(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-10-11
(45)【発行日】2023-10-19
(54)【発明の名称】セレンテラジンの合成
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20231012BHJP
C07C 49/258 20060101ALI20231012BHJP
C07C 45/65 20060101ALI20231012BHJP
C07C 49/255 20060101ALI20231012BHJP
C07C 45/54 20060101ALI20231012BHJP
C07C 45/79 20060101ALI20231012BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20231012BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 144
C07C49/258
C07C45/65
C07C49/255 Z
C07C45/54
C07C45/79
C07B61/00 300
【請求項の数】
20
(21)【出願番号】P 2021566195
(86)(22)【出願日】2020-04-17
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-15
(86)【国際出願番号】 US2020028785
(87)【国際公開番号】W WO2020226883
(87)【国際公開日】2020-11-12
【審査請求日】2022-01-07
(31)【優先権主張番号】16/851,962
(32)【優先日】2020-04-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/845,189
(32)【優先日】2019-05-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】16/457,788
(32)【優先日】2019-06-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】16/457,732
(32)【優先日】2019-06-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】504293447
【氏名又は名称】インターナショナル・ペーパー・カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100104374
【弁理士】
【氏名又は名称】野矢 宏彰
(72)【発明者】
【氏名】ドゥヴルー，ラジャゴパラ・レディ
【審査官】早乙女 智美
(56)【参考文献】
【文献】Mosrin, Marc et al.，Regio- and Chemoselective Multiple Functionalization of Chloropyrazine Derivatives. Application to the Synthesis of Coelenterazine，Organic Letters，2009年，11(15)，pp. 3406-3409
【文献】Keenan, Martine et al.，Highly efficient and flexible total synthesis of coelenterazine，Chemical Communications (Cambridge) ，1997年，(3)，pp. 323-324
【文献】Gealageas, Ronan et al.，Bioluminescent properties of obelin and aequorin with novel coelenterazine analogues，Analytical and Bioanalytical Chemistry ，2014年，406(11)，pp. 2695-2707
【文献】Phakhodee, Wong et al.，Suzuki-Miyaura coupling for general synthesis of dehydrocoelenterazine applicable for 6-position analogs directing toward bioluminescence studies，Tetrahedron，2011年，67(6)，pp. 1150-1157
【文献】Lu, Yueting et al.，Efficient synthesis and antioxidant activity of coelenterazine analogues，Tetrahedron Letters ，2014年，55(45)，pp. 6212-6215
【文献】Shimomura, Osamu et al.，Semi-synthetic aequorins with improved sensitivity to calcium ions，Biochemical Journal，1989年，261(3)，pp. 913-920
【文献】Vece, Vito et al.，Multicomponent synthesis of novel coelenterazine derivatives substituted at the C-3 position，Tetrahedron，2015年，71(46)，pp. 8781-8785
【文献】Adamczyk, Maciej et al.，Synthesis of 3,7-dihydroimidazo[1,2a]pyrazine-3-ones and their chemiluminescent properties，Tetrahedron，2003年，59(41)，pp. 8129-8142
【文献】Adamczyk, Maciej et al.，Synthesis of coelenterazine，Organic Preparations and Procedures International ，2001年，33(5)，pp. 477-485
【文献】Huet, Francois et al.，Ethyl Diethoxyacetate，e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis ，2001年，pp. 1-6
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｃ
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
セレンテラジンを製造する方法であって、４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（セレンテラミン）を３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールとカップリングさせて８－ベンジル－２－（４－（ベンジルオキシ）ベンジル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－α］ピラジン－３（７Ｈ）－オンを提供する工程と、
８－ベンジル－２－（４－（ベンジルオキシ）ベンジル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－α］ピラジン－３（７Ｈ）－オンを脱保護して８－ベンジル－２－（４－ヒドロキシベンジル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－α］ピラジン－３（７Ｈ）－オン（セレンテラジン）を提供する工程と
を含む。方法。
【請求項2】
ジオキサン、水、およびＨＣｌを含む溶媒混合物中で、該４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（セレンテラミン）を該３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールとカップリングさせる、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
７５℃～９０℃の温度で１２～３６時間不活性雰囲気下で、該４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（セレンテラミン）を該３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールとカップリングさせる、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
該８－ベンジル－２－（４－（ベンジルオキシ）ベンジル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－α］ピラジン－３（７Ｈ）－オンを脱保護することが、該８－ベンジル－２－（４－（ベンジルオキシ）ベンジル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－α］ピラジン－３（７Ｈ）－オンを、ジオキサンを含む有機溶媒中でＨＣｌに曝露し、かつ中間体の脱保護された生成物を単離および乾燥させる、第１の脱保護ステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
２５℃～４０℃の温度において該第１の脱保護ステップを行う、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
該乾燥された中間体の脱保護された生成物を、ジオキサンを含む有機溶媒中でＨＣｌに曝露する、第２の脱保護ステップをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項7】
該第２の脱保護ステップが、該中間体の脱保護された生成物を、ＨＣｌおよび該有機溶媒中で、約７０℃～７５℃の温度に１２～２４時間加熱してセレンテラジンを提供することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
該セレンテラジンが、４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノールに対して７０％より高い収率で５５％～７０％の純度で得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
該１－（ベンジルオキシ）－４－（クロロメチル）ベンゼンを２つのステップで反応させて３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールを提供することにより、該３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールを製造することをさらに含み、該２つのステップが、
該１－（ベンジルオキシ）－４－（クロロメチル）ベンゼンを２，２－ジメトキシ酢酸メチルとＧｒｉｇｎａｒｄ条件下で反応させて３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１，１－ジメトキシプロパン－２－オンを提供すること、および
該３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１，１－ジメトキシプロパン－２－オンを酸と反応させて３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールを提供すること
を含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項10】
該３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールを製造することが、単回より多いパラジウム触媒反応を含まない、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
該１－（ベンジルオキシ）－４－（クロロメチル）ベンゼンを２，２－ジメトキシ酢酸メチル、臭化エチル、マグネシウム、および触媒量のヨウ素と反応させて、３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１，１－ジメトキシプロパン－２－オンを提供する、第１のステップを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項12】
該３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１，１－ジメトキシプロパン－２－オンがシリカカラムクロマトグラフィーにより精製される、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
該３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１，１－ジメトキシプロパン－２－オンを水性のＨＣｌと反応させて、該３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールを提供する、第２のステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
該３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールが１－（ベンジルオキシ）－４－（クロロメチル）ベンゼンに対して６０～７５％の収率で８５～９５％の純度で単離される、請求項９に記載の方法。
【請求項15】
３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールを製造する方法であって、１－（ベンジルオキシ）－４－（クロロメチル）ベンゼンを用意すること、および
該１－（ベンジルオキシ）－４－（クロロメチル）ベンゼンを２つのステップで反応させて３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールを提供すること
を含み、
該２つのステップが、
該１－（ベンジルオキシ）－４－（クロロメチル）ベンゼンを２，２－ジメトキシ酢酸メチルとＧｒｉｇｎａｒｄ条件下で反応させて３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１，１－ジメトキシプロパン－２－オンを提供すること、および
該３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１，１－ジメトキシプロパン－２－オンを酸と反応させて３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールを提供すること
を含む、
方法。
【請求項16】
該方法が、単回より多いパラジウム触媒反応を含まない、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
該１－（ベンジルオキシ）－４－（クロロメチル）ベンゼンを２，２－ジメトキシ酢酸メチル、臭化エチル、マグネシウム、および触媒量のヨウ素と反応させて３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１，１－ジメトキシプロパン－２－オンを提供する、第１のステップを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
該３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１，１－ジメトキシプロパン－２－オンがシリカカラムクロマトグラフィーにより精製される、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
該３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１，１－ジメトキシプロパン－２－オンを水性ＨＣｌと反応させて３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールを提供する、第２のステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
該３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールが１－（ベンジルオキシ）－４－（クロロメチル）ベンゼンに対して６０～７５％の収率で８５～９５％の純度で単離される、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は２０２０年４月１７日に出願された米国出願第１６／８５１，９６２号の利益を主張し、当該出願は２０１９年６月２８日に出願された米国出願第１６／４５７，７８８号の利益を主張し、当該出願は２０１９年５月８日に出願された米国仮出願第６２／８４５，１８９号、および２０１８年６月２９日に出願された米国仮出願第６２／６９２，４８５号の利益を主張し；当該出願はまた２０１９年６月２８日に出願された米国出願第１６／４５７，７３２号の利益を主張し、当該出願は２０１８年１０月３０日に出願された米国仮出願第６２／７５３，０２４号、および２０１８年６月２９日に出願された米国仮出願第６２／６９２，５０２号の利益を主張し、これらの出願は各々参照によりその全体が特に本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
幼児用おむつ、成人用失禁パッド、および女性用ケア製品のようなパーソナルケア吸収製品は通例流体吸収性コアを含有する。多くの吸収性物品は、トップシートとバックシートの間に配置された流体吸収性コアを含む。トップシートは、例えば液体の浸入の際、通常はトップシートによる流体保持を最少にして、吸収性コア内への流体移動を促進するように適合させられた流体透過性材料から形成されることができる。普通米国サザンパインフラッフパルプが、吸収性コア内に、一般に繊維質マトリックスの形態で、時として繊維質マトリックス全体に分散させられた超吸収性ポリマー（ＳＡＰ）と共に使用される。このフラッフパルプは、フラッフパルプの高い繊維長さ、繊維粗さ、およびその湿式／乾燥されたパルプシートからエアレイドウェブへの加工処理の相対的容易さのような要因に基づいて吸収製品向けに好ましい繊維として世界的に認識される。この種のセルロース性フラッフパルプの原材料はサザンパイン（Southern Pine）（例えば、テーダマツ（Loblolly Pine,Pinus taeda L.））である。原材料は再生可能であり、パルプは容易に生分解性である。ＳＡＰと比較して、これらの繊維は質量当たり基準で安価であるが、単位当たりの液体保持基準でより高価である傾向がある。これらのフラッフパルプ繊維は主に繊維間の隙間内に吸収する。このため、繊維質マトリックスは圧力適用時獲得された液体を容易に放出する。獲得された液体を放出する傾向の結果、専らセルロース繊維から形成されたコアを含む吸収製品の使用中著しく皮膚が濡れる可能性がある。かかる製品はまた、液体がかかる繊維質吸収性コア内に有効に保持されないので獲得された液体を漏らす傾向もある。
【0003】
ＳＡＰは流体に対して高い吸収能力を有する水膨潤性で一般に水不溶性の吸収性材料である。それらは体液を吸収し保持するために乳幼児おむつまたは成人用失禁製品のような吸収性物品に使用される。ＳＡＰは、流体の吸収に際し、膨潤し、その重量より多くのかかる流体を保持するゲルになる。一般に使用されるＳＡＰは主にアクリル酸から誘導される。アクリル酸をベースとするポリマーはまたおむつおよび失禁パッドの費用構造の意味がある部分も構成する。ＳＡＰは高いゲル強度（高い荷重下吸収性またはＡＵＬにより示される）を有するように設計される。現在使用されるＳＡＰ粒子の高いゲル強度（膨潤時）は粒子間にかなりの空隙空間を保持する助けになり、この空間は迅速な流体取り込みに役立つ。しかしながら、この高い「空隙率」の結果同時に、飽和状態で製品内に有意な隙間の（粒子間の）液体が得られる。隙間の液体があると吸収製品の「再湿潤」値または「濡れ感」が損なわれる。
【0004】
おむつまたは成人用失禁パッドのようなある種の吸収性物品はまた、流体浸入から吸収性コアまでの流体の収集ならびに均一およびタイムリーな分配のための捕捉および分配層（ＡＤＬ）も含む。ＡＤＬは通常、トップシートと吸収性コアの間に配置され、普通は十中八九織物の頂部の３分の１が比較的高い放出速度でも提示される流体の効果的な捕捉のために比較的大きい空隙およびより高い空隙率と共に低い密度（より高いデニール繊維）を有する複合織物の形態をとる。ＡＤＬの複合織物の中央の３分の１は通常、より小さい空隙のより高い密度（低いデニール）繊維で作製され、一方織物の底部の３分の１はさらにより高い密度（より低くより小さいデニール）でそれでもより微細な空隙の繊維で作製される。複合材のより高い密度部分はより多くより微細な毛細管を有し、したがってより大きい毛細管圧力を生じ、こうしてより大きい容量の流体を構造体の外側の領域に移動して適切なチャネライゼーションおよび流体の均等な分配を可能にして、吸収性コアが液体浸入の全てを適切に取り上げることを可能にし、吸収性コア内のＳＡＰが浸入を遅過ぎも速過ぎもしないで保持し固まらせることを可能にする。ＡＤＬはより迅速な液体捕捉を提供し（標的ゾーンでの氾濫を最小にし）、流体の吸収性コア内へのより迅速な輸送および完全な分配を確実にする。
【0005】
上述のように、吸収性コアは流体を保持するように適合させられ、そのため流体を獲得し、分配し、および／または貯蔵する層のような１以上の層からなり得る。多くの場合において、エアレイドパッドおよび／または不織ウェブの形態のようなセルロース繊維のマトリックスは吸収性物品の吸収性コアに（または、として）使用される。いくつかの場合には、異なる層は架橋セルロース繊維のような１種以上の異なる種類のセルロース繊維からなり得る。吸収性コアはまた、繊維マトリックス中に通常は粒子として分布した、１種以上のＳＡＰのような１種以上の流体保持剤も含み得る。ＳＡＰ技術の進歩は、フラッフパルプがコアの吸収能力により少なく寄与する吸収性コア構成、およびＳＡＰが安定に保たれるマトリックス構造の提供により多く寄与する構造の設計を可能にした。フラッフパルプ繊維はまた流体をＳＡＰに向ける流体分配機能性も提供する。しかしながら、これらの構造上および流体分配機能が、いくつかの構成において、合成繊維により提供され得ることが判明し、その結果フラッフパルプ繊維および合成繊維の両方を含有する吸収性コア、ならびにフラッフパルプ繊維を含有しない「フラッフのない」吸収性コアさえ開発された。これらの構成は、吸収性を犠牲にすることなく物理的にあまり嵩高くないという利点を提供し得る。
【0006】
バックシートは通例流体不透過性の材料から形成されて保持された流体が漏れるのを防ぐ障壁を形成する。
構造がどうであっても、吸収性物品が１以上の液体浸入で濡れたとき、流体が皮膚と接触する機会が大いに増大し、長時間そのままにしておくと幼児ではおむつかぶれまたは成人では皮膚炎の問題を起こす可能性があることにより、皮膚の健康に危険をもたらし得る。しかし、一般に、おむつまたは失禁パッドが乾いているか湿っているかを知る唯一の方法はそれを物理的に検査することである。日中これは大きな問題を起こさないであろう。というのは、介護者は望み通りの回数おむつまたは成人用失禁製品をチェックすることができるからである。しかしながら、夜間の検査は乳幼児にも成人にも不快である可能性があり、彼らの睡眠を妨げる。また、一晩数回のような頻繁な夜間の検査は着用者の睡眠パターンを乱す可能性があり、これは乳幼児ならびに成人患者に健康上の危険をもたらす。
構造がどうであっても、吸収性物品が１以上の液体浸入で濡れたとき、流体が皮膚と接触する機会が大いに増大し、長時間そのままにしておくと幼児ではおむつかぶれまたは成人では皮膚炎の問題を起こす可能性があることにより、皮膚の健康に危険をもたらし得る。しかし、一般に、おむつまたは失禁パッドが乾いているか湿っているかを知る唯一の方法はそれを物理的に検査することである。日中これは大きな問題を起こさないであろう。というのは、介護者は望み通りの回数おむつまたは成人用失禁製品をチェックすることができるからである。しかしながら、夜間の検査は乳幼児にも成人にも不快である可能性があり、彼らの睡眠を妨げる。また、一晩数回のような頻繁な夜間の検査は着用者の睡眠パターンを乱す可能性があり、これは乳幼児ならびに成人患者に健康上の危険をもたらす。
【0007】
加えて、ズボン、パジャマ、および／または肌着のような衣類はおむつまたは吸収性物品の上に着用されるのが典型的である。したがって、いろいろなタイプの濡れおよび／または湿気インジケーターを組み込んだ吸収性物品でさえ、浸入のタイムリーな発見を困難にする。
【0008】
結果として、通例浸入とその発見との間には時間経過がある。この時間が長引くと、おむつかぶれ、皮膚の刺激、および／または皮膚剥離を生じる可能性がある。これらの状態は、冒された人々にとって非常に苦痛である可能性がある。これは特に乳幼児および介護施設の成人にとって真実であり、特に吸収性物品を替えるまでにより長い時間がかかる可能性がある夜間の浸入にとって真実である。
【0009】
以前の吸収性物品に組み込まれた湿気インジケーターは濡れ検出の可視指示として色の変化を使用する。液体との接触に基づいて出現したり、または消失したりするインクは濡れ検出のためのポピュラーなメカニズムである。蛍光も、例えば液体の存在下で蛍光を発する化合物を組み込むことによって濡れ検出に使用される。かかるインジケーターのメカニズムは一般に３つの広いカテゴリーに入る：（１）多数の吸収性物品の１つに湿気を示すパターンを刻印すること；（２）吸収性物品の層間に組み込まれた別個の湿気を示す細片または層；および（３）使用直前に吸収性物品の内部に留められる別個の（すなわち、吸収性物品の構造の一部ではない）指示細片。
【0010】
メカニズムが何であれ、これらの可視インジケーターは弱光（例えば、夜間）状況では不完全である。出現または消失するインクは、介護者が吸収製品を見ることができるように直接視覚的に検出されなければならない。弱光状況において、これは光源（例えば、頭上のライトまたは懐中電灯）と、覆っている衣服（例えば、パジャマまたは肌着）の除去との両方を必要とし得る。蛍光インジケーターは、蛍光性化合物を励起するために外部光源を必要とするという点で同様な問題を被る。かかる励起は通例、インジケーターをＵＶ光に曝露する（これは着用者および介護者に健康上の懸念を提示する）ことによって提供され、蛍光性化合物と直接光学連通させなければならず、そこで覆っている衣類、毛布、等の除去を必要とする。したがって、吸収性衣類で濡れを検出するために以前使用された視覚インジケーターの使用は弱光状況で多くの不利を被り、これはその指示メカニズムの有用性を大きく低減する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
湿気に曝露されると光を生じることができる化学発光物質であって、大きい収率および良好な純度で容易に合成される化学発光物質に対するニーズがある。本開示はこれらのニーズを満たそうとし、さらなる利点を提供する、
【課題を解決するための手段】
【0012】
この概要は以下の詳細な説明にさらに記載される概念の選択を単純化された形態で導入するために提供される。この概要は、本発明の主題の鍵となる特徴を特定するために意図されたものではなく、また本発明の主題の範囲を決定する際の補助として使用されるために意図されたものでもない。
【0013】
一態様において、本開示は、セレンテラジンを製造する方法であって、４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（セレンテラミン）を３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールとカップリングさせて８－ベンジル－２－（４－（ベンジルオキシ）ベンジル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－α］ピラジン－３（７Ｈ）－オンを提供する工程と；８－ベンジル－２－（４－（ベンジルオキシ）ベンジル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－α］ピラジン－３（７Ｈ）－オンを脱保護して８－ベンジル－２－（４－ヒドロキシベンジル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－α］ピラジン３（７Ｈ）－オン（セレンテラジン）を提供する工程とを含む、方法を特徴とする。
【0014】
別の態様において、本開示は、３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールを製造する方法であって、１－（ベンジルオキシ）－４－（クロロメチル）ベンゼンを用意する工程と、１－（ベンジルオキシ）－４－（クロロメチル）ベンゼンを２つのステップで反応させて３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールを提供する工程とを含む、方法を特徴とする。
