特許 7350660 血液のニトロシル化のためのデバイス及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-09-15

(45)【発行日】2023-09-26

(54)【発明の名称】血液のニトロシル化のためのデバイス及び方法

(51)【国際特許分類】

   A61M 1/16 20060101AFI20230919BHJP

【ＦＩ】

A61M1/16 103

【請求項の数】 11

(21)【出願番号】P 2019567597

(86)(22)【出願日】2018-06-07

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-08-06

(86)【国際出願番号】 US2018036413

(87)【国際公開番号】W WO2018226929

(87)【国際公開日】2018-12-13

【審査請求日】2021-06-07

(31)【優先権主張番号】62/516,985

(32)【優先日】2017-06-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】597138069

【氏名又は名称】ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】バスカラン，ハリハラ

(72)【発明者】

【氏名】スタムラー，ジョナサン，エス．

(72)【発明者】

【氏名】レイノルズ，ジェームズ，ディー．

(72)【発明者】

【氏名】ベリラ，ジム，エー．

【審査官】胡谷 佳津志

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１５－５１９１４３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５３４４６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１６－５１７３９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００３－５２４６３０（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１６／０８１６５３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１２／００７０８７８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】中国特許出願公開第１０２３９７５９７（ＣＮ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１７／０５３８０５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】仏国特許出願公開第２４３１３１５（ＦＲ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｍ １／１６

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ニトロシル化剤と血液との間の交換を生体外で行うためのデバイスであって、
第１の入口及び第１の出口を有する第１のチャンバであり、前記第１のチャンバに血液を流すように前記第１の入口と前記第１の出口との間に第１の流路が延びており、前記第１のチャンバが、前記第１のチャンバの内部に複数の流れ分布部材と、前記第１のチャンバの壁にパターン化された複数の輸送チャネルと、を備える、第１のチャンバと、
第２の入口及び第２の出口を有する第２のチャンバであり、前記第２のチャンバにニトロシル化剤を流すように前記第２の入口と前記第２の出口との間に第２の流路が延びており、前記第２のチャンバが、前記第１のチャンバの前記複数の流れ分布部材の形状と同じ形状の複数の流れ分布部材と、前記第２のチャンバの壁に、前記第１のチャンバの前記複数の輸送チャンネルの形状と同じ形状のパターン化された複数の輸送チャネルと、を備える、第２のチャンバと、
前記第１および第２のチャンバの前記壁の部分によって形成され、前記第１の流路と前記第２の流路との間に配置された膜であり、前記血液をニトロシル化するために、前記膜を介して前記血液と前記ニトロシル化剤の交換を可能にする膜と、を備え、
前記第１のチャンバと前記第２のチャンバとは鏡像の関係にあり、
前記第１のチャンバおよび前記第２のチャンバのそれぞれの前記複数の輸送チャネルは、前記ニトロシル化剤と前記血液が、同じ流れ方向となるように並んで形成されており、
前記第１のチャンバおよび前記第２のチャンバのそれぞれの前記流れ分布部材は、前記流れ方向に沿って延びており、
前記第１のチャンバおよび前記第２のチャンバのそれぞれの前記流れ分布部材は、前記第１のチャンバを通る前記血液と前記第２のチャンバを通る前記ニトロシル化剤との均一な流れの分布を可能にするために、先細りしている、デバイス。

【請求項2】

前記第１のチャンバ及び前記第２のチャンバがそれぞれ、第１の通路及び第２の通路を備える、請求項１に記載のデバイス。

【請求項3】

前記第１の通路及び前記第２の通路がそれぞれ、前記第１及び第２の通路内に形成された構造部材を備える、請求項２に記載のデバイス。

【請求項4】

前記流れ分布部材が、前記第１のチャンバ及び前記第２のチャンバのそれぞれにおいて複数の輸送チャネルから上流に配置される、請求項１から３のいずれか一項に記載のデバイス。

【請求項5】

単一モジュールデバイスを構成する、請求項１から４のいずれか一項に記載のデバイス。

【請求項6】

複数の第１のチャンバ及び複数の第２のチャンバを備える複数モジュールデバイスを構成する、請求項１から４のいずれか一項に記載のデバイス。

【請求項7】

前記第１のチャンバの壁又は前記第２のチャンバの壁が、各モジュールに対する前記膜を形成する、請求項１から６のいずれか一項に記載のデバイス。

【請求項8】

前記第１のチャンバ及び前記第２のチャンバが、ポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載のデバイス。

