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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-10-12
(45)【発行日】2023-10-20
(54)【発明の名称】徐放性乱用防止剤形
(51)【国際特許分類】
A61K 31/485 20060101AFI20231013BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20231013BHJP
A61K 9/16 20060101ALI20231013BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20231013BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20231013BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20231013BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20231013BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20231013BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20231013BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20231013BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20231013BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20231013BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20231013BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20231013BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20231013BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20231013BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20231013BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20231013BHJP
【ＦＩ】
A61K31/485
A61K9/14
A61K9/16
A61K9/20
A61K9/48
A61K47/04
A61K47/10
A61K47/12
A61K47/14
A61K47/18
A61K47/20
A61K47/24
A61K47/26
A61K47/32
A61K47/34
A61K47/38
A61K47/44
A61P25/04
【請求項の数】
16
(21)【出願番号】P 2022018691
(22)【出願日】2022-02-09
(62)【分割の表示】P 2018550680の分割
【原出願日】2017-03-21
(65)【公開番号】P2022051901
(43)【公開日】2022-04-01
【審査請求日】2022-02-09
(31)【優先権主張番号】62/315,952
(32)【優先日】2016-03-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】517454284
【氏名又は名称】スペックジーエックス エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100107489
【弁理士】
【氏名又は名称】大塩 竹志
(72)【発明者】
【氏名】ジョナサン ガイク
(72)【発明者】
【氏名】ジェハン パク
(72)【発明者】
【氏名】ライアン ラスロップ
(72)【発明者】
【氏名】ゲイリー ニコルズ
(72)【発明者】
【氏名】ジョン シャロム
【審査官】新留 素子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１４／１９１３９７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１１－５１００３４（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
複数の粒子、及び少なくとも１種の製薬上許容される賦形剤を含む徐放性乱用防止剤形であって、ここで、前記複数の粒子は、少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）またはその製薬上許容される塩と、少なくとも１種のポリビニルエステルと、少なくとも１種のポリ－Ｎ－ビニルアミドと、少なくとも１種の可塑剤と、少なくとも１種の任意選択の滑沢剤と、少なくとも１種のポリアルキレンオキシドと、少なくとも１種の任意選択の湿潤剤とからなり、前記少なくとも１種のポリビニルエステルはポリ酢酸ビニルであり、前記少なくとも１種のポリ－Ｎ－ビニルアミドはポリビニルピロリドンであり、前記少なくとも１種のＡＰＩは、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、コデイン、またはモルヒネであり；前記少なくとも１種のポリビニルエステル、前記少なくとも１種のポリ－Ｎ－ビニルアミド、および、前記少なくとも１種のポリアルキレンオキシドは、前記粒子の６０～７０重量％の範囲である、徐放性乱用防止剤形。
【請求項2】
前記少なくとも１種の可塑剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ソルビトールソルビタン溶液、トリエチルセルロース、ジカルボン酸エステル、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、ひまし油、植物油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、トリブチリン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、ポラキサマー、またはそれらの組合せである、請求項１に記載の徐放性乱用防止剤形。
【請求項3】
前記少なくとも１種の任意選択の滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド二酸化ケイ素、硬化植物油、ｓｔｅｒｏｔｅｘ、ポリオキシエチレンモノステアラート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、軽油、またはそれらの組合せである、請求項１に記載の徐放性乱用防止剤形。
【請求項4】
前記少なくとも１種のポリアルキレンオキシドは、約１００，０００～約７，０００，０００の重量平均分子量分布を有するポリエチレンオキシドである、請求項１に記載の徐放性乱用防止剤形。
【請求項5】
前記少なくとも１種の任意選択の湿潤剤は、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、ポリエチレングリコールエステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリル脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ポラキサマー、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、ポリソルベート、エトキシル化脂肪族アルコール、アルキルフェノール、アルキルスルファート、アルキルスルホナート、アルキルベンゼンスルホナート、アルファスルホニル脂肪酸、アルキルホスファート、スルホコハク酸ジオクチル、イセチオナート、アルキルエーテルスルファート、メチルサルコシン、臭化アルキルトリメチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム、（３－（（３－クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ）－１－プロパンスルホナート（ＣＨＡＰＳ）、レシチン、ココアミノプロピルベタイン、またはそれらの組合せである、請求項１に記載の徐放性乱用防止剤形。
【請求項6】
前記複数の粒子は、約１００マイクロメートル～約１０００マイクロメートルの平均粒度分布を有する、請求項１に記載の徐放性乱用防止剤形。
【請求項7】
前記複数の粒子は、約２分間のすり潰しまたはミリング後に、粒度が約２０％～約２５％減少する、請求項１に記載の徐放性乱用防止剤形。
【請求項8】
前記剤形が粉砕され、破壊され、すり潰され、ミリングされ、または微粉砕されると、前記複数の粒子は、前記ＡＰＩを長時間にわたって放出する、請求項１に記載の徐放性乱用防止剤形。
【請求項9】
前記剤形は、経口送達用に製剤されている、請求項１に記載の徐放性乱用防止剤形。
【請求項10】
前記剤形は、錠剤である、請求項９に記載の徐放性乱用防止剤形。
【請求項11】
前記少なくとも１種の製薬上許容される賦形剤は、結合剤、充填剤、超崩壊剤、滑沢剤、イオン交換樹脂粉末、またはそれらの組合せである、請求項１０に記載の徐放性乱用防止剤形。
【請求項12】
前記錠剤は、さらに、刺激剤、苦味剤、催吐剤、色素、またはそれらの組合せから選択される嫌悪剤を含む、請求項１０に記載の徐放性乱用防止剤形。
【請求項13】
前記剤形はカプセル剤である、請求項９に記載の徐放性乱用防止剤形。
【請求項14】
前記少なくとも１種の製薬上許容される賦形剤は、ゲル化ポリマー、充填剤、発泡系、滑剤、イオン交換樹脂粉末、またはそれらの組合せである、請求項１３に記載の徐放性乱用防止剤形。
【請求項15】
前記カプセル剤は、さらに、刺激剤、苦味剤、催吐剤、色素、またはそれらの組合せから選択される嫌悪剤を含む、請求項１３に記載の徐放性乱用防止剤形。
【請求項16】
前記少なくとも１種のポリビニルエステルはポリ酢酸ビニルであり；前記少なくとも１種のポリ－Ｎ－ビニルアミドはポリビニルピロリドンであり；前記少なくとも１種の可塑剤はフタル酸ジエチルまたはフタル酸ジエチルとポリエチレングリコールの組合せであり；前記少なくとも１種のポリアルキレンオキシドはポリエチレンオキシドであり；前記少なくとも１種の任意選択の滑沢剤が存在し、かつ、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素またはそれらの組合せであり；かつ、前記少なくとも１種の任意選択の湿潤剤が存在し、かつ、ラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１に記載の徐放性乱用防止剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、広くは、活性成分を含む複数の耐粉砕性放出制御粒子を含む徐放性乱用防止剤形に関し、該粒子はホットメルト押出法により調製される。
【背景技術】
【0002】
処方薬（特にオピオイド）の乱用は深刻な社会問題になっている。そのような乱用によって、医療、職場、及び刑事司法にかかるコストが増大し、社会に莫大な経済負担がのしかかる。乱用者が一般的に試みる投与経路はいくつかある。たとえば、経口固体剤形を粉砕または微粉砕して粉末にしてから鼻内経路で投与する（すなわち鼻から吸い込む）かまたは好適な溶媒（たとえば水）に溶かして非経口経路（すなわち静脈注射）で投与するか、口内で噛んでから嚥下するか、または物理的操作をしてから嚥下する場合がある。
【0003】
オピオイド固体剤形の乱用を減じるため各種の試みがなされている。１つの取り組みは、経口的には活性がないが、オピオイドを溶解し非経口的に投与しようとすると、該オピオイドの鎮痛効果を実質的にブロックするようなオピオイド拮抗剤を剤形に含む、というものである。別の取り組みでは、剤形に可塑性を与えるゲル形成高分子量ポリマーを剤形に含めて、該剤形を粉砕したり微粉砕したりして粉末にすることを困難にしている。市販されているオキシコドンＨＣｌの徐放性乱用防止錠剤は、物理的バリアを用いて両方の物理的操作（たとえば一般的な家庭用具を使って粒度を小さくすること、及びオキシコドンＨＣｌを注射溶媒中に化学的に抽出すること）を防止している。しかし、このような乱用防止錠剤でも、噛んで嚥下したり、物理的操作をしてから嚥下したり、インタクトな錠剤及び刻んだ錠剤の両方からオキシコドンＨＣｌを少量の水（１０ｍＬ未満）に抽出してから静脈注射したりと、やはり乱用されている。
【0004】
したがって、活性成分の徐放を提供するが、噛んで経口的に、すり潰して鼻内的に、及び化学抽出して静脈注射により乱用し難い経口剤形が必要とされている。
【発明の概要】
【0005】
本開示の一態様は、複数の粒子、及び少なくとも１種の製薬上許容される賦形剤を含む、徐放性乱用防止剤形を包含する。複数の粒子は、少なくとも２種の可塑性／弾性ポリマー、及び活性医薬成分（ＡＰＩ）またはその製薬上許容される塩を含む。
【0006】
いくつかの実施形態では、少なくとも２種の可塑性／弾性ポリマーは、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリアルキレンオキシド、セルロース誘導体、ポリアクリル酸、ポリアクリラート、ｐｏｌｙｍｅｔｈａｃｙｌａｔｅｓ、それらのブレンド、またはそれらのコポリマーの場合がある。特定の実施形態では、少なくとも２種の可塑性／弾性ポリマーは、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンのブレンドを含むことができる。特定の実施形態では、ＡＰＩは、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、コデイン、モルヒネ、またはその製薬上許容される塩の場合がある。
【0007】
他の実施形態では、複数の粒子はさらに、少なくとも１種の可塑剤、少なくとも１種の滑沢剤、少なくとも１種の湿潤剤、またはそれらの組合せを含むことができる。少なくとも１種の可塑剤は、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、ジブチルｓｅｂｅｃａｔｅ、トリアセチン、グリセロール、トリエチルセルロース、ひまし油、ポラキサマー、またはそれらの組合せであってもよい。少なくとも１種の滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド二酸化ケイ素、硬化植物油、ｓｔｅｒｏｔｅｘ、ポリオキシエチレンモノステアラート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、軽油、またはそれらの組合せであってもよい。少なくとも１種の湿潤剤は、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、アルキルスルファート、またはそれらの組合せであってもよい。
【0008】
様々な実施形態では、複数の粒子は、約５０マイクロメートル～約１５００マイクロメートルの平均粒度分布を有する。他の実施形態では、複数の粒子は、平均直径が約１０マイクロメートル未満の粒子を含む粉末を形成するような粉砕、すり潰し、ミリング、または微粉砕に耐性がある。さらなる実施形態では、複数の粒子は、約３分よりも長くすり潰しまたはミリングした後、粒度が増大している。
【0009】
一般に、複数の粒子は、ＵＳＰ承認のインビトロの放出手順により測定すると、長時間にわたってＡＰＩを放出する。他の実施形態では、複数の粒子は、剤形錠剤が粉砕され、破壊され、すり潰され、ミリングされ、または微粉砕されると、長時間にわたってＡＰＩを放出する。
【0010】
特定の実施形態では、剤形は経口送達用に製剤される。いくつかの態様では、剤形は錠剤の場合があり、該錠剤は、即崩壊／溶解する錠剤、口内で崩壊／溶解する錠剤、または一般的錠剤の場合があり、該錠剤に含まれる少なくとも１種の製薬上許容される賦形剤は、結合剤、充填剤、超崩壊剤、滑沢剤、イオン交換樹脂粉末、またはそれらの組合せの場合がある。他の態様では、剤形はカプセル剤の場合があり、該カプセル剤に含まれる少なくとも１種の製薬上許容される賦形剤は、ゲル化ポリマー、充填剤、発泡系、滑剤、イオン交換樹脂粉末、またはそれらの組合せの場合がある。様々な実施形態では、剤形はさらに、刺激剤、苦味剤、催吐剤、色素、またはそれらの組合せから選択される嫌悪剤を含む場合がある。
【0011】
本開示のさらなる態様は、本明細書で開示する徐放性乱用防止剤形に含まれる複数の粒子を調製する製法を提供する。該製法は、少なくとも２種の可塑性／弾性ポリマーと、ＡＰＩまたはその塩と、少なくとも１種の可塑剤と、滑沢剤と、任意選択の湿潤剤とをブレンドしてブレンドを形成すること、該ブレンドをホットメルト押出しして押出物を形成すること、ならびに該押出物をペレット化しミリングして複数の粒子を形成することを含む。
【0012】
本開示の他の態様及び形態を以下により詳しく説明する。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【図1】コーヒーひきですり潰す前後の耐粉砕性放出制御粒子系（ＣＲＣＲＰＳ）のインビトロの溶解プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0014】
本開示は、乱用防止特性を有する徐放剤形を提供する。剤形は、ホットメルト押出しにより製造される耐粉砕性放出制御粒子を含む。耐粉砕性放出制御粒子は、噛むことによる経口乱用、ミリングやすり潰しによる鼻内乱用、及び活性医薬成分の抽出後の静脈注射による乱用を防止する。本明細書ではまた、耐粉砕性放出制御粒子を調製する製法、及び該耐粉砕性放出制御粒子を含む剤形を調製する製法を提供する。
【0015】
（Ｉ）粒子
