▶ キノイン・ジヨージセル・エーシユ・ベジエーセテイ・テルメーケク・ジヤーラ・ゼー・エル・テーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-10-16
(45)【発行日】2023-10-24
(54)【発明の名称】イロプロストの製造のための方法
(51)【国際特許分類】
C07C 51/09 20060101AFI20231017BHJP
C07C 59/46 20060101ALI20231017BHJP
C07B 61/00 20060101ALI20231017BHJP
C07D 309/12 20060101ALI20231017BHJP
C07C 67/327 20060101ALN20231017BHJP
C07C 69/732 20060101ALN20231017BHJP
【ＦＩ】
C07C51/09
C07C59/46
C07B61/00 300
C07D309/12 CSP
C07C67/327
C07C69/732 A
【請求項の数】
18
(21)【出願番号】P 2020556884
(86)(22)【出願日】2019-04-16
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-08-26
(86)【国際出願番号】 HU2019050016
(87)【国際公開番号】W WO2019202345
(87)【国際公開日】2019-10-24
【審査請求日】2022-04-07
(31)【優先権主張番号】P1800125
(32)【優先日】2018-04-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】HU
(73)【特許権者】
【識別番号】594129552
【氏名又は名称】キノイン・ジヨージセル・エーシユ・ベジエーセテイ・テルメーケク・ジヤーラ・ゼー・エル・テー
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】イムレ・ロジャムバルシュキー
(72)【発明者】
【氏名】ジュジャンナ・カルドス
(72)【発明者】
【氏名】イレーン・ホルトバージ
(72)【発明者】
【氏名】ティボル・サボー
(72)【発明者】
【氏名】チャバ・ヴァラディ
(72)【発明者】
【氏名】タマーシュ・バーン
【審査官】三木 寛
(56)【参考文献】
【文献】特表昭６３－５０２６６５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開昭６０－１６６６４４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開昭５９－１３４７８７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００３－０５５３６８（ＪＰ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０３１０２２５６（ＣＮ，Ａ）
【文献】Carbohydrate Research，1989年，Vol.192，p.43-49
【文献】Journal of the American Chemical Society，2005年，Vol.127(50)，p.17910-17920, Surpporting Information
【文献】Angewandte Chemie, International Edition，1981年，Vol.20(12)，p.1046-1048
【文献】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，1993年，Vol.3(2)，p.199-204
【文献】Journal of Organic Chemistry，1981年，Vol.46(9)，p.1954-1957
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｃ
Ｃ０７Ｂ
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉ【化1】
ａ．）式ＩＩ
【化2】
ｂ．）結果として得られた式ＩＩＩ
【化3】
ｃ．）結果として得られた式ＩＶ
【化4】
ｄ．）こうして得られた式Ｖ
【化5】
ｅ．）結果として得られた式ＶＩ
【化6】
ｆ．）結果として得られた式ＶＩＩ
【化7】
ｇ．）結果として得られた式ＶＩＩＩ
【化8】
ｈ．）結果として得られた式ＩＸ
【化9】
ｉ．）結果として得られた式Ｘ
【化10】
、式ＸＩの化合物に転換され、
ｊ．）結果として得られた式ＸＩ
【化11】
ｋ．）こうして得られた式ＸＩＩ
【化12】
ｌ．）結果として得られた式ＸＩＩＩ
【化13】
ことを含む前記方法。
【請求項2】
リチウムジアルキルアミドは、工程ａ）においてリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジシクロヘキシルアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
工程ｃ）における反応は、３０～４５倍の希釈度にて、９０～１１０℃で実行される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
工程ｃ）における反応は、式ＩＶの化合物の溶液を、試薬の還流する溶液中に滴下により添加するというやり方で実行される、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
工程ｆ）におけるシリル保護基の除去は、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物を用いて行われる、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
工程ｆ）におけるＥおよびＺ異性体の分離は、ステップ勾配溶離液混合物を適用し、トルエン：メチル第３級ブチルエーテル混合物を溶離液として使用して実行される、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
工程ｆ）において、Ｚ異性体（ＶＩＩＩｚ）はＥ異性体へ異性化され、該異性化は、ジメチルジスルフィドの存在下でＵＶ照射によって実行される、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
工程ｈ）における酸化は、ＤＣＣもしくはＤＩＣを含有するリン酸－ＤＭＳＯ混合物を用いるＰｆｉｔｚｎｅｒ－Ｍｏｆｆａｔｔ酸化によって、またはＡｎｅｌｌｉ酸化（次亜塩素酸ナトリウム、ＴＥＭＰＯ触媒）によって実行される、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
式Ｘの化合物は、工程ｉ）において単離せずに式ＸＩの化合物に転換される、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
工程ｉ）において、クロマトグラフィーによって分離された式ＸＩＩＩｂの１５Ｒ異性体は、酸化および１１－ＯＨ基のＴＨＰ保護の後、合成へリサイクルされる、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
式ＸＩＩの化合物は、工程ｋ）において単離されない、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
式Ｉの粗最終生成物は、重力クロマトグラフィーおよび／または分取ＨＰＬＣによって精製される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
式ＸＩ【化14】
【請求項14】
式ＸＩＩ【化15】
【請求項15】
式（Ｓ）－ＸＩＩ【化16】
【請求項16】
式（Ｒ）－ＸＩＩ【化17】
【請求項17】
イロプロストが
【化18】
【化19】
【化20】
【請求項18】
イロプロストが
【化21】
【化22】
【化23】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
我々の発明の対象は、新たな中間体を介する式Ｉのイロプロストの製造、固体形態のイロプロストの単離、ならびに式（Ｓ）－Ｉおよび（Ｒ）－Ｉの１６（Ｓ）－イロプロストおよび１６（Ｒ）－イロプロスト異性体の製造、ならびに固体の結晶性形態の式（Ｓ）－Ｉの１６（Ｓ）－イロプロストの単離のための方法である。
【0002】
【化1】
【背景技術】
【0003】
イロプロストは、カルバサイクリン誘導体である。カルバサイクリン骨格は、修飾されたプロスタサイクリンであり、ここで、酸素含有５員環の酸素原子は、炭素原子と置き換えられている。カルバサイクリンは、非常に反応性の高いエノールエーテル構造部分を含有せず、そのため、それらはプロスタサイクリンよりも化学的に安定である。カルバサイクリン構造の化学的および生化学的特性、ならびに初期の合成は、論文の非特許文献１に要約されている。
【0004】
【化2】
【0005】
イロプロストは、６つの不斉中心を含有し、２種のジアステレオ異性体のおよそ１：１の比の混合物であり、これは、１６位における炭素原子の立体配置が、メチル基の立体的位置に関して（Ｒ）または（Ｓ）であり得るからである。現在、１６（Ｒ）－イロプロストおよび１６（Ｓ）－イロプロストのほぼ１：１の比の混合物が治療において使用されるが、２種の異性体の活性は異なり、１６（Ｓ）－イロプロストがより有効である（非特許文献２；非特許文献３）。規制当局は、薬学的活性成分への１６（Ｓ）－イロプロストの開発を促している。
【0006】
なお、ここで、下方鎖の炭素原子は、各場合において、プロスタグランジン化学において許容されているルールに従って番号付けられている。この番号付けは、一部の場合において、ケミカルアブストラクト（ＣＡＳ）名およびＩＵＰＡＣ名と異なる。実施例において、今まで知られている化合物についてはＣＡＳ名称が、一方新たな化合物についてはＩＵＰＡＣ名が使用される。
【0007】
【化3】
【0008】
治療において、イロプロストは、末梢動脈疾患（末梢動脈閉塞性疾患、ＰＡＯＤ）（１９９２、Ｂａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａ）および肺高血圧症（２００４、Ｂａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａ）を処置するために使用される。
【0009】
イロプロスト合成の鍵となる工程は、２つの５員環を含有する適切に置換されている二環の構築である。
【0010】
適切に置換されている二環式ケトンを製造するための最も頻繁に用いられる方法についての引用は、光学活性１６（Ｓ）－イロプロストの合成を記載する最近の文献に見出すことができる：
非特許文献４；
非特許文献５；
非特許文献６。
非特許文献４；
非特許文献５；
非特許文献６。
【0011】
二環式ケトンは、グリオキサールとジメチル－１，３－アセト－ジカルボキシレートとを反応させることによって合成した（非特許文献７；Ｈ．Ｄａｈｌ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、特許文献１、非特許文献８）。（スキーム１．）
【0012】
【化4】
【0013】
ｃｉｓ－ビシクロ［３．３．０］オクタン－３，７－ジオンはネオペンチルグリコールで選択的にケタール化し、モノケタールを水素化ナトリウムの存在下で炭酸ジメチルと反応させ、オキソ基を還元し、アルコールをアセチル化し、アセテートを酵素的加水分解によって分解した（Ｈ．Ｄａｈｌ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、特許文献１）。（スキーム２．）
【0014】
【化5】
【0015】
Ｓｃｈｅｒｉｎｇの研究者らは、メトキシカルボニル基で二置換されているモノケタールの酵素的な選択的モノ－メトキシカルボニル化も成し遂げた（非特許文献９）。（スキーム３．）
【0016】
【化6】
【0017】
適切に置換されている二環は、プロスタサイクリン誘導体のための最も頻繁に使用される出発材料である適切に置換されているキラルコーリーラクトンからも形成することができる。
【0018】
ＳｋｕｂａｌｌａおよびＶｏｒｂｒｕｇｇｅｎの方法では（非特許文献１０）、ベンゾイル保護基を含有するコーリーラクトンの第１級ヒドロキシル基を、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）で保護した。
【0019】
ＴＢＤＭＳ－ベンゾイル－コーリーラクトンは、ＴＨＦ中のリチウム化酢酸エチルと（－）７０℃で反応させ、次いで水を、結果として得られたヒドロキシエステルから排除した。ＴＢＤＭＳ－ベンゾイル不飽和エステルのベンゾイル保護基を、炭酸カリウムの存在下でのメタノリシスによって切断し、第２級ヒドロキシル基を、クロムを用いる酸化によってオキソ基に変換した。ＴＢＤＭＳ－不飽和エステルの反応性エノールエーテル環は、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）を用いる処理で、開環およびケトンへ環化させた。１１－オキソ基を、水素化ホウ素ナトリウムを用いてワンポット反応にて第２級アルコール基に還元した。還元の選択性は、隣接している基の参加によって確保されたが、エピマー純度は、これが光学純度にとっておよび光学異性体の量にとって鍵となる重要なものであるにもかかわらず与えられなかった。開環およびオキソ基還元の概略収率は７０％であった。エトキシカルボニルケトンのエトキシカルボニル基を、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＢＯ）の存在下で水性トルエン中の還流によって除去し、第２級ヒドロキシル基をベンゾイル基で保護し、第１級ヒドロキシル基のシリル保護基を切断した。これらの３つの工程の概略収率は４３％であった。（スキーム４．）
【0020】
【化7】
【0021】
保護された二環式ヒドロキシ－ケトンから、イロプロストの下方鎖および上方鎖は、Ｗｉｔｔｉｇ反応または修飾Ｗｉｔｔｉｇ反応によって形成することができる。
【0022】
該方法の利点は、カルバサイクリンの合成に必要とされる光学活性二環式ケトン中間体が、プロスタグランジン化学において広く使用される光学活性コーリーラクトンから出発して形成されることである。しかしながら、欠点は、コーリーラクトンと酢酸エチルのリチウム化合物との反応が多数の副生成物も与え、収率を著しく減少させることである（参照されている文献において、その工程の収率は与えられていない）。
【0023】