【請求項9】

前記膜が、ニトロシル化剤に対して透過性を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載のデバイス。

【請求項10】

前記ニトロシル化剤が、亜硝酸エチルを含む、請求項９に記載のデバイス。

【請求項11】

約１０～１２００μｌ／分の流量を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載のデバイス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

優先権の主張
本出願は、全体として参照により本明細書に組み込まれている、２０１７年６月８日出願の米国特許出願第６２／５１６，９８５号からの優先権を主張する。

【0002】

連邦政府の支援による研究又は開発
本発明は、米国国防高等研究計画局によって与えられた連邦政府承認番号Ｎ６６００１－１３－Ｃ－４０５４、米国国立衛生研究所の国立先進トランスレーショナル科学センター（ＮＣＡＴＳ）によって与えられた承認番号４ＵＬ１ＴＲ０００４３９、及び米国国立衛生研究所の国立心肺血液研究所（ＮＨＬＢＩ）によって与えられた承認番号ＨＬ１２６９００の下で政府の支援によってなされたものである。米国政府は、本発明に特定の権利を有する。

【0003】

本出願は、血液のニトロシル化に関し、詳細には輸血用血液のニトロシル化のためのデバイス及び方法に関する。

【背景技術】

【0004】

輸血前には、一酸化窒素（ＮＯ）活性を回復するために、血液をニトロシル化することが望ましい。従来、ＮＯ活性を回復する試みとして、小児人工肺を使用して亜硝酸エチル（ＥＮＯ）ガスを送達してきた。しかし、ニトロシル化は、輸血中にＳＮＯレベルがほぼゼロから生理学的範囲まで変動するのに合わせて時間に応じて変動することによって複雑になる。加えて、ＳＮＯレベルの変動は流量が制御されている間に発生し、流量は輸血中に劇的に変動することがある。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

気体又は液体の形態のＥＮＯによって血液を生体外でニトロシル化するデバイス、及び気体又は液体の形態のＥＮＯによって血液を生体外でニトロシル化するデバイスを使用する方法が、本明細書に提供される。さらに、デバイスを製造する方法も提供される。

【課題を解決するための手段】

【0006】

第１の作用物質と第２の作用物質との間の交換のためのデバイス及び方法が、本明細書に提供される。

【0007】

一態様では、第１の作用物質と第２の作用物質との間の交換のためのデバイスが提供される。デバイスは、第１の入口及び第１の出口を有する第１のチャンバであり、第１のチャンバに第１の作用物質を流すように第１の入口と第１の出口との間に第１の流路が延びる第１のチャンバを含む。デバイスはまた、第２の入口及び第２の出口を有する第２のチャンバであり、第２のチャンバに第２の作用物質を流すように第２の入口と第２の出口との間に第２の流路が延びる第２のチャンバ及び、第１の流路と第２の流路との間に配置された膜であり、膜を介した第１の作用物質と第２の作用物質の交換を可能にする膜とを含む。

【0008】

一実施形態では、第１のチャンバ及び第２のチャンバはそれぞれ、複数の輸送チャネルを備える。

【0009】

一実施形態では、第１のチャンバ及び第２のチャンバはそれぞれ、第１の通路及び第２の通路を備える。

【0010】

一実施形態では、第１の通路及び第２の通路はそれぞれ、第１及び第２の通路内に形成された構造部材を備える。

【0011】

一実施形態では、第１のチャンバ及び第２のチャンバはそれぞれ、流れ分布部材を備える。

【0012】

一実施形態では、流れ分布部材は、第１のチャンバ及び第２のチャンバのそれぞれにおいて複数の輸送チャネルから上流に配置される。

【0013】

一実施形態では、デバイスは、単一モジュールデバイスを構成する。

【0014】

一実施形態では、デバイスは、複数の第１のチャンバ及び複数の第２のチャンバを備える複数モジュールデバイスを構成する。

【0015】

一実施形態では、第１のチャンバの壁又は第２のチャンバの壁が、各モジュールに対する膜を形成する。

【0016】

一実施形態では、第１のチャンバ及び第２のチャンバは、ポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）を含む。

