特許 7367052 ＥＲＫ阻害剤としての５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－Ｃ］ピロール－４－オン化合物の塩

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-10-13

(45)【発行日】2023-10-23

(54)【発明の名称】ＥＲＫ阻害剤としての５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－Ｃ］ピロール－４－オン化合物の塩

(51)【国際特許分類】

   C07D 495/04 20060101AFI20231016BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20231016BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231016BHJP

【ＦＩ】

C07D495/04 103

C07D495/04 CSP

A61K31/5377

A61P35/00

【請求項の数】 14

(21)【出願番号】P 2021557314

(86)(22)【出願日】2020-03-19

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-06-02

(86)【国際出願番号】 US2020023534

(87)【国際公開番号】W WO2020197917

(87)【国際公開日】2020-10-01

【審査請求日】2021-11-18

(31)【優先権主張番号】62/824,481

(32)【優先日】2019-03-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】594197872

【氏名又は名称】イーライ リリー アンド カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100139310

【弁理士】

【氏名又は名称】吉光 真紀

(72)【発明者】

【氏名】コーツ，デヴィッド アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】ジョセフ，サジャン

(72)【発明者】

【氏名】ポリッヅィ，マーク アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】リミック，デヴィッド マイケル

【審査官】神谷 昌克

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１７－５３８７６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】Organic Process Research & Development，2000年，Vol.4, No.5，pp.427-435

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；メタンスルホン酸塩である、化合物。

【請求項2】

前記化合物が、結晶形態である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

２０．２のピークと、２０．９、１６．９、および２３．８（２θ＋／－０．２°）の１つ以上のピークとを含む、Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα放射線、λ＝１．５４０６０Å）を特徴とする、請求項２に記載の化合物の結晶形。

【請求項4】

６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；メタンスルホン酸塩二水和物である、化合物。

【請求項5】

前記化合物が、結晶形態である、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

１６．６のピークと、１５．９、２７．１、および１５．６（２θ＋／－０．２°）の１つ以上のピークとを含む、Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα放射線、λ＝１．５４０６０Å）を特徴とする、請求項５に記載の化合物の結晶形。

【請求項7】

６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；４－メチルベンゼンスルホン酸塩である、化合物。

【請求項8】

前記化合物が、結晶形態である、請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

４．４のピークと、２２．１、１１．６、および１７．３（２θ＋／－０．２°）の１つ以上のピークとを含む、Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα放射線、λ＝１．５４０６０Å）を特徴とする、請求項８に記載の化合物の結晶形。

【請求項10】

請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物または結晶形と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの１つ以上とを含む、医薬組成物。

【請求項11】

前記組成物が、約６５ｗｔ％の前記化合物を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物を含む、治療に使用するための医薬組成物。

【請求項13】

前記治療が癌に対するものである、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記癌が、メラノーマ、結腸直腸癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、肝臓癌、乳癌、胆管癌、白血病、または甲状腺癌である、請求項１３に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、特定の癌の治療に有用な６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン）－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オンの新規の結晶性塩形態を提供する。

【0002】

６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オンは、特定の癌の治療に有用なＥＲＫ１／２阻害剤としてＵＳ９４６９６５２に開示されている。Ｅｒｋは、いくつかの異なる種類の癌に関係している。例えば、頭頸部癌は、Ｒａｍｐｉａｓ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１４，２０（１１）：２９３３－２９４６を参照し、肝臓癌については、Ｙａｎｇ，Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１７，１３（３）：１０４１－１０４７を参照し、乳癌については、Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｕｓｚ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，２０１２，１７：７６６－７７４およびＳａｎｔｅｎ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ ＆ Ｍｏｌ Ｂｉｏ．，２００２，８０：２３９－２５６を参照し、胆管癌については、Ｍａｒｋｓ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１６，２２（４）：１３３５－１３４７を参照し、白血病については、Ｓｔｅｅｌｍａｎ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１１，２５：１０８０－１０９４を参照し、甲状腺癌については、Ｎｉｋｉｆｏｒｏｖ，Ｙ，Ｍｏｄ．Ｐａｔｈｏｌ．，２００８，２１（Ｓｕｐｐｌ ２）：Ｓ３７－Ｓ４３を参照されたい。

