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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-09-13
(45)【発行日】2023-09-22
(54)【発明の名称】含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 401/04 20060101AFI20230914BHJP
C07D 403/04 20060101ALI20230914BHJP
C07D 405/04 20060101ALI20230914BHJP
C07D 417/04 20060101ALI20230914BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20230914BHJP
A01N 43/90 20060101ALN20230914BHJP
A01P 3/00 20060101ALN20230914BHJP
A61P 9/00 20060101ALN20230914BHJP
【ＦＩ】
C07D401/04
C07D403/04 CSP
C07D405/04
C07D417/04
C07D471/04 113
A01N43/90 103
A01P3/00
A61P9/00
【請求項の数】
5
(21)【出願番号】P 2022500244
(86)(22)【出願日】2020-12-16
(86)【国際出願番号】 JP2020046908
(87)【国際公開番号】W WO2021161648
(87)【国際公開日】2021-08-19
【審査請求日】2022-07-20
(31)【優先権主張番号】P 2020021837
(32)【優先日】2020-02-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】502145313
【氏名又は名称】ユニマテック株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100114890
【弁理士】
【氏名又は名称】アインゼル・フェリックス＝ラインハルト
(74)【代理人】
【識別番号】100162880
【弁理士】
【氏名又は名称】上島 類
(72)【発明者】
【氏名】清野 淳弥
(72)【発明者】
【氏名】青津 理恵
(72)【発明者】
【氏名】小金 敬介
【審査官】宮田 透
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１３－５１５６８８（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２０１５／０３４２９５４（ＵＳ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ、Ａ０１Ｎ、Ａ０１Ｐ、Ａ６１Ｋ、Ａ６１Ｐ
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記一般式（１）で表される、含フッ素ピリミジン化合物であって、
【化1】
前記ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される少なくとも一種の原子であり、
ヘテロ原子数は１個、２個、３個または４個であり、
縮合複素環を構成する環原子数は５個、６個、８個、９個、１０個、１３個または１４個であり、
前記ヘテロ原子が２個の窒素原子であり縮合複素環を構成する環原子数が９個の時、前記環Ｚはベンズイミダゾリル基である、
前記含フッ素ピリミジン化合物。
【請求項2】
前記環Ｚは、ベンゾトリアゾル基、メチルインドリル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジル基、ベンゾフリル基、インドリジニル基、ベンゾチエニル基、イソベンゾフラニル基、ジベンゾフラニル基、クロメニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基、カルバゾリル基、フェナジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、チアントレニル基、フェノキサジニル基、またはフェノチアジニル基である、請求項１に記載の含フッ素ピリミジン化合物。
【請求項3】
下記一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程を有する、含フッ素ピリミジン化合物の製造方法であって、
【化2】
前記ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される少なくとも一種の原子であり、
ヘテロ原子数は１個、２個、３個または４個であり、
縮合複素環を構成する環原子数は５個、６個、８個、９個、１０個、１３個または１４個であり、
前記ヘテロ原子が２個の窒素原子であり縮合複素環を構成する環原子数が９個の時、前記環Ｚはベンズイミダゾリル基である、
前記含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。
【請求項4】
下記一般式（４）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程を有する、含フッ素ピリミジン化合物の製造方法であって、
【化3】
前記ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される少なくとも一種の原子であり、
ヘテロ原子数は１個、２個、３個または４個であり、
縮合複素環を構成する環原子数は５個、６個、８個、９個、１０個、１３個または１４個であり、
前記ヘテロ原子が２個の窒素原子であり縮合複素環を構成する環原子数が９個の時、前記環Ｚはベンズイミダゾリル基である、
前記含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。
【請求項5】
前記環Ｚは、ベンゾトリアゾル基、メチルインドリル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジル基、ベンゾフリル基、インドリジニル基、ベンゾチエニル基、イソベンゾフラニル基、ジベンゾフラニル基、クロメニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基、カルバゾリル基、フェナジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、チアントレニル基、フェノキサジニル基、またはフェノチアジニル基である、請求項３または４に記載の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
従来から、含フッ素ピリミジン化合物は種々の生物活性を有することが報告されている。なかでも、ピリミジン環の２位に、ヘテロ原子を含む縮合複素環を置換基として有する化合物について、医薬・農薬分野においての使用が有望視されている。
【0003】
より具体的には、特許文献１において、ピリミジン環の２位にベンゾトリアゾール環を置換基として有する化合物が、ＵＬＫ１阻害作用を有することが報告されている。
また、特許文献２おいて、ピリミジン環の２位にインドール環を置換基として有する化合物が、アオゲイトウおよびヒマワリに対する除草作用を有することが報告されている。
さらに、特許文献３において、ピリミジン環の２位にキノリン環を置換基として有する化合物が、心血管疾患や腎疾患の治療および予防に有効であることが報告されている。
また、特許文献２おいて、ピリミジン環の２位にインドール環を置換基として有する化合物が、アオゲイトウおよびヒマワリに対する除草作用を有することが報告されている。
さらに、特許文献３において、ピリミジン環の２位にキノリン環を置換基として有する化合物が、心血管疾患や腎疾患の治療および予防に有効であることが報告されている。
【0004】
そこで、含フッ素ピリミジン化合物のさらなる活性向上を期待して、ピリミジン環の４、５、６位の修飾に興味が持たれている。一方、ピリミジン環の５位にトリフルオロメチル基を有し、４位および６位に置換基を有するピリミジン化合物の合成法は、非特許文献１～３に開示されている。より具体的には、非特許文献１にはトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム（Ｌａｎｇｌｏｉｓ試薬）を使用した合成法、非特許文献２にはトリフルオロ酢酸誘導体を使用した合成法、非特許文献３には無水トリフルオロメタンスルホン酸を使用した合成法、がそれぞれ報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【文献】国際公開第２０１６／０３３１００号
【文献】国際公開第２０１４／１５１００５号
【文献】国際公開第２０１５／０３６５６０号
【非特許文献】
【0006】
【文献】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１６年、７２巻、３２５０～３２５５頁
【文献】ＡＣＳ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，２０１８年、８巻、２８３９～２８４３頁
