特許 7355834 固体形態のＦＧＦＲ阻害剤化合物およびその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-09-25

(45)【発行日】2023-10-03

(54)【発明の名称】固体形態のＦＧＦＲ阻害剤化合物およびその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20230926BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20230926BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230926BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 140

A61K31/53

A61P35/00

【請求項の数】 13

(21)【出願番号】P 2021547542

(86)(22)【出願日】2020-02-14

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-03-31

(86)【国際出願番号】 CN2020075322

(87)【国際公開番号】W WO2020164603

(87)【国際公開日】2020-08-20

【審査請求日】2022-03-25

(31)【優先権主張番号】201910117530.7

(32)【優先日】2019-02-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】506417359

【氏名又は名称】石薬集団中奇制薬技術（石家庄）有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＣＳＰＣ ＺＨＯＮＧＱＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ（ＳＨＩＪＩＡＺＨＵＡＮＧ）ＣＯ．，Ｌｔｄ．

【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．８９６，Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ Ｅａｓｔ Ｒｏａｄ，Ｈｉｇｈ－Ｔｅｃｈ Ｚｏｎｅ，Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ，Ｈｅｂｅｉ，０５００３５，ＣＨＩＮＡ

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100196243

【弁理士】

【氏名又は名称】運 敬太

(72)【発明者】

【氏名】フー，ジーフェイ

(72)【発明者】

【氏名】ルオ，ミヤオローン

(72)【発明者】

【氏名】スン，ジークイ

(72)【発明者】

【氏名】ジャーン，ヤーン

(72)【発明者】

【氏名】リー，ジアン

(72)【発明者】

【氏名】チェン，シュフイ

【審査官】星 浩臣

(56)【参考文献】

【文献】特表２０２０－５３２５００（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５００３０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５００３１５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５０８０８７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）で示される化合物の結晶。

【化1】

【請求項2】

上記の式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶であり、
Ｘ線粉末回折パターンにおいて６．３７±０．２°、９．９０±０．２°、１９．０７±０．２°の２θに回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の結晶。

【請求項3】

Ｘ線粉末回折パターンにおいて６．３７±０．２°、９．９０±０．２°、１２．７４±０．２°、１３．３５±０．２°、１４．２６±０．２°、１６．３１±０．２°、１９．０７±０．２°、２１．８３±０．２°の２θに回折ピークを有する、請求項２に記載の式（Ｉ）で示される化合物の結晶。

【請求項4】

示差走査熱量曲線において１４１．０５℃±５℃で吸熱ピークを有する、または熱重量解析曲線において１２４．６５±３℃で重量減少が１．２３２％となる、請求項２または３に記載の式（Ｉ）で示される化合物の結晶。

【請求項5】

（ａ）式（Ｉ）で示される化合物をニトリル系溶媒またはエステル系溶媒に加えるステップと、
（ｂ）３０～５０℃で４０～５５時間撹拌するステップと、
（ｃ）式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶を分離するステップと、
を含む、請求項２～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物の結晶の製造方法。

【請求項6】

前記ニトリル系溶剤は、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびブチロニトリルから選ばれる、前記エステル系溶媒は、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル及びギ酸エチルから選ばれる、請求項５に記載の製造方法。

【請求項7】

式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶であり、
Ｘ線粉末回折パターンにおいて、９．１４±０．２°、１５．０７±０．２°の２θに回折ピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の結晶。

【請求項8】

Ｘ線粉末回折パターンにおいて、９．１４±０．２°、１１．０５±０．２°、１３．２５±０．２°、１５．０７±０．２°、１６．４７±０．２°、１８．３１±０．２°、２２．２９±０．２°の２θに回折ピークを有する、請求項７に記載の式（Ｉ）で示される化合物の結晶。

【請求項9】

示差走査熱量曲線において１７４．０９℃±５℃に吸熱ピークの開始点を有する、または熱重量解析曲線において１６９．７０±３℃で重量減少が０．４３２％となる、請求項７または８に記載の式（Ｉ）で示される化合物の結晶。

【請求項10】

（ａ）請求項２～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物の結晶をアルコール系溶剤またはアルコール系溶剤と水の混合溶剤に加えるステップと、
（ｂ）３０～５０℃で５～３０時間撹拌するステップと、
（ｃ）１０～２０℃で３～１０時間放置するステップと、
（ｄ）式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶を分離するステップと、を含む、請求項７～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物の結晶の製造方法。

【請求項11】

前記アルコール系溶剤は、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールから選ばれ、前記アルコール系溶剤と水の混合溶剤は、メタノールと水の混合溶剤、エタノールと水の混合溶剤およびイソプロパノールと水の混合溶剤から選ばれる、請求項１０に記載の製造方法。

