特許 7362302 レベチラセタムを含有する錠剤とその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-10-06

(45)【発行日】2023-10-17

(54)【発明の名称】レベチラセタムを含有する錠剤とその製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4015 20060101AFI20231010BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20231010BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20231010BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20231010BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20231010BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20231010BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20231010BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20231010BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4015

A61P25/08

A61K9/20

A61K9/16

A61K47/10

A61K47/38

A61K47/04

A61K47/12

【請求項の数】 4

(21)【出願番号】P 2019105721

(22)【出願日】2019-05-20

(65)【公開番号】P2020189824

(43)【公開日】2020-11-26

【審査請求日】2022-05-19

(73)【特許権者】

【識別番号】307020615

【氏名又は名称】キョーリンリメディオ株式会社

(72)【発明者】

【氏名】重倉 好博

(72)【発明者】

【氏名】森下 佳典

【審査官】参鍋 祐子

(56)【参考文献】

【文献】特開２０２０－１８０１０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０２０／１７９７３６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２０１７－２０６４５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１８－１７７６５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】Journal of Pharmaceutical Sciences，2015年，Vol.104，pp. 4123-4131

【文献】Powder Diffraction，2014年，vol. 29, no. 1，pp. 51-52

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／４０１５

Ａ６１Ｋ ９／００

Ａ６１Ｋ ４７／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＣｕＫαを線源とする粉末Ｘ線回折装置で測定した際に、回折角（２θ）＝１５．０±０．２°に検出される回折ピークの積分強度の和を積分強度Ａ、回折角（２θ）＝１８．５±０．２°に検出される回折ピークの積分強度の和を積分強度Ｂとするとき、積分強度Ｂ／積分強度Ａの比が０．４５未満であるレベチラセタムと、マクロゴール６０００、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選ばれる１または２以上の成分のみとを、乾式造粒の圧縮と整粒を繰り返すことにより、積分強度Ｂ／積分強度Ａの比が０．４５以上であるレベチラセタムを含む造粒物を製造し、圧縮成形することにより錠剤化することを特徴とする、レベチラセタム含有錠の製造方法。

【請求項2】

前記レベチラセタムが単斜晶系であることを特徴とする、請求項１に記載のレベチラセタム含有錠の製造方法。

【請求項3】

前記錠剤中のレベチラセタムの含有量が９０重量％以上であることを特徴とする、請求項１または２に記載のレベチラセタム含有錠の製造方法。

【請求項4】

マクロゴール６０００を０～１重量％、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを４～６重量％、軽質無水ケイ酸を１～３重量％及びステアリン酸マグネシウムを０．１～２重量％含有することを特徴とする、請求項３に記載のレベチラセタム含有錠の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、良好な製造性と錠剤強度を有する高含量レベチラセタム錠とその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

レベチラセタム（化学名：（２Ｓ）－２－（２－Ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－１－ｙｌ）ｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ）は、ピロリドン誘導体の抗てんかん薬であり、脳のシナプス小胞蛋白２Ａ（Ｓｙｎａｐｔｉｃ Ｖｅｓｉｃｌｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ：ＳＶ２Ａ）と特異的に結合し、抗てんかん作用を示す。既存の抗てんかん薬には、このＳＶ２Ａとの結合親和性が知られていなかったことから、レベチラセタムは既知の作用機序とは異なる新しい作用機序を有する抗てんかん薬として開発され、１９９９年に米国で初めて承認され、２０１０年に日本で承認された。

【0003】

市販されているレベチラセタム錠は、レベチラセタムを２５０ｍｇまたは５００ｍｇ含有する。このような有効成分が多い錠剤は、錠剤が大きくなり、患者が服用し難くなる。そのため、錠剤の小型化が望まれる。

【0004】

一方、錠剤の製造には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤および滑沢剤等多くの添加剤が必要である。錠剤を小型化するためには、錠剤中の各添加剤の量を減らす必要があるため、有効成分の含有比率が高くなる。そのため、有効成分が錠剤化に適した特性を有していないと、錠剤の小型化を実現することは難しい。

【0005】

レベチラセタムは圧縮成形性が良好ではなく、打錠工程において、キャッピングまたはラミネーティング等の打錠障害が生ずるため、高含量のレベチラセタム錠を得ることは難しい。そのため、高含量のレベチラセタム錠が良好に製造できる方法が必要となる。