【0015】
別の態様において、本開示は、セレンテラジンを製造する方法であって、
（ａ）３－ベンジルピラジン－２－アミン（２５）をＮ－ブロモスクシンイミドと反応させて３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）を提供する工程と、
（ｂ）３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）を２つの逐次ステップで反応させて４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）（セレンテラミン）を提供する工程と、
（ｃ）４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）をシリルで保護された１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オンとカップリングさせてセレンテラジンまたはその塩を提供する工程と
を含む、方法を特徴とする。
（ａ）３－ベンジルピラジン－２－アミン（２５）をＮ－ブロモスクシンイミドと反応させて３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）を提供する工程と、
（ｂ）３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）を２つの逐次ステップで反応させて４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）（セレンテラミン）を提供する工程と、
（ｃ）４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）をシリルで保護された１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オンとカップリングさせてセレンテラジンまたはその塩を提供する工程と
を含む、方法を特徴とする。
【0016】
さらに別の態様において、本開示は、
４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）を３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジエトキシプロパン－２－オン（２３）とカップリングさせてセレンテラジン（１６）またはその塩を提供する工程
を含む、セレンテラジンを製造する方法であって、
３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジエトキシプロパン－２－オン（２３）の合成を、
ｉ．４－ヒドロキシベンズアルデヒド（８）を塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルと反応させて４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド（２０ａ）を提供する工程と、
ｉｉ．４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒドを水素化ホウ素ナトリウムと反応させて（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）メタノール（２０ｂ）を提供する工程と、
ｉｉｉ．（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）メタノールを塩化メタンスルホニルと反応させてｔｅｒｔ－ブチル（４－（クロロメチル）フェノキシ）ジメチルシラン（２１）を提供する工程と、
ｉｖ．ｔｅｒｔ－ブチル（４－（クロロメチル）フェノキシ）ジメチルシランをマグネシウムと反応させて（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）マグネシウムクロリド（２２）を提供する工程と、
ｖ．（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）マグネシウムクロリドを２，２－ジエトキシ酢酸エチルと反応させて３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジエトキシプロパン－２－オン（２３）を提供する工程と
により行う、方法を特徴とする。
４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）を３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジエトキシプロパン－２－オン（２３）とカップリングさせてセレンテラジン（１６）またはその塩を提供する工程
を含む、セレンテラジンを製造する方法であって、
３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジエトキシプロパン－２－オン（２３）の合成を、
ｉ．４－ヒドロキシベンズアルデヒド（８）を塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルと反応させて４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド（２０ａ）を提供する工程と、
ｉｉ．４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒドを水素化ホウ素ナトリウムと反応させて（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）メタノール（２０ｂ）を提供する工程と、
ｉｉｉ．（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）メタノールを塩化メタンスルホニルと反応させてｔｅｒｔ－ブチル（４－（クロロメチル）フェノキシ）ジメチルシラン（２１）を提供する工程と、
ｉｖ．ｔｅｒｔ－ブチル（４－（クロロメチル）フェノキシ）ジメチルシランをマグネシウムと反応させて（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）マグネシウムクロリド（２２）を提供する工程と、
ｖ．（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）マグネシウムクロリドを２，２－ジエトキシ酢酸エチルと反応させて３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジエトキシプロパン－２－オン（２３）を提供する工程と
により行う、方法を特徴とする。
【0017】
さらに別の態様において、本開示は、セレンテラジンを製造する方法であって、
４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）を１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）とカップリングさせてセレンテラジンまたはその塩を提供する工程
を含む、方法を特徴とする。
４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）を１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）とカップリングさせてセレンテラジンまたはその塩を提供する工程
を含む、方法を特徴とする。
【0018】
さらに別の態様において、本開示は、セレンテラジンを製造する方法であって、
（ａ）亜鉛、ヨウ素、および第１のパラジウム触媒の存在下で３，５－ジブロモピラジン－２－アミンおよび（ブロモメチル）ベンゼンを反応させて３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）を提供する工程と、
（ｂ）第１のステップで３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）を反応させて３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）の塩酸塩を提供し、第２のステップで３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）の塩酸塩を反応させて４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）を提供する工程と、
（ｃ）４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）を１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）とカップリングさせてセレンテラジン（１６）またはその塩を提供する工程と
を含む、方法を特徴とする。
（ａ）亜鉛、ヨウ素、および第１のパラジウム触媒の存在下で３，５－ジブロモピラジン－２－アミンおよび（ブロモメチル）ベンゼンを反応させて３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）を提供する工程と、
（ｂ）第１のステップで３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）を反応させて３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）の塩酸塩を提供し、第２のステップで３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）の塩酸塩を反応させて４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）を提供する工程と、
（ｃ）４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）を１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）とカップリングさせてセレンテラジン（１６）またはその塩を提供する工程と
を含む、方法を特徴とする。
【0019】
さらに別の態様において、本開示は、セレンテラジンを製造する方法であって、
４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）を１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）と１６時間～２８時間の間、カップリングさせてセレンテラジンまたはその塩を提供する工程であり、カップリング反応が、逆相ＨＰＬＣによりモニターされ、４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）が消耗するのを停止したとき、またはセレンテラジンが分解し始めたときクエンチされる、工程を含む、方法を特徴とする。
４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）を１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）と１６時間～２８時間の間、カップリングさせてセレンテラジンまたはその塩を提供する工程であり、カップリング反応が、逆相ＨＰＬＣによりモニターされ、４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）が消耗するのを停止したとき、またはセレンテラジンが分解し始めたときクエンチされる、工程を含む、方法を特徴とする。
【0020】
さらに別の態様において、本開示は、セレンテラジンを製造する方法であって、
４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）を１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）と１６時間～２８時間の間、反応させて粗なセレンテラジンまたはその塩を提供する工程と、
粗なセレンテラジンを酢酸エチルで研和する工程と、
セレンテラジンまたはその塩を単離する工程と
を含む、方法を特徴とする。
４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）を１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）と１６時間～２８時間の間、反応させて粗なセレンテラジンまたはその塩を提供する工程と、
粗なセレンテラジンを酢酸エチルで研和する工程と、
セレンテラジンまたはその塩を単離する工程と
を含む、方法を特徴とする。
【0021】
さらに別の態様において、本開示は、セレンテラジンを製造する方法であって、（ａ）ピラジン－２－アミン（２４）を塩化ベンジルと反応させて３－ベンジルピラジン－２－アミン（２５）を提供する工程（例えば、Ｇｒｉｇｎａｒｄ条件下、例えば最初にマグネシウム、ヨウ素、および臭化エチルの溶媒中溶液を提供した後ピラジン－２－アミン（２４）を塩化ベンジルと反応させて３－ベンジルピラジン－２－アミン（２５）を提供する工程と；（ｂ）３－ベンジルピラジン－２－アミン（２５）をＮ－ブロモスクシンイミドと反応させて３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）を提供する工程と；（ｃ）３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）を２つの逐次ステップで反応させて４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）（セレンテラミン）を提供する工程と；（ｄ）４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）をシリルで保護された１，１－ジメトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オンまたはシリルで保護された１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オンとカップリングさせてセレンテラジン（１６）またはその塩を提供する工程とを含む、方法を特徴とする。
【0022】
別の態様において、本開示は、吸収性物品を作製する方法であって、本開示の方法に従って製造されたセレンテラジンを吸収性物品中に組み込むことを含む、方法を特徴とする。
【0023】
さらに別の態様において、本開示は、本開示の方法により合成されたセレンテラジンを含む、吸収性物品を特徴とする。
【発明を実施するための形態】
【0024】
本明細書には、セレンテラジンを高い収率および良好な純度で製造する合成方法が開示される。また、セレンテラジンおよびセレンテラジン誘導体を含む物品も開示される。代表的な吸収性物品は使い捨て可能なおむつおよび成人用失禁製品を含む。
【0025】
化学発光は、光を発生し、したがって微光の下および／または光の不在下で、衣服を通して見ることができる湿気の明るい表示を提供する化学反応に起因する。また、化学発光は、フォトルミネッセンス（例えば、蛍光）インジケーターで必要とされるような外部励起光を必要としない。したがって、水性系（例えば、尿）との接触の際に光を発生することにより、開示された実施形態は、暗い条件（例えば、夜間）での浸入の発生を示す吸収性物品の能力を大いに高める。また、衣服を通して見ることができる光を発生することにより、介護者はかかる吸収性物品の幼児または成人の着用者を、例えば睡眠中、動かしたり起こしたりしなければならないことなく、浸入の発生を確かめることができる。
【0026】
本明細書で提供される物品は夜間衣服を通しての浸入表示の独特な利点を提供し得、介護者が浸入を試験するために（例えば、衣服を引き下ろしたりおよび／または光を当てたりすることにより）吸収性物品を着用するものの睡眠を乱す必要性を低減し、または除外さえし得る。さらに、光（例えば、可視光）は本明細書に開示される化学発光系により発生されるので、浸入が起こったか否か決定するために吸収性物品および／または着用者をＵＶ光に曝露する必要がなく、ＵＶ放射線に関連する健康上の懸念が避けられる。化学発光物質を含む物品の例は、例えば米国出願第１４／５１６，２５５号に記載され、その開示は全体として本明細書に組み込まれる。
【0027】
本開示の物品は浸入が検出されることができる改良された容易さを提供し、これは必要とされる中断が低下させられるため介護者が浸入をより頻繁にチェックすることが可能になる。より頻繁なチェックは浸入がより早く検出されることを可能にし得、吸収性物品が浸入後早く変化し、これにより浸入が着用者の皮膚に接触する時間の量を低減させ、また着用者の皮膚に接触する流体の多数の浸入の可能性を低下させる。着用者の皮膚の健康および全般的な快適さは流体が皮膚と接触する時間の長さが低減させられるとき改良される。一部の実施形態において、成分量／割合は、ピークを見、次いで一連の浸入の各々の後消失を見る代わりに、一旦吸収性物品中に充分な水が存在したら、発光がある期間（例えば、約２４時間、約１２時間、約６時間、約３時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分、２４時間、１２時間、６時間、３時間、２時間、１時間、３０分、または１５分）にわたって比較的不変の強度に（例えば、発光は約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、３０％未満、２０％未満、または１０％未満変化することができる）維持されることができるように較正されることができる。本明細書で使用されるとき、量に関して「約」という単語は述べられた参照数の上下わずかな変動の範囲内の数を示す。例えば、「約」は示された参照数の上下１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％の範囲内の数を意味することができる。一部の実施形態において、「約」は示された参照数の上下５％の範囲内の数を意味する。一部の実施形態において、「約」は示された参照数の上下１０％の範囲内の数を意味する。一部の実施形態において、「約」は示された参照数の上下１％の範囲内の数を意味する。
セレンテラジンの合成
一態様において、本開示は、セレンテラジンを製造する方法であって、セレンテラミンまたはその塩を保護された１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オンとカップリングさせる工程；またはセレンテラミンまたはその塩を１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）とカップリングさせてセレンテラジンまたはその塩を提供する工程を含む、方法を特徴とする。
セレンテラジンの合成
一態様において、本開示は、セレンテラジンを製造する方法であって、セレンテラミンまたはその塩を保護された１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オンとカップリングさせる工程；またはセレンテラミンまたはその塩を１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）とカップリングさせてセレンテラジンまたはその塩を提供する工程を含む、方法を特徴とする。
【0028】
別の態様において、本開示は、セレンテラジンを製造する方法であって、セレンテラミンまたはその塩を保護された１，１－ジメトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（例えば、シリルで保護された１，１－ジメトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン）とカップリングさせてセレンテラジンまたはその塩を提供する工程を含む、方法を特徴とする。
【0029】
別の態様において、本開示は、セレンテラジンを製造する方法であって、４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（セレンテラミン）を３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールとカップリングさせて８－ベンジル－２－（４－（ベンジルオキシ）ベンジル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－α］ピラジン－３（７Ｈ）－オンを提供する工程と；８－ベンジル－２－（４－（ベンジルオキシ）ベンジル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－α］ピラジン－３（７Ｈ）－オンを脱保護して８－ベンジル－２－（４－ヒドロキシベンジル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－α］ピラジン－３（７Ｈ）－オン（セレンテラジン）を提供する工程を含む、方法を特徴とする。
【0030】
セレンテラミンは以下に概要が述べられるようにいろいろな経路によって製造されることができる。方法は良好な収率で、かつ良好な純度でセレンテラジンを提供することができる。
【0031】
セレンテラミン合成
一部の実施形態において、セレンテラミンは、最初に（ａ１）３－ベンジルピラジン－２－アミン（２５）をＮ－ブロモスクシンイミドと反応させて３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）またはその塩を提供する工程により；または（ａ２）３，５－ジブロモピラジン－２－アミンおよび（ブロモメチル）ベンゼンを亜鉛、ヨウ素、およびパラジウム触媒の存在下で反応させて３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）またはその塩を提供する工程により製造される。工程（ｂ）において、３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）が次いで２つの逐次ステップで反応させられて４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）（セレンテラミン）を提供する。
一部の実施形態において、セレンテラミンは、最初に（ａ１）３－ベンジルピラジン－２－アミン（２５）をＮ－ブロモスクシンイミドと反応させて３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）またはその塩を提供する工程により；または（ａ２）３，５－ジブロモピラジン－２－アミンおよび（ブロモメチル）ベンゼンを亜鉛、ヨウ素、およびパラジウム触媒の存在下で反応させて３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）またはその塩を提供する工程により製造される。工程（ｂ）において、３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）が次いで２つの逐次ステップで反応させられて４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）（セレンテラミン）を提供する。
【0032】
（ａ１）３－ベンジルピラジン－２－アミン（２５）とＮ－ブロモスクシンイミドの反応はＣＨＣｌ３（クロロホルム）のような有機溶媒中、室温（例えば、約２２℃～２３℃、２２℃～２３℃、または２２℃）、大気圧（すなわち、約１ａｔｍ、または１ａｔｍ）で行なわれることができる。反応が完了したら、反応混合物は水で洗浄されることができ、３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）は有機溶媒を減圧下で除去することにより単離されることができる。一部の実施形態において、（ａ１）は３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）を３－ベンジルピラジン－２－アミン（２５）に対して約６０％～約８５％（例えば、６０％～８５％）の収率および少なくとも約８５％の純度（例えば、約８５％～約９５％の純度、約８５％～約１００％の純度、８５％～９５％の純度、または８５％～１００％の純度）で提供する。本明細書で使用されるとき、％収率はモル％収率を意味すると理解される。本明細書で使用されるとき、所与の化合物の純度（所与の化合物の％収率に伴われるとき）はモル％収率に基づいて計算された純粋な化合物の質量に対する重量パーセント純度を意味する。
【0033】
一部の実施形態において、（ａ２）のパラジウム触媒は二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。パラジウム触媒は３，５－ジブロモピラジン－２－アミンに対して約５～約１０モルパーセント（例えば、５～１０モルパーセント）の量で存在することができる。一部の実施形態において、（ａ２）は約１：２～約１：３モル当量（例えば、１：２～１：３モル当量）の３，５－ジブロモピラジン－２－アミン対（ブロモメチル）ベンゼンを含む。（ａ２）は３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）を３，５－ジブロモピラジン－２－アミンに対して約５５％～約７５％（例えば、５５％～７５％）の収率、約８０％～約９５％（８０％～９５％）の純度で提供することができる。一部の実施形態において、（ａ２）は３，５－ジブロモピラジン－２－アミンと（ブロモメチル）ベンゼンを約１８時間～約３０時間（例えば、１８時間～３０時間）の間、反応させることを含む。３，５－ジブロモピラジン－２－アミンと（ブロモメチル）ベンゼンの反応は約２５～約４０℃（例えば、２５～４０℃）の温度、約１ａｔｍ（例えば、１ａｔｍ）の圧力で起こり得る。
【0034】
一部の実施形態において、工程（ｂ）は３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）を４－メトキシフェニルボロン酸（４）とパラジウム触媒の存在下で反応させて３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）またはその塩を提供する、第１のステップを含む。パラジウム触媒はパラジウム（０）触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であることができる。パラジウム触媒は３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）に対して約５～約１０重量パーセント（例えば、５～１０重量パーセント）の量で存在することができる。（ｂ）の第１のステップは約１：１～約１：１．３モル当量の３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）対４－メトキシフェニルボロン酸（４）を含むことができる。一部の実施形態において、３－ベンジル５－ブロモピラジン－２－アミン（２）および４－メトキシフェニルボロン酸（４）は約１２０分～約３００分（例えば、１２０分～３００分）の間、一緒に反応させられる。３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）および４－メトキシフェニルボロン酸（４）は約６０℃～約９０℃（例えば、６０℃～９０℃）の温度および大気圧（すなわち、約１ａｔｍ、または１ａｔｍの圧力）で一緒に反応させられることができる。（ｂ）の第１のステップは３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）またはその塩を３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）に対して約６０％～約８５％（例えば、６０％～８５％）の生成物の収率、約８０～約９５％（すなわち、８０％－９５％純粋な生成物の６０％～８５％の収率）の純度で提供することができる。本明細書で使用されるとき、所与の純度範囲での収率は記載される純度範囲を有する生成物の収率を意味する。
【0035】