【請求項12】

請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の結晶、請求項２～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物の結晶、および請求項７～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物の結晶のＦＧＦＲに関する疾患を治療するための医薬品の製造における使用。

【請求項13】

ＦＧＦＲに関する疾患は固形腫瘍である、請求項１２に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【相互参照】

【0001】

本願は、２０１９年２月１５日に、中国特許庁に出願された出願番号が２０１９１０１１７５３０．７、発明名称が「ＦＧＦＲ阻害剤の結晶形およびその製造方法」である中国特許出願に基づく優先権を主張し、その全内容は援用により本出願に組み込まれる。

【技術分野】

【0002】

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の固体形態、結晶形態、Ａ結晶形およびその製造方法、Ｂ結晶形およびその製造方法に関し、さらにＦＧＦＲに関する疾患を治療するための医薬品の製造における前記固体形態、結晶形態、Ａ結晶形、Ｂ結晶形の使用に関する。

【背景技術】

【0003】

線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）のシグナル伝達の受容体であり、そのファミリーは４つのメンバー（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４）からなり、細胞外の免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメイン、疎水性膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを含む細胞内部分とからなる糖タンパク質である。線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）は、これらの受容体（ＦＧＦＲ）を介し、細胞増殖、細胞分化、細胞遊走及び血管新生などの多くの生理学的調節プロセスにおいて重要な役割を果たす。ＦＧＦシグナル経路の異常（高発現、遺伝子増幅、基因変異、や染色体再編成など）が腫瘍細胞の増殖、遊走、浸潤および血管新生などの多くの病理学的プロセスに直接に関係しているという多くの証拠がある。従って、ＦＧＦＲは、重要な治療ターゲットとなり、幅広い研究開発の関心を集める。

【0004】

特開ＷＯ２０１５００８８４４には、ＦＧＦＲに対して阻害活性を有する一連の化合物が報告され、参照化合物１および２を含む。ＷＯ２０１３１２４３１６、ＷＯ２０１３０８７６４７およびＵＳ２０１３０１５８０００には、ＦＧＦＲに対して阻害活性を有する化合物を報告し、本発明で使用されるベンゾチオフェン構造、および参照化合物３を含む。

【化1】

【0005】

ＷＯ２０１９０３４０７６は、ＦＧＦＲに対して阻害活性を有する化合物を記載し、開示された化合物ＷＸ００１（ＷＸ００１ＡおよびＷＸ００１Ｂの一対の光学異性体を含む）は、良好な活性を有するが、その固体形態の生成物が得られなかった。

【化2】

【0006】

本発明者らはまた、通常の方法で化合物ＷＸ００１の固体形態を得ることが困難であることを見出した。例えば、溶媒としてメタノール、エタノール、やテトラヒドロフランなどを使用する従来の処理条件下では、化合物ＷＸ００１の固体形態を得ることが困難である。

【0007】

したがって、化合物ＷＸ００１ＡまたはＷＸ００１Ｂを固体形で入手して、製造、精製、貯蔵、および使用が容易な形態の製品を提供しようとすることは、解決する必要のある問題である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明者らは、固体形態の上記の化合物ＷＸ００１ＡまたはＷＸ００１Ｂを得る方法、を意外に発見し、それにより、対応する固体およびさらなる結晶形態の製品を得る。

【0009】

上述した発見に基づき、第１の態様においては、本発明は、固体形態の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。

【化3】

【0010】

第２の態様においては、本発明は、結晶形態の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。

【0011】

好ましい一形態においては、本発明は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて６．３７±０．２°、９．９０±０．２°、１９．０７±０．２°の２θに回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形を提供する。

【0012】

本発明の幾つかの実施形態においては、上記の式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形はＸ線粉末回折パターンにおいて６．３７±０．２°、９．９０±０．２°、１２．７４±０．２°、１３．３５±０．２°、１４．２６±０．２°、１６．３１±０．２°、１９．０７±０．２°、２１．８３±０．２°の２θに回折ピークを有する。

【0013】

本発明の幾つかの実施形態においては、上記の式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形はそのＸＲＰＤパターンが図１に示される。

【0014】

本発明の幾つかの実施形態においては、上記の式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形は、そのＸＲＰＤパターンの解析が表１に示されている。

【0015】

【表1】

【0016】

本発明の幾つかの実施形態においては、上記の式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形は、示差走査熱量測定曲線において１４１．０５℃±５℃に吸熱ピークを有する。

【0017】

本発明の幾つかの実施形態においては、上記の式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形は、そのＤＳＣ曲線が図２に示される。