Ｕｐｊｏｈｎ方法（非特許文献１１）によれば、下方鎖をすでに含有する保護コーリーラクトンは、カルバサイクリンの製造に適当な中間体に変換される。
【0024】
第１の工程において、ビス－ＴＨＰ－コーリーラクトン誘導体（ＴＨＰ＝テトラヒドロピラニル）をジメチルメチルホスホネート（ＤＭＭＰ）のリチウム塩で処理した。結果として得られたビス－ＴＨＰ－ヒドロキシ－ホスホネートを、修飾Ｃｏｌｌｉｎｓ酸化によってビス－ＴＨＰ－ケト－ホスホネートに酸化させた。ビス－ＴＨＰ－ケト－ホスホネートの分子内ホーナー－ワズワース－エモンズ（ＨＷＥ）反応により、ビス－ＴＨＰ－二環式エノンが得られた。エノンの二重結合を移動水素化（ビス－ＴＨＰ－二環式ケトン）によって飽和し、ＴＨＰ保護基を次いで、酸性加水分解（二環式ケトン）によって除去した。下方鎖をすでに含有する二環式ケトンの上方鎖を、Ｗｉｔｔｉｇ反応によって形成した。該反応に必要とされるホスホランを、４－カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムブロミドからその場で製造した。該反応は、Ｅ形状（６５％）の二重結合を有する所望の生成物の他に、著しい量のＺ異性体（３５％）も生成した（スキーム５．）
【0025】
【化8】
【0026】
該方法は、良好な収率を有するスケーラブルな工程を含有し、それの欠点は、上方鎖の形成が選択的でないことであり、生成物は著しい量のＺ異性体混入を含有する。後の文献（非特許文献１２）において、著者は、より高い収率を有する上記の化学的工程を記載している。
【0027】
【表1】
【0028】
上方鎖を形成するＷｉｔｔｉｇ反応の選択性を改善するため、多くの試みがなされてきた。
【0029】
Ｓｃｈｅｒｉｎｇの研究者らは（非特許文献１３）、下方鎖をすでに含有する二環式ケトンの保護基およびＷｉｔｔｉｇ反応の反応条件がどのように反応の選択性に影響を及ぼすかを調査した。
【0030】
【化9】
【0031】
実験に基づき、彼らは、ＴＨＰ保護基（Ｒ１＝Ｒ２＝ＴＨＰ）およびＤＭＳＯ－ＴＨＦ溶媒混合物の使用により、最も悪い異性体比（Ｅ：Ｚ＝６０：４０）が得られたと述べた。
【0032】
最良の異性体比（Ｅ：Ｚ＝９０：１０）は、二環式ケトンが保護基（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）を含有しないとともにジメトキシエタンが溶媒として選択された場合に達成された。
【0033】
Ｈ－Ｊ．Ｇａｉｓおよび彼の同僚は（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００５、１２７、１７９１０～１７９２０頁）、イロプロストのキラル下方鎖を含有するコーリーラクトンから出発するその反応を繰り返したが、彼らは、はるかに好ましくない異性体比（Ｅ：Ｚ＝６２：３８）を得た。
【0034】
文献データを詳査し、上方鎖を構築するための今まで知られている最も選択的な方法は、Ｈ－Ｊ．Ｇａｉｓおよび彼の同僚によって成し遂げられた（非特許文献６；非特許文献５）。該方法は、キラル下方鎖を含有するイロプロストの合成のために成し遂げられた。
【0035】
上方鎖は２つの工程で構築した。選択性を確保する第１の工程を、キラルホスホネートを用いて実施した。キラルホスホネートのリチウム塩を、（－）７８－（－）６２℃で、イロプロストに対応するがキラル下方鎖を含有する保護された二環式ケトンと反応させた。キラルＨＷＥ反応を、二環式ケトン３００ｍｇから出発して実施した。該反応において、Ｚ異性体を２％のみ形成した。エステル基を水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）でアルコールに還元し、アルコールをアセチル基で保護した。適切な数の炭素原子を有する上方鎖を、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基で保護された銅塩試薬でアセチル誘導体を処理することによって構成した。第１級アルコールの保護基を温和な脱シリル化（ヘキサン中の中性酸化アルミニウムを用いる処理による）によって除去し、第１級アルコールをＤＭＳＯ－ピリジン試薬でアルデヒドに酸化させた。アルデヒドを硝酸銀で酸に酸化させることで、保護基の除去後に、キラル下方鎖を含有する（１６Ｓ）－イロプロストを得た（スキーム７．）。
【0036】
【化10】
【0037】
１６（Ｓ）－イロプロストの製造量は２０ｍｇであり、それの物理的状態は特性評価されなかった。
【0038】
上記方法の利点は、上方鎖の構築中、Ｚ異性体不純物が２％のみ形成されることである。欠点：スケールアップすることが難しく、それは極端な反応条件を適用し、多工程合成で製造される高価な試薬を使用する。
【0039】
特許明細書特許文献２には、ラセミのＴＢＤＭＳ－エノンの分別結晶化によって得られるキラル（Ｓ）－ＴＢＤＭＳ－エノンの製造が記載されている（図８．）。
【0040】
キラル（Ｓ）－ＴＢＤＭＳ－エノンから、１６（Ｓ）－イロプロストは製造することができる。
【0041】
【化11】
【0042】
該方法は、１６（Ｓ）－イロプロストのホルマール合成である。該特許出願は、キラルエノンの製造のみを含有する。１６（Ｓ）－イロプロストの製造および物理的な特性評価に関しては、製造例も物理的特徴も与えられていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0043】
【文献】ＤＥ ３８１６８０１
【文献】ＣＮ １０７３２４９８６
【非特許文献】
【0044】
【文献】Ｒ．Ｃ．Ｎｉｃｋｏｌｓｏｎ、Ｍ．Ｈ．Ｔｏｗｎ、Ｈ．Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ、Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ－ａｎａｌｏｇｕｅｓ、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ、ＶｏＩ．１９８５、５（１）、１～５３頁
【文献】Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、Ｂｉｏｍｅｍｂｒａｎｅｓ １９８８、９４２（２）、２２０～６
【文献】Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、１９９２、４３、２５５～２６１頁
【文献】Ｓ．Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ、Ｃｈ．Ｓｒｉｄｈａｒ、Ｐ．Ｓｒｉｈａｒｉ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２０１２、２３、３８８～３９４頁
【文献】Ｈ－Ｊ．Ｇａｉｓ、Ｇ．Ｊ．Ｋｒａｍｐ、Ｄ．Ｗｏｌｔｅｒｓ、Ｌ．Ｒ．Ｒｅｄｄｙ、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．、２００６、１２、５６１０～５６１７頁
【文献】Ｇ．Ｊ．Ｋｒａｍｐ、Ｍ．Ｋｉｍ、Ｈ－Ｊ．Ｇａｉｓ、Ｃ．Ｖｅｒｍｅｅｒｅｎ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００５、１２７、１７９１０～１７９２０頁
【文献】Ａ．Ｇａｗｉｓｈ、Ｕ．Ｗｅｉｓｓ、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．、１９８６、６４、２７～３８頁
【文献】Ｊ．Ａ．Ｃａｅｄｉｅｕｘ、Ｄ．Ｊ．Ｂｕｌｌｅｒ、Ｐ．Ｄ．Ｗｉｌｓｏｎ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００３、５、３９８３～３９８６頁
【文献】Ｋ．Ｐｅｔｚｏｌｄｔ、Ｈ．Ｄａｈｌ、Ｗ．Ｓｋｕｂａｌｌａ、Ｍ．Ｇｏｔｔｗａｌｄ、Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、１９９０、１０８７～１０９１頁
【文献】Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、１９８１、２０、１０４６～１０４８頁
【文献】Ｐ．Ａ．Ａｒｉｓｔｏｆｆ、Ｐ．Ｄ．Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ａ．Ｗ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８１、４６、１９５４～１９５７頁
【文献】Ｐ．Ａ．Ａｒｉｓｔｏｆｆ、Ｐ．Ｄ．Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ａ．Ｗ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８３、４８、５３４１～５３４８頁
【文献】Ｊ．Ｗｅｓｔｅｒｍａｎｎ、Ｍ．Ｈａｒｒｅ、Ｋ．Ｎｉｃｋｉｓｈ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９２、３３、８０５５～８０５６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0045】
我々は、今まで知られている方法よりも良好な収率を提供する、イロプロストのための代替の合成を成し遂げることを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【0046】
本出願において主張されている本発明による方法は、スキーム９に概説されている。
【0047】
【化12】
【0048】
本発明による方法において、最初に、上方鎖が式ＩＩの保護コーリーラクトン中に構成される。
【0049】
化合物ＩＩＩの製造の過程で、ホスホネートを形成するため、強塩基が、ジメチルメチルホスホネートを脱プロトン化するのに必要とされる。しかしながら、例えばブチルリチウムとして、過剰量で適用される強塩基は、ラクトン環を開環する（潜在性カルボン酸エステル）。
【0050】
強塩基、例えばブチルリチウムが使用される場合、開環ラクトン環から形成されたアニオンは、ホスホネートによってアルキル化されず、後処理後、出発材料は、反応条件に依存して２０％もの量で戻し得られる。
【0051】
本発明による方法において、メチルジメチルホスホネートを選択的に脱プロトン化するリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジアルキルアミドが適用され、ラクトン環は開環せず（そのままで残る）、したがって、化合物ＩＩの全体量がホスホネートによってアルキル化され、ホスホン酸エステルが形成され、後処理後の出発材料の量は２％未満で残る。
【0052】
上記化合物の場合において、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドが適用されるが、これは、試薬から放出されるジイソプロピルアミンは生成物から除去することができるからである。
【0053】
式ＩＶの化合物の製造中、
【化13】
【0054】
ラクトール環は開環しなければならず（ケタール切断）、遊離された第２級ヒドロキシル基は酸化しなければならない。該反応は明らかに、酸性媒体中で行わなければならず、なぜならば、塩基性条件下で、非制御ＨＷＥ反応は、ＩＩＩ排除副生成物を供給し始める（スキーム１０．）
【0055】
文献において（「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａ ｃａｒｂａｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ－６β－［（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ］－７－α－［（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ－２－ｙｌ）ｏｘｙ］ｂｉｃｙｃｌｏ［３．３．０］ｏｃｔａｎ－３－ｏｎｅ」Ｈｕａｘｕｅ Ｘｕｅｂａｏ、１９８７、４５（７）、７２７－９；ＵＳ４４２０６３２Ａ１、ＵＳ９８３１２１３、ＧＢ２０７０５９６、ＧＢ２０７０５９６）、単純に、Ｃｏｌｌｉｎｓ酸化体の酸性条件：ＣｒＯ３．ピリジン、ジョーンズ試薬：ＣｒＯ３．硫酸水溶液、ＰＣＣおよびＰＤＣ酸化が利用されて該環を開環するが、しかしながら、強酸性条件下で、ケタールは、約２０～３０％における脱水を介して、二重結合を含有するいわゆる排除化合物ＩＩＩをもたらす。
【0056】
本発明による方法において、ラクトール環は、非常に温和な酸性条件下で酢酸ピリジニウムを用いて開環され、ラクトール開環に続いて、遊離されたヒドロキシル基は、ＰＣＣよりも温和な条件下で働くＰＤＣで酸化させる。酸化はゆっくり行われるが、いわゆる排除不純物および分解生成物の量は、はるかに少なく５％未満である。
【0057】
式Ｖの化合物の製造のため、文献から知られている方法と同様に、本発明による方法はその上トルエン媒体中で炭酸カリウムを使用し、分子内ＨＷＥ（ホーナー－ワズワース－エモンズ）反応の触媒は１８－クラウン－６試薬である。しかしながら、公知の方法は我々によって開発された。この反応工程において、２つの反応、分子内および分子間のＨＷＥ反応が競合している。適切な条件、例えば高い（好ましくは３０～４５倍）希釈度、高温（９０～１１０℃）、および適用された添加方法は、分子内ＨＷＥ反応を好む。我々の添加方法で、試薬の還流する溶液に、ＩＶの溶液が非常にゆっくり滴下により添加され、そのため、それは分子内で直ちに反応する。過剰のＩＶがないので、二量体を形成するとともに分子間Ｗｉｔｔｉｇ反応に関与する可能性がない。結果：二量体の比が１５％から３％未満に落ちた。収率は３５％から５０％に増加した（スキーム１１．）
【0058】
【化14】
【0059】
式ＶＩの化合物を製造するため、木炭上のパラジウムを用いる還元、文献においても使用されている方法が適用され、溶媒としてトリエチルアミンを含有するトルエンが適用されて、ＴＨＰ保護基を保護する。中間体は、クロマトグラフィーによって精製される。該還元は、ラネー－ニッケル触媒を使用して実施することもできる。
【0060】
本発明による方法において、上方鎖は、式ＶＩＩの化合物がＷｉｔｔｉｇ反応によって製造される工程で構築される。所望の化合物ＶＩＩのＴＢＤＭＳ保護基、および副生成物として得られる所望されない異性体不純物ＶＩＩｚのそれは、フッ化テトラブチルアンモニウム（Ｂｕ４ＮＦ）で除去され、結果として得られた化合物ＶＩＩＩ（Ｅ異性体）およびＺ異性体不純物ＶＩＩＩｚは、重力クロマトグラフィーによって分離される。高速クロマトグラフィー精製によって、Ｚ異性体不純物の量は、０．２～０．５％（光学純度、ジアステレオマー過剰（ｄｅ）＝９９．０～９９．６％）に減少することができる。比較のため：立体選択的Ｗｉｔｔｉｇ反応、文献に記載されている方法で達せられた純度は、ｄｅ＝９６％のみであった。（スキーム１２．）