或いは、一部の実施形態において、（ｂ）は３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）を（４－メトキシフェニル）ボロン酸とパラジウム触媒（例えば、パラジウム（ＩＩ）触媒、例えば二塩化ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ））の存在下で反応させて３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）またはその塩を提供する、第１のステップを含む。パラジウム（ＩＩ）触媒は３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）に対して約５～約１０（例えば、５～１０）モルパーセントの量で存在することができる。反応混合物はさらに１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンを、例えば３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）に対して約５～約１０（例えば、５～１０）モルパーセントの量で含むことができる。一部の実施形態において、反応混合物はさらにトルエン、水性炭酸ナトリウム、およびエタノールを含む。３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）は（４－メトキシフェニル）ボロン酸と約２００分～約３５０分（例えば、２００～３５０分）の間、および／または約８０～約１１０℃（例えば、８０～１００℃）の温度および約１ａｔｍ（例えば、１ａｔｍ）の圧力で反応させられることができる。パラジウム（ＩＩ）触媒が使用されるとき、３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）は３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）に対して約６５％～約８５％（例えば、６５％～８５％）の収率で提供されることができる。３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）は、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出することにより単離されることができる。酢酸エチル抽出物は抽出物から減圧下で除去されて３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）を提供することができる。
【0036】
３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）またはその塩は、パラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）触媒で得られたかどうかにかかわりなく、３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）を塩酸塩として沈殿させることにより単離されることができる。沈殿は、面倒で、費用がかかり、かつ時間がかかる可能性があるカラムクロマトグラフィーを除外することができるので有利であり；および／またはカラムクロマトグラフィーと比べて収率を増大することもできる。一部の実施形態において、３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）の単離はクロマトグラフィー（例えば、液体クロマトグラフィー）を含まず、再結晶を含まず、またはクロマトグラフィーおよび再結晶を含まない。一部の実施形態において、３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）と（４－メトキシフェニル）ボロン酸の反応からの反応混合物は塩化ナトリウム水溶液（例えば、重量で約２０％（例えば、２０％）の塩化ナトリウム溶液）で希釈され、酢酸エチルで抽出される。酢酸エチル抽出物は次いでＨＣｌ水溶液（例えば、約３Ｎ（例えば、３Ｎ）ＨＣｌ（ａｑ）溶液）で処理されることができ、３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン塩酸塩生成物（５）はろ過により約７５％～約９５％（例えば、７５％～９５％）の純度で単離されることができる。
【0037】
一部の実施形態において、（ｂ）はさらに３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）またはその塩を脱保護して４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）（セレンテラミン）を提供する、第２のステップを含む。脱保護は３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）を塩化ピリジニウムにさらすことを含むことができる。塩化ピリジニウムでの処理は約１８０～約２２０℃（例えば、１８０～２２０℃、または２００℃）の昇温、大気圧で進行することができる。一部の実施形態において、昇温は反応混合物からの蒸発により塩化ピリジニウムを反応混合物から分離させることができる。或いは、ある特定の実施形態において、脱保護は３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）をＮ，Ｎ’－ジメチル－ホルムアミド（ＤＭＦ）中の水素化ナトリウムおよびエタンチオールにさらすことを含むことができる。水素化ナトリウムおよびエタンチオールによりＤＭＦ中で処理されるとき、反応混合物は約９０℃～約１２０℃（例えば、約１００℃～１１０℃、９０℃～１２０℃、または１００℃～１１０℃）の温度で、および／または約１５分～約５時間（例えば、約３０分～約２時間、約３０分～約１時間、３０分～２時間、３０分～１時間、または３０分）の期間であることができる。反応が完了したら、混合物は約３０℃～約５０℃（例えば、約３５℃～約４５℃、約４０℃、３５℃～４５℃、または４０℃）に冷却され、水および有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で抽出されることができる。次いで有機層は分離され、還流され、次いで約５℃～２０℃（例えば、約１０℃～１５℃、５℃～２０℃、または１０℃～１５℃）に冷却されることができ、４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）（セレンテラミン）はろ過により単離されることができる。両方の脱保護方法において、セレンテラミンは任意に、水性の水酸化ナトリウム／ジオキサン溶液で洗浄し、活性炭／シリカと共に撹拌し、ろ過に続いてろ液の酸性化により沈殿させ、沈殿させられた生成物のろ過による単離によって精製されることができる。脱保護は、４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）（セレンテラミン）を、３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）に対して約９０％～約１００％（例えば、９０％～１００％、少なくとも約９５％、少なくとも９５％、少なくとも約９８％、少なくとも９８％、少なくとも約９９％、または少なくとも９９％）の収率、約８５％～約１００％（例えば、８５％～１００％、約９０％、または９０％）の純度で提供することができる。
【0038】
一部の実施形態において、セレンテラミンの合成が、（ａ）３，５－ジブロモピラジン－２－アミンと（ブロモメチル）ベンゼンを亜鉛、ヨウ素、および第１のパラジウム触媒の存在下で反応させて３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）を提供する工程と；（ｂ）３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）を４－メトキシフェニルボロン酸（４）とパラジウム触媒の存在下第１のステップで反応させて３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）の塩酸塩を提供し、３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）の塩酸塩を第２のステップで脱保護して４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）（セレンテラミン）を提供する工程とによって行われる。
【0039】
一部の実施形態において、セレンテラミンの合成が、ピラジン－２－アミンを塩化ベンジルと反応させて３－ベンジルピラジン－２－アミンを提供する工程と；３－ベンジルピラジン－２－アミン（２５）をＮ－ブロモスクシンイミドと反応させて３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）を提供する工程と；３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）を２つの逐次ステップで反応させて４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）（セレンテラミン）を提供する工程とによって行われる。３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）からセレンテラミンを提供する２つの逐次ステップは、３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）をシリルで保護された４－ブロモフェノールとマグネシウムおよびパラジウム触媒の存在下で反応させてシリルで保護された４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノールを提供する、第１のステップを含むことができる。一部の実施形態において、パラジウム触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり、これは３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）に対して重量で１パーセント以上（例えば、２パーセント以上、３パーセント以上、４パーセント以上、５パーセント以上、６パーセント以上、７パーセント以上、８パーセント以上、または９パーセント以上）および／または１０パーセント以下（例えば、９パーセント以下、８パーセント以下、７パーセント以下、６パーセント以下、５パーセント以下、４パーセント以下、３パーセント以下、または２パーセント以下）の量で存在することができる。例えば、１００グラムの３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）毎に、１～１０グラム（例えば、１グラム、２グラム、３グラム、または５グラム）のパラジウム触媒が使用されることができる。一例として、１００グラムの３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）毎に、１グラムのパラジウム触媒が使用されることができる。２つの逐次ステップは、例えばシリルで保護された４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノールを水性ＨＣｌにさらすことにより、シリルで保護された４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノールを脱保護して４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）を提供する、第２のステップを含むことができる。この合成手順は、合成の第１の工程において、トルエン中のｎ－ブチルリチウム反応を塩化ベンジルおよびＴＨＦ（テトラヒドロフラン）で置き替えることにより、ｎ－ブチルリチウムの使用を低減または除外する。こうして、この合成は反応化学をスケールアップする能力を提示し、合成のコストを低減することができる。さらに、変化は非常に反応性の材料をより安定な材料に置き替えることにより化学の全体の安全性を改良することができる。合成におけるボロン酸化合物の省略は反応における高価なパラジウム触媒の量を大いに低下させることができる。
【0040】
一部の実施形態において、セレンテラミンの合成は、（例えば、Ｇｒｉｇｎａｒｄ条件下、最初にマグネシウム、ヨウ素、および臭化エチルの溶媒中溶液を準備した後ピラジン－２－アミン（２４）を塩化ベンジルと反応させて３－ベンジルピラジン－２－アミン（２５）を提供することにより、ピラジン－２－アミン（２４）を塩化ベンジルと反応させて３－ベンジルピラジン－２－アミン（２５）を提供する工程と；３－ベンジルピラジン－２－アミン（２５）をＮ－ブロモスクシンイミドと反応させて３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）を提供する工程と；３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）を４－メトキシフェニルボロン酸（４）とパラジウム触媒の存在下第１のステップで反応させて３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）の塩酸塩を提供し、３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）の塩酸塩を第２のステップで脱保護して４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）（セレンテラミン）を提供する工程とによって行われる。一部の実施形態において、３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）の脱保護は３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）を酸性環境、例えば酢酸中ＨＢｒに曝露して４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）（セレンテラミン）を提供することを含む。
【0041】
３－ベンジルピラジン－２－アミン（２５）とＮ－ブロモスクシンイミドの反応はＣＨＣｌ３（クロロホルム）のような有機溶媒中、室温（例えば、約２２℃～２３℃、２２℃～２３℃、または２２℃）、大気圧（すなわち、約１ａｔｍ、または１ａｔｍ）で行なわれることができる。反応が完了したら、反応混合物は水、および／または水性酸（例えば、ＨＣｌ（ａｑ））で洗浄されることができ、３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）は有機溶媒を減圧下で除去することにより単離されることができる。一部の実施形態において、３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）は３－ベンジルピラジン－２－アミン（２５）に対して約６０％～約８５％（例えば、７０－７５％）の収率および少なくとも約８５％の純度（例えば、約８５％～約９５％の純度、約８５％～約１００％の純度、８５％～９５％の純度、９０～９５％の純度、または８５％～１００％の純度）で提供される。
【0042】
一部の実施形態において、３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）が４－メトキシフェニルボロン酸（４）とパラジウム触媒の存在下で反応させられて３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）またはその塩を提供する。パラジウム触媒はパラジウム（０）触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、またはパラジウム（ＩＩ）触媒、例えば二塩化ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）であることができる。パラジウム（ＩＩ）触媒が使用されるとき、反応混合物はさらに１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンを、例えば３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）に対して約５～約１０（例えば、５～１０）モルパーセントの量で含むことができる。パラジウム触媒は３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）に対して約５～約１０重量パーセント（例えば、５～１０重量パーセント）の量で存在することができる。（ｂ）の第１の工程は約１：１～約１：１．３モル当量の３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）対４－メトキシフェニルボロン酸（４）を含むことができる。一部の実施形態において、３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）と４－メトキシフェニルボロン酸（４）は約１２０分～約３００分（例えば、１２０分～３００分）の間、一緒に反応させられる。反応溶媒は１，４－ジオキサンおよび／または水を含むことができる。一部の実施形態において、反応混合物はさらに炭酸カリウムを３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）に対して約７５～約８５モルパーセントの量で含む。３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）と４－メトキシフェニルボロン酸（４）は約１２～約３６時間（例えば、約２０～２４時間、約１２～約２４時間、または約１５～２４時間）の間、および／または約８０～約１１０℃（例えば、８０～１００℃、または８０～８５℃）の温度、および／または大気圧（すなわち、約１ａｔｍ、または１ａｔｍの圧力）で一緒に反応させられることができる。３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）またはその塩は、３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）に対して約６５％～約９５％（例えば、８５％～９０％、８０％～９５％、または８５％～９０％）の収率で、例えば９０％～９５％（例えば、９２％～９５％）の純度で提供されることができる。３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）は、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出することにより単離されることができる。酢酸エチル抽出物は抽出物から減圧下で除去されて３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）を提供することができる。
【0043】
３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）またはその塩は、パラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）触媒で得られたかどうかにかかわりなく、３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）を塩酸塩として沈殿させることにより単離されることができる。沈殿は、面倒で費用がかかり時間がかかる可能性があるカラムクロマトグラフィーを排除することができ；および／またはカラムクロマトグラフィーと比べて収率を増大することもできるので有利である。一部の実施形態において、３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）を単離することはクロマトグラフィー（例えば、液体クロマトグラフィー）を含まず、再結晶を含まず、またはクロマトグラフィーおよび再結晶を含まない。一部の実施形態において、３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）と（４－メトキシフェニル）ボロン酸の反応からの反応混合物は塩化ナトリウム水溶液（例えば、重量で約２０％（例えば、２０％）の塩化ナトリウム溶液）で希釈され、酢酸エチルで抽出される。酢酸エチル抽出物はその後ＨＣｌ水溶液（例えば、約３Ｎ（例えば、３Ｎ）ＨＣｌ（ａｑ）溶液）で処理されることができ、３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン塩酸塩生成物（５）はろ過により約７５％～約９５％（例えば、７５％～９５％）の純度で単離されることができる。
【0044】
３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）またはその塩は次いで脱保護されて４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）（セレンテラミン）を提供することができる。一部の実施形態において、脱保護は３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）またはその塩を酸（例えばＨＢｒおよび酢酸）に曝露することを含む。例えば、ＨＢｒは水中４８％のＨＢｒ濃度を有することができ、水性ＨＢｒは酢酸と約１：２（例えば、約１：１．５、約１：１．２５）～約１：１（例えば、約１：１．２５、または約１：１．５）の比で混合されることができる。脱保護は約１００℃（例えば、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃）～約１２０℃（例えば、約１１５℃、約１１０℃、約１０５℃）の温度で約５時間（例えば、約８時間、約１０時間、約１２時間、または約１４時間）～約１８時間（例えば、約１４時間、約１２時間、約１０時間、または８時間）、例えば、８～１０時間の間、大気圧で起こり得る。脱保護反応後、反応混合物は冷却され、有機溶媒（例えば酢酸エチル）で抽出されることができ、有機溶媒は減圧下で除去されることができる。残留物は次いで炭化水素（例えばシクロヘキサン）と共に還流され、ろ過され、単離され、乾燥されて４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）（セレンテラミン）を提供することができる。４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）（セレンテラミン）は、３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）に対して、約７０％（例えば、約７５％、約８０％、または８５％）～約９０％（例えば、約８５％、約８０％、または約７５％）、例えば、７５％～８０％の収率で、約８５％（例えば、約８７％、約９０％、または約９２％）～約９５％（例えば、約９２％（例えば、約９０％、または約８７％）の純度、例えば約９０％の純度で得られることができる。
【0045】
保護された１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン合成
一部の実施形態において、シリル保護された１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オンは、３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジエトキシプロパン－２－オン（２３）である。３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジエトキシプロパン－２－オン（２３）の合成は、ｉ）４－ヒドロキシベンズアルデヒド（８）を塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルと反応させて４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド（２０ａ）を提供する工程と；ｉｉ）４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒドを水素化ホウ素ナトリウムと反応させて（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）メタノール（２０ｂ）を提供する工程と；ｉｉｉ）（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）メタノールを塩化メタンスルホニルと塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で反応させてｔｅｒｔ－ブチル（４－（クロロメチル）フェノキシ）ジメチルシラン（２１）を提供する工程と；ｉｖ）ｔｅｒｔ－ブチル（４－（クロロメチル）フェノキシ）ジメチルシランをマグネシウムと反応させて（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）マグネシウムクロリド（２２）を提供する工程と；ｖ）（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）マグネシウムクロリドを２，２－ジエトキシ酢酸エチルと反応させて３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジエトキシプロパン－２－オン（２３）を提供する工程とにより行うことができる。
一部の実施形態において、シリル保護された１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オンは、３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジエトキシプロパン－２－オン（２３）である。３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジエトキシプロパン－２－オン（２３）の合成は、ｉ）４－ヒドロキシベンズアルデヒド（８）を塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルと反応させて４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド（２０ａ）を提供する工程と；ｉｉ）４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒドを水素化ホウ素ナトリウムと反応させて（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）メタノール（２０ｂ）を提供する工程と；ｉｉｉ）（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）メタノールを塩化メタンスルホニルと塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で反応させてｔｅｒｔ－ブチル（４－（クロロメチル）フェノキシ）ジメチルシラン（２１）を提供する工程と；ｉｖ）ｔｅｒｔ－ブチル（４－（クロロメチル）フェノキシ）ジメチルシランをマグネシウムと反応させて（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）マグネシウムクロリド（２２）を提供する工程と；ｖ）（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）マグネシウムクロリドを２，２－ジエトキシ酢酸エチルと反応させて３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジエトキシプロパン－２－オン（２３）を提供する工程とにより行うことができる。
【0046】
一部の実施形態において、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル保護された１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オンは酸性条件で劣化する可能性があり、塩基性環境では安定化されることができる。したがって、塩基が反応混合物に、および／または精製中添加されることができる。例えば、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（クロロメチル）フェノキシ）ジメチルシラン（２１）はトリエチルアミンを含む溶離剤を用いるクロマトグラフィーにより精製されることができる。一部の実施形態において、３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジエトキシプロパン－２－オン（２３）はトリエチルアミンを含む溶離剤を用いたクロマトグラフィーによりさらに精製される。
【0047】
３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジエトキシプロパン－２－オン（２３）はｔｅｒｔ－ブチル（４－（クロロメチル）フェノキシ）ジメチルシラン（２１）に対して約２０％～約４０％（例えば、２０％～４０％、約２０％～２５％、または２０％～２５％）の収率で、約８５％～約９５％（例えば、８５％～９５％、約９０％、または９０％）の純度で提供されることができる。
【0048】
１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）
１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）は、例えば、下記反応スキームに従って製造されることができる。
