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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-10-16
(45)【発行日】2023-10-24
(54)【発明の名称】ロキサデュスタット及びその中間体の合成方法とその中間体
(51)【国際特許分類】
C07D 217/26 20060101AFI20231017BHJP
A61P 7/06 20060101ALN20231017BHJP
A61P 13/12 20060101ALN20231017BHJP
A61P 43/00 20060101ALN20231017BHJP
A61K 31/472 20060101ALN20231017BHJP
【ＦＩ】
C07D217/26 CSP
A61P7/06
A61P13/12
A61P43/00 111
A61K31/472
【請求項の数】
25
(21)【出願番号】P 2022559397
(86)(22)【出願日】2021-06-18
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-13
(86)【国際出願番号】 CN2021100797
(87)【国際公開番号】W WO2021254469
(87)【国際公開日】2021-12-23
【審査請求日】2023-01-19
(31)【優先権主張番号】202010566080.2
(32)【優先日】2020-06-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202011148392.8
(32)【優先日】2020-10-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】522381915
【氏名又は名称】ジャンプカン（シャンハイ）メディカル テクノロジー カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001519
【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】チャン、ヨン
(72)【発明者】
【氏名】ワン、クオ
(72)【発明者】
【氏名】ヤン、フェイ
(72)【発明者】
【氏名】リウ、フォンウェイ
(72)【発明者】
【氏名】チョウ、チュントン
(72)【発明者】
【氏名】チャン、ツートン
【審査官】神野 将志
(56)【参考文献】
【文献】中国特許出願公開第１０８０１７５８３（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０８３４１７７７（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０３４３５５４６（ＣＮ，Ａ）
【文献】特表２０１９－５０６４４１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１５－５２４４０９（ＪＰ，Ａ）
【文献】ZHANG Qiwei et al.，Chinese Journal of Pharmaceuticals，2019年，50(11)，pp.1239-1244
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
酸化剤の作用下で、化合物ＳＭと化合物ＳＭ－Ａとの間で、以下に示される反応を実行させる工程を含む、化合物Ｍ１の合成方法。【化1】
（Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ６～Ｃ１０アリールであり；
Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル又はＣ６～Ｃ１０アリールであり；
ここで、前記Ｃ１～Ｃ４アルキル、前記Ｃ６～Ｃ１０アリール及び前記Ｃ４～Ｃ６シクロアルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され、各Ｒは、独立してハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、モノ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）アミノ、シアノ又はニトロである。）
【請求項2】
Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、フェニル又はナフチルであり；及び／又は、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル又はナフチルであり；
及び／又は、前記酸化剤は、過硫酸塩酸化剤、過酸化物酸化剤又はその混合物であり；
及び／又は、前記酸化剤に対する前記化合物ＳＭのモル比は１：１～１：５であり；
及び／又は、前記化合物ＳＭに対する前記化合物ＳＭ－Ａのモル比は１：１を超え；
及び／又は、反応温度は、３０℃～１００℃である、請求項１に記載の化合物Ｍ１の合成方法。
【請求項3】
前記過硫酸塩酸化剤は、アルカリ金属過硫酸塩、アルカリ土類金属過硫酸塩又はその混合物であり；及び／又は、前記過酸化物酸化剤は、Ｒｍ－Ｏ－Ｏ－Ｒｎであり；ここで、Ｒｍ及びＲｎは、それぞれ独立して、Ｈ、又は、１、２又は３つのハロゲンにより置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル又はベンゾイルであり；
及び／又は、前記酸化剤に対する前記化合物ＳＭのモル比は１：１．５～１：３であり；
及び／又は、前記化合物ＳＭに対する前記化合物ＳＭ－Ａのモル比は５：１を超え；
及び／又は、前記反応温度は５０℃～８０℃である、
請求項２に記載の化合物Ｍ１の合成方法。
【請求項4】
前記アルカリ金属過硫酸塩は、過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム、過硫酸水素カリウム錯塩又はその混合物であり；及び／又は、前記アルカリ土類金属過硫酸塩は、過硫酸マグネシウムであり；
及び／又は、前記過酸化物酸化剤は、過酸化水素、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過酸化ベンゾイル、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド又はその混合物であり；
及び／又は、前記酸化剤に対する前記化合物ＳＭのモル比は１：２であり；
及び／又は、前記反応温度は６５℃～７０℃であり；
及び／又は、前記化合物ＳＭに対する前記化合物ＳＭ－Ａのモル比は１０：１を超える、
請求項３に記載の化合物Ｍ１の合成方法。
【請求項5】
化合物ＳＭ－Ａは、１、２又は３つのＲにより置換されていてもよい【化2】
又は
【化3】
であり；
及び／又は、前記化合物ＳＭ－Ａが液体である場合、反応原料及び溶媒として同時に機能し；前記化合物ＳＭ－Ａが固体である場合、前記化合物Ｍ１の合成は、溶媒の存在下で行われ；前記溶媒は、塩素化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒又はその混合物であり；前記溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はその混合物であることを特徴とし；
及び／又は、前記化合物ＳＭに対する前記化合物ＳＭ－Ａのモル比は２０：１を超える、請求項１～請求項４のいずれか一項に記載の化合物Ｍ１の合成方法。
【請求項6】
化合物ＳＭは、【化4】
であり；
及び／又は、化合物ＳＭ－Ａは、
【化5】
又は
【化6】
であり；
及び／又は、化合物Ｍ１は、
【化7】
又は
【化8】
であることを特徴とする、請求項５に記載の化合物Ｍ１の合成方法。
【請求項7】
前記化合物ＳＭに対する前記化合物ＳＭ－Ａのモル比は４０：１を超える、請求項６に記載の化合物Ｍ１の合成方法。
【請求項8】
前記化合物ＳＭに対する前記化合物ＳＭ－Ａのモル比は５０：１を超える、請求項７に記載の化合物Ｍ１の合成方法。
【請求項9】
酸の作用下で、化合物Ｍ１に対して以下に示される反応を実行する工程を含み；ここで、化合物Ｍ２の合成方法は、請求項１～請求項８のいずれか一項に記載の化合物Ｍ１の合成方法を含む、化合物Ｍ２の合成方法。【化9】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義は、請求項１～請求項４のいずれか一項に記載の通りである。）
【請求項10】
化合物Ｍ２の合成方法において、前記酸は、無機酸、有機酸又はその混合物であり； 及び／又は、化合物Ｍ２の合成方法において、溶媒は、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒又はその混合物であり；前記スルホキシド系溶媒は、ＤＭＳＯであり；
及び／又は、化合物Ｍ２の合成方法において、反応温度は、２５℃～５０℃であることを特徴とする、請求項９に記載の化合物Ｍ２の合成方法。
【請求項11】
前記無機酸は、塩酸、硫酸、リン酸又はその混合物であり；及び／又は、前記有機酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸又はその混合物であり；
及び／又は、前記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はその混合物であり；
及び／又は、前記アルコール系溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はその混合物であり；
及び／又は、前記アミド系溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド又はその混合物である、
請求項１０に記載の化合物Ｍ２の合成方法。
【請求項12】
化合物Ｍ２の合成方法において、反応における溶媒は、単一の溶媒、又は、２つ又は３つ以上の溶媒の混合物である、請求項９～請求項１１のいずれか一項に記載の化合物Ｍ２の合成方法。
【請求項13】
水素源の存在下で、化合物Ｍ２に対して以下に示される反応を実行する工程を含み；ここで、化合物Ｍ３の合成方法は、請求項９～請求項１２のいずれか一項に記載の化合物Ｍ２の合成方法を含む、化合物Ｍ３の合成方法。【化10】
（ここで、Ｒ１及びＲ２の定義は、請求項１～請求項４のいずれか一項に記載された通りである。）
【請求項14】
化合物Ｍ３の合成方法において、前記水素源は、金属単体／水素供与体である、請求項１３に記載の化合物Ｍ３の合成方法。
【請求項15】
前記金属単体は、亜鉛粉末、鉄粉末又はその混合物であってもよく；前記水素供与体は、酸、ギ酸アンモニウム、塩化アンモニウム、酸と塩化アンモニウムとの混合物、又は、酸とギ酸アンモニウムとの混合物のうちいずれか一つである、請求項１４に記載の化合物Ｍ３の合成方法。
【請求項16】
化合物Ｍ３の合成方法において、前記金属単体は、亜鉛粉末であることを特徴とする、請求項１４又は請求項１５に記載の化合物Ｍ３の合成方法。
【請求項17】
前記水素供与体が酸である場合、前記酸は、無機酸、有機酸又はその混合物である、請求項１５に記載の化合物Ｍ３の合成方法。
【請求項18】
前記無機酸は、塩酸、硫酸、リン酸又はその混合物であり；前記有機酸は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又はその混合物である、請求項１７に記載の化合物Ｍ３の合成方法。
【請求項19】
前記水素供与体が酸と塩化アンモニウムとの混合物であるか、又は酸とギ酸アンモニウムとの混合物である場合、前記酸は、無機酸、有機酸又はその混合物である、請求項１５に記載の化合物Ｍ３の合成方法。
【請求項20】
前記無機酸は、塩酸、硫酸、リン酸又はその混合物であり；及び／又は、前記有機酸は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又はその混合物である、請求項１９に記載の化合物Ｍ３の合成方法。
【請求項21】
化合物Ｍ３の合成方法において、化合物Ｍ２は、【化11】
であることを特徴とする、請求項１３～請求項２０のいずれか一項に記載の化合物Ｍ３の合成方法。
【請求項22】
化合物Ｍ３とＮＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲａとの間で以下に示される反応を実行する工程を含み；ここで、ロキサデュスタットの合成方法は、請求項１３～請求項２１のいずれか一項に記載の化合物Ｍ３の合成方法を含む、ロキサデュスタットの合成方法。【化12】
（ここで、Ｒａは、Ｈ又はＮａであり；Ｒ１の定義は、請求項１～請求項４のいずれか一項に記載された通りである。）
【請求項23】
化合物Ｍ１、化合物Ｍ２又はその塩。【化13】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の定義は、請求項１～請求項４のいずれか一項に記載された通りである。）
【請求項24】
前記化合物Ｍ１は、【化14】
又は
【化15】
であり；
及び／又は、前記化合物Ｍ２は、
【化16】
又は
【化17】
であることを特徴とする、請求項２３に記載の化合物Ｍ１、化合物Ｍ２又はその塩。
【請求項25】
ロキサデュスタットの製造における、請求項２３又は請求項２４に記載の化合物Ｍ１、化合物Ｍ２又はその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は出願日が２０２０年６月１９日である中国特許出願ＣＮ２０２０１０５６６０８０２及び出願日が２０２０年１０月２３である中国特許出願ＣＮ２０２０１１１４８３９２８の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
【0002】
本発明は、ロキサデュスタット及びその中間体の合成方法とその中間体に関する。
【背景技術】
【0003】
ロキサデュスタット（Ｒｏｘａｄｕｓｔａｔ）は、米国のＦｉｂｒｏＧｅｎ社によって開発され、慢性腎臓病及び末期腎疾患に関連する貧血を治療するために中国で販売されているＡｓｔｅｌｌａｓ及びＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａによって認可された、低酸素誘導因子プロリンヒドロキシラーゼ阻害剤（ＨＩＦ－ＰＨＩ）である。
【0004】
ロキサデュスタットの化学名は、Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－メチル－７－フェノキシ－３－イソキノリン）カルボニル）］グリシンであり、構造式は以下の通りである。
【0005】
【化1】
【0006】
ロキサデュスタットの既知の合成経路には、主に以下の経路が含まれる：
【0007】
（１）ＣＮ２０１３１０３０２８２２．０は、ロキサデュスタットの合成経路を開示した。当該経路では、予め中間体４－ヒドロキシ－７－フェノキシイソキノリン－３－カルボキシレートを合成し、次にテトラメチルメタンジアミンと反応させ、更に無水酢酸と反応させ、パラジウムカーボンで水素化してイソキノリン環１位のメチル化反応を完成させ、ロキサダスタットの重要な中間体である４－ヒドロキシル－１－メチル－７－フェノキシイソキノリン－３－カルボキシレートを得、最後に、グリシンとのアミノリシス反応させて最終生成物を得た。経路は以下の通りである：
【0008】
【化2】
【0009】
当該経路では、中間体５から中間体９への反応は３段階であるように見えるが、実際、中間体６から中間体８を製造する段階でかなりの副生成物７が生成されるため、モルホリンを介して中間体７を中間体８に変換する反応段階を追加する必要があり、中間体９を取得するには、実際には４つの工程が必要となる。また、当該経路では高沸点の無水酢酸、モルホリンなどの他の試薬を使用し、その後の精製で除去することが困難であり、除去プロセス中に更に多くの不純物が導入される可能性がある。また、中間体８のデアセトキシにより中間体９を製造する際に貴金属パラジウムで触媒するが、パラジウムは、価格が高く、工業生産で大量の消費と高コストが発生する。
【0010】
（２）ＣＮ２０１２８００３６３２２．０は、ロキサデュスタットの合成経路を開示した。当該経路では、４－ニトロフタロニトリルを原料として使用し、エーテル化、加水分解、縮合後にイソシアナト酢酸エチルと反応させ、更に酸の作用下で閉環させてイソキノリン環を得、オキシ塩化リンを１位で塩素化し、次にメチル化し、最後にグリシン酸メチルエステルと縮合し加水分解してロキサダスタットを得た。経路は以下の通りである：
【0011】
【化3】
【0012】
当該経路の収率は低く、イソキノリンの１位のメチルは貴金属パラジウム触媒作用を必要とし、中間体１５、９、１８はすべてカラム精製を必要とし、大規模な工業生産には適していない。
【0013】
（３）ＣＮ２０１５１０２９９８０４．０は、ロキサデュスタットの合成経路を開示している。当該経路では、チロシンを出発物質として使用し、エステル化、エーテル化、環化、脱水素化してイソキノリン環を得、次に酸化再配列して重要な中間体４－ヒドロキシル－１－メチル－７－フェノキシイソキノリン－３－カルボキシレートを得、最後に酸結合剤の作用下でグリシンでアシル化してロキサダスタットを得た。経路は以下の通りである：