【0061】
【化15】
【0062】
本発明による方法において、所望されないＺ異性体（ＶＩＩＩｚ）は、合成へリサイクルすることができる。我々のリサイクル方法で、所望されないＺ異性体は、ＵＶ反応器の中でトルエン媒体中にて感受剤（ｓｅｎｓｉｂｉｌｉｓｅｒ）（ジメチルジスルフィド１０ｍｏｌ％）の存在下で異性化され、１０～３０％のＥ異性体を含有する混合物から、我々は、およそ５５％のＥ異性体含有量を有する生成物を得、これはクロマトグラフィー精製後にＥ異性体（ＶＩＩＩ）を４１％の収率で提供し、これは精製プロセスへリサイクルすることができる。中間体ＶＩから出発する中間体ＶＩＩＩの収率は、６５％である。我々の方法の技術的実現可能性および費用を、ＨＷＥ反応においてキラルホスホネートが適用されるＨ－Ｊ．Ｇａｉｓおよび彼の同僚のそれと比較して、我々は、本発明による方法がより経済的であり、それが多くの工程で製造される高価なキラルホスホネートを必要としないことを明記することができる。
【0063】
式ＶＩＩＩの化合物は、公知の方法によってアセトン中にてヨウ化メチルを用い、炭酸カリウムの存在下でエステル化され、式ＩＸのエステルを提供する。
【0064】
化合物ＩＸから式Ｘの化合物を製造するため、３つの方法、ＤＣＣまたはＤＩＣを含有するＤＭＳＯおよびリン酸を用いるＰｆｉｔｚｎｅｒ－Ｍｏｆｆａｔｔ酸化、ならびにＡｎｅｌｌｉ酸化（次亜塩素酸ナトリウム、ＴＥＭＰＯ触媒）が緻密化されている。得られた式Ｘの化合物から、下方鎖をＨＷＥ方法によって構成した。
【0065】
Ｐｆｉｔｚｎｅｒ－Ｍｏｆｆａｔｔ酸化が適用される場合、ＨＷＥ反応中、ホスホネートは、好ましくはワンポットで遊離される。酸化後、式Ｘの化合物はトルエン溶液中にあり、溶液に、少量のＴＨＦ、次いでＩＬＯ－ホスホネート、および次いで固体ＫＯＨが添加される。ＫＯＨの好都合な効果は、それが反応混合物中で溶解せず、したがって、それは唯一ＩＬＯ－ホスホネートと反応し、実際にアルデヒドＸとの反応を与えず、そのため、アルデヒドから形成される不純物の量が非常に低いことである。
【0066】
Ｐｆｉｔｚｎｅｒ－Ｍｏｆｆａｔｔ酸化と比較した場合のＴＥＭＰＯ触媒を用いる酸化の利点は、除去するのが困難である高量のカルバミド誘導体を生成しないことである。
【0067】
式ＸおよびＸＩの化合物は、新たな化合物である。
【0068】
本発明による方法において、式ＸＩの化合物は還元される。
【0069】
４つの異なる還元剤（塩化セリウム（ＩＩＩ）／ＮａＢＨ４、カテコールボラン－ＣＢＳ－オキサアザボロリジン触媒、ジイソボルネオール－オキシ－ジイソプロピルアルミネート、ＤＩＢＡＬ－Ｆ）が試みられている。他のパラメータ（例えば温度）の効果も調査した。
【0070】
最も好都合な還元剤はＤＩＢＡＬ－Ｆであると判明し、この試薬を、水素化ジイソブチルアルミニウムと２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノールとを反応させることによって製造した。
【0071】
主な不純物は、還元の副生成物、１１－ＴＨＰ－１５－エピ－イロプロストメチルエステルである。（スキーム１３。）
【0072】
【化16】
【0073】
還元における生成物および１５－エピマーの比は、ＤＩＢＡＬ－Ｆ還元剤の使用により７５：２５であった（塩化セリウム／水素化ホウ素ナトリウム試薬を使用する第１の実験において、この異性体比は６０：４０であった）。
【0074】
還元剤の分解および水溶性副生成物の除去の後、ＴＨＰ－基は、メタノールおよびパラトルエンスルホン酸で切断される。好ましい方法において、トルエン溶液は後処理されないが、保護基は、式ＸＩＩの化合物の単離せずに除去される。
【0075】
式ＸＩＩの化合物は新しい。
【0076】
式ＸＩＩＩの化合物は、クロマトグラフィーによって精製することができる。順相重力クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル）中、還元の主な副生成物エピマー不純物からの精製は、およそ９５％で行われ、加えて、イロプロストの精製を困難にしている一部の不純物の量も著しく減少される。
【0077】
式ＸＩＩＩの化合物は、逆相および分取ＨＰＬＣ方法によって精製することもできる。Ｃ１８シリカゲルおよびポリスチロール樹脂の両方で、逆相で適用可能な溶離液、先ずはアセトニトリル：水またはメタノール：水溶離液を使用することによって、化合物ＸＩＩＩ（イロプロストメチルエステル）は、関連のおよび他の不純物から良好に精製することができる。関連の不純物を除去するため、最も強力な方法は、分取ＨＰＬＣによるイロプロストの精製である。
【0078】
本発明による方法において、副生成物として得られる化合物ＸＩＩＩｂは、合成へリサイクルすることができ、酸化によって、それは化合物ＸＩｂを与え、これは、ＴＨＰを用いる１１－ＯＨ基の保護後に式ＸＩの中間体を提供する。（スキーム１４．）
【0079】
【化17】
【0080】
化合物ＸＩＩＩｂは、酢酸エチル中に溶解させ、活性化二酸化マンガンパッキングを介して濾過される。濾液は、パッキングに繰り返して注がれ、濾過される。第２の濾過後、生成物ＸＩｂは、水で飽和された酢酸エチルを用いてパッキングから洗浄され、液体濾液は洗浄液と合わされ、蒸発される。蒸発された粗生成物は、トルエンを添加および留出することによって水から乾燥される。
【0081】
ジヒドロピランおよび触媒、パラ－トルエンスルホン酸は、１１－ヒドロキシル基をＴＨＰ基で保護するためにトルエン溶液中に添加される。反応はトリエチルアミンで停止され、反応混合物は蒸発される。得られた濃縮物は、立体選択的還元工程へリサイクルされて、ＸＩＩを製造する。
【0082】
副生成物ＸＩＩＩｂから得られた中間体ＸＩをリサイクルすることによって、選択的還元の収率は、５６％から６３％に増加する（ＸＩ－ＸＩＩＩ）。
【0083】
式ＸＩＩＩのメチルエステルの加水分解は、イロプロストを提供し、加水分解は、ＴＨＦ中にてＮａＯＨ水溶液を用いて強撹拌下で実施される。
【0084】
反応の終わりに得られたイロプロストは、また、測定可能なレベル関連の不純物、１５－エピ－イロプロストおよび１５－オキソ－イロプロストならびに酸化からの副生成物を含有する。イロプロストの精製は、分取ＨＰＬＣによって実施される。２つの方法が成し遂げられ、１５－オキソ－イロプロストが混在されていない材料についてはアセトニトリル：水を含有する溶離液、高レベルの１５－オキソ－イロプロストが混在されているイロプロストについてはアルコール：水を含有する溶離液が適用される。精製中、イロプロストの異性体Ｚも除去される。
【0085】
我々の方法は、ラセミのＩＬＯ－ホスホネートの代わりに、キラル（Ｓ）－ＩＬＯ－ホスホネートまたはキラル（Ｒ）－ＩＬＯ－ホスホネートを使用するＨＷＥ反応が実施されるならば、１６（Ｓ）－イロプロストおよび１６（Ｒ）－イロプロストの製造に同等に適用可能である。
【0086】
キラル（Ｓ）－ＩＬＯ－ホスホネートを使用するエナンチオ選択的な合成で製造された１６（Ｓ）－イロプロストは、結晶性形態で単離することもできる。
【0087】
上記に従って、本発明は、式Ｉ
のイロプロストの製造のための方法であって、
【化18】
【0088】
ａ．）式ＩＩ
のコーリーラクトンは、ジメチルメチルホスホネートを用いてリチウムジアルキルアミドの存在下で選択的にアルキル化される、
【化19】
【0089】
ｂ．）結果として得られた式ＩＩＩ
のラクトールの環は、酢酸ピリジニウムを用いて緩酸性媒体中で開環され、次いで、得られた第２級ヒドロキシル基は次いで、二クロム酸ピリジニウムで酸化される、
【化20】
【0090】
ｃ．）結果として得られた式ＩＶ
の化合物は、１８－クラウン－６試薬の存在下で炭酸カリウムと反応させる、
【化21】
【0091】
ｄ．）得られた式Ｖ
の化合物は、還元される、
【化22】
【0092】
ｅ．）結果として得られた式ＶＩ
の化合物は、カリウム第３級ブチレートの存在下でカルボキシブチルトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させる、
【化23】
【0093】
ｆ．）得られた式ＶＩＩ
のＥおよびＺ異性体のＴＢＤＭＳ保護基は除去され、異性体は、重力クロマトグラフィーによって分離され、所望であれば、Ｚ異性体（ＶＩＩＩｚ）はＥ異性体に異性化される、
【化24】
【0094】
ｇ．）結果として得られた式ＶＩＩＩ
の化合物は、エステル化される、
【化25】
【0095】
ｈ．）得られた式ＩＸ
の化合物は酸化される、
【化26】
【0096】
ｉ．）結果として得られた式Ｘ
の化合物は、ＨＷＥ反応において固体水酸化カリウムの存在下で、式ＸＩの化合物に転換される、
【化27】
【0097】
ｊ．）こうして得られた式ＸＩ
の化合物のオキソ基は、ＤＩＢＡＬ－Ｆで還元される、
【化28】
【0098】
ｋ．）式ＸＩＩ
の化合物のテトラヒドロピラニル保護基は除去され、化合物は重力カラムクロマトグラフィーによって精製され、所望であれば、分取ＨＰＬＣによってさらに精製される、
【化29】
【0099】
ｌ．）式ＸＩＩＩ
の化合物のエステル基は除去され、得られた式Ｉの化合物は精製される
というやり方における方法に関する。
【化30】
というやり方における方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【0100】
本発明による方法の好ましい実施形態において、リチウムジアルキルアミドとして、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジシクロヘキシルアミドが適用される。式Ｖの化合物の製造のため、ＨＷＥ反応は、高い希釈度にておよび高温で、好ましくは９０～１１０℃で、式ＩＶの化合物の溶液を試薬の還流する溶液に滴下により添加するというやり方で実施される。
【0101】
式ＶＩＩＩのＥおよびＺ異性体の分離は、トルエン：メチル第３級ブチルエーテルのステップ勾配混合物を溶離液として使用して実施される。
【0102】
Ｚ異性体の異性化は、ジメチルジスルフィド感受剤の存在下での照射によって実施され、シリル保護基の切断は、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物を用いて行われる。
【0103】
式ＩＸの化合物の酸化は、ＤＣＣもしくはＤＩＣを含有するリン酸－ＤＭＳＯ混合物を用いるＰｆｉｔｚｎｅｒ－Ｍｏｆｆａｔｔ酸化によって、またはＡｎｅｌｌｉ酸化（次亜塩素酸ナトリウム、ＴＥＭＰＯ触媒）によって実施される。
【0104】
本発明による方法の好ましいバージョンにおいて、式ＸおよびＸＩＩの化合物は単離されない。
【0105】
本発明による方法の別の好ましい実施形態において、式ＸＩＩＩｂの１５Ｒ異性体は、クロマトグラフィーによって分離され、酸化次いで１１－ＯＨ基のＴＨＰ保護の後、合成へリサイクルされる。
【0106】
式Ｉの粗最終生成物は、重力クロマトグラフィーおよび／または分取ＨＰＬＣによって精製される。
【0107】
式Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物は、新たな化合物である。
【0108】
イロプロスト最終生成物について、純度は最も重要なパラメータであり、なぜならば、異なる純度の生成物は異なって挙動するからである。ある特定のレベルの純度に達するイロプロストから、固相生成物は製造することができる。
【0109】
我々の発明のさらなる対象は、油性生成物の質量と同じ量の極性溶媒中で式Ｉの精製油性化合物を溶解させること、溶液が乳白色に変わるような量のアルカンをそれに添加すること、次いで、（－）６０℃から（－）２０℃で溶液をガラス状の塊に固化すること、および高真空中で溶媒を除去することによる、イロプロストの固体形態の製造である。
【0110】
好ましくは、それの不純物からすでに精製されたイロプロストは、特殊処理にかけられ、それはアセトン中に溶解され、次いでペンタンが、溶液が乳白色に変わるまで添加され、溶液は次いで、（－）６０℃に急速に冷却され、ここで油がアセトン－ペンタン溶液から完全に沈殿し、得られた沈殿物は固化し、半透明のガラス状の非晶質固体になる。固化後、イロプロストは（－）２０℃で保持され、この期間中、アセトン－ペンタン媒体中で、ガラス状固体は白色の塊状固体材料に転換する。固化中、溶媒はデカンテーションによって数回除去され、ｎ－ペンタンが混合物に添加されることで、アセトン含有量を減少させる。
【0111】
最後のデカンテーション後、溶媒は、高真空中にて（－）２０℃で懸濁液から除去され、ここで、生成物は固体粉末に転換する。
【0112】
Ａ：粗イロプロスト（利用可能な純度：９３％）
イロプロストメチルエステルは、ＴＨＦ中に溶解させ、１Ｍ ＮａＯＨ溶液で酸に加水分解される。加水分解後、イロプロストは、それのナトリウム塩の形態で、溶液中の水性アルカリ相中にある。該混合物は、メチル第３級ブチルエーテルで抽出されることで、無極性不純物の量を減少させ、次いで、イロプロストは、硫酸水素ナトリウムを用いてそれのナトリウム塩から遊離され、メチル第３級ブチルエーテルを用いて水溶液から抽出される。有機相の乾燥および蒸発後、粗イロプロストは油の形態で得られ、これは固化することができず、高レベルの不純物のためにそれの固体形態になる。得られた粗イロプロストの純度：９３％（油）。
イロプロストメチルエステルは、ＴＨＦ中に溶解させ、１Ｍ ＮａＯＨ溶液で酸に加水分解される。加水分解後、イロプロストは、それのナトリウム塩の形態で、溶液中の水性アルカリ相中にある。該混合物は、メチル第３級ブチルエーテルで抽出されることで、無極性不純物の量を減少させ、次いで、イロプロストは、硫酸水素ナトリウムを用いてそれのナトリウム塩から遊離され、メチル第３級ブチルエーテルを用いて水溶液から抽出される。有機相の乾燥および蒸発後、粗イロプロストは油の形態で得られ、これは固化することができず、高レベルの不純物のためにそれの固体形態になる。得られた粗イロプロストの純度：９３％（油）。
【0113】
本発明による方法において得られる粗イロプロストの精製のため、我々は、いくつかの方法を開発した：
【0114】
【表2】
【0115】
Ｂ：重力クロマトグラフィーによる粗イロプロストの精製、および固化（達成純度：９５．０％）