１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）は、例えば、下記反応スキームに従って製造されることができる。
【0049】
【化1】
【0050】
３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジメトキシプロパン－２－オン）の合成
一部の実施形態において、４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシロキシ）ベンジルクロリドは上記のように合成されることができ、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応で２，２－ジメトキシ酢酸メチルと反応させられて３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジメトキシプロパン－２－オン）を提供することができる。例えば、４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシロキシ）ベンジルクロリドは２，２－ジメトキシ酢酸メチルとＭｇ、ならびにＧｒｉｇｎａｒｄ開始剤としてのＩ２およびジブロモエタンを用いるＧｒｉｇｎａｒｄ反応で反応させられて３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジメトキシプロパン－２－オン）を提供することができる。
一部の実施形態において、４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシロキシ）ベンジルクロリドは上記のように合成されることができ、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応で２，２－ジメトキシ酢酸メチルと反応させられて３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジメトキシプロパン－２－オン）を提供することができる。例えば、４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシロキシ）ベンジルクロリドは２，２－ジメトキシ酢酸メチルとＭｇ、ならびにＧｒｉｇｎａｒｄ開始剤としてのＩ２およびジブロモエタンを用いるＧｒｉｇｎａｒｄ反応で反応させられて３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジメトキシプロパン－２－オン）を提供することができる。
【0051】
３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールの合成
一部の実施形態において、本開示は、３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールを製造する方法であって、１－（ベンジルオキシ）－４－（クロロメチル）ベンゼンを用意する工程と、１－（ベンジルオキシ）－４－（クロロメチル）ベンゼンを２つのステップで反応させて３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールを提供する工程とを含む、方法を特徴とする。３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールを製造する方法は４－ヒドロキシベンズアルデヒドの最初の出発原料から、１より多くのパラジウム触媒反応を含まない。
一部の実施形態において、本開示は、３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールを製造する方法であって、１－（ベンジルオキシ）－４－（クロロメチル）ベンゼンを用意する工程と、１－（ベンジルオキシ）－４－（クロロメチル）ベンゼンを２つのステップで反応させて３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールを提供する工程とを含む、方法を特徴とする。３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールを製造する方法は４－ヒドロキシベンズアルデヒドの最初の出発原料から、１より多くのパラジウム触媒反応を含まない。
【0052】
方法は、１－（ベンジルオキシ）－４－（クロロメチル）ベンゼンを２，２－ジメトキシ酢酸メチルとＧｒｉｇｎａｒｄ条件（例えば、臭化エチル、マグネシウム、および触媒量のヨウ素）下で反応させて３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１，１－ジメトキシプロパン－２－オンを提供する、第１のステップを含むことができる。３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１，１－ジメトキシプロパン－２－オンはシリカカラムクロマトグラフィーにより精製されることができる。
【0053】
方法は、３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１，１－ジメトキシプロパン－２－オンを酸（例えば、水性酸、例えば１０％水性ＨＣｌ））と反応させて３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールを提供する、第２のステップを含むことができる。３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールは１－（ベンジルオキシ）－４－（クロロメチル）ベンゼンに対して６０～７５％（例えば、６５％～７０％）の収率、８５～９５％（例えば、９０％）の純度で単離されることができる。
【0054】
一部の実施形態において、中間体１－（ベンジルオキシ）－４－（クロロメチル）ベンゼンは、例えば、以下の手順により製造されることができる。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の４－ヒドロキシベンズアルデヒド（８）、塩化ベンジル、および無水炭酸カリウムの混合物が形成され、約４０－８０℃の温度に、例えば５時間～３日の間、大気圧下で加熱されることができる。反応完了後、混合物は室温に冷却され、水を加えられ、遠心分離されるかまたはろ過されて得られた４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを単離することができる。
【0055】
４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドは次いで水素化ホウ素ナトリウムで還元されて（４－（ベンジルオキシ）フェニル）メタノールを提供することができる。簡潔に言うと、水素化ホウ素ナトリウムが約４５～５０℃の温度で４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドのメタノール中溶液に滴下して加えられることができる。反応混合物は次いで冷却され（例えば、約１５℃に）、酸性化され（例えば、酢酸で）、水と共に撹拌されることができ、生成物はろ過により単離されることができる。得られる生成物は有機溶媒（例えば、ｎ－ヘキサン）と共に加熱され、ろ過され、乾燥されて（４－（ベンジルオキシ）フェニル）メタノールを提供することができる。
【0056】
（４－（ベンジルオキシ）フェニル）メタノールは次いで塩化チオニルと反応させられて１－（ベンジルオキシ）－４－（クロロメチル）ベンゼン（１１）を提供することができる。例えば、ジクロロメタン中（４－（ベンジルオキシ）フェニル）メタノールおよびＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドの混合物が形成されることができ、これに塩化チオニルが約３０～約３５℃の温度でゆっくり加えられることができる。反応を約３０分～約２時間の間、撹拌した後、溶媒が除去されることができ、残留物が水および酢酸エチルのような有機溶媒で抽出されることができる。有機層を分離した後、層のｐＨが水性塩基、例えばソーダ灰水溶液で約８～９に調節されることができ、次いで有機層が再び分離され、塩化ナトリウム水溶液で洗浄されることができ、次いで有機層は分離され、減圧下で濃縮される。次いで残留物が有機溶媒、例えばｎ－ヘキサンで洗浄されることができ、生成物はろ過により単離され、乾燥されて中間体１－（ベンジルオキシ）－４－（クロロメチル）ベンゼンを得ることができる。
【0057】
セレンテラジン
一部の実施形態において、セレンテラジンは、４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）をシリルで保護された１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オンまたはシリルで保護された１，１－ジメトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オンとカップリングさせてセレンテラジンまたはその塩を得られる。或いは、一部の実施形態において、セレンテラジンは、４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）を１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）とカップリングさせてセレンテラジンまたはその塩を提供することにより得られる。カップリングさせる工程は、シリルで保護された１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン、シリルで保護された１，１－ジメトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オンでも、または１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）でも、ジオキサン、水、およびＨＣｌ（例えば、約９０：５：５のジオキサン対水対ＨＣｌの比；または３５％～３８％濃度（すなわち、濃縮されたＨＣｌ）のＨＣｌ対水の比約１０：約１（例えば、１０：１）～約１：約１（例えば、１：１）、ここでジオキサン：（ＨＣｌ＋Ｈ２Ｏ）の比は約９：１）の存在下で行なわれることができ；および／または約６０～約９０℃（例えば、６０～９０℃）の温度および約１ａｔｍ（例えば、１ａｔｍ）の圧力で行なわれることができ；および／または約１６時間～約２８時間（例えば、１６～２８時間）の間、進行することができる。
一部の実施形態において、セレンテラジンは、４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）をシリルで保護された１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オンまたはシリルで保護された１，１－ジメトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オンとカップリングさせてセレンテラジンまたはその塩を得られる。或いは、一部の実施形態において、セレンテラジンは、４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）を１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）とカップリングさせてセレンテラジンまたはその塩を提供することにより得られる。カップリングさせる工程は、シリルで保護された１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン、シリルで保護された１，１－ジメトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オンでも、または１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）でも、ジオキサン、水、およびＨＣｌ（例えば、約９０：５：５のジオキサン対水対ＨＣｌの比；または３５％～３８％濃度（すなわち、濃縮されたＨＣｌ）のＨＣｌ対水の比約１０：約１（例えば、１０：１）～約１：約１（例えば、１：１）、ここでジオキサン：（ＨＣｌ＋Ｈ２Ｏ）の比は約９：１）の存在下で行なわれることができ；および／または約６０～約９０℃（例えば、６０～９０℃）の温度および約１ａｔｍ（例えば、１ａｔｍ）の圧力で行なわれることができ；および／または約１６時間～約２８時間（例えば、１６～２８時間）の間、進行することができる。
【0058】
一部の実施形態において、４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）がシリルで保護された１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン、シリルで保護された１，１－ジメトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン、または１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）のいずれとカップリングされるにしても、カップリング反応はジオキサン、メタノール、およびイソプロピルアルコールの溶媒混合物中で行なわれることができる。メタノールおよびイソプロピルアルコールは各々独立して溶媒混合物中に容量で３％以上（例えば、５％以上、７％以上、または９％以上および／または１０％以下（例えば、９％以下、７％以下、または５％以下）の濃度であることができる。ある特定の実施形態において、メタノールおよびイソプロピルアルコールは各々独立して溶媒混合物中に容量で約５％（例えば、５％）の濃度である。一部の実施形態において、４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）はジオキサン、メタノール、およびイソプロピルアルコールの溶媒混合物中で３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジエトキシプロパン－２－オン（２３）のようなシリルで保護された１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オンと反応させられる。理論に縛られることは望まないが、メタノールは、４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）の溶媒混合物に対する溶解度を増大することによりシリルで保護された１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン、シリルで保護された１，１－ジメトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン、または１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）との反応に対するその利用可能性を増大することによって反応速度論および収率に有利であることができると考えられる。一部の実施形態において、カップリング反応は約６０～約９０℃（例えば、約７０℃～８５℃、約８０℃、または８０℃）の温度および約１ａｔｍ（例えば、１ａｔｍ）の圧力で行なわれることができ；および／または約２４時間～約３６時間（例えば、２４～３６時間、または３６時間）の間、進行することができる。
【0059】
一部の実施形態において、４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）はシリルで保護された１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（例えば、３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジエトキシプロパン－２－オン（２３））、シリルで保護された１，１－ジメトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン、または１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）と約１：１．３～約１：２のモル比でカップリングされる。ある特定の実施形態において、４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）はシリルで保護された１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（例えば、３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジエトキシプロパン－２－オン（２３））と約１：１．３～約１．２（例えば、約１：１．３、または１：１．３）のモル比でカップリングされる。
【0060】
ある特定の実施形態において、４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）がシリルで保護された１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン、シリルで保護された１，１－ジメトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン、または１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）のいずれとカップリングされるとして、カップリング反応は、逆相ＨＰＬＣでモニターされ、４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）が消耗するのを停止するとき、またはセレンテラジンが分解し始めるときに停止される。理論に縛られることは望まないが、セレンテラミンが消耗するのを停止した後セレンテラジンは分解または劣化し始めることができるので逆相ＨＰＬＣモニターは重要であり得ると考えられる。
【0061】
一部の実施形態において、反応混合物を停止することは反応混合物を（例えば、室温、約２３℃、または２３℃に）冷却すること、および任意に反応混合物を活性炭およびシリカと共に撹拌することを含む。次いでセレンテラジンまたはその塩は反応混合物をろ過することにより（活性炭およびシリカが使用される場合）、溶媒の除去（例えば、減圧下）、酢酸エチルによる研和、続いて固体セレンテラジンを得るためのろ過により単離されることができる。一部の実施形態において、セレンテラジンは塩酸塩のような塩として単離される。
【0062】
一部の実施形態において、シリルで保護された１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オンまたはシリルで保護された１，１－ジメトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オンがカップリング反応において出発原料の１つとして使用されるとき、セレンテラジンまたはその塩は４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）に対して約５０％～約７０％（例えば、５０％～７０％）の収率で、約５５％～約７０％（例えば５５％～７０％）の純度で得られる。
【0063】
一部の実施形態において、１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）がカップリング反応の出発原料の１つとして使用されるとき、セレンテラジンまたはその塩は４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）に対して約６０％～約７０％（例えば、６０％～７０％）の収率で、約６０％～約７５％（例えば、６０％～７５％）の純度で得られる。一部の実施形態において、セレンテラジン（またはその塩）は、単離された組成物中に６０％～６５％の純度で得られる。理論に縛られることは望まないが、単離されたセレンテラジンまたはその塩はある量の４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）（セレンテラミン）の存在により安定化される（例えば、劣化から保護される）と考えられる。こうして、単離された組成物は重量で６０％～６５％の量のセレンテラジン（またはその塩）および４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）（セレンテラミン）を含むことができる。一部の実施形態において、単離された組成物は重量で６０％～６５％の量のセレンテラジン（またはその塩）および４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）（セレンテラミン）から本質的になり、その結果組成物中に存在する不純物はセレンテラジンまたはその塩の発光に実質的には（例えば、１０％より多くは、５％より多くは、または１％より多くは）寄与しない。
【0064】
単離された組成物中の４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）（セレンテラミン）に対するセレンテラジン（またはその塩）の相対量は、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）により評価され得る。例えば、単離されたセレンテラジン組成物の１ｍｇ／ｍｌのメタノール溶液は、各々０．０５％ギ酸が補充された７０：３０の試薬水：アセトニトリル（ｖ／ｖ）からなる注射溶媒中１０倍に希釈され得る。単離されたセレンテラジン組成物を含む希釈された溶液は勾配溶出を用いてＬＣによりＣ－１８逆相カラムで分離される。一部の実施形態において、分離は約１．７ｍｉｎでセレンテラジン（またはその塩）に対する応答および約２．５ｍｉｎでセレンテラミン（７）に対する応答を提供する。タンデムＭＳは各々の化合物の（Ｍ＋Ｈ）＋親イオンをモニターするように構成され、これはその後特有の娘イオンにフラグメント化される。娘イオン強度は各々の化合物に対するクロマトグラフ信号を作り出し、これは次いで積分されて信号に対する面積を生じる。セレンテラジンの親イオンは４２４．１Ｄａで、娘イオンは３０２．２Ｄａである。セレンテラミンの親イオンは２７８．１Ｄａで、その娘は１３２．０Ｄａである。一部の実施形態において、単離された組成物中のセレンテラジン（またはその塩）対セレンテラミンの比率は約２０：１以上（例えば、約２４：１以上、約３０：１以上、約４０：１以上、約５０：１以上、約６０：１以上、約７０：１以上、約８０：１以上、または約９０：１以上）および／または約１００：１以下（例えば、約９０：１以下、約８０：１以下、約７０：１以下、約６０：１以下、約５０：１以下、約４０：１以下、約３０：１以下、または約２４：１以下）である。ある特定の実施形態において、単離された組成物中のセレンテラジン（またはその塩）対セレンテラミンの比率は２４：１以上および／または８０：１以下である。単離された組成物は以下に記載されるように吸収性物品のような物品に組み込まれることができる。
【0065】
一部の実施形態において、セレンテラジンは、４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（セレンテラミン）を３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールとカップリングさせて８－ベンジル－２－（４－（ベンジルオキシ）ベンジル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－α］ピラジン－３（７Ｈ）－オンを提供する工程と；８－ベンジル－２－（４－（ベンジルオキシ）ベンジル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－α］ピラジン－３（７Ｈ）－オンを脱保護して８－ベンジル－２－（４－ヒドロキシベンジル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－α］ピラジン－３（７Ｈ）－オン（セレンテラジン）を提供する工程とにより得られる。
【0066】
４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（セレンテラミン）と３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールのカップリングはジオキサン、水、およびＨＣｌ（例えば、濃ＨＣｌ、３６％ ＨＣｌ）を含む溶媒混合物中で起こり得る。カップリング反応は不活性雰囲気下７５℃～９０℃（例えば、８０℃～８５℃）の温度で１２～３６時間（例えば、２４時間）行なわれることができる。
【0067】
一部の実施形態において、８－ベンジル－２－（４－（ベンジルオキシ）ベンジル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－α］ピラジン－３（７Ｈ）－オンの脱保護は８－ベンジル－２－（４－（ベンジルオキシ）ベンジル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－α］ピラジン－３（７Ｈ）－オンをＨＣｌ（例えば、濃ＨＣｌ、３６％ ＨＣｌ）のような酸に曝露する第１の脱保護ステップを含む。反応混合物はジオキサンのような有機溶媒を含むことができる。酸は先行するカップリング工程の溶媒混合物の容量と等しいかまたはそれを超える量で存在することができる。中間体の脱保護された生成物は、例えば、反応混合物をろ過し、固体残留物を集め、固体残留物を乾燥させた後、次の工程に進むことにより得られることができる。第１の脱保護ステップは２５℃～４０℃（例えば、３０～３５℃）の温度で、３０分（例えば、１時間から）～２時間（例えば、１．５時間まで）の間、行なわれることができる。中間体の脱保護された生成物（すなわち、固体残留物）は有機溶媒（例えば、トルエン）で洗浄された後ろ過し乾燥させることができる。
【0068】
８－ベンジル－２－（４－（ベンジルオキシ）ベンジル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－α］ピラジン－３（７Ｈ）－オンの脱保護は乾燥された中間体の脱保護された生成物をＨＣｌ（例えば、濃ＨＣｌ、３６％ ＨＣｌ）のような酸に曝露する第２の脱保護ステップを含むことができる。反応混合物はジオキサンのような有機溶媒を含むことができる。第２の脱保護ステップは中間体の脱保護された生成物をＨＣｌおよび有機溶媒中で約５０℃～７５℃（例えば、６０℃～７０℃、５５℃～６５℃、６０℃～６２℃）の第１の温度に６～２４時間の間、次いで第２のより高い（例えば、第１の温度より５℃～１５℃、５℃～１０℃、１０℃～１５℃高い）温度に加熱してセレンテラジンを提供することを含むことができる。セレンテラジンを単離するために、ＨＣｌおよび有機溶媒が減圧下で除去されて残留物を提供することができ、残留物は有機溶媒、例えば酢酸エチルで、次いでジクロロメタン、およびヘキサンで洗浄され得る。残留物は減圧下室温または約５０℃まで（例えば、４０～４５℃）の温度で乾燥されて最終のセレンテラジンを提供することができる。セレンテラジンは４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノールに対して７０％以上（例えば、７０％～９５％、７０％～８５％、８０％～９５％、８０％～８５％、または８０％）の収率で、５５％～７０％（例えば、５５％～６５％、または６０％～６５％）の純度で得られることができる。
【0069】
セレンテラジンを提供するためにカップリング反応で使用される３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールおよびセレンテラミンは上記方法により製造されることができる。
代表的な合成
一部の実施形態において、本開示のセレンテラジンは下記スキームＡ、Ｂ、およびＣに従って製造されることができる。スキームＡはセレンテラミン（中間体Ｉ）の合成を例示し、スキームＢはシリルで保護された１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（中間体ＩＩ）の合成を例示し、スキームＣはセレンテラジンを生成するセレンテラミンとシリルで保護された１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オンのカップリングを例示する。
代表的な合成
一部の実施形態において、本開示のセレンテラジンは下記スキームＡ、Ｂ、およびＣに従って製造されることができる。スキームＡはセレンテラミン（中間体Ｉ）の合成を例示し、スキームＢはシリルで保護された１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（中間体ＩＩ）の合成を例示し、スキームＣはセレンテラジンを生成するセレンテラミンとシリルで保護された１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オンのカップリングを例示する。
