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特許7354266皮膚疾患及び他の病態の治療用の一連の化合物

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-09-22

(45)【発行日】2023-10-02

(54)【発明の名称】皮膚疾患及び他の病態の治療用の一連の化合物

(51)【国際特許分類】

C07C 39/19 20060101AFI20230925BHJP

C07C 39/225 20060101ALI20230925BHJP

C07C 59/125 20060101ALI20230925BHJP

C07C 235/18 20060101ALI20230925BHJP

C07D 213/16 20060101ALI20230925BHJP

C07D 213/64 20060101ALI20230925BHJP

A61Q 19/02 20060101ALI20230925BHJP

A61Q 19/08 20060101ALI20230925BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20230925BHJP

A61P 39/06 20060101ALI20230925BHJP

A61P 17/16 20060101ALI20230925BHJP

A61P 17/00 20060101ALI20230925BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20230925BHJP

A61K 8/34 20060101ALI20230925BHJP

A61K 31/05 20060101ALI20230925BHJP

A61K 8/36 20060101ALI20230925BHJP

A61K 31/19 20060101ALI20230925BHJP

A61K 8/362 20060101ALI20230925BHJP

A61K 8/42 20060101ALI20230925BHJP

A61K 31/16 20060101ALI20230925BHJP

A61K 8/49 20060101ALI20230925BHJP

A61K 31/4406 20060101ALI20230925BHJP

A61K 31/44 20060101ALI20230925BHJP

A23L 2/00 20060101ALI20230925BHJP

A23L 2/52 20060101ALI20230925BHJP

A23L 2/02 20060101ALI20230925BHJP

【ＦＩ】

C07C39/19 CSP

C07C39/225

C07C59/125 A

C07C59/125 E

C07C235/18

C07D213/16

C07D213/64

A61Q19/02

A61Q19/08

A61P43/00 111

A61P39/06

A61P17/16

A61P17/00

A61P35/00

A61K8/34

A61K31/05

A61K8/36

A61K31/19

A61K8/362

A61K8/42

A61K31/16

A61K8/49

A61K31/4406

A61K31/44

A23L2/00 A

A23L2/52 101

A23L2/02 A

A23L2/02 E

【請求項の数】 23

(21)【出願番号】P 2021545266

(86)(22)【出願日】2019-10-13

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-19

(86)【国際出願番号】 US2019056022

(87)【国際公開番号】W WO2020081405

(87)【国際公開日】2020-04-23

【審査請求日】2021-07-26

(31)【優先権主張番号】62/745,380

(32)【優先日】2018-10-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】521158428

【氏名又は名称】ユニゲン・インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ナンディ，サンディップ・ケイ

(72)【発明者】

【氏名】ホーム，テレサ

(72)【発明者】

【氏名】ドーキンス，ケリー・ローズ

【審査官】三木寛

(56)【参考文献】

【文献】特開昭５１－１２５７３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１６／０２４３０６９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特開平０３－１０９３１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０３４９７０９１（ＣＮ，Ａ）

【文献】特開平１１－３２２５２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１７－１１４８７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】Organic Letters，2018年09月26日，Vol.20(19)，p.6289-6293

【文献】Heterocycles，1978年，Vol.10，p,105-109

【文献】Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1，1984年，Vol.12，p.2881-2886

【文献】European Journal of Organic Chemistry，2018年03月22日，Vol.2018(11)，p.1307-1311

【文献】Journal of the American Chemical Society，1974年，Vol.96(26)，p.8046-8054

【文献】Journal of the American Chemical Society，2010年，Vol.132(40)，p.13981-13983

【文献】Revista Brasileira de Biologia，1981年，Vol.41(1)，p.197-203

【文献】Journal of Economic Entomology，1972年，Vol.65(6)，p.1644-1647

【文献】Journal of Organic Chemistry，2017年11月30日，Vol.83(1)，p.296-302

【文献】Angewandte Chemie, International Edition，2014年，Vol.53(47)，p.12907-12911

【文献】RN:1980008-54-5，Registry(STN) [online]，2016年08月25日

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｃ

Ａ６１Ｑ

Ａ６１Ｐ

Ａ６１Ｋ

Ｃ０７Ｄ

Ａ２３Ｌ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

［式中、
Ｒが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジルから構成される群から選択される芳香環又は複素芳香環から構成される群から選択され、
Ｒは、独立して、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基又はＣ_１－Ｃ_１０アルコキシ基から構成される群から選択される１～３個の部分（Ｒ’，Ｒ’’，Ｒ’’’）で置換されている。］
の化合物。

【請求項2】

式Ｉ：

【化2】

［式中、
Ｒが、１’－（４’－ヒドロキシ）フェニル、１’－（３’－ヒドロキシ）フェニル、１’－（２’，４’－ジヒドロキシ）フェニル、１’－（３’，５’－ジヒドロキシ）フェニルから構成される群から選択される、Ｅ型及びＺ型幾何異性体である。］
の化合物。

【請求項3】

【請求項4】

式ＩＩ：

【化3】

［式中、
Ｒが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－フラニル、３－フラニルから構成される群から選択される芳香環又は複素芳香環から構成される群から選択され、
Ｒは、独立して、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基又はヒドロキシル基から構成される群から選択される１～３個の部分（Ｒ’，Ｒ’’，Ｒ’’’）で置換されており、
Ｒがフェニルの場合、Ｒは１個のＣ_１－Ｃ_１０アルキル基又は１個のヒドロキシル基で置換されている。］
の化合物。

【請求項5】

式ＩＩ：

【化4】

［式中、
Ｒが、１’－（４’－ヒドロキシ）フェニル、１’－（２’，４’－ジヒドロキシ）フェニル、１’－（３’，５’－ジヒドロキシ）フェニル、１’－（４’－ヒドロキシ）ナフチル、３’－ピリジル、２’－ピリジル、３’－ピリジル、１’－（４’－メトキシ）－３’－ピリジルから構成される群から選択される。］
の化合物。

【請求項6】

（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；
（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）
から構成される群から選択される化合物。

【請求項7】

（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；又は
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）
から構成される群から選択される、化合物。

【請求項8】

式ＩＩＩ：

【化5】

［式中、
Ｒが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、３－ピリジル、４－ピリジル、３－フラニルから構成される群から選択される芳香環又は複素芳香環から構成される群から選択され、
Ｒは、独立して、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基又はヒドロキシル基から構成される群から選択される１～３個の部分（Ｒ’，Ｒ’’，Ｒ’’’）で置換されており、
Ｒがフェニルの場合、Ｒは、独立して、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルコキシ基又はヒドロキシル基から構成される群から選択される１～３個の部分（Ｒ’，Ｒ’’，Ｒ’’’）で置換されている（但し、Ｒは１個のイソプロピル基で置換されているフェニル基ではない。）。］
の化合物。

【請求項9】

Ｒが、１’－（３’，５’－ジヒドロキシ）フェニルから構成される群から選択される、Ｅ型及びＺ型幾何異性体の、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
から構成される群から選択される化合物。

【請求項11】

（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）；
（Ｅ／Ｚ）－３－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（２）；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）；
（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；
（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）；
（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
又はその薬学的に許容される塩を含有する、組成物。

【請求項12】

メラニン産生を抑制するための、以下の化合物：
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）；
（Ｅ／Ｚ）－３－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（２）；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）；
（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；
（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）；
（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を含有する、医薬組成物。

【請求項13】

メラニンの過剰産生又は不均一分布に関連する疾患及び病態を予防及び治療するための、有効量の以下の化合物：
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）；
（Ｅ／Ｚ）－３－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（２）；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）；
（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；
（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）；
（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を含有する、医薬組成物。

【請求項14】

皮膚の美白及び／又は明色化のための、以下の化合物：
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）；
（Ｅ／Ｚ）－３－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（２）；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）；
（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；
（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）；
（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を含有する、医薬組成物。

【請求項15】

チロシナーゼ阻害に関連する症状、病態、障害又は疾患を伴う、メラニン合成を予防するための、有効量の以下の化合物：
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）；
（Ｅ／Ｚ）－３－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（２）；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）；
（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；
（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）；
（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を含有する、医薬組成物。

【請求項16】

非チロシナーゼ阻害に関連する症状、病態、障害又は疾患を伴う、メラニン合成を予防するための、有効量の以下の化合物：
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）；
（Ｅ／Ｚ）－３－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（２）；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）；
（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；
（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）；
（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を含有する、医薬組成物。

【請求項17】

フリーラジカル、酸化ストレス、紫外線誘発皮膚損傷、皮膚老化、皮膚炎症性疾患又は障害、皮膚変性疾患又は障害に関連する、症状、病態、障害又は疾患を伴う疾患を予防及び治療するための、有効量の以下の化合物：
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）；
（Ｅ／Ｚ）－３－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（２）；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）；
（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；
（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）；
（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を含有する、医薬組成物。

【請求項18】

果物、野菜、ジュース及び他の食品の茶変及び変色の抑制方法であって、以下の化合物：
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）；
（Ｅ／Ｚ）－３－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（２）；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）；
（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；
（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）；
（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を含む化合物を施すことを含む、前記方法。

【請求項19】

前記疾患及び病態が、日焼け；皮膚老化、肝斑、肝疾患、熱傷及び局所創傷に起因する色素沈着過剰斑；真菌、微生物及びウイルス感染症に起因する炎症性の病態を原因とする皮膚の色素沈着、白斑、癌腫、メラノーマ並びに他の哺乳動物の皮膚の病態を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項20】

プロピオニバクテリウム属（アクネ菌：ｐ－ａｃｎｅｓ）の活性を抑制するための、以下の化合物：
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）；
（Ｅ／Ｚ）－３－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（２）；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）；
（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；
（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）；
（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を含有する、医薬組成物。

【請求項21】

ＣＯＸ－１、ＣＯＸ－２及び５－ＬＯＸ等の炎症性サイトカインの活性を不活性するための、以下の化合物：
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）；
（Ｅ／Ｚ）－３－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（２）；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）；
（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；
（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）；
（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を含有する、医薬組成物。

【請求項22】

前記疾患及び病態が、日焼け；皮膚老化、肝斑、肝疾患、熱傷及び局所創傷に起因する色素沈着過剰斑；真菌、微生物及びウイルス感染症に起因する炎症性の病態を原因とする皮膚の色素沈着、白斑、癌腫、メラノーマ並びに他の哺乳動物の皮膚の病態から構成される群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項23】

前記炎症後の色素沈着過剰（ＰＩＨ）が、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、色素失調症、扁平苔癬、エリテマトーデス、モルフェア、機械的外傷、イオン化若しくは非イオン化放射線、火傷、レーザー若しくは薬物療法、皮膚感染症又はその組み合わせから誘発される、請求項２２に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願の保護対象は一般に、メラニン生成により助長されるものを含む疾患及び病態の予防と治療に関する。具体的に、本願の保護対象はメラニン生成抑制・抗酸化作用を目的とした一連の化合物及び組成物とそれらの使用を含む。本願の保護対象は尋常性ざ瘡に起因する皮膚障害並びに関連する炎症性及び炎症後の色素沈着過剰症の治療も含む。更に、これらの化合物の合成方法も本願の保護対象に含まれる。

【背景技術】

【0002】

皮膚の過剰な色素沈着を抑制又は予防できる物質の需要は大きい。皮膚の天然色素であるメラニンは、メラノサイト内に存在する膜結合オルガネラであるメラノソームで合成される窒素含有高分子である。メラニンは皮膚の種類（遺伝的素質）と環境条件に応じて種々の濃度で産生される。メラノサイトは人体の表皮基底膜、毛包、眼球、内耳、骨、心臓及び脳に存在するメラニン産生細胞である。紫外（ＵＶ）線等の因子により刺激されると、メラノサイトはより迅速に分裂し、より多量のメラニンを産生する。その後、メラニンは成熟したメラノソームに包まれて表皮の内側のケラチノサイトに輸送され、褐色～黒色（ユーメラニン）から赤色～黄色（フェオメラニン）の皮膚の色として目に見えるようになる（ＰｒｏｔａＧ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１９８８，８，５２５－５５６）。人体の皮膚において、メラニンは紫外線に対する防御剤として作用すると考えられている。このため、赤道の近くに住む人々は赤道から離れた地域に住む人々よりも皮膚の色が濃い。メラニンの過剰産生は皮膚の色や毛髪の色の種々の異常に加え、肝斑、老人性色素斑及び光線曝露部位損傷等の他の皮膚障害を誘発する可能性がある（Ｓｅｉｂｅｒｇｅｔａｌ．（２０００）Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１５：１６２；Ｐａｉｎｅｅｔａｌ．（２００１）Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１６：５８７）。

