

【0215】

遷移金属触媒は、好適には、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）であり、この場合、反応は一般に、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）の存在下で行う。この反応は、好都合には、好適な溶媒、例えば、ｔｅｒｔ－ブタノールなどの低級アルカノール中、塩基、例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、高温で行う。

【0216】

あるいは、遷移金属触媒は、好適には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり得、この場合、反応は一般に、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）または４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（キサントホス）の存在下で行う。この反応は、好都合には、好適な溶媒、例えば、１，４－ジオキサンなどの環状エーテル、またはｔｅｒｔ－ブタノールなどのＣ_１～６アルカノール中、塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの炭酸塩の存在下、高温で行う。

【0217】

別の手順では、Ｒ^１がアリールまたはヘテロアリール部分である上記の式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ^１－ＮＨ_２の化合物を、上に定義される式（Ｖ）の化合物と、遷移金属触媒の存在下で反応させるステップを含むプロセスによって調製することができる。

【0218】

遷移金属触媒は、好適には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、この場合、反応は一般に、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル）－ホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ｔｅｒｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ）の存在下で行う。この反応は、好都合には、好適な溶媒、例えば、１，４－ジオキサンなどの環状エーテル中、塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどのｔｅｒｔ－ブトキシド塩の存在下、高温で行う。

【0219】

別の手順では、上記の式（ＩＡ）の化合物を、上に定義される式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物：

【化15】

（式中、Ｒ^５およびＲ^６は上に定義される通りである）
と反応させるステップを含むプロセスによって調製することができる。

【0220】

化合物（ＩＩＩ）と（ＶＩ）との間の反応は、一般に酢酸の存在下で行う。この反応は、好都合には、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテル中、高温度で行う。

【0221】

同様に、上記の式（ＩＦ）の化合物を、上に定義される式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物：

【化16】

（式中、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂおよびＲ^６は上に定義される通りである）
と、化合物（ＩＩＩ）と（ＶＩ）との間の反応について上記の条件と同様の条件下で反応させるステップを含むプロセスによって調製することができる。

【0222】

Ｒ^５、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂのそれぞれの例が許す場合、式（ＶＩ）の中間体を、従来の接触水素化によって式（ＶＩＩ）の対応する中間体から得ることができる。

【0223】

上記の式（ＶＩＩ）の中間体は、式Ｒ^５ａＣ（Ｏ）Ｒ^５ｂの化合物を、Ｒ^５が水素を表す上に定義される式（ＶＩ）の化合物と反応させることによって調製することができる。

【0224】

この反応は、好都合には、試薬を四塩化チタンで処理し、引き続いて得られた物質をピリジンで処理することによって行う。

【0225】

別の手順では、上記の式（ＩＡ）の化合物を、式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸を、式（ＶＩＩＩ）の化合物：

【化17】

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ^５およびＲ^６は上に定義される通りである）
と、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ^ａＣＯ_２Ｈのカルボン酸との間の反応について上記の条件と同様の条件下で反応させるステップを含むプロセスによって調製することができる。

【0226】

同様に、Ｒ^６が－ＮＲ^６ａＲ^６ｂを表す上記の式（ＩＡ）の化合物を、式Ｌ^２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂのカルバマート誘導体（式中、Ｌ^２は好適な脱離基を表す）を、上に定義される式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させるステップを含むプロセスによって調製することができる。

【0227】

脱離基Ｌ^２は、好適には、ハロゲン原子、例えば、クロロである；またはＬ^２は、好適には、フェノキシである。

【0228】

Ｌ^２がハロゲン原子である場合、この反応は、好都合には、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒中、塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機アミンの存在下、周囲温度で行う。

【0229】

Ｌ^２がフェノキシである場合、この反応は、好都合には、好適な溶媒、例えば、アセトニトリルなどのニトリル溶媒中、４－（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下、高温で行う。

【0230】

同様に、Ｒ^６が－ＯＲ^６ｃを表す上記の式（ＩＡ）の化合物は、式Ｌ^３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６ｃの化合物（式中、Ｌ^３は好適な脱離基を表す）を、上に定義される式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させるステップを含むプロセスによって調製することができる。

【0231】

脱離基Ｌ^３は、好適には、ハロゲン原子、例えばクロロである。

【0232】

この反応は、好都合には、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル中、塩基、例えば、典型的にはピリジンと混和した、トリエチルアミンなどの有機アミンの存在下、周囲温度で行う。

【0233】

別の手順では、上記の式（ＩＢ）の化合物を、上に定義される式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式Ｌ^４－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６の化合物（式中、Ｒ^６は上に定義される通りであり、Ｌ^４は好適な脱離基を表す）と反応させるステップを含むプロセスによって調製することができる。

【0234】

脱離基Ｌ^４は、好適には、ハロゲン原子、例えばクロロである。

【0235】

この反応は、好都合には、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒中、塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミンの存在下、周囲温度で行う。

【0236】

別の手順では、上記の式（ＩＣ）の化合物を、上に定義される式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式Ｌ^５－Ｒ^７の化合物（式中、Ｒ^７は上に定義される通りであり、Ｌ^５は好適な脱離基を表す）と反応させるステップを含むプロセスによって調製することができる。

【0237】

脱離基Ｌ^５は、好適には、ハロゲン原子、例えばクロロまたはブロモである。

【0238】

この反応は、好都合には、塩基の存在下で行う。好適な塩基には、有機アミン、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンが含まれる。この反応は、典型的には、好適な溶媒、例えば１，４－ジオキサンなどの環状エーテル中、高温度で実施する。

【0239】

あるいは、反応は、遷移金属触媒の存在下で行うことができる。この手順で使用する好適な遷移金属触媒には、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）が含まれる。この反応は、好都合には、好適な溶媒または溶媒混合物中、塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの無機塩基の存在下、高温で行う。１つまたは複数の溶媒は、好適には、１，４－ジオキサンなどの環状エーテル、およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド溶媒から選択することができる。

【0240】

上記の式（ＶＩＩＩ）の中間体は、上に定義される式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）の化合物またはその塩、例えばそのリチウム塩：

【化18】

（式中、Ｒ^５は上に定義される通りであり、Ｒ^ｑは水素またはＮ－保護基を表す）
と、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ^ａＣＯ_２Ｈのカルボン酸との間の反応について上記の条件と同様の条件下で反応させ；引き続いて、必要に応じて、Ｎ－保護基Ｒ^ｑを除去することによって調製することができる。

【0241】

Ｎ－保護基Ｒ^ｑは、好適には、ベンジルオキシカルボニルであり得る。あるいは、Ｎ－保護基Ｒ^ｑは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であり得る。

【0242】

Ｎ－保護基Ｒ^ｑがベンジルオキシカルボニルである場合、その後のその除去は、好都合には、接触水素化によって、典型的には水素化触媒、例えばパラジウム炭の存在下でガス状水素で処理することによって、行うことができる。

【0243】

Ｎ－保護基Ｒ^ｑがＢＯＣである場合、その後のその除去は、好都合には、酸、例えば塩酸などの鉱酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸による処理によって行うことができる。

【0244】

別の手順では、上記の式（ＩＤ）の化合物を、式Ｒ^７－ＮＨ_２の化合物を、式（Ｘ）の化合物：

【化19】

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ^５およびＲ^７は上に定義される通りである）
と、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ^ａＣＯ_２Ｈのカルボン酸との間の反応について上記の条件と同様の条件下で反応させるステップを含むプロセスによって調製することができる。

【0245】

上記の式（Ｘ）の中間体は、（ｉ）上に定義される式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＩ）の化合物またはその塩、例えばそのリチウム塩：

【化20】

（式中、Ｒ^５およびＡｌｋ^１は上に定義される通りである）
と、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ^ａＣＯ_２Ｈのカルボン酸との間の反応について上記の条件と同様の条件下で反応させるステップと；（ｉｉ）塩基による処理によって得られた物質を鹸化するステップとを含む２段階手順によって調製することができる。

【0246】

ステップ（ｉｉ）の鹸化反応は、一般に、塩基による処理によって行う。好適な塩基には、無機水酸化物、例えば水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物が含まれる。上記の手順のステップ（ｉｉ）で水酸化リチウムが使用される場合、生成物は式（Ｘ）のカルボン酸のリチウム塩となり得る。

【0247】

ステップ（ｉｉ）は、好都合には、水および好適な有機溶媒、例えば、エタノールなどのＣ_１～４アルカノール中、周囲温度で行う。

【0248】

式（Ｉ）の所望の化合物中の－Ｘ－Ｙ－が－ＮＨ－部分を含む場合、上記の式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｘ）の中間体中の関連する窒素原子を、Ｎ－保護基によって保護することができ、その後、式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）または（Ｘ）の化合物が上に示される反応または一連の反応を受けて、式（Ｉ）の所望の化合物が得られたら、Ｎ－保護基を除去することができる。好適なＮ－保護基には、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルおよび２－（トリメチルシリル）－エトキシメチル（ＳＥＭ）が含まれる。

【0249】

Ｎ－保護基がＢＯＣである場合、その後のその除去は、好都合には、酸、例えば塩酸などの鉱酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸による処理によって行うことができる。

【0250】

Ｎ－保護基がベンジルである場合、その後のその除去は、好都合には、接触水素化によって、典型的には水素化触媒、例えばパラジウム炭の存在下でガス状水素で処理することによって、行うことができる。

【0251】

Ｎ－保護基がＳＥＭである場合、その後のその除去は、好都合には、フッ化物塩、例えばテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリドによる処理；または酸、例えば塩酸などの鉱酸、もしくはトリフルオロ酢酸などの有機酸による処理によって行うことができる。

【0252】

それらが商業的に入手可能でない場合、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＸ）および（ＸＩ）の出発材料を、添付の例に記載される方法と同様の方法によって、または当技術分野で周知の標準的な方法によって調製することができる。

