(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-09-21
(45)【発行日】2023-09-29
(54)【発明の名称】２，６－ジアルキルフェニル酢酸の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07C 51/08 20060101AFI20230922BHJP
C07C 57/58 20060101ALI20230922BHJP
C07C 57/30 20060101ALI20230922BHJP
C07F 3/02 20060101ALI20230922BHJP
C07C 309/66 20060101ALI20230922BHJP
C07C 309/65 20060101ALI20230922BHJP
C07C 309/73 20060101ALI20230922BHJP
C07C 33/30 20060101ALI20230922BHJP
C07C 29/141 20060101ALI20230922BHJP
B01J 25/00 20060101ALI20230922BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20230922BHJP
【ＦＩ】
C07C51/08
C07C57/58 CSP
C07C57/30
C07F3/02 B
C07C309/66
C07C309/65
C07C309/73
C07C33/30
C07C29/141
B01J25/00 Z
C07B61/00 300
【請求項の数】
6
(21)【出願番号】P 2020555161
(86)(22)【出願日】2019-04-03
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-08-26
(86)【国際出願番号】 EP2019058356
(87)【国際公開番号】W WO2019197232
(87)【国際公開日】2019-10-17
【審査請求日】2022-03-30
(31)【優先権主張番号】18166472.3
(32)【優先日】2018-04-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】313006625
【氏名又は名称】バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100203035
【弁理士】
【氏名又は名称】五味渕 琢也
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100202267
【弁理士】
【氏名又は名称】森山 正浩
(74)【代理人】
【識別番号】100182132
【弁理士】
【氏名又は名称】河野 隆
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】ヒムラー，トマス
(72)【発明者】
【氏名】ブローム，ディルク
(72)【発明者】
【氏名】モラディ，ワーヘド・アフメド
【審査官】安藤 倫世
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２００６／０１１６７０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２００２－５１３０２５（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２０１１／００３９７０１（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特表２０１１－５１２３２１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１０－２３５６０３（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１６／０７１９２０（ＷＯ，Ａ２）
【文献】特表２００３－５１０３２６（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１７／１２１６９９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１８／０１５４８９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１４－５２５４０１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００７－０３１４３０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００１－１５８７５４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開昭５８－０６７６３７（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１６／１９３７６１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開平０８－２２５４６７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００７－５３６３３８（ＪＰ，Ａ）
【文献】XIANG L; ET AL，STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF ALL INDIVIDUAL ISOMERS OF [BETA]-METHYL-2',6'-DIMETHYLPHENYLALANINE，TETRAHEDRON ASYMMETRY，英国，PERGAMON PRESS LTD，1995年，VOL:6, NR:1，PAGE(S):83 - 86，http://dx.doi.org/10.1016/0957-4166(94)00357-H
【文献】Zhu, Chunlan et al，Synthesis of 2,4,6-trimethylbenzaldehyde，Jingxi Huagong Zhongjianti ，2005年，35(3),，33-34
【文献】STN Interntional, file CHEMCATS，2017年12月17日，CAS Registry No. 2159586-57-7，化合物名Benzenemethanol, 2, 6-dimethyl-, 1-(4-methylbenzenesulfonate)
【文献】STN Interntional, file CHEMCATS，2014年05月09日，CAS Registry No. 1601046-43-8，化合物名Benzenemethanol, 2, 4, 6-trimethyl-, 1-methanesulfonate
【文献】STN Interntional, file CHEMCATS，2016年02月26日，CAS Registry No. 1874998-32-9，化合物名Methanesulfonic acid, 1,1,1-trifluoro-, (2,4,6-trimethylphenyl)methylester
【文献】STN Interntional, file CHEMCATS，2016年03月04日，CAS Registry No. 1879859-20-7，化合物名Methanesulfonic acid, 1, 1, 1-trifluoro-, (2, 6-dimethylphenyl) methyl ester
【文献】LOFGREN NILS; ET AL，SYNTHESES OF THREE XYLOCAINE(R) ANALOGUES STERIC EFFECTS IN THE REACTION BETWEEN 以下備考，ACTA CHEMICA SCANDINAVICA，デンマーク，1963年，VOL:17,NR:5，PAGE(S):1252 - 1261，http://dx.doi.org/10.3891/acta.chem.scand.17-1252，2,6-DIMETHYLPHENYLLITHIUM AND EPICHLOROHYDRIN
【文献】Wei, Yingfei et al，Synthesis of Triazolylidene Nickel Complexes and Their Catalytic Application in Selective Aldehyde Hydrosilylation，ACS Catalysis，2016年，6(12),，8192-8200
【文献】Bui The Khai; Arcelli, Antonio，Selective reduction of aldehydes by a formic acid-trialkylamine-dichlorotris(triphenylphosphine)ruthenium [RuCl2(PPh3)3] system，Tetrahedron Letters ，1985年，26(28),，3365-8
【文献】Delgado-Rebollo, Manuela et al，Synthesis and catalytic alcohol oxidation and ketone transfer hydrogenation activity of donor-functionalized mesoionic triazolylidene ruthenium(ii) complexes，Dalton Transactions ，2014年，43(11),，4462-4473
【文献】Sommer, Michael G. et al，Ruthenium Azocarboxamide Half-Sandwich Complexes: Influence of the Coordination Mode on the Electronic Structure and Activity in Base-Free Transfer Hydrogenation Catalysis，Organometallics，2016年，35(17),，2840-2849
【文献】Collier, Steven J.，2-Propanol，e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，2016年，1-15