【0006】

レベチラセタムの高含量の錠剤は既に知られている。特許文献１では、錠剤組成物の全重量に対して、崩壊剤２．０～９．０重量％、滑剤０．０～３．０重量％、結合剤０．５～６．０重量％、及び潤滑剤０．０～１．０重量％とから構成される、レベチラセタムを９０％以上含有する錠剤が開示されている。しかし、特許文献１はレベチラセタム高含量錠剤の経時的な薬物放出の遅延を抑制するための技術であり、錠剤の強度や製造性に関するデータは示されていない。また、錠剤中に含まれているレベチラセタムがどのような特性を有しているのかも示されていない。

【0007】

特許文献２にも、レベチラセタムの高含量錠剤が開示されている。この錠剤に含まれるレベチラセタムは、平均粒子径が５０μｍ以下であることが特徴であり、この粒子径に制御することにより、高含量レベチラセタム錠の良好な崩壊性と、フィルムコーティングするのに適した錠剤強度が得られることが示されている。
しかし、特許文献２における錠剤の製造プロセスは、レベチラセタムの平均粒子径を５０μｍ以下に調製する工程、レベチラセタムと添加剤との混合粉体の調製、結合液の調製、撹拌造粒、解砕、乾燥、解砕、整粒、打錠用顆粒の調製および打錠等、多くの工程を必要としている。
また、打錠時の製造性に関するデータは示されていない。

【0008】

このように、小型化した高含量のレベチラセタム錠は公知ではあるが、錠剤強度、崩壊性、溶出性が良好なだけではなく、製造性および製造コストの面でも優れるレベチラセタム高含量錠とその製造方法が求められていた。

【0009】

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【文献】特表２００９－５０２８３５号公報

【文献】特表２０１７－２０６４５４号公報

【非特許文献】

【0011】

【文献】Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．１，Ｍａｒｃｈ ２０１４，Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ｄａｔａ ｆｏｒ ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ，（Ｋａｉ Ｌｉｎ Ｘｕ，Ｂｉｎｇ Ｌｉａｎｇ，Ｘｉａｏ Ｑｉｎｇ Ｗｕ，Ｌｉ Ｌｉ Ｚｈａｎｇ，Ｐｅｉ Ｘｉａｏ Ｔａｎｇ，ａｎｄ Ｈｕｉ Ｌｉａ）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

本発明は、良好な製造性、錠剤強度を有するレベチラセタム含有錠を、簡便で安価な製造方法で実現することを課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0013】

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、組成物中に含有されるレベチラセタムの結晶の特性が、錠剤強度だけではなく、錠剤の製造性および製造コストにも大きく影響することを見出した。すなわち、レベチラセタムを含有する組成物を、ＣｕＫαを線源とする粉末Ｘ線回折装置で測定した際に、回折角（２θ）＝１５．０°±０．２°に現れる回折ピークの積分強度の総和を積分強度Ａ（ｃｐｓ・ｄｅｇ）とし、回折角（２θ）＝１８．５±０．２°に現れる回折ピークの積分強度の総和を積分強度Ｂ（ｃｐｓ・ｄｅｇ）とするとき（なお、両回折ピークはレベチラセタムの結晶構造に基づく）、積分強度Ｂ／積分強度Ａの比が０．４５未満となるレベチラセタムを含有する組成物を用いると、打錠工程において、キャッピングまたはラミネーティング等の打錠障害が発生し、圧縮成形できない、または圧縮成形できても十分な錠剤強度が得られないという課題を見出した。
一方、積分強度Ｂ／積分強度Ａの比が０．４５以上となるレベチラセタムを含有する組成物を圧縮成形した場合は、打錠障害は発生せず、錠剤強度およびその他の錠剤特性にも優れる錠剤が得られることを見出し、本発明を完成させた。

【0014】

すなわち本発明は、以下の発明を含む。
（１）ＣｕＫαを線源とする粉末Ｘ線回折装置で測定した際に、回折角（２θ）＝１５．０±０．２°に検出される回折ピークの積分強度の和を積分強度Ａ、回折角（２θ）＝１８．５±０．２°に検出される回折ピークの積分強度の和を積分強度Ｂとするとき、積分強度Ｂ／積分強度Ａの比が０．４５以上であるレベチラセタムを含む組成物を有することを特徴とする、レベチラセタム含有錠。
（２）前記レベチラセタムが単斜晶系であることを特徴とする、（１）に記載のレベチラセタム含有錠。
（３）前記レベチラセタムと医薬上許容される添加剤とを含む錠剤であって、レベチラセタムの含有量が９０重量％以上であることを特徴とする、（１）または（２）に記載のレベチラセタム含有錠。
（４）医薬上許容される添加剤が、マクロゴール６０００、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選ばれる１または２以上の成分であることを特徴とする、（３）に記載のレベチラセタム含有錠。
（５）マクロゴール６０００を０～１重量％、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを４～６重量％、軽質無水ケイ酸を１～３重量％及びステアリン酸マグネシウムを０．１～２重量％含有することを特徴とする、（４）に記載のレベチラセタム含有錠。
（６）積分強度Ｂ／積分強度Ａの比が０．４５未満であるレベチラセタムと、医薬上許容される添加剤とを、乾式造粒法または流動層造粒法によって造粒することにより、積分強度Ｂ／積分強度Ａの比が０．４５以上であるレベチラセタムを含む組成物を製造し、圧縮成形することにより錠剤化することを特徴とする、（１）から（５）のいずれか１つに記載のレベチラセタム含有錠の製造方法。

