特許 7361732 媒体の物理的パラメータを推定するためのシステム及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-10-05

(45)【発行日】2023-10-16

(54)【発明の名称】媒体の物理的パラメータを推定するためのシステム及び方法

(51)【国際特許分類】

   A61B 5/0538 20210101AFI20231006BHJP

   A61N 1/04 20060101ALI20231006BHJP

【ＦＩ】

A61B5/0538 ZDM

A61N1/04

【請求項の数】 13

(21)【出願番号】P 2020570540

(86)(22)【出願日】2019-06-21

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-10-21

(86)【国際出願番号】 EP2019066518

(87)【国際公開番号】W WO2019243596

(87)【国際公開日】2019-12-26

【審査請求日】2022-03-31

(31)【優先権主張番号】18305801.5

(32)【優先日】2018-06-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】503261111

【氏名又は名称】ユニヴェルシテ・ドゥ・レンヌ・１

(73)【特許権者】

【識別番号】514203362

【氏名又は名称】インセルム（インスティチュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ リシェルシェ メディカル）

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】モドロ，ジュリアン

(72)【発明者】

【氏名】カルバッロ，アンドレス

(72)【発明者】

【氏名】ウェンドリング，ファブライス

(72)【発明者】

【氏名】ベンケット，パスカル

【審査官】▲高▼原 悠佑

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１７－５２５５０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許第０５４８９８４９（ＵＳ，Ａ）

【文献】特開平０９－０１９４２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１７－５２１１０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１８－５１２９６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５３０７３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１６／０１５３９２４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１２／０１５７８１７（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｂ ５／０５－ ５／０５３８

Ａ６１Ｂ ５／２４－ ５／３９８

Ａ６１Ｎ １／００－ １／４４

Ｇ０１Ｎ ２７／００－２７／１０

Ｇ０１Ｎ ２７／１４－２７／２４

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

少なくとも１つの電解質を含む生物学的及び／又は生理的媒体（Ｍ）の領域の少なくとも１つの物理的パラメータ（Ｐ）を推定するためのシステム（１）であって、
前記媒体（Ｍ）の前記領域と接触するように構成された、少なくとも１つの作用電極と少なくとも１つの対電極との、少なくとも２つの電極（２）と、
それぞれパルス持続時間（Ｔ）を有する電流（Ｉ）の電気パルスのトレインを前記電極（２）に送達するように構成された電流発生器（３）と、
入力として少なくとも前記電流（Ｉ）及び前記パルス持続時間（Ｔ）を受信し、推定されるべき前記媒体（Ｍ）の少なくとも１つの物理的パラメータ（Ｐ）を備える、時間の関数としての前記作用電極と前記対電極との間の電位の少なくとも１つの所定の解析モデル（Ｍ（ｔ））を備える、コンピュータ可読メモリ（４）であって、前記所定の解析モデル（Ｍ（ｔ））が、前記電極（２）によって発生した電界の解析モデルと、電極と媒体との境界面で発生した二重層モデルの結合から得られ、前記結合は、電極と電解質との境界面からの寄与を考慮している、コンピュータ可読メモリ（４）と、
前記電極によって記録された電位を取得及び増幅するように構成された信号増幅器を備える取得ユニット（５）と、
プロセッサ（６）と、
を備え、前記プロセッサは、
刺激持続時間（Ｔｓ）中に電気パルスを含む二相性電荷平衡電流を送達するべく前記電流発生器（３）を制御するように構成された刺激モジュール（６１）と、
前記刺激持続時間（Ｔｓ）内にある時間窓（Ｔｍ）中の時間の関数としての電位変化（ΔＶ（ｔ））の取得をトリガするように構成された取得モジュール（６２）と、
取得された時間の関数としての前記作用電極と前記対電極との間の前記媒体（Ｍ）の前記領域の電位変化（ΔＶ（ｔ））を受信し、前記コンピュータ可読メモリから検索した前記所定の解析モデル（Ｍ（ｔ））を用いて前記取得された時間の関数としての電位変化（ΔＶ（ｔ））をあてはめ、前記所定の解析モデル（Ｍ（ｔ））のあてはめから得られた前記物理的パラメータ（Ｐ）の値を出力するように構成された計算モジュール（６３）と、
を備えるシステム。

【請求項2】

前記少なくとも２つの電極（２）が、双極円筒又は平板電極である、請求項１に記載のシステム。

【請求項3】

前記媒体（Ｍ）が生体組織であり、前記電極（２）が、前記生体組織の領域に挿入するように構成される、請求項１又は請求項２のいずれかに記載のシステム。

【請求項4】

前記刺激モジュール（６１）が、前記信号増幅器を飽和させない電流（Ｉ）を有する電気パルスを送達するべく前記電流発生器（３）を制御する、請求項１～請求項３のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項5】

少なくとも１つの電解質を含む生物学的及び／又は生理的媒体（Ｍ）の領域の少なくとも１つの物理的パラメータを局所推定するための方法であって、
それぞれパルス持続時間（Ｔ）を有する二相性電荷平衡電気パルスが、前記媒体（Ｍ）の前記領域と接触するように構成された、少なくとも１つの作用電極と少なくとも１つの対電極との少なくとも２つの電極（２）によって前記媒体（Ｍ）の前記領域に送達される間の時間窓（Ｔｍ）内の時間の関数としての電位変化（ΔＶ（ｔ））の測定値を受信するステップ（ＲＥＣ）と、
時間の関数としての電位の所定の解析モデル（Ｍ（ｔ））を用いて、時間の関数としての前記作用電極と前記対電極との間の前記媒体（Ｍ）の前記領域の前記電位変化（ΔＶ（ｔ））の前記測定値をあてはめるステップ（ＦＩＴ）であって、前記所定の解析モデル（Ｍ（ｔ））は、入力として少なくとも電流（Ｉ）及び前記パルス持続時間（Ｔ）を受信し、前記媒体（Ｍ）の前記領域の少なくとも１つの物理的パラメータ（Ｐ）を備え、かつ前記所定の解析モデル（Ｍ（ｔ））が、前記電極（２）によって発生した電界の解析モデルと、電極と媒体との境界面で発生した二重層モデルの結合から得られ、前記結合は、電極と電解質との境界面からの寄与を考慮している、あてはめるステップ（ＦＩＴ）と、
前記所定の解析モデル（Ｍ（ｔ））のあてはめから得られた前記物理的パラメータ（Ｐ）の値を出力するステップ（ＯＵＴ）と、
を含む方法。

【請求項6】

前記物理的パラメータ（Ｐ）が、前記電極が接触している前記媒体（Ｍ）の前記領域の電気抵抗（Ｒ_ｍ）に関連する、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記電極の幾何形状仕様（ＧＥ）を受信し、前記電極の前記幾何形状仕様（ＧＥ）及び前記媒体（Ｍ）の前記領域の前記電気抵抗（Ｒ_ｍ）を用いて、前記媒体（Ｍ）の前記領域の電気伝導率（σ）を計算するステップ（ＣＡＬ）をさらに含む、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記媒体（Ｍ）が、脳組織である、請求項５～請求項７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記物理的パラメータ（Ｐ）の値が所定の閾値と比較される、請求項５～請求項８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記受信される電位変化が、８ｋＨｚ超のサンプリング周波数で測定される、請求項５～請求項９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

媒体（Ｍ）と接触するように構成された少なくとも２つの電極を使用して少なくとも１つの電解質を含む前記媒体（Ｍ）の領域の物理的パラメータ（Ｐ）のマッピングを生成するための方法であって、
マッピングされている前記媒体（Ｍ）の前記領域に含まれる前記媒体（Ｍ）の第１の領域内の電極の第１の位置に関する情報を受信するステップと、
請求項５～請求項１０のいずれか一項に記載の方法に従って、前記媒体（Ｍ）の前記第１の領域内の前記媒体（Ｍ）の前記物理的パラメータ（Ｐ）の第１の値を取得するステップと、
前記電極の前記第１の位置を前記物理的パラメータ（Ｐ）の前記第１の値と関連付ける及び登録するステップと、
を含み、方法のステップが、マッピングされている前記媒体（Ｍ）の前記領域に含まれる前記媒体（Ｍ）の第２の領域内の前記電極の少なくとも１つの第２の位置について繰り返される、
方法。

【請求項12】

プログラムがコンピュータによって実行されるときに、請求項５～請求項１１のいずれか一項に記載の方法のステップをコンピュータに実施させる命令を備えるコンピュータプログラム。