【文献】GEIER G R; ET AL，EFFECTS OF ALDEHYDE OR DIPYRROMETHANE SUBSTITUENTS ON THE REACTION COURSE LEADING 以下備考，TETRAHEDRON，2004年10月18日，VOL:60, NR:50，PAGE(S):11435 - 11444, S1 - S29，http://dx.doi.org/10.1016/j.tet.2004.09.081，TO MESO-SUBSTITUTED PORPHYRINS
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｃ
Ｃ０７Ｆ
Ｂ０１Ｊ
Ｃ０７Ｂ
ＣＡｐｌｕｓ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（I）の化合物の製造するための方法であって、【化1】
Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し、そして、
Ｒ３は、塩素を表す］、
該方法は、
第１の工程（１）において、式（ＩＩ）の化合物
【化2】
を、溶媒の存在下、マグネシウムと反応させ、式（ＩＩＩ）
【化3】
を得て、
第２の工程（２）において、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物
【化4】
と反応させ、式（Ｖ）の化合物
【化5】
を得て、
第３の工程（３）において、式（Ｖ）の化合物を、酸性条件下、加水分解によって反応させ、式（ＶＩ）の化合物
【化6】
を得て、
第４の工程（４）において、式（ＶＩ）の化合物を、触媒の存在下、水素化して式（ＶＩＩ）の化合物
【化7】
第５の工程（５）において、式（ＶＩＩ）の化合物を反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化8】
Ｙは、塩素または臭素を表す］を得て、
第６の工程（６）において、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）のシアン化物
【化9】
と反応させて、式（Ｘ）の化合物
【化10】
第７の工程（７）において、式（Ｘ）の化合物を、酸性または塩基性条件下で加水分解して、式（Ｉ）の化合物
【化11】
を得る、ことを特徴とする方法。
【請求項2】
第４の工程（４）における水素化のために、金属ルテニウム、コバルトまたはニッケルにより作成された触媒が使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
第４の工程（４）における水素化のために、コバルトスポンジ触媒が触媒として使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
第４の工程（４）における水素化のために、ニッケルスポンジ触媒が触媒として使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
第４の工程（４）における水素化のために、［２－（アミノメチル）ピリジン］（ジクロロ）（ジフェニルホスフィノブタン）ルテニウム（ＩＩ）が触媒として使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
式（Ｖ）の化合物【化12】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一般式（Ｉ）の２，６－ジアルキルフェニル酢酸の製造方法に関する。
一般式（Ｉ）の２，６－ジアルキルフェニル酢酸は、作物保護において害虫を防除するために特に使用することができる生物活性化合物の調製のための重要な中間体である。それらは殺虫剤、殺ダニ剤または除草剤環状ケト－エノール（例えば、ＷＯ２００６／０８９６３３）の調製に特に有用であり、該当する２，６－ジアルキルフェニルアセチルクロリドはこれらの２，６－ジアルキルフェニル酢酸から生成される。
一般式（Ｉ）の２，６－ジアルキルフェニル酢酸は、作物保護において害虫を防除するために特に使用することができる生物活性化合物の調製のための重要な中間体である。それらは殺虫剤、殺ダニ剤または除草剤環状ケト－エノール（例えば、ＷＯ２００６／０８９６３３）の調製に特に有用であり、該当する２，６－ジアルキルフェニルアセチルクロリドはこれらの２，６－ジアルキルフェニル酢酸から生成される。
【背景技術】
【0002】
２，６－ジアルキルフェニル酢酸を調製するための様々な方法が既に知られている（例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７（２００９）４２４１－５６；Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．、１９（２０１３）７３３４－７；ＷＯ２００４／０５０６０７；ＷＯ２０１０／１０４２１７；ＵＳ２０１１００３９７０１；ＷＯ２０１１／００３５３０；ＷＯ２０１１／０８９０７２；ＷＯ２０１８／０１５４８９）。しかしながら、これらの方法は完全に満足できるものではない。したがって、例えば、これらの方法のいくつかでは、収率は不満足であるか、またはパラジウム触媒などの高価な試薬を使用しなければならず、その結果、合成が不経済になる可能性がある。さらに、医薬または農業の分野のための活性成分の製造のために、パラジウムまたは他の重金属が、非常に低い許容残留量まで除去されることが必要とされる。センシティブな遷移金属触媒の使用はまた、触媒の不活性化（「中毒」）が容易に起こり得るので、高純度の出発材料の使用を必要とする。
【0003】
パラジウム触媒を使用せずに２，６－ジアルキルフェニル酢酸を調製する１つの可能性は例えば、最初に２，６－ジアルキルブロモベンゼンから出発する２，６－ジアルキルベンズアルデヒドを合成し；このアルデヒドを水素化して対応する２，６－ジアルキルベンジルアルコールを得；このベンジルアルコールを対応する２，６－ジアルキルベンジルハライドに変換し；ハロゲン化ベンジルを無機シアン化物と反応させて対応する２，６－ジアルキルフェニルアセトニトリルを得、次いで２，６－ジアルキルフェニルアセトニトリルを加水分解して２，６－ジアルキルフェニル酢酸を得ることからなる。
【0004】
中間体化合物（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセトニトリルの調製はすでに知られており（国際公開第２００１／２３３８７号パンフレット）、４－クロロ－２，６－ジメチルブロモベンゼンを最初にブチルリチウムと反応させ、次にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドと反応させ、４－クロロ－２，６－ジメチルベンズアルデヒドをこうして得；このアルデヒドを水素化ホウ素ナトリウムの手段によって還元して４－クロロ－２，６－ジメチルベンジルアルコールを得；このアルコールを塩化チオニルと反応させて４－クロロ－２，６－ジメチルベンジルクロリドを得；続いてこのベンジルクロリドをシアン化ナトリウムで（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセトニトリルに変換する。
【0005】
しかしながら、この方法におけるブチルリチウムおよび水素化ホウ素ナトリウムの使用は不利であり、これらの両方は高価であり、工業的規模での取り扱いが困難である（例えば、ブチルリチウムとの反応において－１００℃までの低い反応温度である；Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１３，１９，７３３４－７）。
【0006】
ブチルリチウムの代わりにマグネシウムを使用し、それによって対応する２，６－ジアルキルフェニルグリニャール化合物を調製することも既に知られている（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１４，２０，６２６８－７１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，１３２５－４２）。しかしながら、２，６－ジアルキルフェニル酢酸を得るためのさらなる反応は、そこに開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【文献】ＷＯ２００６／０８９６３３
【文献】ＷＯ２００４／０５０６０７
【文献】ＷＯ２０１０／１０４２１７
【文献】ＵＳ２０１１００３９７０１
【文献】ＷＯ２０１１／００３５３０
【文献】ＷＯ２０１１／０８９０７２
【文献】ＷＯ２０１８／０１５４８９
【文献】ＷＯ２００１／２３３８７
【非特許文献】
【0008】
【文献】Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７（２００９）４２４１－５６
【文献】Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．、１９（２０１３）７３３４－７
【文献】Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１４，２０，６２６８－７１
【文献】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，１３２５－４２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
２，６－ジアルキルフェニルグリニャール化合物をパラホルムアルデヒドと反応させ、それによって対応するベンジルアルコールを直接調製し、それらから対応する塩化ベンジルを調製することも既に知られている（ＵＳ ２０１１００３９７０１; WO ２０１０／１０４２１７）。しかしながら、このようにして製造されたベンジルアルコールは、非常に高価な手段によってのみパラホルムアルデヒドを完全に除去することができるという事実がこの方法の欠点である。しかしながら、これは、次の工程における高発癌性ビス（クロロメチル）エーテルの形成を回避するために絶対的に不可欠である。
【0010】
従って、２，６－ジアルキルフェニル酢酸を調製するための改良された方法が依然として必要とされている。
【0011】
従って、本発明は、式（Ｉ）の２，６－ジアルキルフェニル酢酸を調製するための新規な方法に関し、
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＣ１－Ｃ６－アルキルを表し、そして、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フッ素又は塩素を表す］、