【発明の効果】

【0015】

本発明により、簡便で安価な製造方法により、良好な製造性と錠剤強度を有する高含量のレベチラセタム錠が安定的に製造できるため、服用し易い錠剤を医療機関及び患者に提供することが可能となった。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本明細書におけるレベチラセタムは、非特許文献１における単斜晶系で、空間群がＰ２１、格子定数がａ＝９．１９７Å、ｂ＝８．００６Å、ｃ＝６．２８９Å、α＝９０°、β＝１０８．４５７°およびγ＝９０°で表わされる結晶構造パラメータを有するものと本質的に同じである。

【0017】

本明細書における粉末Ｘ線回折の測定条件は特に限定されないが、本発明に関わるレベチラセタムを、ＣｕＫαを線源とした粉末Ｘ線回折装置で回折角（２θ）＝１０から２０°の範囲を測定するとき、２θ＝１５°付近と２θ＝１８．５°付近に特徴的な回折ピークが現れる。

【0018】

本明細書における２θ＝１５°±０．２°に検出される回折ピークは、非特許文献１におけるレベチラセタムの結晶格子の（００１）面、（１１０）面および（１０－１）面に相当する回折ピークであり、各々の積分強度を総和した値を積分強度Ａとする。

【0019】

本明細書における２θ＝１８．５°±０．２°に検出される回折ピークは、非特許文献１におけるレベチラセタムの結晶格子の（０１１）面および（１１－１）面に相当する回折ピークであり、各々の積分強度を総和した値を積分強度Ｂとする。

【0020】

本明細書における打錠障害のキャッピングとは、錠剤の上部表面または下部表面の一部が剥離または欠落する現象で、打錠中に発生、または打錠後しばらく経過してから発生、あるいは錠剤が何らかの衝撃を受けた時に発生する場合がある。キャッピングは、錠剤の外観不良となるため、商品価値が著しく損なわれる。

【0021】

本明細書における打錠障害のラミネーションとは、錠剤の側面水平方向に層状に剥離または分割する現象のことで、打錠直後に発生、または打錠後しばらく経過してから発生、あるいは錠剤が何らかの衝撃が加わることにより発生する場合がある。ラミネーションは、錠剤としての形状が失われているため、商品価値が全く無くなる。

【0022】

本明細書における医薬上許容される添加剤は、特に限定されないが、レベチラセタムと配合可能な成分であり、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤等を用いることができる。

【0023】

本明細書における「賦形剤」として、例えば、乳糖（乳糖水和物、無水乳糖）、白糖、ショ糖、果糖、フラクトオリゴ等、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴及び還元乳糖等の糖類、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール及びＤ－マンニトール等の糖アルコール類、カオリン、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン及びコムギデンプン等の天然デンプン）、結晶セルロース等が挙げられる。

【0024】

本明細書における「崩壊剤」として、例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルメロース等が挙げられる。好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。錠剤重量に対する崩壊剤の含有量は１～１０重量％であることが好ましく、２～８重量％であることが更に好ましく、４～６重量％であることが特に好ましい。

【0025】

本明細書における「結合剤」として、例えば、ヒプロメロース、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、アラビアゴム、アラビアゴム末、ゼラチン、カンテン、デキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール６０００等が挙げられ、好ましくは、マクロゴール６０００である。錠剤重量に対する結合剤の含有量は６重量％以下であることが好ましく、０～５重量％であることが更に好ましく、０～１重量％であることが特に好ましい。

【0026】

本明細書における「流動化剤」として、例えばタルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が挙げられ、好ましくは、軽質無水ケイ酸である。錠剤重量に対する流動化剤の含有量は、０．５～５重量％が好ましく、１～３重量％であることが更に好ましい。

【0027】

本明細書における「滑沢剤」として、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。錠剤重量に対する滑沢剤の含有量は０．１～３重量％であることが好ましく、０．１～２重量％であることが更に好ましい。