【0014】
【化4】
【0015】
当該経路では、中間体１９から中間体２０を製造する際に１７０～１７５℃の高温が必要であり、エネルギー消費量が高く、工業的に実現するのが難しい；中間体２２から中間体９を製造する場合に使用する過酸化水素は、工業生産に一定のリスクがある。
【0016】
（４）ＥＰ ３０５７６９ Ｂ１は、ロキサデュスタットの合成経路を開示した。当該経路では、２－ブロモ－４－フルオロ安息香酸メチルを開始物質として使用し、フェノールでエーテル化し、イソシアナト酢酸エチルで環を閉じ、更にエチレンブチルエーテルでＨｅｃｋ反応を実行し、更に酸性条件下で環を閉じてイソキノリン環を形成し、最後にＤＢＵの作用下でグリシンとアシル化してロキサダスタットを形成する。経路は以下の通りである：
【0017】
【化5】
【0018】
当該経路において、中間体２４から中間体２５を製造する際に、オキサゾール環上のギ酸エチルが容易に脱炭酸され、主な中間体２７を製造する収率は高くなく、Ｈｅｃｋ反応は貴金属パラジウム触媒作用を必要とし、結果として全体のコストがより高くなり、大規模な工業生産に不利である。
【0019】
これから見て分かるように、ロキサデュスタットの既知の合成経路には以下の欠陥があり：煩雑な手順、副生成物を制御するための追加の反応フローの導入が必要であり；又は、除去が困難な高沸点試薬及び高価な金属パラジウム触媒を使用し；又は、収率が低く、カラムクロマトグラフィーによる精製が必要であり；又は、高温反応が必要であり、使用される試薬は危険であり、ロキサダスタットの合成経路のコストが高く、工業生産に不利である。前記状況は早急の解決を求めている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0020】
本発明によって解決されるべき技術的問題は、先行技術におけるロキサデュスタットの合成経路における長い工程、複雑な操作、高コスト、工業生産に不利な欠陥を克服し、ロキサデュスタット及びその中間体の合成方法とその中間体を提供することである。本発明の方法は、安価で容易に入手可能な原材料を使用し、反応工程が短く、反応条件が穏やかであり、収率が高く、単純で便利な後処理手順を有し、産業化生産に適している。
【課題を解決するための手段】
【0021】
本発明は、以下の技術的解決手段を通じて上記の技術的問題を解決する。
【0022】
本発明は、化合物Ｍ１の合成方法を提供し、前記方法は、以下の工程を含み：酸化剤の作用下で、化合物ＳＭ及び化合物ＳＭ－Ａを以下に示される反応を実行し；
【0023】
【化6】
【0024】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ６～Ｃ１０アリールであり；
Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル又はＣ６～Ｃ１０アリールであり；
ここで、前記Ｃ１～Ｃ４アルキル、前記Ｃ６～Ｃ１０アリール及び前記Ｃ４～Ｃ６シクロアルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲにより置換され、各Ｒは、独立してハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、モノ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）アミノ、シアノ又はニトロである。
本発明において、好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ６～Ｃ１０アリールであり；より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、フェニル又はナフチルであり；最も好ましくは、Ｒ１はＨ、メチル又はエチルである。
本発明において、好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル又はＣ６～Ｃ１０アリールであり；より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル又はナフチルであり；最も好ましくは、Ｒ３は、Ｈ又はメチルである。
Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル又はＣ６～Ｃ１０アリールであり；
ここで、前記Ｃ１～Ｃ４アルキル、前記Ｃ６～Ｃ１０アリール及び前記Ｃ４～Ｃ６シクロアルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲにより置換され、各Ｒは、独立してハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、モノ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）アミノ、シアノ又はニトロである。
本発明において、好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ６～Ｃ１０アリールであり；より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、フェニル又はナフチルであり；最も好ましくは、Ｒ１はＨ、メチル又はエチルである。
本発明において、好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル又はＣ６～Ｃ１０アリールであり；より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル又はナフチルであり；最も好ましくは、Ｒ３は、Ｈ又はメチルである。
【発明を実施するための形態】
【0025】
本発明の開示によれば、当業者は、Ｒが存在する場合、化合物ＳＭのＲ１置換基及び／又は化合物ＳＭ－ＡのＲ３置換基上に現れるべきであることが分かる。
【0026】
本発明の一実施形態において、化合物ＳＭ－Ａは、任意選択で１、２又は３つのＲにより置換された
【0027】
【化7】
【0028】
【化8】
【0029】
又は
【0030】
【化9】
【0031】
である。
【0032】
本発明の一実施形態において、化合物ＳＭ－Ａは、好ましくは、
【0033】
【化10】
【0034】
【化11】
【0035】
又は
【0036】
【化12】
【0037】
である。
【0038】
本発明の一実施形態において、化合物ＳＭは、好ましくは
【0039】
【化13】
【0040】
である。
【0041】
本発明の好ましい実施形態において、化合物Ｍ１は、
【0042】
【化14】
【0043】
であってもよい。
【0044】
化合物Ｍ１の合成方法において、前記酸化剤は、当技術分野における当該反応のための通常の酸化剤であってもよい。本発明において、前記酸化剤は、例えば、過硫酸塩酸化剤、過酸化物酸化剤又はその混合物であってもよい。ここで、前記過硫酸塩酸化剤は、例えば、アルカリ金属過硫酸塩、アルカリ土類金属過硫酸塩又はその混合物であってもよい。前記アルカリ金属過硫酸塩は、過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム、過硫酸水素カリウム錯塩（Ｏｘｏｎｅ）又はその混合物であってもよい。前記アルカリ土類金属過硫酸塩は、過硫酸マグネシウムであってもよい。前記過酸化物酸化剤は、一般的に、ペルオキシ－Ｏ－Ｏ－を含む化合物を指す。本発明において、前記過酸化物酸化剤は、例えば、Ｒｍ－Ｏ－Ｏ－Ｒｎであってもよい；ここで、Ｒｍ及びＲｎは、独立してＨ、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキル又はベンゾイルである。前記過酸化物酸化剤は、例えば、過酸化水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｅｒｏｘｉｄｅ）、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、ＢＰＯ（過酸化ベンゾイル）、ＴＢＨＰ（ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド）、ＤＴＢＰ（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド）又はその混合物であってもよい。
【0045】
化合物Ｍ１の合成方法において、前記酸化剤の使用量は、当技術分野におけるこのような反応のための酸化剤の通常の使用量であってもよい。本発明において、前記化合物ＳＭ及び酸化剤のモル比は１：１～１：５であり、例えば、１：１．５～１：３であり、更に例えば、１：２である。
【0046】
化合物Ｍ１の合成方法において、前記化合物ＳＭ及び前記化合物ＳＭ－Ａの使用量は、当技術分野における当該反応の通常の使用量であってもよい。本発明において、前記化合物ＳＭ－Ａ及び前記化合物ＳＭのモル比は１：１を超えてもよく、例えば、５：１を超え、１０：１を超え、２０：１を超え、４０：１を超え、又は５０：１を超えてもよい。原則として、コストを制御するために、当業者は、前記化合物ＳＭ－Ａの使用量を適切な範囲内に制御すべきであることが分かる。
【0047】
化合物Ｍ１の合成方法において、前記化合物ＳＭ－Ａが液体である場合、反応原料及び溶媒として同時に機能する。前記化合物ＳＭ－Ａが固体である場合、反応原料としてのみ使用される。この際、化合物Ｍ１の合成は、溶媒の存在下で前記反応が実行される。前記溶媒は、当技術分野における当該反応の通常の溶媒であってもよく、例えば、塩素化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒又はその混合物であってもよい。前記溶媒は一般的に化合物ＳＭに対して良好な溶解性を有し、容易に酸化されなく又は反応に関与しない。したがって、前記溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はその混合物であってもよい。
【0048】
化合物Ｍ１の合成方法において、前記反応温度は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の温度であってもよい。本発明において、前記反応温度は、３０℃～１００℃であってもよく、例えば、５０℃～８０℃あってもよく、更に例えば、６０℃～７０℃であってもよい。
【0049】
本発明の一実施形態において、化合物Ｍ１の合成方法において、前記反応温度は、３０℃～１００℃であってもよく、又例えば、６０℃～７０℃であってもよく、更に例えば、６５℃～７０℃であってもよい。
【0050】
化合物Ｍ１の合成方法において、前記反応の進行は、当技術分野における通常の検出方法（例えば、ＴＬＣ、ＭＳ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲなど）によってモニタリングしてもよい。本発明において、前記反応の進行はＴＬＣによってモニタリングされ、前記化合物ＳＭの消失を反応の終点とする。前記反応時間は、例えば、２０分～１０時間（例えば、１時間、４時間、５時間、６時間又は８時間）であってもよい。
【0051】
化合物Ｍ１の合成方法において、前記酸化剤は、単独で使用することができ、又は前記酸化剤を水との混合溶液の形態で使用することができ、更に又は前記酸化剤を有機溶媒との混合溶液の形態で使用してもよい。前記水は、当技術分野における通常の水であり、例えば、精製水、蒸留水又はその混合物である。前記有機溶媒は、例えば、塩素化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒又はその混合物であってもよい。前記有機溶媒は、一般的に酸化剤に対して良好な溶解性を持つ。前記有機溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はその混合物であってもよい。前記混合溶液（水混合溶液又は有機溶媒混合溶液）において、前記酸化剤及び前記水又は前記有機溶媒のモル比は、１：１～１：５０であってもよく、例えば、１：２～１：３５であってもよく、更に例えば、１：２～１：３０であってもよく、又例えば、１：２０～１：３５であってもよく、又例えば、１：２０～１：３０であってもよい。
【0052】
化合物Ｍ１の合成方法において、好ましくは、前記化合物ＳＭ及び前記化合物ＳＭ－Ａの混合物を前記酸化剤と混合して、前記反応を実行させる工程を含む。更に好ましくは、前記化合物ＳＭ及び化合物ＳＭ－Ａの混合物を３０℃～１００℃に加熱し、次に前記酸化剤を加えて前記反応を実行させる。
【0053】
化合物Ｍ１の合成方法において、反応完了をモニタリングした後、当技術分野における通常の後処理方法によって後処理を実行してもよい。本発明において、前記後処理は、反応完了後の反応溶液を有機溶媒で抽出し、有機相を濃縮し、任意選択で濃縮後に得られた残留物を有機溶媒でスラリー化させ、固液を分離し、任意選択で固体を有機溶媒で洗浄し、乾燥させ、標的化合物を得る：又は、反応完了後の反応溶液及び水を混合し、固液を分離し、任意選択で固体を有機溶媒で洗浄し、乾燥させ、標的化合物を得る工程を含むことができる。
【0054】
本発明の一実施形態において、化合物Ｍ１の合成方法において、反応完了をモニタリングした後、前記後処理は、反応の完了後に反応溶液を抽出し（例えば、室温で抽出し、好ましくは、エステル系溶媒、例えば、酢酸エチルで抽出し、又は塩素化炭化水素溶媒、例えば、ジクロロメタンで抽出し）、次に濃縮して濃縮溶液を得（濃縮溶液の体積は、例えば、抽出溶媒の体積の１／８～１／１０であり）、固液を分離し（例えば、吸引濾過）、ケーキを抽出用有機溶媒で洗浄し（好ましくは、エステル系溶媒、例えば、酢酸エチルで洗浄し、又は塩素化炭化水素溶媒、例えば、ジクロロメタンで洗浄し）、ケーキを乾燥させ（例えば、吸引又は真空乾燥させ）、標的化合物を得る工程を含むことができる。
【0055】
本発明の一実施形態において、化合物Ｍ１の合成方法において、反応完了をモニタリングした後、前記後処理は、反応完了後に反応溶液を水と混合し（例えば、室温で混合し、水の使用量は反応溶液中で大量の固体を生成するのに適する）、固液を分離し（例えば、吸引濾過し）、ケーキを乾燥させて（例えば、吸引又は真空乾燥）、標的化合物を得る工程を含むことができる。
【0056】
本発明の一実施形態において、化合物Ｍ１の合成方法において、反応完了をモニタリングした後、前記後処理は、反応の完了後に反応溶液を抽出し（例えば、室温で抽出し、好ましくは、エステル溶系媒、例えば、酢酸エチルで抽出し、又は塩素化炭化水素溶媒、例えば、ジクロロメタンで抽出し）、有機相中の溶媒を除去し、残留物をスラリー化させ（好ましくは、エステル系溶媒及びアルカン系溶媒の混合溶媒としての酢酸エチルとｎ―ヘプタンの混合溶媒でスラリー化させ、ここで、エステル系溶媒及びアルカン系溶媒の混合溶媒の体積比は、例えば、１：２／ｖ：ｖであってもよい）、固液を分離し（例えば、吸引濾過）、ケーキを乾燥させ（例えば、真空乾燥）、標的化合物を得る工程を含むことができる。
【0057】
本発明において、前記化合物Ｍ１を合成方法は、光照射がない条件で実施してもよい。例えば、化合物Ｍ１の合成方法は、水銀ランプ、タングステンランプなどの照射を必要としない。
【0058】
本発明はまた、化合物Ｍ２の合成方法を提供し、前記方法は、酸の作用下で、化合物Ｍ１を以下に示される反応を実行させる工程を含み；ここで、前記化合物Ｍ１は、前記合成方法に従って製造される；
【0059】
【化15】
【0060】
ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義は、上記で記載された通りである。
【0061】
化合物Ｍ２の合成方法において、前記酸は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の酸であってもよく、例えば、無機酸、有機酸又はその混合物であってもよい。前記無機酸は、例えば、塩酸（例えば、質量分率３６％の濃塩酸、又は、塩化水素のエタノール溶液であってもよい）、硫酸、リン酸又はその混合物であってもよい（ここで、硫酸及びリン酸の質量分率は、例えば、３０％～８５％であってもよい）。前記有機酸は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸又はその混合物であってもよい。前記酸の使用量は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の使用量であってもよく、好ましくは、酸及び化合物Ｍ１の体積対質量比は、０．２ｍＬ／ｇ～５ｍＬ／ｇであり、例えば、０．５ｍＬ／ｇ～５ｍＬ／ｇであり、更に例えば、０．２ｍＬ／ｇ～２．５ｍＬ／ｇであり、また例えば、１ｍＬ／ｇ～２．５ｍＬ／ｇである。
【0062】