【0253】

上記の方法のいずれかから最初に得られた式（Ｉ）の化合物を、好適な場合には、その後、当技術分野で公知の技術によって式（Ｉ）のさらなる化合物に精密化することができる。例として、Ｎ－ＢＯＣ部分（式中、ＢＯＣはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルについての略語である）を含む式（Ｉ）の化合物を、酸、例えば鉱酸（塩酸など）または有機酸（トリフルオロ酢酸など）で処理することによってＮ－Ｈ部分を含む対応する化合物に変換することができる。

【0254】

アミノ（－ＮＨ_２）部分を含む式（Ｉ）の化合物を、典型的には塩基、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、好適なハロゲン化アシル、例えば塩化アセチルで処理することによって、アシル化、例えばアセチル化することができる。

【0255】

Ｎ－Ｈ部分を含む化合物を、好適な溶媒、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、典型的には周囲温度で、適切なハロゲン化アルキル、例えばヨードメタンで処理することによって、アルキル化、例えばメチル化することができる。

【0256】

Ｒ^２、Ｒ^３またはＲ^４が水素である式（Ｉ）の化合物を、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）で処理することによって、Ｒ^２、Ｒ^３またはＲ^４がフルオロである対応する化合物に変換することができる。

【0257】

Ｒ^２、Ｒ^３またはＲ^４が水素である式（Ｉ）の化合物を、典型的には酢酸の存在下、Ｎ－クロロスクシンイミドで処理することによって、Ｒ^２、Ｒ^３またはＲ^４がクロロである対応する化合物に変換することができる。

【0258】

Ｒ^５、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂのそれぞれの例が許す場合、式（ＩＡ）の化合物は、従来の接触水素化によって、例えば、パラジウム炭などの水素化触媒の存在下、ガス状水素で処理することによって、式（ＩＦ）の対応する化合物から得ることができる。

【0259】

部分－Ｓ－を含む化合物を、３－クロロペルオキシ安息香酸で処理することによって、部分－Ｓ（Ｏ）－を含む対応する化合物に変換することができる。同様に、部分－Ｓ－または－Ｓ（Ｏ）－を含む化合物を、３－クロロペルオキシ－安息香酸で処理することによって、部分－Ｓ（Ｏ）_２－を含む対応する化合物に変換することができる。

【0260】

部分－Ｓ－を含む化合物を、カルバミン酸アンモニウムおよび（ジアセトキシヨード）ベンゼンで処理することによって、部分－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－を含む対応する化合物に変換することができる。

【0261】

本発明による化合物を調製するための上記の方法のいずれかから生成物の混合物が得られる場合、所望の生成物を、分取ＨＰＬＣ；あるいは例えば好適な溶媒系と合わせてシリカおよび／またはアルミナを利用するカラムクロマトグラフィーなどの慣用的な方法によって好適な段階でそこから分離することができる。

【0262】

本発明による化合物を調製するための上記の方法が立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体を慣用的な技術によって分離することができる。特に、式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、エナンチオマーを分割するための任意の好適な慣用的な手順を用いてエナンチオマーの対応する混合物からこれを生成することができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩を、式（Ｉ）のエナンチオマーの混合物、例えばラセミ体と好適なキラル化合物、例えばキラル塩基の反応によって生成することができる。次いで、ジアステレオマーを、任意の簡便な手段、例えば結晶化によって分離することができ、所望のエナンチオマーを、例えばジアステレオマーが塩である例では酸で処理することによって回収することができる。別の分割方法では、キラルＨＰＬＣを用いて式（Ｉ）のラセミ体を分離することができる。さらに、所望であれば、上記の方法の１つで好適なキラル中間体を使用することによって特定のエナンチオマーを得ることができる。あるいは、エナンチオマー特異的酵素生体内変換、例えばエステラーゼを用いたエステル加水分解を行い、次いで、エナンチオマー的に純粋な加水分解酸のみを未反応エステル対掌体から精製することによって、特定のエナンチオマーを得ることができる。クロマトグラフィー、再結晶および他の慣用的な分離手順も、本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合に、中間体または最終生成物と共に使用することができる。

【0263】

上記合成配列のいずれかの間に、関係する分子のいずれかの上の感受性または反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。これは、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、編者Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第５版、２０１４に記載されるものなどの従来の保護基によって達成することができる。保護基は、当技術分野で公知の方法を利用して任意の都合のよい後の段階で除去することができる。

【0264】

本発明による化合物は、ＩＬ－１７ＡがＩＬ－１７ＲＡに結合する能力を強力に阻害する。以下に記載されるＩＬ－１７ ＦＲＥＴアッセイで試験すると、本発明の化合物は、１０μＭ以下、一般的に５μＭ以下、通常１μＭ以下、典型的には５００ｎＭ以下、好適には１００ｎＭ以下、理想的には５０ｎＭ以下、好ましくは２５ｎＭ以下のＩＣ_５０値を示す（当業者であれば、より低いＩＣ_５０数値はより活性な化合物を意味することを理解するであろう）。

【0265】

さらに、本発明による一定の化合物は、ヒト皮膚線維芽細胞からのＩＬ－１７誘導ＩＬ－６放出を強力に阻害する。実際、以下に記載されるＨＤＦ細胞株アッセイで試験すると、本発明の化合物は、１０μＭ以下、一般的に５μＭ以下、通常１μＭ以下、典型的には５００ｎＭ以下、好適には１００ｎＭ以下、理想的には５０ｎＭ以下、好ましくは２５ｎＭ以下のＩＣ_５０値を示す（前の通り、当業者であれば、より低いＩＣ_５０数値はより活性な化合物を意味することを理解するであろう）。

【0266】

ＩＬ－１７ ＦＲＥＴアッセイ
このアッセイの目的は、化合物が、ＩＬ－１７Ａと可溶性ＩＬ－１７受容体Ａ（ＩＬ－１７ＲＡ）の間の相互作用を妨害する能力を試験することである。化合物がＩＬ－１７ＲＡへのＩＬ－１７Ａの結合を阻害する能力が、このアッセイで測定される。

【0267】

ＩＬ－１７ＡＡ－ＴＥＶ－Ｈｕｍａｎ Ｆｃ構築物をＣＨＯ ＳＸＥ細胞系で発現させ、プロテインＡクロマトグラフィーおよびサイズ排除によって精製した。タンパク質を、製造業者の指示に従って、アミン反応性ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７色素（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ番号Ａ２０００６）で標識した。

【0268】

可溶性ＩＬ－１７ＲＡ（３３－３１７）－ＨＫＨ－ＴＥＶ－Ｆｃを、Ｅｘｐｉ ＨＥＫ２９３細胞系で発現させ、プロテインＡクロマトグラフィーおよびサイズ排除によって精製した。ＦｃタグをＴＥＶによって切断して、ＩＬ－１７ＲＡ（３３－３１７）－ＨＫＨを生成し、タンパク質をアミン反応性テルビウム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ番号ＰＶ３５８１）で標識した。

【0269】

アッセイ緩衝液［ダルベッコのＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ番号１４１９０－０９４）、０．０５％Ｐ２０（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ番号２８３２０）、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ番号Ａ２１５３－５００Ｇ）］で、以下の溶液を調製した：
ＩＬ－１７Ａアッセイ用
５ｎＭのＩＬ－１７Ａ－Ｆｃ－ＡＦ６４７
５ｎＭのＩＬ－１７ＲＡ－ＨＫＨ－Ｔｂ

【0270】

水性希釈液を３８４ウェル希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ番号７８１２８１）に入れる前に、化合物をＤＭＳＯで段階希釈して、２５％ＤＭＳＯ溶液を得た。

【0271】

ＩＬ－１７Ａ（１０μＬ）を黒色低容量アッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ番号４５１１）に添加し、希釈化合物（５μＬ）を水性希釈プレートから移した。サイトカインおよび化合物を１時間インキュベートさせ、次いで、ＩＬ－１７ＲＡ（１０μＬ）を添加した。プレートを箔で包み、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（励起：３３０ｎｍ、発光６１５／６４５ｎｍ）で読み取る前に、穏やかに振盪しながら（４００ｒｐｍ未満）、室温で１８～２０時間インキュベートした。

【0272】

最終アッセイ濃度は、ＩＬ－１７Ａ－ＡＦ６４７ ２ｎＭおよびＩＬ－１７ＲＡ－Ｔｂ ２ｎＭ、５％ＤＭＳＯであった。

【0273】

ＩＬ－１７ ＦＲＥＴアッセイで試験すると、付随する例の化合物が全て１０μＭ以上のＩＣ_５０値を示すことが分かった。

【0274】

ＩＬ－１７ ＦＲＥＴアッセイで試験すると、付随する例の化合物は、一般的には約０．０１ｎＭ～約１０μＭの範囲、通常は約０．０１ｎＭ～約５μＭの範囲、典型的には約０．０１ｎＭ～約１μＭの範囲、好適には約０．０１ｎＭ～約５００ｎＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭ～約１００ｎＭの範囲、理想的には約０．０１ｎＭ～約５０ｎＭの範囲、好ましくは約０．０１ｎＭ～約２５ｎＭの範囲のＩＣ_５０を示す。

【0275】

皮膚線維芽細胞株からのＩＬ－１７Ａ誘導ＩＬ－６放出の阻害
このアッセイの目的は、ヒト初代細胞系でＩＬ－１７タンパク質に対する中和能力を試験することである。ＩＬ－１７単独による正常なヒト皮膚線維芽細胞（ＨＤＦ）の刺激は非常に弱いシグナルしか生成しないが、ＴＮＦαなどの他の一定のサイトカインと組み合わせると、炎症性サイトカイン、すなわちＩＬ－６の産生に相乗効果が見られる。

【0276】

ＨＤＦを、ＴＮＦ－α（２５ｐＭ）と組み合わせたＩＬ－１７Ａ（５０ｐＭ）で刺激した。次いで、Ｃｉｓｂｉｏ製の均一時間分解ＦＲＥＴキットを使用して、得られたＩＬ－６応答を測定した。このキットは、１つ目はＥｕ－Ｃｒｙｐｔａｔｅ（Ｄｏｎｏｒ）で標識され、２つ目はｄ２またはＸＬ６６５（Ａｃｃｅｐｔｏｒ）で標識されている２つのモノクローナル抗体を利用する。シグナル強度は、試料中に存在するＩＬ－６の濃度に比例する（比は６６５／６２０×１０４で計算される）。