【0018】

本発明の幾つかの実施形態においては、上記の式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形は、熱重量解析測定曲線において１２４．６５±３℃で重量減少が１．２３２％となる。

【0019】

本発明の幾つかの実施形態においては、上記の式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形は、そのＴＧＡパターンが図３に示される。

【0020】

本発明は、
（ａ）式（Ｉ）で示される化合物をニトリル系溶媒またはエステル系溶媒に加えるステップと、
（ｂ）３０～５０℃で４０～５５時間撹拌するステップと、
（ｃ）式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形を分離するステップと、を含む、上記の式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形の製造方法を提供する。

【0021】

上述した製造方法においては、（ｃ）ステップでの分離は、遠心分離、や濾過などの手段を採用することができ、好ましくは、遠心分離を採用する。任意的には、（ｃ）ステップでの分離後で、乾燥することができる。

【0022】

本発明の幾つかの実施形態においては、上記のニトリル系溶剤はアセトニトリル、プロピオニトリルおよびブチロニトリルから選ばれる。

【0023】

本発明の幾つかの実施形態においては、上記のエステル系溶媒は酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル及びギ酸エチルから選ばれる。

【0024】

他の態様においては、本発明は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて３．６０±０．２°、９．１４±０．２°、１５．０７±０．２°の２θに回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形を提供する。

【0025】

本発明は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて９．１４±０．２°、１５．０７±０．２°の２θに回折ピークを有する式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形を提供する。

【0026】

本発明の幾つかの実施形態においては、上記の式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて３．６０±０．２°、９．１４±０．２°、１１．０５±０．２°、１３．２５±０．２°、１５．０７±０．２°、１６．４７±０．２°、１８．３１±０．２°、２２．２９±０．２°の２θに回折ピークを有する。

【0027】

本発明の幾つかの実施形態においては、上記の式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて９．１４±０．２°、１１．０５±０．２°、１３．２５±０．２°、１５．０７±０．２°、１６．４７±０．２°、１８．３１±０．２°、２２．２９±０．２°の２θに回折ピークを有する。

【0028】

本発明の幾つかの実施形態においては、上記の式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形は、そのＸＲＰＤパターンが図４に示される。

【0029】

本発明の幾つかの実施形態においては、上記の式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形は、そのＸＲＰＤパターンの解析が表２に示されている。

【0030】

【表2】

【0031】

本発明の幾つかの実施形態においては、上記の式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形は、示差走査熱量測定曲線において１７４．０９℃±５℃に吸熱ピークの始点を有する。

【0032】

本発明の幾つかの実施形態においては、上記の式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形は、そのＤＳＣ曲線が図５に示される。

【0033】

本発明の幾つかの実施形態においては、上記の式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形は、熱重量解析曲線において１６９．７０±３℃で重量減少が０．４３２４％である。

【0034】

本発明の幾つかの実施形態においては、上記の式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形は、そのＴＧＡパターンが図６に示される。

【0035】

本発明は、
（ａ）式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形をアルコール系溶剤またはアルコール系溶剤と水の混合溶剤に加えるステップと、
（ｂ）３０～５０℃で５～３０時間撹拌するステップと、
（ｃ）１０～２０℃で３～１０時間放置するステップと、
（ｄ）式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形を分離するステップと、を含む、上記の式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形の製造方法を提供する。

【0036】

上述した製造方法においては、（ｄ）ステップでの分離は、遠心分離、濾過などの手段を採用することができ、好ましくは、遠心分離を採用する。任意的には、（ｄ）ステップでの分離後、乾燥することができる。

【0037】

本発明の幾つかの実施形態においては、上記のアルコール系溶剤はメタノール、エタノール、およびイソプロパノールから選ばれる。

【0038】

本発明の幾つかの実施形態においては、アルコール系溶剤と水の混合溶剤は、メタノールと水の混合溶剤、エタノールと水の混合溶剤およびイソプロパノールと水の混合溶剤から選ばれる。

【0039】

さらに、本発明は、上記の固体形態の式（Ｉ）で示される化合物、結晶形態の式（Ｉ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形、式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形のＦＧＦＲに関する疾患を治療するための医薬品の製造における使用を提供する。

【0040】

本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＦＧＦＲに関する疾患は、固形腫瘍である。

【発明の効果】

【0041】

式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形は、２５℃および８０％ＲＨでの吸湿による重量増加が０．１９２８％であり、吸湿性がないかまたはほとんどなく、良好な薬学的見通しを有する。式（Ｉ）で示される化合物は、野生型ＦＧＦＲに対して良好な阻害活性を示している。式（Ｉ）で示される化合物は、変異型ＦＧＦＲに対して良好な阻害活性を示している。式（Ｉ）で示される化合物は、良好な薬物動態指数を有する。
定義及び説明