【請求項13】

コンピュータによって実行されるときに、請求項５～請求項１１のいずれか一項に記載の方法のステップをコンピュータに実施させる命令を備えるコンピュータ可読媒体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、媒体、特に、生物学的媒体の物理的パラメータの測定の分野に関する。特に、本発明は、局所パルス電気刺激を用いる生物学的媒体の電気伝導率の生物物理学的モデル化のための方法に関する。

【背景技術】

【0002】

生体組織の電気インピーダンスの推定は、診断目的の腫瘍学などの医療分野で関心を呼び起こした。健康な細胞は、高濃度のカリウムと低濃度のナトリウムを維持するが、癌細胞の１つの特徴は、細胞膜電位が低いことである。実際は、損傷した細胞又は癌細胞では、ナトリウムと水が細胞に流れ込み、細胞内の媒体中のカリウム及び他のイオン濃度が低下し、結果的にインピーダンスが低下する。いくつかの研究は、癌細胞が構造異常に起因して異なる電気特性及び代謝特性を有するとすれば、健康な細胞は腫瘍細胞よりも高い電気伝導率を有することを示している。

【0003】

腫瘍学に加えて、筋肉疾患の分野で、電気伝導率に基づく健康な組織と疾患のある組織の区別を試みて電気伝導率測定が行われている。

【0004】

腫瘍学及び筋肉疾患の分野で多くの研究が電気伝導率の潜在的な臨床的価値を報告している。対照的に、てんかんなどの神経障害の脳組織を特徴づけるために電気伝導率の潜在的な臨床的／診断的価値を評価する試みはほとんどなかった。

【0005】

てんかんは、一般人口の約１％が患う慢性神経障害であり、脳回路の興奮性プロセスと抑制性プロセスのバランスの変化を特徴とする。これは、例えば言語又は運動などの機能を妨げる再発性の慢性発作によって定義される。てんかん患者のおよそ３０％を占める薬剤抵抗性患者には、てんかん原性領域の切除手術を検討することがある。これに関連して、術前計画には、てんかん原性域を特定する目的で、多数の脳領域の電気生理学的信号を記録する複数の電極（通常、１５０～２５０個のコンタクト）の頭蓋内埋め込みによる定位脳波検査法（ＳＥＥＧ）などの侵襲的記録が含まれることが多い。最近の研究では、脳組織のてんかん原性の可能な指標として、生体電気インピーダンスと導電率が測定されている。

【0006】

今日まで、生体組織の電気伝導率を測定する主な手法は、生体組織と接触する少なくとも２つの電極によって所定の周波数の電流を印加し、前記生体組織の電位を測定することによるものである。

【0007】

脳組織の導電率の既存の侵襲的測定の１つの主要な制限は、電極と脳組織との境界面で生じる生物物理学的プロセス、及び、電界と脳組織自体との相互作用のメカニズムを考慮に入れることができないことである。

【0008】

この境界面での影響は、電極が頭蓋内の脳組織に埋め込まれ、電極と脳組織との境界面に脳脊髄液又は神経膠症が存在するときに特に重要な場合がある。したがって、電気伝導率の正確な推定をもたらすためには、境界面で生じる物理的プロセスを考慮する必要がある。

【0009】

園芸製品、食品材料、又は水などの他の分野でも、例えば加工条件又は食品の品質の検出を可能にするために、物理的パラメータの迅速且つ信頼性のある推定が必要とされている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

このような状況で、本出願は、媒体の領域の物理的パラメータ、特に電気伝導率の迅速且つ信頼性のある推定をもたらすことができるシステム及び方法を説明する。このようなシステム及び方法は、生体組織の物理的パラメータを評価するために、具体的には、生体組織、特に、てんかん（病的過興奮）として認定される脳組織の病態生理学的プロセスに起因する導電率の潜在的な変化を識別するために適用され得る。より一般的には、このようなシステム及び方法は、例えば、生体組織、園芸製品、食品材料、又は水であり得る媒体の物理的パラメータを評価するために適用され得る。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、少なくとも１つの電解質を含む媒体の領域の少なくとも１つの物理的パラメータを推定するためのシステムであって、
媒体の領域と接触するように構成された少なくとも２つの電極と、
それぞれパルス持続時間を有する電流の電気パルスのトレインを電極に送達するように構成された電流発生器と、
入力として少なくとも電流及びパルス持続時間を受信し、媒体の少なくとも１つの物理的パラメータを備える、時間の関数としての電位の少なくとも１つの所定の解析モデルを備える、コンピュータ可読メモリと、
電極によって記録された電位を取得及び増幅するように構成された信号増幅器を備える取得ユニットと、
プロセッサと、
を備え、前記プロセッサは、
刺激持続時間中に少なくとも１つの電気パルスを送達するべく電流発生器を制御するように構成された刺激モジュールと、
刺激持続時間内にある時間窓中の時間の関数としての電位変化の取得をトリガするように構成された取得モジュールと、
取得された時間の関数としての電位変化を受信し、コンピュータ可読メモリから検索した所定の解析モデルを用いて、取得された時間の関数としての電位変化をあてはめ、所定の解析モデルのあてはめから得られた物理的パラメータの値を出力するように構成された計算モジュールと、
を備えるシステムに関する。

【0012】

一実施形態によれば、物理的パラメータは、電極を配置することを意図される媒体の領域の電気抵抗に関連する。

【0013】

一実施形態によれば、電極は、双極円筒又は平板電極である。

【0014】

一実施形態によれば、媒体は、生体組織、特に、脳組織である。

【0015】

一実施形態によれば、電極は、前記生体組織の領域に挿入するように構成される。

【0016】

一実施形態によれば、刺激モジュールは、信号増幅器を飽和させない電流を有する電気パルスを送達するべく電流発生器を制御する。

【0017】

一実施形態によれば、各電気パルスは、二相性電荷平衡電気パルスである。

【0018】

一実施形態によれば、刺激モジュールは、二相性電荷平衡電流を送達するべく電流発生器を制御する。媒体への電荷注入に二相性電荷平衡電流を用いることの関心事は、媒体を変質又は損傷させる可能性のある電荷蓄積を回避することである。単相刺激の使用は数分のオーダーの時間で組織への損傷（すなわち細胞死）を非常に迅速に引き起こすため、この特徴は、生体組織を解析するためのシステムのインビボでの使用で特に関心がもたれる。

【0019】

一実施形態によれば、二相性電荷平衡電気パルスは、矩形波形を有する。

【0020】

一実施形態によれば、取得された電位変化は、８ｋＨｚ超のサンプリング周波数で測定される。

【0021】

一実施形態によれば、計算モジュールは、電極の幾何形状仕様を受信し、前記電極の幾何形状仕様及び媒体の領域の電気抵抗を用いて、媒体の領域の電気伝導率を計算するように構成される。

【0022】

一実施形態によれば、システムは、物理的パラメータの値を少なくとも１つの所定の閾値と比較するように構成される。

【0023】

一実施形態によれば、少なくとも１つの電解質を含む媒体の領域の少なくとも１つの物理的パラメータを推定するためのシステムは、
媒体の領域と接触するように構成された、少なくとも１つの作用電極と少なくとも１つの対電極との、少なくとも２つの電極と、
それぞれパルス持続時間を有する電流の電気パルスのトレインを電極に送達するように構成された電流発生器と、
入力として少なくとも電流及びパルス持続時間を受信し、推定されるべき媒体の少なくとも１つの物理的パラメータを備える、時間の関数としての作用電極と対電極との間の電位の少なくとも１つの所定の解析モデルを備える、コンピュータ可読メモリと、
電極によって記録された電位を取得及び増幅するように構成された信号増幅器を備える取得ユニットと、
プロセッサと、
を備え、前記プロセッサは、
刺激持続時間中に電気パルスを含む二相性電荷平衡電流を送達するべく電流発生器を制御するように構成された刺激モジュールと、
刺激持続時間内にある時間窓中の時間の関数としての電位変化の取得をトリガするように構成された取得モジュールと、
取得された時間の関数としての作用電極と対電極との間の媒体の領域の電位変化を受信し、コンピュータ可読メモリから検索した所定の解析モデルを用いて、取得された時間の関数としての電位変化をあてはめ、所定の解析モデルのあてはめから得られた物理的パラメータの値を出力するように構成された計算モジュールと、
を備える。