粗イロプロストは、ステップ勾配溶離液混合物ならびに粒子サイズ０．０６３～０．２ｍｍおよび孔サイズ６０オングストロームの不規則シリカゲルをパッキングとして使用する重力クロマトグラフィーによって精製される。該材料はアセトン中に溶解させ、次いで、それが乳白色に変わるような量のアルカンがそれに添加される。溶液はカラム上に注がれ、溶離液で濯がれ、溶出される。溶離液は、アルカン：アセトン、アルカン：メチルエチルケトン、アルカン：酢酸エチル、またはアルカン：イソプロパノールの混合物であり、ここで、アルカンは、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサンまたはヘプタンである。
粗イロプロストは、ステップ勾配溶離液混合物ならびに粒子サイズ０．０６３～０．２ｍｍおよび孔サイズ６０オングストロームの不規則シリカゲルをパッキングとして使用する重力クロマトグラフィーによって精製される。該材料はアセトン中に溶解させ、次いで、それが乳白色に変わるような量のアルカンがそれに添加される。溶液はカラム上に注がれ、溶離液で濯がれ、溶出される。溶離液は、アルカン：アセトン、アルカン：メチルエチルケトン、アルカン：酢酸エチル、またはアルカン：イソプロパノールの混合物であり、ここで、アルカンは、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサンまたはヘプタンである。
【0116】
重力クロマトグラフィーの主な生成物は、溶媒の蒸発後、９５．０％よりも高い純度を有し、この生成物はすでに、下に記載されている技法を適用することによる固体イロプロストの製造に適当である。
【0117】
重力クロマトグラフィーによって精製されたイロプロスト油は、油の質量と同じ量のアセトン（または酢酸エチルまたはメチルエチルケトンまたはイソプロパノール）中に溶解され、溶液に、それが乳白色に変わるような量の通常のペンタン（またはヘキサン、またはシクロヘキサンまたはヘプタン）が添加され、溶液は次いで（－）６０℃で、撹拌せずに貯蔵される。６時間後に、溶液は、ガラス状の生成物の形態で固化する。このガラス状の固化材料は次いで、（－）２０℃で少なくとも１６時間の間貯蔵され、ここで、それは白色の塊状の固体形態に転換する。溶媒の主な部分は、デカンテーションによって除去される。固化の終わりに、残りの溶媒は、高真空中にて（－）１０℃から（－）３０℃で除去される。
【0118】
得られた精製イロプロストは、９５．０％の純度を有する白色の粉末である。
【0119】
Ｃ：分取ＨＰＬＣによる粗イロプロストの精製、続いてシリカゲルでの濾過、および固化（達成純度：９８．０％）
粗イロプロストは、分取ＨＰＬＣ方法によって直接精製される。該材料は、それの質量と同じ量のアセトニトリル中に溶解され、次いで、水がそれに添加される。溶液は、粒子サイズ１０ミクロンおよび孔サイズ１２０オングストロームのＣ１８シリカゲルで作製された逆相プレカラムを介して濾過される。濾過ストック溶液の精製は、Ｃ８またはＣ１８パッキングまたはポリスチロール樹脂パッキングおよび水－有機溶媒混合物を溶離液として使用する高圧分取液体クロマトグラフィーによって逆相で行われる。溶離液の有機溶媒構成成分は、アセトニトリル、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールである。
粗イロプロストは、分取ＨＰＬＣ方法によって直接精製される。該材料は、それの質量と同じ量のアセトニトリル中に溶解され、次いで、水がそれに添加される。溶液は、粒子サイズ１０ミクロンおよび孔サイズ１２０オングストロームのＣ１８シリカゲルで作製された逆相プレカラムを介して濾過される。濾過ストック溶液の精製は、Ｃ８またはＣ１８パッキングまたはポリスチロール樹脂パッキングおよび水－有機溶媒混合物を溶離液として使用する高圧分取液体クロマトグラフィーによって逆相で行われる。溶離液の有機溶媒構成成分は、アセトニトリル、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールである。
【0120】
クロマトグラフィーの合わせた主画分は、真空中にて４０℃で濃縮され、濃縮溶液はメチル第３級ブチルエーテルで抽出され、合わせた有機相は、飽和塩溶液で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中にて３０℃で濃縮される。
【0121】
該濃縮溶液に、第１のアセトン、次いで慎重に、それが乳白色に変わるまで、ｎ－ペンタンが添加される。こうして得られた溶液は次いで、０．０６３～０．２ｍｍの粒子サイズおよび６０オングストロームの孔サイズの不規則シリカゲルベッドならびにｎ－ペンタン：アセトンのステップ勾配混合物を溶離液として使用する順相クロマトグラフィーによってさらに精製される。主画分は、高真空中にて（０．１ｍｂａｒ）３０℃で蒸発される。シリカゲルを介して濾過されたイロプロスト油は、記載されている通りに方法Ｂ下で、固体生成物に転換される。
【0122】
上記方法によって精製されたイロプロストは、９８．０％の純度を有する白色の粉末である。
【0123】
Ｄ：重力および分取ＨＰＬＣによる粗イロプロストの精製、続いてシリカゲルでの濾過、および固化
粗イロプロストは、方法Ｂに記載されている通りに重力クロマトグラフィーによって精製される。得られたイロプロスト油は、方法Ｃに記載されている通りに分取ＨＰＬＣ方法によってさらに精製される。得られた濃縮溶液に、アセトン、および次いで慎重に、それがわずかに乳白色に変わるまでｎ－ペンタンが添加される。結果として得られた溶液は次いで、ｎ－ペンタン：アセトンのステップ勾配混合物を溶離液として使用し、０．０６３～０．２ｍｍの粒子サイズおよび６０オングストロームの孔サイズの不規則シリカゲルで製造されたベッド上で順相クロマトグラフィーによってさらに精製される。主画分は、高真空中にて３０℃で蒸発される。シリカゲルを介して濾過された結果として得られたイロプロスト油は次いで、記載されている通りに方法Ｂの下で、固体生成物に転換される。
粗イロプロストは、方法Ｂに記載されている通りに重力クロマトグラフィーによって精製される。得られたイロプロスト油は、方法Ｃに記載されている通りに分取ＨＰＬＣ方法によってさらに精製される。得られた濃縮溶液に、アセトン、および次いで慎重に、それがわずかに乳白色に変わるまでｎ－ペンタンが添加される。結果として得られた溶液は次いで、ｎ－ペンタン：アセトンのステップ勾配混合物を溶離液として使用し、０．０６３～０．２ｍｍの粒子サイズおよび６０オングストロームの孔サイズの不規則シリカゲルで製造されたベッド上で順相クロマトグラフィーによってさらに精製される。主画分は、高真空中にて３０℃で蒸発される。シリカゲルを介して濾過された結果として得られたイロプロスト油は次いで、記載されている通りに方法Ｂの下で、固体生成物に転換される。
【0124】
上記方法によって精製されたイロプロストは、９８．５％の純度を有する白色の結晶である。
【0125】
分取ＨＰＬＣによって分離されたジアステレオマーのうち、１６（Ｓ）－イロプロストは結晶化することができる。好ましくは、アセトン中に溶解およびペンタンでの析出によって、それは結晶性形態で分離する。
【0126】
本発明のさらなる対象、結晶性形態の１６（Ｓ）－イロプロストは、新規である。
【0127】
上記と一致して、本発明による方法によって、以下が製造できる：
結晶相における１６（Ｓ）－イロプロスト異性体。
少なくとも９８．５％の純度を有する油性または固体粉末相のイロプロスト、ここで、関連の不純物の総量は１．６％以下であり、非同定不純物の総量は０．５％以下であり、非同定不純物の量は各々が０．１％以下である。
少なくとも９８．５％の純度を有する油性または固体粉末相のイロプロストは、以下の品質要件を満たす：
結晶相における１６（Ｓ）－イロプロスト異性体。
少なくとも９８．５％の純度を有する油性または固体粉末相のイロプロスト、ここで、関連の不純物の総量は１．６％以下であり、非同定不純物の総量は０．５％以下であり、非同定不純物の量は各々が０．１％以下である。
少なくとも９８．５％の純度を有する油性または固体粉末相のイロプロストは、以下の品質要件を満たす：
【0128】
【表3】
【0129】
少なくとも９８．０％の純度を有する油性または固体粉末相のイロプロスト、ここで、関連の不純物の総量は１．６％以下であり、非同定不純物の総量は１．０％以下であり、非同定不純物の量は、各々は０．１％以下である。
少なくとも９８．０％の純度を有する油性または固体粉末相のイロプロストは、以下の品質要件を満足させる：
少なくとも９８．０％の純度を有する油性または固体粉末相のイロプロストは、以下の品質要件を満足させる：
【0130】
【表4】
【0131】
少なくとも９５．０％の純度を有する油性または固体粉末相のイロプロスト、ここで、関連の不純物の総量は３．５％以下であり、非同定不純物の総量は２．５％以下である。
【0132】
結晶相における１６（Ｓ）－イロプロストは、実証された化学経路によって製造することもでき、
ｍ．）式Ｘのアルデヒドが、固体水酸化カリウムの存在下で（Ｓ）－ＩＬＯ－ホスホネートとの反応によって、式（Ｓ）－ＸＩの化合物に転換されるならば、
ｍ．）式Ｘのアルデヒドが、固体水酸化カリウムの存在下で（Ｓ）－ＩＬＯ－ホスホネートとの反応によって、式（Ｓ）－ＸＩの化合物に転換されるならば、
【化31】
【0133】
【化32】
【0134】
ｎ．）得られた式（Ｓ）－ＸＩ
の化合物のオキソ基は、ＤＩＢＡＬ－Ｆで還元され、
の化合物のオキソ基は、ＤＩＢＡＬ－Ｆで還元され、
【0135】
ｏ．）式（Ｓ）－ＸＩＩ
の化合物のテトラヒドロピラニル保護基は切断され、化合物はクロマトグラフィーによって精製され、
【化33】
【0136】
ｐ．）結果として得られた式（Ｓ）－ＸＩＩＩ
の化合物のエステル基は除去され、得られた式（Ｓ）－Ｉの化合物は精製され、
【化34】
【0137】
ｑ．）式Ｘのアルデヒドが、固体水酸化カリウムの存在下で（Ｒ）－ＩＬＯ－ホスホネートとの反応によって、式（Ｒ）－ＸＩの化合物に転換されるならば
【化35】
【0138】
ｒ．）得られた式（Ｒ）－ＸＩ
の化合物のオキソ基は、ＤＩＢＡＬ－Ｆで還元され、
【化36】
【0139】
ｓ．）式（Ｒ）－ＸＩＩ
の化合物のテトラヒドロピラニル保護基は切断され、化合物はクロマトグラフィーによって精製され、
【化37】
【0140】
ｔ．）結果として得られた式（Ｒ）－ＸＩＩＩの化合物のエステル基は除去され
得られた式（Ｒ）－Ｉの化合物は精製され、次いで、１６－（Ｒ）－イロプロスト異性体も製造することができる。
【化38】
【図面の簡単な説明】
【0141】
【図1】イロプロストのＸＲＰＤパターン（実施例１ｍ．）を示す図である。
【図2】１６－（Ｓ）－イロプロストのＸＲＰＤパターン（実施例１ｎ．）を示す図である。
【図3】イロプロストのＤＳＣ曲線（ピーク：６７．５８℃、実施例１ｍ．）を示す図である。
【図4】１６－（Ｓ）－イロプロストのＤＳＣ曲線（ピーク：１０４．６２℃、実施例１ｎ．）を示す図である。
【図5】５００ＭＨｚでＤＭＳＯ中にて獲得されたイロプロストの１３Ｃおよび１Ｈ ＮＭＲデータ（実施例１ｍ．）を示す図である。
【図6】５００ＭＨｚでＤＭＳＯ中にて獲得された式ＸＩの化合物の１３Ｃおよび１Ｈ ＮＭＲデータ（実施例１ｈ．）を示す図である。
【図7】５００ＭＨｚでＤＭＳＯ中にて獲得された式（Ｓ）－ＸＩの化合物の１３Ｃおよび１Ｈ ＮＭＲデータ（実施例１ｏ．）を示す図である。
【図8】５００ＭＨｚでＤＭＳＯ中にて獲得された式（Ｓ）－ＸＩＩの化合物の１３Ｃおよび１Ｈ ＮＭＲデータ（実施例１ｐ．）を示す図である。
【図9】５００ＭＨｚでＤＭＳＯ中にて獲得された１６－（Ｓ）－イロプロストの１３Ｃおよび１Ｈ ＮＭＲデータ（実施例１ｎ．）を示す図である。
【実施例】
【0142】
本発明の対象は、実施例に記載されている方法の変異形に請求項を限定することなく、実施例に詳述されている。
【0143】
本発明による方法において適用された測定の条件：
Ｘ線回折：
開始位置［°２シータ］：２．００７４
終了位置［°２シータ］：３９．９８５４
測定の温度［℃］：２５．００
アノードの材料：Ｃｕ
Ｋ－アルファ１［Ｌ］：１．５４０６０
Ｋ－アルファ２［Ｌ］：１．５４４４３
ＤＳＣ：
機器：ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ ＤＳＣ１ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｓｔａｒｅ ｂａｓｉｃ Ｖ９．３０
方法：出発温度：３０℃
最終温度：２００℃
加熱速度：５℃／ｍｉｎ
量：５～９ｍｇ、穿孔したアルミニウムるつぼ（４０μｌ）
ＮＭＲ：
機器：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ
溶媒：ＤＭＳＯ
Ｘ線回折：
開始位置［°２シータ］：２．００７４
終了位置［°２シータ］：３９．９８５４
測定の温度［℃］：２５．００
アノードの材料：Ｃｕ
Ｋ－アルファ１［Ｌ］：１．５４０６０
Ｋ－アルファ２［Ｌ］：１．５４４４３
ＤＳＣ：
機器：ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ ＤＳＣ１ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｓｔａｒｅ ｂａｓｉｃ Ｖ９．３０
方法：出発温度：３０℃
最終温度：２００℃
加熱速度：５℃／ｍｉｎ
量：５～９ｍｇ、穿孔したアルミニウムるつぼ（４０μｌ）
ＮＭＲ：
機器：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ
溶媒：ＤＭＳＯ
【0144】
１ａ／［［４－［［［（１，１－ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メチル］ヘキサヒドロ－２－ヒドロキシ－５－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ］－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－イル］メチル］ホスホン酸ジメチルエステル（ＩＩＩ）の製造
無水テトラヒドロフラン５０Ｌ中に、不活性雰囲気下で、ジメチルメチルホスホネート４．２Ｌを溶解させ、反応混合物を（－）７５℃に冷却した。所定温度を保持しながら、１．６Ｍヘキサン溶液中のｎ－ブチルリチウム２２．５Ｌ、次いで無水テトラヒドロフラン溶液１５Ｌ中のＩＩ ７．５ｋｇを添加した。反応の終わりに、反応混合物を１Ｍ硫酸水素ナトリウムでクエンチした。クエンチされた反応混合物をトルエンで抽出し、塩化ナトリウムを含有する炭酸水素ナトリウム溶液で有機相を洗浄し、トルエン溶液を真空中にて５０℃で蒸発させた。
収量：９．６ｋｇ（９６％）、油。
【化39】
収量：９．６ｋｇ（９６％）、油。
【0145】
１ａ／Ｂ