【0042】

特に断りがない限り、本明細書で使用される以下の用語および文節は、以下の意味を有することを意図している。特定の文節又は用語は、特別に定義されない場合には、不確実或いは不明確とみなされるべきではないが、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合は、対応する商品または有効成分を指すことを意図している。

【0043】

本発明の中間体化合物は、以下に挙げられる具体的な実施形態、それと他の化学合成方法との組み合わせによる実施形態、および当業者に周知の同等の代替形態を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって製造することができる。好適な実施形態には、本発明の実施例が含まれるが、これに限定されない。

【0044】

本発明に用いられる全ての溶剤は、市販されており、さらに精製することなく使用することができる。

【0045】

本発明は以下の略称を使用する：ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＭｓＯＨはメタンスルホン酸、ＥｔＯＨはエタノール、ＮａＯＨは水酸化ナトリウム、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表す。

【0046】

化合物は、手動またはＣｈｅｍＤｒａｗ(R)ソフトウェアによって命名され、市販の化合物は、サプライヤーのカタログ名を使用する。

【0047】

本発明の粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）法
機器モデル：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ シリーズのＸ線回折装置
測定方法：約１０～２０ｍｇのサンプルをＸＲＰＤ測定に用いる。
詳細なＸＲＰＤパラメータは次のとおりである：
ライトパイプ：Ｃｕ，ｋα，（λ＝１．５４０５６A）．
イトパイプ電圧：４０ｋＶ、ライトパイプ電流：４０ｍＡ
発散スリット：０．６０ｍｍ
検出器スリット：１０．５０ｍｍ
発散防止スリット：７．１０ｍｍ
走査範囲：３－４０ｄｅｇ
ステップ直径：０．０２ｄｅｇ
ステップサイズ：０．１２秒
サンプルトレイの回転速度：１５ｒｐｍ。

【0048】

本発明の示差走査熱量分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ， ＤＳＣ）法
機器モデル：ＴＡ Ｑ２０００型示差走査熱量計
測定方法：サンプル（０．５～１ｍｇ）をＤＳＣアルミニウム鉢に置いて測定を行い、方法は、２５℃～３００℃、１０℃／分であり、ｍ－ＤＳＣ加熱速度を２℃／分とした。

【0049】

本発明の熱重量分析 （Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ，ＴＧＡ）法
機器モデル：ＴＡ Ｑ５０００熱重量分析装置
測定方法：サンプル（２～５ｍｇ）をＴＧＡ白金鉢内に置いて測定を行い、２５ｍＬ／ｍｉｎＮ２の条件下で、１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、サンプルを室温から３５０℃まで、或いは２０％の重量減少があるまで、加熱する。

【0050】

動的ガス吸着測定装置（ＤＶＳ）
測定条件：約１０－１５ｍｇのサンプルをＤＶＳ検出に用いる。
バランスｄｍ／ｄｔ：０．０１％／分：（時間：１０分、最長１８０分）
乾燥：０％ＲＨ、１２０分
ＲＨ（％）測定勾配：１０％
ＲＨ（％）測定勾配範囲：０％～９０％～０％
以下は基準評価である。

【表A】

【図面の簡単な説明】

【0051】

【図1】図１は、式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図2】図２は、式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形のＤＳＣ曲線である。

【図3】図３は、式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形のＴＧＡパターンである。

【図4】図４は、式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図5】図５は、式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形のＤＳＣ曲線である。

【図6】図６は、式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形のＴＧＡパターンである。

【図7】図７は、式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形のＤＶＳパターンである。

【発明を実施するための形態】

【0052】

本発明の内容をよりよく理解するために、以下の具体例を挙げてさらに説明するが、これらの具体的な実施例は本発明の内容を限定するものではない。

【0053】

中間体Ａ１：

【化4】

【0054】

合成経路：

【化5】

ステップ１：化合物Ａ１－１の合成

【0055】

室温で、まず、７－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３．００ｇ，１４．１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）と水（８ｍＬ）との混合溶液に溶解し、次に、順に１－Ｂｏｃ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１―ボロン酸ピナコールエステル（４．３６ｇ，１４．８ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ）、リン酸カリウム（８．９７ｇ，４２．２ｍｍｏｌ，３．００ｅｑ）および［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１．０３ｇ，１．４１ｍｍｏｌ，０．１０ｅｑ）を当該混合溶液に加えた。窒素雰囲気で、反応溶液を８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応終了後、反応液を２５℃まで冷却し、２０ｍＬの水に入れ、黒色の固体が形成され、黒色の固体を濾過により回収し、次にジクロロメタン／メタノール（１００ｍＬ、５／１）の混合溶液に溶解し、再度濾過した濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下回転蒸発により有機溶媒を除去して粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、化合物Ａ１－１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ＤＭＳＯ）δ＝７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８０－６．６６（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：化合物Ａ１－２の合成