【0024】

一実施形態によれば、所定の解析モデルは、電極によって発生した電界の解析モデルと、電極と媒体との境界面で発生した二重層モデルとの結合から得られ、前記結合は、電極と電解質との境界面からの寄与を考慮している。

【0025】

この手法の利点は、パルス刺激への記録された脳組織応答に基づいて、脳組織の導電率の明示的な解析的表現を提供することである。本発明のモデルベースの方法は、電極と電解質との境界面からの寄与を考慮することによって、脳組織の電気伝導率の迅速且つ信頼性のある推定をもたらす。この方法は、脳組織の導電率の（相対ではなく）絶対変化を提供するので、標準的な生体インピーダンス測定よりも優れている。

【0026】

本発明はさらに、媒体の領域の少なくとも１つの物理的パラメータを局所推定するための方法であって、
それぞれパルス持続時間を有する少なくとも１つの電気パルスが媒体と接触するように構成された少なくとも２つの電極によって媒体の領域に送達される間の時間窓内の時間の関数としての電位変化の測定値を受信するステップと、
時間の関数としての電位の所定の解析モデルを用いて、時間の関数としての電位変化の測定値をあてはめるステップであって、所定の解析モデルは、入力として少なくとも電流及びパルス持続時間を受信し、媒体の領域の少なくとも１つの物理的パラメータを備える、あてはめるステップと、
所定の解析モデルのあてはめから得られた物理的パラメータの値を出力するステップと、
を含む、方法に関係する。

【0027】

一実施形態によれば、物理的パラメータは、電極を配置することを意図される媒体の領域の電気抵抗に関連する。

【0028】

一実施形態によれば、この方法は、電極の幾何形状仕様を受信し、前記電極の幾何形状仕様及び媒体の領域の電気抵抗を用いて媒体の領域の電気伝導率を計算するステップをさらに含む。

【0029】

一実施形態によれば、媒体は、生物学的媒体、特に、脳組織である。

【0030】

一実施形態によれば、物理的パラメータの値は、少なくとも１つの所定の閾値と比較される。

【0031】

一実施形態によれば、各電気パルスは、二相性電荷平衡電気パルスである。

【0032】

一実施形態によれば、受信される電位変化は、８ｋＨｚ超のサンプリング周波数で測定される。

【0033】

一実施形態によれば、少なくとも１つの電解質を含む媒体の領域の少なくとも１つの物理的パラメータを局所推定するための方法は、
それぞれパルス持続時間を有する二相性電荷平衡電気パルスが媒体の領域と接触するように構成された少なくとも１つの作用電極と少なくとも１つの対電極との少なくとも２つの電極によって媒体の領域に送達される間の時間窓内の時間の関数としての電位変化の測定値を受信するステップと、
時間の関数としての電位の所定の解析モデルを用いて、時間の関数としての作用電極と対電極との間の媒体の領域の電位変化の測定値をあてはめるステップであって、所定の解析モデルは、入力として少なくとも電流及びパルス持続時間を受信し、媒体の領域の少なくとも１つの物理的パラメータを備える、あてはめるステップと、
所定の解析モデルのあてはめから得られた物理的パラメータの値を出力するステップと、
を含む。

【0034】

方法の一実装によれば、所定の解析モデルは、電極によって発生した電界の解析モデルと、電極と媒体との境界面で発生した二重層モデルとの結合から得られ、前記結合は、電極と電解質との境界面からの寄与を考慮している。

【0035】

本発明のまた別の態様は、媒体と接触するように構成された少なくとも２つの電極を用いて媒体の領域の物理的パラメータのマッピングを生成するための方法であって、
マッピングされている媒体の領域に含まれる媒体の第１の領域内の電極の第１の位置に関する情報を受信するステップと、
上記実施形態のいずれか１つの方法に従って、媒体の第１の領域内の媒体の物理的パラメータの第１の値を取得するステップと、
電極の第１の位置を物理的パラメータの第１の値と関連付ける及び登録するステップと、を含み、方法のステップが、マッピングされている媒体の領域に含まれる第２の媒体の領域内の電極の少なくとも１つの第２の位置について繰り返される、
方法に関する。

【0036】

本発明はさらに、プログラムがコンピュータによって実行されるときに上記の実施形態のいずれか１つに記載の方法のステップをコンピュータに実施させる命令を備えるコンピュータプログラムに関する。

【0037】

本発明はさらに、コンピュータによって実行されるときに上記の実施形態のいずれか１つに記載の方法のステップをコンピュータに実施させる命令を備えるコンピュータ可読媒体に関する。

【0038】

定義
本発明において、以下の用語は以下の意味を有する。
・本明細書で用いられる場合の単数形（「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」）は、文脈上他の意味に明白に規定される場合を除き、複数形での言及を含む。
・「脳波」又は「ＥＥＧ」は、脳波計によってなされる、頭皮からの脳の電気活動の記録による、脳波のトレーシングを指す。
・「電気二重層」とも呼ばれる「二重層」は、表面にあるオブジェクトの周囲の２つの平行な電荷層を指す。第１の層である表面電荷（正又は負のいずれか）は、化学相互作用によりオブジェクト上に吸着されたイオンからなる。第２の層は、クーロン力により表面電荷に引き寄せられたイオンで構成され、第１の層を電気的に遮蔽する。この第２の層は、オブジェクトと緩く関連付けられる。
・「定位脳波検査法」は、三次元座標系を利用する最小侵襲形態の外科的介入である定位手術によって患者の脳組織に電極が埋め込まれる脳波検査技術を指す。
・「被検者」は、哺乳類、好ましくはヒトを指す。本発明の意味において、被検者は、定期的又は頻繁な投薬を必要とする何らかの精神的又は身体的障害を有する人であり得る、又は、患者、すなわち、医師の診察を受けている、医療処置を受けている又は受けたことのある、又は疾患の発症を監視されている人であり得る。

【図面の簡単な説明】

【0039】

【図1】媒体（Ｍ）の領域の少なくとも１つの物理的パラメータ（Ｐ）を推定するための、本発明の一実施形態に係るシステムの略図である。

【図2】電極が脳組織用の円筒電極である、本発明の１つの特定の実施形態に係るシステムの略図である。

【図3】図３（ａ）は、二重層モデルでのイオン分布の略図であり、図３（ｂ）は、一実施形態に係る、単一の電極と電解質との境界面の等価回路である。

【図4】一実施形態に係る、Ｒ_ｍが媒体の抵抗をモデル化する、二電極二重層回路モデルである。

【図5】一実施形態に係る、単一刺激パルス強度に応答して時間の関数として媒体内で誘起される電位の図である。

【図6】一実施形態に係る本発明の方法のブロック図である。

【図7】媒体の電気伝導率を計算するステップを含む、一実施形態に係る本発明の方法のブロック図である。

【図8】深部電極の略図である。

【図9】頭蓋内電極の幾何形状の略図である。図９の（ａ）は、電極がｚ軸に沿って配向され、半径Ｒの電極の外面で各コンタクトが高さｈを有すると考える、臨床的に用いられる双極円筒電極の一対のコンタクトのイラストである。考慮されるコンタクトのペアは、距離ｌだけ分離される。図９の（ｂ）は、電極の幾何形状を考慮に入れることを可能にする、円筒電極における微分環の寄与を示す。

【図10】患者１の所定の解析モデルパラメータの推定に関係した図である。図１０の（ａ）は、それぞれ、てんかん領域及び健康な領域として識別される領域間の振幅の差を例示する、２つの異なる電極の信号波形を示す。図１０の（ｂ）は、刺激される各脳領域の推定される導電率を示す箱ひげ図である。図１０の（ｃ）は、推定される二重層静電容量を示す箱ひげ図である。図１０の（ｄ）は、推定されるファラデーインピーダンスを示す箱ひげ図である。

【図11】患者２の所定の解析モデルパラメータの推定に関係した図である。図１１の（ａ）は、それぞれ、てんかん領域及び健康な領域として識別される領域間の振幅の差を例示する、２つの異なる電極の信号波形を示す。図１１の（ｂ）は、刺激される各脳領域の推定される導電率を示す箱ひげ図である。図１１の（ｃ）は、推定される二重層静電容量を示す箱ひげ図である。図１１の（ｄ）は、推定されるファラデーインピーダンスを示す箱ひげ図である。