ＬＤＡ溶液を製造した：テトラヒドロフラン２８．７ｋｇ中に、ジイソプロピルアミン５．８ｋｇを添加し、溶液を０±５℃に冷却し、次いで１時間の期間、窒素流、連続的撹拌および冷却下で、１．６Ｍブチルリチウム溶液２１ｋｇをそこに添加しながら、温度を０±５℃に保持した。添加後、冷却を停止し、混合物を５±１０℃で１時間の間撹拌した。
ＬＤＡ溶液を製造した：テトラヒドロフラン２８．７ｋｇ中に、ジイソプロピルアミン５．８ｋｇを添加し、溶液を０±５℃に冷却し、次いで１時間の期間、窒素流、連続的撹拌および冷却下で、１．６Ｍブチルリチウム溶液２１ｋｇをそこに添加しながら、温度を０±５℃に保持した。添加後、冷却を停止し、混合物を５±１０℃で１時間の間撹拌した。
【0146】
第２の器具において、テトラヒドロフラン３２．３ｋｇ中に、ＩＩ ７．５ｋｇを溶解させ、溶液に、４．２Ｌのジメチルメチルホスホネートを添加し、混合物を（－）５±５℃に窒素流および撹拌下で冷却し、次いで、予め製造されたＬＤＡ溶液を混合物に添加しながら、温度を（－）５℃から（＋）５℃の間で保持した。
【0147】
反応の後にＴＬＣを続けた。予想反応時間：６０分。
【0148】
反応の終わりに、混合物を吸引によって１Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液上に移し、トルエンをそれに添加した。水性相をトルエンで２回抽出し、合わせた有機相を１５％塩化ナトリウム溶液および１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液で逐次洗浄した。有機相を真空中にて蒸発させた。
収量（乾燥材料含有量に補正した）：９．６ｋｇ（９６％）。無色の油。
収量（乾燥材料含有量に補正した）：９．６ｋｇ（９６％）。無色の油。
【0149】
１ｂ．［１Ｒ－（１α，２β，３α）］－［３－［２－［［［（１，１－ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メチル］－５－オキソ－３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ］シクロペンチル］－２－オキソプロピル］ホスホン酸ジメチルエステル（ＩＶ）の製造
【化40】
【0150】
酢酸ピリジニウム試薬の製造：
蒸留ジクロロメタン１７０ｋｇに、ピリジン１１．５ｋｇを秤量し、撹拌下で、酢酸６．９ｋｇを添加した。混合物を撹拌下で２５±５℃に冷却した。
蒸留ジクロロメタン１７０ｋｇに、ピリジン１１．５ｋｇを秤量し、撹拌下で、酢酸６．９ｋｇを添加した。混合物を撹拌下で２５±５℃に冷却した。
【0151】
ケタール加水分解および酸化
ピリジニウムアセテート溶液に、ジクロロメタン１４Ｌ中に溶解させたＩＩＩ ９．６ｋｇを添加した。混合物を窒素雰囲気下で撹拌した。
ピリジニウムアセテート溶液に、ジクロロメタン１４Ｌ中に溶解させたＩＩＩ ９．６ｋｇを添加した。混合物を窒素雰囲気下で撹拌した。
【0152】
撹拌の３０分後、二クロム酸ピリジニウム９．６ｋｇを添加し、所定の変換に達するまで混合物を２５±５℃で撹拌した。反応の後にＴＬＣを続けた。予想反応時間：２４～４８時間。所望の変換に達した時、反応混合物を４０±５℃に加熱し、３０分間撹拌し、２５±５℃に冷却して戻し、次いで、トルエンおよびペルフィル（ｐｅｒｆｉｌ）を添加した。固体材料を遠心分離によって除去した。生成物を含有する濾液を２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、相を分離した。水性相をトルエンで抽出し、合わせた有機相を、塩化ナトリウムおよび２０％塩化ナトリウム溶液を含有する炭酸水素ナトリウム溶液で逐次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中に５０℃で定義体積に濃縮した。シリカゲルカラムおよびジイソプロピルエーテル：アセトン溶離液のステップ勾配混合物を使用するクロマトグラフィーによって、濃縮残留物を精製した。
収量：６．０ｋｇ（６２．８％）、油。
収量：６．０ｋｇ（６２．８％）、油。
【0153】
１ｃ．［５Ｒ－（５α，６β，６ａα）］－６－［［［（１，１－ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メチル］－４，５，６，６ａ－テトラヒドロ－５－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ］－２（１Ｈ）－ペンタレノン（Ｖ）の製造
無水トルエン５０Ｌに、不活性雰囲気下で、１８－クラウン－６ ０．３４ｋｇおよび炭酸カリウム３．４ｋｇを秤量した。反応混合物を９０℃に加熱し、無水トルエン中のＩＶ ６ｋｇの溶液をそれに添加した。
【化41】
【0154】
反応混合物を撹拌しながら、該温度を保持した。所望の変換に達した後、混合物を室温に冷却し、炭酸カリウムを濾別し、濾液を真空中にて４５℃で濃縮した。
収量：４．４ｋｇ（９８．５％）、油。油性生成物は、精製することなく次の工程で使用することができる。
収量：４．４ｋｇ（９８．５％）、油。油性生成物は、精製することなく次の工程で使用することができる。
【0155】
所望であれば、該生成物は、ヘキサン：ジイソプロピルエーテルの勾配混合物を使用するクロマトグラフィーによって精製することができ、主画分の収量：２．２３ｋｇの油（５０％）。
【0156】
１ｄ．［３ａＳ－（３ａα，４α，５β，６ａα）］－４－［［［（１，１－ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メチル］ヘキサヒドロ－５－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ］－２（１Ｈ）－ペンタレノン（ＶＩ）の製造
トルエン５０Ｌ中に溶解させたＶ ６．５ｋｇに、トリエチルアミン１００ｍｌを添加し、１０％のパラジウムを含有するパラジウム炭素触媒を使用して３．５バールの圧力下にて室温で、混合物を水素化した。反応の終わりに、触媒を濾別し、トルエンで洗浄し、濾液を真空中にて４５℃で濃縮した。ｎ－ヘキサン：ジイソプロピルエーテルおよびジイソプロピルエーテル：アセトン混合物を溶離液として使用するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって、濃縮残留物を精製した。カラムの製造のために使用されたｎ－ヘキサン：ジイソプロピルエーテル溶媒混合物に、体積により０．０３％量のトリエチルアミンを添加した。
収量：１．５ｋｇ（２３％）、油。
【化42】
収量：１．５ｋｇ（２３％）、油。
【0157】
１ｅ．［３ａＳ－（２Ｅ，３ａα４α，５β，６ａα）］－５－［４－［［［（１，１－ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メチル］ヘキサヒドロ－５－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ］－２（１Ｈ）－ペンタレニリデン］ペンタン酸（ＶＩＩ）の製造
カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムブロミド７．０ｋｇを無水テトラヒドロフラン３５Ｌに秤量して入れ、反応混合物を５℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ－ブチレート３．８ｋｇを添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、５℃に冷却し、テトラヒドロフラン８Ｌ中のＶＩ １．７ｋｇの溶液を添加した。撹拌を続けながら、所望の変換が達せられるまで温度を保持し、次いで水を添加し、混合物を真空中にて４５℃で濃縮した。濃縮された反応混合物を１０℃に冷却し、沈殿された固体材料を濾別し、液体濾液を水で希釈し、メチルエチルケトン：ｎ－ヘキサン混合物で洗浄した。水性相のｐＨをｐＨ＝７～７．５に１Ｎ硫酸水素ナトリウム溶液で設定した。水性相をジイソプロピルエーテルで抽出した。有機相を２０％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、トリエチルアミンの添加後、それを真空中にて４５℃で蒸発させた。
収量：１．７１ｋｇ（８２％、ＶＩＩおよびＶＩＩｚの混合物）、油。
【化43】
収量：１．７１ｋｇ（８２％、ＶＩＩおよびＶＩＩｚの混合物）、油。
【0158】
１ｆ／Ａ ［３ａＳ－（２Ｅ，３ａα，４α，５β，６ａα）］－５－［ヘキサヒドロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ］－２（１Ｈ）－ペンタレニリデン］ペンタン酸（ＶＩＩＩ）の製造
フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物３ｋｇをトルエン１０Ｌ中に懸濁させ、トルエンを留出することによって水から乾燥させた。無水懸濁液を２０℃に冷却し、テトラヒドロフラン２４Ｌ中に溶解させたＶＩＩ ２．３ｋｇを添加した。混合物を６０℃で撹拌した。所望の変換に達した時、水、トルエンおよびトリエチルアミンを反応混合物に添加した。撹拌後、相を分離し、水性相をトルエンで洗浄し、合わせた有機相を水で抽出した。合わせた水性相のｐＨをｐＨ＝４～６に１Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液で設定した。酸性化された水性相をジイソプロピルエーテルで抽出した。合わせた有機相を２０％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ピリジンの添加後、それを真空中にて４５℃で蒸発させた。蒸発の残留物を、トルエンとの共沸蒸留によって水から乾燥させ、次いでクロマトグラフィーによって精製した。
【化44】
【0159】
クロマトグラフィー精製中、所望されないＺ異性体（ＶＩＩＩｚ）も分離し、それを次いで、ＵＶ反応器の中で二重結合異性化にかけた。
【0160】
トルエン：メチル第３級ブチルエーテルのステップ勾配混合物を使用して、ＶＩＩＩおよびＶＩＩＩｚの溶出を実施した。溶離液混合物は、体積により０．５％量のピリジンを含有していた。
【0161】
クロマトグラフィー中、所望されないＺ異性体を、酢酸の体積により０．２％量を含有するアセトンで洗浄した。Ｚ異性体を含有する画分に、トリエチルアミンを添加し、溶液を濃縮した。濃縮物を次いで、１０倍量のメチル第３級ブチルエーテルで希釈し、生成物から無機塩を除去するために、それを水でおよび飽和塩溶液で抽出した。有機相を蒸発させた（ＶＩＩＩｚ異性体）。
【0162】
クロマトグラフィー精製の後に得られた化合物ＶＩＩＩの濃縮された主画分を、１Ｍ炭酸カリウム溶液で抽出し、合わせた有機相をメチル第３級ブチルエーテルで洗浄した。水性相のｐＨをｐＨ＝４～６に１Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液で設定した。酸性化溶液をメチル第３級ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を２０％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、トリエチルアミンの添加後、それを真空中にて４５℃で蒸発させた。
収量：０．７ｋｇ（４１％）ＶＩＩＩ、油。ＶＩＩＩｚをリサイクルすることによって、中間体ＶＩＩＩをさらに０．４１ｋｇ製造でき、中間体ＶＩＩＩの収率はしたがって６５％であった。
収量：０．７ｋｇ（４１％）ＶＩＩＩ、油。ＶＩＩＩｚをリサイクルすることによって、中間体ＶＩＩＩをさらに０．４１ｋｇ製造でき、中間体ＶＩＩＩの収率はしたがって６５％であった。
【0163】
１ｆ／Ｂ．ＵＶ照射によってＶＩＩＩｚをリサイクルすることによるＶＩＩＩの製造
【化45】
【0164】
異性体ＶＩＩＩｚをＵＶ照射によって異性化し、それから、トルエン溶液中にてジメチルジスルフィド感受剤の存在下で、ＶＩＩＩ（Ｅ異性体）を製造した。該反応は平衡比が達せられるまで進行し、１：１比の混合物を生じた。反応混合物の後処理および精製をカラムクロマトグラフィーによって実施した。
【0165】
照射：
照射を多口フラスコの中で窒素雰囲気下にて１７～１９℃で行った。フラスコに、ＶＩＩＩｚ ０．９９ｋｇを秤量し、次いでメタノール１３０．７ｍｌおよびトルエン１９．８Ｌ、ならびに完全な溶解後、ジメチルジスルフィド感受剤９９ｍＬを添加した。冷却を開始し、中圧水銀蒸気ランプのスイッチを入れ、反応混合物を１．５時間の間照射した。反応の後に１５分毎にＴＬＣを続けた。異性体の比が５０：５０％に達した時、反応を停止させた。溶液を最大４５℃で最大１０ｍｂａｒの真空中にて蒸発させた。濃縮残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
照射を多口フラスコの中で窒素雰囲気下にて１７～１９℃で行った。フラスコに、ＶＩＩＩｚ ０．９９ｋｇを秤量し、次いでメタノール１３０．７ｍｌおよびトルエン１９．８Ｌ、ならびに完全な溶解後、ジメチルジスルフィド感受剤９９ｍＬを添加した。冷却を開始し、中圧水銀蒸気ランプのスイッチを入れ、反応混合物を１．５時間の間照射した。反応の後に１５分毎にＴＬＣを続けた。異性体の比が５０：５０％に達した時、反応を停止させた。溶液を最大４５℃で最大１０ｍｂａｒの真空中にて蒸発させた。濃縮残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【0166】
トルエン：メチル第３級ブチルエーテルのステップ勾配混合物を使用して、溶出を実施した。溶離液混合物は、体積により０．５％量のピリジンを含有していた。
【0167】
クロマトグラフィー精製の蒸発された主画分を１Ｍ炭酸カリウム溶液で抽出し、合わせた水性相をメチル第３級ブチルエーテルで２回洗浄した。水性相のｐＨをｐＨ＝４～６に１Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液で設定した。酸性化溶液をメチル第３級ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を２０％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、トリエチルアミンの添加後、それを真空中にて４５℃で蒸発させた。
収量：０．４１ｋｇ（４１％）、油。
収量：０．４１ｋｇ（４１％）、油。
【0168】
１ｇ．［３ａＳ－（２Ｅ，３ａ，４，５，６ａ）］５－［ヘキサヒドロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ］－２（１Ｈ）－ペンタレニリデン］ペンタン酸メチルエステル（ＩＸ）の製造