【0003】

従来技術の図１に示すように、種々の方法で機能するようにメラニン生成（ｍｅｌａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ：メラニンの産生）のモジュレーターを設計又は選択することができる。従来技術の図１を参照して説明すると、シグナル伝達カスケードを活性化する外部シグナルに応答してユーメラニンとフェオメラニンの２種類のメラニンが合成され、ＭＩＴＦ転写因子が活性化されると共に、メラニン生成に直接関与する酵素を含む下流の遺伝子産物が産生される。メラノサイト細胞表面のＫＩＴ、ＭＣ１Ｒ又は他の受容体を介するリガンド結合によりＰＫＣ（茶色）、ｃＡＭＰ（青）、ＭＥＫ（紫）又はＷＮＴ（オレンジ色）経路が活性化されると、ＭＩＴＦが活性化される。メラニン生成関連遺伝子のアップレギュレーションにより、膜結合小胞であるメラノソームでメラニンの産生が可能になる。

【0004】

メラニンはチロシナーゼ酵素により前駆体から産生されるが、これには厳密な要件がある。ヒトチロシナーゼには、チロシンからＬ－ドーパへの変換を触媒するチロシン水酸化と、Ｌ－ドーパからドーパキノンへの変換を触媒するドーパ酸化の２つの異なる作用がある。チロシンからユーメラニンを産生するには両方の段階が必要である。他のチロシン基質が必要な場合には、フェニルアラニンヒドロキシラーゼがフェニルアラニンからチロシンの産生を触媒する。下流のエフェクターからユーメラニンへの変換を行うのは他の酵素であるチロシナーゼ関連タンパク質１（ＴＲＰ１）とチロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ２）である。

【0005】

メラノサイトでは、複数のレベルでメラニン生成の調節が行われる。チロシナーゼと、ＴＲＰ１やＰＭＥＬ１７（プレメラノソームタンパク質１７）等の他のメラニン生成関連タンパク質は、遺伝子発現レベルで小眼球症関連転写因子ＭＩＴＦにより調節される。ＭＩＴＦが活性化されると、これらの遺伝子の発現が亢進し、その結果、メラニン産生が亢進する。ＭＩＴＦの活性化状態はｃＡＭＰ経路、ＭＥＫ経路、ＰＩ３Ｋ経路及びＷｎｔ経路からの下流キナーゼにより調節され、これらの経路は受容体と結合するリガンドにより細胞表面で調節される。Ｋｉｔ受容体はそのリガンドである幹細胞増殖因子（ＳＣＦ）により活性化され、ＭＣ１Ｒはα－メラノサイト刺激ホルモン（α－ＭＳＨ）又は副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）により活性化される。これらの受容体又はこれらのシグナル伝達カスケードに関与する他の受容体とリガンドが結合すると、キナーゼシグナル伝達経路の活性化と下流のＭＩＴＦの活性化、メラニン生成遺伝子のアップレギュレーション、及びメラニンの産生を生じる。

【0006】

メラニン生成調節には構造成分も関与している。ＰＭＥＬ１７はメラニン中間生成物と結合し、メラニン生成酵素であるチロシナーゼ、ＴＲＰ１及びＴＲＰ２による標的触媒を可能にする糖タンパク質であるが、メラノソーム自体の内側において、メラニン生成経路の反応は主にこのＰＭＥＬ１７を足場とする。ＰＭＥＬ１７はそのままでは膜結合型糖タンパク質であるが、メラノソームの内側でβサイトＡＰＰ切断酵素２（ＢＡＣＥ２）、γ－セクレターゼ、プロタンパク質転換酵素及びメタロプロテアーゼによりプロセシングされて可溶性タンパク質となる。可溶性になると、ＰＭＥＬ１７はフィブリルを形成し、メラニン前駆体が遊離され、触媒酵素と接近し易くなる。Ｔ細胞により認識されるメラノーマ関連抗原であるＭＡＲＴ－１はＭｅｌａｎ－Ａとも呼ばれ、ＰＭＥＬ１７と相互作用し、ＰＭＥＬ１７の発現と機能に不可欠である。

【0007】

成熟したメラニンを包んだメラノソームはメラノサイトからケラチノサイトに輸送され、皮膚組織全体に色素を分散させる。これは、ＲａｂＧタンパク質、ＳＮＡＲＥ及びクラスリンコートタンパク質を含むクラスリン被覆小胞輸送機構により行われる。ケラチノサイトによる取り込みにはＰＡＲ２が必要である。

【0008】

メラニン生成の停止は、メラニン生成酵素の１種の阻害、酵素産生の抑制、酵素の劣化亢進、メラニン生成若しくはメラノソーム生合成に関連する構造的足場の阻害、又はメラノソーム輸送の阻害によるメラニン産生自体の停止により生じる。本願の保護対象に含まれる化合物は、これらのメカニズムの１種以上によるメラニン生成の停止によりメラニン生成抑制作用を発揮する。

【0009】

本願の保護対象は尋常性ざ瘡に起因する皮膚障害並びに関連する炎症性及び炎症後の色素沈着過剰の治療も含む。尋常性ざ瘡は角化亢進、ホルモン機能、細菌増殖及び免疫過敏症に関連する多因子性疾患である。これは一般的な疾患であり、ほぼ全ての人で思春期に発症し、生涯のいずれかの時点で成人にも発症する。ざ瘡は一般に毛包内で発生する。毛包の基部には、皮脂を産生する皮脂腺が配置されている。健康な皮膚では、皮脂腺は周囲の皮膚の健康を維持するのに適した量の皮脂を産生し、皮脂は毛根に沿って効率的に排出される。一方、皮脂腺の過剰増殖（脂腺増殖症）と皮脂の過剰産生はざ瘡症状の重要な寄与因子となり得る。男性ホルモンは十代中期でピークとなる傾向があり、ざ瘡発症の主要な因子であると考えられているが、脂腺増殖症はこの男性ホルモンの増加により誘発される可能性がある。男性ホルモン（性ホルモン）は体内で分泌され、皮脂腺に流入し、酵素５αリダクターゼがテストステロンをジヒドロテストステロンに変換し、その結果、皮脂腺での皮脂形成が刺激される。

【0010】

皮脂腺の活性亢進の結果、過剰の皮脂が乾燥した皮膚と混ざり合い、毛包を詰まらせる。毛穴が詰まると、アクネ菌（ｐ－ａｃｎｅｓ）は毛穴から頻繁に「飛び出し」、その子孫が別の毛穴で生存できるようにする。アクネ菌は皮膚細胞を感作して免疫系と反応する化学物質を放出する。

【0011】

アクネ菌により産生される成分の多くは、ＴＮＦ－α、ＩＬ－８及びＩＬ－１β等の複数の炎症性サイトカインを免疫細胞に分泌させ、皮膚炎症の発生に重要なＣＯＸ－１、ＣＯＸ－２、５－ＬＯＸ等の酵素の活性に関連する炎症経路を活性化させる「外来」分子として免疫系に容易に認識される。

【0012】

免疫系はアクネ菌を攻撃する際に健康な皮膚細胞も殺傷する。このため、皮膚は発赤して炎症を起こし、何らかの時点で丘疹が破裂すると、多少の菌が飛び出すことになる。病変が治癒に向かう段階でこれらの部位は紫色又は赤くなり始め、やがて周囲の皮膚の暗い色調に溶け込んで消退する。炎症後の色素沈着過剰（ＰＩＨ）はメラニン合成・堆積の亢進に関連する特殊な皮膚の色素沈着病態である。ヒトの皮膚は表皮の基底に位置するメラノサイトと呼ばれる特殊な細胞を含む。これらの細胞は損傷に応答し、自己防御又は自己治癒しようとしてメラニンと呼ばれる色素を産生するようにプログラムされている。ＰＩＨは酸化ストレスと炎症応答及び免疫応答のメディエーター及びサイトカインからの攻撃に起因するメラノサイト細胞のアポトーシスも特徴とする。メラニン堆積（即ち色素沈着過剰）は表皮レベルを超えて生じ、多量のメラニンが真皮乳頭層に放出され、大きな免疫細胞により捕捉される。ＰＩＨのこれらの特殊な組織学的特徴により、従来の治療剤による治療には多数の問題がある。

【0013】

過酸化ベンゾイルや抗生物質等の局所抗微生物剤は炎症性疾患の治療に有効である。過酸化ベンゾイルはアクネ菌が抗生物質療法に耐性になるのを防ぐ殺菌剤であり、中程度の角栓溶解性と抗炎症性を有する。過酸化ベンゾイルは２．５％から１０．０％までの濃度の種々の局所製剤として入手可能である。最初はどのような濃度を使用することもできるが、低い濃度から開始するほうが賢明であると思われ、製剤の濃度が高いほど刺激が強くなり、必ずしも効力は上がらない。過酸化ベンゾイルは毛包の内側に酸素を放出することによりアクネ菌を死滅させる。速効性があり、５日程度の短期間で効果が生じる。主な欠点は強力な漂白剤であるという点である。タオル、シーツ及び衣類を含む繊維製品が過酸化ベンゾイルと接触すると漂白される可能性があることを患者に警告する必要がある。

【0014】

局所エリスロマイシン及びクリンダマイシン製剤は一般に忍容性が良好であり、複数のランダム化比較試験で炎症性病変を４６％～７０％抑制することが分かっている。しかし、アクネ菌は毎日投与の開始後１カ月以内に耐性となる可能性があるため、局所抗生物質製剤の単剤療法は日常的に使用すべきではない。抗生物質（例えばクリンダマイシン、テトラサイクリン、エリスロマイシン）は固有の抗炎症・抗微生物作用もあるので、この耐性は問題にならないという説もある。一方、単剤療法では抗生物質耐性の表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）と黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）も生じる可能性があるが、局所抗生物質製剤を過酸化ベンゾイルと併用すると、耐性を避けることができる。例えば、レチノイドと抗生物質の併用療法はどちらか一方を単剤で使用するよりも有効である。但し、両剤が相互に適合性であることが分かっていない限り、別々の時点で適用すべきである。同時に適用した場合、過酸化ベンゾイルはトレチノイン等のレチノイドを酸化する可能性がある。軽度～中等度のざ瘡患者２４９人による１２週間ランダム化比較試験の結果、１．０％クリンダマイシンを単剤で使用するよりも０．１％アダパレンゲルと１．０％クリンダマイシンを併用したほうが優れていることが分かった。炎症性病変が存在する場合には、過酸化ベンゾイルを加えた局所抗生物質製剤を局所レチノイド製剤と併用すべきである（例えば過酸化ベンゾイルを加えた局所抗生物質製剤を朝使用し、レチノイド製剤を夜使用する）。患者１２５９人による３回の臨床試験の結果、病変を緩和し、アクネ菌を抑制するには、１％クリンダマイシンと５％過酸化ベンゾイルを併用したほうがどちらか一方を単剤で使用するよりも有効であることが分かった。

【0015】

ＰＩＨの一般的な治療は、コルチコステロイドで炎症を抑えると共に光防御剤を使用し、色素がそれ以上生成されないように予防することに重点が置かれている。皮膚再生機能を助長し、色素沈着を消すため又は薄くするために、サリチル酸やグリコール酸等のケミカルピーリング用化合物も使用されている。局所レチノイド製剤もＰＩＨを治療するために使用されているが、このような方法は顕著な効果が認められるまでに４０週間までを要する。