該方法は、
第一の工程（１）において、式（ＩＩ）の２，６－ジアルキルブロモベンゼン
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記の定義を有する］
を、溶媒の存在下、マグネシウムと反応させ、一般式（ＩＩＩ）のグリニャール化合物
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記の定義を有する］
を得て、
第２の工程（２）において、式（ＩＩＩ）のグリニャール化合物を一般式（ＩＶ）のＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミド
［式中、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、Ｃ１－Ｃ６－アルキルを表すか、または、一緒になって－（ＣＨ２）２－Ｘ－（ＣＨ２）２－を表し、ここで、Ｘは、ＣＨ２、酸素または硫黄を表す］
と反応させ、一般式（Ｖ）の化合物
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記の定義を有する］
を得て、
第３の工程（３）において、一般式（Ｖ）の化合物を、酸性条件下、加水分解によって反応させ、一般式（ＶＩ）のアルデヒド
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記の定義を有する］
を得て、
第４の工程（４）において、一般式（ＶＩ）のアルデヒドを、触媒の存在下、水素化して一般式（ＶＩＩ）のベンジルアルコール
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記の定義を有する］を得て、
第５の工程（５）において、一般式（ＶＩＩ）のベンジルアルコールを反応させて一般式（ＶＩＩＩ）の化合物
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記の定義を有し、そして、
Ｙは、塩素、臭素、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４－Ｍｅ－Ｐｈ）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表す］とし、
第６の工程（６）において、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を、一般式（ＩＸ）のシアン化物
［式中、Ｍは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムを表す］
と反応させて、一般式（Ｘ）の化合物
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記の定義を有する］を得て、
第７の工程（７）において、一般式（Ｘ）の化合物を、酸性または塩基性条件下で加水分解して、一般式（Ｉ）の２，６－ジアルキルフェニル酢酸
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記の定義を有する］
を得る。
【化1】
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＣ１－Ｃ６－アルキルを表し、そして、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フッ素又は塩素を表す］、
該方法は、
第一の工程（１）において、式（ＩＩ）の２，６－ジアルキルブロモベンゼン
【化2】
を、溶媒の存在下、マグネシウムと反応させ、一般式（ＩＩＩ）のグリニャール化合物
【化3】
を得て、
第２の工程（２）において、式（ＩＩＩ）のグリニャール化合物を一般式（ＩＶ）のＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミド
【化4】
と反応させ、一般式（Ｖ）の化合物
【化5】
を得て、
第３の工程（３）において、一般式（Ｖ）の化合物を、酸性条件下、加水分解によって反応させ、一般式（ＶＩ）のアルデヒド
【化6】
を得て、
第４の工程（４）において、一般式（ＶＩ）のアルデヒドを、触媒の存在下、水素化して一般式（ＶＩＩ）のベンジルアルコール
【化7】
第５の工程（５）において、一般式（ＶＩＩ）のベンジルアルコールを反応させて一般式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化8】
Ｙは、塩素、臭素、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４－Ｍｅ－Ｐｈ）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表す］とし、
第６の工程（６）において、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を、一般式（ＩＸ）のシアン化物
【化9】
と反応させて、一般式（Ｘ）の化合物
【化10】
第７の工程（７）において、一般式（Ｘ）の化合物を、酸性または塩基性条件下で加水分解して、一般式（Ｉ）の２，６－ジアルキルフェニル酢酸
【化11】
を得る。
【0012】
本発明の方法をスキーム１に示す。
【化12】
【0013】
式（Ｉ）の２，６－ジアルキルフェニル酢酸の製造方法が好ましく、ここで、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＣ１－Ｃ６－アルキルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、Ｃ１－Ｃ６－アルキルを表すか、または、一緒になって－（ＣＨ２）２－Ｘ－（ＣＨ２）２－を表し、
ここで、Ｘは、ＣＨ２、酸素、または硫黄を表し、
Ｙは、塩素、臭素、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４－Ｍｅ－Ｐｈ）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表し、
Ｍは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムを表す。
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立してＣ１－Ｃ６－アルキルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、Ｃ１－Ｃ６－アルキルを表すか、または、一緒になって－（ＣＨ２）２－Ｘ－（ＣＨ２）２－を表し、
ここで、Ｘは、ＣＨ２、酸素、または硫黄を表し、
Ｙは、塩素、臭素、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４－Ｍｅ－Ｐｈ）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表し、
Ｍは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムを表す。
【0014】
特に好ましいのは、式（Ｉ）の２，６－ジアルキルフェニル酢酸を調製する方法であって、ここで、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、Ｃ１－Ｃ６－アルキルを表すか、または、一緒になって－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－を表し、
Ｙは、塩素、臭素、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４－Ｍｅ－Ｐｈ）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表し、
Ｍは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムを表す。
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、Ｃ１－Ｃ６－アルキルを表すか、または、一緒になって－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－を表し、
Ｙは、塩素、臭素、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４－Ｍｅ－Ｐｈ）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表し、
Ｍは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムを表す。
【0015】
非常に特に好ましいのは、式（Ｉ）の２，６－ジアルキルフェニル酢酸の製造方法であって、ここで、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、メチル若しくはｎ－ブチルを表すか、または、一緒になって－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－を表し、
Ｙは、塩素または臭素を表し、
Ｍは、ナトリウムまたはカリウムを表す。
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、メチル若しくはｎ－ブチルを表すか、または、一緒になって－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－を表し、
Ｙは、塩素または臭素を表し、
Ｍは、ナトリウムまたはカリウムを表す。
【0016】
例外的に好ましいのは、式（Ｉ）の２，６－ジアルキルフェニル酢酸の製造方法であって、ここで、
Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、塩素を表し、
Ｒ４及びＲ５は、メチルを表し、
Ｙは、塩素または臭素を表し、
Ｍは、ナトリウムを表す。
Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、塩素を表し、
Ｒ４及びＲ５は、メチルを表し、
Ｙは、塩素または臭素を表し、
Ｍは、ナトリウムを表す。
【0017】
同様に、例外的に好ましいのは、式（Ｉ）の２，６－ジアルキルフェニル酢酸の製造方法であって、ここで、
Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ４及びＲ５は、メチルを表し、
Ｙは、塩素または臭素を表し、
Ｍは、ナトリウムを表す。
Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ４及びＲ５は、メチルを表し、
Ｙは、塩素または臭素を表し、
Ｍは、ナトリウムを表す。
【0018】
非常に特に好ましいのは、（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）酢酸、（４－クロロ－２，６－ジエチルフェニル）酢酸、２，６－ジメチルフェニル酢酸および２，６－ジエチルフェニル酢酸の調製である。
【0019】
（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）酢酸および２，６－ジメチルフェニル酢酸の調製が強調される。
【0020】
本発明では、一般式（Ｖ）の新規な化合物も同様に提供し、
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記の定義を有す］。
【化13】
【0021】
好ましいのは、一般式（Ｖ）の化合物であって、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、Ｃ１－Ｃ６－アルキルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、そして
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｃ１－Ｃ６－アルキルを表すか、一緒になって－（ＣＨ２）２－Ｘ－（ＣＨ２）２－を表し、ここで、Ｘは、ＣＨ２、酸素またはイオウを表す。
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、Ｃ１－Ｃ６－アルキルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、そして
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｃ１－Ｃ６－アルキルを表すか、一緒になって－（ＣＨ２）２－Ｘ－（ＣＨ２）２－を表し、ここで、Ｘは、ＣＨ２、酸素またはイオウを表す。
【0022】
特に好ましいのは、一般式（Ｖ）の化合物であって、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、そして
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｃ１－Ｃ６－アルキルを表すか、または一緒になって－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－を表す。
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、そして
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｃ１－Ｃ６－アルキルを表すか、または一緒になって－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－を表す。
【0023】
非常に特に好ましいのは、一般式（Ｖ）の化合物であって、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、そして
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、メチル若しくはｎ－ブチルを表すか、または一緒になって－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－を表す。
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、そして
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、メチル若しくはｎ－ブチルを表すか、または一緒になって－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－を表す。
【0024】
例外的に好ましいのは、一般式（Ｖ）の化合物であって、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、塩素を表し、そして
Ｒ４およびＲ５は、メチルを表す。
Ｒ１およびＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、塩素を表し、そして
Ｒ４およびＲ５は、メチルを表す。
【0025】
同様に例外的に好ましいのは、一般式（Ｖ）の化合物であって、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、水素を表し、そして
Ｒ４およびＲ５は、メチルを表す。
Ｒ１およびＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、水素を表し、そして
Ｒ４およびＲ５は、メチルを表す。
【0026】
Ｒ１およびＲ２がメチルを表し、Ｒ３が水素を表し、そして、Ｒ４およびＲ５がメチルを表す式（Ｖ）の以下の化合物は、先行技術（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６０（５０）、１１４３５－１１４４４、２００４； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、６（３）、８３－８６、１９９５）から既に知られている。
【0027】
したがって、この化合物は保護の範囲から除外される。
【0028】
同様に、本発明は、一般式（ＶＩＩＩ）の新規化合物を提供し、
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記の定義を有し、
Ｙは、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４－メチルフェニル）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表す］。
【化14】
Ｙは、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４－メチルフェニル）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表す］。
【0029】
好ましいのは、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物であって、ここで、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、そして、
Ｙは、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４－メチルフェニル）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表す。
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、そして、
Ｙは、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４－メチルフェニル）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表す。
【0030】
特に好ましいのは、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物であって、ここで、
Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、そして、
Ｙは、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４－メチルフェニル）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表す。
Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、水素または塩素を表し、そして、
Ｙは、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４－メチルフェニル）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表す。
【0031】
非常に特に好ましいのは、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物であって、ここで、
Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、塩素を表し、そして、
Ｙは、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４－メチルフェニル）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表す。
Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、塩素を表し、そして、
Ｙは、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４－メチルフェニル）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表す。
【0032】
同様に非常に特に好ましいのは、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物であって、ここで、
Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、水素を表し、そして、
Ｙは、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４－メチルフェニル）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表す。
Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、水素を表し、そして、