【0003】

６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オンの溶解度は、ｐＨが高くなるとはるかに低くなり、これにより薬物の溶解が防止される。胃のｐＨの上昇は、年齢、民族性、または無酸症などの基礎疾患などの内因子によって引き起こされ得る。また、ビタミン／栄養素の欠乏、以前の胃の手術、高ストレスレベル、特定の栄養補助食品、特定の感染症、またはＨ２遮断薬、プロトンポンプ阻害薬、制酸薬などの併用酸還元療法などの外因子によっても引き起こされ得る。腫瘍治療を受けている患者が副作用を管理するためにプロトンポンプ療法を処方されることも一般的である（Ｎ． Ｒ． Ｂｕｄｈａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ａｕｇ．２０１２，９２（２）：２０３－２１３）。患者集団全体で一貫した曝露が必要であるため、固有の溶解度の制限を取り除く物理的および化学的に安定した固体形態を発見することが望まれる。

【0004】

本発明は、遊離塩基形態よりも溶解度が改善した、６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オンのメタンスルホン酸塩および４－メチルベンゼンスルホン酸塩形態を提供する。特定の化合物はまた、遊離塩基形態よりも物理的または化学的特性、例えば、溶解度および錠剤化性が改善している。

【0005】

本発明は、６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；メタンスルホン酸塩である化合物を提供する。好ましくは、化合物は二水和物である。

【0006】

本発明はまた、６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン）－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；４－メチルベンゼンスルホン酸塩である化合物を提供する。

【0007】

実施形態では、６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；メタンスルホン酸塩は、結晶形である。好ましくは、化合物は、二水和物である。実施形態では、６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；メタンスルホン酸塩は、２０．２のピークと、２０．９、１６．９、および２３．８（２θ＋／－０．２°）の１つ以上のピークとを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα放射線、λ＝１．５４０６０Å）を特徴とする結晶形である。実施形態では、６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；メタンスルホン酸塩二水和物は、１６．６のピークと、１５．９、２７．１、および１５．６（２θ＋／－０．２°）の１つ以上のピークとを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα放射線、λ＝１．５４０６０Å）を特徴とする結晶形である。

【0008】

実施形態では、６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；４－メチルベンゼンスルホン酸塩は、結晶形である。実施形態では、６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；４－メチルベンゼンスルホン酸塩は、４．４のピークと、２２．１、１１．６、および１７．３（２θ＋／－０．２°）の１つ以上のピークとを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα放射線、λ＝１．５４０６０Å）を特徴とする結晶形である。

【0009】

本発明は、６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；メタンスルホン酸塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの１つ以上とを含む医薬組成物を提供する。好ましくは、化合物は二水和物である。好ましくは、医薬組成物（錠剤の１００重量％（ｗｔ））は、約６５ｗｔ％の化合物を含む。好ましくは、医薬組成物は、約６５ｗｔ％の化合物、約２６ｗｔ％の希釈剤／結合剤、約５ｗｔ％の崩壊剤、約２ｗｔ％滑沢剤、および約２ｗｔ％の流動促進剤を含む。好ましくは、医薬組成物は、約６５ｗｔ％の化合物、約２６ｗｔ％の微結晶性セルロース、約５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、約２ｗｔ％のフマル酸ステアリルナトリウム、および約２ｗｔ％の二酸化シリコーンを含む。

【0010】

本発明は、６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン）－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；４－メチルベンゼンスルホン酸塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの１つ以上とを含む医薬組成物を提供する。

【0011】

本発明は、メラノーマ、結腸直腸癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、肝臓癌、乳癌、胆管癌、白血病、または甲状腺癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療を必要とする患者に有効量の６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；メタンスルホン酸塩を投与することを含む。好ましくは、化合物は、二水和物である。好ましくは、化合物は、６００ｍｇ／日で投与される。

【0012】

本発明はまた、メラノーマ、結腸直腸癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、肝臓癌、乳癌、胆管癌、白血病、または甲状腺癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療を必要とする患者に有効量の６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；４－メチルベンゼンスルホン酸塩を投与することを含む。