【0277】

このアッセイでは、化合物が、ヒト皮膚線維芽細胞からのＩＬ－１７誘導ＩＬ－６放出を阻害する能力が測定される。

【0278】

ＨＤＦ細胞（Ｓｉｇｍａ番号１０６－０５ｎ）を完全培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ＋２ｍＭ Ｌ－グルタミン）で培養し、標準的な技術を使用して組織培養フラスコで維持した。ＴｒｙｐＬＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ番号１２６０５０３６）を使用して、アッセイの朝に、細胞を組織培養フラスコから採取した。完全培地（４５ｍＬ）を使用してＴｒｙｐＬＥを中和し、細胞を３００×ｇで３分間遠心分離した。細胞を完全培地（５ｍＬ）に再懸濁し、カウントし、３．１２５×１０^４細胞／ｍＬの濃度に調整した後、３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ番号３７０１）に１ウェル当たり４０μＬで添加した。細胞を３７℃／５％ＣＯ_２で最低３時間放置して、プレートに接着させた。

【0279】

水性希釈液を３８４ウェル希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ番号７８１２８１）に入れる前に、化合物をＤＭＳＯで段階希釈し、ここでは滴定プレートからの５μＬを４５μＬの完全培地に移し、混合して１０％ＤＭＳＯを含有する溶液を得た。

【0280】

ＴＮＦαとＩＬ－１７サイトカインの混合物を、ＴＮＦα ２５ｐＭ／ＩＬ－１７Ａ ５０ｐＭの最終濃度になるように完全培地で調製し、次いで、３０μＬの溶液を３８４ウェル試薬プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ番号７８１２８１）に添加した。

【0281】

水性希釈プレートからの１０μＬを、３０μＬの希釈サイトカインを含む試薬プレートに移して、２．５％ＤＭＳＯ溶液を得た。化合物をサイトカイン混合物と３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション後、１０μＬをアッセイプレートに移して、０．５％ＤＭＳＯ溶液を得て、次いで、３７℃／５％ＣＯ_２で１８～２０時間インキュベートした。

【0282】

Ｃｉｓｂｉｏ ＩＬ－６ ＦＲＥＴキット（Ｃｉｓｂｉｏ番号６２ＩＬ６ＰＥＢ）から、ユーロピウムクリプタートおよびＡｌｅｘａ ６６５を再構成緩衝液で希釈し、キットの挿入に従って１：１で混合した。白色低容量３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ番号７８４０７５）にＦＲＥＴ試薬（１０μＬ）を添加し、次いで、上清（１０μＬ）をアッセイプレートからＧｒｅｉｎｅｒ試薬プレートに移した。混合物を、Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｎｅｏ ２プレートリーダー（励起：３３０ｎｍ；発光６１５／６４５ｎｍ）で読み取る前に、穏やかに振盪しながら（４００ｒｐｍ未満）、室温で３時間インキュベートした。

【0283】

上記のアッセイで試験すると、付随する例の化合物が１０μＭ以上のＩＣ_５０値を示すことが分かった。

【0284】

上記アッセイで試験すると、付随する例の化合物は、一般的には約０．０１ｎＭ～約１０μＭの範囲、通常は約０．０１ｎＭ～約５μＭの範囲、典型的には約０．０１ｎＭ～約１μＭの範囲、好適には約０．０１ｎＭ～約５００ｎＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭ～約１００ｎＭの範囲、理想的には約０．０１ｎＭ～約５０ｎＭの範囲、好ましくは約０．０１ｎＭ～約２５ｎＭの範囲のＩＣ_５０を示す。

【0285】

以下の例は、本発明による化合物の調製を示す。

【実施例】

【0286】

略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノール ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣ．ＨＣｌ：Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ：２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｈ：時間 ｒ．ｔ．：室温
Ｍ：質量 ＲＴ：保持時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
ＰＴＦＥ：ポリ（テトラフルオロエチレン）

【0287】

分析条件
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｂａｔｃｈ（Ｎｅｔｗｏｒｋ）バージョン１１．０１、および／またはＡｃｃｅｌｒｙｓ Ｄｒａｗ ４．２、および／またはＥｌｅｍｅｎｔａｌ、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ、および／またはＣｈｅｍａｘｏｎを使用して命名した。

【0288】

空気または水分に敏感な試薬を含む全ての反応は、乾燥溶媒およびガラス器具を使用して、窒素雰囲気下で実施した。

【0289】

ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ５００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ、３００ＭＨｚまたは２５０ＭＨｚ分光計で記録した。

【0290】

比旋光度は、Ｒｕｄｏｌｐｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ａｕｔｏｐｏｌ １旋光計、Ｓ２シリアル３２０２６を使用して測定した。

【0291】

カラムクロマトグラフィーによる分離は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ ＫＰ－Ｓｉｌ充填済シリカゲルカラムを備えたＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ ４システムを使用して実施した。

【0292】

ｕＰＬＣ－ＭＳ
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ検出器、ＥＬＳ検出器およびＭＳＤ（スキャンポジティブ：１５０～８５０）に接続されたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムで実施した。

【0293】

方法１
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ－ＸＢ、Ｃ１８ ２．１×１００ｍｍ、１．７μｍカラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量０．６ｍＬ／分；カラム温度４０℃
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
５．３０ ０．００ １００．０
５．８０ ０．００ １００．０
５．８２ ９５．００ ５．００
ＨＰＬＣ－ＭＳ
１．ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ ＰＤＡおよびＰＬ ２１００検出器に接続されたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶシステムで実施した。

【0294】

方法２
ＨＰＬＣ＿Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ（重炭酸アンモニウム）
カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ）
移動相Ａ：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配プログラム：流量１ｍＬ／分；カラム温度４０℃
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
８．００ ０．００ １００．０
１２．００ ０．００ １００．０
１４．００ ９５．００ ５．００

【0295】

方法３
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｓｅｃｕｒｉｔｙ Ｇｕａｒｄ」カラムで保護された、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ－Ｓｈｅｌｌ Ｃ８ ５０×２．１ｍｍ、５μｍカラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量１．２ｍＬ／分；カラム温度４０℃
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．２０ ０．００ １００．０
１．３０ ０．００ １００．０
１．３１ ９５．００ ５．００

【0296】

方法４
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８（２．１×１００ｍｍ、３μｍ）カラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量０．６ｍＬ／分；カラム温度４０℃
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
５．００ ０．００ １００．０
５．４０ ０．００ １００．０
５．４２ ９５．００ ５．００
２．検出（２３０～４００ｎｍおよび２１５ｎｍ）および質量分析検出Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０質量分析計（ＥＳ）ｍ／ｚ １２０～８００に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ １２００－６１２０ ＬＣ－ＭＳシステムで実施した。

【0297】

方法５
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１ｘ２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９４．００ ６．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９４．００ ６．００

【0298】

方法６
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１ｘ２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｎＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流量１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９６．００ ４．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９６．００ ４．００
自動分取逆相ＨＰＬＣ精製
Ｇｉｌｓｏｎ ３０６ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５オートインジェクター、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５フラクションコレクターおよびＧｉｌｓｏｎ １５６ ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎシステムを使用して実施した。

【0299】

方法７
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ３０×１００ｍｍ、５μｍカラム
移動相Ａ：水＋０．２％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．２％アンモニア溶液
勾配プログラム：流量４０ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５ ５
２．００ ９５ ５
２．５０ ７５ ２５
１６．５０ ３５ ６５
１７．００ ０ １００
１９．００ ０ １００
１９．５０ ９５ ５
キラルＳＦＣ分離

【0300】

方法８
Ｗａｔｅｒｓ ２９９８ ＰＤＡ検出器に接続されたＷａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ ３１００ ＳＦＣシステム
ＨＰＬＣ－ＭＳ
Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡおよびＷａｔｅｒｓ ２４２０検出器に接続されたＷａｔｅｒｓ ＺＱシステムで実施した。

【0301】

方法９
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ２．０ｍｍ×５０ｍｍ、３μｍカラム
移動相Ａ：ＮＨ_４ＯＨでｐＨ１０に修正された２ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配プログラム：流量１ｍＬ／分；カラム温度４０℃
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９９．００ １．００
１．８０ ０．００ １００．００
２．１０ ０．００ １００．００
２．３０ ９９．００ １．００
３．５０ ９９．００ １．００

【0302】

方法１０
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、３μｍカラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量０．８ｍＬ／分；カラム温度４０℃
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ３０．００ ７０．００
３．００ ９０．００ １０．０
６．００ ９０．００ １０．０

【0303】

方法１１
ＨＰＬＣ＿Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ（重炭酸アンモニウム）
カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ）
移動相Ａ：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配プログラム：流量１．２ｍＬ／分；カラム温度４０℃
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９８．００ ２．００
６．００ １５．００ ８５．０
８．００ １５．００ ８５．０
９．００ ０．００ １００．０
１２．０ ０．００ １００．０

【0304】

方法１２
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、３μｍカラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量０．６ｍＬ／分；カラム温度４０℃
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ５０．００ ５０．００
３．００ ９５．００ ５．００
６．００ ９５．００ ５．００

【0305】

方法１３
Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ３０×１００ｍｍ、１０μｍカラム
移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量４０ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９０．００ １０．００
０．５５ ９０．００ １０．００
１４．４４ ５．００ ９５．００
１６．５５ ５．００ ９５．００
１６．７５ ９０．００ １０．００
ＨＰＬＣ－ＭＳ
１．ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ ＰＤＡおよびＰＬ ２１００検出器に接続されたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶシステムで実施した。

【0306】

方法１４
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｓｅｃｕｒｉｔｙ Ｇｕａｒｄ」カラムで保護された、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ－Ｓｈｅｌｌ Ｃ８ ５０×２．１ｍｍ、２．６μｍカラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量０．６ｍＬ／分；カラム温度４０℃
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５ ５
４．４０ ０ １００
５．４０ ０ １００
５．４２ ５ ９５
６．００ ５ ９５
２．検出（２３０～４００ｎｍおよび２１５ｎｍ）および質量分析検出Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０質量分析計（ＥＳ）ｍ／ｚ １２０～８００に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ １２００－６１２０ ＬＣ－ＭＳシステムで実施した。