化合物Ｍ２の合成方法において、溶媒は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の溶媒であってもよく、例えば、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒又はその混合物であってもよい。前記エーテル系溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はその混合物であってもよい。前記アルコール系溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はその混合物であってもよい。前記アミド系溶媒は、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド又はその混合物であってもよい。前記スルホキシド系溶媒は、例えば、ＤＭＳＯであってもよい。
【0063】
化合物Ｍ２の合成方法において、反応中の溶媒は、単一の溶媒であってもよく、又は、２つ又は２つ以上の溶媒の混合物であってもよい。
【0064】
本発明の一実施形態では、溶媒は、好ましくは、アルコール系溶媒、又はエーテル系溶媒及びアルコール系溶媒の混合溶媒であり、例えば、エタノール、又はテトラヒドロフラン及びメタノールの混合溶媒である。前記混合溶媒において、エーテル系溶媒及びアルコール系溶媒の体積比は、０．５：１～４：１であってもよく、例えば、１：１～２：１であってもよい。溶媒の使用量は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の使用量であってもよく、好ましくは、酸及び化合物Ｍ１の体積対質量比は、３ｍＬ／ｇ～１０ｍＬ／ｇであり、例えば、３ｍＬ／ｇ～８ｍＬ／ｇであり、また例えば、５ｍＬ／ｇ～８ｍＬ／ｇである。
【0065】
化合物Ｍ２の合成方法において、前記反応温度は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の温度であってもよい。
【0066】
化合物Ｍ２の合成方法において、前記反応温度は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の温度であってもよい。本発明において、前記反応温度は、２５℃～５０℃であってもよく、また例えば、３０℃～５０℃であってもく、更に例えば、３０℃～４５℃であってもよい。
【0067】
化合物Ｍ２の合成方法において、前記反応温度は、３０℃～４０℃である。
【0068】
化合物Ｍ２の合成方法において、前記反応温度は、４０℃～４５℃である。
【0069】
化合物Ｍ２の合成方法において、化合物Ｍ１は、
【0070】
【化16】
【0071】
であってもよい。
【0072】
化合物Ｍ２の合成方法において、前記反応の進行は、当技術分野における通常の検出方法（例えば、ＴＬＣ、ＭＳ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲなど）によってモニタリングしてもよい。本発明において、前記反応の進行はＴＬＣによってモニタリングされ、前記化合物Ｍ１の消失を反応の終点とする。前記反応時間は、例えば、５時間～１６時間（例えば、８時間）であってもよい。
【0073】
前記化合物Ｍ２の合成方法において、好ましくは、化合物Ｍ１及び溶媒の混合物を酸と混合して、前記反応を実行させる工程を含む。更に好ましくは、前記化合物Ｍ１と溶媒とを混合し、２５℃～５０℃に加熱し、次に酸を加えて、前記反応を実行させる工程を含む。
【0074】
化合物Ｍ２の合成方法において、反応完了をモニタリングした後、当技術分野における通常の方法によって後処理を実行することができる。本発明において、前記後処理は、大量の固体が析出されるまでに反応完了後の反応溶液から溶媒を除去し、又は反応溶媒との極性差が比較的大きい貧溶媒を加え，固液を分離し、任意選択で固体を有機溶媒で洗浄し、乾燥させ、標的化合物を得る工程を含む。
【0075】
本発明の一実施形態において、化合物Ｍ２の合成方法において、反応完了をモニタリングした後、前記後処理は、溶媒を除去するか、又は大量の固体が析出するまでに反応完了後の反応溶液を濃縮し（例えば、真空濃縮）、固液を分離し（例えば、吸引濾過）、ケーキをアルコール系溶媒（例えば、メタノール）で洗浄し、乾燥させ（例えば、吸引又は真空乾燥）、標的化合物を得る工程を含むことができる。
【0076】
本発明の別の実施形態において、化合物Ｍ２の合成方法において、反応完了をモニタリングした後、前記後処理は、溶媒を除去するか、又は大量の固体が析出するまでに反応完了後の反応溶液を濃縮し（例えば、真空濃縮）、固液を分離し（例えば、吸引濾過し）、ケーキをエーテル溶媒で乾燥させ（例えば、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）で洗浄し、乾燥させ（例えば、吸引又は真空乾燥させ）、標的化合物を得る工程を含むことができる。
【0077】
本発明の一実施形態において、化合物Ｍ２の合成方法において、反応完了をモニタリングした後、前記後処理は、大量の固体が析出するまでに反応完了後の反応溶液に貧溶媒を加え（貧溶媒は、好ましくは、エーテル系溶媒であり、例えば、イソプロピルエーテル）、固液を分離し（例えば、吸引濾過）、ケーキをエーテル溶媒（例えば、イソプロピルエーテル）で洗浄し、乾燥させ（例えば、真空乾燥させ）、標的化合物を得る工程を含むことができる。
【0078】
本発明の一実施形態において、化合物Ｍ１の合成方法において、反応完了後の反応溶液は後処理を行わず、酸の作用下で直接反応させて、化合物Ｍ２を得る。
【0079】
本発明はまた、化合物Ｍ３の合成方法を提供し、前記方法は、水素源の存在下で、化合物Ｍ２を以下に示される反応を実行させることを含み；ここで、前記化合物Ｍ２は、前記合成方法に従って製造される；
【0080】
【化17】
【0081】
ここで、Ｒ１及びＲ２の定義は、上記で記載した通りである。
【0082】
化合物Ｍ３の合成方法において、前記水素源は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の水素源であってもよく、例えば、金属元素／水素供与体であってもよい。前記金属単体は、例えば、亜鉛粉末、鉄粉末又はその混合物である。前記金属元素の使用量は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の使用量であってもよく、好ましくは、金属単体と前記化合物Ｍ２のモル比は１：１～１０：１であり、例えば２：１～８：１であり、また例えば、２：１～６：１であり、また例えば、２：１～３：１である。前記水素供与体は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の水素供与体であってもよく、例えば、酸、ギ酸アンモニウム、塩化アンモニウム又はその混合物である。前記水素供与体の使用量は、当技術分野における当該反応の通常の使用量であってもよく、水素供与体と金属単体のモル比は、好ましくは、１：１を超え、１０：１を超え、２０：１を超え、４０：１を超え、又は５０：１を超える。
【0083】
化合物Ｍ３の合成方法において、前記金属単体は、好ましくは、亜鉛粉末である。
【0084】
化合物Ｍ３の合成方法において、前記水素供与体は、酸、ギ酸アンモニウム、塩化アンモニウムのいずれか１つであってもよく、又は酸及び塩化アンモニウムの混合物であってもよく、又は酸及びギ酸アンモニウムの混合物であってもよい。
【0085】
化合物Ｍ３の合成方法において、水素供与体が酸である場合、前記酸は、好ましくは、液体であり、また溶媒として同時に機能してもよい。前記酸は、好ましくは、無機酸、有機酸又はその混合物である。前記無機酸は、好ましくは、塩酸、硫酸、リン酸又はその混合物である。前記有機酸は、好ましくは、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又はその混合物であり、より好ましくは、酢酸である。前記酸の使用量は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の使用量であってもよく、好ましくは、酸と化合物Ｍ２の体積対質量比は、３ｍＬ／ｇ～４０ｍＬ／ｇであり、例えば、８ｍＬ／ｇ～１５ｍＬ／ｇであり、また例えば、８ｍＬ／ｇ～１０ｍＬ／ｇである。
【0086】
化合物Ｍ３の合成方法において、水素供与体がギ酸アンモニウム又は塩化アンモニウムであるの場合、その使用量は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の使用量であってもよく、好ましくは、水素供与と前記化合物Ｍ２のモル比は１：１～５０：１であり、例えば、５：１～４０：１であり、更に例えば、１０：１～３０：１である。
【0087】
化合物Ｍ３の合成方法において、水素供与体が酸と塩化アンモニウムの混合物である場合、前記酸は、好ましくは、液体であり、好ましくは、無機酸、有機酸又はその混合物である。前記無機酸は、好ましくは、塩酸、硫酸、リン酸又はその混合物である。前記有機酸は、好ましくは、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又はその混合物であり、より好ましくは、酢酸である。前記酸の使用量は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の使用量であってもよく、好ましくは、酸と塩化アンモニウムの体積対質量比は、２ｍＬ／ｇ～１０ｍＬ／ｇであり、例えば、３ｍＬ／ｇ～８ｍＬ／ｇであり、更に例えば、５ｍＬ／ｇである。前記酸の使用量と化合物Ｍ２の体積対質量比は、１ｍＬ／ｇ～１０ｍＬ／ｇであり、例えば、１ｍＬ／ｇ～５ｍＬ／ｇであり、更に例えば、２ｍＬ／ｇである。
【0088】
化合物Ｍ３の合成方法において、水素供与体がギ酸アンモニウム又は塩化アンモニウムなどの固体である場合、前記反応は溶媒中で実行してもよい。前記溶媒は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の溶媒であってもよく、例えば、水、アルコール系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒又はその混合物であってもよい。前記アルコール系溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はその混合物であってもよい。前記アミド系溶媒は、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド又はその混合物であってもよい。前記スルホキシド系溶媒は、例えば、ＤＭＳＯであってもよい。溶媒の使用量は、実際のニーズに応じて選択できる。
【0089】
化合物Ｍ３の合成方法において、水素供与体が酸とギ酸アンモニウムの混合物又は酸と塩化アンモニウムの混合物である場合、前記反応は溶媒中で実行してもよい。前記溶媒は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の溶媒であってもよく、例えば、水、アルコール系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒又はその混合物であってもよい。前記アルコール系溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はその混合物であってもよい。前記アミド系溶媒は、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド又はその混合物であってもよい。前記スルホキシド系溶媒は、例えば、ＤＭＳＯであってもよい。溶媒の使用量は、実際のニーズに応じて選択できる。
【0090】
化合物Ｍ３の合成方法において、前記反応温度は、当技術分野における当該反応の通常の温度であってもよい。
【0091】
本発明において、化合物Ｍ３の合成方法において、前記反応温度は、２５℃～６０℃であってもよく、例えば、４０℃～６０℃であってもよい。
【0092】
本発明の一実施形態において、化合物Ｍ３の合成方法において、前記反応温度は、２５℃～６０℃であってもよく、例えば、４５℃～６０℃であってもよく、また例えば、５０℃～６０℃であってもよい。
【0093】
本発明の別の実施形態において、化合物Ｍ３の合成方法において、前記反応温度は、２５℃～６０℃であってもよく、例えば、４０℃～６０℃であってもよく、また例えば、４０℃～５０℃であってもよい。
【0094】
化合物Ｍ３の合成方法において、化合物Ｍ２は、
【0095】
【化18】
【0096】
であってもよい。
【0097】
化合物Ｍ３の合成方法において、前記反応の進行は、当技術分野における通常の検出方法（例えば、ＴＬＣ、ＭＳ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲなど）によってモニタリングしてもよい。本発明において、前記反応の進行はＴＬＣによってモニタリングされ、前記化合物Ｍ２の消失を反応の終点とする。前記反応時間は、例えば、１時間～１０時間（例えば、２時間～６時間であり、また例えば、２時間～３時間である）であってもよい。
【0098】
前記化合物Ｍ３の合成方法において、好ましくは、化合物Ｍ２及び酸の混合物を還元剤と混合して、前記反応を実行させる工程を含み；更に好ましくは、化合物Ｍ２及び酸の混合物に前記還元剤を加え、２５℃～６０℃に加熱し、前記反応を実行させる工程を含む。
【0099】
前記化合物Ｍ３の合成方法において、好ましくは、化合物Ｍ２及び水素供与体の混合物を金属単体と混合して、前記反応を実行させる工程を含み；更に好ましくは、化合物Ｍ２及び水素供与体の混合物に前記金属単体を加え、２５℃～６０℃に加熱し、前記反応を実行させる工程を含む。
【0100】
化合物Ｍ３の合成方法において、反応完了をモニタリングした後、当技術分野における通常の後処理方法によって後処理を実行してもよい。本発明において、前記後処理は、反応完了後の反応溶液を固液分離し、濾液を濃縮して有機溶媒を加え固体を析出し、得られた固体を有機溶媒でスラリー化させ、固液を分離し、標的化合物を得る；又は、反応完了後の反応溶液及び水又は塩化ナトリウム水溶液を混合して固体を析出し、任意選択で得られた固体を有機溶媒でスラリー化させ、固液を分離し、標的化合物を得る工程を含むことができる。
【0101】
本発明の実施形態において、化合物Ｍ３の合成方法において、反応完了をモニタリングした後、前記後処理は、反応完了後の反応溶液を固液分離し（例えば、濾過）、ケーキを有機溶媒（好ましくは、塩素化炭化水素溶媒及びアルコール系溶媒の混合溶媒であり、例えば、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒）で洗浄し（好ましくは、２回洗浄し）、濾液を洗浄に使用される有機溶媒の使用量の１／５～１／１５に濃縮し（例えば、１／７．５～１／１０）、濃縮溶液を得、次にアルコール系溶媒及び水の混合溶媒を加え（例えば、イソプロパノール及び水の混合溶媒、アルコール系溶媒と水の体積比は、例えば、１：１～１：５であってもよく、例えば、１：２であってもよく、前記混合溶媒及び前記濃縮溶液の体積比は、例えば、３：１～７．５：１であってもよく）、固液を分離し（例えば、吸引濾過）、ケーキをアルコール系溶媒及び水の混合溶媒でスラリー化させ（例えば、メタノール及び水の混合溶媒、アルコール系溶媒と水の体積比は、例えば、１：３であってもよく）、固液を分離して（例えば、吸引濾過）、標的化合物を得る工程を含むことができる。
【0102】
本発明の一実施形態において、化合物Ｍ３の合成方法において、反応完了を検出した後、前記後処理は、反応完了後の反応溶液を塩化ナトリウム水溶液と混合し、固液を分離し（例えば、吸引濾過）、ケーキに有機溶媒を加えてスラリー化させ、前記有機溶媒は、好ましくは、アセトンであり、固液を分離し（例えば、吸引濾過）、ケーキを乾燥させて（例えば、真空乾燥させ）、標的化合物を得る工程を含むことができる。
【0103】
本発明の別の実施形態において、化合物Ｍ３の合成方法において、反応完了をモニタリングした後、前記後処理は、反応完了後に反応溶液を塩化ナトリウム水溶液と混合し、固液を分離し（例えば、吸引濾過）、ケーキを乾燥させ（例えば、真空乾燥）、標的化合物を得る工程を含むことができる。
【0104】
本発明において、化合物Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３の合成方法において、前記反応が終了した後、前記化合物Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３は、後処理工程をせず、直接次の反応を実行してもよい。
【0105】
本発明はまた、ロキサデュスタットの合成方法を提供し、前記方法は、化合物Ｍ３及びＮＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲａを以下に示される反応を実行させる工程を含み；ここで、前記化合物Ｍ３は、前記合成方法に従って製造される；
【0106】
【化19】
【0107】
ここで、Ｒａは、Ｈ又はＮａであり；Ｒ１の定義は、上記で記載した通りである；
【0108】