【0013】

本発明は、治療に使用するための６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；メタンスルホン酸塩を提供する。本発明はまた、癌の治療に使用するための６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；メタンスルホン酸塩を提供する。本発明はまた、メラノーマ、結腸直腸癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、肝臓癌、乳癌、胆管癌、白血病、または甲状腺癌の治療に使用するための６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；メタンスルホン酸塩を提供する。本発明はまた、メラノーマ、結腸直腸癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、肝臓癌、乳癌、胆管癌、白血病、または甲状腺癌の治療のための薬剤の製造のための６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；メタンスルホン酸塩を提供する。好ましくは、化合物は、二水和物である。本発明は、治療に使用するための６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；４－メチルベンゼンスルホン酸塩を提供する。本発明はまた、癌の治療に使用するための６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；４－メチルベンゼンスルホン酸塩を提供する。本発明はまた、メラノーマ、結腸直腸癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、肝臓癌、乳癌、胆管癌、白血病、または甲状腺癌の治療に使用するための６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；４－メチルベンゼンスルホン酸塩を提供する。本発明はまた、メラノーマ、結腸直腸癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、肝臓癌、乳癌、胆管癌、白血病、または甲状腺癌の治療のための薬剤の製造のために６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；４－メチルベンゼンスルホン酸塩の使用を提供する。

【0014】

本明細書で使用される場合、「患者」という用語はヒトを指す。

【0015】

本明細書で使用される場合、「治療すること」（または「治療する」もしくは「治療」）という用語は、癌などの症状、障害、状態または疾患の進行または重症度を遅くすること、中断すること、停止すること、抑制すること、低減すること、または逆転することを含むプロセスを指す。

【0016】

本発明の化合物は、当該技術分野において既知の様々な手順により調製することができ、そのいくつかを以下の調製物および実施例で例示する。記載される各経路についての具体的な合成ステップは、本明細書に記載の化合物を調製するために、様々な方法で、または異なる手順からのステップとともに組み合わせてもよい。生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、磨砕、および結晶化を含む、当該技術分野で周知の従来の方法によって回収することできる。試薬および出発材料は、当業者にとって容易に入手可能である。

【0017】

特に明記されていない限り、本明細書で使用される略語は、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．１，１９８４に従って定義される。その他の略語は次のように定義されている。「ＡＣＮ」はアセトニトリルを指し、「ＡＰＩ」は、医薬品有効成分を指し、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンまたは塩化メチレンを指し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを指し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールまたはエチルアルコールを指し、「ＦａＳＳＩＦ」は、絶食状態模擬腸液を指し、「ＦｅｄＳＳＩＦ」は、飽食状態模擬腸液を指し、「ｈｒ」または「ｈｒｓ」は、１時間または複数時間を指し、「ＩＰＡ」は、イソプロパノールまたはイソプロピルアルコールを指し、「ｋＮ」は、キロニュートンを指し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールまたはメチルアルコールを指し、「メシラート」は、メタンスルホン酸を指し、「ＭＰａ」は、メガパスカルを指し、「ＰＫ」は、薬物動態を指し、「ｐＫａ」は、酸解離定数を指し、「ＰＰＩ」は、プロトンポンプ阻害剤を指し、「ＲＨ」は、相対湿度を指し、「ｒｐｍ」は、１分あたりの回転数を指し、「ＳＧＦ」は、模擬胃液を指し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を指し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指し、「トシラート」は、４－メチルベンゼンスルホン酸またはｐ－トルエンスルホン酸を指す。

【0018】

調製物および実施例
下記の調製物および実施例は、本発明をさらに例示する。

【0019】

６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オンは、ＵＳ９４６９６５２に記載されているように調製することができ、本明細書で遊離塩基としても特定することができる。

【0020】

以下の調製物はまた、６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オンおよび下記に記載する、６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オンの塩実施例の調製における中間体として使用されることができる。