【文献】Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１８年、５７巻、６９２６～６９２９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
しかしながら、従来、ピリミジン環の５位に含フッ素置換基を、２位に置換基として、ヘテロ原子を含む縮合複素環を有し、４位および６位に置換基を有する含フッ素ピリミジン化合物の製造は、反応性および選択性の面から困難であり、このような含フッ素ピリミジン化合物は報告されていなかった。該含フッ素ピリミジン化合物は、様々な生物活性を有することが期待されている。
【0008】
一方で、非特許文献１に報告されている製造方法では、トリフルオロメチル基導入時の位置選択性が低いことから、複素環が置換したピリミジン化合物といった、複数の複素環を有する基質に対しては、トリフルオロメチル基の導入効率を大幅に向上する必要があった。また、基質に対してトリフルオロメチル化剤としてＬａｎｇｌｏｉｓ試薬を３倍量使用する必要がある上に、別途酸化剤として有害な酢酸マンガン（ＩＩＩ）水和物をも基質の３倍量、使用する必要があった。
【0009】
また、非特許文献２および３に報告されている製造方法により得られた化合物をさらに修飾・誘導体化することにより、ピリミジン環の２位に置換基として、ヘテロ原子を含む縮合複素環を有する含フッ素ピリミジン化合物へと変換することが考えられる。しかしながら、工程数の増加による煩雑化および効率の低下が避けられないか、または該含フッ素ピリミジン化合物の製造自体が困難な場合があった。また、非特許文献２および３の製造方法では、ルテニウム錯体触媒存在下での光照射が必要であった。さらに、非特許文献２の製造方法では基質に対してトリフルオロメチル化剤を２．５～３倍量使用する必要があり、非特許文献３の製造方法では基質に対してトリフルオロメチル化剤を３倍量使用する必要があった。
【0010】
このため、ピリミジン環の４位および６位に置換基を有し、２位に置換基として、ヘテロ原子を含む縮合複素環を有する新規な含フッ素ピリミジン化合物、およびその製造方法を確立することが望まれていた。そこで、本発明者らは、特定の原料を、特定の方法により反応させることにより、ピリミジン環上の２つの窒素原子の間の２位にヘテロ原子を含む縮合複素環から構成される基を導入できるとの知見を得て、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、従来から知られていなかった、５位に含フッ素置換基を有し、４位および６位に置換基を有し、２位に置換基として、ヘテロ原子を含む縮合複素環を有する新規な含フッ素ピリミジン化合物、および、該含フッ素ピリミジン化合物を簡易的に製造することが可能な製造方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明の要旨構成は、以下のとおりである。
［１］下記一般式（１）で表される、含フッ素ピリミジン化合物。
（上記一般式（１）において、Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、環Ｚはヘテロ原子を含む縮合複素環を表す。）
［２］前記ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される少なくとも一種の原子であり、
前記縮合複素環は芳香族の縮合複素環である、上記［１］に記載の含フッ素ピリミジン化合物。
［３］前記環Ｚを構成するπ電子数が１０個、１４個または１８個である、上記［１］または［２］に記載の含フッ素ピリミジン化合物。
［４］下記一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程を有する、含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。
（上記一般式（１）～（３）において、Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、環Ｚはヘテロ原子を含む縮合複素環を表す。）
［５］下記一般式（４）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程を有する、含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。
（上記一般式（１）、（３）および（４）において、Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、Ｘはハロゲン原子、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、または－ＮＡ１Ａ２を表し、Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表し、環Ｚはヘテロ原子を含む縮合複素環を表す。）
［６］前記ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される少なくとも一種の原子であり、
前記縮合複素環は芳香族の縮合複素環である、上記［４］または［５］に記載の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。
［７］前記環Ｚを構成するπ電子数が１０個、１４個または１８個である、上記［４］から［６］までの何れか１項に記載の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。
［１］下記一般式（１）で表される、含フッ素ピリミジン化合物。
【化1】
［２］前記ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される少なくとも一種の原子であり、
前記縮合複素環は芳香族の縮合複素環である、上記［１］に記載の含フッ素ピリミジン化合物。
［３］前記環Ｚを構成するπ電子数が１０個、１４個または１８個である、上記［１］または［２］に記載の含フッ素ピリミジン化合物。
［４］下記一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程を有する、含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。
【化2】
［５］下記一般式（４）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程を有する、含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。
【化3】
［６］前記ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される少なくとも一種の原子であり、
前記縮合複素環は芳香族の縮合複素環である、上記［４］または［５］に記載の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。
［７］前記環Ｚを構成するπ電子数が１０個、１４個または１８個である、上記［４］から［６］までの何れか１項に記載の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。
【発明の効果】
【0012】
５位に含フッ素置換基を有し、４位および６位に置換基を有し、２位に置換基として、ヘテロ原子を含む縮合複素環を有する新規な含フッ素ピリミジン化合物、および、該含フッ素ピリミジン化合物を簡易的に製造することが可能な製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【0013】
（含フッ素ピリミジン化合物）
一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物は下記一般式（１）で表される。
（上記一般式（１）において、Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、環Ｚはヘテロ原子を含む縮合複素環を表す。）
一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物は下記一般式（１）で表される。
【化4】
【0014】
Ｒは炭素数１～１２の、炭素原子および水素原子からなる炭化水素基であれば特に限定されず、鎖状炭化水素基、芳香族炭化水素基、脂環式炭化水素基などを挙げることができる。鎖状炭化水素基は合計の炭素数が１～１２であれば特に限定されず、分岐した鎖状炭化水素基であっても、分岐していない鎖状炭化水素基であってもよい。芳香族炭化水素基は合計の炭素数が６～１２であれば特に限定されず、置換基を有する芳香族炭化水素基であっても、置換基を有さない芳香族炭化水素基であってもよい。また、芳香族炭化水素基は、縮合多環構造を有していてもよい。脂環式炭化水素基は合計の炭素数が３～１２であれば特に限定されず、置換基を有する脂環式炭化水素基であっても、置換基を有さない脂環式炭化水素基であってもよい。また、脂環式炭化水素基は、橋かけ環構造を有していてもよい。
【0015】
鎖状炭化水素基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等のアルキル基；
エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基等のアルケニル基；
エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基、ウンデシニル基、ドデシニル基等のアルキニル基等を挙げることができる。
エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基等のアルケニル基；
エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基、ウンデシニル基、ドデシニル基等のアルキニル基等を挙げることができる。
【0016】
芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ナフチル基を挙げることができる。
【0017】
脂環式炭化水素基としては、飽和又は不飽和の環状の炭化水素基が挙げられ、環状の炭化水素基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、アダマンチル基、ノルボルニル基等を挙げることができる。
【0018】
好ましくはＲは、炭素数１～１０のアルキル基であるのがよい。Ｒが炭素数１～１０のアルキル基であることにより、含フッ素ピリミジン化合物の原料である一般式（２）のフルオロイソブチレン誘導体、および一般式（４）のフルオロイソブタン誘導体を容易に調製することができる。
【0019】
ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される少なくとも一種の原子であることが好ましい。縮合複素環を構成する環原子であるヘテロ原子の数は特に限定されず、例えばヘテロ原子数は１個、２個、３個、または４個とすることができる。縮合複素環を構成する環原子であるヘテロ原子の種類は窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される少なくとも一種の原子であれば特に限定されず、該ヘテロ原子は１種類、２種類、または３種類の何れであってもよい。なお、縮合複素環を構成する環原子が１種類の場合は、環原子として窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を用いることができる。縮合複素環を構成する環原子が２種類の場合は、環原子として窒素原子と硫黄原子、窒素原子と酸素原子、または、酸素原子と硫黄原子を用いることができる。縮合複素環を構成する環原子が３種類の場合は、環原子として窒素原子、硫黄原子、および酸素原子を用いることができる。縮合複素環を構成する環原子数は特に限定されず、例えば環原子数は５個、６個、８個、１０個、１３個、１４個、１６個、１８個、２０個、２２個とすることができる。縮合複素環は多環構造を有し２つ以上であれば環の数は特に限定されないが、例えば環の数を２つ、３つ、４つ、または５つとすることができる。環Ｚを構成する縮合複素環は芳香族の縮合複素環であっても、脂環式の縮合複素環であってもよいが、環Ｚを構成する縮合複素環は芳香族の縮合複素環であることが好ましく、環Ｚを構成するπ電子数が１０個、１４個または１８個であることがより好ましい。環Ｚがこれらの条件を満たすことによって、動態を制御しながら、多環性芳香族炭化水素をリガンドとした受容体への親和性を向上させることができる。このため、含フッ素ピリミジン化合物に、より有効な生物活性を付与することができる。
【0020】
環Ｚから構成される基としては、ヘテロ原子を含む縮合複素環から構成される基であれば特に限定されない。環Ｚから構成される基としては例えば、環原子数が９個または１０個であり、ヘテロ原子（環原子）として１個、２個、３個、または４個の窒素原子を含み、かつ２つの環から構成される複素縮合環を挙げることができる。また、環Ｚから構成される基としては例えば、環原子数が１３個であり、１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子（環原子）を含み、かつ３つの環から構成される複素縮合環を挙げることができる。より具体的には環Ｚから構成される基として、ベンゾトリアゾル基、メチルインドリル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジル基、ベンゾフリル基、ピロリジル基、インドリジニル基、ベンゾチエニル基、イソベンゾフラニル基、ジベンゾフラニル基、クロメニル基、インダゾリル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基、カルバゾリル基、フェナジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、チアントレニル基、フェノキサジニル基、フェノチアジニル基などを挙げることができる。好ましくは、環Ｚから構成される基は、ベンゾトリアゾル基、メチルインドリル基、キノリル基、ナフチリジル基、ベンゾチアゾリル基、ジベンゾフラニル基であるのがよい。
【0021】
一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物は、ピリミジン環の２位に特定の置換基（ヘテロ原子を含む縮合複素環から構成される基）、ピリミジン環の４位、５位、および６位上に特定の置換基（－ＯＲ、－ＣＦ３、－Ｆ）を有するため、構造拡張性の観点から優れた効果を有することができる。特に、所望の生物活性（例えば、ホルモンや酵素の阻害活性、有害生物の防除活性）を期待できる。防除活性としては例えば、イネいもち病菌に対する防除活性を挙げることができる。ピリミジン環の２位上に位置するヘテロ原子を含む縮合複素環から構成される構造はさらに置換基を有していても、有していなくてもよい。ヘテロ原子を含む縮合複素環の置換基を有することにより、一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物に更なる特性を付与することができる。また、ピリミジン環の４位および６位上の置換基は異なる基（－ＯＲと－Ｆ）であるため、非対称な構造へ容易に誘導体化を行うことができ、中間体としての使用も期待することができる。より具体的には、酸性条件下で含フッ素ピリミジン化合物を反応させることにより－ＯＲを修飾して誘導体を得ることができる。また、塩基性条件下で含フッ素ピリミジン化合物を反応させることにより－Ｆを修飾して誘導体を得ることができる。一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物は例えば、有機半導体、液晶などの電子材料の分野において有用である。
【0022】
（含フッ素ピリミジン化合物の製造方法）
一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法は、（ａ）下記一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程を有する。
（上記一般式（１）～（３）において、Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、環Ｚはヘテロ原子を含む縮合複素環を表す。）
一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法は、（ａ）下記一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程を有する。
【化5】
【0023】
一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、一般式（３）で表される化合物との、上記工程（ａ）の反応は、下記反応式（Ａ）として表される。
【化6】
【0024】
上記反応式（Ａ）において、一般式（３）の化合物はそれぞれ、塩の形態であってもよい。塩の形態となる場合、一般式（３）の化合物のアミジノ基を構成するアミノ部分（－ＮＨ２）およびイミノ部分（＝ＮＨ）のうち少なくとも一方の部分が、カチオン化され（－ＮＨ３
＋）および（＝ＮＨ２
＋）となり、対イオンと塩を形成する形態を挙げることができる。対イオンは１価のアニオンであれば特に限定されず、例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－などのハロゲン化物イオンを挙げることができる。
【0025】
一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法では例えば、ハロゲン化水素捕捉剤の存在下で上記工程（ａ）の反応を一段階で行うことができる。このため、簡易的に上記一般式（１）の含フッ素ピリミジン化合物を得ることができる。なお、上記工程（ａ）の反応では、フルオロイソブチレン誘導体と、一般式（３）の化合物のアミジノ基との間で環状のピリミジン構造が形成される。該ピリミジン構造の２位には、一般式（３）の化合物の環Ｚに由来する基が位置する。また、該ピリミジン構造の４位、５位および６位にはそれぞれ、フルオロイソブチレン誘導体に由来する－ＯＲ、ＣＦ３、およびＦが位置する。
【0026】