【0070】
【化2-1】
【0071】
【化2-2】
【0072】
一部の実施形態において、本開示のセレンテラジンは下記スキームＤ、Ｅ、およびＦに従って製造されることができる。スキームＤはセレンテラミンの合成を例示し、スキームＥは１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）の合成を例示し、スキームＦはセレンテラジン（１６）を生成するセレンテラミンと１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）のカップリングを例示する。
【0073】
【化3】
【0074】
一部の実施形態において、本開示のセレンテラジンは下記スキームＧ、Ｈ、およびＩに従って製造されることができる。スキームＧはセレンテラミンの合成を例示し、スキームＨは３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールの合成を例示し、スキームＦは８－ベンジル－２－（４－ヒドロキシベンジル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３（７Ｈ）－オン、セレンテラジン（１６）を生成するセレンテラミンと３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールのカップリング、およびその後の中間体生成物８－ベンジル－２－（４－（ベンジルオキシ）ベンジル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３（７Ｈ）－オンの脱保護を例示する。
【0075】
【化4-1】
【0076】
【化4-2】
【0077】
吸収性物品
本開示の方法に従って製造されるセレンテラジンまたはその塩は吸収性物品に組み込まれることができる。
本開示の方法に従って製造されるセレンテラジンまたはその塩は吸収性物品に組み込まれることができる。
【0078】
一部の実施形態において、本開示は本開示の方法により合成されたセレンテラジンまたはその塩を含む、吸収性物品を特徴とする。
化学発光系の１以上の成分を含む吸収性物品の材料および構造要素は、例えば、２０１８年６月２９日に出願された“Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｗｅｔｎｅｓｓ Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ ｆｏｒ Ａｂｓｏｒｂｅｎｔ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”と題される米国仮出願第６２／６９２，５０２号；２０１８年１０月３０日に出願された“Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｗｅｔｎｅｓｓ Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ ｆｏｒ Ａｂｓｏｒｂｅｎｔ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”と題される米国仮出願第６２／７５３，０２４号；および２０１９年６月２８日に出願された“Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｗｅｔｎｅｓｓ Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ ｆｏｒ Ａｂｓｏｒｂｅｎｔ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”と題される米国出願第１６／４５７７３２号に記載され；その各々の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
化学発光系の１以上の成分を含む吸収性物品の材料および構造要素は、例えば、２０１８年６月２９日に出願された“Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｗｅｔｎｅｓｓ Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ ｆｏｒ Ａｂｓｏｒｂｅｎｔ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”と題される米国仮出願第６２／６９２，５０２号；２０１８年１０月３０日に出願された“Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｗｅｔｎｅｓｓ Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ ｆｏｒ Ａｂｓｏｒｂｅｎｔ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”と題される米国仮出願第６２／７５３，０２４号；および２０１９年６月２８日に出願された“Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｗｅｔｎｅｓｓ Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ ｆｏｒ Ａｂｓｏｒｂｅｎｔ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”と題される米国出願第１６／４５７７３２号に記載され；その各々の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0079】
化学発光系
化学発光系は水性系と接触した際に光を発生するように構成される。水性系は光を発生するために化学発光反応を開始する。本明細書で使用されるとき、用語「水性系」とは水または水を含有する組成物を指す。本開示との関連で、かかる水を含有する組成物は一般に尿、月経、糞便、などのような体液の形態である。体液（または流体自体）の放出の存在は本明細書では「浸入」、または「液体浸入」または「流体浸入」といわれる。したがって、本開示の化学発光系は系が組み込まれる物品の浸入の際に光を発生する。
化学発光系は水性系と接触した際に光を発生するように構成される。水性系は光を発生するために化学発光反応を開始する。本明細書で使用されるとき、用語「水性系」とは水または水を含有する組成物を指す。本開示との関連で、かかる水を含有する組成物は一般に尿、月経、糞便、などのような体液の形態である。体液（または流体自体）の放出の存在は本明細書では「浸入」、または「液体浸入」または「流体浸入」といわれる。したがって、本開示の化学発光系は系が組み込まれる物品の浸入の際に光を発生する。
【0080】
水性系との接触の際に光を発生するように構成される際、化学発光系は水性系と接触させられたときに発光する少なくとも１種の化合物または材料を含む。一実施形態において、水は化学発光を開始する。
【0081】
一実施形態において、化学発光系は水性系と接触したときに発光する２種以上の材料を含む。この実施形態において、水性系の存在なしには一緒に発光しない２種以上の材料がある。
【0082】
２種以上の材料を含む代表的な化学発光系はルシフェリンおよびルシフェラーゼを含む系のような生物発光系を含む。
生物発光は、ある種のタイプの生物の体内または分泌物内で起こる化学反応により生成される光である。生物発光は２種類の物質ルシフェリンおよびルシフェラーゼの組合せを発光反応に含む。ルシフェリンは実際に光を発生する化合物であり、例えば、ルシフェリンはセレンテラジンであることができる。ルシフェラーゼは反応を触媒する酵素である。いくつかの場合にはルシフェラーゼは発光タンパク質として公知のタンパク質であり、光を作成するプロセスは反応を活性化するために荷電イオン（例えば、カルシウムのようなカチオン）を必要とする。発光タンパク質は、光の放出に必要とされる要因（ルシフェリンおよび酸素を含む）が１つの単位として一緒に結合したルシフェラーゼの変異体である。多くの場合、生物発光プロセスは酸化反応を開始するために酸素またはアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のような物質の存在を必要とする。ルシフェリンの反応速度はルシフェラーゼまたは発光タンパク質によって制御される。ルシフェリン－ルシフェラーゼ反応はまた不活性なオキシルシフェリンおよび水のような生成物を作り出すこともできる。
生物発光は、ある種のタイプの生物の体内または分泌物内で起こる化学反応により生成される光である。生物発光は２種類の物質ルシフェリンおよびルシフェラーゼの組合せを発光反応に含む。ルシフェリンは実際に光を発生する化合物であり、例えば、ルシフェリンはセレンテラジンであることができる。ルシフェラーゼは反応を触媒する酵素である。いくつかの場合にはルシフェラーゼは発光タンパク質として公知のタンパク質であり、光を作成するプロセスは反応を活性化するために荷電イオン（例えば、カルシウムのようなカチオン）を必要とする。発光タンパク質は、光の放出に必要とされる要因（ルシフェリンおよび酸素を含む）が１つの単位として一緒に結合したルシフェラーゼの変異体である。多くの場合、生物発光プロセスは酸化反応を開始するために酸素またはアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のような物質の存在を必要とする。ルシフェリンの反応速度はルシフェラーゼまたは発光タンパク質によって制御される。ルシフェリン－ルシフェラーゼ反応はまた不活性なオキシルシフェリンおよび水のような生成物を作り出すこともできる。
【0083】
ルシフェリンおよびルシフェラーゼは特定物質ではなく一般名称である。例えば、ルシフェリンセレンテラジン（自然型）は海洋生物発光で普遍的であるが、変異体は化学的に合成されることができ、これらの様々な形態はまとめてルシフェリンと総称される。別の例において、光合成を通して食物を得る渦鞭毛藻類（ｄｉｎｏｆｌａｇｅｌｌａｔｅ）（海洋性プランクトン）はクロロフィル構造に似ているルシフェリンを使用する。
【0084】
化学反応による光生産のメカニズムは生物発光を蛍光またはリン光のような他の光学現象から区別する。
例えば、蛍光性分子はそれ自身の光を放出しない。それらは電子をより高いエネルギー状態に励起するために外部の光子源を必要とする。高いエネルギー状態からその自然の基底状態への緩和の際、それらはその獲得されたエネルギーを光源として、しかし通常はより長い波長で放出する。励起と緩和は同時に起こるので蛍光灯は点灯された（励起された）ときにのみ見られる。
例えば、蛍光性分子はそれ自身の光を放出しない。それらは電子をより高いエネルギー状態に励起するために外部の光子源を必要とする。高いエネルギー状態からその自然の基底状態への緩和の際、それらはその獲得されたエネルギーを光源として、しかし通常はより長い波長で放出する。励起と緩和は同時に起こるので蛍光灯は点灯された（励起された）ときにのみ見られる。
【0085】
用語リン光は技術的に、励起された状態から基底状態への緩和が蛍光とは違って即時ではなく、光子放出が最初の励起後数秒～数分持続する光学的に励起された光放出の特別な場合を指す。
【0086】
生物発光と蛍光との技術的な差異は実際的な状況においてぼやけていることがあるが、技術的には２つの異なる現象である。殆どの場合、生物発光は自家蛍光であることができるが、蛍光に対して逆は真ではなく；後者は光を放出するために励起のための光子を必要とする。いくつかの場合には生物発光性刺胞動物または甲殻類または魚類は緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）のような蛍光性タンパク質を含有することができ、生物発光から放出された光は光子として作用してＧＦＰを励起するであろう。次にＧＦＰ自体が緩和された状態で、光子として受け取った生物発光の光の波長と異なる波長（ほとんどの場合、より高い波長）の光を放出するであろう。この例において、ＧＦＰは生物発光により放出された青色光（波長約４７０ｎｍ、または４７０ｎｍ）により励起され得るが、次にその緩和された状態で緑色光（波長約５１０ｎｍ～約５２０ｎｍ、または５１０ｎｍ～５２０ｎｍ）を放出するであろう。
【0087】
生物発光系は所望の化学発光を生成するようにしてフラッフパルプ組成物、繊維マトリックス、または吸収性物品に組み込まれることができる。
一実施形態において、フラッフパルプ組成物または吸収製品はセレンテラジン、渦鞭毛藻ルシフェリン、細菌性ルシフェリン、菌類ルシフェリン、ホタルルシフェリン、およびヴァルグリン（ｖａｒｇｕｌｉｎ）からなる群から選択されるルシフェリンを含む。セレンテラジンに関して多くの変異体があり、そのいずれもフラッフパルプ組成物に使用されることができる。
一実施形態において、フラッフパルプ組成物または吸収製品はセレンテラジン、渦鞭毛藻ルシフェリン、細菌性ルシフェリン、菌類ルシフェリン、ホタルルシフェリン、およびヴァルグリン（ｖａｒｇｕｌｉｎ）からなる群から選択されるルシフェリンを含む。セレンテラジンに関して多くの変異体があり、そのいずれもフラッフパルプ組成物に使用されることができる。
【0088】
本開示と一致したセレンテラジンのある特定の実施形態は、天然のセレンテラジン、メチルセレンテラジン、セレンテラジン４００ａ（２－２’（４－デヒドロキシ））セレンテラジン、セレンテラジンｅ、セレンテラジンｆ、セレンテラジンｈ、セレンテラジンｉ、セレンテラジンｎ、セレンテラジンｃｐ、セレンテラジンｉｐ、セレンテラジンｆｃｐ、およびセレンテラジンｈｅｐの１以上を含む。さらなる例として、セレンテラジンは天然のセレンテラジン、セレンテラジン４００ａ、メチルセレンテラジン、セレンテラジンｆ、セレンテラジンｃｐ、セレンテラジンｆｃｐ、およびセレンテラジンｈｅｐの１以上であり得る。なおさらなる例として、セレンテラジンはセレンテラジン４００ａ、メチルセレンテラジンおよびセレンテラジンｆｃｐの１以上であり得る。またさらなる例として、セレンテラジンはセレンテラジン４００ａ、メチルセレンテラジン、およびセレンテラジンｈｅｐの１以上であり得る。さらに別の例において、セレンテラジンはセレンテラジン４００ａおよびセレンテラジンｈｅｐの１以上であり得る。
【0089】
一実施形態において、ルシフェリンは重量でフラッフパルプの０．０００５％～０．００２％の濃度を有する。一実施形態において、ルシフェリンは重量でフラッフパルプの０．０００５％～０．００１５％の濃度を有する。一実施形態において、ルシフェリンは重量でフラッフパルプの０．０００５％～０．００１％の濃度を有する。
【0090】
一部の実施形態において、ルシフェリンは吸収性物品のいずれかの構成要素に組み込まれることができる。例えば、ルシフェリン（例えば、本開示のセレンテラジンまたはセレンテラジン塩）は吸収性物品に約０．０１～約１００ｍｇ（例えば、約０．０１～約７５ｍｇ、約０．０１～約５０ｍｇ、約０．０１～約２５ｍｇ、約０．０１～約１０ｍｇ、または約０．０１～約５ｍｇ）、または０．０１～１００ｍｇ（例えば、０．０１～７５ｍｇ、０．０１～５０ｍｇ、０．０１～２５ｍｇ、０．０１～１０ｍｇ、または０．０１～５ｍｇ）の量で組み込まれることができる。
【0091】
一実施形態において、フラッフパルプ組成物または吸収製品はガウシア（Ｇａｕｓｓｉａ）ルシフェラーゼ（Ｇｌｕｃ）、レニラ（Ｒｅｎｉｌｌａ）ルシフェラーゼ（ＲＬｕｃ）、渦鞭毛藻ルシフェラーゼ、ホタルルシフェラーゼ、菌類ルシフェラーゼ、細菌性ルシフェラーゼ、およびウミホタルルシフェラーゼからなる群から選択されるルシフェラーゼを含む。本開示に一致したルシフェラーゼのある特定の実施形態は、ガウシアルシフェラーゼ、レニラルシフェラーゼ、渦鞭毛藻ルシフェラーゼ、およびホタルルシフェラーゼの１以上を含む。さらなる例として、ルシフェラーゼはガウシアルシフェラーゼ、レニラルシフェラーゼ、渦鞭毛藻ルシフェラーゼ、およびホタルルシフェラーゼの１以上であり得る。なおさらなる例において、ルシフェラーゼはガウシアルシフェラーゼおよびレニラルシフェラーゼの１以上であり得る。
【0092】
一実施形態において、ルシフェラーゼは重量でフラッフパルプの約０．００５％～約０．０４％（例えば、０．００５％～０．０４％）の濃度を有する。一実施形態において、ルシフェラーゼは重量でフラッフパルプの約０．００５％～約０．０２％（例えば、０．００５％～０．０２％）の濃度を有する。一実施形態において、ルシフェラーゼは重量でフラッフパルプの約０．００５％～約０．０１％（例えば、０．００５％～０．０１％）の濃度を有する。
【0093】
一部の実施形態において、ルシフェラーゼは吸収性物品のいずれかの構成要素に組み込まれることができる。例えば、ルシフェラーゼ（例えば、ＧＬｕｃ）は吸収性物品に約０．２ｍｇ～約４０ｍｇ（例えば、約０．２ｍｇ～約３０ｍｇ、約０．２ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．２ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．２ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．２ｍｇ～約５ｍｇ、または約０．２～約２ｍｇ）；または０．２ｍｇ～４０ｍｇ（例えば、０．２ｍｇ～３０ｍｇ、０．２ｍｇ～２０ｍｇ、０．２ｍｇ～１５ｍｇ、０．２ｍｇ～１０ｍｇ、０．２ｍｇ～５ｍｇ、または０．２～２ｍｇ）の量で組み込まれることができる。
【0094】
一実施形態において、化学発光系はルシフェリンとしてのセレンテラジンおよびガウシアまたはレニラルシフェラーゼを含む。
代表的なルシフェリンはセレンテラジンファミリーのものを含む。その天然型のセレンテラジンならびにそのアナログはその構造部分の変動に起因して異なる発光特性を有する。セレンテラジンファミリー内の構造変動を考えると、いくつかはある種のルシフェラーゼに対する良好な基質であるが、いくつかはそうではない。以下に天然のセレンテラジンおよび代表的なアナログを簡単に記載する。
代表的なルシフェリンはセレンテラジンファミリーのものを含む。その天然型のセレンテラジンならびにそのアナログはその構造部分の変動に起因して異なる発光特性を有する。セレンテラジンファミリー内の構造変動を考えると、いくつかはある種のルシフェラーゼに対する良好な基質であるが、いくつかはそうではない。以下に天然のセレンテラジンおよび代表的なアナログを簡単に記載する。
【0095】
セレンテラジン（天然型）はレニラ（Ｒｅｎｉｌｌａ）（レニフォルミス（ｒｅｎｉｆｏｒｍｉｓ））ルシフェラーゼ（Ｒｌｕｃ）に対する発光性の酵素基質である。レニラルシフェラーゼ／セレンテラジンはまた生物発光共鳴移動（ＢＲＥＴ）研究における生物発光供与体としても使用される。
【0096】
【化5】
【0097】
セレンテラジン４００ａはセレンテラジンの誘導体であり、レニラルシフェラーゼに対する良好な基質であるが、ガウシアルシフェラーゼ（Ｇｌｕｃ）で十分に酸化しない。約４００ｎｍ（例えば、４００ｎｍ）のその発光極大がＧＦＰ放出との最少の干渉を有するので、ＢＲＥＴ（生物発光共鳴エネルギー移動）に対する好ましい基質である。
【0098】
【化6】
【0099】
蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、ＢＲＥＴ、共鳴エネルギー移動（ＲＥＴ）、および電子エネルギー移動（ＥＥＴ）は２つの感光性分子（発色団）間のエネルギー移動を説明するメカニズムであり、発光性化学物質ともう１つ別の発光性化学物質のエネルギー移動の干渉を定義することができる。最初その電子励起状態にある供与体発色団は無放射の双極子－双極子カップリングによって受容体発色団にエネルギーを移動し得る。このエネルギー移動の効率は供与体と受容体間の距離の六乗に反比例し、ＦＲＥＴを距離の小さい変化に対して極めて感受性にする。ＦＲＥＴ効率の測定は２つのフルオロフォアが互いにある特定の距離内にあるかどうかを決定するのに使用されることができる。
【0100】
かかる測定は生物学および化学を含む分野における研究ツールとして使用される。
セレンテラジン－エクオリン複合体中のセレンテラジンｃｐはセレンテラジン（天然型）より約１５倍（例えば、１５倍）高い発光強度を生じる。
セレンテラジン－エクオリン複合体中のセレンテラジンｃｐはセレンテラジン（天然型）より約１５倍（例えば、１５倍）高い発光強度を生じる。
【0101】
【化7】
【0102】
セレンテラジンｆは天然型のセレンテラジンより約２０倍（例えば、２０倍）高い発光強度（セレンテラジン－アポエクオリン複合体）を有し、その発光極大は天然型より約８ｎｍ（例えば、８ｎｍ）長い。
【0103】
【化8】
【0104】
セレンテラジンｆｃｐは、セレンテラジンｆ構造のセレンテラジン部分のａ－ベンゼン構造が環状ペンタンで置き換えられた（セレンテラジンｃｐと同様な）アナログである。セレンテラジンｆｃｐはセレンテラジン（天然型）より約１３５倍（例えば、１３５倍）大きい発光強度を有する。
【0105】
【化9】
【0106】
セレンテラジンｆｃｐはエクオリンと複合体化してセレンテラジンｆｃｐ－アポエクオリン複合体を形成し、エクオリンに対する基質として、天然のセレンテラジンの約１３５倍（例えば、１３５倍）の相対発光強度を有する。しかし、セレンテラジンｆｃｐはレニラルシフェラーゼに対して乏しい基質である。
【0107】
レニラルシフェラーゼ酵素に対する基質として、セレンテラジンのその他の代表的なアナログはセレンテラジンｅ、ｈおよびｎである。これら３つのアナログはレニラルシフェラーゼに対して良好～優れた基質であるが、アポエクオリンに対しては乏しい基質である。
【0108】
【化10】
【0109】
セレンテラジンアナログの発光特性は変化する。例えば、いくつかのアナログはより少ない光を放出する（ルーメンとして測定して）がより高い発光強度である（ルーメン／ステラジアン）。表Ａはレニラルシフェラーゼに対するセレンテラジン（天然型）およびそのアナログの発光特性を示す。発光強度は％初期強度として報告される。例えば、９００％の初期強度を有するアナログは、初期強度約４５％（例えば、４５％）の天然のセレンテラジンと比較されて約２０倍（例えば、２０倍）強い。
【0110】
【表1】
【0111】
光は化学発光系により発生される。光は介護者により暗闇で、また衣服を通して視覚的に検出可能であり、そのため光は必要な指標を提供するのに充分な波長、強度、および持続時間を有する。化学発光系のこれらのスペクトル特性は１種以上の化学発光化合物に基づいて調整されることができる。例えば、生物発光系において、ルシフェリンおよびルシフェラーゼは所望の光特性を生じるように選択されることができる。使用される生物発光系に応じて、異なるスペクトル特性が生じることができる。また、スーパーオキシドアニオンおよび／またはペルオキシニトリル化合物の存在下で、セレンテラジンは酵素（ルシフェラーゼ）酸化と独立して光を放出することができ、これは自己発光として公知のプロセスである。
【0112】
化学発光系は特定の色の光を生じるように調整されることができる。上の表Ａに示したように、セレンテラジンファミリーの中でさえ、放出波長は約４００ｎｍ（バイオレット、例えば、４００ｎｍ）から約４７５ｎｍ（緑色がかった青色、例えば、４７５ｎｍ）の範囲であることができる。
【0113】
持続時間に関して、放出される光の持続時間は天然型対そのアナログのセレンテラジン（ルシフェリン）、および酵素（ルシフェラーゼ）、例えば、ガウシア対レニラの選択により制御され得る。使用されるルシフェリンおよびルシフェラーゼの比率および濃度も光放出の持続時間を変更し得る。実例として非限定例を挙げると、ルシフェリンアナログのセレンテラジンｅは天然のセレンテラジンの１３０％の総光量および９００％の初期強度を有する。セレンテラジンｅおよびレニラルシフェラーゼの濃度を賢明に選択することにより、放出される光の持続時間は約８～約１０時間（例えば、８～１０時間）もの長さで存続することができる。
【0114】
一実施形態において、光は約０．５～約６時間（例えば、０．５～６時間）の持続時間を有する。別の実施形態において、光は約１～約４時間（例えば、１～４時間）の持続時間を有する。もう１つ別の実施形態において、光は約２～約３時間（例えば、２～３時間）の持続時間を有する。
【0115】
強度に関して、化学発光の量子効率は放出の色の強度、濃さ、および色相に寄与する。
量子効率（ＱＥ）は発光化学物質を励起してより高いエネルギー状態に高めるのに使用される光子束の割合である。量子効率は検出器の質を評価するのに使用される最も重要なパラメーターの１つであり、その波長依存性を反映するために「スペクトル応答」と呼ばれることが多い。これは入射光子当たり作り出される信号電子の数として定義される。いくつかの場合にはそれは１００％を越えることができる（すなわち入射光子１個当たり１個より多くの電子が作り出されるとき）。スペクトル応答が１００％を越えた場合、放出される色の強度および濃さは鮮明であるが、一次電子の励起された状態の状況に応じて放出の持続時間が決定される（すなわち、励起された状態が高くなればなるほど、基底（標準）状態に戻る時間がより多くかかる）。
量子効率（ＱＥ）は発光化学物質を励起してより高いエネルギー状態に高めるのに使用される光子束の割合である。量子効率は検出器の質を評価するのに使用される最も重要なパラメーターの１つであり、その波長依存性を反映するために「スペクトル応答」と呼ばれることが多い。これは入射光子当たり作り出される信号電子の数として定義される。いくつかの場合にはそれは１００％を越えることができる（すなわち入射光子１個当たり１個より多くの電子が作り出されるとき）。スペクトル応答が１００％を越えた場合、放出される色の強度および濃さは鮮明であるが、一次電子の励起された状態の状況に応じて放出の持続時間が決定される（すなわち、励起された状態が高くなればなるほど、基底（標準）状態に戻る時間がより多くかかる）。
【0116】
スペクトル応答性は同様な測定であるが、異なる単位を有し；測定基準はアンペアまたはワットである（すなわち、所与のエネルギーおよび波長の入ってくる光子当たりいかに多くの電流が装置から出て来るかどうか）。
【0117】
量子効率およびスペクトル応答性はいずれも光子の波長の関数である。例えば、ルシフェリンセレンテラジンの場合、天然型とそのアナログの１つセレンテラジンｅとで、後者は高い光強度を有するばかりでなく、前者より３０％多くの光エネルギーを放出する。というのは、後者は入射光子の所与の量子（ｈν）による励起の際に２つの電子を生成し、波長４７５の一次電子は天然のセレンテラジンと同じ放出強度を天然の生成物より約２０倍（例えば、２０倍）大きいルーメン強度で有するからである。したがって、励起されたセレンテラジンアナログにより放出される光は天然型の約１３０％（例えば、１３０％）の総光量エネルギーでそれより２０倍輝くであろうが天然型より長く続く。
【0118】
波長は放出される光の色を決定する。
一実施形態において、フラッフパルプ組成物はルシフェリンおよびルシフェラーゼを含む。かかるフラッフパルプは水性系との接触の際に発光するのに必要とされる化学発光系の両方の要素を有する。しかし、別の実施形態において、フラッフパルプ組成物はルシフェリンおよびルシフェラーゼから選択される少なくとも１つの成分を含む。かかる実施形態において、フラッフパルプ組成物はルシフェリンおよびルシフェラーゼの１つだけを含み得る。かかるフラッフパルプ組成物は、ルシフェリンおよびルシフェラーゼの他の１つがトップシートまたは吸収性物品の他の層に配置され得て、２つの成分が液体浸入（例えば、トップシートを通過してフラッフパルプ組成物に入る水性系からの水）により実行されるときにのみ混合されるように吸収性物品中に組み込まれ得る。一実施形態において、フラッフパルプ組成物はルシフェリンを含むがルシフェラーゼを含まない。一実施形態において、フラッフパルプ組成物はルシフェラーゼを含むがルシフェリンを含まない。
一実施形態において、フラッフパルプ組成物はルシフェリンおよびルシフェラーゼを含む。かかるフラッフパルプは水性系との接触の際に発光するのに必要とされる化学発光系の両方の要素を有する。しかし、別の実施形態において、フラッフパルプ組成物はルシフェリンおよびルシフェラーゼから選択される少なくとも１つの成分を含む。かかる実施形態において、フラッフパルプ組成物はルシフェリンおよびルシフェラーゼの１つだけを含み得る。かかるフラッフパルプ組成物は、ルシフェリンおよびルシフェラーゼの他の１つがトップシートまたは吸収性物品の他の層に配置され得て、２つの成分が液体浸入（例えば、トップシートを通過してフラッフパルプ組成物に入る水性系からの水）により実行されるときにのみ混合されるように吸収性物品中に組み込まれ得る。一実施形態において、フラッフパルプ組成物はルシフェリンを含むがルシフェラーゼを含まない。一実施形態において、フラッフパルプ組成物はルシフェラーゼを含むがルシフェリンを含まない。
【0119】
フラッフパルプ