【0028】

本製剤においては、コーティング剤を含有してもよく、医薬用途で使用可能なコーティング剤であればよい。例えば、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＰＶＡコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、オパドライ、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。

【0029】

次に実施例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限られるものではない。

【実施例】

【実施例1】

【0030】

レベチラセタム原薬Ｉについて、ＣｕＫαを線源とした粉末Ｘ線回折装置（ＭｉｎｉＦｌｅｘ、理学電気製）で、回折角（２θ）＝５°から２０°の範囲を測定し、２θ＝１５．０°±０．２°の回折ピークの積分強度Ａと、２θ＝１８．５°±０．２°の回折ピークの積分強度Ｂを求めた結果、Ｂ／Ａ＝０．１５０であった。
このレベチラセタム原薬Ｉ ３００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １３．８ｇ（Ｌ－ＨＰＣ ＬＨ１１、信越化学製）、マクロゴール６０００ ３．２ｇ、軽質無水ケイ酸 ６．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム ０．５ｇからなる混合物を乾式造粒装置（ローラーコンパクター ＴＦ－Ｌａｂｏ、フロイント産業製）で圧縮し、この圧縮物を１８メッシュのスクリーンを装着した整粒装置（オシレーター ＴＦ－Ｌａｂｏ、フロイント産業製）で整粒した。この乾式造粒装置と整粒装置による圧縮と整粒の工程を更に１回繰り返し、レベチラセム組成物を得た。このレベチラセタム組成物をロータリー打錠機（ＨＴ－ＥＸ１８ＳＳＩＩ、畑鐵工所製）で圧縮成形（打錠圧１６．２ｋＮ）し、レベチラセタムを１錠中に２５０ｍｇ含有する、直径１２．８ｍｍ短径６．０ｍｍの楕円形錠を製した。

【実施例2】

【0031】

レベチラセタム原薬Ｉ ３００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １３．８ｇ（Ｌ－ＨＰＣ ＬＨ１１、信越化学製）、マクロゴール６０００ ３．２ｇ、軽質無水ケイ酸 ６．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム ０．５ｇからなる混合物を乾式造粒装置（ローラーコンパクター ＴＦ－Ｌａｂｏ、フロイント産業製）で圧縮し、この圧縮物を１８メッシュのスクリーンを装着した整粒装置（オシレーター ＴＦ－Ｌａｂｏ、フロイント産業製）で整粒した。この乾式造粒装置と整粒装置による圧縮と整粒の工程を更に２回繰り返し、レベチラセタム組成物を得た。このレベチラセタム組成物をロータリー打錠機（ＨＴ－ＥＸ１８ＳＳＩＩ、畑鐵工所製）で圧縮成形（打錠圧１６．２ｋＮ）し、レベチラセタムを１錠中に２５０ｍｇ含有する、直径１２．８ｍｍ短径６．０ｍｍの惰円形錠を製した。

【0032】

［比較例１］
レベチラセタム原薬Ｉ ３００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １３．８ｇ（Ｌ－ＨＰＣ ＬＨ１１、信越化学製）、マクロゴール６０００ ３．２ｇ、軽質無水ケイ酸 ６．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム ０．５ｇからなる混合物を乾式造粒装置（ローラーコンパクター ＴＦ－Ｌａｂｏ、フロイント産業製）で圧縮し、この圧縮物を１８メッシュのスクリーンを装着した整粒装置（オシレーター ＴＦ－Ｌａｂｏ、フロイント産業製）で整粒し、レベチラセタム組成物とした。このレベチラセタム組成物をロータリー打錠機（ＨＴ－ＥＸ１８ＳＳＩＩ、畑鐵工所製）で圧縮成形（打錠圧１６．２ｋＮ）し、レベチラセタムを１錠中に２５０ｍｇ含有する、直径１２．８ｍｍ短径６．０ｍｍの楕円形錠を製した。

【0033】

［比較例２］
レベチラセタム原薬Ｉ ３００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １３．８ｇ（Ｌ－ＨＰＣ ＬＨ１１、信越化学製）、マクロゴール６０００ ３．２ｇ、軽質無水ケイ酸 ６．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム ０．５ｇを混合し、レベチラセタム組成物とした。このレベチラセタム組成物をロータリー打錠機（ＨＴ－ＥＸ１８ＳＳＩＩ、畑鐵工所）で圧縮成形し、レベチラセタムを１錠中に２５０ｍｇ含有する、直径１２．８ｍｍ短径６．０ｍｍの楕円形錠を製することを試みたが、錠剤の成形はできなかった。