【0017】

一実施形態では、膜は、ニトロシル化剤に対して透過性を有する。

【0018】

一実施形態では、ニトロシル化剤は、亜硝酸エチルを含む。

【0019】

一実施形態では、デバイスは、約１０～１，２００μｌ／分の流量を含む。一実施形態では、デバイスは、約１００～約１，１００μｌ／分、約２００～約１，０００μｌ／分、約３００～約９００μｌ／分、約４００～約８００μｌ／分、又は約５００～約７００μｌ／分の流量を含む。一実施形態では、デバイスは、約１～約１００μｌ／分、約１００～約２００μｌ／分、約２００～約３００μｌ／分、約３００～約４００μｌ／分、約４００～約５００μｌ／分、約５００～約６００μｌ／分、約６００～約７００μｌ／分、約７００～約８００μｌ／分、約８００～約９００μｌ／分、約９００～約１，０００μｌ／分、約１，０００～約１，１００μｌ／分、又は約１，１００～約１，２００μｌ／分の流量を含む。

【0020】

別の態様では、血液をニトロシル化する方法が提供される。この方法は、デバイスの第１のチャンバに血液を流すステップであって、デバイスの第１のチャンバが、膜によってデバイスの第２のチャンバから分離されるステップと、デバイスの第２のチャンバにニトロシル化剤を流すステップであって、膜を介した交換により、血液がニトロシル化剤によってニトロシル化されるステップとを含む。

【0021】

一実施形態では、ニトロシル化剤は、亜硝酸エチル、亜硝酸アミル、亜硝酸ブチル、亜硝酸イソブチル、及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択される。一実施形態では、ニトロシル化剤は亜硝酸エチルである。一実施形態では、ニトロシル化剤は亜硝酸アミルである。一実施形態では、ニトロシル化剤は亜硝酸ブチルである。一実施形態では、ニトロシル化剤は亜硝酸イソブチルである。一実施形態では、ニトロシル化剤は亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルである。

【0022】

一実施形態では、ニトロシル化剤は、亜硝酸エチル（ＥＮＯ）を含む。

【0023】

一実施形態では、この方法は、第２のチャンバに液体ＥＮＯ又はＥＮＯガスを流すステップを含む。

【0024】

一実施形態では、この方法は、約１０～１，２００μｌ／分の流量でデバイスに血液を流すステップを含む。一実施形態では、デバイスは、約１００～約１，１００μｌ／分、約２００～約１，０００μｌ／分、約３００～約９００μｌ／分、約４００～約８００μｌ／分、又は約５００～約７００μｌ／分の流量を含む。一実施形態では、デバイスは、約１～約１００μｌ／分、約１００～約２００μｌ／分、約２００～約３００μｌ／分、約３００～約４００μｌ／分、約４００～約５００μｌ／分、約５００～約６００μｌ／分、約６００～約７００μｌ／分、約７００～約８００μｌ／分、約８００～約９００μｌ／分、約９００～約１，０００μｌ／分、約１，０００～約１，１００μｌ／分、又は約１，１００～約１，２００μｌ／分の流量を含む。

【0025】

一実施形態では、この方法は、約１～１００ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベルの最終範囲まで血液をニトロシル化するステップを含む。一実施形態では、この方法は、約１０～約９０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベル、約２０～約８０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベル、３０～約７０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベル、約４０～約６０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベル、又は約５０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベルの最終範囲まで血液をニトロシル化するステップを含む。一実施形態では、この方法は、約１～約９０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベル、約１～約８０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベル、約１～約７０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベル、約１～約６０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベル、約１～約５０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベル、約１～約４０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベル、約１～約３０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベル、約１～約２０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベル、約１～約１０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベルの最終範囲まで血液をニトロシル化するステップを含む。

【0026】

さらに別の態様では、第１の作用物質と第２の作用物質との間の交換のためのデバイスを製造する方法が提供される。この方法は、テンプレートを提供するステップと、テンプレートの空洞をポリマーで充填するステップと、ポリマーを硬化させるステップとを含む。この方法はまた、硬化させたポリマーをテンプレートから分離して、デバイスの第１のチャンバを形成するステップと、第１のチャンバを第２のチャンバに連結するステップであって、膜が第１のチャンバを第２のチャンバから分離するステップとを含む。

【0027】

一実施形態では、ポリマーは、ポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）を含む。

【0028】

一実施形態では、この方法は、複数の構造部材、複数の流れ修正部材、及び複数の輸送チャンバを有するテンプレートを提供するステップを含む。

【0029】

一実施形態では、この方法は、第１のチャンバ及び第２のチャンバを組み立てて、単一モジュールデバイスを形成するステップを含む。

【0030】

一実施形態では、この方法は、第１のチャンバに血液を流すための管材を第１のチャンバの入口及び出口に連結するステップを含む。

【0031】

一実施形態では、この方法は、複数の第１のチャンバ及び第２のチャンバをともに組み立てるステップを含み、第１のチャンバ及び第２のチャンバはそれぞれ、第１のチャンバを第２のチャンバから分離する膜を有する。