前記ロキサデュスタットの合成方法において、ＲａがＨである場合、前記化合物Ｍ３及びＮＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲａは、塩基の存在下で反応し；ＲａがＮａである場合、前記化合物Ｍ３及びＮＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲａは、任意選択で塩基の存在下で反応する。
【0109】
前記ロキサデュスタットの合成方法において、前記塩基は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の塩基であってもよい。本発明において、前記塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンの１つ又は複数から選択され；前記塩基は、好ましくは、１，８－ジアザビシクロウンデク－７－エンである。
【0110】
前記ロキサデュスタットの合成方法において、前記反応溶媒は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の溶媒であってもよい。本発明において、前記溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－ブタノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、トルエン及びベンゼンの１つ又は複数から選択され；前記溶媒は、好ましくは、メタノール、アセトニトリル又はエタノールである。
【0111】
前記ロキサデュスタットの合成方法において、反応温度は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の反応温度であってもよい。本発明において、前記反応温度は、５０℃～１３０℃であってもよく、例えば、６０℃～１２０℃であってもよく、更に例えば、６０℃～９０℃であってもよい。
【0112】
ロキサデュスタットの合成方法において、化合物Ｍ３は、
【0113】
【化20】
【0114】
であってもよい。
【0115】
ロキサデュスタットの合成方法において、前記反応の条件は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の条件であってもよい。
【0116】
本発明において、前記ロキサデュスタットの合成方法の経路は、以下に示される通りである；
【0117】
経路１：
【0118】
【化21】
【0119】
経路２：
【0120】
【化22】
【0121】
ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義は、上記で記載した通りであり、各工程の反応条件は、上記で記載した通りである。
【0122】
本発明はまた、化合物Ｍ１、化合物Ｍ２又はその塩を提供し：
【0123】
【化23】
【0124】
ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義は、上記で記載した通りである。
【0125】
化合物Ｍ２の塩は、一般的に、化合物Ｍ２及び酸で形成される塩である。前記酸は、例えば、無機酸又は有機酸であってもよく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸であってもよい。前記酸は、好ましくは、塩酸である。
【0126】
本発明の化合物Ｍ１及びＭ２は、ロキサデュスタットを合成するための中間体として使用してもよい。
【0127】
本発明において、前記化合物Ｍ１は、
【0128】
【化24】
【0129】
であってもよい。
【0130】
本発明において、前記化合物Ｍ２は、
【0131】
【化25】
【0132】
であってもよい。
【0133】
本発明はまた、ロキサデュスタットの製造における前記化合物Ｍ１、前記化合物Ｍ２又はその塩の使用を提供する。
【0134】
一方、近年市販されている新薬として、上記ロキサデュスタットの新規製造方法のプロセス開発過程では、中間体不純物の研究がまだ不足しているため、本発明は、イソキノリン環含有化合物、その製造方法及び使用を提供する。当該イソキノリン環含有化合物はその後の反応に関与し、その誘導された不純物の除去が困難であり、ロキサデュスタット原薬の品質に大きな影響を与える。当該イソキノリン環含有化合物は、ロキサデュスタット合成中間体及びロキサデュスタット原料の品質を制御するための対象品として使用され、ロキサデュスタット原料及び製剤の品質を制御するために非常に必要である。
【0135】
具体的には、本発明者らは、上記新たな製造方法を使用して得られたロキサデュスタット原薬中には、０．４％～０．５％の不純物が常に存在し、ＩＣＨ（ヒト用医薬品規制調和国際会議）の薬理試験ガイドラインの要件である最大０．１０％まで不純物を特定するという条件を大幅に超えていることを見出した。前記不純物の構造を同定した後、４－ヒドロキシ－１－メチル－７－フェノキシイソキノリン－３－カルボン酸（化合物ＩＩ）であると判明し、その構造はカルボキシル基を有し、極性や溶解性がロキサコスタットに比較的に類似しているため、分離・除去が困難である。化合物ＩＩの起源を追跡したところ、２つの製造経路があることが確認され：（１）中間体Ｍ１－Ａの加水分解から中間体Ｍ２－Ａを調製する過程で、＞１％の含有量の化合物Ｉが安定して製造され、中間体Ｍ２－Ａに挟まれ、その後の亜鉛粉末の還元反応に関与して化合物ＩＩに変換される；（２）Ｍ２－Ａ自体も、亜鉛粉末の還元反応中の必然的な加水分解により、一定量の化合物ＩＩを生成する。化合物ＩＩのカルボキシルの活性が不十分であり、グリシン酸ナトリウム又はグリシンと反応せずに変換を完了することはできず、最終的にロキサデュスタット原薬に残存する。化合物ＩＩの上記２つの生成ルートを考慮すると、中間体Ｍ２－Ａ及びＭ３－Ａ（特に、産業化生産のためのプロセススケールアップ探査及び条件最適化）を製造する工程において、それぞれ化合物Ｉ及び化合物ＩＩに制御を与えることにより、ロキサデュスタット原薬の純度が、品質基準の要件を満たすことができる。
【0136】
【化26】
【0137】
本発明者らは、上記不純物の正確なトレーサビリティに基づいて、中間体Ｍ２－Ａにおける不純物化合物Ｉ及び中間体Ｍ３－Ａにおける不純物化合物ＩＩを継続的に効果的に制御することにより、ロキサデュスタット原薬の不純物化合物ＩＩの含有量を大幅に低減し、原薬の純度を向上させた。
【0138】
本発明は、式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物又はその塩をを提供する。
【0139】
【化27】
【0140】
本発明はまた、分取液体クロマトグラフィーを用いた分離・精製の製造方法である、式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法を提供する。
【0141】
本発明はまた、式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法を提供し、前記方法は、式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物
【0142】
【化28】
【0143】
を含む物質を高速液体クロマトグラフィー勾配溶出し、式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物を得る工程を含み；
【0144】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の物質は、式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物のＭ２－Ａ
【0145】
【化29】
【0146】
であり；
【0147】
前記高速液体クロマトグラフィーの固定相は、オクタデシルシラン結合シリカゲルである；
【0148】
前記高速液体クロマトグラフィーの移動相は移動相Ａ及び移動相Ｂであり；前記移動相Ａは、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液であり；前記移動相Ｂは、アセトニトリル：イソプロパノール（１：１）の混合溶媒である。
【0149】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法において、前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物
【0150】
【化30】
【0151】
を含む物質を、カラムを適用する前に水及びアセトニトリルで溶解してもよい。
【0152】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法において、前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物
【0153】
【化31】
【0154】
を含む物質を、水及びアセトニトリルで溶解する場合、前記水及びアセトニトリルの比は、４：１であってもよい。
【0155】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法において、前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物
【0156】
【化32】
【0157】
を含む物質を、水及びアセトニトリルで溶解する場合、形成された溶液において、前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物
【0158】
【化33】
【0159】
を含む物質の濃度は、２０ｍｇ／ｍｌであってもよい。
【0160】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法において、前記高速液体クロマトグラフィー勾配溶出のパラメーターは、以下に示された通りであってもよい：
【0161】
【表1】
【0162】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法において、前記高速液体クロマトグラフィーの勾配溶出の回数は１回又は複数回であってもよい。
【0163】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法において、前記高速液体クロマトグラフィーの勾配溶出の回数が複数である場合、前記複数は、２回又は３回であってもよい。
【0164】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法において、前記高速液体クロマトグラフィーは、分取高速液体クロマトグラフィーであってもよい。
【0165】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法において、前記高速液体クロマトグラフィーのカラムは、ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ２５０×３０ｍｍであってもよい。
【0166】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法において、前記高速液体クロマトグラフィーの検出波長は、当技術分野における通常の検出波長であってもよく、例えば、２２０ｎｍ及び／又は２５４ｎｍであってもよい。
【0167】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法において、前記高速液体クロマトグラフィーの注入量は、当技術分野における通常の注入量であってもよく、例えば、１２５ｍｇであってもよい。
【0168】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法において、前記高速液体クロマトグラフィーのカラム温度は、当技術分野における通常のカラム温度であってもよく、例えば、室温であってもよい。
【0169】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法において、前記高速液体クロマトグラフィーの流速は、３０ｍｌ／分であってもよい。
【0170】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法において、前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の保持時間は６．１分であってもよい。
【0171】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法において、前記Ｍ２－Ａ
【0172】
【化34】
【0173】
中の式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の含有量は、１．０％以上であってもよい。
【0174】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法は、更に、酸の作用下で、化合物Ｍ１－Ａ
【0175】
【化35】
【0176】
を以下に示される反応を実行させ、前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の物質Ｍ２－Ａ
【0177】
【化36】
【0178】
を得る工程を含むことができる；
【0179】
【化37】
【0180】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の物質Ｍ２－Ａの製造方法において、前記酸は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の酸であってもよく、例えば、無機酸、有機酸又はその混合物であってもよい。前記無機酸は、例えば、塩酸（例えば、質量分率３６％の濃塩酸、又は、塩化水素のエタノール溶液であってもよい）、硫酸、リン酸又はその混合物（ここで、硫酸及びリン酸の質量分率は、例えば、３０％～８５％であってもよい）であってもよい。前記有機酸は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸又はその混合物であってもよい。前記酸の使用量は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の使用量であってもよい。好ましくは、前記酸は、質量分率３６％の濃塩酸であり、又は塩化水素のエタノール溶液である。より好ましくは、前記酸は、質量分率３６％の濃塩酸であり、又は質量分率３３％の塩化水素のエタノール溶液である。
【0181】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の物質Ｍ２－Ａの製造方法において、溶媒は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の溶媒であり、例えば、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒又はその混合物であってもよい。前記エーテル系溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はその混合物であってもよい。前記アルコール系溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はその混合物であってもよい。前記アミド系溶媒は、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド又はその混合物であってもよい。前記スルホキシド系溶媒は、例えば、ＤＭＳＯであってもよい。前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の物質Ｍ２－Ａの製造方法において、前記反応の溶媒は、単一の溶媒であってもよく、又は、２つ又は２つ以上の溶媒の混合物であってもよい。本発明の一実施形態では、溶媒は、好ましくは、アルコール系溶媒、又はエーテル系溶媒及びアルコール系溶媒の混合溶媒であり、例えば、エタノール、又はテトラヒドロフラン及びメタノールの混合溶媒である。前記混合溶媒において、エーテル系溶媒及びアルコール系溶媒の体積比は、０．５：１～４：１であってもよく、例えば、１：１～２：１であってもよい。溶媒の使用量は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の使用量であってもよい。好ましくは、前記溶媒はエタノールであり、又はテトラヒドロフラン及びメタノールの混合溶媒である。より好ましくは、前記溶媒はエタノールであり、又はテトラヒドロフラン及びメタノールの体積比が１：１～２：１である混合溶媒である。
【0182】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の物質Ｍ２－Ａの製造方法において、前記反応温度は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の温度であってもよい。本発明において、前記反応温度は、２５℃～５０℃であってもよく、また例えば、３０℃～５０℃であってもよく、更に例えば、３０℃～４５℃であってもよい。
【0183】
本発明の一実施形態において、前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の物質Ｍ２－Ａの製造方法において、前記反応温度は、３０℃～４０℃である。