【0034】

実験例１
実施例１、実施例２、比較例１および比較例２のレベチラセタム組成物について、ＣｕＫαを線源とした粉末Ｘ線回折装置（ＭｉｎｉＦｌｅｘ、理学電気製）を使用して、２θ＝５°から２０°の範囲を測定した。表１に示すように、直接打錠法による比較例２に対して、乾式造粒法による比較例１、実施例１および実施例２では、乾式造粒の圧縮と整粒を繰り返すことにより、積分強度Ｂ／積分強度Ａの比が大きくなり、それに伴って打錠性および錠剤強度が良好になることが確認された。

【0035】

【表1】

【実施例3】

【0036】

実施例１で得られたレベチラセタム組成物をロータリー打錠機（ＨＴ－ＥＸ１８ＳＳＩＩ、畑鐵工所）で圧縮成形（打錠圧２０．４ｋＮ）し、１錠中にレベチラセタムを５００ｍｇ含有する直径１６．４ｍｍ短径７．７ｍｍの楕円形錠を製した。

【実施例4】

【0037】

レベチラセタム原薬ＩＩについて、ＣｕＫαを線源とした粉末Ｘ線回折装置（ＭｉｎｉＦｌｅｘ、理学電気製）で、２θ＝５°から２０°の範囲を測定し、２θ＝１５．０°±０．２°の回折ピークの積分強度Ａと、２θ＝１８．５°±０．２°の回折ピークの積分強度Ｂを求めた結果、Ｂ／Ａ＝０．３１２であった。
このレベチラセタム原薬ＩＩ ５００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２３．０ｇ（Ｌ－ＨＰＣ ＬＨ１１、信越化学製）、マクロゴール６０００ ５．４ｇ、軽質無水ケイ酸 １０．８ｇ及びステアリン酸マグネシウム ０．８ｇからなる混合物を乾式造粒装置（ローラーコンパクターＴＦ－Ｌａｂｏ、フロイント産業製）で圧縮し、この圧縮物を１８メッシュのスクリーンを装着した整粒装置（オシレーター ＴＦ－Ｌａｂｏ、フロイント産業製）で整粒した。この乾式造粒装置と整粒装置による圧縮と整粒の工程を更に１回繰り返し、レベチラセタム組成物を得た。このレベチラセタム組成物をロータリー打錠機（ＨＴ－ＥＸ１８ＳＳＩＩ、畑鐵工所製）で圧縮成形（打錠圧１９．５ｋＮ）し、１錠中にレベチラセタムを５００ｍｇ含有する直径１６．４ｍｍ短径７．７ｍｍの楕円形錠を製した。

【実施例5】

【0038】

レベチラセタム原薬Ｉ ２５０ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ ＬＨ１１、信越化学製） １０．８ｇを流動層造粒装置（マルチプレックス ＭＰ０１、パウレック製）で流動化させながら、これにポビドン（ＰＶＰ Ｋ－３０、ＢＡＳＦ製）の３％水溶液混を噴霧し造粒物を得た。この造粒物２６８．７ｇにステアリン酸マグネシウム １．３ｇを加えて混合し、レベチラセタム組成物とした。このレベチラセタム組成物をロータリー打錠機（ＨＴ－ＥＸ１８ＳＳＩＩ、畑鐵工所）で圧縮成形（打錠圧２１．６ｋＮ）し、１錠中にレベチラセタムを５００ｍｇ含有する直径１６．４ｍｍ短径７．７ｍｍの楕円形錠を製した。

【0039】

［比較例３］
比較例１で得られたレベチラセタム組成物をロータリー打錠機（ＨＴ－ＥＸ１８ＳＳＩＩ、畑鐵工所）で圧縮成形（打錠圧１８．５ｋＮ）し、１錠中にレベチラセタムを５００ｍｇ含有する直径１６．４ｍｍ短径７．７ｍｍの楕円形錠を製した。

【0040】

実験例２
実施例３、実施例４、実施例５および比較例３のレベチラセタム組成物について、ＣｕＫαを線源とした粉末Ｘ線回折装置（ＭｉｎｉＦｌｅｘ、理学電気製）を使用して、２θ＝５°から２０°の範囲を測定した。表２に示すように、レベチラセタム原薬のＢ／Ａ比や造粒方法に関わらず、造粒後のＢ／Ａの比が大きくなるにつれて、打錠性が良好となり、錠剤強度も高くなることが確認された。

【0041】

【表2】

【産業上の利用可能性】

【0042】

本発明により、製造性に問題が無く、錠剤強度、崩壊性および溶出性の良好なレベチラセタムの高含量錠剤が、低コストで実現できるようになった。