フラッフパルプ組成物のフラッフパルプはあらゆるパルプから形成され得る。一実施形態において、フラッフパルプはリグノセルロース繊維から誘導される。一実施形態において、フラッフパルプは木材に由来するリグノセルロース繊維から誘導される。一実施形態において、フラッフパルプは木材に由来するリグノセルロース繊維から化学的、機械的、化学機械的、または熱機械的な手段により誘導される。一実施形態において、フラッフパルプは木材に由来するセルロース繊維から化学パルプ化により誘導される。一実施形態において、フラッフパルプは木材の化学パルプ化に由来するセルロース繊維からアルコールパルプ化、オルガノソルブパルプ化、酸性亜硫酸塩パルプ化、アルカリ性亜硫酸塩パルプ化、中性亜硫酸塩パルプ化、アルカリ性過酸化物パルプ化、Ｋｒａｆｔパルプ化、Ｋｒａｆｔ－ＡＱパルプ化、多硫化物パルプ化、または多硫化物－ＡＱパルプ化により誘導される。
フラッフパルプ組成物のフラッフパルプはあらゆるパルプから形成され得る。一実施形態において、フラッフパルプはリグノセルロース繊維から誘導される。一実施形態において、フラッフパルプは木材に由来するリグノセルロース繊維から誘導される。一実施形態において、フラッフパルプは木材に由来するリグノセルロース繊維から化学的、機械的、化学機械的、または熱機械的な手段により誘導される。一実施形態において、フラッフパルプは木材に由来するセルロース繊維から化学パルプ化により誘導される。一実施形態において、フラッフパルプは木材の化学パルプ化に由来するセルロース繊維からアルコールパルプ化、オルガノソルブパルプ化、酸性亜硫酸塩パルプ化、アルカリ性亜硫酸塩パルプ化、中性亜硫酸塩パルプ化、アルカリ性過酸化物パルプ化、Ｋｒａｆｔパルプ化、Ｋｒａｆｔ－ＡＱパルプ化、多硫化物パルプ化、または多硫化物－ＡＱパルプ化により誘導される。
【0120】
一実施形態において、フラッフパルプは木材の化学パルプ化に由来するセルロース繊維から、吸収性物品（フラッフパルプ）の調製のためにアルコールパルプ化、オルガノソルブパルプ化、酸性亜硫酸塩パルプ化、アルカリ性亜硫酸塩パルプ化、中性亜硫酸塩パルプ化、アルカリ性過酸化物パルプ化、Ｋｒａｆｔパルプ化、Ｋｒａｆｔ－ＡＱパルプ化、多硫化物パルプ化、または多硫化物－ＡＱパルプ化により前記パルプからリグニンをさらに除去することにより誘導される。一実施形態において、フラッフパルプはＫｒａｆｔパルプ化に由来するセルロースフラッフパルプから誘導される。一実施形態において、フラッフパルプはＫｒａｆｔパルプ化に由来するセルロース漂白フラッフパルプから誘導される。一実施形態において、フラッフパルプは針葉樹のＫｒａｆｔパルプ化に由来するセルロース漂白フラッフパルプから誘導される。一実施形態において、フラッフパルプは南部（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ）針葉樹のＫｒａｆｔパルプ化に由来するセルロース漂白フラッフパルプから誘導される。一実施形態において、フラッフパルプはサザンパインのＫｒａｆｔパルプ化に由来するセルロース漂白フラッフパルプから誘導される。一実施形態において、フラッフパルプは南部針葉樹に由来する。一実施形態において、フラッフパルプはサザンパインに由来する。
【0121】
フラッフパルプ組成物は、あらゆる形態のパルプ、例えば約６％～約１１％（例えば、６％～１１％）の範囲の含水率を達成するように乾燥された湿式シートから生成されることができる。
【0122】
別の態様において、フラッフパルプ組成物を調製する方法が提供される。フラッフパルプ組成物は化学発光系の少なくとも１つの成分をフラッフパルプに組み込むことにより調製される。
【0123】
これは、フラッフパルプが化学発光系の１種以上の成分で処理されるような様々な方法を用いて達成されることができる。フラッフパルプの化学的処理における１つの課題は、意図された化学発光反応が時期尚早に、例えば、処理されたフラッフパルプが後に液体浸入にさらされる吸収性物品に組み込まれる前に、始動させられない状態に化学物質を維持することである。ウェットエンド適用の場合、化学物質は通例水と混合され一緒に適用されることができない。したがって、説明のための実例において、ルシフェラーゼまたはルシフェリンのいずれかはマイクロカプセル化され、ウェットレイプロセス中に導入され得、カプセル化されない成分は吸収性物品製造中エアレイド操作の前にコーティング、ディッピング、スプレー、またはプリンティング（またはこれらの組合せ）のような標準的な方法により非水性環境でシートに適用される。別の実例において、１つはルシフェラーゼを含有し、他の１つはルシフェリンを含有する２つのシート系は吸収性物品製造中エアレイド操作の前に作製され、さらに加工処理され得る。さらに他の例において、一方の化学物質がウェットレイプロセス中に添加され得、他方がパルプのその後の加工処理中に添加され得；または、２つの成分がエアレイドプロセス中またはその前に、例えばフラッフ化された形態のパルプを一方または両方のそれぞれの成分の非水溶液で濯ぐかおよび／またはスプレーすることによりパルプに添加され得る。
【0124】
吸収性物品
一実施形態において、フラッフパルプ組成物；セレンテラジン、またはその塩を含む単離された組成物；および／またはセレンテラジン、またはその塩は吸収性物品に組み込まれることができる。代表的な吸収性物品は幼児用おむつ、成人用おむつ、成人用失禁製品、婦人用衛生用品、吸収パッド（ａｂｓｏｒｂｅｎｔ ｕｎｄｅｒｐａｄｓ）、および創傷ケア包帯用品を含む。例えば、フラッフパルプ組成物および／またはセレンテラジン、またはその塩は吸収性物品の１以上の吸収層または部分に組み込まれることができる。
一実施形態において、フラッフパルプ組成物；セレンテラジン、またはその塩を含む単離された組成物；および／またはセレンテラジン、またはその塩は吸収性物品に組み込まれることができる。代表的な吸収性物品は幼児用おむつ、成人用おむつ、成人用失禁製品、婦人用衛生用品、吸収パッド（ａｂｓｏｒｂｅｎｔ ｕｎｄｅｒｐａｄｓ）、および創傷ケア包帯用品を含む。例えば、フラッフパルプ組成物および／またはセレンテラジン、またはその塩は吸収性物品の１以上の吸収層または部分に組み込まれることができる。
【0125】
別の態様において、吸収性物品が提供される。一実施形態において、吸収性物品は液体透過性のトップシート、液体不透過性のバックシート、トップシートとバックシートとの間に配置されたフラッフパルプおよび／またはトップシートとバックシートとの間に配置されたフラッフのないまたはほぼフラッフのない不織布マトリックス、ならびに水性系との接触の際に光を発生するように構成された化学発光系を含む。
【0126】
吸収性物品の化学発光系（例えば、ルシフェリン、例えば本開示のセレンテラジン、またはその塩、およびルシフェラーゼ）は本明細書に記載される通りである。しかしながら、化学発光系は全部または一部がフラッフパルプ内に配置される必要はない。上述した通り、構造および流体分配機能は、いくつかの構成において、合成繊維により提供され得、フラッフパルプ繊維および合成繊維の両方を含有する吸収性コア、およびさらにはフラッフパルプ繊維を含有しない「フラッフのない」吸収性コアの開発に至る。一部の実施形態において、化学発光系、または化学発光系の一部は、液体透過性のトップシート、液体不透過性のバックシート、ＳＡＰ、または吸収性物品内の別の構造に独立して一体化されることができる。
【0127】
一実施形態において、化学発光系はルシフェリンおよびルシフェラーゼを含む。一実施形態においてルシフェリンおよびルシフェラーゼは両方がフラッフパルプ内に配置される。別の実施形態において、ルシフェリンおよびルシフェラーゼの一方がフラッフパルプ内に配置され、他方が吸収製品の異なる層（例えば、トップシートまたはＡＤＬ）に配置され、その結果として２つの成分は２つの成分の少なくとも１つが（例えば、トップシートまたはＡＤＬを通過してフラッフパルプ組成物中に入る）液体浸入により担持されるときにのみ混合されるようになる。一実施形態において、フラッフパルプはルシフェリンを含むがルシフェラーゼを含まない。一実施形態において、フラッフパルプはルシフェラーゼを含むがルシフェリンを含まない。
【0128】
さらにもう１つ別の実施形態において、化学発光系の少なくとも１つの成分がバックシートの内面上に配置される（例えば、印刷される）。
一実施形態において、ルシフェリンおよびルシフェラーゼの一方がフラッフパルプ内に配置され、他方はトップシートまたは物品内の別の構造体に結合され、液体浸入への曝露の際にフラッフパルプ内に移動するように構成される。
一実施形態において、ルシフェリンおよびルシフェラーゼの一方がフラッフパルプ内に配置され、他方はトップシートまたは物品内の別の構造体に結合され、液体浸入への曝露の際にフラッフパルプ内に移動するように構成される。
【0129】
一実施形態において、吸収性物品はさらに本明細書に開示されるｐＨ緩衝剤を含む。一実施形態において、ｐＨ緩衝剤はフラッフパルプ内に配置される。上述した通り、構造および流体分配機能がいくつかの構成において、合成繊維により提供され得、フラッフパルプ繊維および合成繊維の両方を含有する吸収性コア、およびさらにはフラッフパルプ繊維を含有しない「フラッフのない」吸収性コアの開発に至る。一部の実施形態において、化学発光系、または化学発光系の一部は、液体透過性のトップシート、液体不透過性のバックシート、ＳＡＰ、または吸収性物品内の別の構造体に独立して一体化されることができる。
【0130】
一実施形態において、吸収性物品はさらに本明細書に開示されるフォトルミネッセンス化合物を含む。一実施形態において、フォトルミネッセンス化合物はフラッフパルプ内に配置される。
【0131】
一実施形態において、吸収性物品はさらに、本明細書に開示されるフォトルミネッセンス化合物およびｐＨ緩衝剤を含む。一実施形態において、フォトルミネッセンス化合物およびｐＨ緩衝剤はフラッフパルプ内に配置される。
【0132】
一実施形態において、ｐＨ緩衝剤、フォトルミネッセンス化合物、ルシフェリン、およびルシフェラーゼはフラッフパルプ内に配置される。
一実施形態において、ｐＨ緩衝剤、フォトルミネッセンス化合物、ルシフェリン、およびルシフェラーゼの少なくとも１つはフラッフパルプ内に配置されない。一部の実施形態において、ｐＨ緩衝剤、フォトルミネッセンス化合物、ルシフェリン、およびルシフェラーゼの少なくとも１つは合成繊維、フラッフパルプ繊維を含有しない「フラッフのない」吸収性コア、液体透過性のトップシート、液体不透過性のバックシート、および／または吸収性物品のＳＡＰ内に独立して組み込まれることができる。一部の実施形態において、ｐＨ緩衝剤、フォトルミネッセンス化合物、ルシフェリン、および／またはルシフェラーゼは物品の異なる構造体から吸収性コアに移行することができる。一部の実施形態において、ｐＨ緩衝剤、フォトルミネッセンス化合物、ルシフェリン、および／またはルシフェラーゼは吸収性コアから物品の異なる構造体に移行することができる。
一実施形態において、ｐＨ緩衝剤、フォトルミネッセンス化合物、ルシフェリン、およびルシフェラーゼの少なくとも１つはフラッフパルプ内に配置されない。一部の実施形態において、ｐＨ緩衝剤、フォトルミネッセンス化合物、ルシフェリン、およびルシフェラーゼの少なくとも１つは合成繊維、フラッフパルプ繊維を含有しない「フラッフのない」吸収性コア、液体透過性のトップシート、液体不透過性のバックシート、および／または吸収性物品のＳＡＰ内に独立して組み込まれることができる。一部の実施形態において、ｐＨ緩衝剤、フォトルミネッセンス化合物、ルシフェリン、および／またはルシフェラーゼは物品の異なる構造体から吸収性コアに移行することができる。一部の実施形態において、ｐＨ緩衝剤、フォトルミネッセンス化合物、ルシフェリン、および／またはルシフェラーゼは吸収性コアから物品の異なる構造体に移行することができる。
【0133】
一実施形態において、吸収性物品はさらに例えば吸収性コアに組み込まれたような超吸収性ポリマー（ＳＡＰ）を含む。かかる実施形態において、化学発光系の少なくとも１つの成分がＳＡＰ内に配置され得て、化学発光は吸収性コアに進む浸入から流体に接した際に生じるようにする。
【0134】
一実施形態において、化学発光系は全体が吸収性物品の吸収性コア内に含有される。吸収性コアは殆ど常に多成分系であるので、化学発光系を吸収性コア中に組み込むには１より多くのアプローチが存在する。例えばフラッフパルプ繊維は化学発光系の担体であることができよう。或いは、化学発光系は吸収性物品中に組み込まれた超吸収性粒子内に含有されることができよう。一部の実施形態において、吸収性コアはセルロース繊維、セルロース繊維誘導体（レーヨン、リヨセル、等）、不織セルロース繊維および／またはセルロース繊維誘導体、非セルロース繊維、またはこれらの任意の組合せを含むことができる。
【0135】
さらに、ＳＡＰ粒子または繊維の一部分のみが化学発光系化学に含有されるならば、所望のパターン、例えば見て美しいパターンが達成されることができる。
化学発光系は吸収性物品製造時に、または全体が最終の製品組立から分離された上流プロセス中にフラッフパルプ繊維に添加されることができる。上述したように、例えば、化学発光系はハンマーミリングの前にフラッフパルプシートにスプレーまたはその他で組み込まれてもよい。
化学発光系は吸収性物品製造時に、または全体が最終の製品組立から分離された上流プロセス中にフラッフパルプ繊維に添加されることができる。上述したように、例えば、化学発光系はハンマーミリングの前にフラッフパルプシートにスプレーまたはその他で組み込まれてもよい。
【0136】
別の態様において、吸収性物品を製造する方法も提供される。
吸収性物品は、本明細書に開示されるやり方で吸収性物品中に組み込まれる化学発光系の組み込みを可能にする当業者に公知の一般的な技術に従って製造される。
吸収性物品は、本明細書に開示されるやり方で吸収性物品中に組み込まれる化学発光系の組み込みを可能にする当業者に公知の一般的な技術に従って製造される。
【0137】
以下の実施例は限定することのない実例となることが意図される。実施例１はセレンテラジンの１Ｋｇ規模での合成を記載する。実施例２はセレンテラジンの２５グラム規模での合成を記載する。実施例３はセレンテラジンの１００グラム規模での合成を記載する。実施例４はセレンテラジンの数キログラム規模での合成を記載する。
【実施例】
【0138】
実施例１
セレンテラジンの合成（１キログラム）
３－ベンジルピラジン－２－アミン（２５）の合成
セレンテラジンの合成（１キログラム）
３－ベンジルピラジン－２－アミン（２５）の合成
【0139】
【化11】
【0140】
１００Ｌの丸底フラスコに１０Ｌのトルエンを入れ、続いて１０Ｌのテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）を入れた。混合物を氷水で０～５℃に冷却した。この撹拌された混合物に２０Ｌのｎ－ブチルリチウム（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ）溶液を０℃～８℃で滴下して１～１と１／２ｈｒｓかけて窒素下で加えた。添加完了した後、反応混合物を放置して室温（２２℃）にした。室温で２０分後、混合物を６０℃までゆっくり加熱した。（この時間中ブタンガスが放出された）。反応混合物を６０℃±１℃に３０分維持し、次いで室温に放冷した。
【0141】
一方別の３０Ｌフラスコにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５Ｌ）およびピラジン－２－アミン（２４）（２－アミノピラジン（２４）ともいう）（１Ｋｇ）を入れた。混合物を２５～３５℃で２０分撹拌した。この溶液を、添加フラスコを用いて１～１．５ｈｒｓかけて上のベンジルリチウム溶液に加えた。混合物を室温で１ｈｒ撹拌した。水（１６Ｌ）を反応混合物に２０℃で滴下して加え、その間温度を２０～２５℃に維持した。混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌し、次いで有機層を分離し、過剰の溶媒を蒸留除去した。残留物をトルエン（８Ｌ）および水（３Ｌ）で処理し、１０分撹拌した。有機層を分離し、溶媒を減圧で蒸留除去して所望の３－ベンジルピラジン－２－アミン（２５）を６０％～６５％の収率で得た。純度９４％～９５％。
【0142】
３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）の合成
【0143】
【化12】
【0144】
２０Ｌの丸底フラスコにクロロホルム（６Ｌ）および３－ベンジルピラジン－２－アミン（２５）（２－アミノ－３－ベンジルピラジンともいう、（２５））（１Ｋｇ）を入れ、混合物を室温（２２℃）で撹拌した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（８００グラム）をゆっくり１～１．５ｈｒｓかけて加えた。添加が完了した後、混合物を３０分撹拌した。水（２Ｌ）を加え、１０分撹拌した。有機層を分離し、水（２×１Ｌ）で洗浄した。クロロホルム層を減圧下で濃縮し、油状残留物を真空中で乾燥した。収率７７％～８５％。純度９３％～９５％。
【0145】
３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）の合成
【0146】
【化13】
【0147】
５０Ｌのフラスコに１，４－ジオキサン（３０Ｌ）および３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）（１Ｋｇ）を室温で入れた。炭酸カリウム（１．６Ｋｇ）を加え、続いて水（５Ｌ）を加えた。反応混合物を１０分撹拌した。４－メトキシフェニルボロン酸（４）（６００グラム）を加え、続いてパラジウム触媒（３００グラム）を加えた。反応混合物をゆっくり８２℃まで加熱し、８０～８２℃で５ｈｒｓ撹拌した。混合物を室温に冷却し、１００Ｌの丸底フラスコに移し、室温で酢酸エチル（１５Ｌ）および水（１５Ｌ）を入れ、２０分撹拌した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して所望の生成物を得た。収率８５％～９０％。純度９２％～９５％。
【0148】
４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）の合成
【0149】
【化14】
【0150】
３０Ｌの丸底フラスコに３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（５）（１Ｋｇ）、およびピリジン塩酸塩（６）（６．５Ｋｇ）を入れた。反応混合物を油浴中でゆっくり２００℃に加熱した。反応温度を２００～２１０℃に３０ｍｉｎ維持した。混合物を４０℃に冷却し、水（１３Ｌ）および酢酸エチル（１５Ｌ）を３５～４０℃で入れた。反応混合物を２０分撹拌した。酢酸エチル層を分離し、水性層を酢酸エチル（３Ｌ×２）で再抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮した。残留物を２Ｌの酢酸エチルで吸収させ、還流した。溶液をゆっくり１０～１５℃に冷却し、生成した固体をろ過して所望の生成物を得た。収率９０％～９５％。純度９０％。
【0151】
或いは、塩化ピリジニウムを使用する代わりに、３０Ｌの丸底フラスコに３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（１Ｋｇ）、ＮａＨ（１Ｋｇ）、ＤＭＦ（２０Ｌ）およびエタンチオール（２Ｋｇ）を入れた。反応混合物を油浴中でゆっくり１００℃に加熱した。反応温度を１００～１１０℃に３０ｍｉｎ維持した。混合物を４０℃に冷却し、３５～４０℃で水（１３Ｌ）および酢酸エチル（１５Ｌ）を入れた。反応混合物を２０分撹拌した。酢酸エチル層を分離し、水性層を酢酸エチル（３Ｌ×２）で再抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮した。残留物を２Ｌの酢酸エチルで吸収させ、還流した。溶液をゆっくり１０～１５℃に冷却し、生成した固体をろ過して所望の生成物を得た。収率９０％～９５％。純度９０％。
【0152】
いずれの場合も、生成物は、１Ｋｇの生成物および５Ｌの１，４－ジオキサンを室温で１０Ｌの丸底フラスコに入れ、水酸化ナトリウム溶液（１Ｌの水中２５０ｇの水酸化ナトリウム）を溶液に加え、フラスコに１００ｇの木炭および１００ｇのシリカゲルを室温で入れ、混合物を室温で２０ｍｉｎ撹拌し、ろ過し、固体を２５０ｍｌの１，４－ジオキサンで洗浄することにより任意に精製することができる。次いでろ液を別の２０．０Ｌの丸底フラスコに移し、２００ｍｌのＨＣｌを反応混合物にゆっくり加えて室温でｐＨを７～７．５に調節したところ、その間に固体の沈殿が観察された。次いで反応混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌し、ろ過し、２００ｍｌの１，４－ジオキサンで洗浄した。単離した固体生成物を真空中で、そして５０～５５℃のオーブン内で４ｈｒｓ乾燥した。収率９０％～９５％。純度９０％。
【0153】
４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシロキシ）ベンジルアルコール（２０ｂ）の合成
【0154】
【化15】
【0155】
２０Ｌの丸底フラスコにジクロロメタン（１０Ｌ）、４－ヒドロキシベンズアルデヒド（８）（１Ｋｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアミノピリジン（５０グラム）およびイミダゾール（１．３３Ｋｇ）を入れた。反応混合物を２０℃に冷却し、撹拌した。この撹拌された混合物に塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ、５００グラム×３）を少しずつ加えた。１時間後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して油状生成物（２０ａ）を得た。
【0156】
【化16】
【0157】
上の生成物（２０ａ）を１０Ｌの丸底フラスコに入れ、メタノール（６Ｌ）に溶かした。反応混合物を１０～１５℃に冷却し、撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（１００グラム）を加えた。３０分後反応のｐＨを酢酸で７．０に調節した。２０分撹拌した後、メタノールを蒸留除去して所望の４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシロキシ）ベンジルアルコール（２０ｂ）を得た。収率８５％～９０％、純度８０％～８５％。
【0158】
４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシロキシ）ベンジルクロリド（２１）の合成
【0159】
【化17】
【0160】
１０Ｌの丸底フラスコに４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシロキシ）ベンジルアルコール（２０ｂ）（１Ｋｇ）およびジクロロメタン（６Ｌ）を入れ、続いてトリエチルアミン（１．４Ｌ）を入れた。反応混合物を３０分室温で撹拌した。塩化メタンスルホニル（６００ｍＬ）を３０～３５℃でゆっくり約１～１．５時間で加えた。反応完了後、３０％重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）を加え、２０分撹拌した。ジクロロメタン層を分離し、塩化ナトリウム水溶液（２×５００ｍｌ）で洗浄した。ジクロロメタンを減圧下で除去した。残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【0161】
３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジエトキシプロパン－２－オン（２３）の合成
【0162】
【化18】
【0163】
５０Ｌの丸底フラスコにマグネシウム削り状（１Ｋｇ）および無水テトラヒドロフラン（３Ｌ）、続いてヨウ素（１０グラム）およびジブロモエタン（５０ｍｌ）を入れた。ｔｅｒｔ－ブチル（４－（クロロメチル）フェノキシ）ジメチルシラン（２１）（１．６Ｋｇ）の無水テトラヒドロフラン（１２Ｌ）中溶液を４０～４５℃で４時間の期間にわたって滴下して加えた。反応混合物を３５℃に冷却した。別の５０Ｌの丸底フラスコに２，２－ジエトキシ酢酸エチル（１２）（２Ｋｇ）および無水テトラヒドロフラン（１０Ｌ）を入れ、－３５℃に冷却した。上で調製したＧｒｉｇｎａｒｄ反応混合物をこの溶液に－３５℃で１～１．５時間の期間にわたって加えた。反応の完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（水７Ｌ中１．２Ｋｇ）でクエンチした。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。油状残留物を、トリエチルアミンを含む溶離剤を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジエトキシプロパン－２－オン（２３）（０．４８Ｋｇ）を得た。収率２０％～２５％。純度９０％。
【0164】
セレンテラジン、８－ベンジル－２－（４－ヒドロキシベンジル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３（７Ｈ）－オンの合成
【0165】
【化19】
【0166】
３０Ｌの丸底フラスコに４－（５－アミノ－６－ベンジル－ピラジン－２－イル）フェノール（７）（０．９Ｋｇ）および３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジエトキシプロパン－２－オン（２３）（１．４Ｋｇ）、続いて１，４－ジオキサン（１４Ｌ）を入れた。反応混合物を室温で３０分撹拌した。濃塩酸（０．７５Ｌ）および水（０．７５Ｌ）を加え、反応混合物を８０～８５℃に１５時間加熱した。反応混合物を４０℃に冷却し、次いで活性炭（１００ｇ）および活性シリカゲル（１００ｇ）を加え、ろ過する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を脱気した酢酸エチル（２Ｌ）と共に撹拌することにより沈殿させた。収率６０％～６５％、純度６０％～６３％。
【0167】
実施例２
セレンテラジン（１６）の合成
３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）
セレンテラジン（１６）の合成
３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）
【0168】
【化20】
【0169】
Ｚｎ粉および３０－メッシュの粒状亜鉛（１：１、１６．０５／１６．０５ｇ、４９１．２ｍｍｏｌ、３．５当量）およびＩ２（６．２３ｇ、Ｚｎの５％ ｍｏｌ）を乾いた１Ｌの２ツ首丸底フラスコにアルゴン雰囲気下で加えた。Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１２５ｍＬ、ＣａＨ２上で新たに蒸留した）を加えた。混合物をＩ２の褐色が消失するまで室温で撹拌した。臭化ベンジル（６１．０４ｇ、３５６．９ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下して加え、混合物を８０℃で４ｈ撹拌した。混合物を室温に冷却し、３，５－ジブロモ－２－アミノピラジン（１）（３６．０ｇ、１４０．３ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５．０４ｇ、０．７１２ｍｍｏｌ、ピラジンの５％）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１５０ｍＬ）中懸濁液を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下で１日連続的に撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により、反応が完了したことが示された。反応混合物をセライトの短い床に通してろ過した。ろ液をゆっくり氷冷水（１Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。有機層をろ過し、減圧下ロータリーエバポレーターで濃縮した。２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの褐色残留物の精製により、３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）を褐色の粘稠な油として２８．０ｇを７４％収率得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.05 (s, 1 H), 7.22-7.35 (m, 5 H), 4.41(s, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 4.08 (s, 2H).