【0032】

一実施形態では、この方法は、第１のチャンバ又は第２のチャンバの壁を設けて、第１のチャンバを第２のチャンバから分離する膜を形成するステップを含む。

【図面の簡単な説明】

【0033】

【図1A】ニトロシル化のためのデバイスのモジュールの一実施形態を示す図である。

【図1B】図１Ａに示すデバイスの部分断面図である。

【図2】図１Ａに示すデバイスを形成する二つの部分の一実施形態を示し、これらの部分に対する交互のパターンを示す図である。

【図3】デバイスの部分を形成するテンプレートの一実施形態の部分図である。

【図4】図４（ａ）は、デバイスの一実施形態における均一の流れ分布を示すシミュレーションを示す図であり、図４（ｂ）は、デバイスの一実施形態の個々の輸送チャネルにおける均一の流れ分布を示すシミュレーションを示す図である。

【図5A】複数のモジュールを有するデバイスの一実施形態の部分横断面図である。

【図5B】枠を有するデバイスの一実施形態の上面図である。

【図6】ともに組み立てられた５０個のモジュールを含むことで作製することができるデバイスの一実施形態を示す図である。

【図7】ＮＯ放出レベルと流量の関係を示す一例の図である。

【図8A】異なる量のニトロシル化剤が血液と交換されているデバイスの実施形態を示す図である（図８Ａ：低）。

【図8B】異なる量のニトロシル化剤が血液と交換されているデバイスの実施形態を示す図である（図８Ｂ：高）。

【図9】二つの出口サンプル及び一つの入口サンプルにおけるＳＮＯ／１０００Ｈｂレベルの一例を示す図である。

【図10】テンプレートを形成するために使用することができるフォトリソグラフィプロセスの一例を示す図である。

【図11】デバイスのチャンバを形成するためにテンプレートとともに使用することができるソフトリソグラフィプロセスの一例を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0034】

以下に開示する実施形態は、網羅的であること又は本開示の範囲を以下の説明における厳密な形態に限定することを意図したものではない。逆に、これらの実施形態は、当業者であればその教示を利用することができるように、例として選択及び記載されている。

【0035】

本明細書では、「約」という用語は、近似的に、～の領域で、大まかに、又は～前後を意味する。「約」という用語は、数値範囲とともに使用されるとき、記載の数値の上下に境界を延ばすことによってその範囲を修正する。概して、本明細書では、「約」という用語は、記載の値の上下に１０％の変化によって数値を修正するために使用される。

【0036】

本明細書では、「ポリマーを硬化させる（ｔｏ ｃｕｒｅ ｔｈｅ ｐｏｌｙｍｅｒ）」、「ポリマーを硬化させる（ｃｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｐｏｌｙｍｅｒ）」、又は「硬化させたポリマー（ｃｕｒｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒ）」という語句は、たとえば電子ビーム、紫外放射、熱、又は化学添加物によって引き起こされるポリマー鎖の架橋によって、ポリマー材料を頑丈にすること又は堅くすることを指す。