【図12】所定の解析モデルと生理食塩水溶液で記録された信号との一致を示す図である。グラフは、４つの異なる導電率値：（ａ）０．１Ｓ／ｍ、（ｂ）０．２Ｓ／ｍ、（ｃ）０．４Ｓ／ｍ、及び（ｄ）０．６／ｍでのシミュレートされた電位（点線）と実験的に記録された電位（実線）の時間経過を重ね合わせて表している。

【発明を実施するための形態】

【0040】

以下の詳細な説明は、図面と併せて読むと、よりよく理解されるであろう。例示する目的で、システム及び方法が好ましい実施形態で示されている。しかしながら、用途は、図示された正確な配置、構造、特徴、実施形態、及び態様に限定されないことを理解されたい。図面は正確な縮尺率ではなく、請求項の範囲を描画した実施形態に限定することを意図していない。したがって、付属の請求項で言及される特徴の後ろに参照符号が付いている場合、このような符号は、請求項の理解度を単に高める目的で含まれ、決して請求項の範囲を限定するものではないことを理解されたい。

【0041】

本発明は、少なくとも１つの電解質を含む媒体Ｍの領域の少なくとも１つの物理的パラメータＰを推定するためのシステム及び方法に関する。

【0042】

一実施形態によれば、媒体Ｍは、生物学的媒体及び／又は生理的媒体である。好ましい実施形態において、生物学的媒体は生体組織を含む。前記生体組織は、例えば、哺乳類又は動物の体に含まれる組織、又は例えば生検によって哺乳類又は動物から収集された組織のサンプルであり得る。代替的な実施形態によれば、媒体Ｍは、園芸製品又は食品材料に含まれる。

【0043】

図１に示すように、一実施形態に係るシステム１は、検査中の媒体の領域と接触するように構成された少なくとも２つの電極２を備える。

【0044】

一実施形態によれば、各電極２は、主構造と、本発明の説明では「電極コンタクト」とも呼ばれる少なくとも活性領域を備える。

【0045】

一実施形態によれば、電極の活性領域の少なくとも一部は、媒体と接触するように構成される。

【0046】

好ましい実施形態によれば、電極２は、電極の少なくとも第１の部分において媒体によって完全に囲まれるように媒体内に挿入されるように構成され、前記電極の第１の部分は、少なくとも２つの電極コンタクトを備える。

【0047】

媒体内に２つの電極が挿入される例示的な状況では、電極のうちの一方を通常「作用電極」と呼び、他方を「対電極」と呼ぶ。

【0048】

一実施形態によれば、媒体と接触するように構成された電極コンタクトの数は、２よりも多い。一例では、媒体内の電極コンタクトの数は、２～２００の範囲であり得る。電極は、媒体内で独立して変位可能であるか、又は電極間の所定の間隔を呈するアレイに配置することができる。

【0049】

電極２は、調査中の媒体に応じて様々な幾何形状及び寸法を有することができる。例えば、解析される媒体が液体溶液のとき、電極は、平板形状を有し得る、又はトロイダル形状が用いられ得る、又は任意の他の適切な形状であり得る。

【0050】

図２に表される代替的な例では、解析する媒体は脳の領域であり、電極は、脳組織に容易に安全に挿入されるように、断面が小さい円筒形の形状を有する。この例によれば、電極は、双極円筒電極である。

【0051】

一実施形態によれば、システム１は、電極２を通じて電流Ｉの電気パルスのトレインを送達するように構成された電流発生器３をさらに備え、各電気パルスはパルス持続時間Ｔを有する。電流発生器３は、作用電極と対電極との間に取り付けられ得る。

【0052】

一実施形態によれば、電流発生器３は、電荷平衡二相性パルスを送達するように構成され、定電流が、パルス持続時間Ｔ中に一方向に流され、次いで、同じ時間Ｔ中に逆にされ、したがって、各パルス位相中に送達される電荷は、厳密に同じ（持続時間積で同じ強度、すなわち電荷）である。

【0053】

媒体への電荷注入に電流制御パルスを用いることの関心事は、媒体を損傷する可能性のある電荷蓄積を回避することである。このシステムの使用で特に関心がもたれるのは、脳組織などの生体組織のインビボ解析である。

【0054】

一実施形態によれば、システム１は、作用電極と対電極との間の時間の関数としての電位の少なくとも１つの所定の解析モデルＭ（ｔ）を備えるコンピュータ可読メモリ４をさらに備える。この実施形態では、前記所定の解析モデルＭ（ｔ）は、入力として少なくとも電流Ｉ及びパルス持続時間Ｔを受信し、測定されるべき媒体Ｍの少なくとも１つの物理的パラメータＰを備えるように定義される。

【0055】

一実施形態によれば、システム１は、電極２によって記録された電位、特に、作用電極と対電極との間で記録された電位の値を取得及び増幅するように構成された信号増幅器を備える取得ユニット５をさらに備える。一実施形態によれば、取得ユニット５のサンプリング周波数は、８ｋＨｚ超であり、好ましくは、サンプリング周波数は、［２５～１００ｋＨｚ］の範囲内にある。一実施形態によれば、電気パルスによって送達される電流Ｉは、増幅器を飽和させないように選択される。

【0056】

一実施形態によれば、システム１は、電流発生器３、コンピュータ可読メモリ４、及び取得ユニット５と通信する及びこれらを制御するように構成された複数のモジュールを備えるプロセッサ６を備える。

【0057】

一実施形態によれば、プロセッサ６は、刺激モジュール６１、取得モジュール６２、及び計算モジュール６３を備える。

【0058】

一実施形態によれば、刺激モジュール６１は、刺激持続時間Ｔｓ中に少なくとも１つの電気パルスを送達するべく電流発生器３を制御するように構成される。

【0059】

一実施形態によれば、取得モジュール６２は、刺激持続時間Ｔｓ内にある時間窓Ｔｍ中の時間の関数としての電位変化ΔＶ（ｔ）の取得をトリガするように構成される。

【0060】

一実施形態によれば、計算モジュール６３は、取得された時間の関数としての電位変化ΔＶ（ｔ）を受信し、コンピュータ可読メモリから検索した所定の解析モデルＭ（ｔ）を用いて取得された時間の関数としての電位変化ΔＶ（ｔ）をあてはめ、所定の解析モデルＭ（ｔ）のあてはめから得られた物理的パラメータＰの値を出力するように構成される。計算モジュール６３はさらに、物理的パラメータＰの値をコンピュータ可読メモリ４に登録することができる。

【0061】

一実施形態によれば、電極の様々な幾何形状及び／又は解析する媒体の様々な特徴及び幾何形状をそれぞれ記述する、複数の所定の解析モデルＭ（ｔ）が、コンピュータ可読メモリ４に格納される。この実施形態によれば、システム１はさらに、入力として、少なくとも計算モジュール６３によって検索されるべき所定の解析モデルＭ（ｔ）に関するユーザの選択を受信する。

【0062】

一実施形態によれば、システム１はさらに、取得された時間の関数としての電位変化ΔＶ（ｔ）及び／又は計算モジュール６３の出力を表示するように構成されたユーザインターフェース７を備える。

【0063】

本発明のまた別の態様は、媒体Ｍの領域の少なくとも１つの物理的パラメータＰを局所推定するための方法に関する。

【0064】

この方法のステップは、図６及び図７のブロック図で表される。一実施形態によれば、この方法は、時間窓Ｔｍ中の時間の関数としての電位変化ΔＶ（ｔ）の測定値を受信する予備ステップＲＥＣを含む。前記時間窓Ｔｍ中に、少なくとも１つの電気パルスが、媒体Ｍと接触するように構成された少なくとも２つの電極によって媒体の領域Ｍに送達される。

【0065】

一実施形態によれば、電気パルスは、０．０６ｍｓ以上のパルス持続時間Ｔを有する二相性電荷平衡電気パルスである。

【0066】

一実施形態によれば、この予備ステップＲＥＣの前に、電極によって媒体Ｍの領域に送達された電気パルスによって誘起される時間の関数としての電位変化ΔＶ（ｔ）の時間窓Ｔｍ中の測定からなる測定ステップがある。一実施形態によれば、測定ステップは、８ｋＨｚ超のサンプリング周波数で行われ、好ましくは、サンプリング周波数は、［２５～１００ｋＨｚ］の範囲内にある。この高いサンプリング周波数は、刺激パルス中に十分なサンプルを得るために、電気パルス後の数十又は数百マイクロ秒の時間の経過中に高品質の信号を記録できるように最適化される。