【0184】
本発明の別の実施形態において、前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の物質Ｍ２－Ａの製造方法において、前記反応温度は、４０℃～４５℃である。
【0185】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の物質Ｍ２－Ａの製造方法において、前記反応の進行は、当技術分野における通常の検出方法（例えば、ＴＬＣ、ＭＳ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲなど）によってモニタリングしてもよい。本発明において、前記反応の進行はＴＬＣによってモニタリングされ、前記化合物Ｍ１－Ａの消失を反応の終点とする。
【0186】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の物質Ｍ２－Ａの製造方法において、反応完了をモニタリングした後、当技術分野における従来の後処理方法によって後処理を実行することができる。本発明において、前記後処理は、溶媒を除去し又は大量の固体を析出するまでに、反応完了後の反応溶液を濃縮して（例えば、真空濃縮）、固液を分離し（例えば、吸引濾過）、ケーキをアルコール系溶媒（例えば、メタノール）で洗浄し、乾燥させ（例えば、吸引又は真空乾燥）、式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の物質Ｍ２－Ａを得る工程を含むことができる。
【0187】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法は、更に化合物Ｍ１－Ａの製造方法を含み：酸化剤の作用下で、化合物ＳＭ２及びＤＭＡを以下に示される反応を実行し、前記化合物Ｍ１－Ａを得る；
【0188】
【化38】
【0189】
前記化合物Ｍ１－Ａの製造方法において、前記酸化剤は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の酸化剤であってもよい。本発明において、前記酸化剤は、例えば、過硫酸塩酸化剤であってもよく、例えば、アルカリ金属過硫酸塩であってもよい。前記アルカリ金属過硫酸塩は、過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム、過硫酸水素カリウム錯塩（Ｏｘｏｎｅ）又はその混合物であってもよい。好ましくは、前記酸化剤は過硫酸ナトリウムである。
【0190】
前記化合物Ｍ１－Ａの製造方法において、前記酸化剤の使用量は、当技術分野におけるこのような反応のための酸化剤の通常の使用量であってもよい。本発明において、前記化合物ＳＭ２及び酸化剤のモル比は１：１～１：５であり、例えば、１：１．５～１：３であり、更に例えば、１：２である。
【0191】
前記化合物Ｍ１－Ａの製造方法において、前記化合物ＳＭ２及び前記化合物ＤＭＡの使用量は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の使用量であってもよい。本発明において、前記化合物ＤＭＡ及び前記化合物ＳＭ２のモル比は１：１を超えてもよく、例えば、５：１を超えてもよく、１０：１を超えてもよく、２０：１を超えてもよく、４０：１を超えてもよく、又は５０：１を超えてもよい。原則として、コストを制御するために、当業者は、化合物ＤＭＡ使用量を適切な範囲内に制御すべきであることが分かる。好ましくは、前記化合物ＤＭＡ及び化合物ＳＭ２のモル比は２０：１を超える。
【0192】
前記化合物Ｍ１－Ａの製造方法において、溶媒は、当技術分野におけるこのような反応の通常の溶媒であってもよく、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒又はその混合物であってもよい。前記溶媒は一般的に化合物ＳＭ２に対して良好な溶解性を有し、容易に酸化されなく又は反応に関与しない。また、化合物ＤＭＡは反応溶媒及び原料として同時に機能してもよい。好ましくは、化合物ＤＭＡは反応原料及び溶媒として同時に使用してもよい。
【0193】
前記化合物Ｍ１－Ａの製造方法において、前記反応温度は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の温度であってもよい。
【0194】
本発明において、前記反応温度は、３０℃～１００℃であってもよく、例えば、５０℃～８０℃であってもよく、更に例えば、６０℃～７０℃であってもよい。本発明の一実施形態において、前記化合物Ｍ１－Ａの製造方法において、前記反応温度は、３０℃～１００℃であってもよく、又例えば、６０℃～７０℃であってもよく、更に例えば、６５℃～７０℃であってもよい。好ましくは、前記反応温度は６０℃～７０℃である。
【0195】
前記化合物Ｍ１－Ａの製造方法において、前記酸化剤は、単独で使用してもよく、又は前記酸化剤を水との混合溶液の形態で使用してもよく、更に又は前記酸化剤を有機溶媒との混合溶液の形態で使用してもよい。
【0196】
前記水は、当技術分野における通常の水であり、例えば、精製水、蒸留水又はその混合物である。前記有機溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒又はその混合物であってもよい。前記有機溶媒は一般的に酸化剤に対して良好な溶解性を持つ。前記有機溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はその混合物であってもよい。前記混合溶液（水混合溶液又は有機溶媒混合溶液）では、前記酸化剤と前記水又は前記有機溶媒のモル比は、１：１～１：５０であってもよく、例えば、１：２～１：３５であってもよく、更に例えば、１：２～１：３０であってもよく、又例えば、１：２０～１：３５であってもよく、又例は、１：２０～１：３０であってもよい。好ましくは、前記酸化剤は、過硫酸ナトリウム及び水とのモル比が１：２０～１：３０の混合溶液の形態で使用される。
【0197】
前記化合物Ｍ１－Ａの製造方法において、前記反応の進行は、当技術分野における通常の検出方法（例えば、ＴＬＣ、ＭＳ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲなど）によって検出してもよい。本発明において、前記反応の進行はＴＬＣによってモニタリングされ、前記化合物ＳＭ２の消失反を応の終点とする。
【0198】
前記化合物Ｍ１－Ａの製造方法において、反応完了をモニタリグした後、当技術分野における通常の後処理方法によって後処理を実行することができる。本発明において、前記後処理は、反応完了後に反応溶液を水と混合し（例えば、室温で混合し、水の使用量は反応溶液中で大量の固体を生成することに適する）、固液を分離し（例えば、吸引濾過）、ケーキを乾燥させ（例えば、真空乾燥）、標的化合物Ｍ１－Ａを得る工程を含むことができる；
【0199】
本発明はまた、化学的に立体特異的合成の製造方法である、式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法を提供する。
【0200】
本発明はまた、式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法を提供し、前記方法は、酸の作用下で、化合物Ｍ１を以下に示される反応を実行させ、前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物を得；前記反応温度は、６０～７０℃である工程を含む；
【0201】
【化39】
【0202】
ここで、Ｒ１及びＲ３の定義は上記に記載した通りであり、Ｒ２はメチルである。
【0203】
好ましくは、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり；より好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；更に好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり；最も好ましくは、Ｒ１は、メチル又はエチルであり；
【0204】
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり；より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり；最も好ましくは、Ｒ３は、メチル又は水素である。
【0205】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法において、前記化合物Ｍ１は、以下のいずれか一つの化合物であってもよい：
【0206】
【化40】
【0207】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法において、前記酸は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の酸であってもよく、例えば、無機酸、有機酸又はその混合物であってもよい。前記無機酸は、例えば、塩酸（例えば、質量分率３６％の濃塩酸であってもよく、又は、塩化水素のエタノール溶液であってもよい）、硫酸、リン酸又はその混合物（ここで、硫酸及びリン酸の質量分率は、例えば、３０％～８５％であってもよい）であってもよい。前記有機酸は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸又はその混合物であってもよい。前記酸の使用量は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の使用量であってもよい。好ましくは、前記酸は、質量分率３６％の濃塩酸であり、又は塩化水素のエタノール溶液である。より好ましくは、前記酸は、質量分率３６％の濃塩酸であり、又は質量分率３３％の塩化水素のエタノール溶液である。
【0208】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法において、溶媒は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の溶媒であり、例えば、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒又はその混合物であってもよい。前記エーテル系溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はその混合物であってもよい。前記アルコール系溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はその混合物であってもよい。前記アミド系溶媒は、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド又はその混合物であってもよい。前記スルホキシド系溶媒は、例えば、ＤＭＳＯであってもよい。前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法において、前記反応の溶媒は、単一の溶媒であってもよく、又は、２つ又は２つ以上の溶媒の混合物であってもよい。本発明の一実施形態では、溶媒は、好ましくは、アルコール系溶媒、又はエーテル系溶媒及びアルコール系溶媒の混合溶媒であり、例えば、エタノール、又はテトラヒドロフラン及びメタノールの混合溶媒である。前記混合溶媒において、エーテル系溶媒及びアルコール系溶媒との体積比は、０．５：１～４：１であってもよく、例えば、１：１～２：１であってもよい。溶媒の使用量は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の使用量であってもよい。好ましくは、前記溶媒はエタノールであり、又はテトラヒドロフラン及びメタノールの混合溶媒である。より好ましくは、前記溶媒はエタノール、又はテトラヒドロフラン及びメタノールの体積比が１：１～２：１である混合溶媒である。更に好ましくは、前記溶媒はエタノールであり、又はテトラヒドロフラン及びメタノールの体積比が２：１である混合溶媒である。
【0209】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法において、前記反応温度は、６０℃～７０℃である。
【0210】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法において、前記反応の進行は、当技術分野における通常の検出方法（例えば、ＴＬＣ、ＭＳ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲなど）によってモニタリングしてもよい。本発明において、前記反応の進行はＴＬＣによってモニタリングされ、前記化合物Ｍ１の消失を反応の終点とする。
【0211】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法において、反応完了をモニタリングした後、当技術分野における通常の後処理方法によって後処理を実行することができる。本発明において、前記後処理は、反応完了後の反応溶液を冷却し（例えば、１５℃～２５℃に冷却）及び／又は貧溶媒を加え（例えば、酢酸イソプロピル又はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）、固液を分離し（例えば、吸引濾過）、乾燥させ（例えば、吸引又は真空乾燥）、標的化合物Ｉを得る工程を含むことができる。
【0212】
前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物の製造方法は、更に化合物Ｍ１の製造方法を含み：酸化剤の作用下で、化合物ＳＭ及び化合物ＳＭ－Ａを以下に示される反応を実行させ、前記化合物Ｍ１を得る；
【0213】
【化41】
【0214】
ここで、Ｒ１及びＲ３の定義は上記に記載した通りであり、Ｒ２はメチルである。
【0215】
好ましくは、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり；より好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；更に好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり；最も好ましくは、Ｒ１は、メチル又はエチルであり；
【0216】
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり；より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり；最も好ましくは、Ｒ３は、メチル又は水素である。
【0217】
前記化合物Ｍ１の製造方法において、Ｒ１は、メチル又はエチルであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、水素又はメチルである。
【0218】
前記化合物Ｍ１の製造方法において、前記酸化剤は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の酸化剤であってもよい。本発明において、前記酸化剤は、例えば、過硫酸塩酸化剤であってもよく、例えば、アルカリ金属過硫酸塩であってもよい。前記アルカリ金属過硫酸塩は、過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム、過硫酸水素カリウム錯塩（Ｏｘｏｎｅ）又はその混合物であってもよい。好ましくは、前記酸化剤は、過硫酸ナトリウムである。
【0219】
前記化合物Ｍ１の製造方法において、前記酸化剤の使用量は、当技術分野におけるこのような反応のための酸化剤の通常の使用量であってもよい。本発明において、前記化合物ＳＭ２及び酸化剤のモル比は１：１～１：５であり、例えば、１：１．５～１：３であり、更に例えば、１：２である。
【0220】
前記化合物Ｍ１の製造方法において、前記化合物ＳＭ及び前記化合物ＳＭ－Ａの使用量は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の使用量であってもよい。本発明において、化合物ＳＭ－Ａ及び化合物ＳＭのモル比は１：１を超えてもよく、例えば、５：１を超えてもよく、１０：１を超えてもよく、２０：１を超えてもよく、４０：１を超えてもよく、又は５０：１を超えてもよい。原則として、コストを制御するために、当業者は、化合物ＳＭ－Ａの使用量を適切な範囲内に制御すべきであることが分かる。好ましくは、前記化合物ＳＭ－Ａ及び化合物ＳＭのモル比は２０：１以上である。
【0221】
前記化合物Ｍ１の製造方法において、溶媒は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の溶媒であり、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒又はその混合物であってもよい。前記溶媒は一般的に化合物ＳＭに対して良好な溶解性を有し、容易に酸化されなく又は反応に関与しない。また、化合物ＳＭ－Ａは反応溶媒及び原料として同時に機能してもよい。好ましくは、化合物ＳＭ－Ａは反応原料及び溶媒として同時に使用してもよい。