ハロゲン化水素捕捉剤は、上記（Ａ）の反応式において一般式（３）の化合物中のアミジノ基に由来する水素原子と、一般式（２）のフルオロイソブチレン誘導体に由来するフッ素原子とから形成されるフッ化水素（ＨＦ）を捕捉する機能を有する物質である。ハロゲン化水素捕捉剤としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウムや、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロノネン、ジアザビシクロウンデセン、メチルトリアザビシクロデセン、ジアザビシクロオクタンといった有機窒素誘導体を用いることができる。
また、上記（Ａ）の含フッ素ピリミジン化合物を得る工程は、フッ化物イオン捕捉剤の存在下で行われることが好ましい。上記一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、上記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを、フッ化物イオン捕捉剤の存在下で反応させることが好ましい。フッ化物イオン捕捉剤の存在下で上記（Ａ）の反応を行うことにより、反応を効率的に行わせて高い収率で含フッ素ピリミジン化合物を得ることができる。フッ化物イオン捕捉剤としては、リチウム、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、カルシウムまたはテトラメチルアンモニウムのカチオンと、トリフルオロ酢酸、ヘプタフルオロ酪酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ノナフルオロブタンスルホン酸、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド、ビス（ノナフルオロブタンスルホニル）イミド、Ｎ，Ｎ－ヘキサフルオロプロパン-１，３-ジスルホニルイミド、テトラフェニルホウ酸、テトラキス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸またはテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ホウ酸のアニオンとの塩を挙げることができる。これらの中でも、カチオンとしてカリウムまたはナトリウムを用いたカリウム塩またはナトリウム塩の使用が好ましく、カチオンとしてナトリウムを用いたナトリウム塩の使用がより好ましい。フッ化物イオン捕捉剤に由来するカチオンは、反応中に一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体から遊離したフッ素イオンを捕捉し、有機溶媒への溶解性の低い塩として析出されることで反応が促進され、高い収率で、上記一般式（１）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得ることができるものと考えられる。
また、上記（Ａ）の含フッ素ピリミジン化合物を得る工程は、フッ化物イオン捕捉剤の存在下で行われることが好ましい。上記一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、上記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを、フッ化物イオン捕捉剤の存在下で反応させることが好ましい。フッ化物イオン捕捉剤の存在下で上記（Ａ）の反応を行うことにより、反応を効率的に行わせて高い収率で含フッ素ピリミジン化合物を得ることができる。フッ化物イオン捕捉剤としては、リチウム、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、カルシウムまたはテトラメチルアンモニウムのカチオンと、トリフルオロ酢酸、ヘプタフルオロ酪酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ノナフルオロブタンスルホン酸、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド、ビス（ノナフルオロブタンスルホニル）イミド、Ｎ，Ｎ－ヘキサフルオロプロパン-１，３-ジスルホニルイミド、テトラフェニルホウ酸、テトラキス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸またはテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ホウ酸のアニオンとの塩を挙げることができる。これらの中でも、カチオンとしてカリウムまたはナトリウムを用いたカリウム塩またはナトリウム塩の使用が好ましく、カチオンとしてナトリウムを用いたナトリウム塩の使用がより好ましい。フッ化物イオン捕捉剤に由来するカチオンは、反応中に一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体から遊離したフッ素イオンを捕捉し、有機溶媒への溶解性の低い塩として析出されることで反応が促進され、高い収率で、上記一般式（１）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得ることができるものと考えられる。
【0027】
上記工程（ａ）の反応時の反応温度は、０～１００℃が好ましく、５～５０℃がより好ましく、１０～２０℃がさらに好ましい。上記工程（ａ）の反応時の反応時間は、１～４８時間が好ましく、２～３６時間がより好ましく、４～２４時間がさらに好ましい。
【0028】
上記工程（ａ）の反応で使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルピロリドン、ジメチルエチレン尿素、テトラメチル尿素、ジメチルスルホキシド、スルホランといった非プロトン性極性溶媒、または、水といったプロトン性極性溶媒とジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテルといった非水溶性溶媒との二相系溶媒などを挙げることができる。また、上記工程（ａ）の反応の触媒として、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドといった第四級アンモニウムハライド、第四級ホスホニウムハライド、クラウンエーテル類などを使用することができる。
【0029】
他の実施形態の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法は、（ｂ）下記一般式（４）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程を有する。
（上記一般式（１）、（３）および（４）において、Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、Ｘはハロゲン原子、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、または－ＮＡ１Ａ２を表し、Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表し、環Ｚはヘテロ原子を含む縮合複素環を表す。）
【化7】
【0030】
Ｘである－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）に含まれるＡ１は水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。Ｘである－ＮＡ１Ａ２に含まれるＡ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。Ａ１、Ａ２が炭素数１～１０の炭化水素基を表す場合、例えば、上記Ｒの中で炭素数が１～１０の炭化水素基とすることができる。
【0031】
一般式（４）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、一般式（３）で表される化合物との、上記工程（ｂ）の反応は、下記反応式（Ｂ）として表される。
【化8】
【0032】
上記反応式（Ｂ）において、一般式（３）の化合物はそれぞれ、塩の形態であってもよい。塩の形態となる場合、一般式（３）の化合物のアミジノ基を構成するアミノ部分（－ＮＨ２）およびイミノ部分（＝ＮＨ）のうち少なくとも一方の部分が、カチオン化され（－ＮＨ３
＋）および（＝ＮＨ２
＋）となり、対イオンと塩を形成する形態を挙げることができる。対イオンは１価のアニオンであれば特に限定されず、例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－などのハロゲン化物イオンを挙げることができる。
【0033】
他の実施形態の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法では例えば、上記（Ｂ）の反応を一段階で行うことができる。このため、簡易的に上記一般式（１）の含フッ素ピリミジン化合物を得ることができる。なお、上記工程（ｂ）の反応では、フルオロイソブタン誘導体と、一般式（３）の化合物のアミジノ基との間で環状のピリミジン構造が形成される。該ピリミジン構造の２位には一般式（３）の化合物の環Ｚに由来する基が位置する。また、該ピリミジン構造の４位、５位および６位にはそれぞれ、フルオロイソブタン誘導体に由来する－ＯＲ、ＣＦ３、およびＦが位置する。