【0067】

本発明の方法は、例えばコンピュータ可読媒体から、所定の解析モデルＭ（ｔ）を受信するステップをさらに含み得る。

【0068】

前記所定の解析モデルＭ（ｔ）は、主に、媒体の領域の幾何形状と、電極の幾何形状および配置に依存する。一実施形態によれば、媒体内の電極から発生した電界を記述する電界モデルが、所定の電極の幾何形状及び媒体Ｍの幾何形状についてのマクスウェルの式から導出される。

【0069】

マクスウェルの式から、アンペールの法則の微分バージョンは、

【数1】

であり、ここで、Ｅ及びＢは、それぞれ電界及び磁界であり、Ｊは電流密度であり、μ_０及びε_０は、それぞれ真空の透磁率及び誘電率である。簡略化された電界モデルを導出するために、電極の幾何形状又は媒体の特徴に基づいて、１つ又はいくつかの近似を行うことができる。

【0070】

パルス周波数が１０ｋＨｚよりも低い実施形態によれば、準静的近似、すなわち、

【数2】

が用いられる。任意のベクトル場の回転の発散は、ヌルである、すなわち、∇・（∇×Ｂ）＝０であるため、∇・Ｊ＝０であることがわかる。さらに、第１の近似として、媒体は、純抵抗である、すなわち、オームの法則の一般的な形式Ｊ＝σ．Ｅに従うと考えられ、ここで、σは、電気伝導率である（シーメンス／メートル、［Ｓ／ｍ］で表される）。パルス刺激への媒体応答の解析的表現を得るために行うことができる別の仮定は、媒体の導電率が局所的に等方性であるということであり、これは導電率テンソルをスカラーに単純化する。このような電界モデルは、媒体の電気伝導率と電極の幾何形状に依存する。

【0071】

金属が生理的媒体Ｍ（電解質とも呼ばれる）内に配置されるときに、還元－酸化反応が起こる。一実施形態によれば、送達される電気刺激の波形が媒体Ｍの物理的特性によってどのように変化するかを説明及び理解するために、媒体の電気刺激中に起こる複雑なプロセスのモデルが、所定の解析モデルＭ（ｔ）に導入される。このモデルは、この応答への電極と電解質との境界面の寄与を考慮しながら、記録された媒体Ｍの応答からの電気伝導率の推定を可能にする。媒体の電気刺激中に起こるプロセスのモデルを所定の解析モデルＭ（ｔ）に導入する利点は、媒体Ｍから記録された応答への電極と電解質との境界面の寄与を除去する、したがって、印加電界への真の媒体（例えば脳組織）の応答を忠実に推定することができる、生物物理学的モデルを得ることである。

【0072】

電子が２つの相間で移動する還元／酸化のファラデープロセスを通じて電極から電解質にも電荷が注入されるという仮定がなされ得る。図３（ｂ）に示した一実施形態によれば、電極と電解質との境界面の電気モデルは、二重層モデルを用いて、インピーダンスＺ_ｆと静電容量Ｃ_ｄｌを有する回路によってモデル化される。このモデルでは、Ｚ_ｆは、ファラデープロセスを表すファラデーインピーダンスであり、一方、Ｃ_ｄｌは、二重層静電容量、すなわち、電子移動なしに電解質に電荷を流す電極の能力をモデル化する。二重層モデルのイオン分布を図３（ａ）に示す。

【0073】

少なくとも１つの作用電極と少なくとも１つの対電極が媒体Ｍに挿入される実施形態によれば、二重層モデルが用いられ、図４に提示した二電極二重層回路モデルがもたらされる。この二電極二重層回路モデルは２つの回路を備え、各回路は、静電容量と、並列に接続され、抵抗Ｒ_ｍによって直列に接続され、媒体の抵抗をモデル化するファラデーインピーダンスを有する。２つのインピーダンス－静電容量回路によって表される作用電極と対電極との間に電流源が取り付けられる。

【0074】

一実施形態によれば、作用電極と対電極との間の電位の式Ｖ_{ＷＥ－ＣＥ}（ｓ）は、ラプラス変換を用いて等価二電極二重層回路モデルを解くことによって導出され、

【数3】

となり、ここで、Ｉ（ｓ）＝Ｌ｛Ｉ（ｔ）｝である。電荷平衡二相性電気パルスが媒体に送達される実施形態によれば、ｉ（ｔ）は、ｉ（ｔ）＝Ｉ［ｕ（ｔ）－２ｕ（ｔ－Ｔ）＋ｕ（ｔ－２Ｔ）］となるような刺激二相性パルスを表し、ｕ（ｔ）は、ヘヴィサイド関数である。

【0075】

電流のラプラス変換は、

【数4】

であり、

【数5】

となる。

【0076】

一実施形態によれば、その時間領域内で得られる電位の所定の解析モデルＭ（ｔ）式を得るのに逆ラプラス変換が用いられる：

【数6】

【0077】

これは、双極電荷平衡電流制御刺激中に２つの電極コンタクト間で測定される電位の解析モデルを提供する。この実施形態によれば、所定の解析モデルＭ（ｔ）の入力は、電流Ｉとパルス持続時間Ｔであり、各相（正／負）で等しいと想定され、未知の物理的パラメータＰは、Ｃ_ｄｌ、Ｚ_ｆ、及びＲ_ｍである。図５は、二相性刺激パルスに応答して得られる電位の時間経過と、モデルパラメータがモデル化された応答にどのように影響するかを例示するグラフを示す。

【0078】

電極の任意の幾何形状について、媒体の抵抗Ｒ_ｍは、電界Ｅの関数として次のように表すことができる：

【数7】

【0079】

この式から、解の媒体の抵抗Ｒ_ｍは、媒体の幾何形状と導電率σにのみ依存する。電極の幾何形状に応じた電界モデルを用いて、媒体の電気抵抗Ｒ_ｍの式を導出することができる。Ｒ_ｍの推定と既知の電極の幾何形状仕様とを組み合わせることにより、結果として、媒体内の電極によって発生する適切な電界モデルを開発することができ、電気伝導率を推定することができる。

【0080】

本発明のモデルでは、媒体の抵抗Ｒ_ｍは、明示的に表される。実際は、媒体の抵抗Ｒ_ｍ式は、電界、電極と組織との境界面、及び二相性パルスを考慮に入れた３つの数式の系から得られる。

【0081】

一実施形態によれば、この方法は、時間の関数としての電位の所定の解析モデルＭ（ｔ）に測定値をあてはめることによる物理的パラメータＰの外挿からなるステップＦＩＴをさらに含む。実施形態によれば、未知の物理的パラメータＰ、Ｃ_ｄｌ、Ｚ_ｆ、及びＲ_ｍには、電位変化ΔＶ（ｔ）の測定値があてはめられる。

【0082】

一実施形態によれば、推定量として最小平均二乗誤差推定量（ＭＭＳＥ）が用いられる。ＭＭＳＥは、最適性の基礎として、推定されたパラメータ値と実際のパラメータ値との誤差の推定に基づいている。ＭＭＳＥ推定量には、最適なベイズの推定量よりも実装が容易であるという利点がある。観察値、すなわち時間の経過に伴う電位変化ΔＶ（ｔ）の測定値は、モデルの未知の物理的パラメータＰ＝［Ｒ_ｍ；Ｃ_ｄｌ；Ｚ_ｆ］の非線形の組み合わせｆ（ｔ，Ｐ）として次のようにモデル化することができる：

【数8】

【0083】

一般に、（６）の閉形式解は存在しない。モデルパラメータＰの初期値で始まる非線形回帰を用いた。

【0084】

一実施形態によれば、モデルパラメータ

【数9】

が推定されると、電界モデルが既知のとき、すなわち、電極の幾何形状が定義されるときに、式（５）から導出できる媒体の抵抗Ｒ_ｍと電気伝導率σとの関係性を用いて媒体の電気伝導率が計算ＣＡＬされる。

【0085】

一実施形態によれば、この方法は、所定の解析モデルＭ（ｔ）のあてはめから得られた物理的パラメータＰの値を出力するステップＯＵＴを含む。

【0086】

一実施形態によれば、物理的パラメータＰの値が所定の閾値と比較され、前記所定の閾値は、検査中の媒体Ｍに依存する。

【0087】

このモデルベースの方法の主な利点は、その精度と低い計算コストである。

【0088】

一例によれば、システムは、インビボでの脳組織領域の少なくとも１つの生物物理学的パラメータＰの推定のために構成される。電気伝導率σなどの、インビボでの脳組織領域の生物物理学的パラメータＰの測定は、薬剤抵抗性てんかん患者のてんかん原性領域の術前評価及び同定の用途で用いることができる。