Ｙは、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４－メチルフェニル）またはＯＳＯ２ＣＦ３を表す。
【0033】
式（ＶＩＩＩ）の以下の化合物は、先行技術から既に知られている（ＷＯ２００９／０４５４７９、Ｃｈｅｍｃａｔｓ１８７９８５９－２０－７、Ｃｈｅｍｃａｔｓ１８７４９９８－３２－９、Ｃｈｅｍｃａｔｓ１６０１０４６－４３－８）：
【化15】
【0034】
したがって、これらの化合物は保護の範囲から除外される。
【0035】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＭは、上記の定義を有する。
【0036】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物は、市販されているか、または公知のプロセスに従って調製することができるかのいずれかである。
【発明を実施するための形態】
【0037】
本発明による製法の一般的な説明：
本発明による方法の第１工程（１）：
本発明による方法の第１の工程において、溶媒および希釈剤として、例えば、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレンまたはメシチレン、またはこれらの溶媒および希釈剤の混合物を使用することができる。
本発明による方法の第１工程（１）：
本発明による方法の第１の工程において、溶媒および希釈剤として、例えば、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレンまたはメシチレン、またはこれらの溶媒および希釈剤の混合物を使用することができる。
【0038】
溶媒および希釈剤としては、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフランまたはトルエンまたはこれらの溶媒および希釈剤の混合物が好ましい。
【0039】
特に好ましくは、テトラヒドロフランとトルエンとの混合物である。
【0040】
一般式（ＩＩ）のブロモ芳香族化合物に基づくマグネシウムの量は、モル当たり０．９～１．５モル、好ましくはモル当たり１．０～１．３モルである。
【0041】
一般式（ＩＩＩ）のグリニャール化合物を調製するためのマグネシウムと一般式（ＩＩ）のブロモ芳香族化合物との間の反応は、原則として知られている様々な方法で、例えば、ヨウ素、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、１，２－ジブロモエタン、塩化トリメチルシリル、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム溶液、または一般式（ＩＩＩ）のグリニャール化合物の既に入手可能な溶液の化学量論量以下の添加によって開始することができる。ヨウ素、１，２－ジブロモエタン、臭化エチルマグネシウム、および一般式（ＩＩＩ）のグリニャール化合物の入手可能な溶液を使用することが好ましい。特に好ましくは、臭化エチルマグネシウムおよび一般式（ＩＩＩ）のグリニャール化合物の入手可能な溶液が使用される。
【0042】
本発明の処理の第１工程（１）における反応温度は、１０～７０℃、好ましくは１０～４０℃である。
【0043】
第１の工程の生成物は単離されず、むしろ本発明の方法の第２の工程において溶液として使用される。
【0044】
本発明による方法の第２工程（２）：
一般式（ＩＩＩ）のグリニャール化合物を、一般式（ＩＶ）のホルムアミド、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジブチルホルムアミド、Ｎ－ホルミルピペリジン、Ｎ－ホルミルモルホリンまたはＮ－ホルミルチオモルホリンと反応させる。使用は、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジブチルホルムアミドまたはＮ－ホルミルモルホリンで調製される。
一般式（ＩＩＩ）のグリニャール化合物を、一般式（ＩＶ）のホルムアミド、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジブチルホルムアミド、Ｎ－ホルミルピペリジン、Ｎ－ホルミルモルホリンまたはＮ－ホルミルチオモルホリンと反応させる。使用は、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジブチルホルムアミドまたはＮ－ホルミルモルホリンで調製される。
【0045】
一般式（ＩＶ）のホルムアミドの量は、一般式（ＩＩＩ）のグリニャール化合物１モル当たり０．９～２モル、好ましくは１モル当たり１～１．５モルである。
【0046】
もちろん、本発明の方法の第２の工程で使用される溶媒および希釈剤は、第１の工程で使用されたものである。
【0047】
反応温度は１０～７０℃、好ましくは１０～４０℃である。
【0048】
第２の工程の生成物は単離されず、むしろ第３の工程において溶液または懸濁液として使用される。
【0049】
本発明による方法の第３工程（３）：
本発明の方法の第３の工程で使用される溶媒および希釈剤は、当然、第１および第２の工程で使用されたものである。
本発明の方法の第３の工程で使用される溶媒および希釈剤は、当然、第１および第２の工程で使用されたものである。
【0050】
一般式（Ｖ）の化合物の加水分解には、水との混合物中の種々の酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸または酢酸を使用することができる。好ましくは、塩酸または硫酸が使用される。
【0051】
反応温度は１０～７０℃、好ましくは２０～５０℃である。
【0052】
後処理は、濾過、相分離、抽出および蒸留などの有機化学の公知の方法に従って行われる。
【0053】
本発明による方法の第４工程（４）：
本発明による方法の第４の工程では、例えば、以下のものを溶媒および希釈剤として使用することができる：エーテル、例えば、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン；ニトリル、例えばアセトニトリルまたはブチロニトリル；エステル、例えば酢酸メチルまたは酢酸ブチル；炭化水素、例えばヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、メシチレンまたはクロロベンゼン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはブタノール；またはこれらの溶媒および希釈剤の混合物。
本発明による方法の第４の工程では、例えば、以下のものを溶媒および希釈剤として使用することができる：エーテル、例えば、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン；ニトリル、例えばアセトニトリルまたはブチロニトリル；エステル、例えば酢酸メチルまたは酢酸ブチル；炭化水素、例えばヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、メシチレンまたはクロロベンゼン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはブタノール；またはこれらの溶媒および希釈剤の混合物。
【0054】
一般式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物の融点を超える温度で、溶媒または希釈剤の存在なしに水素化を実施することも可能である。
【0055】
溶媒および希釈剤としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸メチルまたはこれらの溶媒および希釈剤の混合物が好ましく、溶媒または希釈剤の存在なしに一般式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物の融点より高い温度で実施することも好ましい。
【0056】
本発明の方法の第４の工程における触媒として、原則として、ベンズアルデヒドの水素化に適した対応するベンジルアルコールを与える全てのもの、例えば、金属パラジウム、白金、イリジウム、ロジウム、ルテニウム、コバルトまたはニッケルを有する触媒を使用することができる。金属ルテニウム、コバルトまたはニッケルを有する触媒が好ましい。
【0057】
水素化は、均一に溶解した触媒および不均一触媒の両方を用いて実施することができる。例としては、コバルトスポンジ触媒（ラネーコバルト）、ニッケルスポンジ触媒（ラネーニッケル）、パラジウムオンカーボン、プラチナオンカーボン、ルテニウムオンカーボン、｛ビス［２－（ジフェニルホスフィノ）エチル］アミン｝カルボニルクロロヒドリドルテニウム(ＩＩ)(Ｒｕ-ＭＡＣＨＯ、ＣＡＳ １２９５６４９－４０－９)、ジクロロトリフェニルホスフィン［ビス（２－（エチルチオ）エチル）アミン］ルテニウム(ＩＩ)(ＣＡＳ １４６２３９７－８６－９）、［２－（アミノメチル）ピリジン］（ジクロロ）（ジフェニルホスフィノブタン）ルテニウム(ＩＩ)(ＣＡＳ８５０４２４－３２－７）、クロロ［Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－ジフェニル－２－［［３－（η６－フェニル）プロピル］アミノ－κＮ］エチル］－４－メチルベンゼンスルホンアミダト－κＮ］ルテニウム（ＣＡＳ１１９２６２０－８３－９）を含む。
【0058】
反応温度は２０～２００℃、好ましくは５０～１５０℃である。
【0059】
水素化は、標準圧力または高圧で行うことができる。好ましくは、１～１００バールの水素、特に好ましくは１０～５０バールの水素の高圧で作業する。
【0060】
後処理は、濾過、相分離、抽出および蒸留などの有機化学の公知の方法に従って行われる。
【0061】
本発明による方法の第５工程（５）：
本発明による方法の第５工程では、例えば、以下のものを溶媒および希釈剤として使用することができる：エーテル、例えば、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン；ニトリル、例えばアセトニトリルまたはブチロニトリル；エステル、例えば酢酸メチルまたは酢酸ブチル；アミド、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドまたはＮ－メチルピロリドン；炭化水素、例えばヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、メシチレンまたはクロロベンゼン；またはこれらの溶媒および希釈剤の混合物。メチルシクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンまたはこれらの溶媒および希釈剤の混合物が好ましい。