本開示の一態様は、耐粉砕性放出制御粒子を提供する。粒子は、少なくとも１種の可塑性／弾性ポリマー、及び少なくとも１種の医薬成分（ＡＰＩ）またはその製薬上許容される塩を含む。一般には、粒子はさらに、少なくとも１種の可塑剤、少なくとも１種の滑沢剤、またはそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態では、粒子はさらに、少なくとも１種の湿潤剤を含む場合がある。粒子は、以下のセクション（ＩＩＩ）（ａ）で詳しく説明するホットメルト押出法により調製される。この粒子の組成は、十分な力学的完全性（たとえば硬さ、レジリエンス等）を与えるので、粒子は細粉末を形成するような粉砕、すり潰し、ミリング、または微粉砕に耐性がある。さらに、粒子は緩慢な溶解率を有するので、ＡＰＩは徐放され、すなわち、ＡＰＩは数時間にわたって持続する。このように、本明細書で開示する粒子は耐粉砕性放出制御粒子（耐粉砕性放出制御粒子系またはＣＲＣＲＰＳとしても知られる）である。
本開示の一態様は、耐粉砕性放出制御粒子を提供する。粒子は、少なくとも１種の可塑性／弾性ポリマー、及び少なくとも１種の医薬成分（ＡＰＩ）またはその製薬上許容される塩を含む。一般には、粒子はさらに、少なくとも１種の可塑剤、少なくとも１種の滑沢剤、またはそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態では、粒子はさらに、少なくとも１種の湿潤剤を含む場合がある。粒子は、以下のセクション（ＩＩＩ）（ａ）で詳しく説明するホットメルト押出法により調製される。この粒子の組成は、十分な力学的完全性（たとえば硬さ、レジリエンス等）を与えるので、粒子は細粉末を形成するような粉砕、すり潰し、ミリング、または微粉砕に耐性がある。さらに、粒子は緩慢な溶解率を有するので、ＡＰＩは徐放され、すなわち、ＡＰＩは数時間にわたって持続する。このように、本明細書で開示する粒子は耐粉砕性放出制御粒子（耐粉砕性放出制御粒子系またはＣＲＣＲＰＳとしても知られる）である。
【0016】
耐粉砕性放出制御粒子の構成要素を以下に詳しく述べる。
【0017】
（ａ）可塑性／弾性ポリマー
耐粉砕性放出制御粒子は、少なくとも１種の可塑性／弾性ポリマーを含む。可塑性／弾性ポリマーとは一般に、ある温度を超えると柔軟または成型可能になり、冷却すると固化する材料を指す。
耐粉砕性放出制御粒子は、少なくとも１種の可塑性／弾性ポリマーを含む。可塑性／弾性ポリマーとは一般に、ある温度を超えると柔軟または成型可能になり、冷却すると固化する材料を指す。
【0018】
耐粉砕性放出制御粒子に含まれる可塑性／弾性ポリマー（複数可）が何であるかは、粒子の所望の特性（たとえば物理的操作に対するレジリエンス）により異なってよいし、異なることになる。可塑性／弾性ポリマーは、合成、半合成、または天然であってもよい。可塑性／弾性ポリマーは、水溶性でも非水溶性でもよい。可塑性／弾性ポリマーの重量平均分子量分布は、約２０，０００～７，０００，０００超の範囲であってもよい。
【0019】
いくつかの実施形態では、可塑性／弾性ポリマーは、たとえばポリ酢酸ビニル、ポリプロピオン酸ビニル、ポリ酪酸ビニル等のポリビニルエステルの場合がある。例示的なポリビニルエステルは、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、そのコポリマー、及びその誘導体（たとえばポリビニルアルコール）である。可塑性／弾性ポリマーがポリ酢酸ビニルである実施形態では、ポリ酢酸ビニルの重量平均分子量分布は、約１００，０００～約５００，０００の範囲であってもよい。
【0020】
他の実施形態では、可塑性／弾性ポリマーは、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルカプロラクタムなどのポリ－Ｎ－ビニルアミドの場合がある。例示的なポリ－Ｎ－ビニルアミドは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドンとも呼ばれる）またはそのコポリマーである。ポリビニルピロリドンの平均分子量は、数千～約１５０万の範囲であってもよい。
【0021】
さらなる実施形態では、可塑性／弾性ポリマーは、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンのブレンド（ポリ（ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル、またはポリ酢酸ビニル－ポリビニルピロリドンとも呼ばれる）の場合がある。ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの重量比は、約１：９、約２：８、約３：７、約４：６、約５：５、約６：４、約７：３、約８：２、または約９：１の場合がある。ポリ酢酸ビニル－ポリビニルピロリドンのブレンドは、商品名ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＶＡ６４（ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの比は６：４）またはＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＳＲ（ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの比は約４：１、すなわち約４５０，０００の平均重量分子量分布を有する約８０％のポリ酢酸ビニルと、約５０，０００の平均重量分子量分布を有する約１９％のポリビニルピロリドンとを含有）として入手できる。ブレンドはさらに、ラウリル硫酸ナトリウム及び／または二酸化ケイ素を安定剤（複数可）または流動性剤（複数可）として含む場合がある。
【0022】
さらなる実施形態では、可塑性／弾性ポリマーは、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドなどのポリアルキレンオキシド、それらのコポリマーまたは誘導体の場合がある。例示的なポリアルキレンオキシドは、ポリエチレンオキシドである。ポリエチレンオキシドの平均重量分子量分布は、約１００，０００～７００万以上の範囲であってもよい。
【0023】
さらに他の実施形態では、可塑性／弾性ポリマーは、セルロースエステル（たとえば酢酸セルロース）またはセルロースエーテルなどのセルロース誘導体の場合がある。好適なセルロースエーテルの非限定的な例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、それらの混合物、及び誘導体が挙げられる。セルロースエーテルの平均分子量分布は、約２０，０００～約１５０万の範囲であってもよい。
【0024】
さらに他の実施形態では、可塑性／弾性ポリマーは、アクリル酸ポリマー（すなわちポリアクリル酸）、メタクリル酸ポリマー、アクリラートポリマー（たとえばアクリル酸メチルポリマー、アクリル酸エチルポリマー）、アクリル酸メチルポリマー（たとえばメタクリル酸メチルポリマー等）、それらのコポリマー、またはそれらの誘導体の場合がある。好適なポリアクリル酸は、カルボマーを含み、これらカルボマーは、アクリル酸をポリアルコールアリルエーテル（たとえばアリルエーテルペンタエリスリトール、スクロースのアリルエーテル、またはプロピレンのアリルエーテル）で架橋したホモポリマー、及びアクリル酸をジビニルグリコールで架橋したホモポリマーであるポリカルボフィルである。好適なコポリマーの例としては、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマー、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、及び四級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステルのコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマー等が挙げられる。
【0025】
他の好適な可塑性／弾性ポリマーとしては、ポリカルボン酸；ポリアミン、天然ゴム（たとえば植物源もしくは海藻由来の、または細菌発酵により生産されたポリサッカライド）、デンプン、ペクチン、アルギナート、ポリペプチド（たとえばゼラチン、アルブミン、ポリリジン、大豆タンパク等）；及びそれらの組合せが挙げられる。
【0026】
耐粉砕性放出制御粒子中に存在する可塑性／弾性ポリマー（複数可）の量は、ポリマーが何であるか、及び粒子の所望の特性（たとえば強度、力学的完全性、溶解率等）により異なってよいし、異なることになる。一般に、粒子中に存在する可塑性／弾性ポリマーの量は、粒子の約３０重量％～約９０重量％の範囲であってもよい。様々な実施形態では、可塑性／弾性ポリマーの量はだいたい粒子の重量の約３０重量％～約４０重量％、約４０重量％～約５０重量％、５０重量％～約６０重量％、約６０重量％～約７０重量％、約７０重量％～約８０重量％の範囲であってもよい。
【0027】
（ｂ）可塑剤
耐粉砕性放出制御粒子は、少なくとも１種の可塑剤も含む。一般に、可塑剤はポリマーの流動性または柔軟性を増大し、取扱いや加工をしやすくする。粒子に含まれる可塑剤（複数可）は、親水性、疎水性、またはそれらの組合せであってもよい。好適な可塑剤の例としては、限定ではないが、グリセリン（グリセロール）、ポリエチレングリコール（たとえばＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００等）、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、ソルビトールソルビタン溶液、トリエチルセルロース、ジカルボン酸エステル（たとえばセバシン酸、アゼライン酸）、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、ひまし油、植物油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、トリブチリン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、ポラキサマー（すなわちポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのトリブロックコポリマー）、またはそれらの組合せが挙げられる。一実施形態では、可塑剤は、フタル酸ジエチルの場合がある。別の実施形態では、可塑剤は、フタル酸ジエチルとポリエチレングリコールの組合せの場合がある。
耐粉砕性放出制御粒子は、少なくとも１種の可塑剤も含む。一般に、可塑剤はポリマーの流動性または柔軟性を増大し、取扱いや加工をしやすくする。粒子に含まれる可塑剤（複数可）は、親水性、疎水性、またはそれらの組合せであってもよい。好適な可塑剤の例としては、限定ではないが、グリセリン（グリセロール）、ポリエチレングリコール（たとえばＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００等）、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、ソルビトールソルビタン溶液、トリエチルセルロース、ジカルボン酸エステル（たとえばセバシン酸、アゼライン酸）、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、ひまし油、植物油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、トリブチリン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、ポラキサマー（すなわちポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのトリブロックコポリマー）、またはそれらの組合せが挙げられる。一実施形態では、可塑剤は、フタル酸ジエチルの場合がある。別の実施形態では、可塑剤は、フタル酸ジエチルとポリエチレングリコールの組合せの場合がある。
【0028】
粒子中に存在する可塑剤の量は、可塑性／弾性ポリマー（複数可）が何であるか、及び粒子の所望の放出特性により異なってよいし、異なることになる。一般に、粒子中に存在する可塑剤の量は、可塑性／弾性ポリマーの総重量の約２重量％～約７５重量％の範囲であってもよい。様々な実施形態では、可塑剤は、可塑性／弾性ポリマーの総重量の約２重量％～約１０重量％、約１０重量％～約３０重量％、約３０重量％～約５０重量％、または約５０重量％～約７５重量％の範囲であってもよい。
【0029】
（ｃ）滑沢剤
耐粉砕性放出制御粒子は、少なくとも１種の滑沢剤も含む。好適な滑沢剤の非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド二酸化ケイ素、硬化植物油、ｓｔｅｒｏｔｅｘ、ポリオキシエチレンモノステアラート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、軽油、またはそれらの組合せが挙げられる。一実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムの場合がある。
耐粉砕性放出制御粒子は、少なくとも１種の滑沢剤も含む。好適な滑沢剤の非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド二酸化ケイ素、硬化植物油、ｓｔｅｒｏｔｅｘ、ポリオキシエチレンモノステアラート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、軽油、またはそれらの組合せが挙げられる。一実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムの場合がある。
【0030】
粒子中に存在する滑沢剤の量は、他の構成要素が何であるか、及びその量により異なってよいし、異なることになる。一般に、滑沢剤の量は、粒子の約０．１重量％～約３．０重量％の範囲であってもよい。様々な実施形態では、滑沢剤の量は、粒子の約０．２重量％～約２．０重量％、約０．５重量％～約１．５重量％、または約０．８重量％～約１．２重量％の範囲であってもよい。特定の実施形態では、滑沢剤の量は、粒子の約１重量％であってもよい。
【0031】
（ｄ）湿潤剤
耐粉砕性放出制御粒子はさらに、少なくとも１種の湿潤剤を含むことができる。湿潤剤は、液体の表面張力を低下させることで該液体の展性及び浸透性特性を高める。好適な湿潤剤としては、界面活性剤及び／または乳化剤が挙げられる。好適な界面活性剤の非限定的な例としては、非イオン界面活性剤（たとえばポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、エトキシル化脂肪族アルコール、アルキルフェノール等）、アニオン界面活性剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸アンモニウムなどのアルキルスルファート、アルキルスルホナート、アルキルベンゼンスルホナート、アルファスルホニル脂肪酸、アルキルホスファート、スルホコハク酸ジオクチル、イセチオナート、アルキルエーテルスルファート、メチルサルコシン等）、カチオン界面活性剤（たとえば臭化アルキルトリメチルアンモニウム；臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム等）、及び双性イオン界面活性剤（たとえばＣＨＡＰＳ、レシチン、ココアミノプロピルベタイン等）が挙げられる。好適な乳化剤としては、モノオレイン酸ソルビタンまたはモノステアリン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセリルまたはモノステアリン酸グリセリルなどのグリセリル脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ポラキサマー、ポリソルベート等）が挙げられる。粒子中に存在する湿潤剤の量は、湿潤剤が何であるか、及び粒子の他の構成要素により異なってよいし、異なることになる。
耐粉砕性放出制御粒子はさらに、少なくとも１種の湿潤剤を含むことができる。湿潤剤は、液体の表面張力を低下させることで該液体の展性及び浸透性特性を高める。好適な湿潤剤としては、界面活性剤及び／または乳化剤が挙げられる。好適な界面活性剤の非限定的な例としては、非イオン界面活性剤（たとえばポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、エトキシル化脂肪族アルコール、アルキルフェノール等）、アニオン界面活性剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸アンモニウムなどのアルキルスルファート、アルキルスルホナート、アルキルベンゼンスルホナート、アルファスルホニル脂肪酸、アルキルホスファート、スルホコハク酸ジオクチル、イセチオナート、アルキルエーテルスルファート、メチルサルコシン等）、カチオン界面活性剤（たとえば臭化アルキルトリメチルアンモニウム；臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム等）、及び双性イオン界面活性剤（たとえばＣＨＡＰＳ、レシチン、ココアミノプロピルベタイン等）が挙げられる。好適な乳化剤としては、モノオレイン酸ソルビタンまたはモノステアリン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセリルまたはモノステアリン酸グリセリルなどのグリセリル脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ポラキサマー、ポリソルベート等）が挙げられる。粒子中に存在する湿潤剤の量は、湿潤剤が何であるか、及び粒子の他の構成要素により異なってよいし、異なることになる。
【0032】