【0021】

調製物１
６，６－ジメチル－５－（２－モルホリノエチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン

【化1】

【0022】

２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チオフェン－３－カルボン酸（６．５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４９．５ｍＬ、注：水も反応溶媒として使用でき、同様の結果が得られる）に溶解し、続いて２－モルホリノエタン－１－アミン（５．５ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を反応器に密封し、１４０℃まで２１．０時間加熱する。反応器を冷却し、反応混合物を濃縮して、表題化合物を油（１０．８ｇ、８９％、約８１％の効力）として得る。粗表題化合物をＩＰＡ（１０４ｍＬ）に温めながら溶解し、撹拌しながら５０℃に加熱する。Ｌ－酒石酸（４．７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（１００ｍＬ）に溶解し、０．５時間かけて混合物に加える。得られたスラリーを短時間７５℃に加熱し、次いで２．０時間かけて２２℃に冷却する。固体を濾過し、ＩＰＡ（１００ｍＬ）で洗浄し、４５℃の真空オーブンで乾燥させて、白色の結晶性固体（１１．６ｇ、８６％）としてＬ－酒石酸塩として表題化合物を得る。６，６－ジメチル－５－（２－モルホリノエチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン Ｌ－酒石酸塩をＤＣＭと１ＭのＮａＯＨの混合物に溶解し、有機相を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ワックス状固体を生成するために放置すると結晶化する濃厚な油として表題化合物を酒石酸塩から本質的に定量的収率で得るために濃縮する。ＭＳ（ｍ／ｚ：２８１．１（Ｍ＋Ｈ））。

【0023】

調製物２
２－ブロモ－６，６－ジメチル－５－（２－モルホリノエチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン 臭化水素酸塩

【化2】

【0024】

６，６－ジメチル－５－（２－モルホリノエチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン（０．５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解する。混合物を４５℃に温め、臭素（０．３７ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を約２．０時間かけて少しずつ加える。得られたスラリーを２２℃に冷却し、固体を濾過し、ＩＰＡで洗浄して、乾燥させ、表題化合物（０．４６ｇ、５８％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ：３５９．０（Ｍ＋Ｈ））。

【0025】

調製物３
ジメチル｛６，６－ジメチル－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－４－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－２－イル｝ボロネート

【化3】

【0026】

２－ブロモ－６，６－ジメチル－５－（２－モルホリノエチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン（２００ｇ、５５６．６７ｍｍｏｌ）を１５～３０℃の窒素雰囲気下でＴＨＦ（３Ｌ）と合わせ、得られた混合物を０．５時間撹拌する。混合物を０～１０℃に冷却し、ホウ酸トリメチル（８６．７７ｇ、８３５．０５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＨＦ中２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（４１９．４２ｍＬ、８３５．０５ｍｍｏｌ）を加える。中間体は、分離せずに直接使用する。

【0027】

実施例１
６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；メタンスルホン酸塩

【化4】

【0028】

６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン（１０．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）に懸濁し、６０℃、１０００ｒｐｍで撹拌する。メタンスルホン酸（２．４ｇ、１．６００ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。混合物を６０℃で６０分間撹拌して、濃いオフホワイトのスラリーを得る。濾過により固体を収集し、８０℃で２時間乾燥させて、表題化合物（１２．１ｇ、９８．９％）を得る。

【0029】

Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ）
結晶性固体のＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα源およびＶａｎｔｅｃ検出器を備えた、３５ｋＶおよび５０ｍＡで動作しているＢｒｕｋｅｒ Ｄ４ Ｅｎｄｅａｖｏｒ Ｘ線粉末回折計で得られる。試料は、０．００８の２θ°のステップサイズおよび０．５秒／ステップの走査速度で、１．０ｍｍの発散スリット、６．６ｍｍの固定散乱防止スリット、および１１．３ｍｍ検出スリットを用いて、４～４０の２θ°で走査される。乾燥粉末を石英試料ホルダーに充填し、ガラススライドを使用して滑らかな表面を得る。結晶形態の回折パターンを周囲温度および相対湿度で収集する。８．８５３および２６．７７４ ２θ°でピークを有する内部ＮＩＳＴ６７５標準に基づいて、パターン全体をシフトした後、ＭＤＩ－Ｊａｄｅの結晶ピーク位置を決定する。結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態に関して、結晶形態および晶癖などの要因から生じる好ましい配向に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることが周知されている。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ＃２３，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ＃１８，ｐａｇｅｓ １８４３－１８４４，１９９５を参照されたい。さらに、所与の任意の結晶形態について、角ピーク位置がわずかに変化し得ることも、結晶学の分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度の変動、試料の変位、または内部標準の有無に起因して変動し得る。本発明の場合、±０．２の２θ°のピーク位置の変動は、示された結晶形態の明確な同定を妨げることなくこれらの潜在的な変動を考慮すると推定される。結晶形態の確認は、顕著なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行うことができる。