【0016】

チロシナーゼ阻害剤や、ハイドロキノン、アゼライン酸、コウジ酸及びリコリスエキス等の皮膚美白剤もＰＩＨの治療に利用されている。従来の皮膚美白剤又はチロシナーゼ阻害剤の使用に伴う１つの大きな欠点は、ＰＩＨ部位の辺縁の正常な皮膚の非特異的変色である。この作用により、背景の皮膚の色が薄くなったり、ＰＩＨ部位が更に目立つようになったりする。このため、これらの治療剤はＰＩＨの部位を覆うように非常に注意深く塗布する必要がある。更に、チロシナーゼ阻害剤はチロシナーゼによるメラニン合成の場である表皮の色素沈着過剰にしか有効ではない。炎症後の色素沈着は皮膚の深層（例えば真皮乳頭層）で起きているので、褐色斑の視覚的変化が認められるまでには、ハイドロキノン製剤を６か月超連続塗布する必要がある。最後に、ハイドロキノン型の皮膚美白剤又はチロシナーゼ阻害剤は皮膚への刺激、乾燥、催奇形性及び白斑と皮膚がんの誘発を含む副作用がある。

【0017】

炎症後の色素沈着過剰はざ瘡、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、色素失調症、扁平苔癬、エリテマトーデス又はモルフェア等の内因性炎症性皮膚障害から誘発され得る。ＰＩＨの他の原因としては、機械的外傷、イオン化及び非イオン化放射線、火傷、レーザー療法並びに皮膚感染症等の外因性炎症性刺激が挙げられる。これらの皮膚障害に現在使用されている治療剤は、ＰＩＨを予防、緩和、抑制又は治療するには無効である。例えば、上記皮膚障害はレチノイド、ＣＯＸ阻害剤（例えばサリチル酸）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、抗微生物剤又はホルモン剤等の抗炎症剤で治療されることが多いが、これらの治療はＰＩＨには無効であることが分かっている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0018】

【文献】ＰｒｏｔａＧ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１９８８，８，５２５－５５６

【文献】Ｓｅｉｂｅｒｇｅｔａｌ．（２０００）Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１５：１６２

【文献】Ｐａｉｎｅｅｔａｌ．（２００１）Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１６：５８７

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0019】

スキンケアの分野は著しく進歩しており、メラニン生成抑制活性を有する強力なチロシナーゼ阻害剤として天然由来及び合成由来の多数の化合物が報告されているが、それらのうちで有効な皮膚美白剤であることが分かっているものは極めて少数である。これらの治療剤の大半は毒性であることが判明しており、人体に副作用があることが分かっている。また、ＰＩＨを抑制するための強力なメラニン生成抑制剤又は抗微生物剤又は抗炎症剤として多数の化合物が報告されているが、それらのうちで四重の作用をもつものは皆無である。このため、四重の作用をもつ単一の化合物を使用し、メラニン生成、尋常性ざ瘡、炎症及び色素沈着過剰を予防、緩和、抑制又は治療するための方法が当分野では依然として必要とされている。本願の保護対象はこれらの必要を満たし、更に他の関連する利点も提供する。

【課題を解決するための手段】

【0020】

本願では式Ｉ：

【0021】

【化1】

の化合物について記載し、
上記式中、
Ｒは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－フラニル、３－フラニルから構成される群から選択される芳香環又は複素芳香環を含み、
Ｒは、独立して、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基又はヒドロキシル基から構成される群から選択される１～３個の部分（Ｒ’，Ｒ’’，Ｒ’’’）で置換されている。

【0022】

本願では式ＩＩ：

【0023】

【化2】

【0024】

本願では式ＩＩＩ：

【0025】

【化3】

【0026】

本願では、
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）；
（Ｅ／Ｚ）－３－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（２）；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）；
（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；
（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）；
（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
又はその薬学的に許容される塩を単独又は併用して含有する、組成物を開示する。

【0027】

本願では、メラニン産生の抑制方法であって、メラニン産生の抑制を必要とする対象に、以下の化合物：
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）；
（Ｅ／Ｚ）－３－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（２）；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）；
（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；
（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）；
（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を含有する組成物を投与することを含む、方法を開示する。

【0028】

本願では、メラニンの過剰産生又は不均一分布に関連する疾患及び病態の予防及び治療方法であって、前記疾患及び病態の予防及び治療を必要とする対象に、以下の化合物：
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）；
（Ｅ／Ｚ）－３－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（２）；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）；
（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；
（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）；
（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を含有する組成物を有効量投与することを含む、方法を開示する。

【0029】

本願では、皮膚の美白及び／又は明色化方法であって、皮膚の美白及び／又は明色化を必要とする対象に、以下の化合物：
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）；
（Ｅ／Ｚ）－３－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（２）；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）；
（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；
（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）；
（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を含有する組成物を投与することを含む、方法を開示する。

【0030】

本願では、チロシナーゼ阻害に関連する症状、状態、障害又は疾患伴う、メラニン合成の予防方法であって、前記予防を必要とする対象に、以下の化合物：
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）；
（Ｅ／Ｚ）－３－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（２）；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）；
（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；
（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）；
（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を含有する組成物を有効量投与することを含む、方法を開示する。

【0031】

本願では、非チロシナーゼ阻害に関連する症状、病態、障害又は疾患を伴う、メラニン合成の予防方法であって、前記予防を必要とする対象に、以下の化合物：
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）；
（Ｅ／Ｚ）－３－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（２）；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）；
（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；
（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）；
（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を含有する組成物を有効量投与することを含む、方法を開示する。

【0032】

本願では、フリーラジカル、酸化ストレス、紫外線誘発皮膚損傷、皮膚老化、皮膚炎症性疾患又は障害、皮膚変性疾患又は障害に関連する、症状、病態、障害又は疾患を伴う疾患の予防及び治療方法であって、前記予防及び治療を必要とする対象に、以下の化合物：
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）；
（Ｅ／Ｚ）－３－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（２）；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）；
（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；
（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）；
（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を含有する組成物を有効量投与することを含む、方法を開示する。

【0033】

本願では、果物、野菜、ジュース及び他の食品の茶変及び変色の抑制方法であって、以下の化合物：
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）；
（Ｅ／Ｚ）－３－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（２）；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）；
（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；
（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）；
（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を含む化合物を施すことを含む、方法を開示する。

【0034】

本願では、プロピオニバクテリウム属（アクネ菌：ｐ－ａｃｎｅｓ）の活性の抑制方法を開示し、前記抑制を必要とする患者に、以下の化合物；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）；
（Ｅ／Ｚ）－３－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（２）；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）；
（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）；
（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を含有する組成物を投与することを含む、方法を開示する。

【0035】

本願では、ＣＯＸ－１、ＣＯＸ－２及び５－ＬＯＸ等の炎症性サイトカインの活性の不活性化方法であって、前記不活性化を必要とする患者に、以下の化合物：
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）；
（Ｅ／Ｚ）－３－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（２）；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）；
（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）；
（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を含有する組成物を投与することを含む、方法を開示する。

【図面の簡単な説明】

【0036】

【図1】従来技術の図であり、シグナル伝達カスケードを活性化する外部シグナルに応答してユーメラニンとフェオメラニンの２種類のメラニンが合成され、ＭＩＴＦ転写因子が活性化されると共に、メラニン生成に直接関与する酵素を含む下流の遺伝子産物が産生されることを示す。メラノサイト細胞表面のＫＩＴ、ＭＣ１Ｒ又は他の受容体を介するリ癌腫ド結合によりＰＫＣ（茶色）、ｃＡＭＰ（青）、ＭＥＫ（紫）又はＷＮＴ（オレンジ色）経路が活性化されると、ＭＩＴＦが活性化される。メラニン生成関連遺伝子のアップレギュレーションにより、膜結合小胞であるメラノソームでメラニンの産生が可能になる。メラニンはチロシナーゼ酵素により前駆体から産生されるが、これには厳密な要件がある。

【図2】実施例５に記載するように試験した（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）によるメラニン産生抑制プロファイルをグラフにより示す。阻害剤濃度（μＭ）に対するメラニン含量（未処理対照に対する％）としてデータを表す。化合物１のＩＣ_５０を求めた処、１５８μＭであった。図２は化合物１の濃度を種々に変化させた場合の細胞生存性もグラフにより示す。化合物１のＬＤ_５０を求めた処、２６９μＭであった。

【図3】実施例５に記載するように試験した（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）によるメラニン産生抑制プロファイルをグラフにより示す。阻害剤濃度（μＭ）に対するメラニン含量（未処理対照に対する％）としてデータを表す。化合物４のＩＣ_５０を求めた処、７２μＭであった。図３は化合物４の濃度を種々に変化させた場合の細胞生存性（ＬＤ_５０）もグラフにより示す。化合物１５のＬＤ_５０を求めた処、１２７μＭであった。

【図4】実施例５に記載するように試験した（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）によるメラニン産生抑制プロファイルをグラフにより示す。阻害剤濃度（μＭ）に対するメラニン含量（未処理対照に対する％）としてデータを表す。化合物６のＩＣ_５０を求めた処、９μＭであった。図４は化合物６の濃度を種々に変化させた場合の細胞生存性（ＬＤ_５０）もグラフにより示す。化合物６のＬＤ_５０を求めた処、２３３μＭであった。

【図5】実施例５に記載するように試験した（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）によるメラニン産生抑制プロファイルをグラフにより示す。阻害剤濃度（μＭ）に対するメラニン含量（未処理対照に対する％）としてデータを表す。化合物７のＩＣ_５０を求めた処、９７μＭであった。図５は化合物７の濃度を種々に変化させた場合の細胞生存性（ＬＤ_５０）もグラフにより示す。化合物７のＬＤ_５０を求めた処、１５２μＭであった。

【図6】実施例５に記載するように試験した（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）によるメラニン産生抑制プロファイルをグラフにより示す。阻害剤濃度（μＭ）に対するメラニン含量（未処理対照に対する％）としてデータを表す。化合物８のＩＣ_５０を求めた処、２２μＭであった。図６は化合物８の濃度を種々に変化させた場合の細胞生存性（ＬＤ_５０）もグラフにより示す。化合物８のＬＤ_５０を求めた処、６８μＭであった。

【図7】実施例５に記載するように試験した（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）によるメラニン産生抑制プロファイルをグラフにより示す。阻害剤濃度（μＭ）に対するメラニン含量（未処理対照に対する％）としてデータを表す。化合物１２のＩＣ_５０を求めた処、７４μＭであった。図７は化合物１２の濃度を種々に変化させた場合の細胞生存性（ＬＤ_５０）もグラフにより示す。化合物１２のＬＤ_５０を求めた処、３８５μＭであった。

【図8】実施例５に記載するように試験した（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）によるメラニン産生抑制プロファイルをグラフにより示す。阻害剤濃度（μＭ）に対するメラニン含量（未処理対照に対する％）としてデータを表す。化合物１５のＩＣ_５０を求めた処、７４μＭであった。図８は化合物１５の濃度を種々に変化させた場合の細胞生存性（ＬＤ_５０）もグラフにより示す。化合物１５のＬＤ_５０を求めた処、１４５μＭであった。

【図9】実施例４に記載するようなインビトロ酵素阻害アッセイにおける化合物６のマッシュルームチロシナーゼ阻害作用をグラフにより示す。化合物６によるチロシナーゼ酵素の明確な用量依存的阻害作用が認められ、ＩＣ_５０は２０μＭである。

【図10A】図１０Ａは実施例６に記載するように作製された再構築皮膚に対する化合物１のメラニン抑制作用を示す。皮膚美白剤の局所塗布を模倣できるように、再構築皮膚を気液界面で増殖させた。再構築皮膚はケラチノサイトとメラノサイトの両方を含むものを用いた。

【図10B】図１０Ｂは化合物１を利用して実施例６に記載するように実施した再構築皮膚試験の結果を写真により示す。１４日間実験後に回収した皮膚標本の写真によると、写真上に暗色の樹状細胞として現れているメラノサイトに対して顕著な白色化効果が認められる。

【図11A】図１１Ａは実施例６に記載するように作製された再構築皮膚に対する化合物４のメラニン抑制作用を示す。皮膚美白剤の局所塗布を模倣できるように、再構築皮膚を気液界面で増殖させた。再構築皮膚はケラチノサイトとメラノサイトの両方を含むものを用いた。０．０５％で化合物４は若干の毒性を示した。