ＶＩＩＩ ０．７ｋｇのアセトン溶液に、炭酸カリウム０．７５ｋｇおよびヨウ化メチル１．４ｋｇを添加し、混合物を４５℃に加熱し、その温度で撹拌した。所望の変換が達せられた時、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、メチル第３級ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を２０％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、トリエチルアミンを添加した後、それを真空中にて４５℃で蒸発させた。
収量：０．６９ｋｇ（９５％）、油。
【化46】
収量：０．６９ｋｇ（９５％）、油。
【0169】
１ｈ．（５Ｅ）－５－［（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ］－４－［（１Ｅ，３Ｓ，４ＲＳ）－４－メチル－３－オキソ－オクテン－６－ｉｎ－１－イル］ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン］ペンタン酸メチルエステル（ＸＩ）の製造
Ａ．方法：Ｐｆｉｔｚｎｅｒ Ｍｏｆｆａｔｔ酸化、続いてワンポットＨＷＥ反応
ＩＸ ２８２ｇを蒸留トルエン１Ｌ中に不活性雰囲気下で溶解させた。反応混合物を１３℃に冷却し、トルエン１．５Ｌ中に溶解させたジシクロヘキシルカルボジイミド４７３ｇおよび次いでＤＭＳＯ溶液中の１Ｍリン酸２３８ｍＬを添加した。反応物を４５℃に加熱し、その温度で撹拌した。所望の変換に達した後、得られたＸアルデヒド＊を含有する反応混合物を室温に冷却し、不活性雰囲気下で、テトラヒドロフラン１Ｌ中に溶解させた水酸化カリウム７８ｇおよびＩＬＯ－ホスホネート２１８ｇを添加した。反応物を撹拌しながら、該温度を保持した。所望の変換に達した時、ペルフィルを反応混合物に添加し、それを次いで濾別し、固体濾液をトルエンで洗浄し、液体濾液を真空中にて５０℃で濃縮した。濃縮残留物を、ｎ－ヘキサンの添加後に、シリカゲルカラムおよびトルエン：ジイソプロピルエーテルのステップ勾配混合物を使用するクロマトグラフィーによって精製した。蒸発された主画分をクロマトグラフィーの繰り返しによってさらに精製した。
収量：２８２ｇ（７７％）、油。
＊所望であれば、アルデヒドＸは、クロマトグラフィー精製によって単離することができる。
式ＸＩの化合物の１３Ｃおよび１Ｈ ＮＭＲデータは、図６に示されている。
Ａ．方法：Ｐｆｉｔｚｎｅｒ Ｍｏｆｆａｔｔ酸化、続いてワンポットＨＷＥ反応
【化47】
収量：２８２ｇ（７７％）、油。
＊所望であれば、アルデヒドＸは、クロマトグラフィー精製によって単離することができる。
式ＸＩの化合物の１３Ｃおよび１Ｈ ＮＭＲデータは、図６に示されている。
【0170】
Ｂ．方法：ＤＭＳＯ－リン酸およびＤＩＣによる酸化、続いてワンポットＨＷＥ反応
ＩＸ ２８ｇを蒸留トルエン１００ｍＬ中に不活性雰囲気下で溶解させた。反応混合物を１３℃に冷却し、トルエン１５０ｍＬ中に溶解させたジイソプロピルカルボジイミド５０ｇおよびＤＭＳＯ溶液中の１Ｍリン酸２４ｍＬを添加した。添加後、反応混合物を４５℃に加熱し、その温度で撹拌した。所望の変換に達した後、反応混合物を室温に冷却し、不活性雰囲気下で、テトラヒドロフラン１００ｍＬ中に溶解させた水酸化カリウム８ｇおよびＩＬＯ－ホスホネート２２ｇを添加した。反応物を撹拌しながら、該温度を維持した。所望の変換に達した時、ペルフィルを反応混合物に添加し、次いで濾別し、濾過された固体をトルエンで洗浄した。液体濾液を真空中にて５０℃で濃縮し、残留物を、ｎ－ヘキサンの添加後、シリカゲルカラムおよびトルエン：ジイソプロピルエーテルのステップ勾配混合物を使用するクロマトグラフィーによって精製した。蒸発された主画分をクロマトグラフィーの繰り返しによってさらに精製した。
収量：２７ｇ（７４％）、油。
ＩＸ ２８ｇを蒸留トルエン１００ｍＬ中に不活性雰囲気下で溶解させた。反応混合物を１３℃に冷却し、トルエン１５０ｍＬ中に溶解させたジイソプロピルカルボジイミド５０ｇおよびＤＭＳＯ溶液中の１Ｍリン酸２４ｍＬを添加した。添加後、反応混合物を４５℃に加熱し、その温度で撹拌した。所望の変換に達した後、反応混合物を室温に冷却し、不活性雰囲気下で、テトラヒドロフラン１００ｍＬ中に溶解させた水酸化カリウム８ｇおよびＩＬＯ－ホスホネート２２ｇを添加した。反応物を撹拌しながら、該温度を維持した。所望の変換に達した時、ペルフィルを反応混合物に添加し、次いで濾別し、濾過された固体をトルエンで洗浄した。液体濾液を真空中にて５０℃で濃縮し、残留物を、ｎ－ヘキサンの添加後、シリカゲルカラムおよびトルエン：ジイソプロピルエーテルのステップ勾配混合物を使用するクロマトグラフィーによって精製した。蒸発された主画分をクロマトグラフィーの繰り返しによってさらに精製した。
収量：２７ｇ（７４％）、油。
【0171】
Ｃ．方法：Ａｎｅｌｌｉ酸化（ＴＥＭＰＯおよび次亜塩素酸ナトリウム）
オキシダント溶液を、水１００ｍＬ、５％次亜塩素酸ナトリウム溶液１００ｍＬおよび重炭酸ナトリウム３６ｇから製造した。溶液のｐＨは９．４±０．２であった。ｐＨ＞９．６ならば、それを重炭酸ナトリウムで調整した。
オキシダント溶液を、水１００ｍＬ、５％次亜塩素酸ナトリウム溶液１００ｍＬおよび重炭酸ナトリウム３６ｇから製造した。溶液のｐＨは９．４±０．２であった。ｐＨ＞９．６ならば、それを重炭酸ナトリウムで調整した。
【0172】
ＩＸ ６ｇをジクロロメタン（ＤＣＭ）７０ｍＬ中に溶解させ、次いで、ＴＥＭＰＯ触媒０．０１ｇおよび臭化カリウム０．２ｇを添加した。混合物を０℃に冷却し、オキシダント溶液をそれに、温度が１０℃未満のままでいる速度で添加した。予想反応時間３０分。
【0173】
反応混合物を次いで、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、１０～１５℃で３０分間撹拌した。水性相をＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、１５％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。
【0174】
不活性雰囲気下で、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中に溶解させた１Ｍ水酸化ナトリウム溶液２０ｍＬおよびＩＬＯ－ホスホネート４ｇを添加した。反応混合物を撹拌しながら、該温度を保持した。反応の終わりに、相を分離し、有機相を、１Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液、１５％塩化ナトリウム溶液および飽和塩溶液で逐次洗浄した。有機相を真空中にて４５℃で濃縮した。残留物を、ｎ－ヘキサンの添加後、シリカゲルカラムおよびトルエン：ジイソプロピルエーテルのステップ勾配混合物を使用するクロマトグラフィーによって精製した。蒸発された主画分をクロマトグラフィーの繰り返しによってさらに精製した。
収量：５．７５ｇ（７４％）、油。
収量：５．７５ｇ（７４％）、油。
【0175】
（５Ｅ）－５－［（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－４－ホルミル－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ペンタレン－２－イリデン］ペンタン酸メチルエステル（Ｘ）の製造
ＩＸ ２８．２ｇを蒸留トルエン１００ｍＬ中に不活性雰囲気下で溶解させた。反応混合物を１３℃に冷却し、次いでトルエン１５０ｍＬ中に溶解させたジシクロヘキシルカルボジイミド４７．３ｇおよびＤＭＳＯ溶液中の１Ｍリン酸２３．８ｍＬを添加した。添加後、反応混合物を４５℃に加熱し、その温度で撹拌した。所望の変換に達した後、反応混合物を室温に冷却し、水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、有機相を、真空中にて５０℃で濃縮することによって水からおよそ８０ｍＬ体積に乾燥させた。シリカゲルカラムおよびトルエン、トルエン：ジイソプロピルエーテル＝３：１および１：１の溶離液混合物を使用するクロマトグラフィーによって、トルエン濃縮物を精製した。アルデヒドＸを含有する画分を合わせ、蒸発させた。
収量：２３．８２ｇ（８５％）。
【化48】
収量：２３．８２ｇ（８５％）。
【0176】
１ｉ．メチル（５Ｅ）－５－［（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－４－［（Ｅ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－オクタ－１－エン－６－イニル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ペンタレン－２－イリデン］ペンタノエート（ＸＩＩＩ）の製造
ＤＩＢＡＬ－Ｆ試薬を製造するため、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルメチルフェノール３５０ｇを蒸留トルエン６５０ｍＬ中に不活性雰囲気下にて室温で溶解させ、得られた溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）１０２．８ｇのトルエン溶液を添加した。試薬を０℃で製造したが、添加の終わりに、反応混合物を１時間の間室温で、次いで６時間の間４５℃で、不活性雰囲気下にて撹拌した。試薬混合物を次いで５℃に冷却し、不活性雰囲気下で、トルエン溶液中のＸＩ ９４ｇを添加した。添加中、温度が上昇していった。所望の変換に達するまで反応混合物を室温で撹拌し、次いで、２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。クエンチ混合物をトルエンで抽出することで、保護されたエノール異性体ＸＩＩ＊およびＸＩＩｂが得られ、これらを単離せずにさらに反応させた。合わせた有機相に、ｐ－トルエンスルホン酸７．０５ｇのメタノール溶液を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。所望の変換に達した後、反応混合物のｐＨをｐＨ≧７．５にトリエチルアミンで設定し、真空中にて４５℃で濃縮した。濃縮残留物をｎ－ヘキサン中に溶解させ、シリカゲルカラムおよびｎ－ヘキサン：酢酸エチルのステップ勾配混合物を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
収量：４３．１ｇ（５６％）、油。
＊所望であれば、保護されたエノールＸＩＩは、クロマトグラフィー精製によって単離することができる。
【化49】
収量：４３．１ｇ（５６％）、油。
＊所望であれば、保護されたエノールＸＩＩは、クロマトグラフィー精製によって単離することができる。
【0177】
分取ＨＰＬＣによるＸＩＩＩの精製
ＸＩＩＩ ５０ｇをアセトニトリル１００ｍＬ中に溶解させ、溶液に、アセトニトリル：水＝３：１比に達するまで水を滴下した。１０ミクロンの粒子サイズおよび１２０オングストロームの孔サイズのＣ１８逆相シリカゲル５ｇで作製されたプレカラムを介して、ストック溶液を濾過した。１０ミクロンの粒子サイズおよび１２０オングストロームの孔サイズのＣ１８逆相シリカゲルパッキング４００ｇならびに水：アセトン溶離液混合物を使用する高圧分取液体クロマトグラフィーによって、濾過ストック溶液を精製した。クロマトグラフィーの合わせた主画分を、真空中にて４０℃で濃縮し、濃縮溶液をメチル第３級ブチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中にて３０℃で蒸発させた。
分取ＨＰＬＣの収量：３２ｇ（６４％）、油。
ＸＩＩＩ ５０ｇをアセトニトリル１００ｍＬ中に溶解させ、溶液に、アセトニトリル：水＝３：１比に達するまで水を滴下した。１０ミクロンの粒子サイズおよび１２０オングストロームの孔サイズのＣ１８逆相シリカゲル５ｇで作製されたプレカラムを介して、ストック溶液を濾過した。１０ミクロンの粒子サイズおよび１２０オングストロームの孔サイズのＣ１８逆相シリカゲルパッキング４００ｇならびに水：アセトン溶離液混合物を使用する高圧分取液体クロマトグラフィーによって、濾過ストック溶液を精製した。クロマトグラフィーの合わせた主画分を、真空中にて４０℃で濃縮し、濃縮溶液をメチル第３級ブチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中にて３０℃で蒸発させた。
分取ＨＰＬＣの収量：３２ｇ（６４％）、油。
【0178】
ＸＩＩＩｂからＸＩの製造
ＸＩＩＩｂからＸＩｂの酸化およびＴＨＰ保護
ＸＩＩＩｂ ７ｇを酢酸エチル７５ｍＬ中に溶解させ、活性化ＭｎＯ２ １１０ｇで作製されたフィルターベッドを介して濾過し、酢酸エチルで湿らせた。濾液をフィルターベッドに繰り返して通した。ＭｎＯ２ベッドを、水で予め飽和された酢酸エチルで２回洗浄した。
ＸＩＩＩｂからＸＩｂの酸化およびＴＨＰ保護
【化50】
【0179】
変換をＴＬＣでチェックし、それが十分でなかったならば、新鮮なＭｎＯ２フィルターベッドを介して、濾液を繰り返して濾過した。濾液を蒸発させ、得られた粗生成物を、トルエンを留出することによって水から乾燥させた。濃縮物に、トルエン１００ｍＬ、ジヒドロピラン４ｇおよびパラトルエンスルホン酸０．０１ｇを添加し、ＴＨＰ保護の後にＴＬＣを続けた。反応の終わりに、それをトリエチルアミンの添加によって停止し、反応混合物を水上に注ぎ、有機相を水で２回抽出し、次いで有機相を蒸発させた。
収量：４．８ｇ（５６．３％）、油。生成物は、選択的還元工程に使用することができる。
収量：４．８ｇ（５６．３％）、油。生成物は、選択的還元工程に使用することができる。
【0180】
（５Ｅ）－５－［（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－４－［（Ｅ）－３Ｓ－ヒドロキシ－４－メチル－オクタ－１－エン－６－イニル］－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ペンタレン－２－イリデン］ペンタン酸メチルエステル（ＸＩＩ）の製造