【0307】

方法１５
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１ｘ２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００
ｕＰＬＣ－ＭＳ
ＰＤＡおよびＱＤａ ＭＳ検出器に接続されたＷａｔｅｒｓ Ｉ－Ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣシステムを使用して実施した

【0308】

方法１６
Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＸＰ ２．５μｍ ２．１ｘ５０ｍｍカラム
移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ＮＨ_３（ｐＨ１０）
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＮＨ_３（ｐＨ１０）
勾配：流量１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０ ９５ ５
０．１ ９５ ５
２．６ ５ ９５
２．７５ ５ ９５
２．８ ９５ ５
３ ９５ ５

【0309】

方法１７
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＸＰ ２．５μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ
移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸（ｐＨ３）
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸（ｐＨ３）
勾配：流量１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０ ９５ ５
０．１ ９５ ５
２．６ ５ ９５
２．７５ ５ ９５
２．８ ９５ ５
３ ９５ ５
自動分取逆相ＨＰＬＣ精製
１．Ｇｉｌｓｏｎ ３３１＆３３２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ２８１オートインジェクター、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ２８１フラクションコレクターおよびＧｉｌｓｏｎ １５５＆１５７ ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎシステムを使用して実施した

【0310】

方法１８
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ３０×１００ｍｍ、１０μｍカラム
移動相Ａ：水＋０．２％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．２％アンモニア溶液
勾配プログラム：流量４０ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９０ １０
０．５５ ９０ １０
１４．４４ ５ ９５
１６．５５ ５ ９５
１６．７５ ９０ １０
２．Ｇｉｌｓｏｎ ３３１＆３３２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ２８１オートインジェクター、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ２８１フラクションコレクターおよびＧｉｌｓｏｎ １５９ ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎシステムを使用して実施した

【0311】

方法１９
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ３０×１００ｍｍ、１０μｍカラム
移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量４０ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ７０ ３０
０．５５ ７０ ３０
１１．００ ５ ９５
１３．１０ ５ ９５
１３．３１ ７０ ３０
ＨＰＬＣ－ＭＳ
ＡｇｉｌｅｎｔバイナリーポンプおよびＡｇｉｌｅｎｔ ＤＡＤ（２３０～４００ｎｍ）モジュール６１４０質量検出（ＥＳ）ｍ／ｚ１００～１０００を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ＲＲ－６１４０ ＬＣ－ＭＳシステムを使用して実施した

【0312】

方法２０
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配：流量１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．１０ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．１０ ５．００
自動分取逆相ＨＰＬＣ精製
Ｗａｔｅｒｓ ２９９８ ＰＤＡ（２３０～４００ｎｍ）および質量分析検出Ｗａｔｅｒｓ ３１００質量分析計（ＥＳ）ｍ／ｚ １２０～８００に接続されたＷａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ ＬＣ－ＭＳ分取システムで実施した

【0313】

方法２１
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８（１９×１００ｍｍ、５μｍ）
移動相Ａ：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配：流量１９ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ６５．００ ３５．００
２．５０ ６５．００ ３５．００
１１．００ ５０．００ ５０．００
１１．５０ ５．００ ９５．００
１３．０ ６５．００ ３５．００
ＳＦＣ分離
２９９８ ＰＤＡ（２２０～４００ｎｍ）およびＳＱＤ２質量分析計ｍ／ｚ １５０～８００に接続された、２５４５クォータナリポンプを備えたＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ Ｐｒｅｐ １００ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステムで実施した

【0314】

方法２２
Ｗａｔｅｒｓ Ｖｉｒｉｄｉｓ ２－ＥＰ １９×１５０ｍｍ、５μｍカラム
カラム温度：４０℃
流量：１００ｍＬ／分
ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ
勾配プログラム：６分間にわたって３～４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）

【0315】

中間体１
メチル２－［（２－エチルピラゾール－３－カルボニル）アミノ］アセタート
ＤＩＰＥＡ（３５．４ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）を、メチル２－アミノアセタート塩酸塩（８．９６ｍＬ、７１．４ｍｍｏｌ）、２－エチルピラゾール－３－カルボン酸（１０ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３２．５６ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（９０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。水層をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３×２００ｍＬ）、引き続いて９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２×１５０ｍＬ）、次いで４：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、真空中で濃縮した。得られた物質を、ヘプタン中酢酸エチルの勾配（０～８０％）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（２０．９ｇ、７８％）を黄色油として得た。

【数1】

【0316】

中間体２
２－［（２－エチルピラゾール－３－カルボニル）アミノ］酢酸
水酸化リチウム一水和物（３．０２ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）中溶液を、中間体１（純度５６％、２０．８８ｇ、５５．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、水性残渣を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。水相を３Ｍ塩酸水溶液（ｐＨ１～２）で処理し、９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）、引き続いて４：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、真空中で濃縮して、標記化合物（７．８５ｇ、３７％）を黄色油として得た。水相を１：１イソプロパノール／ＤＣＭ（４×１５０ｍＬ）でさらに抽出して、標記化合物の第２のバッチ（６．２７ｇ、４０％）を白色固体として得た。

【数2】

【0317】

中間体３
２－（２－エチルピラゾール－３－イル）－４Ｈ－オキサゾール－５－オン
中間体２（純度５１％、７．８５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１：１）（５．０６ｇ、２６．３９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた橙色油を水（５０ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物（２．８ｇ、６６％）を橙色油として得た。

【数3】

【0318】

中間体４
４－（５－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－７－イリデン）－２－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－５－オン
ＤＣＭ中四塩化チタン（１Ｍ、２．６２ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を－１０°Ｃで無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）に添加した。中間体３（１７８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液および５－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－７－オン（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液を順次少しずつ添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、無水ピリジン（０．４６ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間にわたって滴加した。反応混合物を０℃で２時間、および室温でさらに１６時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（７ｍＬ）の添加によってクエンチした。撹拌をさらに１０分間続け、次いで、溶液を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチルの勾配（０～１００％）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１９１ｍｇ、７０％）を黄橙色固体として得た。

【数4】

【0319】

中間体５
メチル２－シクロオクチリデン－２－ホルムアミドアセタート
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのＴＨＦ中溶液（１Ｍ、４８ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を、メチルイソシアノアセタート（４．０ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、窒素下、およそ－６５℃で滴加した。５分間撹拌した後、シクロオクタノン（５ｇ、３９．６２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を－７０℃でゆっくり添加した。反応混合物を－７０℃で３０分間撹拌し、次いで、冷却浴を取り外し、混合物を窒素下で６０時間撹拌しながら２０℃に加温させた。得られた深紅色溶液を水（１００ｍＬ）でクエンチし、２０℃で１時間撹拌した。残渣を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗粘性橙色油を、ヘプタン中酢酸エチルの勾配（０～９０％）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離して、標記化合物（５．３７ｇ、５８％）を橙色粘性油として得て、これは静置すると固化した。主回転異性体：

【数5】

【0320】

中間体６
メチル２－シクロオクチル－２－ホルムアミドアセタート
マグネシウム削り状（３．１５ｇ、１２９．６０ｍｍｏｌ）を、中間体５（２．９１ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（６５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下、０℃で慎重に添加した。懸濁液を０℃で１時間撹拌し、次いで、２時間にわたって２０℃に加温させた。濁った懸濁液の撹拌を２０℃で１６時間続けた。追加のマグネシウム削り状（１ｇ、４１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を窒素下、２０℃で３．５時間撹拌した。混合物を真空中で慎重に濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に懸濁し、次いで、０℃に冷却した。塩酸水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）を慎重に添加し、次いで、濃塩酸（ｐＨ５）を慎重に添加して固形物の溶解を助けた。有機相を分離し、次いで、水性懸濁液を濃塩酸（ｐＨ４）で処理し、物質を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。水性懸濁液を濃塩酸（ｐＨ２）で処理し、物質を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。水性懸濁液を濃塩酸（ｐＨ１）でさらに処理し、物質を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗橙色粘性油を、ヘプタン中酢酸エチルの勾配（０～８０％）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離して、標記化合物（１．５３ｇ、４８％）を橙色粘性油として得た。主回転異性体：

【数6】

【0321】

中間体７
メチル２－アミノ－２－シクロオクチルアセタート塩酸塩
塩化アセチル（１．９ｍＬ、２６．７２ｍｍｏｌ）を、中間体６（１．５４ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（６８ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下０℃で慎重に添加した。５分間撹拌した後、溶液を５０℃で２時間加熱し、次いで、揮発性物質を真空中で濃縮した。得られた粗橙色粉末をジエチルエーテル（４０ｍＬ）から研和し、固体を濾過によって回収し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空中で５０℃で６時間乾燥させて、標記化合物（１．４３ｇ、８１％）を黄褐色粉末として得た。

【数7】

【0322】

中間体８
メチル２－シクロオクチル－２－（３－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド）アセタート
０℃の３－メチルイソオキサゾール－４－カルボン酸（１２．９ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（５４．９ｇ、４２４．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１９．５ｇ、１０１．９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１３．８ｇ、１０１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、中間体７（２０．０ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒ．ｔ．で４８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、次いで、氷冷水（２×１００ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で蒸発させた。粗残渣を、溶出溶媒としてヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（７．９ｇ、４１．３％）を淡黄色粘性油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１０）：ＭＨ＋ｍ／ｚ ３０９、ＲＴ５．５分。

【0323】

中間体９
リチウム２－シクロオクチル－２－（３－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド）アセタート
ｒ．ｔ．の中間体８（１１．０１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中溶液に、水（３０ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（２．２５ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させた。残渣にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、濾過した。得られた固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）およびペンタン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて、標記化合物（９．５１ｇ、９１％）を灰白色固体として得た。

【数8】

【0324】

中間体１０
トランス－（４－メチルシクロヘキシル）メタノール
トランス－４－メチルシクロヘキサンカルボン酸（６８．５ｇ、０．４８１ｍｏｌ）のＴＨＦ（５５０ｍＬ）中冷（－５℃～－２０℃）溶液に、水素化アルミニウムリチウム溶液（ＴＨＦ中２．４Ｍ、２００ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）を約１時間にわたってゆっくり添加した。混合物を－２０℃で１．５時間撹拌し、次いで、周囲温度に加温させた。混合物を氷塩浴中で再冷却した後、水（１６ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１５重量％、１６ｍＬ）および水（４０ｍＬ）をゆっくりと慎重に添加した。得られた粘性混合物を１０分間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を珪藻土のパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物（６３．５ｇ、１００％）を透明な無色流動性油として得た。