【0030】

調製した結晶性試料６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；メタンスルホン酸塩を、以下の表１に記載のように、回折ピーク（２シータ値）、特に２０．２のピークと、２０．９、１６．９、および２３．８からなる群から選択される１つ以上のピークとを組み合わせて有し、回折角の許容誤差が０．２°である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＤパターンによって特徴づける。

【表1】

【0031】

実施例１の代替的調製：
６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；メタンスルホン酸塩

【0032】

メタンスルホン酸（１１０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）の混合液中の６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン（５１８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合液を室温で３０分間超音波処理する。反応物を真空下で濃縮して、表題化合物（６３３ｍｇ、１００％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋１）。

【0033】

実施例２
６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；メタンスルホン酸塩二水和物

【化5】

【0034】

６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン（１６．０７ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を９０％エタノールに懸濁し、撹拌して７０℃に加熱する。追加のエタノール（１００ｍＬ）を加えて溶液を得る。メタンスルホン酸（３．７５ｇ、３９ｍｍｏｌ）を滴下して、９０％エタノール（２ｍＬ）ですすぐ。混合物を６０℃に冷却し、添加時に溶解する表題化合物のシードを加える。シードの追加は５０℃で繰り返す。混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却する。得られた沈殿物を濾過により単離し、風乾させて、表題化合物（１３．４ｇ、７０％）を得る。

【0035】

調製した結晶性試料６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；メタンスルホン酸塩二水和物を、以下の表２に記載のように、回折ピーク（２シータ値）、特に１６．６のピークと、１５．９、２７．１、および１５．６からなる群から選択される１つ以上のピークとを組み合わせて有し、回折角の許容誤差が０．２°である、ＣｕＫα放射線を使用してＸＲＤパターンによって特徴づける。

【表2】

【0036】

実施例３
６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；４－メチルベンゼンスルホン酸塩

【化6】

【0037】

９５％エタノール（１０ｍＬ）中の６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン（１１２５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および混合物を７０℃、１０００ｒｐｍで撹拌する。４－トルエンスルホン酸（４６０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解すると、最初のスラリーは粘着性の黄色の固体になる。混合物を３０分間撹拌すると、白色の固体になる。固体を濾過により収集し、真空下、６０℃で乾燥させて、表題化合物を得る。

【0038】

調製した結晶性試料６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；４－メチルベンゼンスルホン酸塩を、以下の表３に記載のように、回折ピーク（２シータ値）、特に４．４のピークと、２２．１、１１．６、および１７．３からなる群から選択される１つ以上のピークとを組み合わせて有し、回折角の許容誤差が０．２°である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＤパターンによって特徴づける。

【表3】

【0039】

実施例３の代替的調製
６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン；４－メチルベンゼンスルホン酸塩

【0040】

４－メチルベンゼンスルホン酸一水和物（２１６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン（５１６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）に加える。混合物を室温で３０分間超音波処理する。反応物を真空下で濃縮して、表題化合物（７０８ｍｇ、１００％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋１）および１７１（Ｍ＋１）。

【0041】

参考例４
６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン、塩酸塩

【化7】

【0042】

濃塩酸（１０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加える。混合物を室温で２０分間超音波処理する。反応物を真空下で濃縮して表題化合物を得る（５３１ｍｇ、９８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋１）。

【0043】

アッセイ
溶解度
塩（結晶性）は、低ｐＨでの溶解度が低いと予想されるが、ｐＫａ付近またはそれ以上の遊離塩基溶解度に関して準安定である場合、高い溶解度を維持し得る。安定性の程度は予測できないが、溶解および溶解度の実験から確認する必要がある。

【0044】

このアッセイの目的は、６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン（遊離塩基）と比較して、本発明の特定の固体形態の溶解度を測定することである。ｐＫａの決定は、ＵＶ測定法を用いて行う。試料を水性条件下、３１～１９μＭの濃度でｐＨ２～１２の間の高速ＵＶ三重滴定で滴定する。続いて、試料をｐＨ１．５～１０の３つのＵＶ測定滴定で、３０～２７μＭの濃度で沈殿なしで滴定し、観察されたｐＫａ平均値を報告する。