粒子中に存在する湿潤剤の量は、たとえば、粒子中に存在する他の構成要素が何であるか、及びその量により異なってよいし、異なることになる。一般に、粒子中に存在する湿潤剤の量は、粒子の総重量の約２重量％～約７５重量％の範囲であってもよい。様々な実施形態では、湿潤剤の量は、粒子の総重量の約２重量％～約１０重量％、約１０重量％～約３０重量％、約３０重量％～約５０重量％、または約５０重量％～約７５重量％の範囲であってもよい。
【0033】
（ｅ）ＡＰＩ
耐粉砕性放出制御粒子は、少なくとも１種のＡＰＩまたはその製薬上許容される塩も含む。好適なＡＰＩとしては、限定ではないが、オピオイド鎮痛剤（たとえばａｄｕｌｍｉｎｅ、アルフェンタニル、アロクリトピン、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポルフィン、ベンジルモルヒネ、ベルベリン、ビククリン、ｂｉｃｕｃｉｎｅ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ｂｕｌｂｏｃａｐｒｉｎｅ、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、ｅｔｏｎｉｔａｚｅｎｅ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブフィン、ナルメフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、ｐｒｏｐｈｅｐｔａｚｉｎｅ、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、及びトラマドール）；オピオイド拮抗剤（たとえばナロキソン、ナルトレキソン、アルビモパン、シプロジム、シプレノルフィン、ｇｅｍａｚｏｃｉｎｅ、５’－グアニジノナルトリンドール、レバロルファン、メチルナルトレキソン、ナルデメジン、ナルメキソン、ナロルフィン、ｎａｌｏｘａｚｏｎｅ、ナロキソール、ナロキソナジン、６β－ナルトレキソール－ｄ４、ナルトリベン、ナルトリンドール、ノルビナルトルフィミン、オキシロルファン、クアダゾシン、及びｓａｍｉｄｏｒｐｈａｎ）；非オピオイド鎮痛剤（たとえばアセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、パラセタモール、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ｄｉｆｌｕｎｉｓｏｌ、ナプロキセン、ケトロラク、ｄｉｃｈｌｏｐｈｅｎａｃ、トルメチン、スリンダク、フェナセチン、ピロキシカム、及びメファマン酸）；抗炎症剤（たとえばグルココルチコイド、たとえばアルクロメタゾン、フルオシノニド、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン及びデキサメタゾン；非ステロイド抗炎症剤、たとえばセレコキシブ、デラコキシブ、ケトプロフェン、ルミラコキシブ、メロキシカム、パレコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブ）；鎮咳剤（たとえばデキストロメトルファン、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、及びデキストロメトルファン）；解熱剤（たとえばアセチルサリチル酸及びアセトアミノフェン）；抗生物質（たとえばアミノグリコシド、たとえばアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、及びトブラマイシン；カルベセフェム、たとえばロラカルベフ；カルバペネム、たとえばｃｅｒｔａｐｅｎｅｍ、イミペネム、及びメロペネム；セファロスポリン、たとえばセファドロキシルセファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セファレキシン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、及びセフトリアキソン；マクロライド、たとえばアジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、及びトロレアンドマイシン；モノバクタム；ペニシリン、たとえばアモキシリン、アンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、及びチカルシリン；ポリペプチド、たとえばバシトラシン、コリスチン、及びポリミキシンＢ；キノロン、たとえばシプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、及びトロバフロキサシン；スルホンアミド、たとえばマフェニド、スフラセタミド、スルファメチゾール、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、及びトリメトプリム－スルファメトキサゾール；テトラサイクリン、たとえばデメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、及びオキシテトラサイクリン）；抗菌剤（たとえばケトコナゾール、アモキシリン、セファレキシン、ミコナゾール、エコナゾール、アシクロビル、及びネルフィナビル）；抗ウイルス剤（たとえばアシクロビル、ガンシクロビル（ｇａｎｇｃｉｃｌｏｖｉｒ）、オセルタミビル、及びリレンザ）；ステロイド（たとえばエストラジオール、テストステロン、コルチゾール、アルドステロン、プレドニゾン、及びコルチゾン）；アンフェタミン刺激剤（たとえばアンフェタミン及びアンフェタミン様薬物）；非アンフェタミン刺激剤（たとえばメチルフェニデート、ニコチン、及びカフェイン）；緩下剤（たとえばビサコジル、カサンスラノール、センナ、及びひまし油）；制吐剤（たとえばドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、メクリジン、及びシクリジン）；摂食障害剤（たとえばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、及びアミノレックス）；抗ヒスタミン剤（たとえばフェンカロール、セチリジン、シンナリジン、ｅｔｈａｍｉｄｉｎｄｏｌｅ、アザタジン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、及びクロルフェニラミン）；抗喘息剤（たとえばジロートン、モンテルカスト、オマリズマブ、フルチカゾン、及びザフィルルカスト）；抗利尿剤（たとえばデスモプレシン、バソプレシン、及びリプレシン）；抗片頭痛剤（たとえばナラトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、ジヒドロエルゴタミン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、及びスマトリプタン）；鎮痙剤（たとえばジサイクロミン、ヒヨスチアミン、及びペパーミント油）；抗糖尿病剤（たとえばメトホルミン（ｍｅｔｈｆｏｒｍｉｎ）、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド、サキサグリプチン、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎｅ）、ビルダグリプチン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、及びトルブタミド）；呼吸器薬（たとえばアルブテロール、エフェドリン、メタプロテレノール、及びテルブタリン）；交感神経刺激剤（たとえばシュードエフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、及びエフェドリン）；Ｈ２ブロック剤（たとえばシメチジン、ファモチジン、ニザチジン、及びラニチジン）；抗高脂血症剤（たとえばクロフィブレート、コレスチラミン、コレスチポール、フルバスタチン、アトルバスタチン、ゲンフィブロジル、ロバスタチン、ナイアシン、プラバスタチン、フェノフィブレート、コレセベラム、及びシンバスタチン）；抗高コレステロール剤（たとえばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、ニコチン酸、ゲムフィブロジル、及びエゼチミブ）；強心剤（たとえばジギタリス、ユビデカレノン、及びドーパミン）；血管拡張剤（たとえばニトログリセリン、カプトプリル、ジヒドララジン、ジルチアゼム、及び二硝酸イソソルビド）；血管収縮剤（たとえばジヒドロエルゴトキシン及びジヒドロエルゴタミン）；抗凝固剤（たとえばワルファリン、ヘパリン、及び第Ｘａ因子阻害剤）；鎮静剤（たとえばアモバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、クロメチアゾール、ジフェンヒドラミン塩酸塩、及びアルプラゾラム）；催眠剤（たとえばザレプロン、ゾルピデム、エスゾピクロン、ゾピクロン、抱水クロラール、及びクロメチアゾール）；抗痙攣剤（たとえばｌａｍｉｔｒｏｇｅｎｅ、ｏｘｙｃａｒｂａｍｅｚｉｎｅ、フェニトイン、メフェニトイン、エトスクシミド、メトスクシミド、カルバマゼピン、バルプロ酸、ガバペンチン、トピラマート、フェルバメート、及びフェノバルビタール）；筋弛緩剤（たとえばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレンナトリウム、メタキサロン、オルフェナドリン、臭化パンクロニウム、及びチザニジン）；抗精神病剤（たとえばフェノチアジン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオロペラジン、ハロペリドール、ドロペリドール、ピモジド、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、メルペロン、及びパリペリドン）；抗不安剤（ａｎｔｉａｎｘｉｏｌｉｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）（たとえばロラゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、ブスピロン、メプロバメート、及びフルニトラゼパム）；抗機能亢進剤（たとえばメチルフェニデート、アンフェタミン、及びデキストロアンフェタミン）；降圧剤（たとえばアルファ－メチルドパ、クロルタリドン、レセルピン、シロシンゴピン、レシナミン、プラゾシン、フェントラミン、フェロジピン、プロパノロール、ピンドロール、ラベタロール、クロニジン、カプトプリル、エナラプリル、及びｌｉｓｏｎｏｐｒｉｌ）；抗腫瘍剤（たとえばタキソール、アクチノマイシン、ブレオマイシンＡ２、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、及びミトキサントロン）；睡眠剤（たとえばゾルピデム酒石酸塩、エスゾピクロン、ラメルテオン、及びザレプロン）；精神安定剤（たとえばアルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、トリアゾラム、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオチキセン、及びトリフルオロペラジン）；うっ血除去剤（たとえばエフェドリン、フェニレフリン、ナファゾリン、及びテトラヒドロゾリン）；ベータブロッカー（たとえばレボブノロール、ピンドロール、マレイン酸チモロール、ビソプロロール、カルベジロール、及びブトキサミン）；アルファブロッカー（たとえばドキサゾシン、プラゾシン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、タムスロシン、アルフゾシン、及びテラゾシン）；非ステロイドホルモン（たとえばコルチコトロピン、バソプレシン、オキシトシン、インスリン、オキセンドロン、甲状腺ホルモン、及び副腎ホルモン）；勃起不全改善剤；ハーブ剤（たとえばカンゾウ、アロエ、ガーリック、ブラッククミン、ラウオルフィア、セントジョーンズワート、及びカノコソウ）；酵素（たとえばリパーゼ、プロテアーゼ、アミラーゼ、ラクターゼ、リゾチーム、及びウロキナーゼ）；液性因子（たとえばプロスタグランジン、天然及び合成の、たとえば、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２アルファ、ＰＧＦ２アルファ、及びＰＧＥ１アナログのミソプロストール）；精神興奮剤（たとえば３－（２－ａｍｉｎｏｐｒｏｐｙ）インドール及び３－（２－アミノブチル）インドール）；栄養剤；必須脂肪酸；非必須脂肪酸；ビタミン；ミネラル；ならびにそれらの組合せが挙げられる。
耐粉砕性放出制御粒子は、少なくとも１種のＡＰＩまたはその製薬上許容される塩も含む。好適なＡＰＩとしては、限定ではないが、オピオイド鎮痛剤（たとえばａｄｕｌｍｉｎｅ、アルフェンタニル、アロクリトピン、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポルフィン、ベンジルモルヒネ、ベルベリン、ビククリン、ｂｉｃｕｃｉｎｅ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ｂｕｌｂｏｃａｐｒｉｎｅ、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、ｅｔｏｎｉｔａｚｅｎｅ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブフィン、ナルメフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、ｐｒｏｐｈｅｐｔａｚｉｎｅ、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、及びトラマドール）；オピオイド拮抗剤（たとえばナロキソン、ナルトレキソン、アルビモパン、シプロジム、シプレノルフィン、ｇｅｍａｚｏｃｉｎｅ、５’－グアニジノナルトリンドール、レバロルファン、メチルナルトレキソン、ナルデメジン、ナルメキソン、ナロルフィン、ｎａｌｏｘａｚｏｎｅ、ナロキソール、ナロキソナジン、６β－ナルトレキソール－ｄ４、ナルトリベン、ナルトリンドール、ノルビナルトルフィミン、オキシロルファン、クアダゾシン、及びｓａｍｉｄｏｒｐｈａｎ）；非オピオイド鎮痛剤（たとえばアセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、パラセタモール、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ｄｉｆｌｕｎｉｓｏｌ、ナプロキセン、ケトロラク、ｄｉｃｈｌｏｐｈｅｎａｃ、トルメチン、スリンダク、フェナセチン、ピロキシカム、及びメファマン酸）；抗炎症剤（たとえばグルココルチコイド、たとえばアルクロメタゾン、フルオシノニド、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン及びデキサメタゾン；非ステロイド抗炎症剤、たとえばセレコキシブ、デラコキシブ、ケトプロフェン、ルミラコキシブ、メロキシカム、パレコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブ）；鎮咳剤（たとえばデキストロメトルファン、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、及びデキストロメトルファン）；解熱剤（たとえばアセチルサリチル酸及びアセトアミノフェン）；抗生物質（たとえばアミノグリコシド、たとえばアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、及びトブラマイシン；カルベセフェム、たとえばロラカルベフ；カルバペネム、たとえばｃｅｒｔａｐｅｎｅｍ、イミペネム、及びメロペネム；セファロスポリン、たとえばセファドロキシルセファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セファレキシン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、及びセフトリアキソン；マクロライド、たとえばアジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、及びトロレアンドマイシン；モノバクタム；ペニシリン、たとえばアモキシリン、アンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、及びチカルシリン；ポリペプチド、たとえばバシトラシン、コリスチン、及びポリミキシンＢ；キノロン、たとえばシプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、及びトロバフロキサシン；スルホンアミド、たとえばマフェニド、スフラセタミド、スルファメチゾール、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、及びトリメトプリム－スルファメトキサゾール；テトラサイクリン、たとえばデメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、及びオキシテトラサイクリン）；抗菌剤（たとえばケトコナゾール、アモキシリン、セファレキシン、ミコナゾール、エコナゾール、アシクロビル、及びネルフィナビル）；抗ウイルス剤（たとえばアシクロビル、ガンシクロビル（ｇａｎｇｃｉｃｌｏｖｉｒ）、オセルタミビル、及びリレンザ）；ステロイド（たとえばエストラジオール、テストステロン、コルチゾール、アルドステロン、プレドニゾン、及びコルチゾン）；アンフェタミン刺激剤（たとえばアンフェタミン及びアンフェタミン様薬物）；非アンフェタミン刺激剤（たとえばメチルフェニデート、ニコチン、及びカフェイン）；緩下剤（たとえばビサコジル、カサンスラノール、センナ、及びひまし油）；制吐剤（たとえばドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、メクリジン、及びシクリジン）；摂食障害剤（たとえばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、及びアミノレックス）；抗ヒスタミン剤（たとえばフェンカロール、セチリジン、シンナリジン、ｅｔｈａｍｉｄｉｎｄｏｌｅ、アザタジン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、及びクロルフェニラミン）；抗喘息剤（たとえばジロートン、モンテルカスト、オマリズマブ、フルチカゾン、及びザフィルルカスト）；抗利尿剤（たとえばデスモプレシン、バソプレシン、及びリプレシン）；抗片頭痛剤（たとえばナラトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、ジヒドロエルゴタミン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、及びスマトリプタン）；鎮痙剤（たとえばジサイクロミン、ヒヨスチアミン、及びペパーミント油）；抗糖尿病剤（たとえばメトホルミン（ｍｅｔｈｆｏｒｍｉｎ）、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド、サキサグリプチン、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎｅ）、ビルダグリプチン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、及びトルブタミド）；呼吸器薬（たとえばアルブテロール、エフェドリン、メタプロテレノール、及びテルブタリン）；交感神経刺激剤（たとえばシュードエフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、及びエフェドリン）；Ｈ２ブロック剤（たとえばシメチジン、ファモチジン、ニザチジン、及びラニチジン）；抗高脂血症剤（たとえばクロフィブレート、コレスチラミン、コレスチポール、フルバスタチン、アトルバスタチン、ゲンフィブロジル、ロバスタチン、ナイアシン、プラバスタチン、フェノフィブレート、コレセベラム、及びシンバスタチン）；抗高コレステロール剤（たとえばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、ニコチン酸、ゲムフィブロジル、及びエゼチミブ）；強心剤（たとえばジギタリス、ユビデカレノン、及びドーパミン）；血管拡張剤（たとえばニトログリセリン、カプトプリル、ジヒドララジン、ジルチアゼム、及び二硝酸イソソルビド）；血管収縮剤（たとえばジヒドロエルゴトキシン及びジヒドロエルゴタミン）；抗凝固剤（たとえばワルファリン、ヘパリン、及び第Ｘａ因子阻害剤）；鎮静剤（たとえばアモバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、クロメチアゾール、ジフェンヒドラミン塩酸塩、及びアルプラゾラム）；催眠剤（たとえばザレプロン、ゾルピデム、エスゾピクロン、ゾピクロン、抱水クロラール、及びクロメチアゾール）；抗痙攣剤（たとえばｌａｍｉｔｒｏｇｅｎｅ、ｏｘｙｃａｒｂａｍｅｚｉｎｅ、フェニトイン、メフェニトイン、エトスクシミド、メトスクシミド、カルバマゼピン、バルプロ酸、ガバペンチン、トピラマート、フェルバメート、及びフェノバルビタール）；筋弛緩剤（たとえばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレンナトリウム、メタキサロン、オルフェナドリン、臭化パンクロニウム、及びチザニジン）；抗精神病剤（たとえばフェノチアジン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオロペラジン、ハロペリドール、ドロペリドール、ピモジド、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、メルペロン、及びパリペリドン）；抗不安剤（ａｎｔｉａｎｘｉｏｌｉｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）（たとえばロラゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、ブスピロン、メプロバメート、及びフルニトラゼパム）；抗機能亢進剤（たとえばメチルフェニデート、アンフェタミン、及びデキストロアンフェタミン）；降圧剤（たとえばアルファ－メチルドパ、クロルタリドン、レセルピン、シロシンゴピン、レシナミン、プラゾシン、フェントラミン、フェロジピン、プロパノロール、ピンドロール、ラベタロール、クロニジン、カプトプリル、エナラプリル、及びｌｉｓｏｎｏｐｒｉｌ）；抗腫瘍剤（たとえばタキソール、アクチノマイシン、ブレオマイシンＡ２、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、及びミトキサントロン）；睡眠剤（たとえばゾルピデム酒石酸塩、エスゾピクロン、ラメルテオン、及びザレプロン）；精神安定剤（たとえばアルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、トリアゾラム、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオチキセン、及びトリフルオロペラジン）；うっ血除去剤（たとえばエフェドリン、フェニレフリン、ナファゾリン、及びテトラヒドロゾリン）；ベータブロッカー（たとえばレボブノロール、ピンドロール、マレイン酸チモロール、ビソプロロール、カルベジロール、及びブトキサミン）；アルファブロッカー（たとえばドキサゾシン、プラゾシン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、タムスロシン、アルフゾシン、及びテラゾシン）；非ステロイドホルモン（たとえばコルチコトロピン、バソプレシン、オキシトシン、インスリン、オキセンドロン、甲状腺ホルモン、及び副腎ホルモン）；勃起不全改善剤；ハーブ剤（たとえばカンゾウ、アロエ、ガーリック、ブラッククミン、ラウオルフィア、セントジョーンズワート、及びカノコソウ）；酵素（たとえばリパーゼ、プロテアーゼ、アミラーゼ、ラクターゼ、リゾチーム、及びウロキナーゼ）；液性因子（たとえばプロスタグランジン、天然及び合成の、たとえば、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２アルファ、ＰＧＦ２アルファ、及びＰＧＥ１アナログのミソプロストール）；精神興奮剤（たとえば３－（２－ａｍｉｎｏｐｒｏｐｙ）インドール及び３－（２－アミノブチル）インドール）；栄養剤；必須脂肪酸；非必須脂肪酸；ビタミン；ミネラル；ならびにそれらの組合せが挙げられる。
【0034】
上述のどのＡＰＩでも、あらゆる好適な形態で、たとえば製薬上許容される塩として、荷電または非荷電分子として、分子複合体として、溶媒和物もしくは水和物として、プロドラッグとして、及び適宜異性体として、エナンチオマーとして、ラセミ混合物として、及び／またはそれらの混合物として、本明細書で説明する粒子に組み込むことができる。さらに、ＡＰＩは、その結晶形態、半結晶形態、非晶形態、または多形形態のどれであってもよい。
【0035】
一実施形態では、耐粉砕性放出制御粒子中に存在するＡＰＩは、乱用される可能性があり得る。たとえば、ＡＰＩは、オピオイド鎮痛剤、刺激剤、鎮静剤、催眠剤、抗不安剤（ａｎｔｉａｎｘｉｏｌｉｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、または筋弛緩剤の場合がある。
【0036】
別の実施形態では、耐粉砕性放出制御粒子中に存在するＡＰＩは、オピオイド鎮痛剤と非オピオイド鎮痛剤の合剤の場合がある。好適なオピオイド及び非オピオイド鎮痛剤を上述した。
【0037】
例示的実施形態では、耐粉砕性放出制御粒子中のＡＰＩは、オピオイド鎮痛剤の場合がある。例示的なオピオイド鎮痛剤としては、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、コデイン、モルヒネ、またはその製薬上許容される塩が挙げられる。例示的実施形態では、ＡＰＩはオキシコドン塩酸塩の場合がある。別の例示的実施形態では、ＡＰＩはオキシモルホン塩酸塩の場合がある。
【0038】
耐粉砕性放出制御粒子中のＡＰＩの量は、活性剤及び最終剤形中の所望のＡＰＩ用量により異なってよいし、異なることになる。一般に、粒子中のＡＰＩの量は、粒子の約２重量％～約７０重量％の範囲であってもよい。様々な実施形態では、ＡＰＩの量は、粒子の約２重量％～約５重量％、約５重量％～約１０重量％、約１０重量％～約２０重量％、約２０重量％～約３０重量％、約３０重量％～約４０重量％、約４０重量％～約５０重量％、約５０重量％～約６０重量％、または約６０重量％～約７０重量％の範囲であってもよい。
【0039】
（ｆ）例示的な粒子
特定の実施形態では、耐粉砕性放出制御粒子は、ポリ酢酸ビニル－ポリビニルピロリドンのブレンド、１種以上の可塑剤、滑沢剤、任意選択の少なくとも１種の湿潤剤、及び任意選択のポリエチレンオキシドを含む場合がある。可塑剤は、フタル酸ジエチル及びポリエチレングリコールを含むことができる。滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであってもよい。任意選択の湿潤剤は、アルキルスルファートまたはソルビタン脂肪酸エステルであってもよい。ポリエチレンオキシドは、約１００，０００の平均分子量を有する場合がある。
特定の実施形態では、耐粉砕性放出制御粒子は、ポリ酢酸ビニル－ポリビニルピロリドンのブレンド、１種以上の可塑剤、滑沢剤、任意選択の少なくとも１種の湿潤剤、及び任意選択のポリエチレンオキシドを含む場合がある。可塑剤は、フタル酸ジエチル及びポリエチレングリコールを含むことができる。滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであってもよい。任意選択の湿潤剤は、アルキルスルファートまたはソルビタン脂肪酸エステルであってもよい。ポリエチレンオキシドは、約１００，０００の平均分子量を有する場合がある。
【0040】
（ｇ）粒度
本明細書で開示する粒子のサイズは様々であってよいし、様々なものになる。一般に、粒子は吸い込むかまたは吸入するには大きすぎる。一般には、粒度分布は、約５０マイクロメートル（μｍ）～約１５００μｍの範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、粒度分布は、約１００μｍ～約１０００μｍの範囲であってもよい。粒子分布は、Ｄ値で表すこともできる。たとえば、Ｄ１０直径は、試料の質量の１０％が小粒子で構成されている場合の直径であり、Ｄ５０は、試料の質量の５０％が小粒子で構成されている場合の直径である。したがって、Ｄ５０は質量中央径である。特定の実施形態では、粒子のＤ５０は、約１５０μｍ、約２００μｍ、約３００μｍ、約４００μｍ、約４５０μｍ、約５００μｍ、約５５０μｍ、約６００μｍ、約６５０μｍ、約７００μｍ、約７５０μｍ、約８００μｍ、約８５０μｍ、約９００μｍ、約９５０μｍ、または約１０００μｍの場合があり、粒子のＤ１０は、約７５μｍ、約１００μｍ、約２００μｍ、約３００μｍ、約４００μｍ、約５００μｍ、約６００μｍ、約７００μｍ、または約８００μｍの場合がある。
本明細書で開示する粒子のサイズは様々であってよいし、様々なものになる。一般に、粒子は吸い込むかまたは吸入するには大きすぎる。一般には、粒度分布は、約５０マイクロメートル（μｍ）～約１５００μｍの範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、粒度分布は、約１００μｍ～約１０００μｍの範囲であってもよい。粒子分布は、Ｄ値で表すこともできる。たとえば、Ｄ１０直径は、試料の質量の１０％が小粒子で構成されている場合の直径であり、Ｄ５０は、試料の質量の５０％が小粒子で構成されている場合の直径である。したがって、Ｄ５０は質量中央径である。特定の実施形態では、粒子のＤ５０は、約１５０μｍ、約２００μｍ、約３００μｍ、約４００μｍ、約４５０μｍ、約５００μｍ、約５５０μｍ、約６００μｍ、約６５０μｍ、約７００μｍ、約７５０μｍ、約８００μｍ、約８５０μｍ、約９００μｍ、約９５０μｍ、または約１０００μｍの場合があり、粒子のＤ１０は、約７５μｍ、約１００μｍ、約２００μｍ、約３００μｍ、約４００μｍ、約５００μｍ、約６００μｍ、約７００μｍ、または約８００μｍの場合がある。
【0041】
（ｈ）粒子の物理特性
本明細書で開示する粒子は、溶融押出法で形成される（以下のセクション（ＩＩＩ）（ａ）を参照されたい）。粒子中の可塑性／弾性ポリマーと他の構成要素の組合せが十分な力学的完全性（すなわち強度、硬さ等）を与えるので、粒子は、鼻から吸引したり吸入するのに十分に小さい細粉末または粒子を形成するような粉砕、すり潰し、ミリング、または微粉砕に耐性がある。一般に、吸入に好適な粒子は、約２０μｍ未満、約１０μｍ未満、または約５μｍ未満である。本明細書で開示する溶融押出で形成された粒子は、コーヒーひき、コーヒーミル、ミキサー、スパイスひき、丸薬潰し器、錠剤グラインダー、ボールミル、ｃｏ－ｍｉｌｌ、高せん断ミルでミリングまたはすり潰すことができる。約１５秒から最高約１０分までの時間をかけてミリングまたはすり潰した後、粒子のＤ５０は、約５％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満または約５０％未満だけ減少する場合がある。
本明細書で開示する粒子は、溶融押出法で形成される（以下のセクション（ＩＩＩ）（ａ）を参照されたい）。粒子中の可塑性／弾性ポリマーと他の構成要素の組合せが十分な力学的完全性（すなわち強度、硬さ等）を与えるので、粒子は、鼻から吸引したり吸入するのに十分に小さい細粉末または粒子を形成するような粉砕、すり潰し、ミリング、または微粉砕に耐性がある。一般に、吸入に好適な粒子は、約２０μｍ未満、約１０μｍ未満、または約５μｍ未満である。本明細書で開示する溶融押出で形成された粒子は、コーヒーひき、コーヒーミル、ミキサー、スパイスひき、丸薬潰し器、錠剤グラインダー、ボールミル、ｃｏ－ｍｉｌｌ、高せん断ミルでミリングまたはすり潰すことができる。約１５秒から最高約１０分までの時間をかけてミリングまたはすり潰した後、粒子のＤ５０は、約５％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満または約５０％未満だけ減少する場合がある。
【0042】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示する溶融押出により形成された粒子のサイズは、すり潰しまたはミリングの時間が増えるにしたがって、大きくなる場合がある。たとえば、複数の粒子の平均粒度は、約３分よりも長くすり潰しまたはミリングした後、増大している。特定の理論に縛られるものではないが、仮説として、すり潰しまたはミリング処理の間に生じる熱は粒子中の可塑性／弾性ポリマーを溶融するのに十分であり、そのため粒子又はその断片が凝集してより大きいサイズの粒子になると考えられる。
【0043】
さらなる実施形態では、粒子の力学的完全性を、粒子の破壊点または破壊強度を測定することにより評価することができる。破壊点とは、粒子の完全性を損なうのに必要な、該粒子に加えられる力の量を指す。破壊点を決定するのに必要な力は、Ｔｅｘｔｕｒｅ ＡｎａｌｙｚｅｒモデルＴＡ．ＸＴ．Ｐｌｕｓ（Ｔｅｘｔｕｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）、Ｉｎｓｔｒｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｔｅｓｔｅｒ（Ｉｎｓｔｒｏｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ社）、または他の好適な機器を用いて発生させることができる。粒子は、約３００ニュートン（Ｎ）よりも大きい、約５００Ｎよりも大きい、または約１０００Ｎよりも大きい破壊点を示す場合がある。あるいは、粒子は破壊点を示さない場合もある。むしろ、粒子は、加わる力が増すと、（破壊せずに）平たくなるかまたは変形する場合がある。
【0044】
（ｉ）インビトロの粒子放出プロファイル
粒子の組成が粒子の溶解率を制御する。特に、本明細書で開示する粒子の溶解率は緩慢である（すなわち時間により制御される）。その結果、粒子からのＡＰＩ放出率は、緩慢すなわち持続性がある。したがって、ＡＰＩは、インビトロ溶解試験の間、粒子から長時間にわたって放出される。たとえば、ＡＰＩ全量は、約６時間にわたって、約１２時間にわたって、約１８時間にわたって、または約２４時間にわたって放出される場合がある。
粒子の組成が粒子の溶解率を制御する。特に、本明細書で開示する粒子の溶解率は緩慢である（すなわち時間により制御される）。その結果、粒子からのＡＰＩ放出率は、緩慢すなわち持続性がある。したがって、ＡＰＩは、インビトロ溶解試験の間、粒子から長時間にわたって放出される。たとえば、ＡＰＩ全量は、約６時間にわたって、約１２時間にわたって、約１８時間にわたって、または約２４時間にわたって放出される場合がある。
【0045】
本明細書で開示する粒子からのＡＰＩのインビトロの溶解は、承認済みのＵＳＰ手順で測定することができる。たとえば、溶解は、ＵＳＰ承認の２型パドル装置を用いて、パドル速度５０ｒｐｍまたは１００ｒｐｍ、一定温度３７±０．５℃で測定することができる。溶解試験は、５００ｍＬ、９００ｍＬ、または１，０００ｍＬの（たとえばｐＨ約１．０～約７．０の）好適な溶解媒体の存在下で実施することができる。好適な溶解媒体の非限定的な例としては、水、擬似胃液（ＳＧＦ）、リン酸バッファー（ｐＨ６．８）、酢酸バッファー（ｐＨ４．５）、及び０．１Ｎ ＨＣｌが挙げられる。
【0046】
様々な実施形態では、粒子からのＡＰＩのインビトロの放出は、ＡＰＩの約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％以上が約６時間、８時間、１２時間、１８時間、または２４時間以内に放出されることはない。一実施形態では、ＡＰＩの約８０％以上が約６時間以内に放出されることはない。別の実施形態では、ＡＰＩの約８０％以上が約８時間以内に放出されることはない。さらなる実施形態では、ＡＰＩの約８０％以上が約１２時間以内に放出されることはない。さらに別の実施形態では、ＡＰＩの約８０％以上が約１８時間以内に放出されることはない。代替の実施形態では、ＡＰＩの約８０％以上が約２４時間以内に放出されることはない。