【0037】

血液を生体外で修正するデバイス１００が、図１Ａ及び図２に示されている。デバイス１００は、デバイス１００に第１の作用物質１０８を流すように第１の流路１０７（図２に示す）を有する第１のチャンバ１０６に連結された第１の入口１０２及び第１の出口１０４を含む。第１の流路１０７は、デバイス１００を通って第１の入口１０２から第１の出口１０４へ延びることができる。いくつかの実施形態では、第１の作用物質１０８は、血液とすることができる。デバイス１００はまた、デバイス１００内の第２の作用物質１１１のための第２の流路１０９を有する第２のチャンバ１１２に連結された第２の入口１０５及び第２の出口１１０を含むことができる。第２の流路１０９は、デバイス１００を通って第２の入口１０５から第２の出口１１０へ延びることができる。第２の作用物質１１１は、気体又は液体の形態とすることができる。いくつかの実施形態では、第２の作用物質は、ニトロシル化剤とすることができる。非限定的な例として、ニトロシル化剤は、亜硝酸エチル、亜硝酸アミル、亜硝酸ブチル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル、及びこれらの組合せとすることができる。一実施形態では、ニトロシル化剤は亜硝酸エチルである。一実施形態では、ニトロシル化剤は亜硝酸アミルである。一実施形態では、ニトロシル化剤は亜硝酸ブチルである。一実施形態では、ニトロシル化剤は亜硝酸イソブチルである。一実施形態では、ニトロシル化剤は亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルである。一実施形態では、ニトロシル化剤は、亜硝酸エチル（ＥＮＯ）を含む。いくつかの実施形態では、第２の作用物質１１１は、酸素又は第１の作用物質１０８へ浸出することが望ましい任意の他の作用物質１１１とすることができる。図１Ａのデバイス１００は、ともに組み立てられた第１のチャンバ１０６及び第２のチャンバ１１２を示す。第１のチャンバ１０６及び第２のチャンバ１１２は、互いに鏡像対称であり、デバイス１００の一つのモジュール１１６を形成する。一つの単一モジュール１１６が使用されるとき、図１Ｂに示すように、第１のチャンバ１０６と第２のチャンバ１１２との間に膜１２０を配置することができる。膜１２０は、第１の作用物質１０８と第２の作用物質１１１との間の交換を可能にするように透過性を有する。たとえば、膜１２０は、第１のチャンバ１０６に血液が流され且つニトロシル化剤１１１が第２のチャンバ１１２内にあるとき、血液のニトロシル化を可能にする。膜１２０は、疎水性の多孔質又は非多孔質のポリマー材料とすることができる。複数のモジュール１１６がともに使用されるとき、一つのモジュール１１６の第１のチャンバ１０６の壁１２２又は第２のチャンバ１１２の壁１２２が、隣接するモジュール１１６の膜１２０を形成することができ、以下により詳細に説明するように、隣接するモジュール１１６の膜１２０は類似の透過率を有する。

【0038】

図２は、図１Ａに示すモジュール１１６を形成するようにともに嵌合されたデバイス１００の二つの部分を示す。二つの交互のパターンを使用して、第１の作用物質１０８及び第２の作用物質１１１のためのチャンバ１０６、１１２を形成するように接する鏡像を形成することができる。交互の入口１０２及び出口１０４は、複数のモジュール１１６がともに積み重ねられているときでも、単一の入口１０２及び単一の出口１０４を可能にする。いくつかの実施形態では、複数の入口１０２及び出口１０４を使用することができる。同様に、複数のモジュール１１６がともに組み立てられているとき、第２のチャンバ１１２に対して単一の第２の入口１０５及び単一の第２の出口１１０又は複数の入口１０５及び出口１１０を使用することができる。モジュール１１６の内外へ物質を流すための管材を入口及び出口に連結することができる。本明細書では、チャンバ１０６、１１２についてチャンバ１０６を参照して説明する。チャンバ１１２は、チャンバ１０６の鏡像であり、本明細書に記載するチャンバ１０６と同じ特徴を含む。図１Ａ及び図２に示すように、チャンバ１０６は、入口１０２に連結された第１の通路１２４を含む。第１の通路１２４は中心部分１２６に連結され、中心部分１２６は第２の通路１２８に連結され、第２の通路１２８は出口１０４に連結される。

【0039】

図３は、図１Ａに示すデバイス１００のチャンバ１０６、１１２を形成する壁１２２にパターン１３２を形成するために使用することができるテンプレート１３０の一部分の一例を示す。図３は、図１Ａのボックスに示すパターン１３２に対応する。テンプレート１３０を使用してポリマーから壁１２２を作製し、デバイス１００の壁１２２にパターン１３２を成形して、チャンバ１０６、１１２を得ることができる。図３に示すように、テンプレート１３０は、チャンバ１０６、１１２を通る第１の作用物質１０８及び／又は第２の作用物質１１１の支持及び流れ制御のためのいくつかの特徴を含む。テンプレート１３０は、複数の支持構造１４０（＊でも示す）を形成するために使用される。図１Ａ及び図２に示すように、支持構造１４０は、第１の通路１２４及び第２の通路１２８内に形成することができる。いくつかの実施形態では、支持構造１４０は、チャンバ１０６、１１２の中心部分１２６内へ延びることができる。いくつかの実施形態では、支持構造１４０は、円筒形とすることができるが、他の形状を使用することもできる。非限定的な例として、支持構造は、円筒形、楕円形、三角形、多角形などとすることができる。円筒形の構造１４０は、たとえば第１の作用物質１０８を第２の作用物質１１１から分離する厚さ５０μｍの膜１２０とともに使用する場合、約５００μｍとすることができる。いくつかの実施形態では、円筒形の構造のサイズ範囲は、約１００～１０００μｍとすることができる。