【0045】

３つの異なる結晶形の溶解度を決定するために、正確に秤量した試料に試験媒体の単一アリコート（２ｍＬ、表４を参照）を加える。試料は、室温で２４時間混合する。溶液が観察された場合は、さらに結晶性物質を加え、懸濁液を少なくとも２時間スラリー化する。その後、アリコートを取り出し、０．４５μｍ ＰＴＦＥフィルターで濾過し、以下のＨＰＬＣ条件を用いてＨＰＬＣによって特徴づける：カラムＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅフェニル、４．６ｘ１００ｍｍ、３．５μｍ、移動相Ａは水中０．％ＮＨ_４ＯＨ、移動相ＢはＭｅＯＨ、希釈液は７５％ＡＣＮおよび２５％水、勾配は時間０で、で５０％Ａ、時間１０～１３分で２５％Ａ、および時間１３．１～１８分で５０％Ａ、流量０．９ｍＬ／分、カラム温度３５℃、ＵＶ ２２５ｎＭ、注入量５μＬ、および周囲温度でのオートサンプラー。残りの固体を、ＸＲＰＤによる分析の前に風乾する。各試料からの１つの複製について、３連のＨＰＬＣ分析を行う溶液のｐＨ測定は、校正済みの科学的ｐＨ装置を使用して行う。６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン（遊離塩基）は、関連する生理学的ｐＨ範囲内で２．３および６．３の２つの基本的なｐＫａ部位を有する。結晶性メタンスルホン酸二水和物塩（実施例２）および４－メチルベンゼンスルホン酸塩（実施例３）（想定される結晶）と比較した、遊離塩基（想定される結晶）の模擬腸液中の平衡溶解度を表４に示す。

【表4】

【0046】

これらの結果は、遊離塩基が、低ｐＨでより高い溶解度およびより高いｐＨでより低い溶解度を伴う典型的な遊離塩基溶解度挙動を有することを示している。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、ＶＣＨＡ／ワイリー－ＶＣＨ、第^２版改訂を参照。さらに、メタンスルホン酸二水和物（実施例２）および４－メチルベンゼンスルホン酸（実施例３）の両方の塩形態は、遊離塩基と比較して、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅｄＳＳＩＦへのより高い溶解度を有する。さらに、メタンスルホン酸二水和物塩（実施例２）は、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅｄＳＳＩＦにおける溶液媒介形態変換に関して物理的に安定である。

【0047】

モデリング
臨床モデリング研究（Ｅ．Ｋｏｓｅｗｉｃｚ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１６ Ｊｕｎｅ ２０１４，５７：３００－３２１）に基づいて、メタンスルホン酸二水和物塩（実施例２）の優れたインビトロ溶解度は、任意のＰＰＩを使用している患者、またはさもなければ胃のｐＨが上昇する可能性のある患者の場合、曝露を改善する。実施例２は、少なくとも６００ｍｇまでの経口用量の遊離塩基の予想されるヒトの用量依存性吸収率（Ｆａ）を除去する。

【0048】

物理的安定性
物理的安定性は、溶解性と溶解度性を確保することだけでなく、ＡＰＩおよび剤形医薬品開発および製造作業（乾燥、保管、配送転送など）にとっても重要な属性である。すべての結晶性塩が、薬物開発を可能にするために必要な物理的特性を備えているわけではない。

【0049】

このアッセイの目的は、医薬品の製造および保管で通常遭遇する条件下での本発明の固体形態の吸湿性を決定することである。水分分析は、ＴＡ機器を使用して２５℃で行う。次の実験条件が使用される：試料サイズ約３～２０ｍｇ、１０分間で＜０．０の重量変化まで０％ＲＨで乾燥サンプル、５～９５％ＲＨの吸着／脱着範囲、および５％ＲＨのステップ間隔。最小平衡基準は、５分間で０．０１％未満の体重変化である。表５は、実施例１～４の吸湿性プロファイルを記載する。

【表5】

【0050】

これらの研究の結果は、メタンスルホン酸二水和物塩（実施例２）および４－メチルベンゼンスルホン酸無水塩（実施例３）が、医薬品製造プロセスに好ましい吸湿性プロファイルを有することを示している。