ｐ－メトキシフェニルボロン酸（４）の３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）とのパラジウムカップリング反応
ｐ－メトキシフェニルボロン酸（４）の３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）とのパラジウムカップリング反応
【0170】
【化21】
【0171】
１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（２．７１ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）をビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．０３ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のトルエン（２１０ｍＬ）中懸濁液にアルゴン雰囲気下室温で加え、３０分撹拌した。この混合物に、３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）（２８．０ｇ、１０６．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１８０ｍＬ）中溶液を加え、続いて４－メトキシフェニルボロン酸（２０．９４ｇ、１３７．８ｍｍｏｌ）、エタノール（４２ｍＬ）、および１．０Ｍのａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（１０８ｍＬ）を室温で撹拌しながら連続して加えた。得られた混合物を４ｈ加熱還流した後室温に放冷した。混合物を２０％ ａｑ．ＮａＣｌ溶液（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。有機層をろ過し、酢酸エチル溶液を２Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）で処理して生成物をその塩酸塩として沈殿させた。黄色の沈殿が直ちに生成された。沈殿した固体をろ過により単離し、真空中で乾燥した。乾燥した固体を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄して非極性の不純物を除去し、続いて真空中で乾燥して３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン塩酸塩（５）２４ｇを７８％収率で得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.05 (s, 1 H), 7.22-7.35 (m, 5 H), 4.41(s, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 4.08 (s, 2H).ＬＣＭＳ分析により、生成物がおよそ９９％純粋であったことが示された。
【0172】
ピリジニウム塩酸塩を用いたメチルエーテル塩酸塩のフェノールへの脱メトキシ化
【0173】
【化22】
【0174】
３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン塩酸塩（５）（２０．０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）およびピリジニウム塩酸塩（６）（７０．５ｇ、０．６１ｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下２００℃で２ｈ加熱した。暗褐色混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（７５０ｍｌ）を固体にゆっくり加え、続いて酢酸エチル（７５０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶液をろ過し、減圧下ロータリーエバポレーターで濃縮した。ヘキサン－ＥｔＯＡｃ（３：７）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの褐色残留物の精製により、４－（５－アミノ－６－ベンジル－ピラジン－２－イル）フェノール（７）を１４ｇ、８２％の収率で淡黄色の固体として得た。固体を酢酸エチル／１％メタノールから再結晶して明るい茶色の粉末を得た。1H NMR (DMSO-D6) δ 9.36 (s,1 H), 8.17 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13-7.22 (m, 5H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.09 (s, 2H), 3.94 (s, 2H).生成物のＬＣＭＳ分析により、およそ９９％純粋であったことが示された。
【0175】
４－ベンジルオキシベンズアルデヒド（９）
【0176】
【化23】
【0177】
４－ヒドロキシベンズアルデヒド（８）（１２２．１ｇ、１．０ｍｏｌ）、塩化ベンジル（１３２．９ｇ、１．０５ｍｏｌ）、および無水炭酸カリウム（１６５．６ｇ、１．２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１Ｌ）中の混合物を激しく撹拌しながら７０～８０℃で３日加熱した。反応の進行はＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によりモニターした。混合物を氷冷水（４Ｌ）に注ぎ入れた。得られた固体をろ過により集め、水（２×５００ｍｌ）で洗浄、乾燥して所望の生成物を白色の固体として得た。Ｗｔ＝２１０ｇ、収率９６．３％。
【0178】
４－ベンジルオキシベンジルアルコール（１０）
【0179】
【化24】
【0180】
水素化ホウ素ナトリウム（４０．０ｇ、１．０８ｍｏｌ）を酢酸エチル／メタノール（１：１、１Ｌ）の混合物中の４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（９）（２１８．０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に０～５℃で１ｈの期間にわたって少しずつゆっくり加えた。水素化ホウ素ナトリウムの添加が完了した後、反応混合物をゆっくり室温に温め、２ｈ撹拌した。反応の進行はＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（７５０ｍｌ）と水（５００ｍｌ）に分配した。有機層を分離した。水性層を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせたエチル抽出物を水（５００ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して所望の生成物を得た。Ｗｔ＝１８０．５ｇ、収率８２．７％。
【0181】
４－ベンジルオキシベンジルクロリド（１１）
ａ）塩化チオニルを使用する。
ａ）塩化チオニルを使用する。
【0182】
【化25】
【0183】
塩化チオニル（１０１．２ｇ、０．８６ｍｏｌ）を、酢酸エチル（６００ｍｌ）中（４－（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（１０）（１６７．０ｇ、０．７８ｍｏｌ）の０℃に冷却された溶液に１ｈかけて滴下して加えた。添加後反応混合物を室温に温め、撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターしたところ、４ｈ後反応が完了した。反応混合物を減圧下（＜５０℃）で濃縮した。得られた残留物を二回ヘキサンで再結晶して所望の生成物を白色の固体として得た。Ｗｔ＝１８０ｇ、収率７７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.57 (s, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 6.96(d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.43-7.37 (m, 5 H).
ｂ）塩化シアヌルを使用する：
塩化シアヌル（１．０ｇ）をアルゴン雰囲気下室温で無水Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に加え、３０分撹拌した。白色の懸濁液が生成された。（４－（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（１．０ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液を加え、一晩撹拌した。沈殿した固体をろ過により除去した。ろ液をヘキサン（５０ｍｌ）で希釈し、水、ブライン溶液（各々２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。生成物を５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して生成物を得た。Ｗｔ６５０ｍｇ、収率＝５９．５％
ｃ）塩化メタンスルホニルを使用する：
塩化メタンスルホニル（１３．７４ｇ；０．１２ｍｏｌ）を（４－（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（２１．８ｇ；０．１０ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５．１５ｇ；０．１５ｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）中溶液に０℃で滴下して加えた。添加後反応混合物を室温に温め、１２ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）に分配した。酢酸エチル層を分離し、水、ブライン溶液（各々７５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去後に得られた粗生成物をヘキサンから再結晶して１８グラムの生成物を得た。Ｗｔ＝１８グラム（収率７０％）。
ｂ）塩化シアヌルを使用する：
塩化シアヌル（１．０ｇ）をアルゴン雰囲気下室温で無水Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に加え、３０分撹拌した。白色の懸濁液が生成された。（４－（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（１．０ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液を加え、一晩撹拌した。沈殿した固体をろ過により除去した。ろ液をヘキサン（５０ｍｌ）で希釈し、水、ブライン溶液（各々２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。生成物を５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して生成物を得た。Ｗｔ６５０ｍｇ、収率＝５９．５％
ｃ）塩化メタンスルホニルを使用する：
塩化メタンスルホニル（１３．７４ｇ；０．１２ｍｏｌ）を（４－（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（２１．８ｇ；０．１０ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５．１５ｇ；０．１５ｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）中溶液に０℃で滴下して加えた。添加後反応混合物を室温に温め、１２ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）に分配した。酢酸エチル層を分離し、水、ブライン溶液（各々７５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去後に得られた粗生成物をヘキサンから再結晶して１８グラムの生成物を得た。Ｗｔ＝１８グラム（収率７０％）。
【0184】
３－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－１，１－ジエトキシプロパン－２－オン（１３）
【0185】
【化26】
【0186】
Ｍｇ削り状（１０．５７ｇ、０．４３５モル、１．５当量）をアルゴンでフラッシュした５００ｍＬの二ツ首丸底フラスコ中で乾留ＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁させた。（１１）（６８．１４ｇ、０．２９モル）のＴＨＦ（６００ｍｌ）溶液を調製し、２５ｍｌの溶液を一度に加え、フラスコを絶えず撹拌しながらＧｒｉｇｎａｒｄ反応が始まるまで４０～５０℃に温めた。開始後残りの溶液を、反応混合物が反応熱のため触ると暖かいような速度でゆっくり加えた。添加後混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌し、次いで１時間還流して反応を完了させた。淡黄色のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を室温に放冷した後氷浴中に保った。ジエトキシ酢酸エチル（１２）（５１ｇ、０．２９モル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下別の１リットルの丸底フラスコ中で－７８℃に冷却した。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬を滴下漏斗に移し、冷却したフラスコに４５ｍｉｎかけて滴下して加えた。次いで混合物を６ｈ－７８℃で撹拌し、－２０℃に温め、２ｈ撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をＨ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で、続いて飽和ブライン溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を（無水硫酸マグネシウム）で乾燥し、溶媒を回転蒸発により減圧下で除去した。生成物を減圧下で１５０℃に加熱して不純物および未反応出発原料を除去した。生成物のＮＭＲは、次の反応を行なうのに充分に純粋であることを示した。Ｗｔ＝６６．５８ｇ、収率（７０％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.57 (m,2 H), 3.69 (m, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 4.64 (s, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 6.94(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.43-7.35 (m, 5 H).
１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－プロパン－２－オン）（１４）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.57 (m,2 H), 3.69 (m, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 4.64 (s, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 6.94(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.43-7.35 (m, 5 H).
１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－プロパン－２－オン）（１４）
【0187】
【化27】
【0188】
耐圧反応器なしで木炭上パラジウム１０％を用いて水素雰囲気下で脱ベンジル化するという最初の試みはうまくいかなかった。
化合物（１３）（６６ｇ、２０．４モル）のエタノール（４００ｍＬ）溶液をＰａｒｒ水素化フラスコに入れ、１０％ Ｐｄ／Ｃ（７ｇ）を加えた。混合物を６０Ｐｓｉの水素雰囲気下で２４時間水素化した。黒色の懸濁液をろ過し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。生成物をシリカゲルの小さいパッドに通して通過させることにより精製して５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する懸濁炭素粒子を除去した。所望の生成物を３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムで単離して無色の油２１．７ｇを得た。
化合物（１３）（６６ｇ、２０．４モル）のエタノール（４００ｍＬ）溶液をＰａｒｒ水素化フラスコに入れ、１０％ Ｐｄ／Ｃ（７ｇ）を加えた。混合物を６０Ｐｓｉの水素雰囲気下で２４時間水素化した。黒色の懸濁液をろ過し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。生成物をシリカゲルの小さいパッドに通して通過させることにより精製して５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する懸濁炭素粒子を除去した。所望の生成物を３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムで単離して無色の油２１．７ｇを得た。
【0189】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 3.55 (m,2 H), 3.71 (m, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 4.64 (s, 1 H), 5.11 (br s, 1 H), 6.77(d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2 H).
セレンテラジン
［８－ベンジル－６－（４－ヒドロキシフェニル）－２－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３（７Ｈ）－オン（１６）
セレンテラジン
［８－ベンジル－６－（４－ヒドロキシフェニル）－２－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３（７Ｈ）－オン（１６）
【0190】
【化28】
【0191】
セレンテラジンの最終の縮合、再配列、および環化反応に対する乾燥塩酸、有機酸、対水性塩酸の効果を評価した。以下の実験をエタノールまたは１，４－ジオキサン中で行なった。結果を要約して次の表１に示す。
【0192】
【表2】
【0193】
上の実験の結果（表１）は、セレンテラジンの最終の縮合、再配列、および環化反応が水性塩酸を必要とし、所望の溶媒がエタノールより良好であることが判明した１，４－ジオキサンであることを示していた。
【0194】
適切な溶媒および酸が判明した後、変化する量の出発原料（１４）を用いて実験を行なった。出発原料（１５）を１当量で一定に保ち、出発原料（１４）の量を増大させた。試薬（出発原料１４）の未反応の過剰分は有機溶媒で洗浄することにより除去することができた。また、酸性の反応条件下でピラジンアミン出発原料（１５）由来の生成物のみが塩を形成するが、アセタール（１４）は形成しない。最適な反応条件に必要とされる試薬の正確な量への洞察を得るために、以下の実験を行なった。結果を以下の表２に要約する。
【0195】
【表3】
【0196】
セレンテラジン［８－ベンジル－６－（４－ヒドロキシフェニル）－２－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３（７Ｈ）－オン（１６）
【0197】
【化29】
【0198】
２５ｍｌの丸底フラスコに入れた１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）、水（２２５μＬ）、および濃ＨＣｌ（２２５μＬ）を脱気し、アルゴンを充填した。この混合物に４－（５－アミノ－６－ベンジル－ピラジン－２－イル）フェノール（（７）、４４１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－プロパン－２－オン）（（１４）、４９３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下７８～８２℃で１４ｈｒ撹拌した。暗褐色の溶液を室温に冷却し、アリコートを逆相ＨＰＬＣにより分析した。ＨＰＬＣ分析は反応混合物が出発原料を殆どもたないことを示した。反応を脱気し、加熱をさらに６ｈ（合計２０ｈ）続けた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。暗褐色の残留物を高真空中で一晩乾燥した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を残留物に加え、すりつぶした。固体を沈ませ、デカントし、真空中で乾燥して褐色の乾燥粉末を得た。１％メタノールを含有する脱気した酢酸エチル（４０ｍＬ）を褐色の固体に加え、６５℃ですりつぶした。固体を沈ませ、デカントし、ポンプで乾燥して褐色の乾燥粉末を７２０ｍｇの定量的な収率で得た。プロトンＮＭＲデータは報告された値と同じである。逆相ＨＰＬＣでは標品と同時に溶離した。固体を、１％メタノールを含有する４０ｍｌの脱気した酢酸エチルに再び懸濁させ、１５ｍｉｎ撹拌し、デカントした。この標品をポンプで乾燥して褐色の固体を得た。
【0199】
【表4】
【0200】
セレンテラジン、［８－ベンジル－６－（４－ヒドロキシフェニル）－２－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３（７Ｈ）－オン（１６）：２５ｇ規模の合成
【0201】
【化30】
【0202】
３００ｍｌの丸底フラスコに入れた１，４－ジオキサン（８０．０ｍＬ）、水（９．１ｍＬ）、および濃ＨＣｌ（９．１ｍＬ）を脱気し、アルゴンを充填した。この混合物に４－（５－アミノ－６－ベンジル－ピラジン－２－イル）フェノール（７、１５．９４ｇ、５９．９３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した。この懸濁液に１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－プロパン－２－オン）（１４、１６．４ｇ、６８．８２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の脱気した１，４－ジオキサン（７１ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下７８～８４℃で３４ｈ撹拌した（反応の進行は逆相ＨＰＬＣによりモニターした）。反応を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。暗褐色の残留物を高真空中で一晩乾燥した。この褐色の残留物に脱気した酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、すりつぶした。固体を沈ませ、デカントした。このプロセスを再度繰り返し、固体をポンプで２４ｈ乾燥して褐色の乾燥粉末を２５．８ｇ、定量的な収率で得た。
【0203】
実施例３
セレンテラジンＨＣｌ塩の合成、１００ｇ規模
出発原料合成：
出発原料の４－（５－アミノ－６－ベンジル－ピラジン－２－イル）フェノール（７）（５３．０ｇ）、および１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）（５７．０ｇ）は、既に実施例２に記載した手順に従って合成された。
セレンテラジンＨＣｌ塩の合成、１００ｇ規模
出発原料合成：
出発原料の４－（５－アミノ－６－ベンジル－ピラジン－２－イル）フェノール（７）（５３．０ｇ）、および１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－オン（１４）（５７．０ｇ）は、既に実施例２に記載した手順に従って合成された。
【0204】
８－ベンジル－６－（４－ヒドロキシフェニル）－２－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］－７Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－オン（３）
【0205】
【化31】
【0206】
スターラーバーを備えた１Ｌの丸底フラスコに４－（５－アミノ－６－ベンジル－ピラジン－２－イル）フェノール（７）（５３．０ｇ、１９１．２５ｍｍｏｌ）、続いて１，４－ジオキサン（２７５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を脱気し、アルゴンを充填した。この撹拌された混合物に脱気した１：１水／濃ＨＣｌ（６２．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を再び脱気し、アルゴンを充填し、室温で１５ｍｉｎ撹拌した。この撹拌された懸濁液に１，１－ジエトキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－プロパン－２－オン（１４）（５７．０ｇ、２３９．２１ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）の脱気した１，４－ジオキサン（２４４ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下８０～８５℃で３８ｈ撹拌した（反応の進行は逆相ＨＰＬＣによりモニターした）。
【0207】