【0222】
前記化合物Ｍ１の製造方法において、前記反応温度は、当技術分野におけるこのような反応のための通常の温度であってもよい。本発明において、前記反応温度は、３０℃～１００℃であってもよく、例えば、５０℃～８０℃であってもよく、更に例えば、６０℃～７０℃であってもよい。
【0223】
本発明の実施形態において、前記化合物Ｍ１の製造方法において、前記反応温度は、３０℃～１００℃であってもよく、又例えば、６０℃～７０℃であってもよく、更に例えば、６５℃～７０℃であってもよい。好ましくは、前記反応温度は６０℃～７０℃である。
【0224】
前記化合物Ｍ１の製造方法において、前記酸化剤は、単独で使用してもよく、又は前記酸化剤を水との混合溶液の形態で使用してもよく、更に又は前記酸化剤を有機溶媒との混合溶液の形態で使用してもよい。前記水は、当技術分野における通常の水であり、例えば、精製水、蒸留水又はその混合物である。前記有機溶媒は、例えば、塩素化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒又はその混合物であってもよい。前記有機溶媒は一般的に酸化剤に対して良好な溶解性を持つ。前記有機溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はその混合物であってもよい。前記混合溶液（水混合溶液又は有機溶媒混合溶液）では、前記酸化剤及び前記水又は前記有機溶媒のモル比は、１：１～１：５０であってもよく、例えば、１：２～１：３５であってもよく、更に例えば、１：２～１：３０であってもよく、又例えば、１：２０～１：３５であってもよく、又例は、１：２０～１：３０であってもよい。好ましくは、前記酸化剤は、過硫酸ナトリウム及び水とのモル比が１：２０～１：３０の混合溶液の形態で使用される。
【0225】
前記化合物Ｍ１の製造方法において、前記反応の進行は、当技術分野における通常の検出方法（例えば、ＴＬＣ、ＭＳ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲなど）によってモニタリングしてもよい。本発明において、前記反応の進行はＴＬＣによってモニタリングされ、前記化合物ＳＭ２の消失を反応の終点とする。前記反応時間は、例えば、２０分～１０時間（例えば、１時間、４時間、５時間、６時間又は８時間）であってもよい。
【0226】
化合物Ｍ１の製造方法において、反応完了をモニタリングした後、当技術分野における通常の後処理方法によって後処理を実行することができる。本発明において、前記後処理は、反応完了後の反応溶液を有機溶媒で抽出し、有機相を濃縮し、任意選択で濃縮後に得られた残留物を有機溶媒でスラリー化させ、固液を分離し、任意選択で固体を有機溶媒で洗浄し、乾燥させ、標的化合物を得；又は、反応完了後の反応溶液と水を混合し、固液を分離し、任意選択で固体を有機溶媒で洗浄し、乾燥させ、標的化合物を得る工程を含むことができる。
【0227】
本発明は、さらに、ロキサデュスタットの中間体Ｍ２－Ａ
【0228】
【化42】
【0229】
の合成の品質制御における、式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物又はその塩の使用を提供する。
【0230】
【化43】
【0231】
前記使用において、前記式Ｉで表されるイソキノリン環含有化合物又はその塩を対象品として使用してもよい。
【0232】
本発明において、用語「Ｃ１～Ｃ４アルキル」は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルを指す。
【0233】
本発明において、用語「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ又はｔｅｒｔ－ブトキシを指す。
【0234】
本発明において、用語１、２又は３つのハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキル又はベンゾイルは、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はフェニルの１つ又は複数の水素がハロゲンにより置換されることを指す。例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル又はパーフルオロエチルである。
【0235】
本発明において、用語「任意選択で１、２又は３つのＲにより置換される」は、ある基が非置換又は１、２又は３つのＲにより置換されることを指し、ここで、Ｒは、本発明で定義された通りである。
【0236】
本発明において、用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。
【0237】
本発明において、用語「塩酸」は、質量分率が約３６％の濃塩酸を指し、又は有機溶媒中の塩化水素の飽和溶液を指し、例えば、塩化水素のエタノール溶液を指す。
【0238】
本発明において、用語「ＤＭＡ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを指す。
【0239】
本発明において、用語「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを指す。
【0240】
本発明において、化合物ＳＭは、先行技術で既知の方法により製造され、例えば、ＣＮ２０１２１０１５２７６８．１、ＣＮ２０１３１０３０２８２２．０に開示された方法に従って製造される。化合物５は、ＣＮ２０１３１０３０２８２２．０に従って製造することができる。化合物ＳＭ２は、ＣＮ２０１２１０１５２７６８．１に従って製造することができる。
【0241】
当分野の通常の知識を違反しない限り、前記好ましい条件は、任意に組み合わせて、本発明の各々の好ましい実施例を得ることができる。
【0242】
本発明において、室温は一般的に環境温度を指し、例えば、０℃～４０℃であり、好ましくは、１０℃～３０℃であり、より好ましくは、２５℃である。
【0243】
本発明で使用される試薬及び原料は市販品として入手できる。
【0244】
本発明の正の進歩的な効果は：
本発明の合成方法は、安価で容易に入手可能な原材料を使用し、反応工程が短く（開始原料ＳＭから中間体Ｍ３を製造するのに三つの工程のみが必要）、反応条件が穏やかであり、収率が高く、産業化生産に適している。本発明の合成方法は、除去が難しい高沸点試薬や貴金属試薬（例えば、パラジウム触媒）を使用せず、後処理が簡単で、三つの廃棄物が少ない。一方、本発明のイソキノリン環含有化合物は後続反応に関与し、その誘導された不純物の除去が困難であり、ロキサデュスタット原薬の品質に大きな影響を与え、当該イソキノリン環含有化合物は、ロキサデュスタット合成中間体及びロキサデュスタット原料の品質を制御するための対象品として使用され、ロキサデュスタット原料及び製剤の品質を制御するために非常に必要である。
本発明の合成方法は、安価で容易に入手可能な原材料を使用し、反応工程が短く（開始原料ＳＭから中間体Ｍ３を製造するのに三つの工程のみが必要）、反応条件が穏やかであり、収率が高く、産業化生産に適している。本発明の合成方法は、除去が難しい高沸点試薬や貴金属試薬（例えば、パラジウム触媒）を使用せず、後処理が簡単で、三つの廃棄物が少ない。一方、本発明のイソキノリン環含有化合物は後続反応に関与し、その誘導された不純物の除去が困難であり、ロキサデュスタット原薬の品質に大きな影響を与え、当該イソキノリン環含有化合物は、ロキサデュスタット合成中間体及びロキサデュスタット原料の品質を制御するための対象品として使用され、ロキサデュスタット原料及び製剤の品質を制御するために非常に必要である。
【実施例】
【0245】
以下、実施例の形態によってさらに本発明を説明するが、これによって本発明を前記実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法及び条件、或いは商品の説明書に従って選ばれる。
【0246】
本発明のロキサデュスタットの製造方法、その中間体の合成方法の具体的な実施形態は、以下の実施例に記載される通りである：
【0247】
下記実施例において、反応又は操作などで温度を指定しない場合、一般的に、室温で行われることを意味する。
【0248】
下記実施例において、別途に説明しない限り、純度はＨＰＬＣ純度又はＧＣ純度を指す。
【0249】
ＨＰＬＣの純度及び不純物の検出条件（別途に説明しない限り、実施例１～８）：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３．５μｍ ４．６×１００ｍｍ；移動相：移動相Ａは、０．０８％のギ酸水溶液であり、移動相Ｂは、アセトニトリル－水－ギ酸＝９００：１００：０．８であり；移動相勾配：７０％ Ａ／３０％ Ｂ～２０％ Ａ／８０％ Ｂ、合計３５分、次に２０％ Ａ／８０％ Ｂ～１００％ Ｂ、合計４分、１００％ Ｂで、１０分保持し、７０％ Ａ／３０％ Ｂに１分戻し、当該勾配を１０分保持し、合計６０分であり；流量：１．０ｍＬ／分；波長：２９５ｎｍ；カラム温度：４０℃である。
【0250】
ＬＣ－ＭＳ検出条件（別途に説明しない限り、実施例１～８）：モデル：Ａｇｉｌｅｎｔ液体クロマトグラフィー－質量分析計１２６０／６１２０；イオン源：ＥＳＩ；試料の構成：アセトニトリル。
【0251】
実施例１：ロキサデュスタットの合成
合成経路は以下の通りである：
合成経路は以下の通りである：
【0252】
【化44】
【0253】
１．１ 中間体Ｍ１－１の合成
２．９５ｇ（０．０１ｍｏｌ）の化合物５を２９．５ｇ（約０．４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で、６０℃で～７０℃に加熱して完全に溶解させ、４．７６ｇ（０．０２ｍｏｌ）の過硫酸ナトリウムを９．６ｇ（約０．５３ｍｏｌ）の水で溶解させた後、上記溶液に加え、６時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、水（４０ｍＬ×４）で洗浄し、有機相を８～１０ｍＬの体積に濃縮し、吸引濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄し、ケーキを真空乾燥して、２．７ｇの白色固体を得、収率は７３．５％であり、純度は９７．２２％であった。
２．９５ｇ（０．０１ｍｏｌ）の化合物５を２９．５ｇ（約０．４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で、６０℃で～７０℃に加熱して完全に溶解させ、４．７６ｇ（０．０２ｍｏｌ）の過硫酸ナトリウムを９．６ｇ（約０．５３ｍｏｌ）の水で溶解させた後、上記溶液に加え、６時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、水（４０ｍＬ×４）で洗浄し、有機相を８～１０ｍＬの体積に濃縮し、吸引濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄し、ケーキを真空乾燥して、２．７ｇの白色固体を得、収率は７３．５％であり、純度は９７．２２％であった。
【0254】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７．１ ［Ｍ＋１］＋，１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｔ， Ｊ ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ＝５８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝２２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４－７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝１６．０，７．８ Ｈｚ， １Ｈ），７．１２－７．１８ （ｍ，２Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝３４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝５．０ Ｈｚ， ３Ｈ），２．７３ （ｄ， Ｊ ＝４８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0255】
１．２ 中間体２８の合成
２９．５ｇ（０．１ｍｏｌ）の化合物５を２９５ｇ（約３．４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＡ）で、６０℃で～７０℃に加熱して完全に溶解させ、４７．６ｇ（０．２ｍｏｌ）の過硫酸ナトリウムを９５．２ｇ（約５．３ｍｏｌ）の水で溶解させた後、上記溶液に加え、２０分間撹拌し、ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、室温に冷却し、５００ｇの水を加え撹拌して吸引濾過し、ケーキを真空乾燥して、３４．１ｇの白色固体を得、収率は８９．６％であり、純度は９６．６％であった。
２９．５ｇ（０．１ｍｏｌ）の化合物５を２９５ｇ（約３．４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＡ）で、６０℃で～７０℃に加熱して完全に溶解させ、４７．６ｇ（０．２ｍｏｌ）の過硫酸ナトリウムを９５．２ｇ（約５．３ｍｏｌ）の水で溶解させた後、上記溶液に加え、２０分間撹拌し、ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、室温に冷却し、５００ｇの水を加え撹拌して吸引濾過し、ケーキを真空乾燥して、３４．１ｇの白色固体を得、収率は８９．６％であり、純度は９６．６％であった。
【0256】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１．２ ［Ｍ＋１］＋，１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ３３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２－７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１－７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ３６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0257】
１．３ 中間体Ｍ２－１の合成
３．０ｇ（約０．００８ｍｏｌ）の中間体Ｍ１－１をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）の混合溶液で３０℃～４０℃に加熱して溶解させ、撹拌しながら濃塩酸（５ｍＬ、質量分率が３６％の塩酸）を加え、１６時間撹拌を続けて、ＴＬＣで反応完了をモニタリングした。反応溶液を濃縮溶液の体積が約３～５ｍＬになるまで真空濃縮し、固体を析出し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、ケーキを真空乾燥して、２．７ｇの白色固体を得、収率は８８．７％（塩酸塩で計算）であり、純度は９８．６４％であった。
３．０ｇ（約０．００８ｍｏｌ）の中間体Ｍ１－１をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）の混合溶液で３０℃～４０℃に加熱して溶解させ、撹拌しながら濃塩酸（５ｍＬ、質量分率が３６％の塩酸）を加え、１６時間撹拌を続けて、ＴＬＣで反応完了をモニタリングした。反応溶液を濃縮溶液の体積が約３～５ｍＬになるまで真空濃縮し、固体を析出し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、ケーキを真空乾燥して、２．７ｇの白色固体を得、収率は８８．７％（塩酸塩で計算）であり、純度は９８．６４％であった。
【0258】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９．１ ［Ｍ＋１］＋，１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ ，１Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）．
【0259】
１．４ 中間体Ｍ２－１の合成
３０．０ｇ（約０．０７９ｍｏｌ）の中間体２８をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）の混合溶媒で３０℃～４０℃に加熱して溶解させた。撹拌しながら濃塩酸（５０ｍＬ、質量分率が３６％の塩酸）を加え、１６時間撹拌を続けた。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を真空濃縮して大量の固体を析出し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、ケーキを真空乾燥して、２７．１ｇの白色固体を得、収率は９１．８％（塩酸塩で計算）であり、純度は９８．２０％であった。