【図11B】図１１Ｂは化合物４を利用して実施例６に記載するように実施した再構築皮膚試験の結果を写真により示す。１４日間実験後に回収した皮膚標本の写真によると、写真上に暗色の樹状細胞として現れているメラノサイトに対して顕著な白色化効果が認められる。０．０５％で化合物４は若干の毒性を示した。

【図12A】図１２Ａは実施例６に記載するように作製された再構築皮膚に対する化合物６のメラニン抑制作用を示す。皮膚美白剤の局所塗布を模倣できるように、再構築皮膚を気液界面で増殖させた。再構築皮膚はケラチノサイトとメラノサイトの両方を含むものを用いた。

【図12B】図１２Ｂは化合物６を利用して実施例６に記載するように実施した再構築皮膚試験の結果を写真により示す。１４日間実験後に回収した皮膚標本の写真によると、写真上に暗色の樹状細胞として現れているメラノサイトに対して顕著な白色化効果が認められる。

【図13A】図１３Ａは実施例６に記載するように作製された再構築皮膚に対する化合物７のメラニン抑制作用を示す。皮膚美白剤の局所塗布を模倣できるように、再構築皮膚を気液界面で増殖させた。再構築皮膚はケラチノサイトとメラノサイトの両方を含むものを用いた。０．０５％で化合物７は若干の毒性を示した。

【図13B】図１３Ｂは化合物７を利用して実施例６に記載するように実施した再構築皮膚試験の結果を写真により示す。１４日間実験後に回収した皮膚標本の写真によると、写真上に暗色の樹状細胞として現れているメラノサイトに対して顕著な白色化効果が認められる。０．０５％で化合物７は若干の毒性を示した。

【図14】図１４Ａは実施例６に記載するように作製された再構築皮膚に対する化合物８のメラニン抑制作用を示す。皮膚美白剤の局所塗布を模倣できるように、再構築皮膚を気液界面で増殖させた。再構築皮膚はケラチノサイトとメラノサイトの両方を含むものを用いた。０．０５％で化合物８は若干の毒性を示した。

【図15A】図１５Ａは実施例６に記載するように作製された再構築皮膚に対する化合物１２のメラニン抑制作用を示す。皮膚美白剤の局所塗布を模倣できるように、再構築皮膚を気液界面で増殖させた。再構築皮膚はケラチノサイトとメラノサイトの両方を含むものを用いた。０．０５％で化合物１２は若干の毒性を示した。

【図15B】図１５Ｂは化合物１２を利用して実施例６に記載するように実施した再構築皮膚試験の結果を写真により示す。１４日間実験後に回収した皮膚標本の写真によると、写真上に暗色の樹状細胞として現れているメラノサイトに対して顕著な白色化効果が認められる。０．０５％で化合物１２は若干の毒性を示した。

【図16A】図１６Ａは実施例６に記載するように作製された再構築皮膚に対する化合物１５のメラニン抑制作用を示す。皮膚美白剤の局所塗布を模倣できるように、再構築皮膚を気液界面で増殖させた。再構築皮膚はケラチノサイトとメラノサイトの両方を含むものを用いた。０．０５％で化合物１５は若干の毒性を示した。

【図16B】図１６Ｂは化合物１５を利用して実施例６に記載するように実施した再構築皮膚試験の結果を写真により示す。１４日間実験後に回収した皮膚標本の写真によると、写真上に暗色の樹状細胞として現れているメラノサイトに対して顕著な白色化効果が認められる。０．０５％で化合物１５は若干の毒性を示した。

【発明を実施するための形態】

【0037】

本開示は強力なメラニン生成抑制活性を有する薬剤を提供する。マッシュルームチロシナーゼアッセイ、マウスＢ１６－Ｆ１メラノーマ細胞によるメラニン産生の抑制、及び再構築ヒト皮膚モデルにおけるメラニン抑制により、代表的化合物のメラニン生成抑制特性を評価した。具体的に言うと、これらの化合物はマウスＢ１６－Ｆ１メラノーマ細胞によるメラニン産生の抑制と、再構築ヒト皮膚モデルにおけるメラニン抑制を示すが、マッシュルームチロシナーゼ酵素に対する阻害活性は弱い。この結果は、有効成分がメラニン生成シグナル伝達経路（従来技術の図１）の１つでモジュレーターとして作用し、最終的に組織内のメラニンを抑制することを示唆している。このメラニン生成抑制活性は、メラニン生成における他の酵素の阻害、メラニン生成酵素の劣化亢進若しくは発現低下、メラニン生成シグナル伝達経路の他の成分の阻害、メラニン生成に関与する構造タンパク質の阻害、又はメラノソーム輸送の低下によるものであると思われる。想定される実施形態では、メラニン産生細胞を各化合物で処理し、総合的な遺伝子発現変化を測定し、どの経路が作用を受けているかを確定し、作用機序を突き止める。

【0038】

更に、本願の保護対象はプロピオニバクテリウム属（アクネ菌）に対する優れた抗微生物活性と、ＣＯＸ－１、ＣＯＸ－２及び５－ＬＯＸを含む炎症性サイトカインに対する強力な阻害作用も有する。

【0039】

プロピオニバクテリウム属（アクネ菌）に対するＭＩＣ／ＭＢＣ試験により、代表的化合物の強力な抗微生物特性を評価した。ＣＯＸ－１、ＣＯＸ－２及び５－ＬＯＸを含む炎症性酵素に対する阻害アッセイにより抗炎症性を評価した。

【0040】

本願では式Ｉ：

【0041】

【化4】

【0042】

本願では式ＩＩ：

【0043】

【化5】

【0044】

本願では式ＩＩＩ：

【0045】

【化6】

【0046】

【0047】

【0048】

【0049】

【0050】

本願では、チロシナーゼ阻害に関連する症状、状態、障害又は疾患を伴う、メラニン合成の予防方法であって、前記予防を必要とする対象に、以下の化合物：
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）；
（Ｅ／Ｚ）－３－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（２）；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）；
（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；
（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）；
（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を含有する組成物を有効量投与することを含む、方法を開示する。

【0051】

本願では、非チロシナーゼ阻害に関連する症状、病態、障害又は疾患を伴う、メラニン合成の予防方法であって、前記予防を必要とする対象に、以下の化合物：
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）；
（Ｅ／Ｚ）－３－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（２）；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）；
（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）；
（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を含有する組成物を有効量投与することを含む、方法を開示する。

【0052】

本願では、フリーラジカル、酸化ストレス、紫外線誘発皮膚損傷、皮膚老化、皮膚炎症性疾患又は障害、皮膚変性疾患又は障害に関連する、症状、病態、障害又は疾患を伴う疾患の予防及び治療方法であって、予防及び治療を必要とする対象に、以下の化合物：
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）；
（Ｅ／Ｚ）－３－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（２）；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）；
（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；
（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）；
（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を含有する組成物を有効量投与することを含む、方法を開示する。

【0053】

【0054】

本願では、プロピオニバクテリウム属（アクネ菌）の活性の抑制方法であって、前記抑制を必要とする患者に、以下の化合物：
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）；
（Ｅ／Ｚ）－３－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（２）；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）；
（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；
（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）；
（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を含有する組成物を投与することを含む、方法を開示する。

【0055】

本願では、ＣＯＸ－１、ＣＯＸ－２及び５－ＬＯＸ等の炎症性サイトカインの活性の不活性化方法であって、前記不活性化を必要とする患者に、以下の化合物：
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）；
（Ｅ／Ｚ）－３－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（２）；
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）；
（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（４）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）；
（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）；
（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）；
（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）；
（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）；
（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）；
（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）；
（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）；
（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）；
（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）；
（Ｅ）－２，２’－（５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１７）
又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を含有する組成物を投与することを含む、方法を開示する。

【0056】

上記方法は日焼け；皮膚老化、肝斑、肝疾患、熱傷及び局所創傷に起因する色素沈着過剰斑；真菌、微生物及びウイルス感染症に起因する炎症性の病態を原因とする皮膚の色素沈着、白斑、癌腫、メラノーマ並びに他の哺乳動物の皮膚の病態を含む、疾患と病態、更に、場合によってはこれらから構成される疾患と病態に有効であると想定される。

【0057】

所定の実施形態において、これらの方法は、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、色素失調症、扁平苔癬、エリテマトーデス、モルフェア、機械的外傷、イオン化若しくは非イオン化放射線、火傷、レーザー若しくは薬物療法、皮膚感染症又はその組み合わせから誘発される炎症後の色素沈着過剰（ＰＩＨ）に有効であると想定される。

【0058】

本願の保護対象はジエンを構成単位とする新規組成物も含み、前記ジエンは下記一般構造：

【0059】

【化7】

により表される化合物群から選択され、上記式中、「Ａｒ」は本願で使用する「芳香族」なる用語に相当し、１個以上の炭化水素芳香環を含むか又は１個以上の炭化水素芳香環から構成される任意の化合物を意味する。前記環は単環でも多環系でもよい。適切な環の例としては、限定されないが、ベンゼン、ナフタレン、ビフェニル、ターフェニル等が挙げられる。Ａｒは独立して置換の５員又は６員芳香環又は複素芳香環から構成される群から選択され、各６員芳香環又は複素芳香環は独立して－Ｈ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＯＲ、－ＣＮ、－ＳＲ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ、－ＮＲ_２、Ｘから構成される１～５個のＲ’基で置換されており、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉから構成される群から選択されるハロゲンであり、Ｒ_１－８は独立して－Ｈ、アルキル基、アルケニル基から構成される群から選択され、前記アルキル基、アルケニル基は任意に炭素原子数１～２０の１個以上の置換基で置換されていてもよいし、置換されていなくてもよく、ｎ＝０～５である。好ましい一実施形態において、ｎ＝０～２である。

【0060】

想定される一実施形態において、前記ジエンは以下の一般構造：

【0061】

【化8】

により表される化合物群から選択され、
上記式中、
Ｒ_１－８は、独立して－Ｈ、アルキル基、アルケニル基から構成される群から選択され、前記アルキル基、アルケニル基は任意に炭素原子数１～２０の１個以上の置換基で置換されていてもよいし、置換されていなくてもよく、ｎ＝０～５である。
好ましい一実施形態において、ｎ＝０～２である。

【0062】

想定される一実施形態において、本開示は式Ｉ～ＩＩＩで表される医薬品成分及び化粧品成分を提供する。これらの化合物又はその薬学的に許容される塩はラセミ体に限定されず、優先的な位置の単一のエナンチオマーでもよい。また、これらの化合物又はその薬学的に許容される塩はＥ体又はＺ体のいずれかの優先的な幾何異性体に限定されず、両方の異性体の混合組成でもよい。

【0063】

【化9】

【0064】

これらの化合物又はその薬学的に許容される塩は、化粧品用途と医薬品用途の両面で有用であることが明らかである。

【0065】

これらの化合物は更に、細胞毒性を低く抑えながらメラニン生成抑制特性を示した。チロシナーゼ阻害活性と、マウスＢ１６－Ｆ１メラノーマ細胞によるメラニン産生の抑制により、メラニン生成抑制特性を評価した。実施例４及び５に記載するように、マッシュルームチロシナーゼに対する代表的化合物の阻害活性と、マウスＢ１６－Ｆ１メラノーマ細胞によるメラニン産生の抑制を例証する。実施例６に記載するように、再構築ヒト皮膚モデルにより代表的化合物の皮膚美白特性を評価した。これらの化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下に詳述するように化粧品用途と医薬品用途の両面で有用であることが明らかである。

【0066】

これらの化合物は、グラム陽性菌であるプロピオニバクテリウム属（アクネ菌）に対して一桁のｐｐｍレベルで優れた抗微生物特性を持つことが明らかである。実施例７に記載するように、アクネ菌に対する抑制活性により代表的化合物の抗微生物特性を評価した。

【0067】

これらの化合物は更に、ＣＯＸ－１、ＣＯＸ－２及び５－ＬＯＸ等の炎症性サイトカインに対して優れた抗炎症性を示した。実施例８に記載するように、ＣＯＸ－１、ＣＯＸ－２及び５－ＬＯＸ等の炎症性サイトカインに対する阻害活性により代表的化合物の抗微生物特性を評価した。