【0034】
上記工程（ｂ）の反応時の反応温度は、０～１００℃が好ましく、５～５０℃がより好ましく、１０～２０℃がさらに好ましい。上記工程（ｂ）の反応時の反応時間は、１～４８時間が好ましく、３～３６時間がより好ましく、４～２４時間がさらに好ましい。上記工程（ｂ）の反応では、上記工程（ａ）と同様のハロゲン化水素捕捉剤を使用できる。
【0035】
上記工程（ｂ）の反応で使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルピロリドン、ジメチルエチレン尿素、テトラメチル尿素、ジメチルスルホキシド、スルホランといった非プロトン性極性溶媒、または、水といったプロトン性極性溶媒とジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテルといった非水溶性溶媒との二相系溶媒などを挙げることができる。また、上記工程（ｂ）の反応の触媒として、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドといった第四級アンモニウムハライド、第四級ホスホニウムハライド、クラウンエーテル類などを使用することができる。
【0036】
上記工程（ａ）および（ｂ）において、ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される少なくとも一種の原子であることが好ましい。また、環Ｚを構成する縮合複素環は芳香族の縮合複素環であることが好ましく、環Ｚを構成するπ電子数が１０個、１４個または１８個であることがより好ましい。
【0037】
上記工程（ａ）および（ｂ）において、一般式（１）、（２）および（４）におけるＲは炭素数１～１０のアルキル基を表すことが好ましい。また、上記工程（ａ）および（ｂ）において、一般式（１）および（３）における環Ｚから構成される基としては、ヘテロ原子を含む縮合複素環から構成される基であれば特に限定されない。環Ｚから構成される基としては例えば、環原子数が９個または１０個であり、ヘテロ原子（環原子）として１個、２個、３個、または４個の窒素原子を含み、かつ２つの環から構成される複素縮合環を挙げることができる。また、環Ｚから構成される基としては例えば、環原子数が１３個であり、１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子（環原子）を含み、かつ３つの環から構成される複素縮合環を挙げることができる。より具体的には環Ｚから構成される基として、ベンゾトリアゾル基、メチルインドリル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジル基、ベンゾフリル基、ピロリジル基、インドリジニル基、ベンゾチエニル基、イソベンゾフラニル基、ジベンゾフラニル基、クロメニル基、インダゾリル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基、カルバゾリル基、フェナジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、チアントレニル基、フェノキサジニル基、フェノチアジニル基などを挙げることができる。好ましくは、環Ｚから構成される基は、ベンゾトリアゾル基、メチルインドリル基、キノリル基、ナフチリジル基、ベンゾチアゾリル基、ジベンゾフラニル基であるのがよい。
【0038】
以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明は上記実施形態に限定されるものではなく、本発明の概念および請求の範囲に含まれるあらゆる態様を含み、本発明の範囲内で種々に改変することができる。
【実施例】
【0039】
次に、本発明の効果をさらに明確にするために、実施例について説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【0040】
（実施例１）
２－（１－ベンゾトリアゾリル）－６－フルオロ－４－メトキシ－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
氷水冷下、テトラヒドロフラン ３５ｇに１－アミジノベンゾトリアゾール トルエンスルホン酸塩 ６．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）、カリウムビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド ２５．５ｇ（８０ｍｍｏｌ）、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン ４．９ｇ（２３ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン １３．４ｇ（１０４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン １５ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温した。約２４時間後、内容物のカラム精製を行い、下記式（５）で示される化合物(化学式：Ｃ１２Ｈ７Ｆ４Ｎ５Ｏ、分子量：３１３．２２ｇ／ｍｏｌ)０．１３ｇを得た。下記式（５）で示される化合物の単離収率は２％であった。
得られた化合物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：３１３（［Ｍ］＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ：８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ６Ｆ６） δｐｐｍ：－５７．８（ｍ，１Ｆ）、－５８．６（ｄ，３Ｆ）
２－（１－ベンゾトリアゾリル）－６－フルオロ－４－メトキシ－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
氷水冷下、テトラヒドロフラン ３５ｇに１－アミジノベンゾトリアゾール トルエンスルホン酸塩 ６．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）、カリウムビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド ２５．５ｇ（８０ｍｍｏｌ）、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン ４．９ｇ（２３ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン １３．４ｇ（１０４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン １５ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温した。約２４時間後、内容物のカラム精製を行い、下記式（５）で示される化合物(化学式：Ｃ１２Ｈ７Ｆ４Ｎ５Ｏ、分子量：３１３．２２ｇ／ｍｏｌ)０．１３ｇを得た。下記式（５）で示される化合物の単離収率は２％であった。
【化9】
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：３１３（［Ｍ］＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ：８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ６Ｆ６） δｐｐｍ：－５７．８（ｍ，１Ｆ）、－５８．６（ｄ，３Ｆ）
【0041】
（実施例２）
６－フルオロ－２－（４－（１－メチル）インドリル）－４－メトキシ－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
氷水冷下、アセトニトリル １０ｇに４－アミジノ－１－メチルインドール塩酸塩 ４．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン ４．９ｇ（２３ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン １３．４ｇ（１０４ｍｍｏｌ）とアセトニトリル １５ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温した。約１６時間後、内容物のカラム精製を行い、下記式（６）で示される化合物(化学式：Ｃ１５Ｈ１１Ｆ４Ｎ３Ｏ、分子量：３２５．２７ｇ／ｍｏｌ)１．１ｇを得た。下記式（６）で示される化合物の単離収率は１７％であった。
得られた化合物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：３２５（［Ｍ］＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ：８．３２（ｄｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ６Ｆ６） δｐｐｍ：－５８．２（ｄ，３Ｆ）、－６１．２（ｄｄ，１Ｆ）