ＤＩＢＡＬ－Ｆ試薬を製造するため、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルメチルフェノール３５ｇを蒸留トルエン６５ｍＬ中に不活性雰囲気下にて室温で溶解させた。得られた溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）１０．３ｇのトルエン溶液を添加した。試薬を０℃で製造したが、添加の終わりに、反応混合物を１時間の間室温で、次いで６時間の間４５℃で、不活性雰囲気下にて撹拌した。試薬混合物を５℃に冷却し、不活性雰囲気下で、トルエン溶液中のＸＩ ９．４ｇを添加した。添加中、混合物の温度が上昇していった。所望の変換に達するまで反応混合物を室温で撹拌し、次いで、それを２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。クエンチされた反応混合物をトルエンで抽出した。トルエン相を真空中にて５０℃で約３０ｍＬに濃縮した。濃縮されたトルエン残留物を、シリカゲルカラムおよびｎ－ヘキサン：酢酸エチルのステップ勾配混合物を使用するクロマトグラフィーによって精製した。保護されたエノールＸＩＩを含有する画分を合わせ、合わせた主画分を蒸発させた。
収量：７．２２ｇ（７６．５％）。
【化51】
収量：７．２２ｇ（７６．５％）。
【0181】
１ｊ．粗イロプロストの製造
ＸＩＩＩ ４３．１ｇをテトラヒドロフラン２２ｍＬ中に不活性雰囲気下にて室温で溶解させ、次いで、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液５２０ｍＬをそれに、反応混合物の温度が２０～３０℃との間のままである速度で添加した。所望の変換に達した後、相を分離し、水性相をメチル第３級ブチルエーテルで２回抽出し、有機相を合わせ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄した。合わせたアルカリ相をメチル第３級ブチルエーテルで希釈し、撹拌下で、ｐＨをｐＨ≦３に２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液で設定した。酸性化された水性相をメチル第３級ブチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を２０％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、真空中にて３０℃で蒸発させた。
ＸＩＩＩ ４３．１ｇをテトラヒドロフラン２２ｍＬ中に不活性雰囲気下にて室温で溶解させ、次いで、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液５２０ｍＬをそれに、反応混合物の温度が２０～３０℃との間のままである速度で添加した。所望の変換に達した後、相を分離し、水性相をメチル第３級ブチルエーテルで２回抽出し、有機相を合わせ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄した。合わせたアルカリ相をメチル第３級ブチルエーテルで希釈し、撹拌下で、ｐＨをｐＨ≦３に２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液で設定した。酸性化された水性相をメチル第３級ブチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を２０％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、真空中にて３０℃で蒸発させた。
【0182】
生成物の純度は９３％であり、関連の不純物の総量は５％以下であり、他の非同定不純物の総量は４％以下であった。
【0183】
この材料から、イロプロストの固体形態を製造するのは、上記で詳述されている純度のレベルのために可能でない。
【0184】
１ｋ．重力クロマトグラフィーによる粗イロプロストの精製、および固化
粗イロプロストの精製、方法Ｂ。
粗イロプロスト６４．５ｇを蒸留アセトン２５ｍＬ中に溶解させ、溶液に、それが乳白色に変わるまでｎ－ペンタンおよそ５０ｍＬを添加し、次いで、ｎ－ペンタン：アセトンのステップ勾配混合物を使用し、Ｓｉ６０順相（粒子サイズ０．０６３～０．２ｍｍ）シリカゲルがパッキングされた重力カラム上で、それを精製した。ＴＬＣによる調査後に画分を合わせた。５ミクロンのテフロン膜を介して主画分溶液を濾過し、次いで、真空中にて最大３５℃の浴温で蒸発させた。
粗イロプロストの精製、方法Ｂ。
粗イロプロスト６４．５ｇを蒸留アセトン２５ｍＬ中に溶解させ、溶液に、それが乳白色に変わるまでｎ－ペンタンおよそ５０ｍＬを添加し、次いで、ｎ－ペンタン：アセトンのステップ勾配混合物を使用し、Ｓｉ６０順相（粒子サイズ０．０６３～０．２ｍｍ）シリカゲルがパッキングされた重力カラム上で、それを精製した。ＴＬＣによる調査後に画分を合わせた。５ミクロンのテフロン膜を介して主画分溶液を濾過し、次いで、真空中にて最大３５℃の浴温で蒸発させた。
【0185】
クロマトグラフィーにかけられたイロプロスト相生成物５０ｇに、濾過した蒸留アセトン２００ｍＬを添加した。混合物を２０～２５℃で完全な溶解まで振盪し、次いで連続的振盪下で、濾過ペンタン１０８０ｍＬを溶液に添加し、ここで、イロプロストは混合物から油の形態で完全に沈殿した。
【0186】
混合物を撹拌せずに（－）６０℃に冷却し、６時間後、それを（－）２０℃に加温させておき、その温度で撹拌せずに少なくとも１６時間の間保持した。溶媒を次いで油性結晶塊からデカンテーションによって除去し、濾過ペンタン６５０ｍＬを生成物上に注ぎ、結晶塊を（－）２０℃で最小２時間の間保持した。溶媒をデカンテーションによって再び除去した。
【0187】
溶媒を生成物から高真空中にて（－）３０℃で留出し、温度を（－）２０～（－）３０℃の間で保持した。溶媒の除去中、固体生成物を時々撹拌した。溶媒除去を不活性雰囲気下で行い、それはおよそ１２０時間かかった。
【0188】
生成物の純度は９５．０％であり、関連の不純物の総量は３．５％以下であり、他の非同定不純物の総量は２．５％以下であった。
【0189】
１ｌ．分取ＨＰＬＣによる粗イロプロストの精製、続いてシリカゲルを介する濾過、および固化
粗イロプロストの精製、方法Ｃ。
粗イロプロスト６４．５ｇをアセトニトリル１００ｍＬ中に溶解させ、溶液に、アセトニトリル：水＝３：１比に達するまで水を滴下した。１０ミクロンの粒子サイズおよび１２０オングストロームの孔サイズのＣ１８逆相シリカゲル５ｇで作製されたプレカラムを介して、ストック溶液を濾過した。１０ミクロンの粒子サイズおよび１２０オングストロームの孔サイズのＣ１８逆相シリカゲルパッキング４００ｇならびに水：アセトニトリル溶離液混合物を使用する高圧分取液体クロマトグラフィーによって、濾過ストック溶液の精製を実施した。クロマトグラフィーの合わせた主画分を真空中にて４０℃で濃縮し、濃縮溶液をメチル第３級ブチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中にて３０℃で１００ｍＬに濃縮した。濃縮溶液をアセトンで１５０ｇに完成させ、慎重に、それがわずかに乳白色に変わるまでｎ－ペンタンを添加した。ｎ－ペンタン：アセトンのステップ勾配混合物を使用し、シリカゲルを介する濾過によって、得られた溶液をさらに精製した。主画分を３０℃で高真空中にて蒸発させた。
粗イロプロストの精製、方法Ｃ。
粗イロプロスト６４．５ｇをアセトニトリル１００ｍＬ中に溶解させ、溶液に、アセトニトリル：水＝３：１比に達するまで水を滴下した。１０ミクロンの粒子サイズおよび１２０オングストロームの孔サイズのＣ１８逆相シリカゲル５ｇで作製されたプレカラムを介して、ストック溶液を濾過した。１０ミクロンの粒子サイズおよび１２０オングストロームの孔サイズのＣ１８逆相シリカゲルパッキング４００ｇならびに水：アセトニトリル溶離液混合物を使用する高圧分取液体クロマトグラフィーによって、濾過ストック溶液の精製を実施した。クロマトグラフィーの合わせた主画分を真空中にて４０℃で濃縮し、濃縮溶液をメチル第３級ブチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中にて３０℃で１００ｍＬに濃縮した。濃縮溶液をアセトンで１５０ｇに完成させ、慎重に、それがわずかに乳白色に変わるまでｎ－ペンタンを添加した。ｎ－ペンタン：アセトンのステップ勾配混合物を使用し、シリカゲルを介する濾過によって、得られた溶液をさらに精製した。主画分を３０℃で高真空中にて蒸発させた。
【0190】
分取ＨＰＬＣによって精製するとともにシリカゲルを介して濾過したイロプロスト相生成物５０ｇに、濾過した蒸留アセトン２００ｍＬを添加した。混合物を室温で完全な溶解まで振盪し、次いで濾過ペンタン１０８０ｍＬを添加し、ここで、イロプロストは混合物から油の形態で完全に沈殿した。
【0191】
混合物を撹拌せずに（－）６０℃に冷却し、６時間後、それを（－）２０℃に加温させておき、その温度で撹拌せずに少なくとも１６時間の間保持した。溶媒を次いで油性結晶塊からデカンテーションによって除去し、濾過ペンタン６５０ｍＬをそれの上に注ぎ、結晶塊を（－）２０℃で最小２時間の間保持した。溶媒を再びデカンテーションによって除去した。
【0192】
溶媒を生成物から高真空中にて（－）３０℃で留出し、温度を（－）２０～（－）３０℃の間で保持した。溶媒のこの除去中、固体生成物を時々撹拌した。溶媒除去を不活性雰囲気下で行い、それはおよそ１２０時間かかった。
【0193】
生成物の純度は９８．０％であり、関連の不純物の総量は１．６％以下であり、他の非同定不純物の総量は１．０％以下であった。
【0194】
【表5】
【0195】
１ｍ．重力および分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによる粗イロプロストの精製、シリカゲルを介する濾過、および固化
粗イロプロストの精製、方法Ｄ。
粗イロプロスト８０ｇを蒸留アセトン４０ｍＬ中に溶解させ、溶液が乳白色に変わるまでｎ－ペンタンおよそ７０ｍＬを添加し、次いで、ｎ－ペンタン：アセトンのステップ勾配混合物を使用し、Ｓｉ６０順相（粒子サイズ０．０６３～０．２ｍｍ）シリカゲルがパッキングされた重力カラム上で、それを精製した。ＴＬＣによる調査後に、画分を合わせた。５ミクロンのテフロン膜を介して、主画分溶液を濾過し、真空中にて最大３５℃の浴温で蒸発させた。
粗イロプロストの精製、方法Ｄ。
粗イロプロスト８０ｇを蒸留アセトン４０ｍＬ中に溶解させ、溶液が乳白色に変わるまでｎ－ペンタンおよそ７０ｍＬを添加し、次いで、ｎ－ペンタン：アセトンのステップ勾配混合物を使用し、Ｓｉ６０順相（粒子サイズ０．０６３～０．２ｍｍ）シリカゲルがパッキングされた重力カラム上で、それを精製した。ＴＬＣによる調査後に、画分を合わせた。５ミクロンのテフロン膜を介して、主画分溶液を濾過し、真空中にて最大３５℃の浴温で蒸発させた。
【0196】
重力クロマトグラフィーによって精製した粗イロプロスト相生成物６０ｇを、アセトニトリル１１０ｍＬ中に溶解させ、溶液に、アセトニトリル：水＝３：１比に達するまで水を滴下した。１０ミクロンの粒子サイズおよび１２０オングストロームの孔サイズのＣ１８逆相シリカゲル５ｇで作製されたプレカラムを介して、ストック溶液を濾過した。１０ミクロンの粒子サイズ、１２０オングストロームの孔サイズのＣ１８逆相パッキング４００ｇならびに水：アセトニトリル混合物を溶離液として使用する高圧分取液体クロマトグラフィーによって、濾過ストック溶液の精製を実施した。クロマトグラフィーの合わせた主画分を真空中にて４０℃で濃縮し、濃縮溶液をメチル第３級ブチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、１００ｍＬに真空中にて３０℃で濃縮した。濃縮溶液をアセトンで１５０ｇに完成させ、次いで慎重に、それがわずかに乳白色になるまでｎ－ペンタンを添加し、次いでシリカゲルを介して濾過した。主画分を高真空中にて３０℃で蒸発させた。
【0197】
分取ＨＰＬＣによって精製するとともにシリカゲルを介して濾過したイロプロスト相生成物５０ｇに、濾過した蒸留アセトン２００ｍＬを添加した。混合物を室温で完全な溶解まで振盪し、次いで、濾過ペンタン１０８０ｍＬを添加し、ここで、イロプロストは混合物から油の形態で完全に沈殿した。
【0198】
混合物を撹拌せずに（－）６０℃に冷却し、６時間後、それを（－）２０℃に加温させておき、その温度で撹拌せずに少なくとも１６時間の間保持した。溶媒を次いで油性結晶塊からデカンテーションによって除去し、濾過ペンタン６５０ｍＬを生成物上に注ぎ、結晶塊を（－）２０℃で最小２時間の間保持した。溶媒を再びデカンテーションによって除去した。
【0199】
溶媒を生成物から高真空中にて（－）３０℃で留出し、温度を（－）２０～（－）３０℃の間で保持した。溶媒除去中、固体生成物を時々撹拌した。溶媒除去を不活性雰囲気下で実施し、それはおよそ１２０時間かかった。
【0200】
得られた固体生成物は、静置で結晶化する粉末であった。
【0201】
得られた生成物の純度は９８．５％であり、関連の不純物の総量は１．６％以下であり、他の非同定不純物の総量は０．５％以下であった。
【0202】
【0203】
生成物のＸＲＰＤパターンは、以下の値（±０，２°の２シータ度）で特徴的なピークを含有していた：５．４３、７．５１、７．８１、１５．１９、１５．５７、１５．８５、１６．２５、１６．８４、１７．０８、１７．２６、１８．１４、１８．５９、１９．１７、２０．３２、２０．５３、２１．６９、２２．１２、および２３．２８
【0204】
【表6】
【0205】
１ｎ．１６（Ｓ）－イロプロスト（（Ｓ）－Ｉ）の製造
Ａ：クロマトグラフィー分離および結晶化による
Ａ１：アセトニトリル：水溶離液混合物を使用するクロマトグラフィー
粗Ｉ（（Ｓ）－Ｉ含有量：２０ｇ）５０ｇをアセトニトリル１００ｍＬ中に溶解させ、溶液に、アセトニトリル：水＝３：１比に達するまで水を滴下した。１０ミクロンの粒子サイズおよび１２０オングストロームの孔サイズのＣ１８逆相シリカゲル５ｇで作製されているプレカラムを介して、ストック溶液を濾過した。１０ミクロンの粒子サイズおよび１２０オングストロームの孔サイズＣ１８逆相シリカゲルパッキング４００ｇならびに水：アセトニトリル溶離液混合物を使用する高圧分取液体クロマトグラフィーによって、濾過ストック溶液の精製を実施した。
Ａ：クロマトグラフィー分離および結晶化による
Ａ１：アセトニトリル：水溶離液混合物を使用するクロマトグラフィー
【化52】
【0206】
イロプロストのジアステレオマーのうち、１６（Ｓ）－イロプロストジアステレオマーは、より高い保持時間を有していた。分取ＨＰＬＣによって、それは、良好な効率で１６（Ｒ）－イロプロストジアステレオマーから分離した後にそれを溶出することができた。
【0207】
クロマトグラフィーの１６（Ｓ）－イロプロストの合わせた主画分を、真空中にて４０℃で濃縮し、濃縮溶液をメチル第３級ブチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中にて３０℃で蒸発させた。残留物をアセトン３２ｍＬ中に溶解させ、次いで慎重に、溶液がわずかに乳白色に変わるまでｎ－ペンタンを添加した。こうして得られた溶液を、ｎ－ペンタン：アセトンのステップ勾配混合物を使用するシリカゲルを介して濾過することによってさらに精製した。主画分を高真空中にて３０℃で蒸発させた。