【0056】

室温で、水酸化パラジウム（６１５ｍｇ，４３８μｍｏｌ）をＡ１－１（１．２０ｇ，３．９８ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）のメタノール（３０ｍＬ）の溶液に加えた。水素ガス置換を３回行い、反応溶液を５０℃に加熱し、５０ｐｓｉ水素ガスの条件下で、２時間撹拌し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過して触媒を除去し、減圧下で回転蒸発により濾液から有機溶媒を除去し、Ａ１－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ：７．８０（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１９-２．１３（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，９Ｈ）．
ステップ３：化合物Ａ１の合成

【0057】

室温で、ヨードスクシンイミド（２６．７ｇ，１１９ｍｍｏｌ，３．００ｅｑ）をＡ１－２（１２．０ｇ，３９．６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を溶解したＮ，Ｎジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）の溶液に少しずつ加えた。反応液を室温で１時間撹拌した後、反応液を氷水（２００ｍＬ）にゆっくりと加え、固体を生成させ、溶媒を濾過により除去し、フィルターケーキを減圧下で回転蒸発により乾燥させ、化合物Ａ１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，重水素化ＤＭＳＯ）δ＝７．８８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，９Ｈ）．

【0058】

中間体Ｂ１：

【化6】

【0059】

合成経路：

【化7】

【0060】

Ｂ１－１（２．００ｇ，１１．２２ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）溶液を－７０℃に冷却した。ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（２．５ｍｏｌ／Ｌ，８．９８ｍＬ，２．００ｅｑ）冷却液にゆっくりと加えた。滴下後、１時間撹拌した。次に、ほう酸トリイソプロピル（２．１１ｇ，１１．２２ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を加えた。添加後、１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を滴下して反応をクエンチした。クエンチした反応混合物を濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留物を石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、次に希塩酸でｐＨ５に調整し、白色の固体を生成させた。濾過後、フィルターケーキを水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて中間体Ｂ１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）
実施例１ 式（Ｉ）で示される化合物の合成

【0061】

【化8】

ステップ１：化合物ＷＸ００１－１の合成

【0062】

室温で、化合物Ｂ１（７７７．２５ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ，２．５０ｅｑ）、炭酸ナトリウム（２９６．７７ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６１．７８ｍｇ，１４０．００μｍｏｌ，０．１０ｅｑ）を化合物Ａ１（６００．００ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）のエチレングリコールジメチルエーテル（９ｍＬ）／エタノール（３ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）混合溶液に順に加え、窒素置換を３回行った後、９０℃に加熱し、５時間撹拌した後、室温に冷却し、３０ｍＬの水に入れ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で５回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で回転蒸発により除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／３）で精製してＷＸ００１－１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、５０２．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ＝７．９１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５０（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：化合物ＷＸ００１－２の合成

【0063】

室温で、塩化水素・酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，２．００ｍＬ，９．５１ｅｑ）をＷＸ００１－１（３５０．００ｍｇ，７２９．７９μｍｏｌ，１．００ｅｑ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下し、１時間撹拌した後、濾過して固体を得、固体を減圧下で乾燥させて化合物ＷＸ００１－２塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ＝８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．１２－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，１Ｈ）。
ステップ３：式（Ｉ）で示される化合物の合成

【0064】

０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（２５８．５６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，３４９．４１μＬ，４．００ｅｑ）および塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液（０．２５Ｍ，１．８０ｍＬ，０．９０ｅｑ）をＷＸ００１－２塩酸塩（２００．００ｍｇ，５００．１６μｍｏｌ，１．００ｅｑ）のジクロロメタン（４．００ｍＬ）溶液に順に加え、５分間撹拌した後、反応溶液を２ｍＬの水に注ぎ、相分離した後、水相をジクロロメタン（１ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、ろ過後、減圧下で回転蒸発より濾液から溶媒を除去して粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して化合物ＷＸ００１－３を得た。化合物ＷＸ００１－３をキラル分離し（カラム：ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５μｍ）；移動相：［０．１％アンモニア水 エタノール］；二酸化炭素：４０％－４０％）、（Ｉ）で示される化合物（保持時間：６．９８分）を得た。保持時間は、以下の分析カラムで測定される。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １５０×４．６ｍｍ ３μｍ，移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：メタノール（０．０５％ジエチルアミン），４０％二酸化炭素，流量：２．５ｍＬ／分，カラム温度：３５℃。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋，４５６．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ＝７．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．２０－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．６６－５．４２（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．３８（ｍ，４Ｈ），２．４４－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．２１－１．９９（ｍ，１Ｈ）。
実施例２：Ａ結晶形の製造