３０．０ｇ（約０．０７９ｍｏｌ）の中間体２８をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）の混合溶媒で３０℃～４０℃に加熱して溶解させた。撹拌しながら濃塩酸（５０ｍＬ、質量分率が３６％の塩酸）を加え、１６時間撹拌を続けた。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を真空濃縮して大量の固体を析出し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、ケーキを真空乾燥して、２７．１ｇの白色固体を得、収率は９１．８％（塩酸塩で計算）であり、純度は９８．２０％であった。
【0260】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９．１ ［Ｍ＋１］＋，１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ ，１Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）．
【0261】
１．５ 中間体９の合成
２５．０ｇ（約０．０７４ｍｏｌ）の中間体Ｍ２－１を酢酸（２５０ｇ）で溶解させ、２６．１ｇの亜鉛粉末を加え、５０℃～６０℃に加熱し、６時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を濾過し、ケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ）及びメタノール（２５ｍＬ）の混合溶媒で２回洗浄した。濾液を合わせた後、濃縮溶液の体積が約１０～１５ｍＬになるまで濃縮し、イソプロパノール（２５ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、撹拌した後吸引濾過し、ケーキをメタノール／水（１：３／ｖ：ｖ、７５ｍＬ）でスラリー化させ、吸引濾過し、ケーキを真空乾燥して、１５．６ｇの褐色の固体を得、収率は７５．３％であり、純度は９６．５７％であった。
２５．０ｇ（約０．０７４ｍｏｌ）の中間体Ｍ２－１を酢酸（２５０ｇ）で溶解させ、２６．１ｇの亜鉛粉末を加え、５０℃～６０℃に加熱し、６時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を濾過し、ケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ）及びメタノール（２５ｍＬ）の混合溶媒で２回洗浄した。濾液を合わせた後、濃縮溶液の体積が約１０～１５ｍＬになるまで濃縮し、イソプロパノール（２５ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、撹拌した後吸引濾過し、ケーキをメタノール／水（１：３／ｖ：ｖ、７５ｍＬ）でスラリー化させ、吸引濾過し、ケーキを真空乾燥して、１５．６ｇの褐色の固体を得、収率は７５．３％であり、純度は９６．５７％であった。
【0262】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０．１ ［Ｍ＋１］＋，１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）．
【0263】
１．６ ロキサデュスタットの合成
１５．０ｇ（約０．０５ｍｏｌ）の中間体９をメタノール（１５０ｇ）に加え、１４．１ｇのグリシン酸ナトリウムを加え、耐圧容器で密閉して１０５℃～１１５℃に加熱し、８時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄した後吸引し、ロキサデュスタットナトリウム塩の粗生成物を得、ロキサデュスタットナトリウム塩の粗生成物を９０ｍＬの水で溶解させ、４０ｍＬの酢酸エチルで水相を洗浄し、撹拌しながら水相に酢酸をゆっくりと加え、ｐＨ＜７に調整し、大量の固体を析出し、吸引濾過し、水でケーキを洗浄し、材料を真空乾燥しベーキングして、１４．１ｇのロキサデュスタット生成物を得、収率は８２．６％であり、純度は９９．４７％であった。
１５．０ｇ（約０．０５ｍｏｌ）の中間体９をメタノール（１５０ｇ）に加え、１４．１ｇのグリシン酸ナトリウムを加え、耐圧容器で密閉して１０５℃～１１５℃に加熱し、８時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄した後吸引し、ロキサデュスタットナトリウム塩の粗生成物を得、ロキサデュスタットナトリウム塩の粗生成物を９０ｍＬの水で溶解させ、４０ｍＬの酢酸エチルで水相を洗浄し、撹拌しながら水相に酢酸をゆっくりと加え、ｐＨ＜７に調整し、大量の固体を析出し、吸引濾過し、水でケーキを洗浄し、材料を真空乾燥しベーキングして、１４．１ｇのロキサデュスタット生成物を得、収率は８２．６％であり、純度は９９．４７％であった。
【0264】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５－７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）．
【0265】
実施例２：中間体９の合成
合成経路は以下の通りである：
合成経路は以下の通りである：
【0266】
【化45】
【0267】
２．１ 中間体Ｍ１－２の合成
２．９５ｇ（０．０１ｍｏｌ）の化合物５を２９．５ｇ（約０．４ｍｏｌ）のＮ－メチルアセトアミドで、６０℃で～７０℃に加熱して完全に溶解させ、４．７６ｇ（０．０２ｍｏｌ）の過硫酸ナトリウムを９．６ｇ（約０．５３ｍｏｌ）の水で溶解させた後、上記溶液に加え、８時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ×４）で洗浄し、有機相を体積８～１０ｍＬになるまでに濃縮し、吸引濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄し、吸引して、２．４ｇの白色固体を得、収率は６５．０％であり、純度は９８．７６％であった。
２．９５ｇ（０．０１ｍｏｌ）の化合物５を２９．５ｇ（約０．４ｍｏｌ）のＮ－メチルアセトアミドで、６０℃で～７０℃に加熱して完全に溶解させ、４．７６ｇ（０．０２ｍｏｌ）の過硫酸ナトリウムを９．６ｇ（約０．５３ｍｏｌ）の水で溶解させた後、上記溶液に加え、８時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ×４）で洗浄し、有機相を体積８～１０ｍＬになるまでに濃縮し、吸引濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄し、吸引して、２．４ｇの白色固体を得、収率は６５．０％であり、純度は９８．７６％であった。
【0268】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７．２ ［Ｍ＋１］＋，１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６ （ｓ， ３Ｈ）．
【0269】
２．２ 中間体Ｍ２－２の合成
２．０ｇ（約０．００５５ｍｏｌ）の中間体Ｍ１－２をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）で、３０℃～４０℃に加熱して溶解させた。撹拌しながら濃塩酸（５ｍＬ、質量分率が３６％の塩酸）を加え、１６時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、得られた濃縮溶液を体積が２～３ｍＬになるまで真空濃縮し、固体を析出し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、吸引して、１．７ｇの白色固体を得、収率は８３．３％（塩酸塩で計算）であり、純度は９７．８０％であった。
２．０ｇ（約０．００５５ｍｏｌ）の中間体Ｍ１－２をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）で、３０℃～４０℃に加熱して溶解させた。撹拌しながら濃塩酸（５ｍＬ、質量分率が３６％の塩酸）を加え、１６時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、得られた濃縮溶液を体積が２～３ｍＬになるまで真空濃縮し、固体を析出し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、吸引して、１．７ｇの白色固体を得、収率は８３．３％（塩酸塩で計算）であり、純度は９７．８０％であった。
【0270】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５．１ ［Ｍ＋１］＋，１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１－８．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）．
【0271】
２．３ 中間体９の合成
１．５ｇ（約０．００４６ｍｏｌ）の中間体Ｍ２－２を酢酸（１５ｍＬ）で溶解させ、０．８１ｇの亜鉛粉末を加え、５０℃～６０℃に加熱し、３時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を濾過し、ケーキをジクロロメタン（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）の混合溶媒で２回洗浄した。濾液を合わせた後、濃縮溶液の体積が約２～３ｍＬになるまで濃縮し、イソプロパノール（３ｍＬ）及び水（６ｍＬ）を加え、撹拌した後吸引濾過し、ケーキをメタノール／水（１：３／ｖ：ｖ、９ｍＬ）でスラリー化させ、吸引濾過し、１．１ｇの中間体を得、収率は７４．４％、純度は９６．２３％であった。
１．５ｇ（約０．００４６ｍｏｌ）の中間体Ｍ２－２を酢酸（１５ｍＬ）で溶解させ、０．８１ｇの亜鉛粉末を加え、５０℃～６０℃に加熱し、３時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を濾過し、ケーキをジクロロメタン（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）の混合溶媒で２回洗浄した。濾液を合わせた後、濃縮溶液の体積が約２～３ｍＬになるまで濃縮し、イソプロパノール（３ｍＬ）及び水（６ｍＬ）を加え、撹拌した後吸引濾過し、ケーキをメタノール／水（１：３／ｖ：ｖ、９ｍＬ）でスラリー化させ、吸引濾過し、１．１ｇの中間体を得、収率は７４．４％、純度は９６．２３％であった。
【0272】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０．１ ［Ｍ＋１］＋，１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４－７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）．
【0273】
実施例３：ロキサデュスタットの合成
合成経路は以下の通りである：
合成経路は以下の通りである：
【0274】
【化46】
【0275】
３．１ 中間体Ｍ１－Ａの合成
３．１ｇ（約０．０１ｍｏｌ）の化合物ＳＭ２を３１．０ｇ（約０．３６ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）で、６０℃～７０℃に加熱して完全に溶解させ、４．８ｇ（約０．０２ｍｏｌ）の過硫酸ナトリウムを９．６ｇの水（約０．５３ｍｏｌ）で溶解した後上記溶液に加え、１時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を室温に冷却し、５０ｇの水を加えて撹拌した後吸引濾過し、ケーキを真空乾燥して、３．３ｇの灰白色の固体を得、収率は８５．７％、純度は９８．４６％であった。
３．１ｇ（約０．０１ｍｏｌ）の化合物ＳＭ２を３１．０ｇ（約０．３６ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）で、６０℃～７０℃に加熱して完全に溶解させ、４．８ｇ（約０．０２ｍｏｌ）の過硫酸ナトリウムを９．６ｇの水（約０．５３ｍｏｌ）で溶解した後上記溶液に加え、１時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を室温に冷却し、５０ｇの水を加えて撹拌した後吸引濾過し、ケーキを真空乾燥して、３．３ｇの灰白色の固体を得、収率は８５．７％、純度は９８．４６％であった。
【0276】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．１６ ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋，１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝１４．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４－７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２－７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８８ ｄ， Ｊ ＝ ３４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｑ， Ｊ ＝ １４．０， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４０．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，３Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0277】
３．２ 中間体Ｍ１－Ｃの合成
３．１ｇ（約０．０１ｍｏｌ）の化合物ＳＭ２を３１．０ｇ（約０．２７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルイソブチルアミドで、６０℃～７０℃に加熱して完全に溶解させ、４．８ｇ（約０．０２ｍｏｌ）の過硫酸ナトリウムを９．６ｇ（約０．５３ｍｏｌ）の水で溶解した後上記溶液に加え、５時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、水（４０ｍＬ×４）で洗浄し、有機相を濃縮し、酢酸エチル及びｎ－ヘプタン（１：２／ｖ：ｖ）の混合溶媒（１２ｍＬ）をスラリー化させた後吸引濾過し、ケーキを真空乾燥して、２．７ｇの灰白色の固体を得、収率は６４．２％であり、純度は９７．５５％であった。
３．１ｇ（約０．０１ｍｏｌ）の化合物ＳＭ２を３１．０ｇ（約０．２７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルイソブチルアミドで、６０℃～７０℃に加熱して完全に溶解させ、４．８ｇ（約０．０２ｍｏｌ）の過硫酸ナトリウムを９．６ｇ（約０．５３ｍｏｌ）の水で溶解した後上記溶液に加え、５時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、水（４０ｍＬ×４）で洗浄し、有機相を濃縮し、酢酸エチル及びｎ－ヘプタン（１：２／ｖ：ｖ）の混合溶媒（１２ｍＬ）をスラリー化させた後吸引濾過し、ケーキを真空乾燥して、２．７ｇの灰白色の固体を得、収率は６４．２％であり、純度は９７．５５％であった。
【0278】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０， １Ｈ）， ８．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．８， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ５６．０， ２Ｈ）， ４．４８ （ｑ， Ｊ ＝ １４．０， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ ３Ｈ）， ０．９４－１．００ （ｍ， ６Ｈ）．
【0279】
３．３ 中間体Ｍ１－Ｅの合成
３．１ｇ（約０．０１ｍｏｌ）の化合物ＳＭ２を３１．０ｇ（約０．２７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチル－ｎ－ブチルアミドで、６０℃～７０℃に加熱して完全に溶解させ、４．８ｇ（約０．０２ｍｏｌ）の過硫酸ナトリウムを９．６ｇ（約０．５３ｍｏｌ）の水で溶解した後上記溶液に加え、４時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、水（４０ｍＬ×４）で洗浄し、有機相を濃縮し、酢酸エチル及びｎ－ヘプタン（１：２／ｖ：ｖ）の混合溶媒（１２ｍＬ）をスラリー化させた後吸引濾過し、ケーキを真空乾燥して、２．８ｇの灰白色の固体を得、収率は６６．７％であり、純度は９８．０８％であった。