【数9】

【0325】

中間体１１
トランス－４－メチルシクロヘキサンカルバルデヒド
中間体１０（３０．３１ｇ、０．２２９ｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１２２ｍＬ、１．１５ｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（８１．４ｍＬ、０．６８８ｍｏｌ）中の冷（－１０°Ｃ～－５°Ｃ）溶液に、内部温度を２０℃未満に維持しながら、固体ピリジン－三酸化硫黄錯体（７３ｇ、０．４５８ｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、クエン酸水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で順番に洗浄した。有機層を相分離濾紙を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（３４．９ｇ、１００％）を淡黄色油として得た。

【数10】

【0326】

中間体１２
（Ｓ）－４－メチル－Ｎ－［（１Ｅ）－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）メチリデン］ベンゼンスルフィンアミド
中間体１１（３４．９ｇ、２２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－４－メチルベンゼン－スルフィンアミド（３５．６ｇ、２２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２Ｌ）中溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（純度８５～９０％、１７４．５ｇ、１６０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、水（３００ｍＬ）をゆっくり添加した。得られた濃厚なペーストを珪藻土のパッドを通して濾過し、次いで、ＤＣＭ（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）ですすいだ。２つの相を分離した。ＤＣＭ相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、溶媒を蒸発させて、標記化合物（５５．７ｇ、７８％）を黄色油として得て、これは静置すると部分的に固化した。

【数11】

【0327】

中間体１３
Ｎ－［（Ｓ）－シアノ（トランス－４－メチルシクロヘキシル）メチル］－（Ｓ）－４－メチルベンゼンスルフィンアミド
－７８℃のジエチルアルミニウムシアニド（トルエン中１Ｍ、１０３ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に、無水イソプロピルアルコール（５．３ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で３０～６０分間撹拌し、次いで、中間体１２（純度９０％、２０．２ｇ、６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）中溶液に－７８℃で約４５分間にわたってカニューレ挿入した。混合物を室温に加温させ、次いで、一晩撹拌した。混合物を氷水浴中で冷却し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を添加した；いくらかのガスが発生し、内部温度が約３０℃に上昇した。１時間後、混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、次いで、パッドを水（３００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分割し、水層をさらに酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、溶媒を蒸発させた。得られた淡黄色油は、静置すると固化し、これを熱ヘプタン－酢酸エチルに溶解し、次いで、結晶化させて、標記化合物（７．７８ｇ、３８％）を白色固体として得た。残渣を蒸発させ、自動カラムクロマトグラフィーによって精製して、２つのジアステレオ異性体のきれいな混合物を得た。最初の収穫物の一部を使用して播種した酢酸エチル－ヘプタンからのこの混合物の再結晶により、標記化合物のさらなるバッチ（４．０５ｇ、２０％）を得た。

【数12】

【0328】

中間体１４
［（Ｓ）－シアノ（トランス－４－メチルシクロヘキシル）メチル］アンモニウムクロリド
中間体１３（６．６ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（１３０ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中４Ｍ塩化水素（６０ｍＬ）を２分間にわたって滴加すると、２６℃までの発熱が起こった。反応混合物を外部から冷却し、１，４－ジオキサン中４Ｍ塩化水素（６０ｍＬ）を３分間にわたって添加した。５分後、フラスコに栓をし、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。揮発性物質を真空中で濃縮した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を超音波処理し、１５分間撹拌した。固体を濾別し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、窒素ガス流下で乾燥させて、標記化合物（４．１０ｇ、９６％）を白色固体として得た。

【数13】

【0329】

中間体１５
［（Ｓ）－カルボキシ（トランス－４－メチルシクロヘキシル）メチル］アンモニウムクロリド
中間体１４（４．０５ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）の酢酸（１７ｍＬ）と濃塩酸（８５ｍＬ）の混合物中撹拌溶液を外部温度１３０℃（内部温度１０５℃）に加熱した。３時間後、追加分の濃塩酸（２５ｍＬ）を添加し、引き続いてさらに２時間後に追加分（２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間加熱し、次いで、冷却した。沈殿した固体を濾過し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルですすぎ、次いで、真空中で乾燥させて、標記化合物（３．０４ｇ、６８％）を白色固体として得た。

【数14】

【0330】

中間体１６
４－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）オキサン－４－カルボニトリル
ＴＨＦ中ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１Ｍ、１９．５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を、２－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）アセトニトリル（３．７５ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中溶液に０℃で滴加した。０．５時間撹拌した後、冷却浴を取り外し、反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。１－ヨード－２－（２－ヨードエトキシ）エタン（２．８ｍＬ、１９．６７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。ＴＨＦ中ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１Ｍ、１９．５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、水（２５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。得られた褐色油を、ヘプタン中ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの勾配（０～２５％）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離して、標記化合物（２．３ｇ、４５％）を黄色固体として得た。

【数15】

【0331】

中間体１７
５－ブロモ－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－オキサン］－２－オン
ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、６ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を、中間体１６（２．３ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で３時間撹拌し、次いで、塩酸水溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）でクエンチし、２０℃で２５分間撹拌した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。得られた淡褐色固体を、ヘプタン中ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの勾配（０～５０％）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離して、標記化合物（２．１ｇ、８８％）を淡褐色固体として得た。

【数16】

【0332】

中間体１８
５－ブロモ－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－オキサン］－２－オール
水素化ホウ素ナトリウム（０．２６２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を、中間体１７（０．６５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で少しずつ添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にゆっくり加温させ、次いで、ｒ．ｔ．で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配した。水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物（０．６７ｇ、９９％）を粘性黄色油として得て、これは静置すると固化した。

【数17】

【0333】

中間体１９
５－ブロモスピロ［インデン－１，４’－オキサン］
ｐ－トルエンスルホニルクロリド（０．３８ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を、中間体１８（４７０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で２．５時間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのＴＨＦ中溶液（１Ｍ、５．７ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２０℃で２０時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、ブライン（２０ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。得られたクリーム色固体を、ヘプタン中ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの勾配（０～２５％）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離して、標記化合物（４１３ｍｇ、９５％）を灰白色固体として得た。

【数18】

【0334】

中間体２０
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（スピロ［インデン－１，４’－オキサン］－５－イル）カルバマート
管に中間体１９（４１３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバマート（３６５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８６３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を装入した。試薬をトルエン（４．４ｍＬ）に懸濁した。反応混合物に酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０．５ｍｇ、４６．７２μｍｏｌ）およびジシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリ（プロパン－２－イル）－ビフェニル－２－イル］ホスファン（４４．６ｍｇ、９３．４６μｍｏｌ）を装入した。反応混合物を窒素でパージし、５分間超音波処理した。管を密封し、９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、濾過した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。得られた黄色固体を、ヘプタン中ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの勾配（０～５０％）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離して、標記化合物（４８０ｍｇ、９５％）をベージュ色固体として得た。

【数19】

【0335】

中間体２１
スピロ［インデン－１，４’－オキサン］－５－アミン
トリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ、２０．９１ｍｍｏｌ）を、中間体２０（０．４８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、２０℃で１５分間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物（０．２９ｇ、９５％）を褐色固体として得た。

【数20】

【0336】

中間体２２
スピロ［インダン－１，４’－テトラヒドロピラン］－５－アミン
１０％パラジウム炭素（５０％湿潤、９０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、中間体２１（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を水素ガス雰囲気下に置き、２０℃で１８時間撹拌した。触媒を珪藻土上で濾過することによって除去し、濾過ケークをエタノール（２×５ｍＬ）ですすいだ。溶媒を真空中で濃縮して、標記化合物（１０３ｍｇ、定量的）を褐色固体として得た。

【数21】

【0337】

中間体２３
５－ブロモ－２－フルオロスピロ［インデン－１，４’－テトラヒドロピラン］
ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．８ｍＬ、１３．６２ｍｍｏｌ）を、中間体１７（７５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。反応混合物を加温させ、次いで、２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でゆっくりクエンチした。混合物を２０℃に加温させ、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた橙色油を、ヘプタン中ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの勾配（０～２５％）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。得られた淡橙色固体をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１Ｍ、０．５７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を１時間にわたって２０℃にゆっくり加温させ、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを通して濾過した。有機濾液を真空中で濃縮して、標記化合物（１５０ｍｇ、定量的）を褐色固体として得た。

【数22】

【0338】

中間体２４
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－フルオロスピロ［インデン－１，４’－テトラヒドロピラン］－５－イル）カルバマート
管に中間体２３（１８２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバマート（１５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３５５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を装入した。試薬をトルエン（２ｍＬ）に懸濁した。反応混合物に酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．３２ｍｇ、１９．２３μｍｏｌ）およびジシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリ（プロパン－２－イル）－ビフェニル－２－イル］ホスファン（１８．３４ｍｇ、３８．４６μｍｏｌ）を装入した。混合物を窒素でパージし、５分間超音波処理した。管を密封し、混合物を９０℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配し、次いで、濾過した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。得られた褐色固体を、ヘプタン中ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの勾配（０～５０％）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離して、標記化合物（１５５ｍｇ、７３％）を淡褐色固体として得た。

【数23】

【0339】

中間体２５
２－フルオロスピロ［インデン－１，４’－テトラヒドロピラン］－５－アミン
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を、中間体２４（１５５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を２０℃で２．５時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、２０℃で１５分間撹拌した。層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、疎水性フリットを通して濾過した。有機濾液を真空中で濃縮して、標記化合物（１１０ｍｇ、１００％）を褐色固体として得た。

【数24】

【0340】

中間体２６
ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［インドリン－３，４’－テトラヒドロピラン］－１－カルボキシラート
ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（１．２２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を、６－ブロモスピロ［インドリン－３，４’－テトラヒドロピラン］（１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．１０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を２０℃で７２時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの勾配（０～５０％）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１．３５ｇ、９８％）を黄色油として得た。