【0068】

この文脈で使用する「誘導体」又は「アナログ」なる用語は、式Ｉ～ＩＩＩの化合物と同様の化学構造又は機能をもち、置換芳香環と共に１，５－ジエン、１，６－ジエン又は１－７－ジエンから成るコアジエンを保持する化合物を意味する。

【0069】

本願の保護対象の各種態様について言及するために、本願では種々の用語を使用する。本願の保護対象の構成要素に関する記載を分かり易くするために、以下に定義を述べる。特に定義しない限り、本願で使用する全科学技術用語は、本願の保護対象が属する技術分野における通常の知識を有する者に広く理解されている意味である。

【0070】

なお、本願で使用する用語で不定冠詞を付けた事物は１以上のこの事物を意味し、例えば、チロシナーゼ阻害剤とは、１種以上のチロシナーゼ阻害剤を意味する。つまり、本願では不定冠詞と、「１以上」及び「少なくとも１」なる用語を同義に使用する。

【0071】

本願で使用する「約」とは、当技術分野における通常の知識を有する者に理解される通りであり、この用語が使用されている文脈に応じて多少程度まで変動する。この用語が使用されている文脈に関して、当技術分野における通常の知識を有する者に不明瞭に数値が使用されている場合には、「約」は特定数値の±１０％までを意味する。

【0072】

本願で使用する「ジエン」なる用語は、指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を意味する。例えば、（Ｃ１－Ｃ１０）アルケニルとは、炭素原子数１～１０の直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。アルケニル基は任意に本願に記載するような１個以上の置換基で置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。

【0073】

本願で使用する「芳香族」なる用語は、１個以上の炭化水素芳香環を含むか又は１個以上の炭化水素芳香環から構成される任意の化合物を意味する。前記環は単環でも多環系でもよい。適切な環の例としては、限定されないが、ベンゼン、ナフタレン、ビフェニル、トリフェニル等が挙げられる。

【0074】

本願で使用する「ヘテロ原子」なる用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）及び硫黄（Ｓ）を意味する。本願で使用する「複素芳香族」なる用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子と、少なくとも１個の炭素原子を含む５～１４員複素芳香環を意味する。代表的な複素芳香族としては、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル及びイミダゾリル等が挙げられる。ヘテロアリール基は化学的に許容される限り、どのヘテロ原子又は炭素原子を介して結合していてもよい。ヘテロアリール基は置換されていなくてもよいし、任意に本願に記載するような１個以上の置換基で置換されていてもよい。

【0075】

本願で使用する「複素環」なる用語は、独立して窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の５～１４員非芳香環系を意味し、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。複素環は化学的に許容される限り、どのヘテロ原子又は炭素原子を介して結合していてもよい。非芳香族複素環の代表例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピロリル、ピラニル及びテトラヒドロピラニル等が挙げられる。複素環基は置換されていなくてもよいし、任意に本願に記載するような１個以上の置換基で置換されていてもよい。

【0076】

本願で使用する「治療」とは、防除、治療及び／又は予防を含む。治療と言う用語を使用する場合、ヒト及び他の動物に適用される。

【0077】

「薬学的又は治療的有効用量又は有効量」とは、所望される生物学的結果を誘導するために十分な用量レベルを意味する。このような結果としては、疾患又は生体系の他の何らかの変化の徴候、症状又は原因の所望される緩和が挙げられる。厳密な用量は種々の因子により異なり、限定されないが、対象の年齢と体型、疾患及び実施する治療が挙げられる。

【0078】

「宿主」又は「患者」又は「対象」とは、治療が所望される生きた哺乳動物、ヒト又は動物である。「宿主」、「患者」又は「対象」とは一般に、本願の保護対象の方法に従って実施される治療の受け手を意味する。なお、本願に記載する保護対象は脊椎動物及びヒト用途に使用することができ、「宿主」なる用語は制限的に解釈すべきではない。脊椎動物用途の場合には、動物の体重を考慮して後述するように用量範囲を決めることができる。

【0079】

本願で使用する「薬学的に許容される」なる用語は、動物用として、より特定的には人体用として、米国連邦政府若しくは州政府の規制当局により認可されていること、又は米国薬局方若しくは他の一般に認められている薬局方に収載されていることを意味する。「基剤」なる用語は、治療成分と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤又は溶剤を意味し、限定されないが、水や油類等の滅菌液体が挙げられる。

【0080】

チロシナーゼ阻害剤の「薬学的に許容される塩」又は「塩」とは、本願に開示する化合物の生成物であり、イオン結合を含み、一般的には本願に開示する化合物を酸又は塩基と反応させることにより生成され、対象に投与するのに適したものである。薬学的に許容される塩としては、限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素酸塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アリールアルキルスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、乳酸塩及び酒石酸塩等の酸付加塩、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ等のアルカリ金属カチオンとの塩、Ｍｇ若しくはＣａ等のアルカリ土類金属との塩、又は有機アミン塩を挙げることができる。

【0081】

「医薬組成物」とは、本願に開示する化合物を含有する製剤であり、対象に投与するのに適した形態のものである。本願の保護対象の医薬組成物は、目的とするその投与経路に適合可能となるように製剤化されていることが好ましい。投与経路の例としては、限定されないが、経口及び非経口（例えば静脈内、皮内、皮下、吸入、局所、経皮、経粘膜及び経直腸）投与が挙げられる。

【0082】

本願で使用する「置換」なる用語は、指定原子の正常原子価を超えず且つ置換により安定な化合物が得られるという条件で、指定原子上のいずれか１個以上の水素が指定群から選択される基で置換されていることを意味する。置換基の例としては、限定されないが、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、ヒドロキシ（－ＯＨ）基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基が挙げられる。一般的には、芳香環、複素芳香環又は複素環は１～３個の置換基を有する。

【0083】

想定される一実施形態において、本願の保護対象は式Ｉ：

【0084】

【化10】

で示される構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
上記式中、
Ｒは、置換又は非置換の芳香環、複素芳香環又は複素環から選択される。
一実施形態において、Ｒは、置換又は非置換のフェニル、ビフェニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－フラニル、３－フラニルを含み、場合によりこれらの基から構成される群から選択される。
一実施形態において、Ｒは、１～３個の部分（Ｒ’，Ｒ’’，Ｒ’’’）で置換されており、前記部分はＣ_１－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基又はヒドロキシル基を含み、場合によりこれらの基から構成される群から選択される。
他の実施形態において、Ｒは、１’－（４’－メトキシ）フェニル、１’－（２，４－ジヒドロキシ）フェニル、１’－（３－ピリジル）、１’－（ビフェニル－４－オール）から構成される群から選択される。

【0085】

その態様の１つにおいて、本願の保護対象は式ＩＩ：

【0086】

【化11】

で示される構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
上記式中、
Ｒは、置換又は非置換のフェニル、ビフェニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－フラニル、３－フラニルを含み、場合によりこれらの基から構成される群から選択される。
一実施形態において、Ｒは、１～３個の部分（Ｒ’，Ｒ’’，Ｒ’’’）で置換されており、前記部分は独立してＣ_１－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基又はヒドロキシル基を含み、場合によりこれらの基から構成される群から選択される。
他の実施形態において、Ｒは、１’－（４’－メトキシ）フェニル、１’－（２，４－ジヒドロキシ）フェニル、１’－（３－ピリジル）、１’－（ビフェニル－４－オール）を含み、場合によりこれらの基から構成される群から選択される。

【0087】

想定される一実施形態において、本願の保護対象は式ＩＩＩ：

【0088】

【化12】

で示される構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
上記式中、
Ｒは、置換又は非置換の芳香環、複素芳香環又は複素環から選択される。
一実施形態において、Ｒは、置換又は非置換のフェニル、ビフェニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－フラニル、３－フラニルを含み、場合によりこれらの基から構成される群から選択される。
一実施形態において、Ｒは、１～３個の部分（Ｒ’，Ｒ’’，Ｒ’’’）で置換されており、前記部分は独立してＣ_１－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基又はヒドロキシル基を含み、場合によりこれらの基から構成される群から選択される。
他の実施形態において、Ｒは、１’－（４’－メトキシ）フェニル、１’－（２，４－ジヒドロキシ）フェニル、１’－（３－ピリジル）、１’－（ビフェニル－４－オール）から構成される群から選択される。

【0089】

表１はメラニン生成抑制剤として有用な式Ｉの代表的な新規１，５－ジエンアナログを示す。表１に示す各化合物を製造するために使用することができる合成方法については、実施例１に詳細に記載する。合成した各化合物を裏付ける１Ｈ－ＮＭＲデータと１３Ｃ－ＮＭＲデータも記載する。一般に、式Ｉの化合物は容易に入手可能な材料から標準有機合成技術を使用して合成することができる。その他の製造経路も文献及び関連資料で参照できる。

【0090】

【表1】

【0091】

表２はメラニン生成抑制剤として有用な式ＩＩの代表的な新規１，６－ジエンアナログを示す。表１に示す各化合物を製造するために使用することができる合成方法については、実施例２に詳細に記載する。合成した各化合物を裏付ける１Ｈ－ＮＭＲデータと１３Ｃ－ＮＭＲデータも記載する。一般に、式Ｉの化合物は容易に入手可能な材料から標準有機合成技術を使用して合成することができる。その他の製造経路も文献及び関連資料で参照できる。

【0092】

【表2】

【0093】

表３はメラニン生成抑制剤として有用な式ＩＩの代表的な新規１，６－ジエンアナログを示す。表３に示す各化合物を製造するために使用することができる合成方法については、実施例３に詳細に記載する。合成した各化合物を裏付ける１Ｈ－ＮＭＲデータと１３Ｃ－ＮＭＲデータも記載する。一般に、式Ｉの化合物は容易に入手可能な材料から標準有機合成技術を使用して合成することができる。その他の製造経路も文献及び関連資料で参照できる。

【0094】

【表3】

【0095】

グラム陽性菌であるプロピオニバクテリウム属（アクネ菌）に対する選択化合物の抗微生物活性を測定した。ＭＩＣ値とＭＢＣ値（表４）によると、試験した生物に対して細菌増殖の顕著な抑制が認められた。

【0096】

実施例５に記載するようなＣＯＸ－１、ＣＯＸ－２及び５－ＬＯＸアッセイにより選択化合物の抗炎症活性を測定し、その結果も表４に記載する。表４は、式Ｉ～ＩＩＩの選択化合物について実施例５に記載するＣＯＸ－１、ＣＯＸ－２及び５－ＬＯＸアッセイにより測定したＩＣ_５０値を示す。

【0097】

【表4】

【0098】

表５は抗酸化剤として有用な式Ｉ～ＩＩＩの代表的な新規１，６－ジエンアナログを示す。ＯＲＡＣ５．０は人体に存在する５種類の主要な活性酸素種（ＲＯＳ、通称「酸素ラジカル」）であるペルオキシルラジカル、ヒドロキシルラジカル、スーパーオキシドアニオン、一重項酸素及びペルオキシ亜硝酸に対する試料の抗酸化能を評価する５種類のＯＲＡＣアッセイから構成される。トロロックスを参照標準として使用し、結果を試料１グラム（又は１ミリリットル）当たりのマイクロモルトロロックス当量で表す。

【0099】

【表5】

【実施例】

【0100】

［実施例１］式Ｉの化合物の一般及び特定合成方法
例証の目的で置換ベンジルホスホネート基をＲとして使用し、スキーム１に一般手順を記載するように式Ｉの化合物を製造した。ホスホネート試薬は、アルブゾフ反応に従って亜リン酸トリエチルで処理することにより、対応する臭化ベンジルから調製した。要約すると、対応するホスホン酸塩と適切なケトンからウィッティヒ反応により式Ｉの１，５－ジエン化合物を製造した。その後、カップリング生成物であるジエンをヨウ化メチルマグネシウムで処理して脱メチル化反応を行い、目的のフェノール系ジエンを得た。