６－フルオロ－２－（４－（１－メチル）インドリル）－４－メトキシ－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
氷水冷下、アセトニトリル １０ｇに４－アミジノ－１－メチルインドール塩酸塩 ４．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン ４．９ｇ（２３ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン １３．４ｇ（１０４ｍｍｏｌ）とアセトニトリル １５ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温した。約１６時間後、内容物のカラム精製を行い、下記式（６）で示される化合物(化学式：Ｃ１５Ｈ１１Ｆ４Ｎ３Ｏ、分子量：３２５．２７ｇ／ｍｏｌ)１．１ｇを得た。下記式（６）で示される化合物の単離収率は１７％であった。
【化10】
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：３２５（［Ｍ］＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ：８．３２（ｄｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ６Ｆ６） δｐｐｍ：－５８．２（ｄ，３Ｆ）、－６１．２（ｄｄ，１Ｆ）
【0042】
（実施例３）
６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－キノリノ）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
氷水冷下、アセトニトリル １０ｇに２－アミジノキノリン塩酸塩 ４．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン ４．９ｇ（２３ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン １３．４ｇ（１０４ｍｍｏｌ）とアセトニトリル １５ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温した。約１６時間後、内容物のカラム精製を行い、下記式（７）で示される化合物(化学式：Ｃ１５Ｈ９Ｆ４Ｎ３Ｏ、分子量：３２３．２５ｇ／ｍｏｌ)２．１ｇを得た。下記式（７）で示される化合物の単離収率は３３％であった。
得られた化合物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：３２３（［Ｍ］＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ：８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄｄ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ６Ｆ６） δｐｐｍ：－５８．７（ｄ，３Ｆ）、－５９．３（ｄｄ，３Ｆ）
６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－キノリノ）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
氷水冷下、アセトニトリル １０ｇに２－アミジノキノリン塩酸塩 ４．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン ４．９ｇ（２３ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン １３．４ｇ（１０４ｍｍｏｌ）とアセトニトリル １５ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温した。約１６時間後、内容物のカラム精製を行い、下記式（７）で示される化合物(化学式：Ｃ１５Ｈ９Ｆ４Ｎ３Ｏ、分子量：３２３．２５ｇ／ｍｏｌ)２．１ｇを得た。下記式（７）で示される化合物の単離収率は３３％であった。
【化11】
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：３２３（［Ｍ］＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ：８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄｄ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ６Ｆ６） δｐｐｍ：－５８．７（ｄ，３Ｆ）、－５９．３（ｄｄ，３Ｆ）
【0043】
（実施例４）
６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－（１，６－ナフチリジル））－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
氷水冷下、アセトニトリル １０ｇに２－アミジノ－１，６－ナフチリジン塩酸塩 ４．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン ４．９ｇ（２３ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン １３．４ｇ（１０４ｍｍｏｌ）とアセトニトリル １５ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温した。約１６時間後、内容物のカラム精製を行い、下記式（８）で示される化合物(化学式：Ｃ１４Ｈ８Ｆ４Ｎ４Ｏ、分子量：３２４．２４ｇ／ｍｏｌ)０．４ｇを得た。下記式（８）で示される化合物の単離収率は６％であった。
得られた化合物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：３２４（［Ｍ］＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ：９．４２（ｄ，１Ｈ）、８．８８（ｍ，１Ｈ）、８．７０（ｍ，１Ｈ）、８．５４（ｄｄ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，３Ｈ）
１９Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ６Ｆ６） δｐｐｍ：－５８．８（ｍ，４Ｆ）
６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－（１，６－ナフチリジル））－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
氷水冷下、アセトニトリル １０ｇに２－アミジノ－１，６－ナフチリジン塩酸塩 ４．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン ４．９ｇ（２３ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン １３．４ｇ（１０４ｍｍｏｌ）とアセトニトリル １５ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温した。約１６時間後、内容物のカラム精製を行い、下記式（８）で示される化合物(化学式：Ｃ１４Ｈ８Ｆ４Ｎ４Ｏ、分子量：３２４．２４ｇ／ｍｏｌ)０．４ｇを得た。下記式（８）で示される化合物の単離収率は６％であった。
【化12】
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：３２４（［Ｍ］＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ：９．４２（ｄ，１Ｈ）、８．８８（ｍ，１Ｈ）、８．７０（ｍ，１Ｈ）、８．５４（ｄｄ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，３Ｈ）
１９Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ６Ｆ６） δｐｐｍ：－５８．８（ｍ，４Ｆ）
【0044】
（実施例５）
実施例１の１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペンの代わりに、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパンを使用した、２－（１－ベンゾトリアゾリル）－６－フルオロ－４－メトキシ－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
氷水冷下、テトラヒドロフラン ３５ｇに１－アミジノベンゾトリアゾール塩酸塩 ４．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）、カリウムビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド ３２ｇ（１００ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパン ５．４ｇ（２３ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン １６．８ｇ（１３０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン １５ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温した。約２４時間後、内容物のカラム精製を行った。得られた化合物の分析結果は、実施例１の生成物と同様であった。