【0065】

実施例１で得られた式（Ｉ）で示される化合物を５００ｍｇ秤量し、４０ｍＬのガラス瓶に入れ、８ｍＬのアセトニトリルおよび撹拌子を加え、懸濁液サンプルになるまで混合物を撹拌した。上記のサンプルをマグネチックスターラー（４０℃）に置き、２日間撹拌（遮光）した。サンプルを迅速に遠心分離し、残留固体を真空乾燥オーブンに入れ、３０℃の条件下で、真空下で一晩乾燥させて残留溶媒を除去し、式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形を得た。
実施例３：Ｂ結晶形の製造

【0066】

実施例２で得られた式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形を６００ｍｇ秤量し、４０ｍＬのガラス瓶に入れ、溶媒としての１２ｍＬのエタノールおよび撹拌子を加え、懸濁液サンプルになるまで混合物を撹拌した。上記のサンプルをマグネチックスターラー（４０℃）に置き、一晩撹拌（遮光）してから、室温（約１５°Ｃ）で５時間放置し、迅速に遠心分離して上清を除去し、遠心分離した固体を真空乾燥オーブンに置き、４０℃で２時間乾燥させ、さらに３０℃で６０時間乾燥させ、式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形を得た。
実施例４：式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形の吸湿性についての調査

【0067】

実験材料：
ＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的蒸気吸着装置

【0068】

実験方法：
１０～１５ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形を取り、ＤＶＳサンプルトレイで測定した。

【0069】

実験結果：
式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形のＤＶＳパターンは、図７に示され、２５℃、８０％湿度における重量増加が△Ｗ＝０．１９２８％であった。

【0070】

実験結論：
式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形は、２５℃および８０％ＲＨ下での吸湿による重量増加が０．１９２８％であり、吸湿性がないかほとんどなかった。
実験例１：野生型キナーゼのｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害活性の評価

【0071】

^３３Ｐ同位体で標識したキナーゼ活性試験（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ）を使用し、ＩＣ_５０値を測定することで、ヒトＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ４に対する試験化合物の阻害能力を評価した。

【0072】

緩衝液の条件：２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０２％ Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、２ｍＭ ＤＴＴ、１％ ＤＭＳＯ。

【0073】

試験手順：室温で、式（Ｉ）で示される化合物をＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭ溶液を調製し、用意した。基質を新しく調製した緩衝液に溶解し、それに試験キナーゼを加えてよく混合した。音響技術（Ｅｃｈｏ５５０）を使用して、試験化合物を溶解したＤＭＳＯ溶液を上記の均一に混合した反応溶液に加えた。反応溶液における化合物の濃度が１０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７０μＭ、０．１２３μＭ、４１．２ｎＭ，１３．７ｎＭ，４．５７ｎＭ，１．５２ｎＭ，０．５０８ｎＭになるか、１０μＭ、２．５０μＭ、０．６２μＭ、０．１５６μＭ、３９．１ｎＭ，９．８ｎＭ，２．４ｎＭ，０．６１ｎＭ，０．１５ｎＭ，０．０３８ｎＭである。１５分間インキュベーションした後、^３３Ｐ－ＡＴＰ（活性が０．０１μＣｉ／μｌであり、対応する濃度が表３に示される）を加えて反応させた。ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ４およびその基質のサプライヤーカタログ番号、ロット番号や反応溶液中の濃度情報を表３に示した。反応を室温で１２０分間行った後、反応液をＰ８１イオン交換濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ、型番：３６９８－９１５）にスポットした。濾紙を０．７５％リン酸溶液で繰り返し洗浄した後、濾紙上に残っているリン酸化基質の放射能を測定した。キナーゼ活性データは、試験化合物を含有するキナーゼ活性とブランクグループ（ＤＭＳＯのみ含有）のキナーゼ活性との比較で表された。Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）でカーブフィッティングを行い、ＩＣ_５０値を得た。実験結果は表４に示される。

【0074】

【表3】

【0075】

【表4】

【0076】

結論：本発明における式（Ｉ）で示される化合物は、野生型ＦＧＦＲに対して良好な阻害活性を示している。
実験例２：変異型キナーゼのｉｎｖｉｔｒｏ阻害活性の評価

【0077】

^３３Ｐ同位体で標識したキナーゼ活性試験（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ）を使用し、ＩＣ_５０値を測定することで、ＦＧＦＲ変異株に対する試験化合物の阻害能力を評価した。ｉｎｖｉｔｒｏ試験におけるキナーゼ、基質およびＡＴＰに関する情報は、表５に示される。

