特許 7360949 環状口腔内崩壊錠

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-10-04

(45)【発行日】2023-10-13

(54)【発明の名称】環状口腔内崩壊錠

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/20 20060101AFI20231005BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20231005BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20231005BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20231005BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20231005BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20231005BHJP

【ＦＩ】

A61K9/20

A61K47/32

A61K47/36

A61K31/4178

A61K31/4245

A61P9/12

【請求項の数】 15

(21)【出願番号】P 2019562101

(86)(22)【出願日】2018-12-26

(86)【国際出願番号】 JP2018047823

(87)【国際公開番号】W WO2019131753

(87)【国際公開日】2019-07-04

【審査請求日】2021-12-21

(31)【優先権主張番号】P 2017249497

(32)【優先日】2017-12-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】591040753

【氏名又は名称】東和薬品株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100124648

【弁理士】

【氏名又は名称】赤岡 和夫

(74)【代理人】

【識別番号】100060368

【弁理士】

【氏名又は名称】赤岡 迪夫

(74)【代理人】

【識別番号】100154450

【弁理士】

【氏名又は名称】吉岡 亜紀子

(72)【発明者】

【氏名】本庄 達哉

(72)【発明者】

【氏名】佐伯 勇

(72)【発明者】

【氏名】奥田 豊

【審査官】山村 祥子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１０／１０６９３６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１６－５１４６８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１３／１６１８２３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２０１７－００１９９９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ９／２０

Ａ６１Ｋ ４７／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

薬物及び崩壊剤を含有し、
中央部に穴を有する環状であり、
全重量に対する前記崩壊剤の含有量が２重量％以上５０重量％以下であり、
外径と内径との比が１０：１～１０：４であり、
圧縮成形されている、環状口腔内崩壊錠。

【請求項2】

口腔内崩壊時間が６０秒以内である請求項１に記載の環状口腔内崩壊錠。

【請求項3】

外径と内径との比が１０：１～６：２である請求項１または請求項２に記載の環状口腔内崩壊錠。

【請求項4】

内径が０ｍｍより大きく４ｍｍ以下である請求項１から請求項３までのいずれか１項に記載の環状口腔内崩壊錠。

【請求項5】

前記崩壊剤は、ポリビニルピロリドン系崩壊剤及び／又はデンプン系崩壊剤である請求項１から請求項４までのいずれか１項に記載の環状口腔内崩壊錠。

【請求項6】

前記ポリビニルピロリドン系崩壊剤はクロスポビドンである請求項５に記載の環状口腔内崩壊錠。

【請求項7】

前記デンプン系崩壊剤はコーンスターチ又はデンプングリコール酸ナトリウムである請求項５に記載の環状口腔内崩壊錠。

【請求項8】

前記薬物は、オルメサルタンメドキソミル又はアジルサルタンである請求項１から請求項７までのいずれか１項に記載の環状口腔内崩壊錠。

【請求項9】

環状の口腔内崩壊錠の圧縮成形時の打錠圧（ｋＮ）に対する崩壊時間(秒)の勾配をａとし、前記環状の口腔内崩壊錠と同じ重量及び同じ外径を有するが、穴を有さない円盤状の口腔内崩壊錠の圧縮成形時の打錠圧（ｋＮ）に対する崩壊時間(秒)の勾配をｂとすると、前記勾配ａと前記勾配ｂとの比（ａ／ｂ）が０．９０以下であることを特徴とする請求項１から請求項８までのいずれか１項に記載の環状口腔内崩壊錠。

【請求項10】

前記勾配ａと前記勾配ｂとの比（ａ／ｂ）が０．５０以下である請求項９に記載の環状口腔内崩壊錠。

【請求項11】

錠剤の表面には、少なくとも一本の溝からなる割線が設けられている請求項１から請求項１０までのいずれか１項に記載の環状口腔内崩壊錠。

【請求項12】

前記割線は、平面視においてストレート形状またはラウンド形状を有している請求項１１に記載の環状口腔内崩壊錠。

【請求項13】

前記割線は、断面視において頂角θが９０°±２０°の範囲内にあるＶ字型の溝である請求項１１または請求項１２に記載の環状口腔内崩壊錠。

【請求項14】

外径が６ｍｍ以上１０ｍｍ以下である請求項１１から請求項１３までのいずれか１項に記載の環状口腔内崩壊錠。

【請求項15】

内径が１ｍｍ以上４ｍｍ以下である請求項１１から請求項１４までのいずれか１項に記載の環状口腔内崩壊錠。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は口腔内崩壊錠に関し、特には環状の口腔内崩壊錠に関する。

【背景技術】

【0002】

従来の錠剤やカプセル剤などの経口固形医薬品は、嚥下能力の低い小児や高齢者にとって服用が困難な場合があるため、近年では、そのような小児や高齢者に適した剤形として、口腔内で速やかに溶解もしくは崩壊する口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）が開発されている。

【0003】

口腔内崩壊錠は、錠剤を口腔内で速やかに崩壊させるために、一般に打錠圧力を抑えて錠剤硬度を低くすることが望まれる。しかしながら、打錠圧力を抑えて錠剤硬度を低くすると、製造工程、包装工程、流通過程において錠剤が割れて歩留りが低下したり、或いは包装容器から取り出す際等に錠剤が割れて商品価値が低下するといった問題があった。

【0004】

また、打錠圧力を高くした場合、口腔内崩壊錠としての速やかな崩壊が損なわれるために、これら相反する性質の両立が課題となっていた。

【0005】

このため、錠剤としての形態を維持することが可能な錠剤硬度を確保しながら、口腔内崩壊錠としての口腔内での崩壊性を達成する試みとして、例えば、国際公開第２０１５／０５３２２７号（特許文献１）に記載されているように、溶出制御膜で被覆された薬物の細粒と、結晶セルロースを用いて造粒した賦形剤と結合剤からなる造粒物とを圧縮成形し、錠剤硬度を改善することにより崩壊性を向上させた口腔内崩壊錠を得る方法や、国際公開第２０１２／０２９８３８号（特許文献２）に記載されているように、錠剤の崩壊速度を有意に増大させるメタクリル酸コポリマー等の結合剤を添加して造粒し、圧縮成形し、錠剤硬度を改善することにより崩壊性を向上させた口腔内崩壊錠を得る方法などが開発されている。

【0006】

しかしながら、特許文献１，２に記載されているような口腔内崩壊錠の場合は、薬物を溶出制御膜で被覆した細粒を準備したり、或いは特定の結合剤やそれに見合う量の崩壊剤を配合しなければならず、選択すべき添加剤の種類やその配合比率、製造工程などが複雑となり、得られる錠剤が極めて高価になるという問題があった。また、組み合わせる薬物の種類によっては口腔内で速やかに崩壊させることができず、その結果、口腔内崩壊錠自体を製造することができなくなるという本質的な問題もあった。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【文献】国際公開第２０１５／０５３２２７号

【文献】国際公開第２０１２／０２９８３８号

【文献】特表２００９－５４２６４６号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

そこで、本発明は、種々の薬物と組み合せることができ、そして製造工程や流通過程等において錠剤としての形態を維持することが可能な強度などを有しているにも拘らず、口腔内での優れた崩壊性を示すことができる口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明者らは、組み合せることが可能な薬剤の種類を極力制限しないようにするため、錠剤へ特定の添加剤等を加えるのではなく、錠剤の形状や製造条件などを工夫することにより、錠剤の形態を保持することが可能な同じ打錠圧において、錠剤の崩壊時間を短縮することについて鋭意検討を重ねた。

【0010】

その結果、中央に穴を設けた環状の錠剤とした場合、通常は同じ打錠圧であれば、同じ外径を有する円盤状の錠剤に比べて受圧面積の減少により単位面積当たりの打錠圧が増大することから、錠剤の密度が高くなり崩壊時間も長くなるものと考えられていたが、驚くことに環状の錠剤の場合は、錠剤としての形態を維持することが可能な打錠圧によって圧縮成形すれば、同じ打錠圧によって圧縮成形された同じ重量の同じ外径を有する円盤状の錠剤よりも優れた崩壊性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。

【0011】

さらに本発明によれば、環状の錠剤とすることで、打錠圧力を高くしても円盤状の錠剤より崩壊遅延が抑制できることを見出した。

【0012】

すなわち、本発明によれば、薬物及び崩壊剤を含有し、中央部に穴を有する環状であり、そして全重量に対する前記崩壊剤の含有量が２重量％以上５０重量％以下である環状口腔内崩壊錠が提供される。

【0013】

ここで、環状の口腔内崩壊錠について圧縮成形時の打錠圧（ｋＮ）と崩壊時間(秒)との関係について単回帰分析を行い、得られた打錠圧（ｋＮ）に対する崩壊時間(秒)の勾配をａとし、そして環状の口腔内崩壊錠と同じ重量及び同じ外径を有するが、穴を有さない円盤状の口腔内崩壊錠についても上述と同様の単回帰分析を行い、得られた打錠圧に対する崩壊時間の勾配をｂとした場合、勾配ａと勾配ｂとの比（ａ／ｂ）は好ましくは０．９０以下であり、より好ましくは０．５０以下である。