【数25】

【0341】

中間体２７
ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノスピロ［インドリン－３，４’－テトラヒドロピラン］－１－カルボキシラート
無水ＴＨＦ（１２．７ｍＬ）中の中間体２６（１．２７ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウム（０）（１５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および（２－ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン（１４５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で２分間パージした。ＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１Ｍ、３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、６５℃で１８時間撹拌し、次いで、２０℃に冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ中溶液（１Ｍ、１０．４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの勾配（０～５０％）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（４６８ｍｇ、４４％）を黄色ガムとして得た。

【数26】

【0342】

中間体２８
ｔｅｒｔ－ブチル６－（｛２－シクロオクチル－２－［（３－メチルイソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］アセチル｝アミノ）スピロ－［インドリン－３，４’－テトラヒドロピラン］－１－カルボキシラート
ＥＤＣ．ＨＣｌ（４２．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、中間体９（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、次いで、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）、中間体２７（４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１２ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、６０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で中和した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの勾配（０～１００％）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（５１ｍｇ ５８％）を灰白色固体として得た。ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法５）：ＭＨ＋ｍ／ｚ ５８１．３、ＲＴ２．１０分。

【0343】

中間体２９
（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）酢酸
クロロギ酸ベンジル（３．４４ｍＬ、２４．０７ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の１Ｍ水溶液に溶解した中間体１５（１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。水性残渣を塩酸（１Ｍ）でｐＨ２に酸性化し、クロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、真空中で濃縮し、次いで、ヘプタン中ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの勾配（０～５０％）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（４６１ｍｇ、３１％）を灰白色固体として得た。

【数27】

【0344】

中間体３０
ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）アセチル］－アミノ｝スピロ［インドリン－３，４’－テトラヒドロピラン］－１－カルボキシラート
ＨＡＴＵ（２９９．８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、中間体２７（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および中間体２９（３３４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３．５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）中溶液に添加した。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットを通して濾過し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの勾配（０～５０％）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（３９３ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。

【数28】

【0345】

中間体３１
ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［（２Ｓ）－２－アミノ－２－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）アセチル］アミノ｝スピロ［インドリン－３，４’－テトラヒドロピラン］－１－カルボキシラート
１０％パラジウム炭（５０％湿潤、４２４ｍｇ、１９９μｍｏｌ）を、中間体３０（３９３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）とエタノール（１５ｍＬ）の混合物中撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を水素ガス雰囲気下に置き、２０℃で１８時間撹拌した。触媒を珪藻土上で濾過することによって除去し、濾過ケークをＭｅＯＨ（２×１５ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物（２３４ｍｇ、７７％）を無色ガムとして得た。

【数29】

【0346】

中間体３２
ｔｅｒｔ－ブチル６－（｛（２Ｓ）－２－［（２－エチルピラゾール－３－カルボニル）アミノ］－２－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）－アセチル｝アミノ）スピロ［インドリン－３，４’－テトラヒドロピラン］－１－カルボキシラート
ＨＡＴＵ（２９１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、中間体３１（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および２－エチルピラゾール－３－カルボン酸（９１．９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（９ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（４３３μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）中溶液に添加した。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌し、次いで、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの勾配（０～１００％）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（２１１ｍｇ、７７％）を黄色ガムとして得た。

【数30】

【0347】

中間体３３
ジエチル２－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）マロナート
水素化ナトリウム（１．８０ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、マロン酸ジエチル（１２．０ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。ＣｕＢｒ（１０．７ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－２－メトキシ－４－ニトロベンゼン（５．７４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌し、次いで、１２時間加熱還流した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（６．００ｇ、７８％）を黄色固体として得た。

【数31】

【0348】

中間体３４
エチル２－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）アセタート
中間体３３（１．００ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＣｌ（０．１５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、１４０℃で１時間加熱し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％アセトン）によって精製して、標記化合物（０．１７ｇ、６５％）を黄色油として得た。

【数32】

【0349】

中間体３５
エチル４－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシラート
中間体３４（２．６０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（１．０４ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で３０分間撹拌し、次いで、１－ヨード－２－（２－ヨードエトキシ）エタン（５．３１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、次いで、氷に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（２．００ｇ、６０％）を黄色油として得た。

【数33】

【0350】

中間体３６
４－（２－ヒドロキシ－４－ニトロフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸
中間体３５（１．００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）に、ＢＢｒ_３のＤＣＭ中１Ｍ溶液（１２．９ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ：水（５：１、３０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（０．４１ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。水層をＨＣｌ（２Ｎ水溶液）でｐＨ２に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標記化合物（０．６０ｇ、５９％）を灰白色固体として得て、これをさらに精製することなく利用した。

【数34】

【0351】

中間体３７
６－ニトロ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－３，４’－ピラン］－２－オン
中間体３６（０．５０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．７２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌し、次いで、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮して、標記化合物（０．２５ｇ、５４％）を褐色液体として得て、これをさらに精製することなく利用した。

【数35】

【0352】

中間体３８
６－アミノ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－３，４’－ピラン］－２－オン
中間体３７（０．２３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素圧下、ｒ．ｔ．で２時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物（０．１２ｇ、５９％）を無色シロップとして得て、これをさらに精製することなく利用した。ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法６）：ＭＨ＋ｍ／ｚ ２２０．０、ＲＴ１．５１分。

【0353】

中間体３９
２－［４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン－４－イル］－５－ニトロフェノール
ニートな中間体３６（０．６０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中ボランジメチルスルフィド錯体溶液（２Ｍ、９．００ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を、不活性条件下、０℃で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標記化合物（０．５５ｇ、９７％）を灰白色固体として得て、これをさらに精製することなく利用した。

【数36】

【0354】

中間体４０
６－ニトロスピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，４’－テトラヒドロピラン］
中間体３９（０．７０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に、シアノメチルトリブチルホスホラン（１．３３ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（０．５０ｇ、７７％）を灰白色固体として得た。

【数37】

【0355】

中間体４１
スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，４’－テトラヒドロピラン］－６－アミン
中間体４０（０．５０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ＳｎＣｌ_２．２Ｈ_２Ｏ（１．４４ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）、およびＳＦＣ精製（方法８、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０×３０ｍｍ、５μｍカラムを使用、メタノール／ＣＯ_２中０．１％ＮＨ_３で溶出、流量８０．０ｍＬ／分）によって精製して、標記化合物（０．１６５ｇ、３８％）を灰白色固体として得た。

【数38】

【0356】

中間体４２
ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－４－フルオロ－２－オキソインドリン－１－カルボキシラート
ＴＨＦ（８ｍＬ）中ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（８５３．８８ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－４－フルオロインドリン－２－オン（９００ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（１．１５ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に滴加した。反応混合物を５０℃で４．５時間、撹拌しながら加熱し、次いで、固体を濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ヘプタン中ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの勾配（０～２０％）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１．０４ｇ、８０％）を黄色固体として得た。

【数39】

【0357】

中間体４３
ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－４－フルオロ－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－テトラヒドロピラン］－１－カルボキシラート
中間体４２（０．８ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）および１－ヨード－２－（２－ヨード－エトキシ）エタン（０．３８ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１６ｍＬ）中撹拌溶液を－１５℃に冷却し、窒素で５分間パージし、次いで、炭酸セシウム（３．１６ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃に加温しながら２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、水層をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗物質を、ヘプタン中ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの勾配（０～１５％）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（９２７．９ｍｇ、８６％）を黄色固体として得た。

【数40】

【0358】

中間体４４
６－ブロモ－４－フルオロスピロ［インドリン－３，４’－テトラヒドロピラン］－２－オン
中間体４３（１０．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１８．５６ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で２分間にわたって少しずつ添加した。反応混合物をさらに１時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去して油を得て、これを放置すると結晶化した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、微結晶性固体が発生するまで、混合物を超音波処理した。固体を濾過によって回収し、ヘプタン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させた。固体を、ＥｔＯＡｃ（約２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（約１００ｍＬ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の混合物中で１０分間研和した。固体を濾過によって回収し、濾過ケークを水（２×５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）およびヘプタン（５０ｍＬ）ですすいだ。残渣を真空中で乾燥させて、標記化合物（６．７２ｇ、９０％）をベージュ色固体として得た。

【数41】

【0359】

中間体４５
６－ブロモ－４－フルオロスピロ［インドリン－３，４’－テトラヒドロピラン］
中間体４４（７．３０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ＴＨＦ中１Ｍボラン（８５ｍＬ、８５．０ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で添加した。添加後、反応混合物を１時間加熱還流し、次いで、ｒ．ｔ．に冷却し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）でゆっくりクエンチした。撹拌をさらに１０分間続け、次いで、混合物を真空中で濃縮した。得られた黄色残渣を、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）に分配した。有機層を回収し、水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物（６．８０ｇ、９８％）を白色固体として得た。

【数42】

【0360】

中間体４６
ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－４－フルオロスピロ［インドリン－３，４’－テトラヒドロピラン］－１－カルボキシラート
中間体４５（６．８０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（１５．５６ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）、引き続いてｔｅｒｔ－ブタノール（５．０ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）および４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２９ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（５．１９ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブタノール（５．０ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）の第２のアリコートを添加し、撹拌を５０℃で２時間続けた。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（５．１９ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の第３のアリコートを添加し、撹拌を６０℃でさらに３時間続けた。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、溶媒を真空中で濃縮した。黄色残渣を、ヘプタン中５～２０％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（８．３４ｇ、９１％）を白色固体として得た。

【数43】

【0361】

中間体４７
ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－４－フルオロスピロ［インドリン－３，４’－テトラヒドロピラン］－１－カルボキシラート
中間体４６（７．３ｇ、１８．７１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２４ｍＬ）中撹拌溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（２２．４５ｍＬ、２２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスを５分間バブリングすることによって脱気し、次いで、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．８５７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および（２－ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン（０．７９ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で４．５時間撹拌し、次いで、ｒ．ｔ．に冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（５８．４ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で２５分間撹拌し、次いで、珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（１５０ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中５～１００％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を除去し、次いで、残渣をシクロヘキサン（２０ｍＬ）中で研和し、濾過し、真空中で乾燥させて、標記化合物（３．７４ｇ、６２％）を灰白色固体として得た。