【0089】

生体組織への適用に関する本明細書で提案された手法の利点は、組織の生物物理学を考慮に入れていることであり、実際、本発明の手法では、電極によって誘起される電界及び電極と電解質との境界面の生物物理学的モデルから、媒体の抵抗Ｒ_ｍ（導電率に関係する）が半解析的に計算される。

【0090】

本発明は、電極と電解質との境界面効果が存在して組織の導電率の絶対測定を妨げる（相対のみ）組織の全体的な生体インピーダンスの簡単な測定を提案することによって従来技術を凌駕する。

【0091】

この例では、双極電極は、フレームベースの定位埋め込み用に構成された深部電極である。深部電極は、グリッド及びストリップ電極の埋め込みのために大規模な開頭術を用いる侵襲的モニタリングと比べて、ステレオ脳波検査法で報告される合併症の発生率が低いため、普及が進んでいる。図８に示すように、１つの深部電極２は、０．５ｍｍ～５ｍｍの範囲のピッチで離して配置され、絶縁材２２によって１つの長手方向に沿って分離された、１０～１５個の円筒コンタクト２１のアレイから構成される。この説明では、深部電極はｚ軸に沿って配向され、半径Ｒの電極の外面で各電極コンタクト２１が高さｈを有すると考えられる。考慮される電極コンタクトのペアの電極コンタクトは、距離ｌだけ分離される。これらの円筒コンタクト２１は、１ｍｍ～１ｃｍの範囲の長さ、０．５ｍｍ～２ｍｍの範囲の直径を有することができ、白金－イリジウムで作成することができる。定位条件下で埋め込まれると、それらは皮質又は皮質下の複数の脳領域をプローブするという利点を与える。このような双極円筒電極の例を図９（ａ）に示す。

【0092】

これらの円筒形の形状を有する電極２によって媒体内で発生した電界をモデル化するために、円筒電界モデルが用いられる。

【0093】

図９（ｂ）に示すように、円筒電極上の微分環が、点源によって近似される。差動電流ｄＩが、電位ｄＶ（ρ）＝ｄＩ／４πσρを誘起し、ここで、ρは、微分環からの距離である。電極コンタクト２１の高さに沿って差動電流ｄＩを積分し、差動電流をｄＩ＝Ｊ２πＲｄζとして表すことにより、単一の電極コンタクト２１からの電位は次のようになる：

【数10】

【0094】

第２のコンタクトについて同じ式を考慮し、重ね合わせ原理を用いると、両方の電極コンタクト２１によって誘起される合計電位は次のようになる：

【数11】

【0095】

電位に勾配作用素を適用すると、円筒座標の電界モデル成分が得られる：

【数12】

【数13】

【0096】

前述のように、この応答への電極と電解質との境界面の寄与を考慮しながら、記録された脳組織応答から電気伝導率σを推定するのに、還元－酸化反応のモデルが用いられる。臨床状況では、脳組織（電解質）内に少なくとも２つの電極コンタクト２１が配置される。脳組織を損傷する可能性のある電荷蓄積を回避するために、組織への電荷注入に電流制御パルスがよく用いられる。作用電極コンタクトと対電極コンタクトとの間に電流源が取り付けられる。電極コンタクトを通じて脳組織に電荷平衡二相性パルスが送達される。第１の相は、例えば、活動電位の開始などの所望の生理的影響を引き出すために用いられ、第２の相は、刺激中に発生する電気化学プロセスを逆にするために用いられる。この例では、双極電荷平衡電流制御刺激中に２つの電極コンタクト２１間で測定される電位の解析モデルＭ（ｔ）は、式４のように表される。このモデルの基本的な仮定は、組織レベルでの刺激アーチファクトの振幅がバックグラウンドの神経活動レベルよりもかなり高いということである。この仮定は、両方の信号の振幅の差（通常、バックグラウンドの活動の場合の７０μＶに対して、刺激アーチファクトの場合は約１Ｖ）によって正当化される。この妥当な仮定を用いると、ラプラス式でのニューロン活動からのソースの寄与は無視される。

【0097】

媒体の電気抵抗Ｒ_ｍの式は、式（９，１０）の円筒電界モデルから導出される。測定された電位差が、第１の電極の境界（ｒ＝Ｒ）での電位と第２の電極の境界での電位の差にほぼ等しいと仮定すると、円筒モデルは次のようになる：

【数14】

【数15】

【数16】

ここで、電気抵抗Ｒ_ｍは次のように表すことができる：

【数17】

【0098】

近似として、組織の抵抗を推定するために、電極コンタクトの中間点

【数18】

が用いられる。正確な式を得るためには、ｚ軸に沿って積分を行って平均電位値を導出する必要がある。したがって、このような解析的表現の特定は非常に複雑であるため（可能であれば）、この簡略化を行った。

【数19】

などの電極の別の点を考慮すると、推定に小さいバイアスが生じる。解析モデルＭ（ｔ）のあてはめから得られるＲ_ｍの推定と、電極の幾何形状仕様を知ることを組み合わせることにより、電気伝導率σを推定することができる。

【0099】

このモデルベースの方法の主な利点は、その精度、低い計算コスト、及びクリニックで日常的に用いられる刺激ハードウェア及びパラメータとの適合性であり、すぐに適用可能となる。

【0100】

典型的な臨床設定では、機能的刺激セッションは、皮質－皮質間誘発電位などの刺激によって誘発された後放電の解析に基づいててんかん原性域を特定することを目的としているため、定位脳波検査法（ＳＥＥＧ）記録中に電気伝導率を測定することはできない。本発明の方法の利点は、より低い刺激強度を用いても、術前評価の前に行われる標準的な臨床刺激と適合性のある、刺激パラメータ（Ｉ，Ｔ）の使用である。したがって、電気生理学記録から電気伝導率を推定できるだけでなく、標準の機能的刺激プロトコルよりもさらに安全である（強度は５～２５分の１）。加えて、従来の生体インピーダンス技術は、健康な領域とてんかん原性領域との間に或る対比をもたらすが、本発明の方法は、電気伝導率の相対推定ではなく絶対推定をもたらすという利点を有する。

【0101】

本発明の方法のさらなる利点は、利用できないとみなされるため通常は全く取り上げられない刺激アーチファクトの特徴を、脳組織の生物物理学的特性のさらなる知識を得るのに用いることができ、おそらく診断上関心のある情報が提供されることである。

【0102】

電気伝導率の推定は、手術の前に従来から行われていたＳＥＥＧ脳内記録の解析を補完できる「異常な脳組織」の新規なマーカの開発につながる可能性がある。

【0103】

この例では、生物物理学的パラメータＰの値を所定の閾値と比較することで、被検者の脳の健康な領域から病的領域を区別することができる。この場合、複数の被検者の脳での病的領域と健康な領域の連続測定に基づいて所定の閾値が確立される。

【0104】

一実施形態によれば、本発明の方法は、インビボ又はエクスビボでの生体組織の物理的パラメータを推定するのに用いられる。

【0105】

一実施形態によれば、この方法は、転移性及び／又は癌性領域の存在を評価するために臓器の物理的パラメータの変化を検出するのに用いられる。

【0106】

一実施形態によれば、この方法は、病的脳領域の存在を識別するために脳組織の物理的パラメータの変化を検出するのに用いられる。

【0107】

本発明の一実施形態によれば、病的脳領域は、てんかん症状から生じる。

【0108】

ＩＬＡＥ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ）は、２０１０年に、てんかん症状の分類の改訂版を公表している（Ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，５１（４）：６７６－６８５、これは参照により本明細書に組み込まれる）。前記分類によれば、てんかん症状は、発作の種類（全般発作、焦点発作、又はけいれん）、病因（遺伝子［特発性を含む］、構造的／代謝的［又は症候性］、又は不明な原因［又は潜因性］）、発症年齢、認知及び発達の先行条件と結果、運動機能及び感覚検査、ＥＥＧ特徴、誘発又はトリガ因子、及び／又は睡眠に関する発作の発生パターンに従って分類され得る。