【0014】

なお、上述の勾配ａと勾配ｂとの比（ａ／ｂ）は、それが１よりも小さくなると、環状口腔内崩壊錠の単位打錠圧当たりの崩壊時間が円盤状口腔内崩壊錠の該崩壊時間よりも短くなることを意味し、さらに、同じ打錠圧における環状口腔内崩壊錠の絶対的な崩壊時間も円盤状口腔内崩壊錠の崩壊時間より短くなることが多いので、環状口腔内崩壊錠の崩壊性が円盤状口腔内崩壊錠よりも優れていることを示す有用な指標となる。

【0015】

特に環状口腔内崩壊錠の勾配ａと円盤状口腔内崩壊錠の勾配ｂとの比（ａ／ｂ）が０．５０以下となるようにするためには、環状口腔内崩壊錠の全重量に対する崩壊剤の含有量を好ましくは５重量％以上５０重量％以下、より好ましくは５重量％以上３０重量％以下とすることが有効である。

【0016】

また、本願明細書において「打錠圧（ｋＮ）」とは、比較すべき環状の口腔内崩壊錠と円盤状の口腔内崩壊錠の圧縮成形方法が互いに同じであれば圧縮成形方法に制限はなく、基本的に錠剤を圧縮成形する際の一般的な打錠圧を意味する。このため、本発明における「打錠圧（ｋＮ）」は、例えば直接粉体を打錠する際の打錠圧であっても、粉体を造粒した後の造粒物を打錠する際の打錠圧であってもよく、例えば乾式による圧縮成形時の打錠圧であっても、湿式による圧縮成形時の打錠圧であってもよい。

【0017】

また、本願明細書において「崩壊時間(秒)」とは、第１６改正日本薬局方に記載されている崩壊試験法に従って試験液として水を用いた場合の崩壊時間を意味している。

【0018】

このように、本発明の環状口腔内崩壊錠は、錠剤としての形態を維持することが可能な打錠圧によって圧縮成形されているにも拘らず、同じ打錠圧によって圧縮成形された同じ重量の同じ外径を有する円盤状の錠剤よりも優れた口腔内での崩壊性を示す。なお、本発明において錠剤としての形態を維持するのに適した打錠圧としては４ｋＮ以上であれば足りるが、成形された錠剤の硬度などを考慮すると、４～１６ｋＮの打錠圧であることがより好ましい。また、そのような打錠圧で圧縮整形された本発明の環状口腔内崩壊錠は、崩壊時間を好ましくは６０秒以内に抑えることができ、より好ましくは３０秒以内に抑えることもできる。

【0019】

さらに、上述のような優れた崩壊性を発現させるためには、本発明の環状口腔内崩壊錠は、外径と内径との比を１０：１～６：２とすることが好ましく、１０：１～１０：４とすることがより好ましい。また、環状口腔内崩壊錠の内径は０ｍｍより大きく４ｍｍ以下とすることが好ましい。

【0020】

本発明の環状口腔内崩壊錠は、例えば内径を２ｍｍ一定とした場合、外径が６～１２ｍｍの範囲内であれば、同じ打錠圧によって圧縮成形された同じ重量の同じ外径を有する円盤状の錠剤よりも優れた崩壊性を示し、さらに打錠圧力を高くしても該円盤状の錠剤よりも崩壊遅延を抑制することもできる。

【0021】

特に外径を１０ｍｍ、内径を２ｍｍとした環状口腔内崩壊錠の場合、その単位打錠圧当たりの崩壊時間（勾配ａ）を、同じ打錠圧によって圧縮成形された同じ重量の同じ外径を有する円盤状の錠剤の単位打錠圧当たりの崩壊時間（勾配ｂ）と比較すると、その勾配比（ａ／ｂ）は最も小さな値となることから、単位打錠圧当たりの崩壊時間においても円盤状口腔内崩壊錠よりも短くなり、優れた崩壊性を示す。

【0022】

また、本発明の環状口腔内崩壊錠は、例えば外径を１０ｍｍ一定とした場合、内径が１～４ｍｍの範囲内であれば、同じ打錠圧によって圧縮成形された同じ重量の同じ外径を有する円盤状の錠剤よりも優れた崩壊性を示し、さらに驚くべきことに、内径が小さくなるほど崩壊時間が短くなる傾向を示す。

【0023】

本発明の環状口腔内崩壊錠は、錠剤の表面に溝からなる割線を設けることにより、錠剤の表面に同様の溝からなる割線を設けた円盤状口腔内崩壊錠よりも良好な分割性を示すことができる。また、割線は平面視においてストレート形状またはラウンド形状を有していることが好ましく、断面視において頂角θが９０°±２０°の範囲内にあるＶ字型の溝であることが好ましい。一般に錠剤の片面に１本の割線を設けることが多いが、片面に２本の十字割線としてもよく、または錠剤の両面に割線を設けても良い。

【0024】

このように、本発明の環状口腔内崩壊錠は、錠剤としての形態を維持することが可能な打錠圧によって圧縮成形されているにも拘らず、割線を有している場合は、同じ条件で圧縮成形された同じ重量の同じ外径の割線を有する円盤状口腔内崩壊錠剤よりも優れた分割性を示すことができる。なお、本発明において錠剤としての形態を維持するのに適しており、そして優れた分割性を示す打錠圧としては４ｋＮ以上であれば足りるが、成形された錠剤の硬度などを考慮すると４～１６ｋＮの打錠圧であることが好ましく、特に優れた分割性を得るためには６～１４ｋＮの打錠圧であることがより好ましい。

【0025】

なお、本願明細書における「分割性」は、Ｎ数／１０錠の口腔内崩壊錠について、第１７版日本薬局方に記載されている「６．０２ 製剤均一性試験法」の中の「２．質量偏差試験」に従って算出された標準偏差（％）および判定値（％）により評価した。標準偏差（％）は小さいほど分割後の各錠剤片の質量のバラツキが小さく、判定値（％）は小さいほど分割し易く、分割性に優れていることを意味している。

【0026】

また、本発明の割線を有する環状口腔内崩壊錠は、内径が一定（例えば２ｍｍ）であれば、（例えば６～１０ｍｍの範囲内の）外径に拠らず、いずれの外径においても、同じ打錠圧によって圧縮成形された同じ重量の割線を有する円盤状口腔内崩壊錠よりも優れた分割性を示し、さらに打錠圧を高くしても該円盤状口腔内崩壊錠よりも優れた分割性を示すことができる。

【0027】

さらに、本発明の割線を有する環状口腔内崩壊錠は、（例えば１～４ｍｍの範囲内の）内径に拠らず、いずれの打錠圧においても、同じ重量の同じ外径の割線を有する円盤状口腔内崩壊錠よりも優れた分割性を示すことができる。

【0028】

また、本発明の割線を有する環状口腔内崩壊錠は、（例えば６～１４ｋＮの範囲内の）打錠圧に拠らず、いずれの打錠圧においても、同じ重量の同じ外径の割線を有する円盤状口腔内崩壊錠よりも優れた分割性を示すことができる。

【0029】

なお、本願明細書では、「～」を用いて示された数値（比率）範囲は、「～」の前後に記載される数値（比率）をそれぞれ最小値（比率）および最大値（比率）として含む範囲を示している。

【0030】

本発明の環状口腔内崩壊錠の崩壊特性を向上させるための有用な崩壊剤としては、ポリビニルピロリドン系崩壊剤又はデンプン系崩壊剤を挙げることができ、またそれらの両崩壊剤を併用して使用してもよい。また、崩壊剤がポリビニルピロリドン系崩壊剤である場合は、クロスポビドンであることが好ましく、崩壊剤がデンプン系崩壊剤である場合は、コーンスターチ又はデンプングリコール酸ナトリウムであることが好ましい。

【0031】

本発明の環状口腔内崩壊錠は、特定の添加剤を加えるのではなく、錠剤を環状とすることにより、同じ打錠圧における錠剤の形態保持性を維持しながら崩壊性を向上させたものである。このため、本発明の環状口腔内崩壊錠では、特に組み合せ可能な薬剤の種類が制限されるものではなく、例えばオルメサルタンメドキソミル又はアジルサルタンなどの薬物を好適に使用することができる。

【発明の効果】

【0032】

本発明によれば、薬物及び崩壊剤を含有し、中央部に穴を有する環状であり、そして全重量に対する前記崩壊剤の含有量が２重量％以上５０重量％以下とすることにより、種々の薬物と組み合せることができ、そして製造工程や流通過程等において錠剤としての形態を維持することが可能な強度などを有しているにも拘らず、口腔内での優れた崩壊性を示すことができる環状の口腔内崩壊錠及びその製造方法が提供される。

【0033】

また、本発明により提供される環状の口腔内崩壊錠は、崩壊時間を好ましくは６０秒以内に抑えることができ、より好ましくは３０秒以内に抑えることができる。

【0034】

さらに、本発明の環状の口腔内崩壊錠は、その圧縮成形時の打錠圧（ｋＮ）と崩壊時間(秒)との関係について単回帰分析を行い、得られた打錠圧（ｋＮ）に対する崩壊時間(秒)の勾配をａとし、そして該環状の口腔内崩壊錠と同じ重量及び同じ外径を有するが、穴を有さない円盤状の口腔内崩壊錠についても上述と同様の単回帰分析を行い、得られた打錠圧に対する崩壊時間の勾配をｂとすると、勾配ａと勾配ｂとの比（ａ／ｂ）が好ましくは０．９０以下となり、より好ましくは０．５０以下となるので、打錠圧の増加による崩壊遅延が抑制され、その結果、高い打錠圧の採用により錠剤の割れ・欠けを防止することと、優れた崩壊性を両立させることができる。