【数44】

【0362】

中間体４８
ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）アセチル］－アミノ｝－４－フルオロスピロ［インドリン－３，４’－テトラヒドロピラン］－１－カルボキシラート
中間体２９（３０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、中間体４７（３２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７６μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で２１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）に分配した。相を、疎水性ＰＴＦＥフリットを介して分離した。有機層を真空中で濃縮した。得られた粗物質を、イソヘキサン中０～３５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、０．１％水酸化アンモニウム添加剤を含むアセトニトリル中水の勾配（０～１００％）を使用する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、標記化合物（１６９ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）（方法６）：ＭＨ＋ｍ／ｚ ６１０．４、ＲＴ１．６８分。

【0363】

中間体４９
ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［（２Ｓ）－２－アミノ－２－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）アセチル］アミノ｝－４－フルオロスピロ－［インドリン－３，４’－テトラヒドロピラン］－１－カルボキシラート
中間体４８（２９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、パラジウム炭素（５４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを排気し、次いで、過剰の水素ガスで満たした。反応混合物をｒ．ｔ．で２１時間撹拌し、次いで、充填済Ｃｅｌｉｔｅカラムを通して濾過した。カラムを追加のＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、標記化合物（２２７ｍｇ、９７％）を灰緑色固体として得た。

【数45】

【0364】

中間体５０
ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－６－｛［（２Ｓ）－２－｛［３－（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］アミノ｝－２－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）アセチル］アミノ｝スピロ［インドリン－３，４’－テトラヒドロピラン］－１－カルボキシラート
中間体４９（４１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、３－（メチルスルホンアミド）安息香酸（２１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４３μＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１９時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗物質を、イソヘキサン中０～７０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標記化合物（５４ｍｇ、８８％）を無色油として得た。ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）（方法６）：ＭＨ＋ｍ／ｚ ６７３．２、ＲＴ１．５１分。

【0365】

中間体５１
ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［（２Ｓ）－２－［（４－エチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］－２－（トランス－４－メチル－シクロヘキシル）アセチル］アミノ｝－４－フルオロスピロ［インドリン－３，４’－テトラヒドロピラン］－１－カルボキシラート
中間体４９（４８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、４－エチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４３μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で４時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（６ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。得られた粗物質を、イソヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（２５ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）（方法６）：［Ｍ－^ｔＢｕ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４４．２、ＲＴ１．７１分。

【0366】

中間体５２
ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［（２Ｓ）－２－［（３－｛［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］－２－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）アセチル］アミノ｝－４－フルオロスピロ［インドリン－３，４’－テトラヒドロピラン］－１－カルボキシラート
中間体４９（４８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、３－｛［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ｝安息香酸（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４３μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で４時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（６ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗物質を、イソヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（５３ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）（方法６）：ＭＨ＋ｍ／ｚ ６７１．２、ＲＴ１．４８分。

【0367】

中間体５３
ｔｅｒｔ－ブチル６－｛（２Ｓ）－２－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ホルムアミド］－２－（トランス－４－メチル－シクロヘキシル）アセトアミド｝－４－フルオロ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－オキサン］－１－カルボキシラート
１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（９５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１５分間で撹拌し、次いで、中間体４９（１４６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１８時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、疎水性ＰＴＦＥフリットを通して濾過し、真空中で濃縮した。暗黄色残渣を、ヘプタン中０～７５％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１４０ｍｇ、８４％）を黄色油として得た。

【数46】

【0368】

中間体５４
（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）酢酸
中間体１５（２５．１ｇ、１２０．８ｍｍｏｌ）の水（３５０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、炭酸ナトリウム（５５ｇ、０．５２ｍｏｌ）、引き続いて１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）中ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（３９．６ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で４時間、機械的に撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、次いで、懸濁液を冷却し、１Ｎ塩酸を慎重に添加してｐＨ１を達成した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で順番に洗浄し、次いで、相分離紙を通して濾過し、真空中で濃縮した。得られた固体をヘプタン（５００ｍＬ）中で研和し、濾過し、次いで、ヘプタン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、オーブン乾燥して、標記化合物（２８．８ｇ、８７％）を白色固体として得た。

【数47】

【0369】

中間体５５
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛（Ｓ）－［（トランス－４－メチルシクロヘキシル）（スピロ［インデン－１，４’－オキサン］－５－イル）カルバモイル］－メチル｝カルバマート
中間体５４（１６６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、中間体２１（１２９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で３日間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ ｍＬ）で希釈し、水（５ ｍＬ）で洗浄した。有機相を、疎水性ＰＴＦＥフリットを使用して分離し、真空中で濃縮した。得られた橙色泡を、ヘプタン中０～７５％ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（２９３ｍｇ、９６％）をクリーム色泡として得た。

【数48】

【0370】

中間体５６
（２Ｓ）－２－アミノ－２－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）－Ｎ－（スピロ［インデン－１，４’－オキサン］－５－イル）アセトアミド
トリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を、中間体５５（２９３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液にｒ．ｔ．で添加した。反応混合物を２２時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、相を、疎水性ＰＴＦＥフリットを使用して分離した。水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で処理し、次いで、疎水性ＰＴＦＥフリットを使用して分離し、真空中で濃縮して、標記化合物（２３３ｍｇ、９９％）を黄色油として得た。

【数49】

【0371】

中間体５７
２－［（６－クロロピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メトキシ］エチル（トリメチル）シラン
６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１５ｇ、９８．３０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、次いで、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２２ｍＬ、１１７．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１８時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗油を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（２７ｇ、９７％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）（方法５）：ＭＨ＋ｍ／ｚ ２８３．０、ＲＴ１．２１分。

【0372】

中間体５８
６－クロロ－１－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］－３Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－オン
中間体５７（２７ｇ、９５．４７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）中撹拌溶液に、三臭化ピリジニウム（１３５ｇ、３７９．９０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌し、次いで、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗６－クロロ－３，３－ジブロモ－１－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－オン（５６．５ｇ）をさらに精製することなく利用した。
０℃に冷却した、粗６－クロロ－３，３－ジブロモ－１－［２－（トリメチルシリル）エトキシ－メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－オンのＴＨＦ（５００ｍＬ）中撹拌溶液に、亜鉛粉末（６３ｇ、９４３．８９ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて飽和塩化アンモニウム水溶液（１６０ｍＬ）を滴加した。反応混合物をｒ．ｔ．に加温し、３０分間撹拌し、次いで、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。得られた粗油を、イソヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１０．５ｇ）を黄色油として得た。水層をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、真空中で濃縮し、次いで、イソヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、追加の標記化合物（１．９ｇ）を黄色油として得た（合計量１２．４ｇ、４３．５％）。

【数50】

【0373】

中間体５９
６－クロロ－１－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－３，４’－テトラヒドロピラン］－２－オン
０℃に冷却した、中間体５８（４．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（１４ｇ、４２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、１－ヨード－２－（２－ヨードエトキシ）エタン（４．３ｍＬ、２９．００ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１８時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。褐色残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗油を、イソヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（３．６ｇ、６８％）を赤色油として得た。ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）（方法５）：ＭＨ＋ｍ／ｚ ３６９．０、ＲＴ１．２０分。

【0374】

中間体６０
６－クロロスピロ［ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－３，４’－テトラヒドロピラン］－２－オン
中間体５９（４．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２６４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１８時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗黄色固体をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、アンモニア水溶液（５ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物（２．４ｇ、８１％）を黄色固体として得た。

【数51】

【0375】

中間体６１
６－クロロスピロ［１，２－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－３，４’－テトラヒドロピラン］
中間体６０（１．７ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）をボラン－ＴＨＦ錯体のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に溶解し、７０℃で２時間加熱した。溶液をｒ．ｔ．に冷却し、次いで、メタノール（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を還流温度で２時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、標記化合物（１．２３ｇ、７５％）を白色固体として得た。

【数52】

【0376】

中間体６２
２－［（６－クロロスピロ［２Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－３，４’－テトラヒドロピラン］－１－イル）メトキシ］エチル－（トリメチル）シラン
中間体６１（１．２３ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ）、引き続いて２－（トリメチルシリル）エトキシ－メチルクロリド（１．２２ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１８時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、次いで、イソヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１．４ｇ、７２％）を白色固体として得た。

【数53】

【0377】

中間体６３
１－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ［２Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－３，４’－テトラヒドロピラン］－６－アミン
中間体６２（１．４ ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（２－ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン（１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、引き続いてリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（４．７ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で添加した。得られた暗褐色溶液を７０℃で５時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。粗油をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空中で濃縮して、標記化合物（１．６ｇ、純度８０％）を褐色固体として得た。ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）（方法５）：ＭＨ＋ｍ／ｚ ３３６．０、ＲＴ０．９６分。

【0378】

中間体６４
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）－２－オキソ－２－（｛１－［２－（トリメチルシリル）エトキシ－メチル］スピロ［２Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－３，４’－テトラヒドロピラン］－６－イル｝アミノ）エチル］－カルバマート
中間体６３（純度８０％、４５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、中間体２９（５１４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を、イソヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（６４０ｍｇ、７７％）を褐色油として得た。ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）（方法５）：ＭＨ＋ｍ／ｚ ６２３．０、ＲＴ１．４９分。

【0379】

中間体６５
（２Ｓ）－２－アミノ－２－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）－Ｎ－｛１－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］スピロ－［２Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－３，４’－テトラヒドロピラン］－６－イル｝アセトアミド
中間体６４（６４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１０％塊、５００ｍｇ）を添加した。フラスコを排気し、次いで、水素ガスで満たし、ｒ．ｔ．で２時間撹拌した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、標記化合物（７００ｍｇ）を粗褐色油として得て、これをさらに精製することなく利用した。ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）（方法５）：ＭＨ＋ｍ／ｚ ４８９．０、ＲＴ１．４０分。