本発明による方法の第５工程では、例えば、以下のものを溶媒および希釈剤として使用することができる：エーテル、例えば、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン；ニトリル、例えばアセトニトリルまたはブチロニトリル；エステル、例えば酢酸メチルまたは酢酸ブチル；アミド、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドまたはＮ－メチルピロリドン；炭化水素、例えばヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、メシチレンまたはクロロベンゼン；またはこれらの溶媒および希釈剤の混合物。メチルシクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンまたはこれらの溶媒および希釈剤の混合物が好ましい。
【0062】
Ｙが臭素である一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩ）の化合物を、臭化水素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、三臭化リンまたは臭化チオニルのような臭素化剤と反応させることによる、原則として有機化学で公知の方法によって得ることができる。好ましくは、臭化水素または臭化チオニルが使用される。
【0063】
Ｙが塩素である一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩ）の化合物を、塩化水素、Ｎ－クロロスクシンイミド、三塩化リン、三塩化シアヌル、ホスゲンまたは塩化チオニルのような塩素化剤と反応させることによって、原則として有機化学で公知の方法によって得ることができる。好ましくは、塩化水素、ホスゲンまたは塩化チオニルが使用される。
【0064】
Ｙが、塩化水素、ホスゲンまたは塩化チオニルを使用する塩素である一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製する場合、高い収率を達成するために、最初に塩素化剤を充填し、一般式（ＶＩＩ）のベンジルアルコールを前記塩素化剤中に計量することが好ましい。塩化チオニルを最初に充填し、一般式（ＶＩＩ）のベンジルアルコールを前記塩化チオニル中に計量供給することが特に好ましい。
【0065】
ＹがＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４－メチルフェニル）またはＯＳＯ２ＣＦ３である一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩ）の化合物を対応する塩化スルホニルまたはスルホニル無水物と反応させることにより、原則として有機化学で公知の方法により製造することができる。
【0066】
本発明による方法の第６工程（６）：
本発明による方法の第６工程では、例えば、以下のものを溶媒および希釈剤として使用することができる：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルまたはブチロニトリルなどのニトリル；酢酸メチルまたは酢酸ブチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドまたはＮ－メチルピロリドンなどのアミド；ヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、メシチレンまたはクロロベンゼンなどの炭化水素；水、またはこれらの溶媒および希釈剤の混合物。メチルシクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、クロロベンゼンまたは水またはこれらの溶媒と希釈剤との混合物が好ましい。
本発明による方法の第６工程では、例えば、以下のものを溶媒および希釈剤として使用することができる：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルまたはブチロニトリルなどのニトリル；酢酸メチルまたは酢酸ブチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドまたはＮ－メチルピロリドンなどのアミド；ヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、メシチレンまたはクロロベンゼンなどの炭化水素；水、またはこれらの溶媒および希釈剤の混合物。メチルシクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、クロロベンゼンまたは水またはこれらの溶媒と希釈剤との混合物が好ましい。
【0067】
一般式（ＩＸ）のシアン化剤としては、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムを用いることができる。好ましくは、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムが使用される。
【0068】
使用されるシアン化物の量は、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物１モル当たり０．９～２モル、好ましくは１モル当たり１～１．５モルである。
【0069】
反応が溶媒と希釈剤の二相混合物中で起こる場合、それは一般に相間移動触媒の存在下で行われる。このような相間移動触媒は例えば、テトラアルキルアンモニウム塩、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラオクチルアンモニウムクロリドまたはテトラデシルアンモニウムクロリド、またはこのようなテトラアルキルアンモニウム塩の混合物（例えば、Ａｌｉｑｕａｔ３３６）であり得る。
【0070】
相間移動触媒の量は、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物に対して０．０１～１０モル％、好ましくは０．１～５モル％である。
【0071】
反応温度は２０～２００℃、好ましくは５０～１５０℃である。
【0072】
反応はまた、減圧または高圧で実施することもできる。
【0073】
後処理は、濾過、相分離、抽出および蒸留などの有機化学の公知の方法に従って行われる。
【0074】
本発明による方法の第７工程（７）：
本発明による方法の第７の工程において、例えば、以下のものを溶媒および希釈剤として使用することができる：ヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、メシチレンまたはクロロベンゼンなどの炭化水素；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールなどのアルコール；水またはこれらの溶媒および希釈剤の混合物。メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、メシチレンもしくは水、またはこれらの溶媒および希釈剤の混合物が好ましい。
本発明による方法の第７の工程において、例えば、以下のものを溶媒および希釈剤として使用することができる：ヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、メシチレンまたはクロロベンゼンなどの炭化水素；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールなどのアルコール；水またはこれらの溶媒および希釈剤の混合物。メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、メシチレンもしくは水、またはこれらの溶媒および希釈剤の混合物が好ましい。
【0075】
反応が溶媒と希釈剤の二相混合物中で起こる場合、それは一般に相間移動触媒の存在下で行われる。このような相間移動触媒は例えば、テトラアルキルアンモニウム塩、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラオクチルアンモニウムクロリドまたはテトラデシルアンモニウムクロリド、またはこのようなテトラアルキルアンモニウム塩の混合物（例えば、Ａｌｉｑｕａｔ３３６）であり得る。
【0076】
本発明の方法の第７の工程は、原則として、酸性またはアルカリ性条件下で実施することができる。
【0077】
酸性条件下で実施するために、塩酸、硫酸またはリン酸のような酸を水との混合物中で使用する。好ましくは、水との混合物中の硫酸が使用される。
【0078】
アルカリ性条件下で実施するために、塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化カルシウムが使用される。好ましくは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが使用される。
【0079】
反応温度は５０～２５０℃、好ましくは８０～２００℃である。
【0080】
反応はまた、減圧または高圧で実施することもできる。
【0081】
後処理は、濾過、相分離、抽出および蒸留などの有機化学の公知の方法に従って行われる。
【実施例】
【0082】
本発明は以下の実施例によってより詳細に説明されるが、それに限定されるものではない。
【0083】
実施例
実施例１：（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）臭化マグネシウム
２．６７ｇ［１０９．９ｍｍｏｌ］のマグネシウム削り状物およびヨウ素の小さな結晶を、アルゴン下で２５０ｍｌの三つ口フラスコに最初に入れる。フラスコ内容物を、ホットエアガンにより、ヨウ素蒸気が見えるまで撹拌しながら加熱する。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍｌ中の４－クロロ－２，６－ジメチルブロモベンゼン２１．７ｇ［９９ｍｍｏｌ］の溶液約１０ｍｌをそれに添加し、反応の開始が識別可能になるまで５０℃に加熱する。次いで、残りの反応物溶液をゆっくりと計量供給し、内部温度を冷却により５０℃に保つ。続いて、撹拌をさらに１時間続ける。