【0035】

本発明の環状口腔内崩壊錠は、錠剤の表面に溝からなる割線を設けることにより、錠剤の表面に同様の溝からなる割線を設けた円盤状口腔内崩壊錠よりも良好な分割性を示すことができる。

【図面の簡単な説明】

【0036】

【図1】実施例１４の外径１０ｍｍ／内径１ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇの環状口腔内崩壊錠の正面図および側面図である。

【図2】実施例４の外径１０ｍｍ／内径２ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇの環状口腔内崩壊錠の正面図および側面図である。

【図3】実施例１５の外径１０ｍｍ／内径３ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇの環状口腔内崩壊錠の正面図および側面図である。

【図4】実施例１６の外径１０ｍｍ／内径４ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇの環状口腔内崩壊錠の正面図および側面図である。

【図5】比較例４の外径１０ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇの円盤状口腔内崩壊錠の正面図および側面図である。

【図6】薬物にオルメサルタンメドキソミルを配合し、且つクロスポビドンの添加量が３０重量％である実施例５及び比較例５の崩壊錠の崩壊時間と打錠圧の関係を示したグラフである。

【図7】薬物にアジルサルタンを配合し、且つクロスポビドンの添加量が３０重量％である実施例９及び比較例９の崩壊錠の崩壊時間と打錠圧の関係を示したグラフである。

【図8】薬物を配合せず、クロスポビドンを３０重量％添加した試験例１０及び比較例１０の崩壊錠の崩壊時間と打錠圧の関係を示したグラフである。

【図9】クロスポビドンの配合量が０重量％である試験例０の環状口腔内崩壊錠と比較例０円盤状口腔内崩壊錠の崩壊時間と打錠圧の関係を示したグラフである。

【図10】クロスポビドンの添加量が２重量％である実施例１の環状口腔内崩壊錠と比較例１の円盤状口腔内崩壊錠の崩壊時間と打錠圧の関係を示したグラフである。

【図11】クロスポビドンの配合量が３重量％である実施例２の環状口腔内崩壊錠と比較例２の円盤状口腔内崩壊錠の崩壊時間と打錠圧の関係を示したグラフである。

【図12】クロスポビドンの添加量が５重量％である実施例３の環状口腔内崩壊錠と比較例３の円盤状口腔内崩壊錠の崩壊時間と打錠圧の関係を示したグラフである。

【図13】クロスポビドンの配合量が１０重量％であって、外径１０ｍｍ／内径２ｍｍの実施例４の環状口腔内崩壊錠と外径１０ｍｍの比較例４の円盤状口腔内崩壊錠の崩壊時間と打錠圧の関係を示したグラフである。

【図14】クロスポビドンの添加量が５０重量％である実施例６の環状口腔内崩壊錠と比較例６の円盤状口腔内崩壊錠の崩壊時間と打錠圧の関係を示したグラフである。

【図15】崩壊剤としてコーンスターチを５０重量％配合した実施例７の環状口腔内崩壊錠と比較例７の円盤状口腔内崩壊錠の崩壊時間と打錠圧の関係を示したグラフである。

【図16】崩壊剤としてプリモジェルを５０重量％配合した実施例８の環状口腔内崩壊錠と比較例８の円盤状口腔内崩壊錠の崩壊時間と打錠圧の関係を示したグラフである。

【図17】実施例１１の外径６ｍｍ／内径２ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇの環状口腔内崩壊錠の正面図および側面図である。

【図18】実施例１２の外径８ｍｍ／内径２ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇの環状口腔内崩壊錠の正面図および側面図である。

【図19】実施例１３の外径１２ｍｍ／内径２ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇの環状口腔内崩壊錠の正面図および側面図である。

【図20】外径６ｍｍ／内径２ｍｍの実施例１１の環状口腔内崩壊錠と外径６ｍｍの比較例１１の円盤状口腔内崩壊錠の崩壊時間と打錠圧の関係を示したグラフである。

【図21】外径８ｍｍ／内径２ｍｍの実施例１２の環状口腔内崩壊錠と外径８ｍｍの比較例１２の円盤状口腔内崩壊錠の崩壊時間と打錠圧の関係を示したグラフである。

【図22】外径１２ｍｍ／内径２ｍｍの実施例１３の環状口腔内崩壊錠と外径１２ｍｍの比較例１３の円盤状口腔内崩壊錠の崩壊時間と打錠圧の関係を示したグラフである。

【図23】外径１０ｍｍ／穴の内径を０（無し），１，２，３，４ｍｍとした口腔内崩壊錠の崩壊時間と打錠圧の関係を示したグラフである。

【図24】実施例１７Ｒ（ラウンド割線）の外径６ｍｍ／内径２ｍｍ／錠剤重量９０ｍｇの環状口腔内崩壊錠の正面図および側面図である。

【図25】実施例１８Ｒ（ラウンド割線）の外径８ｍｍ／内径２ｍｍ／錠剤重量１８０ｍｇの環状口腔内崩壊錠の正面図および側面図である。

【図26】実施例１９Ｒ，２２Ｒ～２６Ｒ（ラウンド割線）の外径１０ｍｍ／内径２ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇの環状口腔内崩壊錠の正面図および側面図である。

【図27】実施例１９Ｓ，２２Ｓ（ストレート割線）の外径１０ｍｍ／内径２ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇの環状口腔内崩壊錠の正面図および側面図である。

【図28】比較例１６Ｒ，２０Ｒ～２４Ｒ（ラウンド割線）の外径１０ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇの円盤状口腔内崩壊錠の正面図および側面図である。

【図29】比較例１４Ｓ（ストレート割線）の外径６ｍｍ／錠剤重量９０ｍｇの円盤状口腔内崩壊錠の正面図および側面図である。

【図30】比較例１５Ｓ（ストレート割線）の外径８ｍｍ／錠剤重量１８０ｍｇの円盤状口腔内崩壊錠の正面図および側面図である。

【図31】比較例１６Ｓ，２０Ｓ（ストレート割線）の外径１０ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇの円盤状口腔内崩壊錠の正面図および側面図である。

【図32】実施例２０Ｒ（ラウンド割線）の外径１０ｍｍ／内径１ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇの環状口腔内崩壊錠の正面図および側面図である。

【図33】実施例２１Ｒ（ラウンド割線）の外径１０ｍｍ／内径４ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇの環状口腔内崩壊錠の正面図および側面図である。

【図34】外径１０ｍｍ／内径２ｍｍの実施例１９Ｒ，２２Ｒ（ラウンド割線）と外径１０ｍｍの比較例１６Ｒ，２０Ｒ（ラウンド割線）、および実施例１９Ｓ，２２Ｓ（ストレート割線）の環状口腔内崩壊錠と外径１０ｍｍの比較例１６Ｓ，２０Ｓ（ストレート割線）の円盤状口腔内崩壊錠の分割性を比較したグラフである。

【図35】外径を６，８，１０ｍｍ／内径２ｍｍとした実施例１７Ｒ，１８Ｒ，１９Ｒ（ラウンド割線）の環状口腔内崩壊錠と、外径を６，８，１０ｍｍの比較例１４Ｓ，１５Ｓ，１６Ｓ（ストレート割線）の円盤状口腔内崩壊錠の分割性を比較したグラフである。

【図36】外径１０ｍｍ／穴の内径を１，２，４ｍｍとした実施例２０Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ（ラウンド割線）の環状口腔内崩壊錠と、外径１０ｍｍ／穴の内径を０（無し）とした比較例１６Ｓ（ストレート割線）の円盤状口腔内崩壊錠の分割性を比較したグラフである。

【図37】外径１０ｍｍ／内径２ｍｍの実施例２２Ｒ～２６Ｒ（ラウンド割線）の環状口腔内崩壊錠と外径１０ｍｍの比較例２０Ｒ～２４Ｒ（ラウンド割線）の円盤状口腔内崩壊錠の分割性と打錠圧の関係を示したグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0037】

以下、本発明の一実施形態に係る環状口腔内崩壊錠及びその製造方法について、図面を参照しながら詳細に説明する。なお、本発明は、以下に示される実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲内で各種の変更が可能である。

【0038】

本発明の環状口腔内崩壊錠は、薬物、崩壊剤ならびに賦形剤、結合剤、流動化剤、甘味剤、滑沢剤等の添加物を含んでもよい。

【0039】

本発明において、薬物としては、環状口腔内崩壊錠中の薬物として経口投与が可能な薬物であれば制限されるものではないが、例えば、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、睡眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善薬、脳循環改善薬、抗てんかん薬、交感神経興奮薬、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう用剤、抗リウマチ薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療剤、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤、滋養強壮保健薬などから選ばれた１種もしくは２種以上の成分が用いられる。