実施例１の１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペンの代わりに、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパンを使用した、２－（１－ベンゾトリアゾリル）－６－フルオロ－４－メトキシ－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
氷水冷下、テトラヒドロフラン ３５ｇに１－アミジノベンゾトリアゾール塩酸塩 ４．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）、カリウムビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド ３２ｇ（１００ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパン ５．４ｇ（２３ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン １６．８ｇ（１３０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン １５ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温した。約２４時間後、内容物のカラム精製を行った。得られた化合物の分析結果は、実施例１の生成物と同様であった。
【0045】
（実施例６）
実施例２の１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペンの代わりに、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパンを使用した、６－フルオロ－２－（４－（１－メチル）インドリル）－４－メトキシ－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
氷水冷下、アセトニトリル １０ｇに４－アミジノ－１－メチルインドール塩酸塩 ４．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパン ５．４ｇ（２３ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン １６．８ｇ（１３０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル １５ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温した。約１６時間後、内容物のカラム精製を行った。得られた化合物の分析結果は、実施例２の生成物と同様であった。
実施例２の１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペンの代わりに、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパンを使用した、６－フルオロ－２－（４－（１－メチル）インドリル）－４－メトキシ－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
氷水冷下、アセトニトリル １０ｇに４－アミジノ－１－メチルインドール塩酸塩 ４．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパン ５．４ｇ（２３ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン １６．８ｇ（１３０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル １５ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温した。約１６時間後、内容物のカラム精製を行った。得られた化合物の分析結果は、実施例２の生成物と同様であった。
【0046】
（実施例７）
実施例３の１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペンの代わりに、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパンを使用した、６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－キノリノ）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
氷水冷下、アセトニトリル １０ｇに２－アミジノキノリン塩酸塩 ４．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパン ５．４ｇ（２３ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン １６．８ｇ（１３０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル １５ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温した。約１６時間後、内容物のカラム精製を行った。得られた化合物の分析結果は、実施例３の生成物と同様であった。
実施例３の１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペンの代わりに、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパンを使用した、６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－キノリノ）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
氷水冷下、アセトニトリル １０ｇに２－アミジノキノリン塩酸塩 ４．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパン ５．４ｇ（２３ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン １６．８ｇ（１３０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル １５ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温した。約１６時間後、内容物のカラム精製を行った。得られた化合物の分析結果は、実施例３の生成物と同様であった。
【0047】
（実施例８）
実施例４の１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペンの代わりに、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパンを使用した、６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－（１，６－ナフチリジル））－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
氷水冷下、アセトニトリル １０ｇに２－アミジノ－１，６－ナフチリジン塩酸塩 ４．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパン ５．４ｇ（２３ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン １６．８ｇ（１３０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル １５ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温した。約１６時間後、内容物のカラム精製を行った。得られた化合物の分析結果は、実施例４の生成物と同様であった。
実施例４の１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペンの代わりに、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパンを使用した、６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－（１，６－ナフチリジル））－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