【0040】

テンプレート１３０はまた、チャンバ１０６、１１２の中心部分１２６内に配置することができる流れ分布部材１４４を形成するために使用することができる。図３に示すように、流れ分布部材１４４は、異なるサイズ及び形状とすることができる。流れ分布部材１４４は、チャンバ１０６、１１２内の個々の輸送チャネル１４８で均一の流れ分布を可能にする。いくつかの実施形態では、流れ分布部材１４４は、チャンバ１０６、１１２を通る平滑な流れを容易にするために、内方及び／又は外方へ先細りすることができる。流れ分布部材１４４は、個々の輸送チャネル１４８の上流及び／又は下流側に配置することができる。いくつかの実施形態では、個々の輸送チャネル１４８は、約１００μｍ（幅）×１００μｍ（深さ）×１０ｍｍ（長さ）とすることができる。他の実施形態では、輸送チャネル１４８は、５０μｍ（幅）×５０μｍ（深さ）とすることができ、１０μｍまで変動させることができる。いくつかの実施形態では、個々の輸送チャネルの長さは、約１０ｍｍ～１００ｍｍとすることができる。各チャンバ１０６、１１２は、２^ｎ個のチャネル１４８を含むことができ、ここでｎは６～１０の範囲とすることができる。いくつかの実施形態では、デバイス１００は、３２又は６４個の輸送チャネル１４８を含むことができる。支持構造１４０、流れ分布部材１４４、及び個々の輸送チャネル１４８のサイズ及び数は、流量、体積、及び作用物質に依存する。６４個の個々の輸送チャネルを有し、寸法が１００μｍ（幅）×１００μｍ（深さ）×１０ｍｍ（長さ）の単一のモジュール１１６では、第１の作用物質と第２の作用物質との間の境界面に対する面積は、約４．２５ｃｍ^２である。

【0041】

図４（ａ）は、デバイス１００内の均一の流れ分布を示すシミュレーションを示し、図４（ｂ）は、個々の輸送チャネル１４８内の均一の流れ分布を示すシミュレーションを示す。チャンバ１０６、１１２及び個々の輸送チャネル１４８の設計は、図１に示すデバイス１００の第１のチャンバ１０６内の作用物質１０８と第２のチャンバ１１２内の第２の作用物質１１１との間の均等な流れ及び交換を可能にする。

【0042】

図５Ａ、図５Ｂ、及び図６は、ともに組み立てられた複数のモジュール１１６を有するデバイス１００を示す。図５Ａは、輸送チャネル１４８内の交互の第１の作用物質１０８及び第２の作用物質１１１を示すデバイス１００の個々の輸送チャネル１４８の横断面であり、壁１２２が第１の作用物質１０８と第２の作用物質１１１との間に膜１２０を形成し、複数のモジュール１１６がともに積み重ねられている。壁１２２は、複数のモジュール１１６がともに積み重ねられて壁１２２が膜１２０を形成しているとき、第１のチャンバ１０６及び／又は第２のチャンバ１１２の一部とすることができる。壁１２２は、第１の作用物質１０８と第２の作用物質１１１との間の交換のために十分に薄くなるように形成することができる。図５Ａは、四つのモジュール１１６を表す、輸送チャネル１４８の七つの交互の層を示す。図６は、５０個のモジュール１１６をともに組み立ててデバイス１００を形成することができることを示す一例を示す。他の数のモジュール１１６をともに組み立ててデバイス１００を形成することもできる。ともに組み立てられるモジュール１１６の数は、任意の数とすることができ、必要とされる流量、作用物質、及び体積に応じて変動させることができる。いくつかの実施形態では、ともに組み立てられた複数のモジュール１１６を有するデバイス１００は、図５Ｂに示すように、追加の支持のための外枠１６０を含むことができる。いくつかの実施形態では、支持枠１６０は、ステンレス鋼を含む鋼などの金属から作製することができる。