【0040】

より具体的には、オルメサルタン、アジルサルタン、アムロジピン等およびそれらの薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ等が、本発明の環状口腔内崩壊錠に配合可能な薬物として用いることができる。特にオルメサルタンメドキソミルは、吸収されると速やかに加水分解されて活性代謝物のオルメサルタンが遊離し、薬効を発揮するプロドラックであるので、本願明細書において単にオルメサルタンメドキソミルという時は「オルメサルタン」を含んでいることを意味している。

【0041】

本発明における薬物が薬学的に許容される塩である場合、薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばマグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩が挙げられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩が挙げられる。

【0042】

本発明の環状口腔内崩壊錠に添加できる崩壊剤としては、例えばデンプン（例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン等）、デンプン誘導体（カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ等）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ベントナイト等が挙げられ、これらを単独でまたは２種以上用いてもよい。なお、前記の崩壊剤は、賦形剤及び／又は結合剤等の他の用途を兼ねていてもよい。

【0043】

より具体的には、例えば糖(例えば白糖、マルトース等)、糖アルコール(例えばソルビトール等)、セルロース(例えば結晶セルロース、粉末セルロース等)、難水溶性無機塩(例えばタルク、軽質無水ケイ酸等)等が、本発明の環状口腔内崩壊錠に添加可能な崩壊剤として用いることができ、これらを単独でまたは２種以上用いてもよい。

【0044】

本発明の環状口腔内崩壊錠に添加できる結合剤としては、例えばセルロース誘導体（例えばメチルセルロース、カルメロース、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、セルロース（例えば結晶セルロース等）、デンプン（例えばアルファ化デンプン等）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられ、これらを単独でまたは２種以上用いてもよい。

【0045】

本発明の環状口腔内崩壊錠に添加できる流動化剤としては、例えば含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられ、これらを単独でまたは２種以上用いてもよい。

【0046】

本発明の環状口腔内崩壊錠に添加できる甘味剤としては、例えばアスパルテーム、エリスリトール、果糖、キシリトール、黒砂糖、サッカリン、サッカリンナトリウム水和物、スクラロース、精製白糖、精製白糖球状顆粒、Ｄ－ソルビトール、デキストレイト、白糖、ブドウ糖、マルチトール、マルトース水和物、Ｄ－マンニトール及びタウマチン等が挙げられ、これらを単独でまたは２種以上用いてもよい。

【0047】

本発明の環状口腔内崩壊錠に添加できる滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等が挙げられ、より好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられ、これらを単独でまたは２種以上用いてもよい。

【0048】

また、本発明の環状口腔内崩壊錠は、色素、遮光剤、香料を含有していてもよく、より具体的には、例えば酸化チタン、酸化鉄（具体的には黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黄酸化鉄、黒酸化鉄等）、酸化亜鉛、酸化ケイ素、ベンガラ、カーボンブラック、薬用炭、硫酸バリウム、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、銅クロロフィン、各種香料等を含有することができる。

【0049】

本発明における環状口腔内崩壊錠の形状としては、中央部に穴を有していれば、丸錠、三角錠、砲丸錠等であってもよく、また錠剤の大きさにも特に制限はない。ただし、錠剤としての形態を維持する為に必要な強度を確保しながら、口腔内での崩壊性を向上させる為には、環状口腔内崩壊錠の外径と内径との比を１０：１～６：２とすることが好ましく、１０：１～１０：４とすることがより好ましい。また、環状口腔内崩壊錠の内径は０ｍｍより大きく４ｍｍ以下とすることが好ましい。

【0050】

具体的には、中央部に穴を有する環状口腔内崩壊錠として、図４に示される外径１０ｍｍ／内径４ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇの環状の口腔内崩壊錠であることが好ましく、図３に示される外径１０ｍｍ／内径３ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇの環状の口腔内崩壊錠であることがより好ましく、図２に示される外径１０ｍｍ／内径２ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇの環状の口腔内崩壊錠であることがさらに好ましく、図１に示される外径１０ｍｍ／内径１ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇの環状の口腔内崩壊錠であることが最も好ましい。

【0051】

また、本発明の環状口腔内崩壊錠は、例えば内径を２ｍｍ一定とした場合、外径が６～１２ｍｍの範囲内であれば、同じ打錠圧によって圧縮成形された同じ重量の同じ外径を有する円盤状の錠剤よりも優れた崩壊性を示し、さらに打錠圧を高くしても該円盤状の錠剤よりも崩壊遅延を抑制することもできる。

【0052】

なお、本実施形態では、図５に示されるような中央部に穴を有さない外径１０ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇの比較例の円盤状口腔内崩壊錠を作製し、図１～４に示される本発明の実施例の環状口腔内崩壊錠と比較することにより、各打錠圧における本発明の環状口腔内崩壊錠の崩壊性の向上効果などについて評価を行った。

【0053】

本発明の環状口腔内崩壊錠の製造方法としては、薬物、崩壊剤ならびに賦形剤を含有する環状口腔内崩壊錠の製造方法であって、例えば、これら添加物を混合した混合粉末、ローラー圧縮等によりスラッグ化および粉砕する乾式造粒により得られた造粒物、あるいは該賦形剤に結合剤液を添加して湿式造粒して得られた造粒物を、錠剤の中央部に穴を開けるための突起を有する杵を用いて打錠する工程を含むことを特徴とする該環状口腔内崩壊錠の製造方法が挙げられる。

【0054】

乾式造粒するには、例えばローラー圧縮法（乾式造粒装置等による）、スラッグ法（ロータリー式打錠機等）、乾式条件により粒子を複合・表面改質球形化する乾式複合化法（乾式粒子複合化装置等）等が挙げられる。

【0055】

賦形剤に、結合剤液を添加して湿式造粒するには、例えば、押し出し造粒法（スクリュー押し出し造粒装置、ロール押し出し式造粒装置等による）、転動造粒法（回転ドラム型造粒装置、遠心転動型造粒装置等による）、流動層造粒法（流動層造粒乾燥装置、転動流動層造粒装置等による）、攪拌造粒法（攪拌造粒装置等による）等が挙げられ、好ましくは流動層造粒法、攪拌造粒法等が挙げられ、より好ましくは流動層造粒法が挙げられるが、いずれの場合も、結合剤液を添加して造粒し、得られた造粒物を乾燥する方法であることが好ましい。また、結合剤液の添加方法は、スプレー添加が好ましい。本発明において、流動層造粒法とは、造粒機下方部から熱風を送って粉粒体を流動させながら、結合剤液を噴霧し造粒する方法である。また、例えば上部から結合液を噴霧するスプレー対向型や下部から結合液を噴霧する平行型（ワースター型）を包含し、造粒機コンテナー下部が回転する転動型の流動層造粒法も包含する。

【0056】

また、賦形剤に、結合剤液を添加して湿式造粒する際に、該賦形剤とともに、薬物及び／又は崩壊剤、所望により、他の有効成分及び／又は他の添加剤を混合し、該結合剤液を添加する湿式造粒を行っても構わない。

【0057】

本発明の環状口腔内崩壊錠は、得られた混合粉末や造粒物を、錠剤の中央部に穴を開けるための突起を有する杵を用いて打錠機で打錠することにより製造される。造粒物に薬物及び／又は崩壊剤を配合しない場合、該薬物及び／又は崩壊剤は、得られた造粒物と別工程において混合し、上記の打錠機で打錠することにより環状口腔内崩壊錠を製造することもできる。いずれの場合においても、所望により、賦形剤及び／又結合剤などの他の添加剤をさらに混合し、上述の打錠機で打錠することにより環状口腔内崩壊錠を製造することもできる。

【0058】

本発明に用いることができる打錠機は、錠剤の中央部に穴を開けるための突起を有する杵を用いていればよく、例えばロータリー打錠機、油圧プレス機等の打錠機を用いることができる。また、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等のステアリン酸またはその金属塩、ショ糖脂肪酸エステルまたはグリセリン脂肪酸エステル、硬化油脂等の滑沢剤を、杵臼にあらかじめ極微量塗布された杵臼を有する打錠機を用いる、いわゆる外部滑沢打錠方法を用いて環状口腔内崩壊錠を製造してもよい。

【0059】

本発明の打錠工程における打錠圧は、製造工程や流通過程等において錠剤としての形態を維持することが可能な強度を付与することができる圧力であればよく、例えば５～２０ｋＮ、好ましくは５～１５ｋＮの圧力で打錠される。

【0060】

次に、実施例および試験例により、本発明を具体的に説明する。ただし、本発明はこれら実施例および試験例に限定されるものではない。

【0061】

１．口腔内崩壊錠の形状を環状（穴有り）とすることの効果
（１）口腔内崩壊錠の作製
薬物としてオルメサルタンメドキソミル又はアジルサルタンを用いた実施例５，９の環状口腔内崩壊錠と、薬物を配合しなかった試験例１０の環状口腔内崩壊錠、および同じく薬物としてオルメサルタンメドキソミル又はアジルサルタンを用いた比較例５，９の円盤状口腔内崩壊錠と、薬物を配合しなかった比較例１０の円盤状口腔内崩壊錠を以下のようにして製造した。各成分の分量は、表１～３に示す通りである。また、実施例５，９及び試験例１０の環状口腔内崩壊錠の主要形態は外径１０ｍｍ／内径２ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇであり（図２参照）、また、比較例５，９，１０の円盤状口腔内崩壊錠の主要形態は外径１０ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇである（図５参照）。