氷水冷下、アセトニトリル １０ｇに２－アミジノ－１，６－ナフチリジン塩酸塩 ４．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパン ５．４ｇ（２３ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン １６．８ｇ（１３０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル １５ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温した。約１６時間後、内容物のカラム精製を行った。得られた化合物の分析結果は、実施例４の生成物と同様であった。
【0048】
（実施例９）
２－（２－ベンゾチアゾリル）－６－フルオロ－４－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造
氷水冷下、アセトニトリル １０ｇに２－アミジノ－ベンゾチアゾール塩酸塩０．５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン ０．６ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン１．６ｇ（１２ｍｍｏｌ）とアセトニトリル ５ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温した。約１６時間後、内容物のカラム精製を行い、下記式（９）で示される２－（２－ベンゾチアゾリル）－６－フルオロ－４－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン(化学式：Ｃ１３Ｈ７Ｆ４Ｎ３ＯＳ、分子量：３２９．２７ｇ／ｍｏｌ)０．２ｇを得た。下記式（９）で示される化合物の収率は２３％であった。
得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：３２８．９（［Ｍ］-）
２－（２－ベンゾチアゾリル）－６－フルオロ－４－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造
氷水冷下、アセトニトリル １０ｇに２－アミジノ－ベンゾチアゾール塩酸塩０．５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン ０．６ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン１．６ｇ（１２ｍｍｏｌ）とアセトニトリル ５ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温した。約１６時間後、内容物のカラム精製を行い、下記式（９）で示される２－（２－ベンゾチアゾリル）－６－フルオロ－４－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン(化学式：Ｃ１３Ｈ７Ｆ４Ｎ３ＯＳ、分子量：３２９．２７ｇ／ｍｏｌ)０．２ｇを得た。下記式（９）で示される化合物の収率は２３％であった。
【化13】
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：３２８．９（［Ｍ］-）
【0049】
（実施例１０）
２－（２－ジベンゾフラニル）－６－フルオロ－４－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造
氷水冷下、アセトニトリル１０ｇに２－アミジノ－ジベンゾフラン塩酸塩 ０．５ｇ（２ｍｍｏｌ）、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン０．５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン １．４ｇ（１１ｍｍｏｌ）とアセトニトリル ５ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温した。約１６時間後、内容物のカラム精製を行い、下記式（１０）で示される２－（２－ジベンゾフラニル）－６－フルオロ－４－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン(化学式：Ｃ１８Ｈ１０Ｆ４Ｎ２Ｏ２、分子量：３６２．２８ｇ／ｍｏｌ)０．１ｇを得た。下記式（１０）で示される化合物の収率は１８％であった。
得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：３６２．５（［Ｍ］＋）
２－（２－ジベンゾフラニル）－６－フルオロ－４－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造
氷水冷下、アセトニトリル１０ｇに２－アミジノ－ジベンゾフラン塩酸塩 ０．５ｇ（２ｍｍｏｌ）、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン０．５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン １．４ｇ（１１ｍｍｏｌ）とアセトニトリル ５ｇの混合溶液を滴下し、室温まで昇温した。約１６時間後、内容物のカラム精製を行い、下記式（１０）で示される２－（２－ジベンゾフラニル）－６－フルオロ－４－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン(化学式：Ｃ１８Ｈ１０Ｆ４Ｎ２Ｏ２、分子量：３６２．２８ｇ／ｍｏｌ)０．１ｇを得た。下記式（１０）で示される化合物の収率は１８％であった。
【化14】
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：３６２．５（［Ｍ］＋）
【0050】
（イネいもち病に対する防除試験）
実施例４で作製した６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－（１，６－ナフチリジル））－５－トリフルオロメチルピリミジンをアセトンに溶かし、６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－（１，６－ナフチリジル））－５－トリフルオロメチルピリミジンの濃度が１００，０００ｐｐｍのアセトン溶液を調製した。このアセトン溶液１ｍｌに滅菌水を加え５０ｍｌとし、２０００ｐｐｍ被験液を調製した。次いで、２０００ｐｐｍ被験液１０ｍｌに滅菌水を加えて２０ｍｌとし、１０００ｐｐｍ被験液を調製した。２０００ｐｐｍ被験液、１０００ｐｐｍ被験液をそれぞれ、別途作製したオートミール培地に１０００μｌ滴下処理し風乾させた。続いて、８ｍｍのイネいもち病ディスクを、菌叢がオートミール培地の処理面に接するように設置した。その後、オートミール培地を２５℃の恒温室に７日間静置した後、菌糸の伸長長さを調査した。下記式（Ａ）に従って算出した防除価を、下記表１に示す。
防除価＝｛（無処理の菌糸伸長長さ平均－処理済の菌糸伸長長さ平均）／ 無処理の菌糸伸長長さ平均 ｝×１００ （Ａ）
なお、上記式（Ａ）において「無処理」とは、被験液としてアセトン１ｍｌを滅菌水で５０ｍｌに希釈したものを作成し、培地に滴下処理したことを表す。
「処理済」とは、２０００ｐｐｍ被験液または１０００ｐｐｍ被験液を培地に滴下処理したことを表す。
表１の結果から、６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－（１，６－ナフチリジル））－５－トリフルオロメチルピリミジンは、イネいもち病菌に対する防除活性を有することを確認できた。
実施例４で作製した６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－（１，６－ナフチリジル））－５－トリフルオロメチルピリミジンをアセトンに溶かし、６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－（１，６－ナフチリジル））－５－トリフルオロメチルピリミジンの濃度が１００，０００ｐｐｍのアセトン溶液を調製した。このアセトン溶液１ｍｌに滅菌水を加え５０ｍｌとし、２０００ｐｐｍ被験液を調製した。次いで、２０００ｐｐｍ被験液１０ｍｌに滅菌水を加えて２０ｍｌとし、１０００ｐｐｍ被験液を調製した。２０００ｐｐｍ被験液、１０００ｐｐｍ被験液をそれぞれ、別途作製したオートミール培地に１０００μｌ滴下処理し風乾させた。続いて、８ｍｍのイネいもち病ディスクを、菌叢がオートミール培地の処理面に接するように設置した。その後、オートミール培地を２５℃の恒温室に７日間静置した後、菌糸の伸長長さを調査した。下記式（Ａ）に従って算出した防除価を、下記表１に示す。
防除価＝｛（無処理の菌糸伸長長さ平均－処理済の菌糸伸長長さ平均）／ 無処理の菌糸伸長長さ平均 ｝×１００ （Ａ）
なお、上記式（Ａ）において「無処理」とは、被験液としてアセトン１ｍｌを滅菌水で５０ｍｌに希釈したものを作成し、培地に滴下処理したことを表す。
「処理済」とは、２０００ｐｐｍ被験液または１０００ｐｐｍ被験液を培地に滴下処理したことを表す。
【表1】
表１の結果から、６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－（１，６－ナフチリジル））－５－トリフルオロメチルピリミジンは、イネいもち病菌に対する防除活性を有することを確認できた。