【0047】
（ＩＩ）剤形
本開示の別の態様は、上記セクション（Ｉ）で説明した耐粉砕性放出制御粒子を含む剤形を包含する。一般に、剤形は、経口投与用に製剤される固体剤形である。固体剤形は、錠剤またはカプセル剤の場合がある。好適な錠剤としては、口内で崩壊／溶解する錠剤、即崩壊／溶解する錠剤、及び一般的錠剤が挙げられる。
本開示の別の態様は、上記セクション（Ｉ）で説明した耐粉砕性放出制御粒子を含む剤形を包含する。一般に、剤形は、経口投与用に製剤される固体剤形である。固体剤形は、錠剤またはカプセル剤の場合がある。好適な錠剤としては、口内で崩壊／溶解する錠剤、即崩壊／溶解する錠剤、及び一般的錠剤が挙げられる。
【0048】
（ａ）錠剤
いくつかの実施形態では、剤形は錠剤である。「錠剤」という用語には、任意選択により溝が刻まれていてもよい、あらゆる形状またはサイズの錠剤、カプレット、丸薬、コンパクト、及びペレットが含まれる。特定の形態では、錠剤は口内で崩壊／溶解する錠剤（口内分散錠剤またはＯＤＴとも呼ばれる）の場合があり、水を必要としなくても嚥下できるように口内の唾液の存在下ですぐに崩壊する。他の形態では、錠剤は即崩壊／溶解する錠剤（ＦＴＤ）またはすぐに崩壊／溶解する錠剤の場合がある。即崩壊／溶解する錠剤は、インタクトなままで嚥下でき、胃内ですぐに崩壊する。あるいは、即崩壊／溶解する錠剤は、水中に容易に分散でき、嚥下しやすい分散液を形成する。一般に、口内で崩壊／溶解する錠剤及び即崩壊／溶解する錠剤は、約３分未満で、約２分未満で、約１分未満で、または約３０秒未満で崩壊または分散する。しかし、錠剤がすぐに崩壊して粒子を放出できても、粒子の特性は変わらず、すなわち、依然として耐粉砕性であり、ＡＰＩの放出制御を提供する。さらに他の形態では、錠剤は、一般的錠剤、すなわち崩壊または溶解するのに約３分よりも長くかかる錠剤の場合がある。
いくつかの実施形態では、剤形は錠剤である。「錠剤」という用語には、任意選択により溝が刻まれていてもよい、あらゆる形状またはサイズの錠剤、カプレット、丸薬、コンパクト、及びペレットが含まれる。特定の形態では、錠剤は口内で崩壊／溶解する錠剤（口内分散錠剤またはＯＤＴとも呼ばれる）の場合があり、水を必要としなくても嚥下できるように口内の唾液の存在下ですぐに崩壊する。他の形態では、錠剤は即崩壊／溶解する錠剤（ＦＴＤ）またはすぐに崩壊／溶解する錠剤の場合がある。即崩壊／溶解する錠剤は、インタクトなままで嚥下でき、胃内ですぐに崩壊する。あるいは、即崩壊／溶解する錠剤は、水中に容易に分散でき、嚥下しやすい分散液を形成する。一般に、口内で崩壊／溶解する錠剤及び即崩壊／溶解する錠剤は、約３分未満で、約２分未満で、約１分未満で、または約３０秒未満で崩壊または分散する。しかし、錠剤がすぐに崩壊して粒子を放出できても、粒子の特性は変わらず、すなわち、依然として耐粉砕性であり、ＡＰＩの放出制御を提供する。さらに他の形態では、錠剤は、一般的錠剤、すなわち崩壊または溶解するのに約３分よりも長くかかる錠剤の場合がある。
【0049】
錠剤剤形は、本明細書で開示する複数の耐粉砕性放出制御粒子、及び１種以上の製薬上許容される賦形剤を含む。製薬上許容される賦形剤（複数可）は、結合剤、充填剤、超崩壊剤、滑沢剤、イオン交換樹脂粉末、またはそれらの組合せから選択することができる。いくつかの実施形態では、錠剤はさらに、少なくとも１種の嫌悪剤を含むことができる。
【0050】
結合剤
いくつかの実施形態では、錠剤は、１種以上の結合剤を含むことができる。好適な結合剤の非限定的な例としては、デンプン（たとえばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、小麦デンプン、米デンプン等）、アルファ化デンプン、加水分解デンプン、セルロース、結晶セルロース、セルロース誘導体（たとえばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等）、サッカライド（たとえばスクロース、ラクトース等）、糖アルコール（たとえばマルチトール、ソルビトール、キシリトール、ポリエチレングリコール等）、アルギナート（たとえばアルギン酸、アルギナート、アルギン酸ナトリウム等）、ガム（たとえばアラビアガム、グアーガム、ゲランガム、キサンタンガム等）、ペクチン、ゼラチン、Ｃ１２－Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリビニルピロリジノン（コポビドンとも呼ばれる）、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ろう（たとえばカンデリラろう、カルナウバろう、蜜ろう等）、またはそれらの任意の組合せが挙げられる。結合剤が錠剤中に存在する実施形態では、結合剤の量は、錠剤の総重量の約０．１重量％～約５０重量％の範囲であってもよい。様々な実施形態では、結合剤の量は、錠剤の総重量の約０．１重量％～約１０重量％、約１０重量％～約２０重量％、約２０重量％～約３０重量％、約３０重量％～約４０重量％、または約４０重量％～約５０重量％の範囲であってもよい。
いくつかの実施形態では、錠剤は、１種以上の結合剤を含むことができる。好適な結合剤の非限定的な例としては、デンプン（たとえばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、小麦デンプン、米デンプン等）、アルファ化デンプン、加水分解デンプン、セルロース、結晶セルロース、セルロース誘導体（たとえばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等）、サッカライド（たとえばスクロース、ラクトース等）、糖アルコール（たとえばマルチトール、ソルビトール、キシリトール、ポリエチレングリコール等）、アルギナート（たとえばアルギン酸、アルギナート、アルギン酸ナトリウム等）、ガム（たとえばアラビアガム、グアーガム、ゲランガム、キサンタンガム等）、ペクチン、ゼラチン、Ｃ１２－Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリビニルピロリジノン（コポビドンとも呼ばれる）、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ろう（たとえばカンデリラろう、カルナウバろう、蜜ろう等）、またはそれらの任意の組合せが挙げられる。結合剤が錠剤中に存在する実施形態では、結合剤の量は、錠剤の総重量の約０．１重量％～約５０重量％の範囲であってもよい。様々な実施形態では、結合剤の量は、錠剤の総重量の約０．１重量％～約１０重量％、約１０重量％～約２０重量％、約２０重量％～約３０重量％、約３０重量％～約４０重量％、または約４０重量％～約５０重量％の範囲であってもよい。
【0051】
充填剤
他の実施形態では、錠剤は、１種以上の充填剤（希釈剤とも呼ばれる）を含む場合がある。好適な充填剤としては、限定ではないが、セルロース、結晶セルロース、セルロースエーテル（たとえばエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等）、セルロースエステル（すなわち酢酸セルロース、酪酸セルロース、及びそれらの混合物）、デンプン（たとえばコーンスターチ、米デンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン等）、加工デンプン、アルファ化デンプン、リン酸処理したデンプン、デンプン－ラクトース、デンプン－炭酸カルシウム、ナトリウムデンプングリコラート、グルコース、フルクトース、スクロース、ラクトース、キシロース、ラクチトール、マンニトール、マリトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、トレハロース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、タルク、またはそれらの組合せが挙げられる。特定の実施形態では、充填剤は矯味剤として機能する場合もある。矯味剤としては、セルロースエーテル、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールのコポリマー、モノグリセリドまたはトリグリセリド、アクリルポリマー、アクリルポリマーとセルロースエーテルの混合物、酢酸フタル酸セルロース、及びそれらの組合せが挙げられる。錠剤中に充填剤が存在する実施形態では、充填剤の量は、錠剤の総重量の約０．１重量％～約５０重量％の範囲であってもよい。特定の実施形態では、充填剤の量は、錠剤の総重量の約０．１重量％～約１０重量％、約１０重量％～約２０重量％、約２０重量％～約３０重量％、約３０重量％～約４０重量％、または約４０重量％～約５０重量％の範囲であってもよい。
他の実施形態では、錠剤は、１種以上の充填剤（希釈剤とも呼ばれる）を含む場合がある。好適な充填剤としては、限定ではないが、セルロース、結晶セルロース、セルロースエーテル（たとえばエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等）、セルロースエステル（すなわち酢酸セルロース、酪酸セルロース、及びそれらの混合物）、デンプン（たとえばコーンスターチ、米デンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン等）、加工デンプン、アルファ化デンプン、リン酸処理したデンプン、デンプン－ラクトース、デンプン－炭酸カルシウム、ナトリウムデンプングリコラート、グルコース、フルクトース、スクロース、ラクトース、キシロース、ラクチトール、マンニトール、マリトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、トレハロース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、タルク、またはそれらの組合せが挙げられる。特定の実施形態では、充填剤は矯味剤として機能する場合もある。矯味剤としては、セルロースエーテル、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールのコポリマー、モノグリセリドまたはトリグリセリド、アクリルポリマー、アクリルポリマーとセルロースエーテルの混合物、酢酸フタル酸セルロース、及びそれらの組合せが挙げられる。錠剤中に充填剤が存在する実施形態では、充填剤の量は、錠剤の総重量の約０．１重量％～約５０重量％の範囲であってもよい。特定の実施形態では、充填剤の量は、錠剤の総重量の約０．１重量％～約１０重量％、約１０重量％～約２０重量％、約２０重量％～約３０重量％、約３０重量％～約４０重量％、または約４０重量％～約５０重量％の範囲であってもよい。
【0052】
超崩壊剤
さらなる実施形態では、錠剤は、１種以上の超崩壊剤を含む場合がある。好適な超崩壊剤の非限定的な例としては、ポビドン、クロスポピジン、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコラート、加工デンプン、加工セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、またはそれらの組合せが挙げられる。錠剤に含まれる超崩壊剤の量は、錠剤の総重量の約０．５重量％～約５０重量％の範囲であってもよい。錠剤中に結合剤が存在する実施形態では、結合剤の量は、錠剤の総重量の約０．５重量％～約１０重量％、約１０重量％～約２０重量％、約２０重量％～約３０重量％、約３０重量％～約４０重量％、または約４０重量％～約５０重量％の範囲であってもよい。
さらなる実施形態では、錠剤は、１種以上の超崩壊剤を含む場合がある。好適な超崩壊剤の非限定的な例としては、ポビドン、クロスポピジン、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコラート、加工デンプン、加工セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、またはそれらの組合せが挙げられる。錠剤に含まれる超崩壊剤の量は、錠剤の総重量の約０．５重量％～約５０重量％の範囲であってもよい。錠剤中に結合剤が存在する実施形態では、結合剤の量は、錠剤の総重量の約０．５重量％～約１０重量％、約１０重量％～約２０重量％、約２０重量％～約３０重量％、約３０重量％～約４０重量％、または約４０重量％～約５０重量％の範囲であってもよい。
【0053】
滑沢剤
さらに他の実施形態では、錠剤は、１種以上の滑沢剤を含む場合がある。好適な滑沢剤の非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド二酸化ケイ素、硬化植物油、ｓｔｅｒｏｔｅｘ、ポリオキシエチレンモノステアラート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、軽油、またはそれらの組合せが挙げられる。錠剤中に存在する滑沢剤の量は、錠剤の総重量の約０．１％～約３．０％の範囲であってもよい。様々な実施形態では、滑沢剤の量は、錠剤の総重量の約０．１％～約０．５％、約０．５％～約１．０％、約１．０％～約１．５．５％～約３．０％の範囲であってもよい。
さらに他の実施形態では、錠剤は、１種以上の滑沢剤を含む場合がある。好適な滑沢剤の非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド二酸化ケイ素、硬化植物油、ｓｔｅｒｏｔｅｘ、ポリオキシエチレンモノステアラート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、軽油、またはそれらの組合せが挙げられる。錠剤中に存在する滑沢剤の量は、錠剤の総重量の約０．１％～約３．０％の範囲であってもよい。様々な実施形態では、滑沢剤の量は、錠剤の総重量の約０．１％～約０．５％、約０．５％～約１．０％、約１．０％～約１．５．５％～約３．０％の範囲であってもよい。
【0054】
イオン交換樹脂
代替の実施形態では、錠剤は、１種以上のイオン交換樹脂粉末を含む場合がある。イオン交換樹脂粉末は、錠剤（又はその断片）が好適な溶媒と接触すると、ＡＰＩに結合できるように選択され、それによって乱用を防止できる。ほとんどのイオン交換樹脂は、架橋ポリスチレンまたは架橋アクリルもしくはメタクリル酸ポリマーをベースとして、官能基を含むように修飾されている。イオン交換樹脂は、アニオンでもカチオンでもよい。カチオン樹脂は、弱酸性（たとえばカルボキシ基を特徴とする）でも強酸性（たとえばスルホン酸基を特徴とする）でもよい。アニオン樹脂は、弱塩基性（たとえば一級、二級、及び／または三級アミノ基を特徴とする）でも強塩基性（たとえば四級アミノ基を特徴とする）でもよい。錠剤がイオン交換樹脂粉末を含有する実施形態では、イオン交換樹脂粉末の量は、錠剤の総重量の約０．５重量％～約２５重量％の範囲であってもよい。様々な実施形態では、イオン交換樹脂粉末の量は、錠剤の総重量の約０．５重量％～約２重量％、約２重量％～約５重量％、約５重量％～約１０重量％、約１０重量％～約１５重量％、約１５重量％～約２０重量％、または約２０重量％～約２５重量％の範囲であってもよい。
代替の実施形態では、錠剤は、１種以上のイオン交換樹脂粉末を含む場合がある。イオン交換樹脂粉末は、錠剤（又はその断片）が好適な溶媒と接触すると、ＡＰＩに結合できるように選択され、それによって乱用を防止できる。ほとんどのイオン交換樹脂は、架橋ポリスチレンまたは架橋アクリルもしくはメタクリル酸ポリマーをベースとして、官能基を含むように修飾されている。イオン交換樹脂は、アニオンでもカチオンでもよい。カチオン樹脂は、弱酸性（たとえばカルボキシ基を特徴とする）でも強酸性（たとえばスルホン酸基を特徴とする）でもよい。アニオン樹脂は、弱塩基性（たとえば一級、二級、及び／または三級アミノ基を特徴とする）でも強塩基性（たとえば四級アミノ基を特徴とする）でもよい。錠剤がイオン交換樹脂粉末を含有する実施形態では、イオン交換樹脂粉末の量は、錠剤の総重量の約０．５重量％～約２５重量％の範囲であってもよい。様々な実施形態では、イオン交換樹脂粉末の量は、錠剤の総重量の約０．５重量％～約２重量％、約２重量％～約５重量％、約５重量％～約１０重量％、約１０重量％～約１５重量％、約１５重量％～約２０重量％、または約２０重量％～約２５重量％の範囲であってもよい。
【0055】
嫌悪剤