【0062】

薬物としてオルメサルタンメドキソミルを用いた実施例５の環状口腔内崩壊錠は、オルメサルタンメドキソミル、乳糖水和物を流動層造粒装置に投入し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧して造粒し、乾燥、整粒した後、マンニトール、クロスポビドンを添加、混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを添加、混合し、外径１０ｍｍ／内径２ｍｍの杵を用いて油圧プレス機にて打錠することにより製作した。また、比較例５の円盤状口腔内崩壊錠は、錠剤の中央部に穴を開けるための突起を有していない外径１０ｍｍの杵を用いたこと以外は、実施例５の環状口腔内崩壊錠と同じ製造条件、製造方法により作製した。

【0063】

薬物としてオルメサルタンメドキソミルを用いた実施例５の環状口腔内崩壊錠および比較例５の円盤状口腔内崩壊錠の成分を表１に示す。

【表1】

【0064】

薬物としてアジルサルタンを用いた実施例９の環状口腔内崩壊錠は、アジルサルタン、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールを攪拌造粒装置に投入し、黄色三二酸化鉄の水分散液を噴霧して造粒し、流動層造粒装置にて乾燥、整粒した後、マンニトール、クロスポビドンを添加、混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを添加、混合し、外径１０ｍｍ／内径２ｍｍの杵を用いて油圧プレス機にて打錠することにより製作した。また、比較例９の円盤状口腔内崩壊錠は、錠剤の中央部に穴を開けるための突起を有していない外径１０ｍｍの杵を用いたこと以外は、実施例９の環状口腔内崩壊錠と同じ製造条件、製造方法により作製した。

【0065】

薬物としてアジルサルタンを用いた実施例９の環状口腔内崩壊錠および比較例９の円盤状口腔内崩壊錠の成分を表２に示す。

【表2】

【0066】

薬物を配合しなかった試験例１０の環状口腔内崩壊錠は、マンニトール、クロスポビドンを添加，混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを添加、混合し、外径１０ｍｍ／内径２ｍｍの杵を用いて油圧プレス機にて打錠することにより製作した。また、比較例１０の円盤状口腔内崩壊錠は、錠剤の中央部に穴を開けるための突起を有していない外径１０ｍｍの杵を用いたこと以外は、試験例１０の環状口腔内崩壊錠と同じ製造条件、製造方法により作製した。

【0067】

薬物を配合しなかった試験例１０の環状口腔内崩壊錠および比較例１０の円盤状口腔内崩壊錠の成分を表３に示す。

【表3】

【0068】

（２）口腔内崩壊錠の崩壊性
口腔内崩壊錠の崩壊性は、第１６改正日本薬局方に記載されている崩壊試験法に従い、試験液として水を用いた場合の錠剤の崩壊時間（秒）を測定することにより評価した。

【0069】

また、環状口腔内崩壊錠について、圧縮成形時の打錠圧（ｋＮ）と上記崩壊時間(秒)との関係について単回帰分析を行い、得られた打錠圧（ｋＮ）に対する崩壊時間(秒)の回帰式の勾配をａとし、そして環状口腔内崩壊錠と同じ重量及び同じ外径を有するが、穴を有さない円盤状口腔内崩壊錠についても上述と同様の単回帰分析を行い、得られた打錠圧（ｋＮ）に対する崩壊時間(秒)の回帰式の勾配をｂとした。そして勾配ｂに対する勾配ａの比（ａ／ｂ）を算出することにより、環状口腔内崩壊錠の打錠圧の増加による崩壊遅延の抑制効果を評価した。すなわち、打錠圧を大きくすると錠剤の強度を保つことができ、割れ等を低減できるが、その反面崩壊時間は長くなる（崩壊遅延）。ここで勾配ｂに対する勾配ａの比（ａ／ｂ）が１よりも小さくなることは、打錠圧を大きくしても、環状口腔内崩壊錠は円盤状口腔内崩壊錠と比べて崩壊遅延が起りにくいことを示す。さらに、同じ打錠圧における環状口腔内崩壊錠の絶対的な崩壊時間も円盤状口腔内崩壊錠の崩壊時間より短くなることが多いので、総じて環状口腔内崩壊錠の崩壊性が円盤状口腔内崩壊錠よりも優れていることになる。

【0070】

以下、環状口腔内崩壊錠および円盤状口腔内崩壊錠の崩壊性については、その一つは、第１６改正日本薬局方の崩壊試験法に従った崩壊時間を比較することにより評価を行い、他の一つは、環状口腔内崩壊錠と円盤状口腔内崩壊錠について、打錠圧と崩壊時間との関係から求めた単位打錠圧当たりの崩壊時間の比（ａ／ｂ）を求めることにより評価を行った。

【0071】

実施例５，９と試験例１０の環状口腔内崩壊錠、および比較例５，９，１０の円盤状口腔内崩壊錠について行った崩壊性の評価結果を表４および図６～８に示す。

【表4】

【0072】

表４および図６～８より、基本的に錠剤の形状が環状であるか又は円盤状であるかの違いのみである実施例５と比較例５、実施例９と比較例９および試験例１０と比較例１０とを比較すると、実施例５，９および試験例１０の環状口腔内崩壊錠は、いずれも同じ打錠圧における比較例５，９および１０の円盤状口腔内崩壊錠の崩壊時間よりも短くなることが判った。すなわち、環状口腔内崩壊錠は、薬物の種類やその配合の有無に関わらず、同じ打錠圧によって円盤状口腔内崩壊錠と同じ錠剤としての形態を維持することが可能な強度などを有しているにも拘らず、円盤状口腔内崩壊錠よりも優れた崩壊性を示すことが判った。なお、錠剤としての形態を維持しながら優れた崩壊性を示すことができる打錠圧としては５ｋＮ以上であれば足りるが、実際に成形された錠剤の硬度などを考慮すると５～１４ｋＮであることがより好ましい。

【0073】

また、上記の打錠圧と崩壊時間との関係について、単回帰分析に得られた環状口腔内崩壊錠の回帰式の勾配ａを、円盤状口腔内崩壊錠の回帰式の勾配ｂと比較（ａ／ｂ）すると、実施例５，９および試験例１０の環状口腔内崩壊錠は、勾配ａと勾配ｂの比較（ａ／ｂ）が１．０より小さくなることから、単位打錠圧当たりの崩壊時間が短く、円盤状口腔内崩壊錠よりも優れた崩壊性を有していることが判った（図６～８）。

【0074】

２．崩壊剤配合の影響
（１）口腔内崩壊錠の作製
崩壊剤の添加の有無およびその配合量が、同じ打錠圧の環状口腔内崩壊錠および円盤状口腔内崩壊錠の崩壊時間にどのような影響を及ぼすのかを調べるため、以下の試験を行った。すなわち、薬物としてはオルメサルタンメドキソミルを用い、崩壊剤としてクロスポビドンの配合量を錠剤重量中の０，２，３，５，１０，５０重量％としたこと以外は、上述した実施例５の環状口腔内崩壊錠または比較例５の円盤状口腔内崩壊錠と同じ製造条件、製造方法により、外径１０ｍｍ／内径２ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇの試験例０および実施例１～４，６の環状口腔内崩壊錠（図２参照）と、外径１０ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇの比較例０～４，６の円盤状口腔内崩壊錠を作製した。

【0075】

クロスポビドンの配合量を錠剤重量中の０，２，３，５，１０，３０，５０重量％とした試験例０および実施例１～６の環状口腔内崩壊錠と、比較例０～６の円盤状口腔内崩壊錠の成分を表５に示す。

【表5】

【0076】

（２）口腔内崩壊錠の崩壊性
試験例０および実施例１～６の環状口腔内崩壊錠と、比較例０～６の円盤状口腔内崩壊錠の崩壊性については、上記「１．口腔内崩壊錠を環状（穴有り）とすることの効果」の中で述べたとおり、その一つは、第１６改正日本薬局方の崩壊試験法に従った崩壊時間を比較することにより評価を行い、他の一つは、環状口腔内崩壊錠と円盤状口腔内崩壊錠について、打錠圧と崩壊時間との関係から求めた単位打錠圧当たりの崩壊時間の比（ａ／ｂ）を求めることにより評価を行った。

【0077】

試験例０および実施例１～６の環状口腔内崩壊錠と、比較例０～６の円盤状口腔内崩壊錠について行った崩壊性の評価結果を表６および図９～１３，６，１４に示す。

【表6】

【0078】

表６及び図９に示される試験例０の環状口腔内崩壊錠および比較例０の円盤状口腔内崩壊錠の試験結果より、崩壊剤としてクロスポビドンの配合量を錠剤重量中の０重量％とすると、同じ打錠圧における環状口腔内崩壊錠の崩壊時間は、円盤状口腔内崩壊錠の崩壊時間と殆ど差を生じないことが判った。また、打錠圧と崩壊時間との関係においても、単回帰分析で得られた試験例０の環状口腔内崩壊錠の回帰式の勾配ａと比較例０の円盤状口腔内崩壊錠の回帰式の勾配ｂとを比較（ａ／ｂ）すると０．９８であることから、両者の単位打錠圧当たりの崩壊時間においても殆ど差を生じないことが判った。すなわち、崩壊剤としてクロスポビドンの配合量を錠剤重量中の０重量％とすると、同じ打錠圧の円盤状の口腔内崩壊錠に対し、穴開きの環状とするによる崩壊時間の短縮効果が殆ど得られないことが判った。