【0051】

圧縮特性
ＡＰＩの圧縮特性は、薬物負荷の高い錠剤の効果的な製造に役立つ（Ｃ．Ｃ．Ｓｕｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｊａｎ ２００９，９８（１）：２３９－２４７。

【0052】

この研究の目的は、本発明の特定の固体形態の圧縮特性を決定することである。実験的圧縮試験を、Ｎａｔｏｌｉ １０ｍｍ平坦型丸パンチと材料圧縮用ダイを使用した５０ｋＮロードセルを備えたＩｎｓｔｒｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍで評価する。プロファイルは、５、１０、および１５ｋＮで生成され、各コンパクトの目標錠剤重量は３００ｍｇである。３つのコンパクトをＩｎｓｔｒｏｎが５０ｍｍ／分で移動している間、各圧力設定値で生成する。コンパクトの最終重量を天びんで測定する。錠剤の直径と厚さをＭｉｔｕｔｏｙｏ Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ Ｇａｕｇｅを使用して測定し、硬度テストを軸方向の破損を使用してＶａｎｋｅｌ硬度計で完了する。表６は、メタンスルホン酸二水和物塩（実施例２）および６，６－ジメチル－２－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル｝－５－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン（遊離塩基）の引張強度を示す。

【表6】

【0053】

この研究の結果は、メタンスルホン酸二水和物塩（実施例２）の圧縮特性が、製造において強力な錠剤を製造するために一般的に使用されるマンニトールＳＤ２００およびラクトース無水物などの賦形剤の範囲内であることを示している。

【0054】

製剤評価
製剤
ＡＰＩ粉末の流動性、圧縮性、および打錠ツールへの付着の低減という物理的特性により、非常に高いＡＰＩ濃度で直接圧縮プロトタイプ製剤の製造が可能になる。

【0055】

この研究の目的は、高薬物負荷錠剤を製造するための適合性に関して、本発明の特定の固体形態の特性を評価することである。ＡＰＩの流動性を米国薬局方によるバルク／タップ密度の方法と粉体レオメーターとを使用して測定する。製剤は、約６４．６ｗｔ％の実施例２、２６．４ｗｔ％の微結晶性セルロース（希釈剤／結合剤）、５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）、２ｗｔ％のフマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤）、および２ｗｔ％の二酸化ケイ素（流動促進剤）を含む。成分を組み合わせ、４０ｇスケールでの単一ステップでタンブルブレンドする。次いで、得られたブレンドを同じバルク／タップ密度および粉体レオメトリー試験を使用して試験する。ブレンドを、シングルステーションの計装タブレットプレスで圧縮する。加速研究は、５０％の遊離塩基等量薬物負荷でのメタンスルホン酸二水和物のプロトタイプ錠剤（実施例２）を含む。安定性を評価するために、錠剤を調製し、開放皿容器に保管する。サンプルを、４０℃／１１％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ、５０℃／２２％ＲＨ、および５０℃／５０％ＲＨで保管する。指定した時点で、サンプルを物理的形態についてＸＲＰＤによって、および以下の条件を用いてＨＰＬＣによって特徴づける：カラムＺｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ－ＲＰ、３．５ミクロン、４．６ｘ７５ｍｍ、移動相Ａは水中０．１％ＴＦＡ、移動相ＢはＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ、勾配は時間０で９５％Ａから９．５分～１２．１分で２３％Ａ、時間１３～１６分で５％Ａ、時間１６．１～２０分で９５％Ａ、流量は１．５ｍＬ／分、カラム温度３０℃、ＵＶ ２２７ｎＭ、注入量５μＬ、およびは周囲温度でのオートサンプラー。メタンスルホン酸二水和物の加速開放皿条件下での医薬品製剤ストレス研究（実施例２）を表５に示す。

【表7】

【0056】

この研究の結果は、驚くべきことに、遊離塩基と比較したメタンスルホン酸二水和物（実施例２）の物理的特性が、粉末流動性と圧縮性の改善、および打錠ツールへの付着の低減をもたらしたことを示している。これらの特性を組み合わせると、非常に高いＡＰＩ濃度（６５ｗｔ％の実施例２、５０ｗｔ％の遊離塩基等量）で製造可能な直接圧縮プロトタイプ製剤が可能になる。通常、このＡＰＩ濃縮では、圧縮前に造粒単位操作を必要とする。