反応を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた暗褐色の残留物を高真空中で一晩乾燥した。これに脱気した酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え。すりつぶした。固体を沈ませ、デカントした。このプロセスをもう一回繰り返した。次いで１％メタノールを含有する脱気した酢酸エチル（２００ｍＬ）を褐色の固体に加え、すりつぶした。固体を沈ませ、デカントした。残余の暗褐色の固体を高真空中４０℃で３６ｈ乾燥し、アルゴン雰囲気下収率１０１．８ｇで保存した。これは逆相ＨＰＬＣで標品と同時に溶離した。プロトンＮＭＲスペクトルデータは報告された値と一致した。
【0208】
実施例４
セレンテラジンの合成（数キログラム）
３－ベンジルピラジン－２－アミン（２５）の合成
セレンテラジンの合成（数キログラム）
３－ベンジルピラジン－２－アミン（２５）の合成
【0209】
【化32】
【0210】
１００Ｌの丸底フラスコに７．５ＬのＴＨＦ、２．５ｋｇの金属マグネシウム、１０ｇのヨウ素、および２００ｍｌの臭化エチルを入れた。反応塊が始まった。開始後、塩化ベンジルのＴＨＦ中溶液（４５ＬのＴＨＦに溶かした１０Ｌの塩化ベンジル）を２０～２５℃で４～４．５時間の期間にわたってゆっくり加え、その後１時間３０～３５℃に維持した。次いで、２－アミノピラジン溶液（２５ＬのＴＨＦに３０～３５℃で１～１．５時間溶かした２．５ｋｇの２－アミノピラジン）をゆっくり加え、反応塊を５～６時間、３０～３５℃に維持した。ＴＬＣ検査を行い、コンプライアンス後１０Ｌの水をゆっくり加え、反応塊を２０分撹拌した。次いで反応塊を３０分放置して沈ませた。ＴＨＦ層を分離し、真空下７０℃未満で完全に蒸留除去した。蒸留完了後、反応塊を室温に冷却し、２０Ｌのトルエンおよび５Ｌの水を入れ、１０分撹拌した。次いで反応塊を２０分放置して沈ませ、トルエン層を分離した。次いでトルエン層に３ＬのＨＣｌを加え、１０分放置して沈ませた。次いでトルエン層を分離し、別にしておいた。次いで酸性のＨＣｌ層を３ｋｇのソーダ灰で約８～９のｐＨに調節し、３０分維持した。次いで有機層を分離して所望のモノアルキル化された生成物を４０％～４５％の収率、純度９４％～９５％で得た。
【0211】
本変更形態は実施例１の合成の第１の工程におけるｎ－ブチルリチウムの使用を低減または排除する。ここではトルエン中ｎ－ブチルリチウム反応が塩化ベンジルおよびＴＨＦ（テトラヒドロフラン）との反応により置き換えられた。こうして、本実施例は反応化学をスケールアップする能力を改良し、合成のコストを低減する。加えて、変更は非常に反応性の材料をより安定な材料と取り替えることにより化学の全体的安全性を改良する。
【0212】
３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）の合成
【0213】
【化33】
【0214】
３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミンの合成は実施例１に記載した通りである。具体的には、２０Ｌの丸底フラスコにクロロホルム（６Ｌ）および３－ベンジルピラジン－２－アミン（２５）（２－アミノ－３－ベンジルピラジン（２５）ともいわれる）（１Ｋｇ）を入れ、混合物を室温（２２℃）で撹拌した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（８００グラム）を１～１．５ｈｒｓかけてゆっくり加えた。添加完了後、混合物を３０分撹拌した。水（２Ｌ）を加え、１０分撹拌した。有機層を分離し、水（２×１Ｌ）で洗浄した。クロロホルム層を減圧下で濃縮し、油状の残留物を真空中で乾燥した。収率７７％～８５％。純度９３％～９５％。
【0215】
４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）の合成
【0216】
【化34】
【0217】
２ｋｇの３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（２）を１０ＬのＴＨＦおよび２０ｇのパラジウム触媒（実施例１から顕著に低減し、実施例１の３００ｇのパラジウム触媒の１／１５に）に溶かし、室温で３０分撹拌した。この溶液を、パラブロモフェノール３ｋｇ、４ｋｇのＴＢＤＭＳクロリド（塩化ｔ－ブチルジメチルシリル）、および２．５ｋｇの金属Ｍｇを用いて調製したＧｒｉｇｎａｒｄ試薬に加えた。反応混合物を２４時間５０℃に加熱した。（２６）を提供する反応の完了後、金属Ｍｇをろ過し、希釈した。ＨＣｌ ３Ｌを反応混合物に加え、８時間７０℃に加熱した。この（２６）を含有する反応混合物に２Ｌの水を加え、生成物を酢酸エチル２Ｌで抽出し、これを三回繰り返した。合わせた酢酸エチル層を水１．５Ｌで二回洗浄した。酢酸エチルを蒸留して生成物（７）を重量約２．５ｋｇの濃い液体として得た。収率７０％～７５％、純度８４％～８８％。
【0218】
このように、本実施例は合成におけるボロン酸化合物の使用を省略し、反応における高価なパラジウム触媒の量を大幅に低減する。
４－（（ｔｅｒｔ－ブチル（４－（クロロメチル）フェノキシ）ジメチルシランの合成
４－（（ｔｅｒｔ－ブチル（４－（クロロメチル）フェノキシ）ジメチルシランの合成
【0219】
【化35】
【0220】
２０Ｌの丸底フラスコにジクロロメタン（１０Ｌ）、４－ヒドロキシベンズアルデヒド（８）（１Ｋｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアミノピリジン（５０グラム）およびイミダゾール（１．３３Ｋｇ）を入れた。反応混合物を２０℃に冷却し、撹拌した。この撹拌された混合物に塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ、５００グラム×３）を少しずつ加えた。１時間後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して油状の生成物（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド（２０ａ））を得た。
【0221】
上記生成物（２０ａ）を１０Ｌの丸底フラスコに入れ、メタノール（６Ｌ）に溶かした。反応混合物を１０～１５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１００グラム）を撹拌しながら加えた。３０分後反応ｐＨを酢酸で７．０に調節した。２０分撹拌した後、メタノールを蒸留除去して所望の生成物（２０ｂ）を得た。収率８５％～９０％、純度８０％～８５％。
【0222】
【化36】
【0223】
１０Ｌの丸底フラスコに４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシロキシ）ベンジルアルコール（２０ｂ）（１Ｋｇ）およびジクロロメタン（６Ｌ）を、続いてトリエチルアミン（１．４Ｌ）を入れた。反応混合物を室温で３０分撹拌した。塩化メタンスルホニル（６００ｍＬ）を３０～３５℃で約１～１．５時間かけてゆっくり加えた。反応完了後３０％重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）を加え、２０分撹拌した。ジクロロメタン層を分離し、塩化ナトリウム水溶液（２×５００ｍｌ）で洗浄した。ジクロロメタンを減圧下で除去した。ｔｅｒｔ－ブチル（４－（クロロメチル）フェノキシ）ジメチルシラン（２１）を含有する残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【0224】
３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジメトキシプロパン－２－オン）（２７）の合成
【0225】
【化37】
【0226】
５０Ｌの丸底フラスコにマグネシウム削り状（１Ｋｇ）および無水テトラヒドロフラン（３Ｌ）を、続いてヨウ素（１０ｇ）およびジブロモエタン（５０ｍＬ）を入れた。ｔｅｒｔ－ブチル（４－（クロロメチル）フェノキシ）ジメチルシラン（２１）（１．６ｋｇ）の無水テトラヒドロフラン（１２Ｌ）溶液を４０～４５℃で４時間の期間にわたって滴下して加えた。反応混合物を３５℃に冷却した。別の５０Ｌ丸底フラスコに２，２－ジメトキシ酢酸メチル（１．２ｋｇ）および無水テトラヒドロフラン（１０Ｌ）を入れ、３０～３５℃に冷却した。この溶液に上で調製したＧｒｉｇｎａｒｄ反応混合物を－１０℃で１～１．５時間の期間にわたって加えた。反応の完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（水７Ｌ中１．２Ｋｇ）でクエンチした。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下で溶媒を除去した。油状の残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジメトキシプロパン－２－オン（２７）（０．４８Ｋｇ）を収率４０％～４５％で得た。純度９０％。
【0227】
セレンテラジン、８－ベンジル－２－（４－ヒドロキシベンジル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３（７Ｈ）－オン（１６）の合成
【0228】
【化38】
【0229】
３０Ｌの丸底フラスコに４－（５－アミノ－６－ベンジル－ピラジン－２－イル）フェノール（７）（０．９Ｋｇ）および３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジメトキシプロパン－２－オン（２７）（１．４Ｋｇ）を、続いて１，４－ジオキサン（１４Ｌ）を入れた。反応混合物を室温で３０分撹拌した。濃塩酸（０．７５Ｌ）および水（０．７５Ｌ）を加え、反応混合物を８０～８５℃に１５時間加熱した。反応混合物を４０℃に冷却し、次いで活性炭（１００ｇ）および活性シリカゲル（１００ｇ）を加え、ろ過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物（１６）を脱気した酢酸エチル（２Ｌ）と共に撹拌することにより沈殿させた。収率６０％～６５％。純度６０％～６３％。
【0230】
実施例５
単離されたセレンテラジン組成物のＬＣ－ＭＳ特性決定
実施例１～３におけるセレンテラジンを形成するための最終のカップリング反応からの最終の単離された組成物中の４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）（セレンテラミン）に対するセレンテラジンの相対量は、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）により評価することができる。
単離されたセレンテラジン組成物のＬＣ－ＭＳ特性決定
実施例１～３におけるセレンテラジンを形成するための最終のカップリング反応からの最終の単離された組成物中の４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（７）（セレンテラミン）に対するセレンテラジンの相対量は、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）により評価することができる。
【0231】
例えば上記実施例１に記載された４－（５－アミノ－６－ベンジル－ピラジン－２－イル）フェノール（７）と３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１，１－ジエトキシプロパン－２－オン（２３）のカップリング反応で得られた単離されたセレンテラジン組成物の１ｍｇ／ｍｌメタノール溶液を、各々０．０５％ギ酸を補充した７０：３０の試薬水：アセトニトリル（ｖ／ｖ）からなる注射溶媒中１０倍に希釈した。単離されたセレンテラジン組成物を含む希釈された溶液を、勾配溶出を用いるＣ－１８逆相カラムのＬＣにより分離した。分離により、セレンテラジンに対する応答が約１．７ｍｉｎに、セレンテラミン（７）に対する応答が約２．５ｍｉｎに得られた。タンデムＭＳは各々の化合物の（Ｍ＋Ｈ）＋親イオンをモニターするように構成されており、親イオンは続いてその特徴的な娘イオンにフラグメント化された。娘イオン強度は各々の化合物に対するクロマトグラフ信号を作り出し、これは次いで積分されてその信号に対する面積を生じた。セレンテラジンに対する親イオンは４２４．１Ｄａ、娘イオンは３０２．２Ｄａである。セレンテラミンに対する親イオンは２７８．１Ｄａ、その娘は１３２．０Ｄａであった。下記表４で、単離された組成物中のセレンテラジン対セレンテラミンの比は約２４：１～８０：１であった。
【0232】
【表5】
【0233】
実施例６
４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノールおよび３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールを用いたセレンテラジンの合成
４－（５－アミノ－６－ベンジル－ピラジン－２－イル）フェノール（セレンテラミン）
３－ベンジルピラジン－２－アミン
４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノールおよび３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールを用いたセレンテラジンの合成
４－（５－アミノ－６－ベンジル－ピラジン－２－イル）フェノール（セレンテラミン）
３－ベンジルピラジン－２－アミン
【0234】
【化39】
【0235】
１００Ｌの丸底フラスコに７．５Ｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２．５ｋｇの金属マグネシウム、１０ｇのヨウ素、および２００ｍｌの臭化エチルを入れた。反応塊が始まり、塩化ベンジルおよびＴＨＦ溶液（４５ＬのＴＨＦに溶かした１０Ｌの塩化ベンジル）を１０～２０℃で４～４．５時間の期間にわたってゆっくり加え、その後１時間３０～３５℃に維持した。次いで２－アミノピラジン溶液（２５ＬのＴＨＦに３０～３５℃で１～１．５ｈｒｓ溶かした２．５ｋｇの２－アミノピラジン）をゆっくり加え、反応塊を５～６時間３０～３５℃に維持した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）検査を行い、コンプライアンス後１０Ｌの水をゆっくり加え、反応塊を２０分撹拌した。
【0236】
次いで反応塊を３０ｍｉｎ放置して沈ませた。ＴＨＦ層を分離し、７０℃未満の真空下で完全に蒸留除去した。蒸留が完了した後、反応塊を室温に冷却し、２０Ｌのトルエンおよび５Ｌの水を入れ、１０分撹拌した。次いで反応塊を２０分放置して沈ませ、トルエン層を分離した。次いでトルエン層に３ＬのＨＣｌを入れ、１０分放置して沈ませた。次いでトルエン層を分離し、別にしておいた。次いで酸性のＨＣｌ層を３ｋｇのソーダ灰でｐＨ約８～９に調節し、３０分維持した。次いで有機層を分離して所望のモノアルキル化された生成物を４５～５０％の収率、純度９０～９５％で得た。
【0237】
３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン
【0238】
【化40】
【0239】
２０Ｌの丸底フラスコにクロロホルム（６Ｌ）および２－アミノ－３－ベンジルピラジン（１Ｋｇ）を入れ、混合物を室温（２２℃）で撹拌した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（８００グラム）を１～１．５ｈかけてゆっくり加えた。添加完了後、混合物を３０分撹拌した。水（２Ｌ）を加え、１０分撹拌し、続いてクロロホルム層を分離した。ＨＣｌ（５００ｍｌ）をクロロホルム層に加え、混合物を約２０分撹拌した。生成物をＮｕｔｓｃｈｅフィルターに通してろ過し、クロロホルム（１Ｌ）で洗浄した。生成物を３５～４０℃で６～７ｈｒｓ乾燥した。収率７０～７５％。純度９０～９５％。
【0240】
３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン
【0241】
【化41】
【0242】
５０Ｌのフラスコに１，４－ジオキサン（３０Ｌ）および３－ベンジル－５－ブロモピラジン－２－アミン（１ｋｇ）を室温で入れた。炭酸カリウム（１．６ｋｇ）を加え、続いて水（５Ｌ）を加えた。反応混合物を１０分撹拌した、４－メトキシフェニルボロン酸（６００グラム）を加え、続いてパラジウム触媒（４０グラム）を加えた。反応混合物をゆっくり８２℃まで加熱し、窒素下８０～８２℃で２０～２４ｈ撹拌した。混合物を４０℃に冷却し、１００Ｌの丸底フラスコに移し、酢酸エチル（１５Ｌ）および水（１５Ｌ）を室温で入れ、２０分撹拌した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して所望の生成物を得た。収率８５～９０％。純度９２～９５％。
【0243】
４－（５－アミノ－６－ベンジル－ピラジン－２－イル）フェノール
【0244】
【化42】
【0245】
３０Ｌの丸底フラスコに３－ベンジル－５－（４－メトキシフェニル）ピラジン－２－アミン（１Ｋｇ）、４Ｌの４８％ ＨＢｒおよび７Ｌの酢酸を入れた。反応混合物を油浴でゆっくり１１０℃に加熱した。反応温度を８～１０時間、１０８～１１０℃に維持した。混合物を４０℃に冷却し、水（１５Ｌ）および酢酸エチル（１５Ｌ）を３５～４０℃で入れた。反応混合物を２０分撹拌した。混合物のｐＨを、ソーダ灰を用いて４～４．５に調節し、混合物を１０分撹拌した。
【0246】
酢酸エチル層を分離し、水性層を酢酸エチル（３Ｌ×２）で再抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をソーダ灰でｐＨ７～７．５に調節し、減圧下で濃縮した。残留物をまず４０℃に冷却し、次いで４Ｌのシクロヘキサンで吸収させ、還流した。化合物をＮｕｔｓｃｈｅフィルターに通してろ過し、４０～４５℃で５～６ｈｒｓ乾燥した。収率：７５～８０％、純度：９０％。
【0247】
３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナール
４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド
４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド
【0248】
【化43】
【0249】
５０Ｌの丸底フラスコにジメチルホルムアミド（１５Ｌ）、４－ヒドロキシベンズアルデヒド（２．５Ｋｇ）を入れ、混合物を２０分撹拌した。この混合物に、炭酸カリウム（４Ｋｇ）を加え、反応塊を１０分撹拌した後塩化ベンジル（２．５Ｌ）をゆっくりおよそ１５分加えた。混合物を２０分撹拌し、ゆっくり４０℃に加熱し、続いて４５～４５℃で６～７ｈｒｓ撹拌した。混合物を３０℃に冷却し、水（２５Ｌ）を加えた。混合物をさらに２０℃に冷却し、３０分撹拌した。得られた生成物を遠心分離し、生成物が中性のｐＨになるまで水で洗浄した。次いで生成物を３０～３５℃で５～６ｈｒｓ乾燥した。収率：７０～７５％、純度：８５～９０％。
【0250】
（４－（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール
【0251】
【化44】
【0252】
５０Ｌの丸底フラスコに４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（４Ｋｇ）およびメタノール（１５Ｌ）を入れた。この混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５Ｋｇ）を４５～５０℃で１～１と１／２ｈｒｓにわたって滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を３０分撹拌した。反応混合物を１５℃に冷却し、ゆっくり水性酢酸（５００ｍＬの水中５００ｍＬの酢酸）を入れ、続いて水（２５Ｌ）をゆっくり加えた。次いでこの混合物を３０分、１５～２０℃で撹拌した。生成物を遠心分離し、４０～４５℃で１２～１４ｈｒｓにわたって乾燥した。得られた生成物にｎ－ヘキサン（１０Ｌ）を加え、反応混合物をゆっくり５０℃に加熱した。混合物を５０℃で１ｈｒ撹拌した後４０℃に冷却した。生成物の（４－ベンジルオキシ）フェニル）メタノールをＮｕｔｓｃｈｅフィルターに通してろ過し、次いで４０～４５℃で１２ｈｒｓにわたって乾燥した。収率：８５～９０％、純度：９０～９５％。
【0253】
１－（ベンジルオキシ）－４－（クロロメチル）ベンゼン
【0254】
【化45】
【0255】
５０Ｌの丸底フラスコにジクロロメタン（２０Ｌ）および（４－（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（３．８Ｋｇ）を室温で入れた。混合物を２０分撹拌し、ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）を加え、続いてさらに１０分撹拌した。この混合物に、塩化チオニル（２Ｌ）を３０～３５℃で１～１と１／２ｈｒｓにわたってゆっくり加えた。混合物を室温で１～１と１／２ｈｒｓ撹拌した。ジクロロメタンの５０％は普通に蒸留し、残りの５０％は減圧下の蒸留により除去した。残留物に水（５Ｌ）および酢酸エチル（２０Ｌ）を加え、この混合物を１０分撹拌した。
【0256】
酢酸エチル層を分離し、この層をソーダ灰溶液（４Ｌの水中１Ｋｇのソーダ灰）で洗浄して層のｐＨを８～９に調節した。混合物を１０分撹拌した。酢酸エチル層を再び分離し、食塩の溶液（３Ｌの水中１ＫｇのＮａＣｌ）で洗浄した。混合物を１０分撹拌した。酢酸エチル層をもう一度分離し、減圧下で濃縮した。残留物をｎ－ヘキサン（１０Ｌ）で吸収させ、還流した。次いで生成物を１０℃に冷却し、３０分撹拌した。得られた生成物をＮｕｔｓｃｈｅフィルターに通してろ過し、ｎ－ヘキサン（１Ｌ）で洗浄した。生成物の１－（ベンジルオキシ）－４－（クロロメチル）ベンゼンを４０～４２℃で５～６ｈｒｓにわたって乾燥した。収率：７５～８０％、純度：９０％。
【0257】
３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナール
【0258】
【化46】
【0259】
５０Ｌの丸底フラスコに無水テトラヒドロフラン（７．５Ｌ）およびマグネシウム削り状（２．５Ｋｇ）を入れ、続いてヨウ素（２グラム）および臭化エチル（１０ｍＬ）を加えた。この混合物に、１－（ベンジルオキシ）－４－（クロロメチル）ベンゼン（３．２Ｋｇ）の無水テトラヒドロフラン（４０Ｌ）中溶液を４０～４５℃で滴下して加えた。混合物を１ｈ撹拌した後２０℃に冷却した。この冷却された混合物に、２，２－ジメトキシ酢酸メチル（２．５Ｋｇ）の無水テトラヒドロフラン（２．５Ｌ）中溶液を２０～３８℃で加えた。混合物を３０分、４０～４２℃で撹拌した。Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応塊に、塩化アンモニウム溶液（１０Ｌの水中２．５Ｋｇの塩化アンモニウム）を加え、この混合物を２０分撹拌した。テトラヒドロフラン層を分離し、減圧下で濃縮した。得られた生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された生成物を１０Ｌの１０％ ＨＣｌと共に３時間、６０℃に加熱して３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナールを得る。収率：６５～７０％、純度：９０％。
【0260】
８－ベンジル－２－（４－ヒドロキシベンジル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－α］ピラジン－３（７Ｈ）－オン（セレンテラジン）
【0261】
【化47】
【0262】
５０Ｌの丸底フラスコに４－（５－アミノ－６－ベンジルピラジン－２－イル）フェノール（０．８Ｋｇ）および３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソプロパナール（１．４Ｋｇ）を、続いて１，４－ジオキサン（１０Ｌ）を入れた。反応混合物を室温で３０分撹拌した。濃塩酸（１Ｌ）および水（１Ｌ）を加え、その間窒素ガスを通し、反応混合物を窒素雰囲気下で８０～８５℃に２４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を４０℃に冷却し、次いで活性炭（２００ｇ）および活性シリカゲル（１００ｇ）を加え、ろ過する。
【0263】
一方、別の５０Ｌ丸底フラスコにＨＣｌ（１５Ｌ）を入れた。上の反応混合物をＨＣｌに３０～３５℃で１～１と１／２ｈｒｓにわたってゆっくり加える。混合物を３０分、３０～３５℃で撹拌した。得られた生成物をＮｕｔｓｃｈｅフィルターに通してろ過し、トルエン（１．５Ｌ）で洗浄した。生成物を４０～４５℃で８～１０ｈｒｓ乾燥した。
【0264】
上の生成物（１．５Ｋｇ）にジオキサン－ＨＣｌ（１５Ｌ）を室温で加えた。この混合物を２０分撹拌し、次いでゆっくり６０℃に加熱した。反応混合物を６０～６２℃で１２ｈｒｓ撹拌し、次いで３ｈｒｓ、７０～７２℃で撹拌した。ジオキサン－ＨＣｌを減圧下で完全に除去し、残留物を４０℃に冷却した。次いで残留物に酢酸エチル（５Ｌ）を加え、混合物を１５分撹拌した。酢酸エチル層をデカントした。残留物にジクロロメタン（５Ｌ）を加え、この混合物を３５～４０分撹拌した。化合物をＮｕｔｓｃｈｅフィルターに通してろ過する。ろ液のジクロロメタン（２．５Ｌ）に加え、この混合物を２５～３０分撹拌した。化合物をもう一度ろ過し、ろ液物質にｎ－ヘキサン（４Ｌ）を加えた。混合物を２０～２５分撹拌した。化合物８－ベンジル－２－（４－ヒドロキシベンジル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３（７Ｈ）－オンをもう一度ろ過し、ｎ－ヘキサン（１Ｌ）で洗浄した。生成物の８－ベンジル－２－（４－ヒドロキシベンジル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３（７Ｈ）－オンを減圧下４０～４５℃で７～８時間にわたって乾燥した。収率：８０％、純度：６０～６５％。
【0265】
実例となる実施形態が例示され記載されて来たが、開示の思想および範囲から逸脱することなく様々な変更がなされ得ることが了解されよう。
排他的な所有権または特権が請求される本開示の実施形態は、特許請求の範囲に定義される。
排他的な所有権または特権が請求される本開示の実施形態は、特許請求の範囲に定義される。