【0079】

一方、表６及び図１０～１３，６，１４に示される実施例１～６の環状口腔内崩壊錠および比較例１～６の円盤状口腔内崩壊錠の試験結果より、崩壊剤としてクロスポビドンの配合量を錠剤重量中の２重量％以上５０重量％以下とすると、同じ打錠圧における環状口腔内崩壊錠の崩壊時間は、殆どの場合、円盤状口腔内崩壊錠の崩壊時間よりも短くなることが判った。また、打錠圧と崩壊時間との関係について、単回帰分析に得られた実施例１～６の環状口腔内崩壊錠の回帰式の勾配ａと比較例１～６の円盤状口腔内崩壊錠の回帰式の勾配ｂとを比較（ａ／ｂ）すると０．９０以下となることから、環状口腔内崩壊錠は、単位打錠圧当たりの崩壊時間においても円盤状口腔内崩壊錠よりも短くなり、優れた崩壊性を有していることが判った。なお、錠剤としての形態を維持しながら優れた崩壊性を示すことができる打錠圧としては５ｋＮ以上であれば足りるが、実際に成形された錠剤の硬度などを考慮すると５～１４ｋＮであることがより好ましい。

【0080】

また、特に実施例３～５の環状口腔内崩壊錠の試験結果より、崩壊剤としてクロスポビドンの配合量を錠剤重量中の５重量％以上３０重量％以下とすると、打錠圧と崩壊時間との関係における環状口腔内崩壊錠と円盤状口腔内崩壊錠の勾配の比（ａ／ｂ）が０．５０以下となり、環状口腔内崩壊錠は、単位打錠圧当たりの崩壊時間において極めて優れた崩壊性を有していることが判った。

【0081】

また、本発明の環状口腔内崩壊錠は、クロスポビドンの配合量を錠剤重量中の２重量％以上３０重量％以下とすることにより崩壊時間を６０秒以内に抑えることができ（実施例１～５）、より好ましくはクロスポビドンの配合量を錠剤重量中の３重量％以上１０重量％以下とすることにより、崩壊時間を略３０秒以内に抑えることができることが判った（実施例２～４）。

【0082】

３．崩壊剤の種類の影響
（１）口腔内崩壊錠の作製
配合する崩壊剤の種類が、同じ打錠圧の環状口腔内崩壊錠および円盤状口腔内崩壊錠の崩壊時間にどのような影響を及ぼすのかを調べるため、以下の試験を行った。すなわち、崩壊剤としてコーンスターチ又はプリモジェルを用いたこと以外は、上述した実施例６の環状口腔内崩壊錠または比較例６の円盤状口腔内崩壊錠と同じ製造条件、製造方法により、外径１０ｍｍ／内径２ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇの実施例７，８の環状口腔内崩壊錠（図２参照）と、外径１０ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇの比較例７，８の円盤状口腔内崩壊錠を作製した。

【0083】

崩壊剤をクロスポビドン、コーンスターチ又はプリモジェルとした実施例６～８の環状口腔内崩壊錠と、比較例６～８の円盤状口腔内崩壊錠の成分を表７に示す。

【表7】

【0084】

（２）口腔内崩壊錠の崩壊性
実施例６～８の環状口腔内崩壊錠と、比較例６～８の円盤状口腔内崩壊錠の崩壊性は、上記「１．口腔内崩壊錠を環状（穴有り）とすることの効果」の中で述べたとおり、その一つは、第１６改正日本薬局方の崩壊試験法に従った崩壊時間を比較することにより評価を行い、他の一つは、環状口腔内崩壊錠と円盤状口腔内崩壊錠について、打錠圧と崩壊時間との関係から求めた単位打錠圧当たりの崩壊時間の比（ａ／ｂ）を求めることにより評価を行った。

【0085】

実施例６～８の環状口腔内崩壊錠と、比較例６～８の円盤状口腔内崩壊錠について行った崩壊性の評価結果を表８および図１４～１６に示す。

【表8】

【0086】

表８及び図１４～１６の実施例６～８に示される環状口腔内崩壊錠および比較例６～８の円盤状口腔内崩壊錠の試験結果より、崩壊剤としてクロスポビドン等のＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）系崩壊剤や、コーンスターチ又はプリモジェル等のデンプン系崩壊剤を用いると、同じ打錠圧における環状口腔内崩壊錠の崩壊時間は、殆どの場合、円盤状口腔内崩壊錠の崩壊時間よりも短くなることが判った。また、打錠圧と崩壊時間との関係について、単回帰分析に得られた実施例６～８の環状口腔内崩壊錠の回帰式の勾配ａと比較例６～８の円盤状口腔内崩壊錠の回帰式の勾配ｂとを比較（ａ／ｂ）すると０．９０以下となることから、環状口腔内崩壊錠は、単位打錠圧当たりの崩壊時間においても円盤状口腔内崩壊錠よりも短くなり、優れた崩壊性を有していることが判った。なお、錠剤としての形態を維持しながら優れた崩壊性を示すことができる打錠圧としては５ｋＮ以上であれば足りるが、実際に成形された錠剤の硬度などを考慮すると５～１４ｋＮであることがより好ましい。

【0087】

４．環状口腔内崩壊錠の外径の大きさの影響
（１）口腔内崩壊錠の作製
環状口腔内崩壊錠の外径の大きさが、同じ打錠圧の同じ内径の穴を有する環状口腔内崩壊錠および円盤状口腔内崩壊錠の崩壊時間にどのような影響を及ぼすのかを調べるため、以下の試験を行った。すなわち、環状口腔内崩壊錠の外径を６ｍｍ、８ｍｍ、１２ｍｍとしたこと以外は、上述した実施例４の環状口腔内崩壊錠と同じ製造条件、製造方法により、外径６ｍｍ、８ｍｍ、１２ｍｍ／内径２ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇの実施例１１（図１７），１２（図１８），１３（図１９）の環状口腔内崩壊錠を作製した。また、円盤状口腔内崩壊錠の外径を６ｍｍ、８ｍｍ、１２ｍｍとしたこと以外は、上述した比較例４の円盤状口腔内崩壊錠と同じ製造条件、製造方法により、外径６ｍｍ、８ｍｍ、１２ｍｍ／錠剤重量３６０ｍｇの比較例１１，１２，１３の円盤状口腔内崩壊錠を作製した。

【0088】

環状口腔内崩壊錠の外径を６ｍｍ、８ｍｍ、１０ｍｍ、１２ｍｍとした実施例１１，１２，４，１３の環状口腔内崩壊錠（図１７，１８，２，１９参照）および比較例１１，１２，４，１３の円盤状口腔内崩壊錠の成分を表９に示す。

【表9】

【0089】

（２）口腔内崩壊錠の崩壊性
実施例１１，１２，４，１３の環状口腔内崩壊錠および比較例１１，１２，４，１３の円盤状口腔内崩壊錠の崩壊性については、上記「１．口腔内崩壊錠を環状（穴有り）とすることの効果」の中で述べたとおり、その一つは、第１６改正日本薬局方の崩壊試験法に従ったそれぞれの崩壊時間を比較することにより評価を行い、他の一つは、環状口腔内崩壊錠と円盤状口腔内崩壊錠について、打錠圧と崩壊時間との関係から求めた単位打錠圧当たりの崩壊時間の比（ａ／ｂ）を求めることにより評価を行った。

【0090】

なお、上記の崩壊錠の崩壊特性を調べるのに使用した打錠圧は、実施例１１と比較例１１の崩壊錠が４ｋＮ，６ｋＮ，９ｋＮであり、実施例１２と比較例１２の崩壊錠が４ｋＮ，７ｋＮ，１０ｋＮ，１３ｋＮであり、実施例４と比較例４の崩壊錠が５ｋＮ，８ｋＮ，１１ｋＮ，１４ｋＮであり、そして実施例１３と比較例１３の崩壊錠が７ｋＮ，１０ｋＮ，１３ｋＮ，１６ｋＮである。

【0091】

実施例１１，１２，４，１３の環状口腔内崩壊錠と、比較例１１，１２，４，１３の円盤状口腔内崩壊錠について行った崩壊性の評価結果を表１０および図２０，２１，１３，２２に示す。

【表10】

【0092】

表１０及び図２０，２１，１３，２２より、環状口腔内崩壊錠の内径を２ｍｍ一定とした場合、外径が６～１２ｍｍの範囲内であれば、同じ打錠圧によって圧縮成形された同じ重量の同じ外径を有する円盤状口腔内崩壊錠よりも崩壊時間が短くなることが判った。また、実施例１１，１２，４，１３の環状口腔内崩壊錠は、打錠圧力を高くしても、比較例１１，１２，４，１３の円盤状口腔内崩壊錠よりも崩壊遅延を抑制することができることも判った。なお、錠剤としての形態を維持しながら優れた崩壊性を示すことができる打錠圧としては４ｋＮ以上であれば足りるが、実際に成形された錠剤の硬度などを考慮すると４～１６ｋＮであることがより好ましい。