【0109】

てんかん症状の例は、てんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症（ＥＩＥＥ）、Ｄｒａｖｅｔ症候群、良性家族性新生児てんかん（ＢＦＮＥ）、早期ミオクロニー脳症（ＥＭＥ）、大田原症候群、遊走性焦点発作を伴う乳児てんかん、ウエスト症候群、乳児ミオクロニーてんかん（ＭＥＩ）、良性乳児てんかん、良性家族性乳児てんかん、非進行性病変のミオクロニー脳症、熱性けいれんプラス（ＦＳ＋）、Ｐａｎａｙｉｏｔｏｐｏｕｌｏｓ症候群、ミオクロニー脱力発作を伴うてんかん、中心側頭スパイクを伴う良性てんかん（ＢＥＣＴＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、遅発性小児後頭葉５てんかん、ミオクロニー欠神てんかん、Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ症候群、睡眠時持続性棘徐波を示すてんかん性脳症（ＣＳＷＳ）、Ｌａｎｄａｕ－Ｋｌｅｆｆｎｅｒ症候群（ＬＫＳ）、小児欠神てんかん（ＣＡＥ）、若年欠神てんかん（ＪＡＥ）、若年ミオクロニーてんかん（ＪＭＥ）、全般性強直間代発作のみをもつてんかん、進行性ミオクローヌスてんかん（ＰＭＥ）、聴覚要素を伴う常染色体優性てんかん（ＡＤＥＡＦ）、焦点性てんかん、家族性及び散発性てんかん症状、病変性及び非病変性てんかん症状、他の家族性側頭葉てんかん（ＦＴＬＥ）（例えば、ＦＴＬＥの内側型、家族性内側側頭葉てんかん（ＦＭＴＬＥ）、又は家族性外側側頭葉てんかん（ＦＬＴＬＥ）、多様な焦点を示す家族性部分てんかん（ＦＦＥＶＦ、小児から成人）、多様な焦点を示す家族性部分てんかん（ＦＰＥＶＦ）、小児の良性家族性部分てんかん、反射てんかん、海馬硬化を伴う内側側頭葉てんかん（ＨＳを伴うＭＴＬＥ）、側頭葉てんかん、特発性全般てんかん（ＩＧＥ）、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ症候群、視床下部過誤腫を伴う笑い発作、片側けいれん・片麻痺・てんかん、神経皮膚２０症候群（結節性硬化症、Ｓｔｕｒｇｅ－Ｗｅｂｅｒなど）、てんかん原性大脳皮質形成異常、腫瘍、感染、又は外傷、良性新生児発作（ＢＮＳ）、熱性けいれん（ＦＳ）、熱性けいれんプラスを伴う全般てんかん（ＧＥＦＳ＋）、及びＡＤＮＦＬＥ、ＦＴＬＥ、ＦＦＥＶＦ、ローランドてんかん、及び乳児悪性焦点移動性部分発作などの特定の症候群を含むてんかん症状を含むがこれらに限定されない。

【0110】

本発明の一実施形態において、てんかん症状は、焦点性てんかんである。

【0111】

本発明の代替的な実施形態において、てんかん症状は、全般てんかんである。本発明の一実施形態において、てんかん症状は、側頭葉てんかんである。

【0112】

本発明の代替的な実施形態において、てんかん症状は、前頭葉てんかんである。本発明の一実施形態において、てんかん症状は、海馬硬化を伴う内側側頭葉てんかんである。本発明の一実施形態において、てんかん症状は、皮質発達の奇形に帰属する焦点性てんかんである。

【0113】

１つの好ましい実施形態において、てんかん症状は、薬剤抵抗性てんかんである。

【0114】

一実施形態によれば、本発明の方法は、園芸製品、食品材料、又は水の物理的パラメータを推定するのに用いられる。これらの製品の物理的パラメータの推定は、加工条件又は食品の品質の検出を可能にする。実際、農業材料は、含水率、成熟度、鮮度、潜在的な昆虫防除、耐凍性、霜感受性を含む様々な特徴によって評価される。例えば、これらの特徴は、電気の流れに対する抵抗を測定する電気伝導率測定を通じて判定することができる。

【0115】

本発明はさらに、媒体Ｍと接触するように構成された少なくとも２つの電極を用いて媒体Ｍの領域の物理的パラメータＰのマッピングを生成するための方法に関する。

【0116】

一実施形態によれば、前記マッピング方法は、マッピングされている媒体Ｍの領域に含まれる第１の媒体領域内の電極の第１の位置［（ｘ_１ａ，ｙ_１ａ，）；（ｘ_１ｂ，ｙ_１ｂ，）］に関する情報を受信する第１のステップを含む。

【0117】

一実施形態によれば、マッピング方法は、Ｎ∈［２，２００］であるＮ個の電極をＮ個の異なる位置で媒体内に配置する予備ステップを含む。この実施形態では、電極は２対になっており、電極の各ペアに対して順次測定が行われる。

【0118】

一実施形態によれば、マッピング方法は、上記実施形態のいずれか１つに記載の物理的パラメータＰを推定するための方法を用いて、第１の媒体領域内の媒体Ｍの物理的パラメータＰの第１の値を取得するステップを含む。

【0119】

一実施形態によれば、マッピング方法は、電極の第１の位置［（ｘ_１ａ，ｙ_１ａ，）；（ｘ_１ｂ，ｙ_１ｂ，）］を物理的パラメータＰの第１の値と関連付け、これらのマッピングデータをコンピュータ可読媒体に格納するステップを含む、又は一実施形態によれば、マッピング方法は、マッピングデータをリモートサーバに送信する。一実施形態によれば、マッピング方法のステップは、マッピングされている媒体（Ｍ）の領域に含まれる第２の媒体領域内の電極の少なくとも１つの第２の位置［（ｘ_２ａ，ｙ_２ａ，）；（ｘ_２ｂ，ｙ_２ｂ，）］について繰り返される。マッピング方法のステップは、媒体内の物理的パラメータの分布のマッピングを得るためにＮ個の媒体領域内の電極ペアのＮ個の位置について反復的に繰り返され得る。Ｎ個の電極位置について登録されたマッピングデータは、例えば強度グラフの形で、調査中の媒体内の物理的パラメータの分布のグラフ図を表示するのに用いられ得る。

【0120】

本発明はさらに、プログラムがコンピュータによって実行されるときに前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法のステップをコンピュータに実施させる命令を備えるコンピュータプログラムに関する。

【0121】

本発明はさらに、コンピュータによって実行されるときに前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法のステップをコンピュータに実施させる命令を備えるコンピュータ可読媒体に関する。一実施形態によれば、コンピュータ可読媒体は、一時的でないコンピュータ可読記憶媒体である。

【0122】

本発明の方法を実施するコンピュータプログラムは、一般に、限定はされないが、ＳＤカード、外部記憶装置、マイクロチップ、フラッシュメモリデバイス、ポータブルハードドライブ、及びソフトウェアウェブサイトなどの配布コンピュータ可読記憶媒体上でユーザに配布することができる。配布媒体から、コンピュータプログラムは、ハードディスク又は同様の中間記憶媒体にコピーすることができる。コンピュータプログラムは、本発明の方法に従って動作するようにコンピュータを構成するコンピュータ命令を、それらの配布媒体又はそれらの中間記憶媒体のいずれかからコンピュータの実行メモリにロードすることによって動作することができる。これらのすべての動作は、コンピュータシステムの当業者によく知られている。

【0123】

様々な実施形態を説明及び例示してきたが、詳細な説明はこれらに限定されると解釈されるべきではない。請求項によって定義される本開示の真の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者は実施形態に様々な修正を行うことができる。

【0124】

実施例
本発明は、以下の実施例によりさらに例示される。

【0125】

実施例１：
第１の実施例は、ラットの死後脳での電気伝導率の推定から構成される。

【0126】

材料及び方法
１９８６年１１月２４日のＥｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ Ｃｏｕｎｃｉｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ（８６／６０９／ＥＥＣ）に従ってＣＯ２勾配を用いて安楽死させた生後３か月のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの脳で測定を行った。

【0127】

死後すぐに頭蓋表面を除去し、ラットの脳にヒトの頭蓋内ＳＥＥＧ電極（ｒｅｆ Ｄ０８－１５ＡＭ）を垂直に埋め込み、局所的な二相性パルス刺激を送達した。無酸素後の組織変性を回避するために、死後数分以内に刺激を与えた。