実施例１：（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）臭化マグネシウム
【化16】
【0084】
実施例２：（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）臭化マグネシウム
２０．０５ｇ［０．８２５モル］のマグネシウム削り状物を、アルゴン下で２リットルのジャケット付き容器にはじめに装入する。最初に、実施例１からの溶液５０ｍｌを２５℃でそれに添加し、次いで、ＴＨＦ５６５ｍｌ中の４－クロロ－２，６－ジメチルブロモベンゼン１６４．６ｇ［０．７５モル］の溶液２５ｇをそれに添加する。反応の開始は、発熱によって明らかである。次いで、内部温度が３３℃を超えないように、反応物溶液の残りの量を２．５時間以内に計量供給する。最後に、さらに撹拌を３５℃で１時間行う。少量のバッチ試料をヨウ素のＴＨＦ溶液中に撹拌し、その後のＨＰＬＣ分析は、４－クロロ－２，６－ジメチルブロモベンゼンの完全な変換を示す。
【化17】
【0085】
実施例３：（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）（ジメチルアミノ）メトキシド臭化マグネシウム
１８５ｍｌのＴＨＦ中の５４．８ｇ［０．７５モル］のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の溶液を、約１時間以内に２７～３５℃で２ｌのジャケット付き容器中の実施例２からの溶液に計量供給する。続いて、撹拌を２７～３５℃でさらに１時間続ける。得られた生成物をさらに後処理することなく次の工程で使用する。
【化18】
【0086】
実施例４：４－クロロ－２，６－ジメチルベンズアルデヒド
４０２ｇの半濃塩酸を、１５℃で２ｌジャケット付き容器中で実施例３からの反応混合物中に計量供給し、ｐＨが１に下がるようにする。反応混合物を空にし、相を分離し、水相をそれぞれの場合に２００ｍｌのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＢＴＥ）で３回抽出し、合わせた有機相を１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥を硫酸ナトリウムで行い、濃縮を減圧下で行う。１３１．５ｇの黄色がかった固体が得られる。１００℃、６ミリバールで低沸点不純物を除去した後、黄色がかった固体１２３．４ｇが残り、これは、ＧＣ分析による表題化合物９０．７％を含有し、実施例２の出発物質に基づいて理論の８３％の収率に相当する。
【化19】
【0087】
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ／ｅ＝１６７（（Ｍ－１）＋，３５Ｃｌ、１００％）、１３９（Ｍ－２９、４５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５９（ｓ、６Ｈ）、７．０９（ｓ、２Ｈ）、１０．５５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ．
融点：５９℃。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５９（ｓ、６Ｈ）、７．０９（ｓ、２Ｈ）、１０．５５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ．
融点：５９℃。
【0088】
実施例５：４－クロロ－２，６－ジメチルベンジルアルコール
４８０ｍｌのエタノール中８９．２％［０．６３９モル］の純度を有する１２０．８ｇの４－クロロ－２，６－ジメチルベンズアルデヒドを、最初に２ｌのオートクレーブに入れる。３．６ｇのラネーコバルト（Ａｃｔｉｍｅｔ：各場合に水およびエタノールで３回洗浄）をそれに添加し、オートクレーブを閉じ、アルゴンで２回フラッシュし、次いで１００℃および３０バールの水素圧で１６時間水素化を行う。室温に冷却し、排気した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。定量的１Ｈ－ＮＭＲによると、９０．４％の表題化合物からなる１１５．６ｇの製品が得られ、これは理論値の９５．８％の収率に相当する。
【化20】
【0089】
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ／ｅ＝１７０（Ｍ＋，３５Ｃｌ、３５％）、１５２（Ｍ－１８，３５Ｃｌ、１００％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ＝２．３４（ｓ、６Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ．
融点（９８．３％精製化合物）：１１０．６℃。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ＝２．３４（ｓ、６Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ．
融点（９８．３％精製化合物）：１１０．６℃。
【0090】
実施例６：４－クロロ－２，６－ジメチルベンジルアルコール
４－クロロ－２，６－ジメチルベンズアルデヒド１ｇ（純度９４％）のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液をオートクレーブに加え、［２－（アミノメチル）ピリジン］（ジクロロ）（ジフェニルホスフィノブタン）ルテニウム(ＩＩ)(ＣＡＳ８５０４２４－３２－７）８ｍｇおよびＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの１．７Ｍ溶液１６μｌをそれに加える。オートクレーブを１０バールのアルゴンで２回フラッシュし、次いで５０バールの水素を５０℃で１８時間それに適用する。室温に冷却し、排気した後、ＧＣ／ＭＳ分析による９１．７％の純度で表題化合物を得る。
【化21】
【0091】
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ／ｅ＝１７０（Ｍ＋，３５Ｃｌ、３５％）、１５２（Ｍ－１８，３５Ｃｌ、１００％）。
【0092】
実施例７：２－（ブロモメチル）－５－クロロ－１，３－ジメチルベンゼン
４８％濃度の臭化水素酸水溶液６０ｍｌ中、４－クロロ－２，６－ジメチルベンジルアルコール８．５３ｇ［５０ｍｍｏｌ］を９２℃で４時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレン５０ｍｌをそれに添加する。相を分離し、水相を各回５０ｍｌの塩化メチレンで２回抽出する。合わせた有機相を、５０ｍｌの水、次いで３０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で振盪することによって抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。これにより、１２．２２ｇの固体が得られ、これは、ＧＣ／ＭＳ分析によれば、９１．１％の表題化合物を含み、これは理論値の９５．３％の収率に相当する。
【化22】
【0093】
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ／ｅ＝２３２（Ｍ＋，３５Ｃｌ，７９Ｂｒ、５％）、１５３（Ｍ－７９、１００％）。
【0094】
実施例８：２－（クロロメチル）－５－クロロ－１，３－ジメチルベンゼン
１４．９４ｇ［０．１９モル］の塩化チオニルを最初に充填し、７２℃に加熱し、７５ｍｌのトルエン中の１６．４７ｇ［０．０９６５モル］の４－クロロ－２，６－ジメチルベンジルアルコールの温（７４℃）溶液を１時間以内にそれに滴下する。その後、７２℃で９０分間さらに撹拌する。過剰の塩化チオニルを留去し、残渣をいくらかのセライト上で濾過し、減圧下で濃縮する。これにより、緑がかった固体２０．２１ｇが得られ、これは、ＧＣ／ＭＳ分析によれば表題化合物８７．２％を含有し、これは理論値の９６．５％の収率に相当する。
【化23】
【0095】
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ／ｅ＝１８８（Ｍ＋，３５Ｃｌ、１２％）、１５３（Ｍ－３５、１００％）、１１９（Ｍ－３６、７２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３３（ｓ、６Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ．
融点：６３．５～６４℃。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３３（ｓ、６Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ．
融点：６３．５～６４℃。
【0096】
実施例９：（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセトニトリル
７４．４％の純度の２－（クロロメチル）－５－クロロ－１，３－ジメチルベンゼン７０．８ｇの溶液を、最初にトルエン１０５ｍｌに入れ、水３５ｍｌおよびＡｌｉｑｕａｔ３３６の１．１３ｇをそれに加え、混合物を６５℃に加熱し、シアン化ナトリウム１６．３８ｇ［０．３３４モル］の水５５ｍｌ中溶液を、激しく撹拌しながら計量供給する。続いて、撹拌を８０℃で１６時間行う。相を室温で分離し、有機相を１２０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および１００ｍｌの水の２回で洗浄し、乾燥を硫酸ナトリウム上で行い、濃縮を減圧下で行う。これにより、６１．９ｇの固形物が得られ、これは、定量的１Ｈ－ＮＭＲによれば、標題化合物６９．８％を含有し、これは理論値の８６．３％の収率に相当する。１００ｍｌのイソプロパノールから再結晶すると、３３．１ｇの固体が得られ、これは、ＧＣ／ＭＳ分析によれば９９．２％の表題化合物を含有し、これは理論値の６５．６％の収率に相当する。
【化24】
【0097】