特定の実施形態では、錠剤はさらに、剤形の乱用を防止するために１種以上の嫌悪剤を含む場合がある。嫌悪剤は、刺激剤、苦味剤、催吐剤、色素、またはそれらの組合せの場合がある。いくつかの実施形態では、嫌悪剤は、鼻、口、目、及び腸管の膜といった体表または体内のどこかの粘膜に刺激をもたらす刺激剤の場合がある。好適な刺激剤の非限定的な例としては、界面活性剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホナート、ｌａｕｒｅｔｈ硫酸ナトリウム、トリエタノールラウリル硫酸アンモニウム、ｂｅｎｚａｌｋｙｏｎｉｕｍ塩化物）、ポロキサマー、ソルビタンモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、グリセリルモノステアラート、グリセリルモノオレアート、マスタード、アリルイソチオシアナート、ｐ－ヒドロキシベンジルイソチオシアナート、ピペリン、ナイアシン、カプサイシン、カプサイシンアナログ（たとえばレシニフェラトキシン、チニアトキシン、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルｇｕａｉａｃｙｌａｍｉｄｅ、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン（ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｃａｐｓａｉｓｃｉｎ）、ホモカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン；ホモバニリルオクチルエステル、ノナノイルバニリルアミド）、またはそれらの任意の組合せが挙げられる。他の実施形態では、嫌悪剤は、錠剤または錠剤から誘導される分散液に苦い香りまたは苦味を与える苦味剤の場合がある。好適な苦味剤の例としては、限定ではないが、安息香酸デナトニウム、デナトニウムサッカライド、塩化デナトニウム、硫酸キニーネ、スクロース誘導体（たとえばスクロースオクタアセタート）、クロロスクロース誘導体、安息香酸ベンジルアミンアミド、トリクロロアニソール、メチルアントラニラート、アルカロイド（たとえばスパルテイン、ルピニン）、カシノイド（たとえばａｓｑｕａｓｓｉｎ、ブルシン）、フラボノイド（たとえばケルセチン、ナリンゲニン）、またはそれらの混合物が挙げられる。さらなる実施形態では、嫌悪剤は、催吐剤の場合がある。一般に、催吐剤は、錠剤が物理的な細工または操作に晒されない限りは効果がないように、封入されているかまたは錠剤の他の構成要素から物理的に隔離されている。好適な催吐剤の非限定的な例としては、硫酸亜鉛、アポモルヒネ、キシラジン、エメチン、トコン誘導体、またはそれらの組合せが挙げられる。さらに別の実施形態では、嫌悪剤は色素または着色剤の場合がある。好適な色素としては、限定ではないが、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２、鉄酸化物、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．３、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．２０、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．１、ＦＤ＆ＣグリーンＮｏ．１、ＦＤ＆ＣグリーンＮｏ．３、ＦＤ＆ＣグリーンＮｏ．５、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．３０、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．５、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．８、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３３、天然着色剤、たとえばブドウの皮の抽出物、ビートレッド粉末、ベータカロテン、アナトー、カルミン、ターメリック、パプリカ、またはそれらの組合せが挙げられる。錠剤が嫌悪剤を含む実施形態では、嫌悪剤の量は、錠剤の総重量の約０．５重量％～約１５重量％の範囲であってもよい。特定の実施形態では、嫌悪剤の量は、錠剤の総重量の約０．５重量％～約３重量％、約３重量％～約６重量％、約６重量％～約１０重量％、または約１０重量％～約１５重量％の範囲であってもよい。
特定の実施形態では、錠剤はさらに、剤形の乱用を防止するために１種以上の嫌悪剤を含む場合がある。嫌悪剤は、刺激剤、苦味剤、催吐剤、色素、またはそれらの組合せの場合がある。いくつかの実施形態では、嫌悪剤は、鼻、口、目、及び腸管の膜といった体表または体内のどこかの粘膜に刺激をもたらす刺激剤の場合がある。好適な刺激剤の非限定的な例としては、界面活性剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホナート、ｌａｕｒｅｔｈ硫酸ナトリウム、トリエタノールラウリル硫酸アンモニウム、ｂｅｎｚａｌｋｙｏｎｉｕｍ塩化物）、ポロキサマー、ソルビタンモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、グリセリルモノステアラート、グリセリルモノオレアート、マスタード、アリルイソチオシアナート、ｐ－ヒドロキシベンジルイソチオシアナート、ピペリン、ナイアシン、カプサイシン、カプサイシンアナログ（たとえばレシニフェラトキシン、チニアトキシン、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルｇｕａｉａｃｙｌａｍｉｄｅ、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン（ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｃａｐｓａｉｓｃｉｎ）、ホモカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン；ホモバニリルオクチルエステル、ノナノイルバニリルアミド）、またはそれらの任意の組合せが挙げられる。他の実施形態では、嫌悪剤は、錠剤または錠剤から誘導される分散液に苦い香りまたは苦味を与える苦味剤の場合がある。好適な苦味剤の例としては、限定ではないが、安息香酸デナトニウム、デナトニウムサッカライド、塩化デナトニウム、硫酸キニーネ、スクロース誘導体（たとえばスクロースオクタアセタート）、クロロスクロース誘導体、安息香酸ベンジルアミンアミド、トリクロロアニソール、メチルアントラニラート、アルカロイド（たとえばスパルテイン、ルピニン）、カシノイド（たとえばａｓｑｕａｓｓｉｎ、ブルシン）、フラボノイド（たとえばケルセチン、ナリンゲニン）、またはそれらの混合物が挙げられる。さらなる実施形態では、嫌悪剤は、催吐剤の場合がある。一般に、催吐剤は、錠剤が物理的な細工または操作に晒されない限りは効果がないように、封入されているかまたは錠剤の他の構成要素から物理的に隔離されている。好適な催吐剤の非限定的な例としては、硫酸亜鉛、アポモルヒネ、キシラジン、エメチン、トコン誘導体、またはそれらの組合せが挙げられる。さらに別の実施形態では、嫌悪剤は色素または着色剤の場合がある。好適な色素としては、限定ではないが、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２、鉄酸化物、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．３、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．２０、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．１、ＦＤ＆ＣグリーンＮｏ．１、ＦＤ＆ＣグリーンＮｏ．３、ＦＤ＆ＣグリーンＮｏ．５、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．３０、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．５、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．８、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３３、天然着色剤、たとえばブドウの皮の抽出物、ビートレッド粉末、ベータカロテン、アナトー、カルミン、ターメリック、パプリカ、またはそれらの組合せが挙げられる。錠剤が嫌悪剤を含む実施形態では、嫌悪剤の量は、錠剤の総重量の約０．５重量％～約１５重量％の範囲であってもよい。特定の実施形態では、嫌悪剤の量は、錠剤の総重量の約０．５重量％～約３重量％、約３重量％～約６重量％、約６重量％～約１０重量％、または約１０重量％～約１５重量％の範囲であってもよい。
【0056】
錠剤中に存在する耐粉砕性放出制御粒子の量は、ＡＰＩが何であるか、及び錠剤中のＡＰＩの所望の用量により異なってよいし、異なることになる。一般に、錠剤中に存在する粒子の量は、錠剤の総重量の約３０重量％～約９５重量％の範囲であってもよい。様々な実施形態では、錠剤中に存在する粒子の量は、錠剤の総重量の約３０重量％～約４０重量％、約４０重量％～約５０重量％、約５０重量％～約６０重量％、約６０重量％～約７０重量％、約７０重量％～約８０重量％、約８０重量％～約９０重量％、または約９０重量％～約９５重量％の範囲であってもよい。様々な実施形態では、錠剤中のＡＰＩの全量は、約１ｍｇ～約４００ｍｇの範囲であってもよい。ＡＰＩがオピオイド鎮痛剤である実施形態では、錠剤中のオピオイドの量は、約２ｍｇ～約１６０ｍｇの範囲であってもよい。様々な実施形態では、錠剤中のオピオイドの量は、約２ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約８０ｍｇ、または約８０ｍｇ～約１６０ｍｇの範囲であってもよい。特定の実施形態では、錠剤中のオピオイドの量は、約５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、または１６０ｍｇであってもよい。
【0057】
一実施形態では、錠剤は、耐粉砕性放出制御粒子、結合剤、充填剤、超崩壊剤、及び／または滑沢剤を含む。別の実施形態では、錠剤は、耐粉砕性放出制御粒子、結合剤、充填剤、超崩壊剤、滑沢剤、及びイオン交換樹脂粉末を含む。さらなる実施形態では、錠剤は、耐粉砕性放出制御粒子、結合剤、充填剤、超崩壊剤、滑沢剤、及び嫌悪剤として鼻内刺激剤を含む。鼻内刺激剤はラウリル硫酸ナトリウムの場合がある。さらに別の実施形態では、錠剤は、耐粉砕性放出制御粒子、結合剤、充填剤、超崩壊剤、滑沢剤、イオン交換樹脂粉末、及び鼻内刺激剤を含む。
【0058】
（ｂ）カプセル剤
他の実施形態では、剤形はカプセル剤である。一般には、カプセル剤は、ハードカプセル剤である。カプセル剤のシェルには、ゼラチン、加水分解デンプン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースとも呼ばれる）などのセルロース誘導体が含まれる場合がある。
他の実施形態では、剤形はカプセル剤である。一般には、カプセル剤は、ハードカプセル剤である。カプセル剤のシェルには、ゼラチン、加水分解デンプン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースとも呼ばれる）などのセルロース誘導体が含まれる場合がある。
【0059】
いくつかの実施形態では、カプセル剤は、複数の耐粉砕性放出制御粒子からなる。他の実施形態では、カプセル剤は、複数の粒子、及び１種以上の製薬上許容される賦形剤を含む。製薬上許容される賦形剤（複数可）は、ゲル化ポリマー、充填剤、発泡系、滑剤、イオン交換樹脂粉末、またはそれらの組合せから選択することができる。いくつかの実施形態では、１種以上の賦形剤を含むカプセル剤はさらに、少なくとも１種の嫌悪剤を含む場合がある。
【0060】
ゲル化ポリマー
いくつかの実施形態では、カプセル剤は、１種以上のゲル化ポリマーを含む場合がある。一般に、ゲル化ポリマーは親水性ゲル化ポリマーであり、水に対し親和性があるので、水または好適な溶媒と接触すると、直ちに水または溶媒を吸収し、かつ／または膨張して、粘性の混合物またはゲルを形成する。したがって、得られた粘性混合物をシリンジ内に引き込むことは困難であり、混合物を注射すること及び／またはＡＰＩを混合物から抽出することが困難になる。したがって、製剤の乱用を防止するために、該ゲル化ポリマーがカプセル剤形に含まれる。好適な親水性ゲル化ポリマーの非限定的な例としては、セルロースエーテル（たとえばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等）、ポリアルキレンオキシド（たとえばポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、それらの誘導体、それらのコポリマー、またはそれらの組合せ）、天然ゴム（たとえばグルコマンナン、グアーガム、アラビアガム、トラガカントガム、タラガム、アルギナート、アルギン酸、フコイダン、ラミナリン、寒天、カラゲナン、キサンタンガム、ゲランガム、デキストラン、ｗｅｌａｎガム、ｄｉｕｔａｎガム、プルラン、それらの誘導体、またはそれらの組合せ）、ポリアクリル酸または架橋ポリアクリル酸（たとえばカルボマー）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアミン、あるいはそれらの任意の組合せが挙げられる。ゲル化ポリマーの平均分子量は、約３０，０００～約１５，０００，０００の範囲であってもよい。ゲル化ポリマーがカプセル剤中に存在する実施形態では、ゲル化ポリマーの量は、カプセル剤の内容物の約０．１重量％～約５０重量％の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ゲル化ポリマーの量は、カプセル剤の内容物の約０．１重量％～１０重量％、約１０重量％～約２０重量％、約２０重量％～約３０重量％、約３０重量％～約４０重量％、または約４０重量％～約５０重量％の範囲であってもよい。
いくつかの実施形態では、カプセル剤は、１種以上のゲル化ポリマーを含む場合がある。一般に、ゲル化ポリマーは親水性ゲル化ポリマーであり、水に対し親和性があるので、水または好適な溶媒と接触すると、直ちに水または溶媒を吸収し、かつ／または膨張して、粘性の混合物またはゲルを形成する。したがって、得られた粘性混合物をシリンジ内に引き込むことは困難であり、混合物を注射すること及び／またはＡＰＩを混合物から抽出することが困難になる。したがって、製剤の乱用を防止するために、該ゲル化ポリマーがカプセル剤形に含まれる。好適な親水性ゲル化ポリマーの非限定的な例としては、セルロースエーテル（たとえばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等）、ポリアルキレンオキシド（たとえばポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、それらの誘導体、それらのコポリマー、またはそれらの組合せ）、天然ゴム（たとえばグルコマンナン、グアーガム、アラビアガム、トラガカントガム、タラガム、アルギナート、アルギン酸、フコイダン、ラミナリン、寒天、カラゲナン、キサンタンガム、ゲランガム、デキストラン、ｗｅｌａｎガム、ｄｉｕｔａｎガム、プルラン、それらの誘導体、またはそれらの組合せ）、ポリアクリル酸または架橋ポリアクリル酸（たとえばカルボマー）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアミン、あるいはそれらの任意の組合せが挙げられる。ゲル化ポリマーの平均分子量は、約３０，０００～約１５，０００，０００の範囲であってもよい。ゲル化ポリマーがカプセル剤中に存在する実施形態では、ゲル化ポリマーの量は、カプセル剤の内容物の約０．１重量％～約５０重量％の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ゲル化ポリマーの量は、カプセル剤の内容物の約０．１重量％～１０重量％、約１０重量％～約２０重量％、約２０重量％～約３０重量％、約３０重量％～約４０重量％、または約４０重量％～約５０重量％の範囲であってもよい。
【0061】
充填剤
他の実施形態では、カプセル剤は、１種以上の充填剤（希釈剤とも呼ばれる）を含む場合がある。好適な充填剤としては、限定ではないがセルロース、結晶セルロース、セルロース誘導体（たとえばカルシウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース）、デンプン、加工デンプン、アルファ化デンプン、グルコース／デキストロース、フルクトース、スクロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、またはそれらの組合せが挙げられる。カプセル剤中に充填剤が存在する実施形態では、充填剤の量は、カプセル剤の内容物の約０．１重量％～約５０重量％の範囲であってもよい。様々な実施形態では、充填剤の量は、カプセル剤の内容物の約０．１重量％～約１０重量％、約１０重量％～約２０重量％、約２０重量％～約３０重量％、約３０重量％～約４０重量％、または約４０重量％～約５０重量％の範囲であってもよい。
他の実施形態では、カプセル剤は、１種以上の充填剤（希釈剤とも呼ばれる）を含む場合がある。好適な充填剤としては、限定ではないがセルロース、結晶セルロース、セルロース誘導体（たとえばカルシウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース）、デンプン、加工デンプン、アルファ化デンプン、グルコース／デキストロース、フルクトース、スクロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、またはそれらの組合せが挙げられる。カプセル剤中に充填剤が存在する実施形態では、充填剤の量は、カプセル剤の内容物の約０．１重量％～約５０重量％の範囲であってもよい。様々な実施形態では、充填剤の量は、カプセル剤の内容物の約０．１重量％～約１０重量％、約１０重量％～約２０重量％、約２０重量％～約３０重量％、約３０重量％～約４０重量％、または約４０重量％～約５０重量％の範囲であってもよい。
【0062】
発泡系
さらに他の実施形態では、カプセル剤は発泡系を含む場合がある。本明細書では、「発泡系」は、一般に酸構成要素と塩基構成要素とを含む系を指し、該系は水溶液と接触すると二酸化炭素を放出する。発泡系の酸構成要素は、有機酸、無機酸、またはそれらの組合せであってもよい。好適な酸の非限定的な例としては、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、ピロリン酸二ナトリウム、フマル酸、グルタル酸、ヘキサム酸、乳酸、ラウリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、フタル酸、重酒石酸カリウム、ナトリウム酸ピロホスファート、リン酸二水素ナトリウム、ソルビン酸、コハク酸、酒石酸、またはそれらの組合せが挙げられる。発泡系の塩基構成要素は、炭酸、重炭酸、またはそれらの組合せから選択される塩基の場合がある。好適な塩基の例としては、限定ではないが、重炭酸アンモニウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸アルギニン、炭酸アンモニウム、炭酸カルシウム、炭酸リジン、炭酸カリウムマグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムグリシン、ナトリウムセスキカルボナート、炭酸亜鉛、またはそれらの組合せが挙げられる。発泡系中の酸構成要素と塩基構成要素のモル比は、約１：３、約１：２、約１：１、約２：１、約３：１、またはそれらの間のあらゆる比であってもよい。カプセル剤中に発泡系が存在する実施形態では、発泡系の量は、カプセル剤の内容物の約１重量％～約５０重量％の範囲であってもよい。様々な実施形態では、発泡系の量は、カプセル剤の内容物の約１重量％～約１０重量％、約１０重量％～約２０重量％、約２０重量％～約３０重量％、約３０重量％～約４０重量％、または約４０重量％～約５０重量％の範囲であってもよい。