【0128】

刺激パラメータは、電流強度に関してＩ＝０．２ｍＡであり、パルス長に関して１相あたりＴ＝１ｍｓであった。両方の半球を連続的に刺激した。校正済みの生理食塩水溶液の場合と同様に、電気生理学取得システム（Ｂｉｏｐａｃ ＭＰ３５，Ｂｉｏｐａｃ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて、脳組織内で誘起された電位を記録した。

【表1】

【0129】

結果
表Ｉに提示した推定導電率値は、おそらく死後に導電率が低下するため、文献で灰白質について報告されている値よりも低かった。コンタクトの正確な解剖学的位置の知識なしに電極が埋め込まれたことを考えると、電極が白質に配置された可能性もあり、おそらく導電率がより低いことを説明している。おそらく半球を一つずつ記録したために、おそらく記録間の組織の生物物理学的特性の死後変化に関係して、左半球では右半球よりも低い導電率が観察された。

【0130】

実施例２：
第２の実施例は、てんかん患者の臨床での電気伝導率の推定から構成される。

【0131】

材料及び方法
術前評価との関連でＳＥＥＧを受けているＮ＝２のてんかん患者からの電気生理学データを記録した。電流Ｉ＝０．２ｍＡの電気パルスで脳組織を刺激した。この電気刺激は、ＳＥＥＧの刺激セッション中に通常用いられる電気刺激（すなわち１～５ｍＡ）よりも顕著に低い。ＣＥマークの付いた臨床グレードの電気生理学取得システムを用いた（Ｂｉｏｐａｃ ＭＰ３５，Ｂｉｏｐａｃ，ＣＡ，ＵＳＡ）。

【0132】

電気生理学記録は、振幅、律動、及びてんかんマーカの観点から典型的な特徴を示し、電極コンタクトが灰白質にあるか又は白質にあるか（振幅及び律動）、またその領域がてんかん領域か又は健康な領域か（てんかんマーカ）を神経科医が判断するのに用いられる。刺激する領域の選択は、ニューロイメージングデータ（埋め込み前のＭＲＩ及び埋め込み後のＣＴ）に加えてＥＥＧデータの目視検査に基づいて行った。第１の患者では７つの領域、第２の患者では５つの領域を選択した。

【0133】

まったく同じパラメータ、すなわち、１相あたり５００μｓの二相性電荷平衡パルスを用いて、０．２ｍＡの電流で５Ｈｚの周波数で送達される、領域ごとに５秒のパルスの３つのトレイン、を用いて各領域に刺激を送達した。記録された信号の飽和を回避するために、臨床で用いたパルス長は、エクスビボ実験よりも短かかった（本出願の実施例１）。使用したサンプリング周波数は、各刺激パルスへの脳組織の短時間応答を正確に記録するために１００ｋＨｚであった（１相あたり５０サンプル）。パルスの総数は、２５パルス／トレイン（３トレインで７５パルス）であった。応答は、或るパルスから別のパルスまで統計的に再現性があった。

【0134】

第１の患者をＳＥＥＧ電極の埋め込みの翌日に記録し、７つの領域を記録した。電気生理学記録から、電極Ａ４－Ａ５及びＡ９－１０は灰白質にあり、一方、ＣＲ４－ＣＲ５は白質にあった。Ｂ’３－Ｂ’４、ＴＰ１－ＴＰ２、Ｂ１－Ｂ２、及びＴＰ３－ＴＰ４は、有意なてんかん様活動を生じる領域にあった。第２の患者を埋め込みの８日後に記録し、５つの領域を記録した。ＳＥＥＧ信号から、電極ＯＦ１１－ＯＦ１２及びＢ１－Ｂ２は灰白質にあり、Ｈ１－Ｈ２は白質にあり、一方、ＴＢ’３－ＴＢ’４及びＴＰ’１－ＴＰ’２はてんかん原性域にあったと評価された。

【0135】

結果
患者１の結果を図１０に示す。図１０（ａ）では、ＴＰ３－ＴＰ４（てんかん原性）と、Ａ９－１０（健康）からの、導電率値の２つの異なるクラスタが観察可能である。パルス刺激への記録された応答の振幅差は、それらの異なる導電率（約２倍）に関係する。図１０（ｂ）は、７つの電極の導電率値を示す。灰白質に位置する領域Ａ４－Ａ５及びＡ９－Ａ１０は０．３１Ｓ／ｍの導電率を有し、ＣＲ４－ＣＲ５は０．１７Ｓ／ｍの導電率を有すると推定された。これらの値は、記録された脳領域のてんかん原性に依存しなかった。

【0136】

患者２の結果を図１１に示す。図１１（ａ）は、てんかん域（ＴＢ’３－ＴＢ’４）と、健康域ＯＦ１１－ＯＦ１２からの、パルス刺激への２つの異なる応答を示す。これらの波形は、患者１とは僅かに異なる。図１１（ｂ）は、電極コンタクトの５つのペアの推定導電率値を示す。患者１と同様に、電極コンタクトが灰白質又は白質のどちらにあったかに応じて、導電率値の２つのクラスタが現れ、てんかんとして識別される領域の導電率値が最も低かった。二重層静電容量及びファラデーインピーダンスの推定値は、０．２μＦ及び１．３～１．８ｋΩであった。ファラデーインピーダンスの推定値は患者１で得られた値とよく一致しているが、電極の埋め込みと記録との間の遅延を考えると、おそらく術後のＣＳＦ浸潤に起因して、特に、患者２の二重層静電容量は著しく低い。電極と電解質との境界面は、局所神経膠症又は脳脊髄液の浸潤などの因子に依存するので、てんかん原性領域でＺ_ｆパラメータ及びＣ_ｄｌパラメータに違いがあるという先験的理由はなく、ほとんど埋め込み後の日によって異なる。

【0137】

実施例３：
第３の実施例は、生理食塩水溶液の電気伝導率の推定から構成される。

【0138】

材料及び方法
臨床電極（ＤＩＸＩ Ｍｉｃｒｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｂｅｓａｎｃｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）を、異なる校正済みの電気伝導率を有する溶液（それぞれ、０．１０３３、０．２０２７、０．３９４３、及び０．５７８６Ｓ／ｍの電気伝導率値を有する４つの溶液）に入れた。臨床グレードの刺激器（Ｓ１２Ｘ，Ｇｒａｓｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｎａｔｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）を用いて、強度Ｉ＝０．２ｍＡの刺激電流（入力飽和を回避するためにこの刺激器で利用可能な最低値）及び１相あたりＴ＝１ｍｓのパルス長（２ｍｓの合計パルス長）で、二相性電荷平衡パルス電気刺激を送達した。電気生理学取得システム（Ｂｉｏｐａｃ ＭＰ３５，Ｂｉｏｐａｃ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて、刺激中に溶液中で誘起された電位を記録した。

【0139】

結果
記録された電位の時間経過は、電気伝導率に強く依存する。波形の不連続性は電気伝導率の情報を伝え、媒体の抵抗が減少するのに伴って導電率が増加する。重要なことには、所定の解析モデルパラメータは、イオンの再分布などのいくつかの物理的現象に依存する。導電率の小さい変化については、モデルパラメータは不変のままであると想定された。図１２で、モデルＭ（ｔ）と生理食塩水溶液中での実験記録との一致を比較した。

【0140】

所定の解析モデルは、正の相と負の相との両方について記録された電位の時間経過を正確に再現する。平均して、電気伝導率の所定の解析モデルの推定値は、真値の２％以内であった。

【符号の説明】

【0141】

１：システム
２：電極
３：電流発生器
４：コンピュータ可読メモリ
５：取得ユニット
６：プロセッサ
６１：刺激モジュール
６２：取得モジュール
６３：計算モジュール
７：ユーザインターフェース
ＦＩＴ：時間の関数としての電位変化の測定値をあてはめるステップ
ＧＥ：電極の幾何形状仕様
Ｉ：電流
Ｍ：媒体
Ｍ（ｔ）：所定の解析モデル
ＯＵＴ：あてはめから得られた物理的パラメータの値を出力するステップ
Ｐ：物理的パラメータ
ＲＥＣ：時間の関数としての電位変化の測定値を受信するステップ
Ｒ_ｍ：電気抵抗
Ｔ：パルス持続時間
Ｔｍ：時間窓
Ｔｓ：刺激持続時間
ΔＶ（ｔ）：時間の関数としての電位変化
σ：電気伝導率

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】