【0101】

【化13】

【0102】

スキーム１の代表的手順：
（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）の合成：
アルブゾフ反応によるホスホン酸塩合成の一般／典型的手順：臭化４－メトキシベンジル（２０ｇ，１００ｍｍｏｌ）のＰ（ＯＥｔ）_３（２３ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）溶液を５時間還流させた後、ブロモエタンと過剰の亜リン酸トリエチルを減圧蒸留により除去した。次工程で使用するのに十分な純度の生成物２４．５ｇ（９５％）が残渣から得られた。

【0103】

ウィッティヒ反応の一般／典型的手順：臭化ベンジルのホスホニウム塩（１２ｇ，４６ｍｍｏｌ）と６－メチル－５－ヘプテン－２－オン（５．３ｇ，４２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＮａＨ（６０％鉱油分散物，４６ｍｍｏｌ）を０℃にて少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌すると、この間に混合物は赤色に発色し、イリドの形成を示した。室温で３時間攪拌後、反応は完了する。混合物を０℃にて水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とブラインで洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥する。溶媒を減圧除去し、酢酸エチル－ヘキサン（５：９５）を溶離液として黄色い残渣をシリカゲルのショートベッドに通し、（Ｅ／Ｚ：８０：２０）比のカップリング生成物（９．７ｇ，９２％）を薄黄色油状物として得た。

【0104】

脱メチル化反応の一般／典型的手順：Ｅｔ_２Ｏ１０ｍｌを溶媒とする溶液（７ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）にＭｅＭｇＩ（３Ｍ）のＥｔ_２Ｏ（１０．０ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。溶媒を減圧除去し、残渣をアルゴン雰囲気下で１３０～１４０℃に１０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液１０ｍｌを加えて反応をクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ／ヘキサン１：１０）により精製し、標記化合物（２．６ｇ，５５％）を得た。

【0105】

（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）フェノール（１）：^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：主生成物（Ｅ）：７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．１８－５．１５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）；副生成物（Ｚ）：７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．１３－５．１０（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）：１５３．６６（Ｃ），１３８．７１（Ｃ），１３１．９２（Ｃ），１３１．６１（Ｃ），１３０．２１（ＣＨ），１２９．９６（２ＣＨ），１２４．２１（ＣＨ），１１５．０８（２ＣＨ），４０．８９（ＣＨ_２），２６．９５（ＣＨ_２），２５．８３（ＣＨ_３）１７．９２（ＣＨ_３），１７．８１（ＣＨ_３）。

【0106】

適切な出発材料を使用し、同一の一般反応スキームに従って式Ｉの代表的化合物２～４（表１）を合成した。総収率は３０～４８％であった。

【0107】

（Ｅ／Ｚ）－４－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（２）：^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６６－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．１６－５．１２（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．１１（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）；副生成物（Ｚ）：７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．１０－５．０８（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１２１（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）：１５５．２２（Ｃ），１４０．４１（Ｃ），１３９．４３（Ｃ），１３１．９０（ＣＨ），１２９．２５（ＣＨ），１２５．３９（Ｃ），１２４．６３（ＣＨ），１２１．５７（ＣＨ），１１５．０５（ＣＨ），１１３．０５（ＣＨ），４０．８２（ＣＨ_２），２６．７７（ＣＨ_２），２５．７４（ＣＨ_３），２４．１２（ＣＨ_３），１７．９５（ＣＨ_３）。

【0108】

（Ｅ／Ｚ）－５－（２，６－ジメチルヘプタ－１，５－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（３）：^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），５．１６－５．１４（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１６（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）；副生成物（Ｚ）：６．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．１０－５．０８（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）：１５６．６５（２Ｃ），１４１．５０（Ｃ），１４０．１７（Ｃ），１３２．０３（Ｃ），１２５．０３（Ｃ），１２４．２１（ＣＨ），１２４．０８（ＣＨ），１０８．６９（ＣＨ），１００．６５（ＣＨ），４０．８２（ＣＨ_２），２６．８８（ＣＨ_２），２６．８０（ＣＨ_３），１８．２３（ＣＨ_３），１７．９３（ＣＨ_３）。

【0109】

（Ｅ／Ｚ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（４）：^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５＆２．５Ｈｚ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），５．１３－５．１１（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．１１（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）；副生成物（Ｚ）：６．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．１０－５．０８（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）：１５９．５７（Ｃ），１５７．５６（Ｃ），１４２．４７（Ｃ），１４１．２７（ＣＨ），１３６．０３（Ｃ），１２８．３１（Ｃ），１２６．１２（ＣＨ），１２２．０８（ＣＨ），１０８．６９（ＣＨ），１０３．５７（ＣＨ），４１．２８（ＣＨ_２），２７．６８（ＣＨ_２），２５．８０（ＣＨ_３），１８．６３（ＣＨ_３），１７．６９（ＣＨ_３）。

【0110】

［実施例２］式ＩＩの化合物の一般及び特定合成方法
例証の目的で置換ブロモベンゼン基をＲとして使用し、スキーム２に一般手順を記載するように式ＩＩの化合物を製造した。要約すると、対応するグリニャール試薬と適切なアルデヒドからグリニャール付加反応により式ＩＩの１，６－ジエン化合物を製造した。グリニャール試薬は対応する臭化アリールと活性化した削状Ｍｇから調製した。その後、カップリング生成物をＰＯＣｌ_３で処理して脱水反応を行った後、ＭｅＭｇＩを使用して脱メチル化反応を行い、目的のフェノール系ジエンを得た。

【0111】

【化14】

【0112】

スキーム２の代表的手順：（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノール（５）の合成：
グリニャール付加反応の一般／典型的手順：削状マグネシウム（１．９ｇ，８０ｍｍｏｌ）とヨウ素（ひとつまみ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、アルゴン雰囲気下で還流条件下に４－ブロモアニソール（１１．２ｇ．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液を滴下した。滴下の完了後、反応混合物を引き続き更に１時間還流した。次にグリニャール試薬を室温まで放冷した。次にアルゴン雰囲気下で２，６－ジメチル－５－ヘプテナール（６．４ｇ，４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で攪拌下にグリニャール試薬を加え、室温まで昇温し、更に３時間攪拌を続けた。室温で３時間攪拌後、反応は完了する。次に反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、液体状の８５：１５ジアステレオマー異性体としてカップリング生成物（９．５ｇ，８０％）を得た。

【0113】

脱水反応の一般／典型的手順：得られたカップリング生成物（８．０ｇ，３１ｍｍｏｌ）を次にＰＯＣｌ_３（７．４ｇ，４８ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍＬ）溶液で処理し、３時間加熱還流した。次に反応混合物を冷却し、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、透明な液体状の単一異性体としてカップリング生成物（５．７ｇ，７５％）を得た。

【0114】

脱メチル化反応の一般／典型的手順：得られたアルコキシジエン（５．４ｇ，２２ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＭｅＭｇＩ（３Ｍ，８．８ｍＬ，２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧除去し、残渣をアルゴン雰囲気下で１３０～１４０℃に１０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液１０ｍｌを加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（５）（２．５３ｇ，５０％）を得た。

【0115】

適切な出発材料を使用し、同一のプロトコールに従って代表的化合物５～８を合成した。総収率は４０～５０％であった。

【0116】

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，８Ｈｚ），５．１４－５．１１（ｍ，１Ｈ）２．３１－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）：１５４．８１（Ｃ），１３４．７３（ＣＨ），１３１．４８（Ｃ），１３０．９６（Ｃ），１２８．５３（ＣＨ），１２７．６５（ＣＨ），１２７．８６（ＣＨ），１１５．６５（ＣＨ），１１５．６０（ＣＨ），３７．４２（ＣＨ），３６．９４（ＣＨ_２），２６．０７（ＣＨ_２），２５．９１（ＣＨ_３），２０．９２（ＣＨ_３），１７．９１（ＣＨ_３）。

【0117】

（Ｅ）－４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（６）
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９，１０Ｈｚ），５．１４－５．１１（ｍ，１Ｈ）２．２４－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，１２５ＭＨｚ）：１５８．２８（Ｃ），１５６．３４（Ｃ），１３４．１６（ＣＨ），１３１．９８（Ｃ），１２８．０３（ＣＨ），１２５．９０（ＣＨ），１２４．３６（ＣＨ），１１８．４１（ＣＨ），１０８．００（ＣＨ），３８．６９（ＣＨ），３８．５３（ＣＨ_２），２７．００（ＣＨ_２），２５．８３（ＣＨ_２），２１．５２（ＣＨ_３），１７．９２（ＣＨ_３）。

【0118】

（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（７）
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．５３（Ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．２４（Ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，８Ｈｚ），５．１８－５．１１（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２６（Ｍ，１Ｈ），２．１５－１９６（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

【0119】

（Ｅ）－６－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ナフタレン－２－オール（８）
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，８Ｈｚ），５．１５－５．１２（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）：１５３．３０（Ｃ），１３６．４８（ＣＨ），１３３．８７（Ｃ），１３３．５８（Ｃ），１３１．５４（Ｃ），１２９．５８（ＣＨ），１２８．３７（ＣＨ），１２６．６５（ＣＨ），１２５．３９（ＣＨ），１１８．４１（ＣＨ），１０９．６３（ＣＨ），３７．３８（ＣＨ３），３７．０９（ＣＨ３），２６．０７（ＣＨ_２），２５．８９（ＣＨ_２），２０．８７（ＣＨ_３），１７．９０（ＣＨ）。

【0120】

ブロモ酢酸エチルを用いたＯ－アルキル化反応後に塩基触媒下で加水分解することにより、対応するフェノール系ジエン５及び６から酸誘導体９及び１０を合成した。

【0121】

２－ブロモアセトアミドを用いたＯ－アルキル化反応により、６からアセトアミド誘導体（１１）を合成した。

【0122】

（Ｅ）－２－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）フェノキシ）酢酸（９）
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，８Ｈｚ），５．１４－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ）２．３３－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

【0123】

（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）二酢酸（１０）：
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９，１０Ｈｚ），５．１８－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），２．３４－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

【0124】

（Ｅ）－２，２’－（４－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－１，３－フェニレン）ビス（オキシ）ジアセトアミド（１１）：
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，１０Ｈｚ），５．１５－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．３７－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

【0125】

例証の目的で置換ブロモピリジン基をＲとして使用し、スキーム３に一般手順を記載するように式ＩＩの化合物（１２～１４）を製造した。要約すると、対応するグリニャール試薬と適切なアルデヒドからグリニャール付加反応により式ＩＩの１，６－ジエン化合物を製造した。グリニャール試薬は対応する臭化アリールから調製した。その後、カップリング生成物をＰＯＣｌ_３で処理し、目的のジエンを得た。

【0126】

【化15】

【0127】

グリニャール付加反応の一般／典型的手順：塩化イソプロピルマグネシウム－ＬｉＣｌ錯体溶液を４－ブロモベンゼン（５．６ｇ．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に０℃にて加え、対応するグリニャール試薬を調製した。次にグリニャール試薬の溶液に０℃で攪拌下に２，６－ジメチル－５－ヘプテナール（３．２ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し、更に３時間攪拌を続けた。室温で３時間攪拌後、反応は完了する。次に反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、液体状のカップリング生成物（４．５ｇ，８０％）を得た。

【0128】

脱水反応の一般／典型的手順：得られたカップリング生成物（４．０ｇ，１６ｍｍｏｌ）を次にＰＯＣｌ_３（３．７ｇ，２４ｍｍｏｌ）のピリジン（３２ｍＬ）溶液で処理し、３時間加熱還流した。次に反応混合物を冷却し、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、液体状のカップリング生成物（２．８ｇ，７５％）を得た。

【0129】

（Ｅ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１２）：^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．５７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７＆８Ｈｚ），６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８＆１６Ｈｚ），５．０６－４．９４（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）：１４９．８０（Ｃ），１４９．７０（ＣＨ），１３６．３２（ＣＨ），１３５．４１（ＣＨ），１３１．５４（Ｃ），１２７．２３（Ｃ），１２６．６８（ＣＨ），１２４．４０．４１（ＣＨ），１１０．８４（ＣＨ），３７．２８（ＣＨ_２），３７．０３（ＣＨ_２），２６．０２（ＣＨ_３），２５．８８（ＣＨ_３），２０．７４（ＣＨ_３），１７．８７（ＣＨ）。