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ／ｅ＝１７９（Ｍ＋，３５Ｃｌ、５７％）、１５２（Ｍ－２７、１００％）、１４４（７０％）、１１８（９０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ＝２．３４（ｓ、６Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、７．２（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ．
融点：８７．６℃。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ＝２．３４（ｓ、６Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、７．２（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ．
融点：８７．６℃。
【0098】
実施例１０：（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）酢酸
純度８２％の（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセトニトリル２８．１ｇおよび純度８４．８％の（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセトニトリル４５．６ｇを最初にエタノール３００ｍｌに入れ、４５％水酸化ナトリウム溶液１２２ｇをそれに加え、攪拌を、還流下で４８時間行う。室温に冷却した後、反応混合物を氷上に置き、濃塩酸でｐＨ１に調整し、固体を吸引し、水で洗浄し、乾燥させる。これにより７６．０４ｇの固形物が得られ、この固形物は定量１Ｈ－ＮＭＲによれば８６．８％の純度を有し、これは理論値の９６．８％の収率に相当する。
【化25】
【0099】
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ／ｅ＝１９８（Ｍ＋，３５Ｃｌ、２３％）、１５３（Ｍ－４５、１００％）、１１５（２３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ＝２．３４（ｓ、６Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、７．１（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ．
融点（再結晶後）：１８８．７℃。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ＝２．３４（ｓ、６Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、７．１（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ．
融点（再結晶後）：１８８．７℃。
【0100】
実施例１１：（２，６－ジメチルフェニル）臭化マグネシウム
４．０１ｇ［１６５ｍｍｏｌ］のマグネシウム削り状物およびヨウ素の小さな結晶を、アルゴン下で２５０ｍｌの三つ口フラスコに最初に入れる。フラスコ内容物を、ホットエアガンにより、ヨウ素蒸気が見えるまで撹拌しながら加熱する。２，６－ジメチルブロモベンゼン２７．７６ｇ［１５０ｍｍｏｌ］のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５０ｍｌ中の溶液約１０ｍｌをそこに加え、反応開始が判別できるようになるまで５０℃に加熱する。次いで、残りの反応物溶液をゆっくりと計量供給し、内部温度を冷却により５０℃に保つ。続いて、撹拌をさらに１時間続ける。
【化26】
【0101】
実施例１２：（２，６－ジメチルフェニル）臭化マグネシウム
最初に、６６．６２ｇ［２．７４１モル］のマグネシウム削り状物を、アルゴン下で６リットルのジャケット付き容器に入れる。最初に、実施例１１からの溶液を２５℃でそれに添加し、次いで、ＴＨＦ８００ｍｌを加える、２，６－ジメチルブロモベンゼン４６１．２ｇ［２．４９２モル］の１２００ｍｌのＴＨＦ中の溶液１００ｇを、次に３０℃でそれに添加する。反応の開始は、発熱によって明らかである。次いで、内部温度が３３℃を超えないように、反応物溶液の残りの量を１００分以内に計量供給する。最後に、さらに撹拌を３５℃で２時間行う。少量のバッチ試料をヨウ素のＴＨＦ溶液中に撹拌し、その後のＨＰＬＣ分析は、２，６－ジメチルブロモベンゼンの完全な変換を示す。
【化27】
【0102】
実施例１３：（２，６－ジメチルフェニル）（ジメチルアミノ）メトキシド臭化マグネシウム
６リットルのジャケット付き容器中、ＴＨＦ５００ｍｌ中のＤＭＦ１９３．１ｇ［２．６４２モル］の溶液を、実施例１２からの溶液に、２４～２９℃で約９０分以内に計量供給する。続いて、撹拌を２７℃でさらに１時間続ける。得られた生成物をさらに後処理することなく次の工程で使用する。
【化28】
【0103】
実施例１４：２，６－ジメチルベンズアルデヒド
１５００ｇの半濃塩酸を、１５～２０℃で６ｌジャケット付き容器中、実施例１３からの反応混合物に計量導入し、ｐＨが１に低下するようにし、そして混合物を室温でさらに３時間撹拌する。反応混合物を空にし、相を分離し、水相を、それぞれの場合において５００ｍｌのＭＴＢＥで２回抽出し、合わせた有機相を５００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥を硫酸ナトリウム上で行い、濃縮を減圧下で行う。これにより３１８．７ｇの黄色がかった固形物が得られ、これは定量的１Ｈ－ＮＭＲによれば８４．０％の表題化合物を含み、これは実施例１２の出発物質に基づいて、理論値の７５．５％の収率に相当する。
【化29】
【0104】
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ／ｅ＝１３３（（Ｍ－１）＋，３５Ｃｌ、１００％）、１０５（Ｍ－２９、１００％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５５（ｓ、６Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、１０．５３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５５（ｓ、６Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、１０．５３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【0105】
実施例１５：２，６－ジメチルベンジルアルコール
１３００ｍｌのエタノール中、溶液としての実施例１４からの化合物３１８．７ｇを、最初に５ｌのオートクレーブに入れた。３．９ｇのラネーコバルト（Ａｃｔｉｍｅｔ）をそれに添加し、これを水で２回、そしてエタノールで３回洗浄し、閉じたオートクレーブをアルゴンで２回フラッシュし、次いで水素化を１００℃および３０バールの水素圧で３４時間実施する。続いて、反応混合物をセライトを通して濾過し、次いで減圧下で濃縮する。これにより２９９．６ｇの固体が得られ、これはＧＣ／ＭＳ分析によれば７４．７％の表題化合物を含み、これは理論値の７４％の収率に相当する。
【化30】
【0106】
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ／ｅ＝１３８（Ｍ＋、２０％）、１１８（１００％）。
【0107】
実施例１６：２－（クロロメチル）－１，３－ジメチルベンゼン
１００ｍｌのトルエン中、９１．４ｇ［０．７６８モル］の塩化チオニルを最初に充填し、７２℃に加熱し、７００ｍｌのトルエン中の純度７４．７％の２，６－ジメチルベンジルアルコール１００ｇの溶液を１時間以内にそれを滴下する。続いて、７２℃で１時間、さらなる撹拌を行う。過剰の塩化チオニルを留去し、残渣をいくらかのセライト上で濾過し、減圧下で濃縮する。これにより、１０７．２ｇの褐色油が得られ、これはＧＣ／ＭＳ分析によれば７１．０％の表題化合物を含有し、これは理論値の８９．７％の収率に相当する。
【化31】
【0108】
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ／ｅ＝１５４（Ｍ＋，３５Ｃｌ、１７％）、１１９（Ｍ－３５、１００％）。
【0109】
実施例１７：２，６－ジメチルフェニルアセトニトリル
最初に、純度６８．９％の２－（クロロメチル）－１，３－ジメチルベンゼン１０５．６ｇの溶液をトルエン１５０ｍｌに入れ、水５０ｍｌおよび１．９ｇのＡｌｉｑｕａｔ３３６を加え、混合物を６５℃に加熱し、水８０ｍｌ中のシアン化ナトリウム２７．６８ｇ［０．５６５モル］の溶液を激しく撹拌しながら計量供給する。続いて、撹拌を８０℃で１６時間行う。さらに０．８５ｇのＡｌｉｔｑｕａｔ３３６および２．３ｇのシアン化ナトリウムをそれに添加し、８０℃で１８時間撹拌する。相を室温で分離し、有機相を１２０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および１００ｍｌの水の２回で洗浄し、乾燥を硫酸ナトリウム上で行い、濃縮を減圧下で行う。これにより、８５ｇの粗生成物が得られ、これは、ＧＣ／ＭＳ分析によれば表題化合物７９．３％を含み、これは理論値の９８．６％の収率に相当する。
【化32】
【0110】
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ／ｅ＝１４５（Ｍ＋、４０％）、１１８（Ｍ－２７、１００％）。
【0111】
実施例１８：２，６－ジメチルフェニル酢酸
最初に、純度９４％の２，６－ジメチルフェニルアセトニトリル１１ｇを、トリエチレングリコール１００ｍｌおよび水２５ｍｌの混合物に入れる。２８．１ｇの（８５%)ＫＯＨペレットをそれに添加し、１２０℃で１８時間撹拌する。混合物を５０℃に冷却するまで放置し、次いで５００ｍｌの氷冷水を反応混合物中に撹拌し、反応混合物を３２％塩酸でｐＨ１に調整し、固体を濾別し、各々の場合７５ｍｌの水で２回洗浄し、乾燥する。これにより、９．８９ｇの固体が得られ、これはＨＰＬＣ分析によれば９６．３％の表題化合物を含み、これは理論値の８１．７％の収率に相当する。
【化33】
【0112】
ＧＣ／ＭＳ（ｓｉｌ．）：Ｍ／ｅ＝２３６（Ｍ＋（ｓｉｌ．）、７％）、２２１（Ｍ＋（ｓｉｌ．）－１５、１０％）、１９２（１０％）、１１９（１３％）、７３（１００％）。