【0043】

いくつかの実施形態では、各モジュール１１６の全体的な厚さは、約２００μｍとすることができる。厚さ１ｍｍのデバイス１００は、約五個のモジュール１１６を含み、厚さ１ｃｍのデバイスは、約５０個のモジュール１１６を含む。５０μｍ（幅）×５０μｍ（深さ）のチャネル１４８を有する５０個のモジュールデバイスでは、膜１２０を通る第１の作用物質１０８及び第２の作用物質１１１に対する接触面積は、約１０^３～１０^４ｃｍ^２／ｃｍ^３である。非限定的な例として、第１の作用物質が血液であり且つ第２の作用物質がニトロシル化剤であるとき、デバイス内の全体的なニトロシル化輸送面積は、約１０００ｃｍ^２／ｃｍ^３である。チャンバ１０６及び１１２の体積はほぼ同じであり、いくつかの実施形態では、体積を約１．２ｃｍ^３とすることができる。いくつかの実施形態では、デバイス１００の血液中ニトロシル化能力は、計算の基準として１ｍｌ／分の血流を使用して、約０．３７ＳＮＯ／１０００Ｈｂ／１０ｃｍ^２／５０ｐｐｍのｅＮＯ駆動力／１２５μｍのポリマーである。いくつかの実施形態では、各モジュール１１６を通る流れは、約１０～１，２００μｌ／分の範囲とすることができ、デバイス１００からの作用物質の漏れがないままとすることができる。一実施形態では、デバイスは、約１００～約１，１００μｌ／分、約２００～約１，０００μｌ／分、約３００～約９００μｌ／分、約４００～約８００μｌ／分、又は約５００～約７００μｌ／分の流量を含む。一実施形態では、デバイスは、約１～約１００μｌ／分、約１００～約２００μｌ／分、約２００～約３００μｌ／分、約３００～約４００μｌ／分、約４００～約５００μｌ／分、約５００～約６００μｌ／分、約６００～約７００μｌ／分、約７００～約８００μｌ／分、約８００～約９００μｌ／分、約９００～約１，０００μｌ／分、約１，０００～約１，１００μｌ／分、又は約１，１００～約１，２００μｌ／分の流量を含む。

【0044】

デバイス１００は、１～５ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベルの安定した生理学的範囲、最高で１～１００ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベルの範囲まで、血液をニトロシル化することができる。一実施形態では、この方法は、約１０～約９０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベル、約２０～約８０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベル、３０～約７０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベル、約４０～約６０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベル、又は約５０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベルの最終範囲まで血液をニトロシル化することを含む。一実施形態では、この方法は、約１～約９０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベル、約１～約８０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベル、約１～約７０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベル、約１～約６０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベル、約１～約５０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベル、約１～約４０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベル、約１～約３０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベル、約１～約２０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベル、約１～約１０ＳＮＯ／１０００Ｈｂレベルの最終範囲まで血液をニトロシル化することを含む。

【0045】

デバイス１００は、標準（２～４時間ごとに１単位の血液）、急速（１時間ごとに１単位の血液）、外傷（１０～１５分ごとに１単位の血液）、又は重度外傷（１分ごとに１単位の血液）を含む複数の輸血条件で使用するために拡縮することができる。いくつかの実施形態では、流量を約５００ｍｌ／分とすることができる。

【0046】

図７は、上述したモジュール１１６を使用する血液のニトロシル化の制御を示すグラフを示す。デバイス１００から出る血液中のＮＯの量は、デバイス１００を通る流量を変化させることによって修正することができる。

【0047】

図８Ａ及び図８Ｂは、第２のチャンバ１１２内にてデバイス１００へ供給されたニトロシル化剤の量と、第１のチャンバ１０６内の血液と交換されたニトロシル化剤の量との差を示す。図８Ａは、デバイス１００を流れる血液と交換されているニトロシル化剤の量が図８Ｂより少ないことを示す。図８Ｂは、血液の酸化を示す（より明るい色の血液がチャネルを通ってデバイスの外へ流れることによって実証される）。非限定的な例として、第１の作用物質１０８と第２の作用物質１１１との間に厚さ約５０μｍの膜１２０を有するデバイス１００が、ポリ（ジメチルシロキサン）から作製された膜１２０においてニトロシル化剤に対して約８×１０^－５ｃｍ^２／分の特有の透過率値を有する。血液のニトロシル化は、膜の厚さ、血液の全体的な流量、及びニトロシル化剤レベルを含むデバイス１００の三つの設計パラメータを使用して制御することができる。デバイス１００はまた、酸素輸送にも適合している。

【0048】

図９は、単一モジュールデバイス１００内の第２のチャンバ１１２で第２の作用物質１１１として５０ｐｐｍのＥＮＯを使用して、第１のチャンバ１０６内の１ｍｌ／分の血液の流量及びデバイス１００の単一の通過によって、７日経過した血液サンプルを再ニトロシル化する一例を示す。