【0130】

適切な出発材料を使用し、同一のプロトコールに従って代表的化合物１３及び１４を合成した。総収率は４０～５０％であった。

【0131】

（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）ピリジン（１３）
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．５７－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７＆９Ｈｚ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８＆１６Ｈｚ），５．１０－５．０４（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

【0132】

（Ｅ）－５－（３，７－ジメチルオクタ－１，６－ジエニル）－２－メトキシピリジン（１４）
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：８．０２６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６，２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５，８Ｈｚ），５．０９－５．０６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）：１６３．３０（Ｃ），１４４．９９（ＣＨ），１３６．３２（ＣＨ），１３５．４１（ＣＨ），１３１．５４（Ｃ），１２７．２３（Ｃ），１２６．６８（ＣＨ），１２４．４０．４１（ＣＨ），１１０．８４（ＣＨ），５３．５４（ＣＨ_３），３７．２８（ＣＨ_２），３７．０３（ＣＨ_２），２６．０２（ＣＨ_３），２５．８８（ＣＨ_３），２０．７４（ＣＨ_３），１７．８７（ＣＨ）。

【0133】

［実施例３］式ＩＩＩの化合物の一般及び特定合成方法
例証の目的で置換ベンジルホスホネート基をＲとして使用し、スキーム４に一般手順を記載するように式ＩＩＩの化合物を製造した。ホスホネート試薬は、アルブゾフ反応に従って亜リン酸トリエチルで処理することにより、対応する臭化ベンジルから調製した。要約すると、対応するホスホン酸塩と適切なケトンからウィッティヒ反応により式ＩＩＩの１，７－ジエン化合物を製造した。その後、カップリング生成物であるオレフィンをヨウ化メチルマグネシウムで処理して脱メチル化反応を行い、目的のフェノール系ジエンを得た。

【0134】

【化16】

【0135】

アルブゾフ反応によるホスホン酸塩合成の一般／典型的手順：臭化ｐ－メトキシベンジル（１０．５ｇ，５２．２ｍｍｏｌ）のＰ（ＯＥｔ）_３（２５ｍＬ）溶液を５時間還流させた後、ブロモエタンと過剰の亜リン酸トリエチルを減圧蒸留により除去した。次工程で使用するのに十分な純度の生成物１２．８ｇ（９５％）が残渣から得られた。

【0136】

ウィッティヒ反応の一般／典型的手順：臭化ベンジルのホスホニウム塩（５．２ｇ，１２ｍｍｏｌ）とケトンの無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液にＮａＨを０℃にて少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌すると、この間に混合物は赤色に発色し、イリドの形成を示した。室温で３時間攪拌後、反応は完了する。混合物を０℃にて水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とブラインで洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥する。溶媒を減圧除去し、酢酸エチル－ヘキサン（５：９５）を溶離液として黄色い残渣をシリカゲルのショートベッドに通し、（Ｅ／Ｚ：８０：２０）比のカップリング生成物（３．６ｇ，９２％）を薄黄色油状物として得た。

【0137】

脱メチル化反応の一般／典型的手順：アルコキシジエン（７ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ１０ｍｌに溶解した溶液にＭｅＭｇＩ（３Ｍ）のＥｔ_２Ｏ（１０．０ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。溶媒を減圧除去し、残渣をアルゴン雰囲気下で１３０～１４０℃に１０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液１０ｍｌを加えて反応をクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ／ヘキサン１：１０）により注意深く精製し、夫々標記化合物であるＺ体（２．６ｇ）とＥ体（０．８２ｇ）を得た。

【0138】

（Ｚ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１５）：
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：６．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．６３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０＆５Ｈｚ），５．３１（ｂｓ，２Ｈ），５．１１－５．０７（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，１２５ＭＨｚ）：１５７．０９（Ｃ），１５６．７０（Ｃ），１３２．８６（Ｃ），１３０．８５（Ｃ），１２９．０４（ＣＨ），１２４．９８（ＣＨ），１０８．６７（ＣＨ），１０５．８４（ＣＨ），１０１．６６（ＣＨ），１０１．３４（ＣＨ），４０．５９（ＣＨ），３６．９３（ＣＨ_２），３６．０３（ＣＨ_２），３３．０８（ＣＨ_２），２５．９４（ＣＨ_３），２５．８０（ＣＨ_３），１９．７２（ＣＨ_３）。

【0139】

（Ｅ）－５－（４，８－ジメチルノナ－１，７－ジエニル）ベンゼン－１，３－ジオール（１６）
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：６．４１（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．１８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６＆５Ｈｚ），５．３１（ｂｓ，２Ｈ），５．１３－５．０９（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．０７（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

【0140】

ブロモ酢酸エチルを用いたＯ－アルキル化反応後に塩基触媒下で加水分解することにより、対応するフェノール系ジエン１６から酸誘導体１７を合成した。

【0141】

［実施例４］チロシナーゼアッセイ
マッシュルーム種であるアガリクスビスポラス（Ａｇａｒｉｃｕｓｂｉｓｐｏｒｕｓ）から単離されたチロシナーゼをＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した（カタログ番号Ｔ３８２４－５０ＫＵ）。この酵素をチロシナーゼアッセイ緩衝液（１００ｍＭリン酸ナトリウム，ｐＨ６．８）に１０Ｕ／μｌの濃度に溶解し、～７０℃で保存した。実験時に、この酵素を新たに前記アッセイ緩衝液で０．２Ｕ／μｌの濃度まで希釈した。全ての試験化合物を先ず１００％ＤＭＳＯに４００ｍＭの濃度に溶解した。これらの化合物を更に１０％ＤＭＳＯで２ｍＭの濃度まで希釈した。次に、１０％ＤＭＳＯを添加したチロシナーゼアッセイ緩衝液で化合物の２ｍＭストック溶液を２倍段階希釈し、合計１０種類の試験濃度とした。チロシナーゼ基質であるＬ－ドーパ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社，カタログ番号３７８３０）をチロシナーゼアッセイ緩衝液に４ｍＭの濃度に溶解した。その後、この溶液をチロシナーゼ活性アッセイで４倍濃縮基質ストック溶液として使用した。透明底９６ウェルプレートで室温にてチロシナーゼアッセイを実施した。アッセイの最終体積は１ウェル当たり２００μｌとした。２倍に濃縮した試験化合物１００μｌを４ｍＭＬ－ドーパ５０μｌと混合した。マッシュルームチロシナーゼ（０．２Ｕ／ｌ，１反応当たり１０Ｕ）５０μｌを加えることにより反応を開始し、１０分間進行させた。ＴＥＣＡＮＧｅｎｉｏｓプレートリーダーを使用して４５０ｎｍの光吸収により発色生成物の蓄積をモニターした。アッセイは２回ずつ実施し、１ｍＭから１．９５μＭまでの試験化合物の濃度範囲に対応するようにした。酵素を加えないウェルの平均（ｎ＝２）吸収をブランク値として差し引いた。チロシナーゼを加え且つ試験化合物を加えないウェルに対する活性の百分率としてデータを計算した。

【0142】

図９は実施例４に記載するようなインビトロ酵素阻害アッセイにおける化合物６のマッシュルームチロシナーゼ阻害作用をグラフにより示す。化合物６によるチロシナーゼ酵素の明確な用量依存的阻害作用が認められ、ＩＣ_５０は２０μＭである。

【0143】

［実施例５］マウスメラノーマ細胞アッセイ
次に、以下に詳述するように、マウスメラノーマ細胞Ｂ１６－Ｆ１によるメラニン産生を抑制する能力について選択化合物を試験した。

【0144】

マウスメラノーマ細胞Ｂ１６－Ｆ１はＡＴＣＣから購入した（カタログ番号ＣＲＬ－６３２３）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６ＡｑｕｅｏｕｓＯｎｅＳｏｌｕｔｉｏｎはＰｒｏｍｅｇａ社から購入した（カタログ番号Ｇ３５８２）。孔径０．２μｍの低タンパク結合フィルターはＰＡＬＬＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ社から購入した（カタログ番号ＰＮ４４５４）。α－ＭＳＨはＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ社から購入した（カタログ番号Ｍ４１３５－１ＭＧ）。全ての組織培養試薬はＶＷＲ社（フェノールレッド不含ＤＭＥＭ：カタログ番号１２００１－６３０；Ｌ－グルタミン：カタログ番号１２００１－６９８）とＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社（トリプシン－ＥＤＴＡ：カタログ番号２５－２００－０５６）から購入した。

【0145】

９５％空気と５％ＣＯ_２の加湿雰囲気下で３７℃の細胞増殖培地（グルタミン、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン５０単位／ｍｌ及びストレプトマイシン５０単位／ｍＬを添加した高グルコースＤＭＥＭ）にＢ１６－Ｆ１細胞を維持した。

【0146】

全ての試験化合物を先ず１００％ＤＭＳＯに４００ｍＭの濃度に溶解した。次に、４００ｍＭの試験化合物６μＬを前記細胞増殖培地１．２ｍＬに加え、試験化合物の最終濃度を２ｍＭとし、ＤＭＳＯの濃度を０．５％とした。化合物を２０，０００×ｇで１時間遠心した。上清（１ｍＬ）を回収し、０．２μｍの滅菌フィルターで濾過した。０．５％ＤＭＳＯを添加した滅菌細胞増殖培地で化合物を２倍段階希釈し、全試料のＤＭＳＯ濃度を一定に維持した。段階希釈したこれらの化合物をその後、メラニン産生アッセイと細胞生存性アッセイで２倍濃縮ストック溶液として使用した。２ｎＭ α－ＭＳＨを添加した培地と、２倍濃縮化合物溶液を等量ずつ混合し、最終濃度を１ｎＭ α－ＭＳＨ、０．５％ＤＭＳＯ及び１倍濃度の試験化合物とした。

【0147】

透明底２４ウェルプレートのウェルに細胞増殖培地０．５ｍＬを分注し、Ｂ１６－Ｆ１細胞を１ウェル当たり５０，０００個の密度で播種した。翌日、α－ＭＳＨを添加して新たに調製した試験化合物０．５ｍＬをウェルに加えた。９５％空気と５％ＣＯ_２の加湿雰囲気下で細胞を３７℃に４８時間維持した。インキュベーション時間の終了後に、メラニンを含有する馴化培地を細胞から回収し、別のプレートに移した。メラニン含量を測定するために、ＴＥＣＡＮＧｅｎｉｏｓプレートリーダーを使用して馴化培地の４９２ｎｍの吸光度を読み取った。

【0148】

生細胞の酸化還元電位に基づく標準テトラゾリウム還元アッセイを使用して細胞の生存性を測定した。Ｇｌｕｔａｍａｘ（ＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社，カタログ番号６１８７００３６）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地を透明底９６ウェルプレートに分注し、細胞を１ウェル当たり５，０００個の密度で播種した。ＲＰＭＩ１６４０培地１００μＬに試験化合物を溶解して細胞を処理し、９５％空気と５％ＣＯ_２の加湿雰囲気下で３７℃にて４８時間インキュベートした。インキュベーション後に、ＡｑｕｅｏｕｓＯｎｅＳｏｌｕｔｉｏｎ２０μＬを各ウェルに加え、プレートをインキュベーターに戻して３０分間インキュベートした。ＴＥＣＡＮＧｅｎｉｏｓプレートリーダーを使用して４９２ｎｍの細胞ウェルの吸光度を測定することにより、テトラゾリウムの変換をモニターした。

【0149】

結果
代表的な実験の結果を図２～８にまとめる。培養したメラノーマ細胞により産生されたメラニンの９０％超が細胞外培地中に検出される。そこで、実験の終了後にメラニンを含有する培地を回収し、４９２ｎｍの吸収によりメラニンの相対量を求めた。テトラゾリウム化合物からホルマザン発色生成物への変換に基づく比色法は広く使用されているが、（Ｐｒｏｍｅｇａ社のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６ＡｑｕｅｏｕｓＯｎｅアッセイを使用して）この比色法により細胞の生存率を求めた。この変換は代謝活性細胞中の脱水素酵素により行われ、ホルマザン生成物の量は培養液中の生細胞数に正比例する。細胞を加えないウェルの平均（ｎ＝２）吸収をブランク値として差し引いた。細胞を加え且つ試験化合物を加えないウェルに対する百分率として結果を計算した。