【0208】
分取ＨＰＬＣによって精製するとともにシリカゲルを介して濾過した１６（Ｓ）－イロプロスト相生成物１５ｇに、濾過した蒸留アセトン１５ｍＬを添加した。混合物を室温で完全な溶解まで振盪し、次いで連続的振盪下で、溶液が乳白色に変わるまで濾過ペンタン１００ｍＬを添加した。混合物を（－）４０℃に冷却し、その温度を保持しながら、それを不活性雰囲気下で１６時間の間撹拌した。沈殿された結晶性材料を濾別した。
【0209】
生成物を（－）１０から（＋）１０℃の間の温度で高真空中にて不活性雰囲気下で乾燥させた。乾燥はおよそ１２０時間かかった。
【0210】
生成物の純度は９８．０％であり、関連の不純物の総量は１．６％以下であり、他の非同定不純物の総量は１．０％以下であった。
【0211】
【0212】
生成物のＸＲＰＤパターンは、以下の値（±０，２°の２シータ度）で特徴的なピークを含有していた：７．４６、７．８０、１２．６９、１４．９１、１５．５８、１６．８２、１７．２７、２０．３１、２０．６２、２３．３０、２８．１３、３１．３８、３２．０５、３４．８８、および３８．８８。
【0213】
Ａ２：メタノール：２－プロパノール：水溶離液混合物を使用するクロマトグラフィー
粗製Ｉ ６４．５ｇを２－プロパノール１００ｍＬ中に溶解させ、溶液に、２－プロパノール：水＝１：１比に達するまで水を滴下した。１０ミクロンの粒子サイズおよび１２０オングストロームの孔サイズのＣ１８逆相シリカゲル５ｇで作製されたプレカラムを介して、ストック溶液を濾過した。１０ミクロンの粒子サイズおよび１２０オングストロームの孔サイズＣ１８逆相シリカゲルパッキング４００ｇならびに水：メタノール：２－プロパノール溶離液混合物を使用する高圧分取液体クロマトグラフィーによって、濾過ストック溶液の精製を実施した。
粗製Ｉ ６４．５ｇを２－プロパノール１００ｍＬ中に溶解させ、溶液に、２－プロパノール：水＝１：１比に達するまで水を滴下した。１０ミクロンの粒子サイズおよび１２０オングストロームの孔サイズのＣ１８逆相シリカゲル５ｇで作製されたプレカラムを介して、ストック溶液を濾過した。１０ミクロンの粒子サイズおよび１２０オングストロームの孔サイズＣ１８逆相シリカゲルパッキング４００ｇならびに水：メタノール：２－プロパノール溶離液混合物を使用する高圧分取液体クロマトグラフィーによって、濾過ストック溶液の精製を実施した。
【0214】
クロマトグラフィーの合わせた主画分を真空中にて４０℃で濃縮し、濃縮溶液をメチル第３級ブチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中にて３０℃で蒸発させた。残留物をアセトン３２ｍＬ中に溶解させ、溶液がわずかに乳白色に変わるまで慎重にｎ－ペンタンを添加した。こうして得られた溶液を、ｎ－ペンタン：アセトンのステップ勾配混合物を使用するシリカゲルを介して濾過することによってさらに精製した。主画分を高真空中にて３０℃で蒸発させた。
【0215】
分取ＨＰＬＣによって精製するとともにシリカゲルを介して濾過した１６（Ｓ）－イロプロスト相生成物１５ｇに、濾過した蒸留アセトン１５ｍＬを添加した。混合物を室温で完全な溶解まで振盪し、次いで、溶液が乳白色に変わるまで濾過ペンタン１００ｍＬを添加した。混合物を（－）４０℃に冷却し、その温度を保持しながら、それを不活性雰囲気下で１６時間の間撹拌した。沈殿された結晶性材料を濾別した。
【0216】
生成物を（－）１０から（＋）１０℃の間の温度で高真空中にて不活性雰囲気下で乾燥させた。乾燥はおよそ１２０時間かかった。
【0217】
生成物の純度は９８．０％であり、関連の不純物の総量は１．６％以下であり、他の非同定不純物の総量は１．０％以下であった。
【0218】
１ｏ．化学合成による１６（Ｓ）－イロプロストの製造
（５Ｅ）－５－［（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ］－４－［（１Ｅ，４Ｓ）－４－メチル－３－オキソ－オクテン－６－ｉｎ－１－イル］ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン］ペンタン酸メチルエステル（（Ｓ）－ＸＩ）
Ｂ：化学合成による
Ｂ１：Ｐｆｉｔｚｎｅｒ Ｍｏｆｆａｔｔ酸化、続いてワンポットＨＷＥ反応
ＩＸ １４０ｇを蒸留トルエン１Ｌ中に不活性雰囲気下で溶解させた。反応混合物を１３℃に冷却し、トルエン０．７５Ｌ中のジシクロヘキシルカルボジイミド２３５ｇの溶液、およびＤＭＳＯ溶液中の１Ｍリン酸１１８ｍＬを添加した。添加後、反応物を４５℃に加熱し、その温度で撹拌した。所望の変換に達した後、得られたＸアルデヒドを含有する反応混合物を室温に冷却し、不活性雰囲気下で、テトラヒドロフラン０．５Ｌ中に溶解させた水酸化カリウム３９ｇおよび（Ｓ）－ＩＬＯ－ホスホネート（光学活性）１０９ｇを添加した。反応混合物を撹拌しながら、該温度を保持した。所望の変換に達した時、ペルフィルを反応混合物に添加し、次いで、それを濾別し、濾過固体をトルエンで洗浄し、液体濾液を真空中にて５０℃で濃縮した。濃縮残留物を、ｎ－ヘキサンの添加後、シリカゲルカラムおよびトルエン：ジイソプロピルエーテルのステップ勾配混合物を使用するクロマトグラフィーによって精製した。蒸発された主画分をクロマトグラフィーの繰り返しによってさらに精製した。
収量：１４０ｇ（７７％）、油。
式（Ｓ）－ＸＩの化合物の１３Ｃおよび１Ｈ ＮＭＲデータは、図７に示されている。
（５Ｅ）－５－［（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ］－４－［（１Ｅ，４Ｓ）－４－メチル－３－オキソ－オクテン－６－ｉｎ－１－イル］ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン］ペンタン酸メチルエステル（（Ｓ）－ＸＩ）
Ｂ：化学合成による
Ｂ１：Ｐｆｉｔｚｎｅｒ Ｍｏｆｆａｔｔ酸化、続いてワンポットＨＷＥ反応
【化53】
収量：１４０ｇ（７７％）、油。
式（Ｓ）－ＸＩの化合物の１３Ｃおよび１Ｈ ＮＭＲデータは、図７に示されている。
【0219】
Ｂ２：Ａｎｅｌｌｉ酸化（ＴＥＭＰＯおよび次亜塩素酸ナトリウム）
オキシダント溶液を、水１００ｍＬ、５％次亜塩素酸ナトリウム１００ｍＬおよび重炭酸ナトリウム３６ｇから製造した。溶液のｐＨは、９．４±０．２であった。ｐＨ＞９．６ならば、それを重炭酸ナトリウムで調整した。
オキシダント溶液を、水１００ｍＬ、５％次亜塩素酸ナトリウム１００ｍＬおよび重炭酸ナトリウム３６ｇから製造した。溶液のｐＨは、９．４±０．２であった。ｐＨ＞９．６ならば、それを重炭酸ナトリウムで調整した。
【0220】
ＩＸ ６ｇをジクロロメタン（ＤＣＭ）７０ｍＬ中に溶解させ、次いで、ＴＥＭＰＯ触媒０．０１ｇおよび臭化カリウム０．２ｇを添加した。混合物を０℃に冷却し、オキシダント溶液を、温度が１０℃未満のままである速度で、それに添加した。予想反応時間は３０分であった。
【0221】
反応混合物を次いで、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、１０～１５℃で３０分間撹拌した。水性相をＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、１５％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。
【0222】
不活性雰囲気下で、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中に溶解させた１Ｍ水酸化ナトリウム溶液２０ｍＬおよび（Ｓ）－ＩＬＯ－ホスホネート４ｇを添加した。反応物を撹拌しながら温度を保持した。反応の終わりに、相を分離し、有機相を、１Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液、１５％塩化ナトリウム溶液および飽和塩溶液で逐次洗浄した。有機相を真空中にて４５℃で濃縮した。残留物を、ｎ－ヘキサンの添加後、シリカゲルカラムおよびトルエン：ジイソプロピルエーテルのステップ勾配混合物を使用するクロマトグラフィーによって精製した。蒸発された主画分をクロマトグラフィーの繰り返しによってさらに精製した。
収量：５．７５ｇ（７４％）、油。
収量：５．７５ｇ（７４％）、油。
【0223】
１ｐ．メチル（５Ｅ）－５－［（３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－４－［（Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－オクタ－１－エン－６－イニル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ペンタレン－２－イリデン］ペンタノエート（（Ｓ）－ＸＩＩＩ）の製造
ＤＩＢＡＬ－Ｆ試薬を製造するため、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルメチルフェノール３５０ｇを蒸留トルエン６５０ｍＬ中に室温で不活性雰囲気下にて溶解させ、得られた溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）１０２．８ｇのトルエン溶液を添加した。試薬を０℃で製造したが、添加の終わりに、反応混合物を１時間の間室温で、次いで６時間の間４５℃で、不活性雰囲気下にて撹拌した。試薬混合物を次いで５℃に冷却し、不活性雰囲気下で、トルエン溶液中の（Ｓ）－ＸＩ ９４ｇを添加した。添加中、温度が上昇していった。所望の変換に達するまで反応混合物を室温で撹拌し、次いで、２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。クエンチされた反応混合物をトルエンで抽出することで、保護されたエノール異性体（Ｓ）－ＸＩＩ＊および１５－エピ－（Ｓ）－ＸＩＩが得られ、これらを単離せずにさらに反応させた。合わせた有機相に、ｐ－トルエンスルホン酸７．０５ｇのメタノール溶液を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。所望の変換に達した時、反応混合物のｐＨをｐＨ≧７．５にトリエチルアミンで設定し、それを真空中にて４５℃で濃縮した。残留物を、ｎ－ヘキサン中に溶解させ、シリカゲルカラムおよびｎ－ヘキサン：酢酸エチルのステップ勾配混合物を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
収量：４３．１ｇ（５６％）、油。
＊所望であれば、保護されたエノール、（Ｓ）－ＸＩＩは、クロマトグラフィー精製によって単離することができる。
式（Ｓ）－ＸＩＩの化合物の１３Ｃおよび１Ｈ ＮＭＲデータは、図８に示されている。
【化54】
収量：４３．１ｇ（５６％）、油。
＊所望であれば、保護されたエノール、（Ｓ）－ＸＩＩは、クロマトグラフィー精製によって単離することができる。
式（Ｓ）－ＸＩＩの化合物の１３Ｃおよび１Ｈ ＮＭＲデータは、図８に示されている。
【0224】
粗１６（Ｓ）－イロプロストの製造
（Ｓ）－ＸＩＩＩ ４３．１ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬ中に室温で不活性雰囲気下にて溶解させた。溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液５２０ｍＬを、反応混合物の温度が２０～３０℃の間のままである速度で添加した。所望の変換に達した後、相を分離し、水性相をメチル第３級ブチルエーテルで２回抽出し、有機相を合わせ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄した。合わせたアルカリ相をメチル第３級ブチルエーテルで希釈し、撹拌下で、ｐＨをｐＨ≦３に２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液で設定した。酸性化された水性相を、メチル第３級ブチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を２０％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、真空中にて３０℃で蒸発させた。
【化55】
【0225】
生成物の純度は９３％であり、関連の不純物の総量は５％以下であり、他の非同定不純物の総量は４％以下である。
【0226】
この材料の純度は、固体１６（Ｓ）－イロプロストを製造するのをすでに可能にしていた。
【0227】
重力クロマトグラフィーおよび結晶化による粗１６（Ｓ）－イロプロストの精製
粗１６（Ｓ）－イロプロスト４０．２ｇをアセトン６０ｍＬ中に溶解させ、溶液がわずかに乳白色に変わるまで慎重にｎ－ペンタンを添加した。ｎ－ペンタン：アセトンのステップ勾配混合物を使用するシリカゲルを介する濾過によって、得られた溶液を精製した。主画分を高真空中にて３０℃で蒸発させた。
粗１６（Ｓ）－イロプロスト４０．２ｇをアセトン６０ｍＬ中に溶解させ、溶液がわずかに乳白色に変わるまで慎重にｎ－ペンタンを添加した。ｎ－ペンタン：アセトンのステップ勾配混合物を使用するシリカゲルを介する濾過によって、得られた溶液を精製した。主画分を高真空中にて３０℃で蒸発させた。
【0228】
シリカゲルを介して濾過した１６（Ｓ）－イロプロスト相生成物３７ｇに、濾過した蒸留アセトン１２ｍＬを添加した。混合物を室温で完全な溶解まで振盪し、次いで連続的振盪下で、溶液が乳白色に変わるまで濾過ペンタン９０ｍＬを添加した。混合物を（－）４０℃に冷却し、その温度を保持しながら、それを不活性雰囲気下で１６時間の間撹拌した。沈殿された結晶性材料を濾別した。
【0229】
生成物を高真空中にて（－）１０℃から（＋）１０℃の間の温度で不活性雰囲気下にて乾燥させた。乾燥はおよそ１２０時間かかった。
【0230】
生成物の純度は９８．０％であり、関連の不純物の総量は１．６％以下であり、他の非同定不純物の総量は１．０％以下であった。
【0231】
１ｑ．化学合成による（Ｒ）－イロプロスト（（Ｒ）－Ｉ）の製造
（Ｒ）－ＩＸ １４０ｍｇのトルエン溶液から出発し、（Ｒ）－ＩＬＯ－ホスホネートを使用して上に記載されている化学的工程を実施し、１６（Ｒ）－イロプロスト５１．１ｍｇを製造した。
【化56】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】