【0078】

【表5】

【0079】

緩衝液の条件：２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０２％ Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、２ｍＭ ＤＴＴ、１％ ＤＭＳＯ。

【0080】

試験手順：室温で、試験化合物をＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭ溶液を調製し、用意した。基質を新しく調製した緩衝液に溶解し、それに試験キナーゼを加えてよく混合した。音響技術（Ｅｃｈｏ５５０）を使用して、試験化合物を溶解したＤＭＳＯ溶液を上記の均一に混合した反応溶液に加えた。反応溶液における化合物の濃度が１０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７０μＭ、０．１２３μＭ、４１．２ｎＭ，１３．７ｎＭ，４．５７ｎＭ，１．５２ｎＭ，０．５０８ｎＭになるか、１０μＭ、２．５０μＭ、０．６２μＭ、０．１５６μＭ、３９．１ｎＭ，９．８ｎＭ，２．４ｎＭ，０．６１ｎＭ，０．１５ｎＭ，０．０３８ｎＭである。１５分間インキュベーションした後、^３３Ｐ－ＡＴＰ（活性が０．０１μＣｉ／μｌであり、対応する濃度が表５に示される）を加えて反応させた。ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ４およびその基質のサプライヤーカタログ番号、ロット番号や反応溶液中の濃度情報を表５に示した。反応を室温で１２０分間行った後、反応液をＰ８１イオン交換濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ、型番：３６９８－９１５）にスポットした。濾紙を０．７５％リン酸溶液で繰り返し洗浄した後、濾紙上に残っているリン酸化基質の放射能を測定した。キナーゼ活性は、試験化合物を含有するキナーゼ活性とブランクグループ（ＤＭＳＯのみ含有）におけるキナーゼ活性との比較で表された。Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）でカーブフィッティングを行い、ＩＣ_５０値を得た。実験結果は表６に示される。

【0081】

【表6】

【0082】

結論：本発明における式（Ｉ）で示される化合物は、変異型ＦＧＦＲに対して良好な阻害活性を示している。

【0083】

実験例３：イヌの薬物動態の検討

【0084】

実験目的：
ビーグル犬体内における化合物の薬物動態を測定した。

【0085】

実験材料：
ビーグル犬（雄性）

【0086】

実験方法：
２匹の溶出ビーグル犬を選択して一つのグループにした。化合物を指定された製剤に調製した。静注用ビヒクルは、ＤＭＳＯ：ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）：生理食塩水＝１０：４０：５０（体積比）または１０％ＤＭＳＯ／１０％ｓｏｌｕｔｏｌ／８０％水を使用し、経口投与用ビヒクルは、０．５％メチルセルロース（ＭＣ）＋０．２％Ｔｗｅｅｎを使用した。製剤を所定の投与量で動物に強制経口投与した。

【0087】

投与後５分間、１５分間、３０分間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間の１２個の時点で、動物の橈側皮静脈または伏在静脈から全血サンプルを採取した。各サンプルは約５００μＬであった。

【0088】

血漿サンプルを、抗凝固剤を含む遠心分離管に入れ、４℃、３０００ｇで１０分間遠心分離し、上澄み血漿を採取してドライアイスで急速に凍結した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析まで－７０±１０℃の冷蔵庫に保管した。
データ処理：

【0089】

ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ^TM Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３．０（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）の薬物動態学ソフトウェアを使用し、非コンパートメントモデルで化合物の血漿中薬物濃度データを処理した。最高濃度（Ｃ_ｍａｘ）、最高濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）、および最終定量可能時点は、血漿中濃度―時間曲線から直接に得られた。

【0090】

対数線形台形法を用いて、以下の薬物動態パラメータを計算した。
消失相半減期（Ｔ１／２）、体内における薬物の０時点から最終測定時点までの平均滞留時間（ＭＲＴ０－ｌａｓｔ）、体内における薬物の０時点から無限大時間までの平均滞留時間（ＭＲＴ０－ｉｎｆ）、０時点から最終測定時点までの時間―血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）、０時点から無限大時間までの時間―血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）

【0091】

検出線より低かった個々の血漿濃度については、Ｔｍａｘの前に現れると、０として計算され、Ｔｍａｘの後に現れると、直接除外された。全体のパラメーターと比率は３つの有効数字の形式で報告された。

【0092】

この実験では、薬物動態パラメータを、実施形態における理論的採血時間と理論的投与濃度に基づいて計算した。実際の投与濃度と理論的濃度との偏差は、±２０％以内であった。実際の採血時間と理論的採血時間の偏差は、関連する標準操作手順（ＳＯＰ）（投与後１時間以内のポイントは±１分以内であり、その他は理論時間の５％以内であった）に一致した。