【0093】

さらに、打錠圧と崩壊時間との関係について、単回帰分析に得られた実施例１１，１２，４，１３の環状口腔内崩壊錠の回帰式の勾配ａと比較例１１，１２，４，１３の円盤状口腔内崩壊錠の回帰式の勾配ｂとを比較（ａ／ｂ）すると０．８０以下となることから、環状口腔内崩壊錠は、単位打錠圧当たりの崩壊時間においても円盤状口腔内崩壊錠よりも短くなり、特に内径２ｍｍ／外径１０ｍｍの環状口腔内崩壊錠の場合は該勾配の比（ａ／ｂ）が０．１７となり、極めて優れた崩壊性を有していることが判った。

【0094】

５．環状口腔内崩壊錠の内径の大きさの影響
（１）口腔内崩壊錠の作製
環状口腔内崩壊錠の穴の内径の大きさが、同じ打錠圧の環状口腔内崩壊錠および円盤状口腔内崩壊錠の崩壊時間にどのような影響を及ぼすのかを調べるため、以下の試験を行った。すなわち、環状口腔内崩壊錠の穴の内径を１ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍとしたこと以外は、上述した実施例４の環状口腔内崩壊錠と同じ製造条件、製造方法により、外径１０ｍｍ／内径１ｍｍ（図１）、３ｍｍ（図３）、４ｍｍ（図４）／錠剤重量３６０ｍｇの実施例１４，１５，１６の環状口腔内崩壊錠を作製した。

【0095】

環状口腔内崩壊錠の穴の内径を１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍとした実施例１４，４，１５，１６（図１～４参照）の環状口腔内崩壊錠および比較例４（図５参照）の円盤状口腔内崩壊錠の成分を表１１に示す。

【表11】

【0096】

（２）口腔内崩壊錠の崩壊性
実施例１４，４，１５，１６の環状口腔内崩壊錠および比較例４の円盤状口腔内崩壊錠の崩壊性については、上記「１．口腔内崩壊錠を環状（穴有り）とすることの効果」の中で述べたとおり、その一つは、第１６改正日本薬局方の崩壊試験法に従ったそれぞれの崩壊時間を比較することにより評価を行い、他の一つは、圧縮成形時の打錠圧と崩壊時間との関係から求めた単位打錠圧当たりの崩壊時間である、実施例１４，４，１５，１６の環状口腔内崩壊錠の勾配ａおよび比較例４の円盤状口腔内崩壊錠の勾配ｂをそれぞれに比較することにより評価を行った。

【0097】

実施例１４，４，１５，１６の環状口腔内崩壊錠および比較例４の円盤状口腔内崩壊錠について行った崩壊性の評価結果を表１２および図２３に示す。

【表12】

【0098】

表１２及び図２３より、環状口腔内崩壊錠の穴の内径が小さいほど、同じ打錠圧における環状口腔内崩壊錠の崩壊時間が短くなる傾向にあることが判った。また、打錠圧と崩壊時間との関係から求めた単位打錠圧当たりの崩壊時間においても、実施例１４，４，１５，１６の環状口腔内崩壊錠の勾配ａは、穴の内径が小さくなるほど小さくなるが、穴を有さない比較例４の円盤状口腔内崩壊錠の場合は、その勾配ｂは、穴を有する実施例１４，４，１５，１６の環状口腔内崩壊錠の勾配ａよりも小さくならず、環状口腔内崩壊錠のように崩壊時間を短縮化できないことが判った。なお、錠剤としての形態を維持しながら優れた崩壊性を示すことができる打錠圧としては５ｋＮ以上であれば足りるが、実際に成形された錠剤の硬度などを考慮すると５～１４ｋＮであることがより好ましい。

【0099】

また、上述のような優れた崩壊性を発現させるためには、表１０及び表１２より、本発明の環状口腔内崩壊錠の外径と内径との比を１０：１～６：２、或いはより好ましくは１０：１～１０：４とし、そして環状口腔内崩壊錠の内径を０ｍｍより大きく４ｍｍ以下とすることにより、崩壊時間を６０秒以内に抑制できることが判った。

【0100】

６．口腔内崩壊錠に割線を設けることの影響
（１）口腔内崩壊錠の作製
薬物としてオルメサルタンメドキソミル又はアジルサルタンを用いたラウンド割線を有する実施例１９Ｒ，２２Ｒの環状口腔内崩壊錠（図２６）およびストレート割線を有する実施例１９Ｓ，２２Ｓの環状口腔内崩壊錠（図２７）と、ラウンド割線を有する比較例１６Ｒ，２０Ｒの円盤状口腔内崩壊錠（図２８）およびストレート割線を有する比較例１６Ｓ，２０Ｓの円盤状口腔内崩壊錠（図３１）を以下のようにして製造した。

【0101】

上記実施例および比較例のうち、薬物としてオルメサルタンメドキソミルを用いた実施例１９Ｒ，１９Ｓの環状口腔内崩壊錠は、ラウンド割線又はストレート割線を有すること以外は、上述した実施例４の環状口腔内崩壊錠と同じ処方（表５参照）、製造方法により作製した。また、薬物としてオルメサルタンメドキソミルを用いた比較例１６Ｒ，１６Ｓの円盤状口腔内崩壊錠は、ラウンド割線又はストレート割線を有すること以外は、上述した比較例４の円盤状口腔内崩壊錠と同じ処方（表５参照）、製造方法により作製した。

【0102】

また、上記実施例および比較例のうち、薬物としてアジルサルタンを用いた実施例２２Ｒ，２２Ｓの環状口腔内崩壊錠は、ラウンド割線又はストレート割線を有すること以外は、上述した実施例９の環状口腔内崩壊錠と同じ処方（表２参照）、製造方法により作製した。また、薬物としてアジルサルタンを用いた比較例２０Ｒ，２０Ｓの円盤状口腔内崩壊錠はラウンド割線又はストレート割線を有すること以外は、上述した比較例９の円盤状口腔内崩壊錠と同じ処方（表２参照）、製造方法により作製した。

【0103】

（２）口腔内崩壊錠の分割性
口腔内崩壊錠の分割性は、Ｎ数／１０錠の口腔内崩壊錠について、第１７版日本薬局方に記載されている「６．０２ 製剤均一性試験法」の中の「２．質量偏差試験」に従って算出された標準偏差（％）および判定値（％）により評価した。標準偏差（％）は小さいほど分割後の各錠剤片の質量のバラツキが小さく、判定値（％）は小さいほど分割し易く、分割性に優れていることを意味している。

【0104】

以下、オルメサルタンメドキソミル又はアジルサルタンを用いた割線を有する環状口腔内崩壊錠および割線を有する円盤状口腔内崩壊錠の分割性については、第１７版日本薬局方に記載されている製剤均一性試験法中の質量偏差試験に従って算出された標準偏差（％）および判定値（％）を比較することにより評価を行った。

【0105】

実施例１９Ｒ，２２Ｒのラウンド割線を有する環状口腔内崩壊錠と比較例１６Ｒ，２０Ｒのラウンド割線を有する円盤状口腔内崩壊錠、および実施例１９Ｓ，２２Ｓのストレート割線を有する環状口腔内崩壊錠と比較例１６Ｓ，２０Ｓのストレート割線を有する円盤状口腔内崩壊錠について行った分割性の評価結果を表１３および図３４に示す。

【表13】

【0106】

表１３および図３４より、錠剤の薬物がオルメサルタンメドキソミルであるか又はアジルサルタンであるかに関わらず、ラウンド割線又はストレート割線を有する実施例１９Ｒ，２２Ｒ，１９Ｓ，２２Ｓの環状口腔内崩壊錠は、いずれも同じ条件で成形したラウンド割線又はストレート割線を有する比較例１６Ｒ，２０Ｒ，１６Ｓ，２０Ｓの円盤状口腔内崩壊錠よりも標準偏差（％）および判定値（％）において小さくなることが判った。

【0107】

また、同じ薬物である場合、割線がラウンド割線であるか又はストレート割線であるかに関わらず、同じ条件で成形した実施例１９Ｒと１９Ｓの環状口腔内崩壊錠同士、２２Ｒと２２Ｓの環状口腔内崩壊錠同士、および同じ条件で成形した比較例１６Ｒと１６Ｓの円盤状口腔内崩壊錠同士、２０Ｒと２０Ｓの円盤状口腔内崩壊錠同士の標準偏差（％）および判定値（％）においてほぼ同じ値になることが判った。

【0108】

すなわち、割線を有する環状口腔内崩壊錠は、薬物の種類や割線の種類に関わらず、同じ打錠圧によって、割線を有する円盤状口腔内崩壊錠と同じ錠剤としての形態を維持することが可能な強度などを有しているにも拘らず、割線を有する円盤状口腔内崩壊錠よりも優れた分割性を示すことが判った。なお、本発明で用いた割線は、断面視において頂角θが９０°±２０°の範囲内にあるＶ字型の溝である。