【0380】

中間体６６
２－エチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）－２－オキソ－２－（｛１－［２－（トリメチルシリル）エトキシ－メチル］スピロ［２Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－３，４’－テトラヒドロピラン］－６－イル｝アミノ）エチル］－ピラゾール－３－カルボキサミド
中間体６５（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２２５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５２１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、引き続いてＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌し、次いで、ブライン（３ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を真空中で濃縮した。粗残渣を、イソヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（８３ｍｇ、１３％）を褐色油として得た。ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）（方法５）：ＭＨ＋ｍ／ｚ ６１１．０、ＲＴ１．７４分。

【0381】

例１

【化21】

２－シクロオクチル－２－［（３－メチルイソオキサゾール－４－イル）ホルムアミド］－Ｎ－（スピロ［インデン－１，４’－オキサン］－５－イル）－アセトアミド
管に、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中ＥＤＣ．ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および中間体９（１０８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。窒素流を使用して溶媒を除去し、次いで、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体２１（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、引き続いて酢酸（０．２１ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。得られた橙色油を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配（０～５０％）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。得られた淡橙色固体をＤＣＭ（３ｍＬ）で研和し、濾過し、次いで、ＤＣＭで洗浄して、凍結乾燥後、標記化合物（３４ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。

【数54】

【0382】

例２

【化22】

２－（５－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－７－イリデン）－２－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－ホルムアミド］－Ｎ－（スピロ［インデン－１，４’－オキサン］－５－イル）アセトアミド
管に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体４（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および中間体２１（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、引き続いて酢酸（４８．７０μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を装入した。管を密封し、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた橙色泡を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配（０～７５％）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離して、凍結乾燥後、標記化合物（２７ｍｇ、８４％）を灰白色固体として得た。

【数55】

【0383】

例３

【化23】

Ｎ－［１－シクロオクチル－２－オキソ－２－（スピロ［インダン－１，４’－テトラヒドロピラン］－５－イルアミノ）エチル］－３－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
管に、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中ＥＤＣ．ＨＣｌ（７０．３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および中間体９（１０８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。窒素流を使用して溶媒を除去し、次いで、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体２２（５９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、引き続いて酢酸（０．２１ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、反応混合物を６０℃で４５分間加熱した。ｒ．ｔ．に冷却した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。得られた橙色油を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配（０～６０％）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。得られた淡黄色固体をＤＣＭで研和することによってさらに精製し、次いで、濾過し、ＤＣＭで洗浄して、凍結乾燥後、標記化合物（４４ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。

【数56】

【0384】

例４

【化24】

Ｎ－｛１－シクロオクチル－２－［（２－フルオロスピロ［インデン－１，４’－テトラヒドロピラン］－５－イル）アミノ］－２－オキソ－エチル｝－３－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
管に、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中ＥＤＣ．ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および中間体９（１０８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。窒素流を使用して溶媒を除去し、次いで、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体２５（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、引き続いて酢酸（０．１８ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。得られた淡褐色固体を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配（０～１００％）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。得られた灰白色固体をＤＣＭ（３ｍＬ）で研和し、次いで、濾過し、ＤＣＭで洗浄して、凍結乾燥後、標記化合物（４１ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。

【数57】

【0385】

例５

【化25】

Ｎ－［１－シクロオクチル－２－オキソ－２－（スピロ［インドリン－３，４’－テトラヒドロピラン］－６－イルアミノ）エチル］－３－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．２８ｍｍｏｌ）を、中間体２８（５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの勾配（０～１００％）、引き続いてｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル中メタノールの勾配（０～２０％）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、凍結乾燥後、標記化合物（１４ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。

【数58】

【0386】

例６

【化26】

２－エチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－メチルシクロヘキシル）－２－オキソ－２－（スピロ［インドリン－３，４’－テトラヒドロピラン］－６－イルアミノ）エチル］ピラゾール－３－カルボキサミド（トランス異性体）
トリフルオロ酢酸（３．８１ｍＬ、４６．７５ｍｍｏｌ）を、中間体３２（２１１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）中溶液に２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル中メタノールの勾配（０～２０％）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた不純な物質を分取ＨＰＬＣ（方法１３）によってさらに精製し、関連する画分を合わせ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。得られたピンク色固体をＤＣＭ（２ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）に溶解した。溶液を塩酸（水溶液、１２Ｍ、１ｍＬ）で処理し、２０℃で１８時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットを通して濾過し、次いで、真空中で濃縮し、凍結乾燥して、標記化合物（９５ｍｇ、７１％）を灰白色固体として得た。

【数59】

【0387】

例７

【化27】

Ｎ－｛１－シクロオクチル－２－オキソ－２－［（２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－３，４’－ピラン］－６－イル）アミノ］エチル｝－３－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
中間体３８（０．１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および中間体９（０．１６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）（０．２４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製して、標記化合物（０．０１５ｇ、６％）を白色固体として得た。

【数60】

【0388】

例８

【化28】

Ｎ－［１－シクロオクチル－２－オキソ－２－（スピロ［２Ｈ－ベンゾフラン－３，４’－テトラヒドロピラン］－６－イルアミノ）エチル］－３－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
中間体４１（０．０５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、中間体９（０．０８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてプロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）（０．７２ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１２時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）、引き続いてＳＦＣ精製（方法８、シリカ－２－エチルピリジン ２５０×３０ｍｍ、５μｍカラムを使用、メタノール中０．１％ＮＨ_３／ＣＯ_２で溶出、流量８０．０ｍＬ／分）によって精製して、標記化合物（０．０４ｇ、３４％）を白色固体として得た。

【数61】

【0389】

例９

【化29】

３－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［（４－フルオロスピロ［インドリン－３，４’－テトラヒドロピラン］－６－イル）アミノ］－１－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）－２－オキソエチル｝ベンズアミド
中間体４９（３８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、３－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）安息香酸（２１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相を真空中で濃縮した。得られた粗物質をＤＣＭ（１ｍＬ）に再溶解し、トリフルオロ酢酸（１４６μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で６時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。相を、疎水性ＰＴＦＥフリットを介して分離した。有機層を真空中で濃縮した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ（方法２１）によって精製して、標記化合物（１９ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。

【数62】

【0390】

例１０

【化30】

Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［（４－フルオロスピロ［インドリン－３，４’－テトラヒドロピラン］－６－イル）アミノ］－１－（トランス－４－メチル－シクロヘキシル）－２－オキソエチル｝－３－（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド
中間体４９（３８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、３－（メチルスルホニルメチル）安息香酸（２０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相を真空中で濃縮した。得られた粗物質をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１４６μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で６時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。相を、疎水性ＰＴＦＥフリットを介して分離した。有機層を真空中で濃縮した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ（方法２１）によって精製して、標記化合物（１５ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。

【数63】

【0391】

例１１

【化31】

Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［（４－フルオロスピロ［インドリン－３，４’－テトラヒドロピラン］－６－イル）アミノ］－１－（トランス－４－メチル－シクロヘキシル）－２－オキソエチル｝－３－（メタンスルホンアミド）ベンズアミド
中間体５０（５４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１７０μＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で２．５時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（６ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６ｍＬ）でクエンチした。分離した有機層を真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製して、標記化合物（２１ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。

【数64】

【0392】

例１２

【化32】

４－エチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［（４－フルオロスピロ［インドリン－３，４’－テトラヒドロピラン］－６－イル）アミノ］－１－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）－２－オキソエチル｝－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体５１（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．７ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２１０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で２０時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（６ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６ｍＬ）でクエンチした。分離した有機層を真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製して、標記化合物（８ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。

【数65】

【0393】

例１３

【化33】

３－｛［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ｝－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［（４－フルオロスピロ［インドリン－３，４’－テトラヒドロピラン］－６－イル）アミノ］－１－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）－２－オキソエチル｝ベンズアミド
中間体５２（５３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３００μＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で７時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６ｍＬ）でクエンチした。分離した有機層を真空中で濃縮した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製して、標記化合物（１３ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。

【数66】

【0394】

例１４

【化34】

（２Ｓ）－２－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ホルムアミド］－Ｎ－（４－フルオロ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－オキサン］－６－イル）－２－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）アセトアミド
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．４６ｍｍｏｌ）を、中間体５３（１４０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液にｒ．ｔ．で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、疎水性ＰＴＦＥフリットを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１９）によって精製した。合わせた画分を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（１×５０ｍＬ、次いで２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物（７０ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。

【数67】

【0395】

例１５

【化35】

（２Ｓ）－２－｛［１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ホルムアミド｝－２－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）－Ｎ－（スピロ［インデン－１，４’－オキサン］－５－イル）アセトアミド
ＤＩＰＥＡ（９４μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を、中間体５６（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（４４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中撹拌溶液にｒ．ｔ．で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１８時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、疎水性ＰＴＦＥフリットを使用して分離し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの勾配（０～８０％）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（６１ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。

【数68】

【0396】

例１６

【化36】

３－｛［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ｝－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）－２－オキソ－２－（スピロ［インデン－１，４’－テトラヒドロピラン］－５－イルアミノ）エチル］ベンズアミド
３－｛［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ｝安息香酸（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌懸濁液に添加した。混合物をｒ．ｔ．で３０分間撹拌し、次いで、中間体５６（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で３日間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配した。水層を分離し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配（０～２０％）を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー、次いで、分取ＨＰＬＣ（方法１８）によって精製して、標記化合物（６５ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。

【数69】

【0397】

例１７

【化37】

２－エチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）－２－オキソ－２－（スピロ［１，２－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］－ピリジン－３，４’－テトラヒドロピラン］－６－イルアミノ）エチル］ピラゾール－３－カルボキサミド
中間体６６（８３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、アンモニア水溶液（０．１ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法２１）によって精製して、標記化合物（４ｍｇ、６％）を白色固体として得た。

【数70】

【0398】

例１８

【化38】

Ｎ－［（１Ｓ）－１－（トランス－４－メチルシクロヘキシル）－２－オキソ－２－（スピロ［インデン－１，４’－テトラヒドロピラン］－５－イルアミノ）エチル］－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド
１－（テトラヒドロピラン－４－イル）ピラゾール－４－カルボン酸（１９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した中間体５６（３５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（１ｍＬ）で洗浄した。有機相を、疎水性ＰＴＦＥフリットを使用して分離し、真空中で濃縮した。得られた粗混合物を分取ＨＰＬＣ（方法２２）によって精製して、標記化合物（２７ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。

【数71】