さらに他の実施形態では、カプセル剤は発泡系を含む場合がある。本明細書では、「発泡系」は、一般に酸構成要素と塩基構成要素とを含む系を指し、該系は水溶液と接触すると二酸化炭素を放出する。発泡系の酸構成要素は、有機酸、無機酸、またはそれらの組合せであってもよい。好適な酸の非限定的な例としては、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、ピロリン酸二ナトリウム、フマル酸、グルタル酸、ヘキサム酸、乳酸、ラウリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、フタル酸、重酒石酸カリウム、ナトリウム酸ピロホスファート、リン酸二水素ナトリウム、ソルビン酸、コハク酸、酒石酸、またはそれらの組合せが挙げられる。発泡系の塩基構成要素は、炭酸、重炭酸、またはそれらの組合せから選択される塩基の場合がある。好適な塩基の例としては、限定ではないが、重炭酸アンモニウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸アルギニン、炭酸アンモニウム、炭酸カルシウム、炭酸リジン、炭酸カリウムマグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムグリシン、ナトリウムセスキカルボナート、炭酸亜鉛、またはそれらの組合せが挙げられる。発泡系中の酸構成要素と塩基構成要素のモル比は、約１：３、約１：２、約１：１、約２：１、約３：１、またはそれらの間のあらゆる比であってもよい。カプセル剤中に発泡系が存在する実施形態では、発泡系の量は、カプセル剤の内容物の約１重量％～約５０重量％の範囲であってもよい。様々な実施形態では、発泡系の量は、カプセル剤の内容物の約１重量％～約１０重量％、約１０重量％～約２０重量％、約２０重量％～約３０重量％、約３０重量％～約４０重量％、または約４０重量％～約５０重量％の範囲であってもよい。
【0063】
滑剤
代替の実施形態では、カプセル剤は、１種以上の滑剤を含む場合がある。滑剤は、粉末または顆粒混合物の流動性を向上させる。好適な滑剤の非限定的な例としては、コロイドシリカ、コロイド二酸化ケイ素、セルロース、リン酸カルシウム（ジまたはトリ塩基性）、フュームドシリカ、水和炭酸マグネシウム、ナトリウムｓｉｌｉｏａｌｕｍｉｎａｔｅ、デンプン、タルク、微粒子タルク、またはそれらの組合せが挙げられる。カプセル剤中に滑剤が存在する実施形態では、滑剤の量は、カプセル剤の内容物の約０．１重量％～約１０重量％の範囲であってもよい。特定の実施形態では、 の量は、カプセル剤の内容物の総重量の約０．１％～約０．５％、約０．５％～約１．０％、約１．０％～約１．５．５％～約３．０％の範囲であってもよい。
代替の実施形態では、カプセル剤は、１種以上の滑剤を含む場合がある。滑剤は、粉末または顆粒混合物の流動性を向上させる。好適な滑剤の非限定的な例としては、コロイドシリカ、コロイド二酸化ケイ素、セルロース、リン酸カルシウム（ジまたはトリ塩基性）、フュームドシリカ、水和炭酸マグネシウム、ナトリウムｓｉｌｉｏａｌｕｍｉｎａｔｅ、デンプン、タルク、微粒子タルク、またはそれらの組合せが挙げられる。カプセル剤中に滑剤が存在する実施形態では、滑剤の量は、カプセル剤の内容物の約０．１重量％～約１０重量％の範囲であってもよい。特定の実施形態では、 の量は、カプセル剤の内容物の総重量の約０．１％～約０．５％、約０．５％～約１．０％、約１．０％～約１．５．５％～約３．０％の範囲であってもよい。
【0064】
イオン交換樹脂
さらに他の実施形態では、カプセル剤は、１種以上のイオン交換樹脂粉末を含む場合がある。イオン交換樹脂粉末は、カプセル剤（またはその内容物）が好適な溶媒と接触すると、ＡＰＩに結合できるように選択され、それによって乱用を防止できる。イオン交換樹脂粉末は、アニオンでもカチオンでもよい。アニオン樹脂は、弱酸性（たとえばカルボキシ基を特徴とする）でも強酸性（たとえばスルホン酸基を特徴とする）でもよい。カチオン樹脂は、弱塩基性（たとえば一級、二級、及び／または三級アミノ基を特徴とする）でも強塩基性（たとえば四級アミノ基を特徴とする）でもよい。カプセル剤がイオン交換樹脂粉末を含有する実施形態では、イオン交換樹脂粉末の量は、カプセル剤の内容物の約０．５重量％～約２５重量％の範囲であってもよい。様々な実施形態では、イオン交換樹脂粉末の量は、カプセル剤の内容物の約０．５重量％～約２重量％、約２重量％～約５重量％、約５重量％～約１０重量％、約１０重量％～約１５重量％、約１５重量％～約２０重量％、または約２０重量％～約２５重量％の範囲であってもよい。
さらに他の実施形態では、カプセル剤は、１種以上のイオン交換樹脂粉末を含む場合がある。イオン交換樹脂粉末は、カプセル剤（またはその内容物）が好適な溶媒と接触すると、ＡＰＩに結合できるように選択され、それによって乱用を防止できる。イオン交換樹脂粉末は、アニオンでもカチオンでもよい。アニオン樹脂は、弱酸性（たとえばカルボキシ基を特徴とする）でも強酸性（たとえばスルホン酸基を特徴とする）でもよい。カチオン樹脂は、弱塩基性（たとえば一級、二級、及び／または三級アミノ基を特徴とする）でも強塩基性（たとえば四級アミノ基を特徴とする）でもよい。カプセル剤がイオン交換樹脂粉末を含有する実施形態では、イオン交換樹脂粉末の量は、カプセル剤の内容物の約０．５重量％～約２５重量％の範囲であってもよい。様々な実施形態では、イオン交換樹脂粉末の量は、カプセル剤の内容物の約０．５重量％～約２重量％、約２重量％～約５重量％、約５重量％～約１０重量％、約１０重量％～約１５重量％、約１５重量％～約２０重量％、または約２０重量％～約２５重量％の範囲であってもよい。
【0065】
嫌悪剤
特定の実施形態では、カプセル剤はさらに、剤形の乱用を防止するために、嫌悪剤を含む場合がある。嫌悪剤は、刺激剤、苦味剤、催吐剤、色素、またはそれらの組合せの場合がある。いくつかの実施形態では、嫌悪剤は、鼻、口、目、及び腸管の膜といった体表または体内のどこかの粘膜に刺激をもたらす刺激剤の場合がある。好適な刺激剤の非限定的な例としては、界面活性剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホナート、ｌａｕｒｅｔｈ硫酸ナトリウム、トリエタノールラウリル硫酸アンモニウム、ｂｅｎｚａｌｋｙｏｎｉｕｍ塩化物）、ポロキサマー、ソルビタンモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、グリセリルモノステアラート、グリセリルモノオレアート、マスタード、アリルイソチオシアナート、ｐ－ヒドロキシベンジルイソチオシアナート、ピペリン、ナイアシン、カプサイシン、カプサイシンアナログ（たとえばレシニフェラトキシン、チニアトキシン、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルｇｕａｉａｃｙｌａｍｉｄｅ、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン；ホモバニリルオクチルエステル、ノナノイルバニリルアミド）、またはそれらの任意の組合せが挙げられる。他の実施形態では、嫌悪剤は、錠剤または錠剤から誘導される分散液に苦い香りまたは苦味を与える苦味剤の場合がある。好適な苦味剤の例としては、限定ではないが、安息香酸デナトニウム、デナトニウムサッカライド、塩化デナトニウム、硫酸キニーネ、スクロース誘導体（たとえばスクロースオクタアセタート）、クロロスクロース誘導体、安息香酸ベンジルアミンアミド、トリクロロアニソール、メチルアントラニラート、アルカロイド（たとえばスパルテイン、ルピニン）、カシノイド（たとえばａｓｑｕａｓｓｉｎ、ブルシン）、フラボノイド（たとえばケルセチン、ナリンゲニン）、またはそれらの混合物が挙げられる。さらなる実施形態では、嫌悪剤は、催吐剤の場合がある。一般に、催吐剤は、カプセル剤が物理的な細工または操作に晒されない限りは効果がないように、封入されているかまたはカプセル剤の他の構成要素から物理的に隔離されている。催吐剤の非限定的な例としては、硫酸亜鉛、アポモルヒネ、キシラジン、エメチン、トコン誘導体、またはそれらの組合せが挙げられる。さらに別の実施形態では、嫌悪剤は色素または着色剤の場合がある。好適な色素としては、限定ではないが、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２、鉄酸化物、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．３、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．２０、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．１、ＦＤ＆ＣグリーンＮｏ．１、ＦＤ＆ＣグリーンＮｏ．３、ＦＤ＆ＣグリーンＮｏ．５、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．３０、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．５、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．８、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３３、天然着色剤、たとえばブドウの皮の抽出物、ビートレッド粉末、ベータカロテン、アナトー、カルミン、ターメリック、パプリカ、またはそれらの組合せが挙げられる。カプセル剤が嫌悪剤を含む実施形態では、嫌悪剤の量は、カプセル剤の内容物の総重量の約０．５重量％～約１５重量％の範囲であってもよい。特定の実施形態では、嫌悪剤の量は、カプセル剤の内容物の総重量の約０．５重量％～約３重量％、約３重量％～約６重量％、約６重量％～約１０重量％、または約１０重量％～約１５重量％の範囲であってもよい。
特定の実施形態では、カプセル剤はさらに、剤形の乱用を防止するために、嫌悪剤を含む場合がある。嫌悪剤は、刺激剤、苦味剤、催吐剤、色素、またはそれらの組合せの場合がある。いくつかの実施形態では、嫌悪剤は、鼻、口、目、及び腸管の膜といった体表または体内のどこかの粘膜に刺激をもたらす刺激剤の場合がある。好適な刺激剤の非限定的な例としては、界面活性剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホナート、ｌａｕｒｅｔｈ硫酸ナトリウム、トリエタノールラウリル硫酸アンモニウム、ｂｅｎｚａｌｋｙｏｎｉｕｍ塩化物）、ポロキサマー、ソルビタンモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、グリセリルモノステアラート、グリセリルモノオレアート、マスタード、アリルイソチオシアナート、ｐ－ヒドロキシベンジルイソチオシアナート、ピペリン、ナイアシン、カプサイシン、カプサイシンアナログ（たとえばレシニフェラトキシン、チニアトキシン、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルｇｕａｉａｃｙｌａｍｉｄｅ、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン；ホモバニリルオクチルエステル、ノナノイルバニリルアミド）、またはそれらの任意の組合せが挙げられる。他の実施形態では、嫌悪剤は、錠剤または錠剤から誘導される分散液に苦い香りまたは苦味を与える苦味剤の場合がある。好適な苦味剤の例としては、限定ではないが、安息香酸デナトニウム、デナトニウムサッカライド、塩化デナトニウム、硫酸キニーネ、スクロース誘導体（たとえばスクロースオクタアセタート）、クロロスクロース誘導体、安息香酸ベンジルアミンアミド、トリクロロアニソール、メチルアントラニラート、アルカロイド（たとえばスパルテイン、ルピニン）、カシノイド（たとえばａｓｑｕａｓｓｉｎ、ブルシン）、フラボノイド（たとえばケルセチン、ナリンゲニン）、またはそれらの混合物が挙げられる。さらなる実施形態では、嫌悪剤は、催吐剤の場合がある。一般に、催吐剤は、カプセル剤が物理的な細工または操作に晒されない限りは効果がないように、封入されているかまたはカプセル剤の他の構成要素から物理的に隔離されている。催吐剤の非限定的な例としては、硫酸亜鉛、アポモルヒネ、キシラジン、エメチン、トコン誘導体、またはそれらの組合せが挙げられる。さらに別の実施形態では、嫌悪剤は色素または着色剤の場合がある。好適な色素としては、限定ではないが、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２、鉄酸化物、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．３、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．２０、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．１、ＦＤ＆ＣグリーンＮｏ．１、ＦＤ＆ＣグリーンＮｏ．３、ＦＤ＆ＣグリーンＮｏ．５、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．３０、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．５、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．８、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３３、天然着色剤、たとえばブドウの皮の抽出物、ビートレッド粉末、ベータカロテン、アナトー、カルミン、ターメリック、パプリカ、またはそれらの組合せが挙げられる。カプセル剤が嫌悪剤を含む実施形態では、嫌悪剤の量は、カプセル剤の内容物の総重量の約０．５重量％～約１５重量％の範囲であってもよい。特定の実施形態では、嫌悪剤の量は、カプセル剤の内容物の総重量の約０．５重量％～約３重量％、約３重量％～約６重量％、約６重量％～約１０重量％、または約１０重量％～約１５重量％の範囲であってもよい。
【0066】
カプセル剤中に存在する耐粉砕性放出制御粒子の量は、ＡＰＩが何であるか、及びカプセル剤中のＡＰＩの所望の用量により異なってよいし、異なることになる。一般に、カプセル剤中に存在する耐粉砕性放出制御粒子の量は、カプセル剤の内容物の約５重量％～約１００重量％の範囲であってもよい。様々な実施形態では、カプセル剤中に存在する粒子の量は、カプセル剤の内容物の約５重量％～約１５重量％、約１５重量％～約３－重量％、約３０重量％～約４０重量％、約４０重量％～約５０重量％、約５０重量％～約６０重量％、約６０重量％～約７０重量％、約７０重量％～約８０重量％、約８０重量％～約９０重量％、または約９０重量％～約１００重量％の範囲であってもよい。様々な実施形態では、カプセル剤中のＡＰＩの全量は、約１ｍｇ～約４００ｍｇの範囲であってもよい。ＡＰＩがオピオイド鎮痛剤である実施形態では、カプセル剤中のオピオイドの量は、約２ｍｇ～約１６０ｍｇの範囲であってもよい。様々な実施形態では、カプセル剤中のオピオイドの量は、約２ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約８０ｍｇ、または約８０ｍｇ～約１６０ｍｇの範囲であってもよい。特定の実施形態では、錠剤中のオピオイドの量は、約５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、または１６０ｍｇの場合がある。
【0067】
一実施形態では、カプセル剤は、耐粉砕性放出制御粒子からなる。別の実施形態では、カプセル剤は、耐粉砕性放出制御粒子、ゲル化ポリマー、充填剤、発泡系、及び／または滑剤を含む。さらに別の実施形態では、カプセル剤は、耐粉砕性放出制御粒子、ゲル化ポリマー、充填剤、発泡系、滑剤、イオン交換樹脂粉末、及び／または嫌悪剤として鼻内刺激剤を含む。鼻内刺激剤はラウリル硫酸ナトリウムの場合がある。
【0068】
（ｃ）剤形のインビトロの放出プロファイル
上述の剤形の溶解率は、存在し得る製薬上許容される賦形剤の種類及び／または量により異なってよいし、異なることになる。いくつかの実施形態では、剤形は非常に速く崩壊または溶解する場合がある。しかし、ＡＰＩの剤形からの放出率は、ＡＰＩの耐粉砕性放出制御粒子からの放出率に一致する。上のセクション（Ｉ）（ｉ）で詳述したように、インビトロでＡＰＩの粒子からの放出は長時間にわたる。したがって、インビトロでＡＰＩの剤形からの放出も長時間にわたる。たとえば、剤形中のＡＰＩ全量は、約８時間にわたって、約１２時間にわたって、約１８時間にわたって、または約２４時間にわたって放出される場合がある。
上述の剤形の溶解率は、存在し得る製薬上許容される賦形剤の種類及び／または量により異なってよいし、異なることになる。いくつかの実施形態では、剤形は非常に速く崩壊または溶解する場合がある。しかし、ＡＰＩの剤形からの放出率は、ＡＰＩの耐粉砕性放出制御粒子からの放出率に一致する。上のセクション（Ｉ）（ｉ）で詳述したように、インビトロでＡＰＩの粒子からの放出は長時間にわたる。したがって、インビトロでＡＰＩの剤形からの放出も長時間にわたる。たとえば、剤形中のＡＰＩ全量は、約８時間にわたって、約１２時間にわたって、約１８時間にわたって、または約２４時間にわたって放出される場合がある。