【0109】

７．割線を有する環状口腔内崩壊錠の外径の大きさの影響
（１）口腔内崩壊錠の作製
割線を有する環状口腔内崩壊錠の外径の大きさが、同じ内径の穴と同じ割線を有する環状口腔内崩壊錠および円盤状口腔内崩壊錠の分割性にどのような影響を及ぼすのかを調べるため、以下の試験を行った。すなわち、ラウンド割線を有する実施例１７Ｒ（図２４），１８Ｒ（図２５），の環状口腔内崩壊錠は、外径を６ｍｍ（重量９０ｍｇ）、８ｍｍ（重量１８０ｍｇ）としたこと以外は、上述した実施例１９Ｒの環状口腔内崩壊錠（外径１０ｍｍ，重量３６０ｍｇ）と同じ処方、製造方法により作製した。また、比較例１４Ｓ（図２９），１５Ｓ（図３０），１６Ｓ（図３１）の円盤状口腔内崩壊錠は、中央に穴が無く、ストレート割線を有している以外は、上記実施例１７Ｒ，１８Ｒ，１９Ｒの環状口腔内崩壊錠と同じ処方、製造方法により作製した。

【0110】

（２）口腔内崩壊錠の分割性
実施例１７Ｒ，１８Ｒ，１９Ｒの環状口腔内崩壊錠および比較例１４Ｓ，１５Ｓ，１６Ｓの円盤状口腔内崩壊錠の分割性については、上記「６．（２）口腔内崩壊錠の分割性」の中で述べたのと同じ第１７版日本薬局方に基づいた試験方法、算出方法により評価を行った。

【0111】

実施例１７Ｒ，１８Ｒ，１９Ｒのラウンド割線を有する環状口腔内崩壊錠と、比較例１４Ｓ，１５Ｓ，１６Ｓのストレート割線を有する円盤状口腔内崩壊錠について行った分割性の評価結果を表１４および図３５に示す。

【表14】

【0112】

表１４及び図３５より、ラウンド割線を有する環状口腔内崩壊錠は、内径が一定（例えば２ｍｍ）であれば、（例えば６～１０ｍｍの範囲内の）外径に拠らず、いずれの外径においても、同じ打錠圧によって圧縮成形された同じ重量のストレート割線を有する円盤状口腔内崩壊錠よりも優れた分割性を示すことが判った。

【0113】

また、実施例１７Ｒ，１８Ｒ，１９Ｒおよび比較例１４Ｓ，１５Ｓ，１６Ｓでは、薬物がオルメサルタンメドキソミルにおいて、ラウンド割線を有する環状口腔内崩壊錠とストレート割線を有する円盤状口腔内崩壊錠の比較を行ったが、上記「６．（２）口腔内崩壊錠の分割性」の中で得られた結果を考慮すると、割線を有する環状口腔内崩壊錠は、内径が一定（例えば２ｍｍ）であれば、薬物の種類や割線の種類、そして（例えば６～１０ｍｍの範囲内の）外径に拠らず、いずれの外径においても、同じ割線を有する円盤状口腔内崩壊錠よりも優れた分割性を示すものと考えられる。

【0114】

８．割線を有する環状口腔内崩壊錠の内径の大きさの影響
（１）口腔内崩壊錠の作製
割線を有する環状口腔内崩壊錠の穴の内径の大きさが、同じ外径の同じ打錠圧の同じ割線を有する環状口腔内崩壊錠および円盤状口腔内崩壊錠の分割性にどのような影響を及ぼすのかを調べるため、以下の試験を行った。すなわち、ラウンド割線を有する実施例２０Ｒ（図３２），２１Ｒ（図３３）の環状口腔内崩壊錠は、穴の内径を１ｍｍ、４ｍｍとしたこと以外は、上述した実施例１９Ｒの環状口腔内崩壊錠（内径２ｍｍ）と同じ処方、製造方法により作製した。また、比較例１６Ｓの円盤状口腔内崩壊錠の製造は、上記「７．（１）口腔内崩壊錠の作製」の中で述べたとおりである。

【0115】

（２）口腔内崩壊錠の分割性
実施例２０Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒのラウンド割線を有する環状口腔内崩壊錠および比較例１６Ｓの円盤状口腔内崩壊錠の分割性については、上記「６．（２）口腔内崩壊錠の分割性」の中で述べたのと同じ第１７版日本薬局方に基づいた試験方法、算出方法により評価を行った。

【0116】

実施例２０Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒのラウンド割線を有する環状口腔内崩壊錠および比較例１６Ｓのストレート割線を有する円盤状口腔内崩壊錠について行った分割性の評価結果を表１５および図３６に示す。

【表15】

【0117】

表１５及び図３６より、ラウンド割線を有する環状口腔内崩壊錠は、（例えば１～４ｍｍの範囲内の）内径に拠らず、同じ打錠圧によって圧縮成形された同じ重量の同じ外径を有するストレート割線の円盤状口腔内崩壊錠よりも優れた分割性を示すことが判った。

【0118】

また、実施例２０Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒおよび比較例１６Ｓでは、薬物がオルメサルタンメドキソミルにおいて、ラウンド割線を有する環状口腔内崩壊錠とストレート割線を有する円盤状口腔内崩壊錠の比較を行ったが、上記「６．口腔内崩壊錠に割線を設けることの影響」の中で得られた結果を考慮すると、割線を有する環状口腔内崩壊錠は、薬物の種類や割線の種類、そして（例えば１～４ｍｍの範囲内の）内径に拠らず、同じ割線を有する円盤状口腔内崩壊錠よりも優れた分割性を示すものと考えられる。

【0119】

９．割線を有する環状口腔内崩壊錠の打錠圧の影響
（１）口腔内崩壊錠の作製
割線を有する環状口腔内崩壊錠を成形する際の打錠圧の大きさが、同じ条件で成形した同じ割線を有する環状口腔内崩壊錠および円盤状口腔内崩壊錠の分割性にどのような影響を及ぼすのかを調べるため、以下の試験を行った。すなわち、ラウンド割線を有する実施例２３Ｒ，２４Ｒ，２５Ｒ，２６Ｒの環状口腔内崩壊錠（図２６）は、打錠圧を８ｋＮ，１０ｋＮ，１２ｋＮ，１４ｋＮとしたこと以外は、上述した実施例２２Ｒの環状口腔内崩壊錠（打錠圧６ｋＮ）と同じ処方、製造方法により作製した。

【0120】

また、ラウンド割線を有する比較例２１Ｒ，２２Ｒ，２３Ｒ，２４Ｒの円盤状口腔内崩壊錠（図２８）は、打錠圧を８ｋＮ，１０ｋＮ，１２ｋＮ，１４ｋＮとしたこと以外は、上述した比較例２０Ｒの円盤状口腔内崩壊錠と（打錠圧６ｋＮ）と同じ処方、製造方法により作製した。

【0121】

（２）口腔内崩壊錠の分割性
実施例２２Ｒ，２３Ｒ，２４Ｒ，２５Ｒ，２６Ｒのラウンド割線を有する環状口腔内崩壊錠および比較例２０Ｒ，２１Ｒ，２２Ｒ，２３Ｒ，２４Ｒのラウンド割線を有する円盤状口腔内崩壊錠の分割性については、上記「６．（２）口腔内崩壊錠の分割性」の中で述べたのと同じ第１７版日本薬局方に基づいた試験方法、算出方法により評価を行った。

【0122】

実施例２２Ｒ，２３Ｒ，２４Ｒ，２５Ｒ，２６Ｒのラウンド割線を有する環状口腔内崩壊錠および比較例２０Ｒ，２１Ｒ，２２Ｒ，２３Ｒ，２４Ｒのラウンド割線を有する円盤状口腔内崩壊錠について行った分割性の評価結果を表１６および図３７に示す。

【表16】

【0123】

表１６及び図３７より、ラウンド割線を有する環状口腔内崩壊錠は、（例えば６～１４ｋＮの範囲内の）打錠圧に拠らず、いずれの打錠圧においても、同じ重量の同じ外径を有するラウンド割線の円盤状口腔内崩壊錠よりも優れた分割性を示すことが判った。

【0124】

また、実施例２２Ｒ～２６Ｒおよび比較例２０Ｒ～２４Ｒでは、薬物がオルメサルタンメドキソミルであり、割線がラウンド割線である場合において、環状口腔内崩壊錠と円盤状口腔内崩壊錠の比較を行ったが、上記「６．口腔内崩壊錠に割線を設けることの影響」の中で得られた結果を考慮すると、割線を有する環状口腔内崩壊錠は、薬物の種類や割線の種類、そして（例えば６～１４ｋＮの範囲内の）打錠圧に拠らず、同じ割線を有する円盤状口腔内崩壊錠よりも優れた分割性を示すものと考えられる。

【0125】

なお、上記「４．環状口腔内崩壊錠の外径の大きさの影響」の中で述べたとおり、本発明において錠剤としての形態を維持するのに適しており、そして優れた分割性を示す打錠圧としては４ｋＮ以上であれば足りるが、成形された錠剤の硬度などを考慮すると４～１６ｋＮの打錠圧であることが好ましく、特に優れた分割性を得るためには６～１４ｋＮの打錠圧であることがより好ましい。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】