【0093】

実験結果：
受試化合物の実験結果は、表７に示される。

【0094】

【表7】

【0095】

実験結論：
式（I）で示される化合物はイヌの薬物動態指数が良好であった。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
［請求項１］
固体形態の式（Ｉ）で示される化合物。

【化9】

［請求項２］
結晶形態である、請求項１に記載の固体形態の式（Ｉ）で示される化合物。
［請求項３］
上記の式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形であり、
Ｘ線粉末回折パターンにおいては、６．３７±０．２°、９．９０±０．２°、１９．０７±０．２°の２θに回折ピークを有する、請求項１または２に記載の固体形態の式（Ｉ）で示される化合物。
［請求項４］
Ｘ線粉末回折パターンにおいては、６．３７±０．２°、９．９０±０．２°、１２．７４±０．２°、１３．３５±０．２°、１４．２６±０．２°、１６．３１±０．２°、１９．０７±０．２°、２１．８３±０．２°の２θに回折ピークを有する、請求項３に記載の式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形。
［請求項５］
ＸＲＰＤパターンが図１に示される、請求項４に記載の式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形。
［請求項６］
示差走査熱量曲線においては、１４１．０５℃±５℃で吸熱ピークを有する、請求項３ないし５のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形。
［請求項７］
ＤＳＣ曲線が図２に示される、請求項６に記載の式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形。
［請求項８］
熱重量解析曲線においては、１２４．６５±３℃で重量減少が１．２３２％となる、請求項３ないし７のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形。
［請求項９］
ＴＧＡパターンが図３に示される、請求項８に記載の式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形。
［請求項１０］
（ａ）式（Ｉ）で示される化合物をニトリル系溶媒またはエステル系溶媒に加えるステップと、
（ｂ）３０～５０℃で４０～５５時間撹拌するステップと、
（ｃ）式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形を分離するステップと、
を含む、請求項３ないし９のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形の製造方法。
［請求項１１］
前記ニトリル系溶剤は、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびブチロニトリルから選ばれる、請求項１０に記載の製造方法。
［請求項１２］
前記エステル系溶媒は、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル及びギ酸エチルから選ばれる、請求項１０に記載の製造方法。
［請求項１３］
式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形であり、
Ｘ線粉末回折パターンにおいて、９．１４±０．２°、１５．０７±０．２°の２θに回折ピークを有する、請求項１または２に記載の式（Ｉ）で示される固体形態の化合物。
［請求項１４］
Ｘ線粉末回折パターンにおいては、９．１４±０．２°、１１．０５±０．２°、１３．２５±０．２°、１５．０７±０．２°、１６．４７±０．２°、１８．３１±０．２°、２２．２９±０．２°の２θに回折ピークを有する、請求項１３に記載の式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形。
［請求項１５］
ＸＲＰＤパターンが図４に示される、請求項１４に記載の式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形。
［請求項１６］
示差走査熱量曲線においては、１７４．０９℃±５℃に吸熱ピークの開始点を有する、請求項１３ないし１５のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形。
［請求項１７］
ＤＳＣ曲線が図５に示される、請求項１６に記載の式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形。
［請求項１８］
熱重量解析曲線においては、１６９．７０±３℃で重量減少が０．４３２％となる、請求項１３～１７のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形。
［請求項１９］
ＴＧＡパターンが図６に示される、請求項１８に記載の式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形。
［請求項２０］
（ａ）式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形をアルコール系溶剤またはアルコール系溶剤と水の混合溶剤に加えるステップと、
（ｂ）３０～５０℃で５～３０時間撹拌するステップと、
（ｃ）１０～２０℃で３～１０時間放置するステップと、
（ｄ）式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形を分離するステップと、を含む、請求項１３～１９のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形の製造方法。
［請求項２１］
前記アルコール系溶剤は、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールから選ばれる、請求項２０に記載の製造方法。
［請求項２２］
前記アルコール系溶剤と水の混合溶剤は、メタノールと水の混合溶剤、エタノールと水の混合溶剤およびイソプロパノールと水の混合溶剤から選ばれる、請求項２０に記載の製造方法。
［請求項２３］
請求項１に記載の固体形態の式（Ｉ）で示される化合物、請求項２に記載の結晶形態的式（Ｉ）で示される化合物、請求項３～９のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形、および請求項１３～１９のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形のＦＧＦＲに関する疾患を治療するための医薬品の製造における使用。
［請求項２４］
ＦＧＦＲに関する疾患は固形腫瘍である、請求項２３に記載の使用。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】