【0069】
（ｄ）剤形の乱用防止特性
剤形が錠剤である実施形態では、錠剤を粉砕、すり潰し、ミリング、または微粉砕することができるが、耐粉砕性粒子はこうした粉砕、すり潰し、ミリング、または微粉砕の影響を受けない（上記セクション（Ｉ）（ｈ）を参照されたい）。同様に、剤形がカプセル剤であって、該カプセルから内容物が取り出される実施形態でも、耐粉砕性粒子はやはり粉砕、すり潰し、ミリング、または微粉砕に耐性がある。したがって、耐粉砕性粒子は、すり潰しまたはミリングによる鼻内乱用を防止し、かつ／または噛む（微粉砕する）ことによる経口乱用を防止する。
剤形が錠剤である実施形態では、錠剤を粉砕、すり潰し、ミリング、または微粉砕することができるが、耐粉砕性粒子はこうした粉砕、すり潰し、ミリング、または微粉砕の影響を受けない（上記セクション（Ｉ）（ｈ）を参照されたい）。同様に、剤形がカプセル剤であって、該カプセルから内容物が取り出される実施形態でも、耐粉砕性粒子はやはり粉砕、すり潰し、ミリング、または微粉砕に耐性がある。したがって、耐粉砕性粒子は、すり潰しまたはミリングによる鼻内乱用を防止し、かつ／または噛む（微粉砕する）ことによる経口乱用を防止する。
【0070】
剤形は、乱用防止に役立つ他の剤を含有する場合もある。いくつかの実施形態では、剤形は、該剤形を少量（１０ｍｌ未満）の好適な溶媒と接触させると粘性混合物またはゲルを形成するゲル化ポリマーまたは結合剤／充填剤を含有する場合がある。得られた粘性混合物をシリンジ内に引き込むことは困難であり、したがって静脈注射による乱用が防止される。さらに、ＡＰＩを該粘性混合物から抽出することも困難なので、ＡＰＩ抽出後の静脈注射または経口乱用が防止される。
【0071】
他の実施形態では、剤形は、該剤形を好適な溶媒と接触させるとＡＰＩと結合するイオン交換樹脂粉末を含む場合がある。得られた均質な溶液にはＡＰＩが含まれないので、それによって静脈注射による乱用が防止される。
【0072】
さらに他の実施形態では、剤形は嫌悪剤（たとえば刺激剤、苦味剤、催吐剤、及び／または色素）を含有する場合がある。嫌悪剤により、細工済みの剤形の経口、非経口、または鼻内投与が、嫌悪または不快を感じさせるようになる。
【0073】
（ＩＩＩ）粒子及び剤形の調製法
本明細書では、耐粉砕性放出制御粒子、及び該耐粉砕性放出制御粒子を含む剤形の調製法も提供する。
本明細書では、耐粉砕性放出制御粒子、及び該耐粉砕性放出制御粒子を含む剤形の調製法も提供する。
【0074】
（ａ）粒子の調製
上のセクション（Ｉ）で説明した耐粉砕性放出制御粒子は、ホットメルト押出法で調製される。ホットメルト押出し（ＨＭＥ）法は、熱と圧力をかけてポリマーを溶かし、オリフィスから押し出す一連の製法である。製薬クラスの押出機の例、動作原理、及び製法技術は、Ｃｒｏｗｌｅｙ ｅｔ ａｌ． （Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２００７， ３３（９）：９０９－９２６）で詳述されている。本明細書で開示する粒子は、可塑性／弾性ポリマー（複数可）と、ＡＰＩまたはその塩と、他の粒子構成要素とをブレンドしてブレンドを形成すること、該ブレンドをホットメルト押出しして押出物を形成すること、及び該押出物をペレット化／ミリングして粒子を形成することを含む製法により調製される。
上のセクション（Ｉ）で説明した耐粉砕性放出制御粒子は、ホットメルト押出法で調製される。ホットメルト押出し（ＨＭＥ）法は、熱と圧力をかけてポリマーを溶かし、オリフィスから押し出す一連の製法である。製薬クラスの押出機の例、動作原理、及び製法技術は、Ｃｒｏｗｌｅｙ ｅｔ ａｌ． （Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２００７， ３３（９）：９０９－９２６）で詳述されている。本明細書で開示する粒子は、可塑性／弾性ポリマー（複数可）と、ＡＰＩまたはその塩と、他の粒子構成要素とをブレンドしてブレンドを形成すること、該ブレンドをホットメルト押出しして押出物を形成すること、及び該押出物をペレット化／ミリングして粒子を形成することを含む製法により調製される。
【0075】
製法の第１のステップは、粒子の構成要素をブレンドすることを含む。好適な可塑性／弾性ポリマー、可塑剤、滑沢剤、湿潤剤、及びＡＰＩの例は、上のセクション（Ｉ）（ａ）～（ｅ）で提供した。構成要素は、どの順で組み合わせてもよく、または様々に組み合わせて予め混合したものを合わせてブレンドしてもよい。たとえば、可塑性／弾性ポリマーを液状可塑剤及び／または湿潤剤とブレンドしてから、他の構成要素とブレンドしてもよい。構成要素は、混合、ローラー混合、ドラム混合、せん断混合、乾燥ブレンディング、細断、ミリング、造粒、乾式造粒（たとえばスラグ法またはローラーコンパクト法）、湿式造粒（たとえば流動床造粒法、高せん断造粒法）、及び当業界で知られている他の混合法によりブレンドすることができ、そうすることでブレンドを形成する。
【0076】
製法の次のステップは、ブレンドをホットメルト押出しして押出物を形成することを含む。一般に、ホットメルト押出しは一般的なスクリュー押出機、たとえばシングルスクリュー押出機またはツインスクリュー押出機を用いて実施される。温度範囲は約６０℃～約２５０℃、圧力範囲は０～１５０バールであってもよい。いくつかの実施形態では、押出物は一般的な手段により冷却及び／または乾燥することができる。
【0077】
製法の最終ステップは、押出物をペレット化／ミリングして粒子を形成することを含む。押出物は回転（ｒｅｖｏｌｖｉｎｇ）もしくは回転（ｒｏｔａｔｉｎｇ）ナイフ、水噴射カッター、ワイヤ、ブレードによって、またはレーザーカッターの補助により、細かく切断することができる。棒状の押出物は、ペレット機で細断してペレットまたは顆粒にすることができる。あるいは、押出物をプレス成型して所望のペレット形状にすることもできる。押出物の細片またはペレットをミリング機（たとえば縦型ミルまたは横型ミル）でミリングして、平均粒度分布が約５０マイクロメートル～約１５００マイクロメートルの粒子を形成することができる。
【0078】
（ｂ）錠剤の調製
ホットメルト押出し粒子を含む錠剤は、製剤分野の当業者に知られている、また関連の教科書、たとえばＧｅｎｎａｒｏ， Ａ． Ｒ．， ｅｄｉｔｏｒ． “Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”， ２１ｓｔ ｅｄ．， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ及び“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”， ２００６， Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅで説明されているような、一般的な方法により調製することができる。具体的には、上述のホットメルト押出し粒子を含む錠剤は、錠剤の構成要素をブレンドして混合物を形成し、該混合物を錠剤にし、任意選択により該錠剤をフィルムコーティングで被覆することにより調製される。
ホットメルト押出し粒子を含む錠剤は、製剤分野の当業者に知られている、また関連の教科書、たとえばＧｅｎｎａｒｏ， Ａ． Ｒ．， ｅｄｉｔｏｒ． “Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”， ２１ｓｔ ｅｄ．， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ及び“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”， ２００６， Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅで説明されているような、一般的な方法により調製することができる。具体的には、上述のホットメルト押出し粒子を含む錠剤は、錠剤の構成要素をブレンドして混合物を形成し、該混合物を錠剤にし、任意選択により該錠剤をフィルムコーティングで被覆することにより調製される。
【0079】
第１のステップは、上述のホットメルト押出し粒子と、上のセクション（ＩＩ）（ａ）で説明したさらなる錠剤構成要素（すなわち結合剤、充填剤、超崩壊剤、滑沢剤、イオン交換樹脂粉末、及び／または嫌悪剤）をブレンドすることを含む。構成要素は、どの順で組み合わせてもよく、または様々に組み合わせて予め混合したものを合わせてもよい。構成要素は、混合、ローラー混合、ドラム混合、せん断混合、乾燥ブレンディング、細断、ミリング、造粒、乾式造粒（たとえばスラグ法またはローラーコンパクト法）、湿式造粒（たとえば流動床造粒法、高せん断造粒法）、及び当業界で知られている他の混合法によりブレンドすることができる。
【0080】
製法はさらに、混合物を錠剤にすることを含む。錠剤形成法は当業界では周知である。錠剤は、圧縮（ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ）錠剤、成型錠剤、圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｅｄ）錠剤、またはプレス錠剤の場合がある。錠剤の形状とサイズは様々であってもよい。好ましい実施形態では、錠剤は直接圧縮により形成される。混合物に加えられる圧縮量は、錠剤の所望の溶解プロファイルにより異なってよいし、異なることになる。
【0081】
錠剤は、フィルムコーティングで被覆される場合がある。フィルムコーティングは、錠剤剤形の徐放特性または乱用防止特性に影響しない。フィルムコーティングは、剤形表面に噴霧して被覆することができる。スプレーコーティング装置は、ボトムスプレーコーティング装置、トップスプレーコーティング装置、接線スプレーコーティング装置、パンコーティング装置、または別の好適なコーティング装置であってもよい。
【0082】
フィルムコーティングは当業界では周知であり、たとえば市販されているものもあり、たとえばＯＰＡＤＲＹ（登録商標）という商品名で市販されているものもある。一般には、フィルムコーティングは、少なくとも１種の水溶性ポリマー及び少なくとも１種の可塑剤を含む。好適なポリマーの非限定的な例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、結晶セルロース及びカラゲナン、アクリルポリマー、ポリビニルアルコール、メタクリル酸のアニオン及びカチオンポリマー、メタクリラートのコポリマー、アクリラートとメタクリラートのコポリマー、エタクリラートとメタクリル酸メチルのコポリマー、ポリビニルアセタートフタラート、ならびにシェラックが挙げられる。好適な可塑剤の例としては、限定ではないが、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）、アセチルクエン酸トリ－ｎ－ブチル（ＡＴＢＣ）、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、及びトリアセチンが挙げられる。フィルムコーティングは、任意選択により、着色剤、充填剤、香料、矯味剤、界面活性剤、抗粘着剤、及び／または消泡剤などの追加の剤を含むことができる。これらの剤の好適な例は当業界では周知である。
【0083】
（ｃ）カプセル剤の調製
ホットメルト押出し粒子を含有するカプセル剤は、構成要素をまとめてカプセルに封入することにより調製される。ハードシェルカプセル剤を調製し充填する手段は当業界では周知である。
ホットメルト押出し粒子を含有するカプセル剤は、構成要素をまとめてカプセルに封入することにより調製される。ハードシェルカプセル剤を調製し充填する手段は当業界では周知である。
【0084】
いくつかの実施形態では、製法は、ホットメルト押出し粒子をカプセルに封入することを含む。他の実施形態では、製法は、ホットメルト押出し粒子を他のカプセル剤構成要素（すなわちゲル化ポリマー、充填剤、発泡系、滑剤、イオン交換樹脂粉末、及び／または嫌悪剤）とブレンドして混合物を形成すること、次いで該混合物をカプセルに封入することを含む。
【0085】
定義
組成物及び方法で有用な化合物としては、製薬上許容されるあらゆる形態の本明細書で説明する化合物が挙げられ、そのような形態には、本明細書で説明する化合物のジアステレオマー及びエナンチオマー、塩、溶媒和物、及び多形体、ならびにラセミ混合物及び純粋なアイソマーが適宜含まれる。
組成物及び方法で有用な化合物としては、製薬上許容されるあらゆる形態の本明細書で説明する化合物が挙げられ、そのような形態には、本明細書で説明する化合物のジアステレオマー及びエナンチオマー、塩、溶媒和物、及び多形体、ならびにラセミ混合物及び純粋なアイソマーが適宜含まれる。
【0086】
本発明またはその好ましい実施形態（複数可）の要素について述べる場合の冠詞「ａ」「ａｎ」「ｔｈｅ」及び「前記」は、該要素が１つまたはそれ以上あることを意味するものとする。「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」及び「ｈａｖｉｎｇ」という用語は、包括を意図し、列挙した要素以外にも追加の要素があり得ることを意味している。
【0087】
「約」という用語は、特に所与の量に関しては、±５パーセントの偏差を含むものとする。
【0088】
本明細書では、「乱用防止」は、医薬組成物中の活性成分（複数可）の乱用の可能性を減じる、該組成物のあらゆる特性または特徴を指す。
【0089】
以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態を例証するために含まれるものである。当業者であれば、実施例で例証される技法は、発明者らが発見した、本発明の実施において良好に機能する技法の代表であることを理解しよう。とはいえ、当業者は、本開示に鑑み、開示されている特定の実施形態には多くの変更を加えることができ、それでもなお本発明の精神及び範囲から逸脱することなく同様のまたは類似の結果が得られることを理解すべきであり、したがって、すべての記載事項は、限定的な意味ではなく、例示として解釈されたい。
【実施例】
【0090】
実施例１：耐粉砕性放出制御粒子系（ＣＲＣＲＰＳ）
耐粉砕性放出制御粒子系（ＣＲＣＲＰＳ）をホットメルト押出し及びミリングの製法により調製した。ＣＲＣＲＰＳの組成を表１に示す。ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＳＲは、８０％ポリ酢酸ビニル（ＭＷ４５０，０００）、１９％ポビドン（ＭＷ５０，０００）、０．８％ラウリル硫酸ナトリウム、及び０．２％二酸化ケイ素を含有する。成分を乾式ブレンドし、Ｐｈａｒｍａ１１ツインスクリュー押出機で、１３０℃の高温で、圧力２５バールで、ホットメルト押出しした。押出物をミリングして所望の粒度分布の粒子にした。粒子のＤ５０は約８００μｍであった。
耐粉砕性放出制御粒子系（ＣＲＣＲＰＳ）をホットメルト押出し及びミリングの製法により調製した。ＣＲＣＲＰＳの組成を表１に示す。ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＳＲは、８０％ポリ酢酸ビニル（ＭＷ４５０，０００）、１９％ポビドン（ＭＷ５０，０００）、０．８％ラウリル硫酸ナトリウム、及び０．２％二酸化ケイ素を含有する。成分を乾式ブレンドし、Ｐｈａｒｍａ１１ツインスクリュー押出機で、１３０℃の高温で、圧力２５バールで、ホットメルト押出しした。押出物をミリングして所望の粒度分布の粒子にした。粒子のＤ５０は約８００μｍであった。
【表1】
【0091】
実施例２：すり潰し前後のＣＲＣＲＰＳのインビトロ溶解プロファイル
ＣＲＣＲＰＳ（実施例１で説明したようにして調製された）のアリコートをコーヒーひきで２分すり潰した。すり潰しの前後の粒度をＭａｌｖｅｒｎ粒度アナライザーで決定した。すり潰しの前後のＤ１０及びＤ５０値を表２に示す。２分間のすり潰し後、粒度は２０～２５％しか低下していなかった。
ＣＲＣＲＰＳ（実施例１で説明したようにして調製された）のアリコートをコーヒーひきで２分すり潰した。すり潰しの前後の粒度をＭａｌｖｅｒｎ粒度アナライザーで決定した。すり潰しの前後のＤ１０及びＤ５０値を表２に示す。２分間のすり潰し後、粒度は２０～２５％しか低下していなかった。
【表2】
【0092】
すり潰し前後のＣＲＣＲＰＳのインビトロ溶解プロファイルを、ＵＳＰ２型パドル装置を用いて、９００ｍＬの擬似胃液（ＳＧＦ）中、パドル速度５０ｒｐｍ、３７℃の定温で測定した。試料を０．２時間～８時間の間の様々な時点で取り出し、ＨＰＬＣでオキシコドン塩酸塩について分析した。図１は、コーヒーひきでのすり潰しの前後のＣＲＣＲＰＳの溶解プロファイルを示す。「すり潰し後」のＣＲＣＲＰＳの溶解プロファイルは「インタクト」な粒子の溶解プロファイルと同じだった。両試料とも徐放を示し、すなわち８時間以内に放出されたオキシコドンＨＣＬは７０％未満であった。
【0093】
実施例３：すり潰しが粒度分布に与える影響
ＣＲＣＲＰＳ（実施例１で調製された）のアリコートを６０秒、１８０秒、または２５５秒すり潰して、ふるい分けにより様々なサイズの粒子パーセンテージを推定した。表３に示すように、大粒子（すなわち２５メッシュのスクリーンで保持される、つまり０．７１ｍｍよりも大きい）のパーセンテージは３分より長くすり潰した後に増加した。
ＣＲＣＲＰＳ（実施例１で調製された）のアリコートを６０秒、１８０秒、または２５５秒すり潰して、ふるい分けにより様々なサイズの粒子パーセンテージを推定した。表３に示すように、大粒子（すなわち２５メッシュのスクリーンで保持される、つまり０．７１ｍｍよりも大きい）のパーセンテージは３分より長くすり潰した後に増加した。
【表3】
【0094】
ＣＲＣＲＰＳを増量して（すなわち１ｘ用量から２０ｘ用量）３分すり潰した。結果を表４に示す。
【表4】
【0095】
実施例４：ＣＲＣＲＰＳを含む剤形
表５に、例示的な剤形の構成要素を挙げる。
表５に、例示的な剤形の構成要素を挙げる。
【表5】
【図1】