【0150】

［実施例６］再構築ヒト皮膚試験：材料と方法
ＭａｔＴｅｋ社（Ａｓｈｌａｎｄ，Ｍａｓｓ．）製の再構築皮膚モデルであるメラノダーム（Ｍｅｌａｎｏｄｅｒｍ）（ＴＭ）を製造業者の指示に従って使用し、試験化合物の皮膚美白効果を試験した。要約すると、コラーゲンで被覆した膜の表面で暗色の皮膚のドナーに由来する正常ヒト表皮ケラチノサイトと正常ヒトメラノサイトを共培養し、高度に分化した多層化皮膚組織が形成されている（ＭＥＬ－３００－Ｂ）。この組織をＣＯ_２インキュベーターで３７℃に保温した。再構築皮膚（直径９ｍｍ）の頂端面を空気暴露し、基底面は皮膚分化誘導因子を添加した維持培地（ＥＰＩ－１００－ＮＮＭ－１１３）５ｍＬと接触した状態に維持した。試験化合物を８０％プロピレングリコールで以下のように調液した。各試験化合物１０ｍｇをＤＭＳＯに溶解し、８０％プロピレングリコール（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製１，２－プロパンジオール）でストック溶液濃度まで希釈した。次に化合物を０．２μｍのフィルターに通すことにより滅菌し、０．５％ＤＭＳＯを含有する８０％プロピレングリコール中で最終試験濃度となるように滅菌水／プロピレングリコールで希釈した。更に、０．５％ＤＭＳＯを含有する８０％プロピレングリコールと、１％コウジ酸を含有する８０％プロピレングリコールを対照として使用した。

【0151】

試験化合物を以下のように組織の頂端面に塗布した。各試験化合物２５μｌ、８０％プロピレングリコール（溶媒対照）２５μｌ、及び１％コウジ酸（陽性対照）２５μｌを塗布した。試料を１日おきに１４日間繰返し塗布した。全試料を２回ずつ試験した。実験の終了後に顕微鏡写真を撮影した。

【0152】

結果
再構築皮膚モデルで試験化合物の潜在的皮膚美白特性を検討した。モデルは正常ヒト由来表皮ケラチノサイトとメラノサイトを共培養し、高度に分化した多層化皮膚組織を形成したものである。本試験では、メラノサイトは高度の色素沈着を呈するドナーに由来するものとした。

【0153】

種々の濃度の試験化合物、８０％プロピレングリコール（溶媒対照）、又は１％コウジ酸（陽性対照）を再構築皮膚の表面に１５日間繰返し局所塗布した。試験化合物のうち、化合物＃１と化合物＃６の２種類は細胞形態の検出可能な変化を生じることなく、皮膚メラノサイトに対して顕著な白色化効果を示した（図１１Ｂ）。試験化合物のうち、化合物＃１及び＃６は最大の効果を示し、実験開始後３日という短期間でメラノサイトの顕著な白色化が認められた（データは示さず）。１５日間実験後に回収した皮膚標本の写真によると、写真上に暗色の樹状細胞として現れているメラノサイトに対して顕著な用量依存的白色化効果が認められる。

【0154】

化合物＃１及び＃５は更に、プロピオニバクテリウム属（アクネ菌）に対して最大の効果（ＭＩＣ／ＭＢＣ；＜３．９ｐｐｍ）を示すと共に、低マイクロモルの範囲で炎症性サイトカインの阻害を示した。

【0155】

図１０Ａは実施例６に記載するように作製された再構築皮膚に対する化合物１のメラニン抑制作用を示す。皮膚美白剤の局所塗布を模倣できるように、再構築皮膚を気液界面で増殖させた。再構築皮膚はケラチノサイトとメラノサイトの両方を含むものを用いた。

【0156】

図１０Ｂは化合物１を利用して実施例６に記載するように実施した再構築皮膚試験の結果を写真により示す。１４日間実験後に回収した皮膚標本の写真によると、写真上に暗色の樹状細胞として現れているメラノサイトに対して顕著な白色化効果が認められる。

【0157】

図１１Ａは実施例６に記載するように作製された再構築皮膚に対する化合物４のメラニン抑制作用を示す。皮膚美白剤の局所塗布を模倣できるように、再構築皮膚を気液界面で増殖させた。再構築皮膚はケラチノサイトとメラノサイトの両方を含むものを用いた。０．０５％で化合物４は若干の毒性を示した。

【0158】

図１１Ｂは化合物４を利用して実施例６に記載するように実施した再構築皮膚試験の結果を写真により示す。１４日間実験後に回収した皮膚標本の写真によると、写真上に暗色の樹状細胞として現れているメラノサイトに対して顕著な白色化効果が認められる。０．０５％で化合物４は若干の毒性を示した。

【0159】

図１２Ａは実施例６に記載するように作製された再構築皮膚に対する化合物６のメラニン抑制作用を示す。皮膚美白剤の局所塗布を模倣できるように、再構築皮膚を気液界面で増殖させた。再構築皮膚はケラチノサイトとメラノサイトの両方を含むものを用いた。

【0160】

図１２Ｂは化合物６を利用して実施例６に記載するように実施した再構築皮膚試験の結果を写真により示す。１４日間実験後に回収した皮膚標本の写真によると、写真上に暗色の樹状細胞として現れているメラノサイトに対して顕著な白色化効果が認められる。

【0161】

図１３Ａは実施例６に記載するように作製された再構築皮膚に対する化合物７のメラニン抑制作用を示す。皮膚美白剤の局所塗布を模倣できるように、再構築皮膚を気液界面で増殖させた。再構築皮膚はケラチノサイトとメラノサイトの両方を含むものを用いた。０．０５％で化合物７は若干の毒性を示した。

【0162】

図１３Ｂは化合物７を利用して実施例６に記載するように実施した再構築皮膚試験の結果を写真により示す。１４日間実験後に回収した皮膚標本の写真によると、写真上に暗色の樹状細胞として現れているメラノサイトに対して顕著な白色化効果が認められる。０．０５％で化合物７は若干の毒性を示した。

【0163】

図１４Ａは実施例６に記載するように作製された再構築皮膚に対する化合物８のメラニン抑制作用を示す。皮膚美白剤の局所塗布を模倣できるように、再構築皮膚を気液界面で増殖させた。再構築皮膚はケラチノサイトとメラノサイトの両方を含むものを用いた。０．０５％で化合物８は若干の毒性を示した。

【0164】

図１５Ａは実施例６に記載するように作製された再構築皮膚に対する化合物１２のメラニン抑制作用を示す。皮膚美白剤の局所塗布を模倣できるように、再構築皮膚を気液界面で増殖させた。再構築皮膚はケラチノサイトとメラノサイトの両方を含むものを用いた。０．０５％で化合物１２は若干の毒性を示した。

【0165】

図１５Ｂは化合物１２を利用して実施例６に記載するように実施した再構築皮膚試験の結果を写真により示す。１４日間実験後に回収した皮膚標本の写真によると、写真上に暗色の樹状細胞として現れているメラノサイトに対して顕著な白色化効果が認められる。０．０５％で化合物１２は若干の毒性を示した。

【0166】

図１６Ａは実施例６に記載するように作製された再構築皮膚に対する化合物１５のメラニン抑制作用を示す。皮膚美白剤の局所塗布を模倣できるように、再構築皮膚を気液界面で増殖させた。再構築皮膚はケラチノサイトとメラノサイトの両方を含むものを用いた。０．０５％で化合物１５は若干の毒性を示した。

【0167】

図１６Ｂは化合物１５を利用して実施例６に記載するように実施した再構築皮膚試験の結果を写真により示す。１４日間実験後に回収した皮膚標本の写真によると、写真上に暗色の樹状細胞として現れているメラノサイトに対して顕著な白色化効果が認められる。０．０５％で化合物１５は若干の毒性を示した。

【0168】

［実施例７］アクネ菌試験
文献に記載されている方法（Ｍｏｄｕｇｎｏｅ．ａｌ．（１９９４）ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌａｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ３８：２３６２－２３６８；Ｍｉｓｉｅｋｅｔ．ａｌ．（１９７３）ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌａｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ３：４０－４８）により試験化合物の抗微生物活性を評価した。プロピオニバクテリウムアクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍａｃｎｅｓ）（ＡＴＣＣ１１８２７）を強化クロストリジア培地で３７℃にて２０時間培養した。試験品と陽性対照を１％ＤＭＳＯに溶解し、インキュベーション体積を１ｍＬとした。評価時間は１日とした。定量法として濁度の測定を使用した。０．１μｇ／ｍＬの陽性対照アンピシリンに対して、化合物を２５０μｇ／ｍＬ、１２５μｇ／ｍＬ、６２μｇ／ｍＬ、３１μｇ／ｍＬ、１６μｇ／ｍＬ、８μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬの濃度で２回ずつ試験した。

【0169】

［実施例８］炎症試験
試験化合物によるＣＯＸ－１及びＣＯＸ－２の阻害
ＣＯＸ－１及びＣＯＸ－２活性を阻害した化合物をスクリーニングするために、ＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌ社から酵素阻害アッセイキット（カタログ番号７０１０５０）を購入した。要約すると、試験化合物を固定量のＣＯＸ－１酵素とＣＯＸ－２酵素で処理した。開裂可能なペルオキシド基発色団をアッセイに加え、補因子としてアラキドン酸の存在下で各酵素のペルオキシダーゼ活性を可視化した。一般的には、９６ウェルフォーマットでアッセイを実施した。１．９μＭ、３．９μＭ、７．８μＭ、１５．６μＭ、３１．２μＭ、６２．５μＭ、１２５μＭ、２５０μＭ、５００μＭ及び１０００μＭの濃度範囲を使用し、１００％ＤＭＳＯ中１Ｍストック溶液から分取した各阻害剤を室温で２回ずつ試験した。ヘミン１０μＬ、ＤＭＳＯで希釈した阻害剤１０μＬ及びＣＯＸ－１又はＣＯＸ－２酵素１０μＬと共にアッセイ緩衝液１５０μＬを各ウェルに加えた。化合物を室温で５分間インキュベートした後に比色基質溶液２０μＬとアラキドン酸溶液２０μＬを加え、反応を開始した。プレートを混合し、２分間インキュベートした後に５９０ｎｍの吸光度を読み取った。阻害率％に対する阻害剤濃度をプロットし、ＩＣ_５０を求めた。

【0170】

試験化合物による５－リポキシゲナーゼの阻害
炎症応答に関与する最も重要な経路の１つは非ヘム鉄イオン含有リポキシゲナーゼ（５－ＬＯＸ、１２－ＬＯＸ及び１５－ＬＯＸ）により構成され、これらのリポキシゲナーゼはＡＡ等の脂肪酸の酸化を触媒してヒドロペルオキシドである５－ＨＥＰＴＥ、１２－ＨＥＰＴＥ及び１５－ＨＥＰＴＥを生成し、これらのヒドロペルオキシドはその後、ロイコトリエンに変換される。ＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌ社製の市販キット（カタログ番号７６０７００；ジャガイモ由来５－リポキシゲナーゼ：カタログ番号６０４００）を使用してリポキシゲナーゼ阻害アッセイを実施した。試験品と陽性対照を１％ＤＭＳＯに溶解した。ジャガイモ由来リポキシゲナーゼ酵素希釈液９０μＬと阻害剤１０μＬを透明平底９６ウェルマイクロプレートに加えた。プレートを室温で５分間プレインキュベートした。リノール酸基質１０μＬを加えることにより反応を開始した。次にプレートを振盪機にセットし、室温で１０分間振盪した。クロモゲン溶液１００μＬを各ウェルに加え、プレートを再び５分間振盪した。ＴＥＣＡＮＧｅｎｉｏｓプレートリーダーを使用して４９２ｎｍの吸光度を読み取った。阻害率％に対する阻害剤濃度をプロットし、ＩＣ_５０を求めた。

【図1】