【0049】

さらに本明細書では、デバイス１００を作製する方法が記載される。デバイスのモジュール１１６は、デバイス１００の各チャンバ１０６、１１２に対してパターン１３２を形成するためにテンプレート１３０とともに使用することができる異なるポリマー材料から作製することができる。いくつかの実施形態では、チャンバ又は膜を形成する異なる分子量のポリマーを使用して、ニトロシル化速度を制御することができる。いくつかの実施形態では、ポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）を使用して、モジュール１１６を形成することができる。使用することができる他のポリマーには、ＵＶ硬化性ビニルエーテルポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）が含まれるが、これらのポリマーに限定されるものではない。

【0050】

いくつかの実施形態では、上述したモジュールを構築するためのキャリア枠を設けることができる。この枠は、光化学ミリングを使用して製作されるステンレス鋼から作製することができる。各枠は、複数のモジュール１１６を保持することができる。いくつかの実施形態では、数百又は数千のモジュールを保持するように、枠をミリングすることができる。枠は、これらのモジュールを作製するために、複数のチャンバを形成する複数のテンプレートを保持するようなサイズ及び形状とすることができる。テンプレートは、ガイドピンを使用して枠内に位置合わせすることができる。いくつかの実施形態では、フォトリソグラフィを使用してこれらのテンプレートを製造し、一つ以上のシリコンウェーハテンプレートを作り出すことができる。次いでソフトリソグラフィを使用して、このテンプレートからデバイスの各層／チャンバを作り出すことができる。

【0051】

図１０は、テンプレートを形成するために使用することができるフォトリソグラフィプロセスの一例を示す。当業者には知られている他のプロセスを使用してテンプレートを形成することもできる。図１０に示すように、テンプレートは、スピンコーティングによってシリコンウェーハ（たとえば、ユニバーシティウェーハ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｗａｆｅｒ）、マサチューセッツ州ボストン）をフォトレジスト（たとえば、Ｓｕ－８５０フォトレジスト、マイクロケム（Ｍｉｃｒｏｃｈｅｍ）、マサチューセッツ州ニュートン）で覆うことによって製造することができる。次いで、フォトレジストで被覆されたウェーハはソフトベークされる。フォトレジストで被覆されたシリコンウェーハの上にマスク層が形成され、フォトレジスト及びマスクはＵＶ光に露光される。ＵＶ露光後の焼成が実行され、テンプレートがデバイスのチャンバを形成するために使用することができるフォトレジスト特徴によってウェーハが現像される（Ｓｕ－８現像剤、マイクロケム（Ｍｉｃｒｏｃｈｅｍ）、ピラニア溶液（３：１のＨ２ＳＯ４：Ｈ２０２（３０％））。

【0052】

図１１は、テンプレートを使用してデバイスの層／チャンバを形成するソフトリソグラフィプロセスの一例を示す。当業者には知られている他のプロセスを使用してチャンバを形成することもできる。各空洞は、ＰＤＭＳ（たとえば、シルガード（Ｓｙｌｇａｒｄ）１８４ベース及び硬化剤、ダウコーニング（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）、ミシガン州）などの硬化されていないポリマーで充填される。テンプレート／ポリマーアセンブリを加熱して、ポリマーを硬化させる。硬化させたポリマー及びテンプレートは分離され（たとえば、シラン化剤、トリデカフルオロ－１、１、２、２－テトラヒドロオクチルトリクロロシラン、ユナイテッドケム（Ｕｎｉｔｅｄ Ｃｈｅｍ）、ペンシルベニア州ホーシャム）、硬化させたポリマーが、デバイスの層／チャンバを形成する。いくつかの実施形態では、硬化させたポリマーを枠内に残したまま、テンプレートを枠から除去することができる。いくつかの実施形態では、硬化させたポリマーを枠から除去することができる。単一のモジュールでは、層／チャンバ間に膜を追加し、酸素プラズマ接合を使用して連結することができる。入口及び出口に孔を開け、入口及び出口に管材を連結することができる。複数モジュールデバイスでは、交互のパターンを互いに層状に積み重ねて、ともに組み立てられた複数のモジュールを形成することができ、各モジュールは、第１及び第２のチャンバ又は層を有する。これらの層は、酸素プラズマ接合を使用して位置合わせ及び連結することができる。入口及び出口に孔を開け、入口及び出口に管材を連結することができる。

【0053】

したがって、上記の詳細な説明は限定ではなく例示であると見なされること、並びに以下の特許請求の範囲があらゆる均等物を含めて本発明の精神及び範囲を定義することを意図したものであると理解されることが意図される。

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図9】

【図10】

【図11】