３．１ｇ（約０．０１ｍｏｌ）の化合物ＳＭ２を３１．０ｇ（約０．２７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチル－ｎ－ブチルアミドで、６０℃～７０℃に加熱して完全に溶解させ、４．８ｇ（約０．０２ｍｏｌ）の過硫酸ナトリウムを９．６ｇ（約０．５３ｍｏｌ）の水で溶解した後上記溶液に加え、４時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、水（４０ｍＬ×４）で洗浄し、有機相を濃縮し、酢酸エチル及びｎ－ヘプタン（１：２／ｖ：ｖ）の混合溶媒（１２ｍＬ）をスラリー化させた後吸引濾過し、ケーキを真空乾燥して、２．８ｇの灰白色の固体を得、収率は６６．７％であり、純度は９８．０８％であった。
【0280】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６２ （ｄ， Ｊ＝ ２０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９－７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６－７．２５ （ｍ，３Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ ２Ｈ）， １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ ３Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ ３Ｈ）．
【0281】
３．４ 中間体Ｍ１－Ｆの合成
３．１ｇ（約０．０１ｍｏｌ）の化合物ＳＭ２を３１．０ｇ（約０．４２５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで、６５℃～７０℃に加熱して完全に溶解させ、４．８ｇ（約０．０２ｍｏｌ）の過硫酸ナトリウムを９．６ｇ（約０．５３ｍｏｌ）の水で溶解した後上記溶液に加え、４時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を室温に冷却し、５０ｇの水を加えて撹拌した後吸引濾過し、ケーキを真空乾燥して、２．８ｇの灰白色の固体を得、収率は７２．３％であり、純度は９９．７９％であった。
３．１ｇ（約０．０１ｍｏｌ）の化合物ＳＭ２を３１．０ｇ（約０．４２５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで、６５℃～７０℃に加熱して完全に溶解させ、４．８ｇ（約０．０２ｍｏｌ）の過硫酸ナトリウムを９．６ｇ（約０．５３ｍｏｌ）の水で溶解した後上記溶液に加え、４時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を室温に冷却し、５０ｇの水を加えて撹拌した後吸引濾過し、ケーキを真空乾燥して、２．８ｇの灰白色の固体を得、収率は７２．３％であり、純度は９９．７９％であった。
【0282】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９－８．４１ （ｍ，１Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝５９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝１７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ），７．０７－７．１８ （ｍ，２Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ＝３５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｄ， Ｊ＝４４．０ Ｈｚ， ３Ｈ），１．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ ３Ｈ）．
【0283】
３．５ 中間体Ｍ２－Ａの合成
３．０ｇ（実施例３．１から製造し、約０．００８ｍｏｌ）の中間体Ｍ１－Ａをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）で、３０℃～４０℃に加熱して溶解させた。撹拌しながら濃塩酸（５ｍＬ、質量分率が３６％の塩酸）を加え、５時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を真空濃縮し、大量の固体を析出し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、吸引し、２．８ｇの白色固体を得、収率は９４．７％（塩酸塩で計算）、純度は９８．４０％であり；ここで、不純物化合物Ｉ（保持時間４．９５分）の含有量は１．４％であった。
３．０ｇ（実施例３．１から製造し、約０．００８ｍｏｌ）の中間体Ｍ１－Ａをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）で、３０℃～４０℃に加熱して溶解させた。撹拌しながら濃塩酸（５ｍＬ、質量分率が３６％の塩酸）を加え、５時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を真空濃縮し、大量の固体を析出し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、吸引し、２．８ｇの白色固体を得、収率は９４．７％（塩酸塩で計算）、純度は９８．４０％であり；ここで、不純物化合物Ｉ（保持時間４．９５分）の含有量は１．４％であった。
【0284】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７２ （ｓ， １Ｈ）， ９．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0285】
３．６ 中間体Ｍ２－Ａの合成
３．０ｇ（約０．００７ｍｏｌ）の中間体Ｍ１－Ｃをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）で、３０℃～４０℃に加熱して溶解させた。撹拌しながら濃塩酸（５ｍＬ、質量分率が３６％の塩酸）を加え、８時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を真空濃縮し、大量の固体を析出し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、吸引し、２．４ｇの白色固体を得、収率は８８．４％（塩酸塩で計算）であり、純度は９８．１８％であった。
３．０ｇ（約０．００７ｍｏｌ）の中間体Ｍ１－Ｃをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）で、３０℃～４０℃に加熱して溶解させた。撹拌しながら濃塩酸（５ｍＬ、質量分率が３６％の塩酸）を加え、８時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を真空濃縮し、大量の固体を析出し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、吸引し、２．４ｇの白色固体を得、収率は８８．４％（塩酸塩で計算）であり、純度は９８．１８％であった。
【0286】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７２ （ｓ， １Ｈ）， ９．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0287】
３．７ 中間体Ｍ２－Ａの合成
３．０ｇ（約０．００７ｍｏｌ）の中間体Ｍ１－Ｅをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）で、３０℃～４０℃に加熱して溶解させた。撹拌しながら濃塩酸（５ｍＬ、質量分率が３６％の塩酸）を加え、添加完了後、８時間撹拌を続けた。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を真空濃縮し、大量の固体を析出し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、吸引し、２．４ｇの白色固体を得、収率は８６．２％（塩酸塩で計算）であり、純度は９８．８３％であった。
３．０ｇ（約０．００７ｍｏｌ）の中間体Ｍ１－Ｅをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）で、３０℃～４０℃に加熱して溶解させた。撹拌しながら濃塩酸（５ｍＬ、質量分率が３６％の塩酸）を加え、添加完了後、８時間撹拌を続けた。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を真空濃縮し、大量の固体を析出し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、吸引し、２．４ｇの白色固体を得、収率は８６．２％（塩酸塩で計算）であり、純度は９８．８３％であった。
【0288】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７２ （ｓ， １Ｈ）， ９．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0289】
３．８ 中間体Ｍ２－Ａの合成
３．０ｇ（約０．００８ｍｏｌ）の中間体Ｍ１－Ｆをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）で、３０℃～４０℃に加熱して溶解させた。撹拌しながら濃塩酸（５ｍＬ、質量分率が３６％の塩酸）を加え、８時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を真空濃縮し、大量の固体を析出し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、吸引し、２．６ｇの白色固体を得、収率は８４．５％（塩酸塩で計算）であり、純度は９８．１１％であった。
３．０ｇ（約０．００８ｍｏｌ）の中間体Ｍ１－Ｆをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）で、３０℃～４０℃に加熱して溶解させた。撹拌しながら濃塩酸（５ｍＬ、質量分率が３６％の塩酸）を加え、８時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を真空濃縮し、大量の固体を析出し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、吸引し、２．６ｇの白色固体を得、収率は８４．５％（塩酸塩で計算）であり、純度は９８．１１％であった。
【0290】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．１６ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋，１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７２ （ｓ， １Ｈ）， ９．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0291】
３．９ 中間体Ｍ３－Ａの合成
２．５ｇ（実施例３．５から製造し、約０．００７ｍｏｌ）の中間体Ｍ２－Ａを酢酸（２５ｍＬ）で溶解させ、２．６ｇ（０．０４ｍｏｌ）の亜鉛粉末を加え、５０℃～６０℃に加熱し、６時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を濾過し、ケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合溶媒で洗浄し、濾液を合わせた後、少量の溶媒に濃縮し（例えば、濃縮溶液の体積は約２～３ｍＬ）、イソプロパノール（４ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を加えて撹拌した後吸引濾過し、ケーキをメタノール／水（１：３／ｖ：ｖ，１２ｍＬ）でスラリー化させ、吸引濾過し、１．６ｇの灰白色の固体を得、収率は７６．７％であり、純度は９６．９０％であり、ここで、不純物化合物ＩＩ（保持時間６．８分）の含有量は１．２％であった。
２．５ｇ（実施例３．５から製造し、約０．００７ｍｏｌ）の中間体Ｍ２－Ａを酢酸（２５ｍＬ）で溶解させ、２．６ｇ（０．０４ｍｏｌ）の亜鉛粉末を加え、５０℃～６０℃に加熱し、６時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を濾過し、ケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合溶媒で洗浄し、濾液を合わせた後、少量の溶媒に濃縮し（例えば、濃縮溶液の体積は約２～３ｍＬ）、イソプロパノール（４ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を加えて撹拌した後吸引濾過し、ケーキをメタノール／水（１：３／ｖ：ｖ，１２ｍＬ）でスラリー化させ、吸引濾過し、１．６ｇの灰白色の固体を得、収率は７６．７％であり、純度は９６．９０％であり、ここで、不純物化合物ＩＩ（保持時間６．８分）の含有量は１．２％であった。
【0292】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６．１０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0293】
３．１０ ロキサデュスタットの合成
ロキサデュスタットの合成方法１：
１．５ｇの中間体Ｍ３－Ａ（実施例３．９から製造）を１５ｇのエタノールに加え、１．４ｇのグリシン酸ナトリウムを加え、耐圧容器で、１０５℃～１１５℃に加熱し、８時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄して吸引し、ロキサデュスタットナトリウム塩の粗生成物を得、ロキサデュスタットナトリウム塩の粗生成物を２５ｇの水で溶解させ、１０ｍＬの酢酸エチルで水相を洗浄し、撹拌しながら水相に酢酸をゆっくりと加え、ｐＨ＜７に調整し、大量の固体を析出し、吸引濾過し、ケーキを水で洗浄して吸引し、真空乾燥して、１．３ｇのロキサデュスタット完成品を得、収率は８３．４％であり、純度は９９．５７％であり、ここで、不純物化合物ＩＩ（保持時間６．８分）の含有量は０．４１％であった。
ロキサデュスタットの合成方法１：
１．５ｇの中間体Ｍ３－Ａ（実施例３．９から製造）を１５ｇのエタノールに加え、１．４ｇのグリシン酸ナトリウムを加え、耐圧容器で、１０５℃～１１５℃に加熱し、８時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄して吸引し、ロキサデュスタットナトリウム塩の粗生成物を得、ロキサデュスタットナトリウム塩の粗生成物を２５ｇの水で溶解させ、１０ｍＬの酢酸エチルで水相を洗浄し、撹拌しながら水相に酢酸をゆっくりと加え、ｐＨ＜７に調整し、大量の固体を析出し、吸引濾過し、ケーキを水で洗浄して吸引し、真空乾燥して、１．３ｇのロキサデュスタット完成品を得、収率は８３．４％であり、純度は９９．５７％であり、ここで、不純物化合物ＩＩ（保持時間６．８分）の含有量は０．４１％であった。
【0294】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋，１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５－７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）．
【0295】
ロキサデュスタットの合成方法２：
３．２ｇの中間体Ｍ３－Ａ、１．５ｇのグリシン、３．０ｇの１，８－ジアザビシクロウンデク－７－エンを３２ｍＬのアセトニトリルに順次に加え、６０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、濃縮溶液の体積が約３～５ｍＬになるまで真空減圧濃縮し、３２ｍＬの水を加え、撹拌しながら水相に２．４ｇの酢酸を滴下し、固体を析出し、吸引濾過し、ケーキを水で洗浄し（１０ｍＬ×３）、吸引した。ケーキをメタノール／水（６ｍＬ／１８ｍＬ）に移し、室温で０．５時間撹拌し、吸引濾過し、真空下で乾燥させて、３．１ｇのロキサデュスタット生成物を得、収率は８７．５％、純度は９９．１８％であった。
３．２ｇの中間体Ｍ３－Ａ、１．５ｇのグリシン、３．０ｇの１，８－ジアザビシクロウンデク－７－エンを３２ｍＬのアセトニトリルに順次に加え、６０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、濃縮溶液の体積が約３～５ｍＬになるまで真空減圧濃縮し、３２ｍＬの水を加え、撹拌しながら水相に２．４ｇの酢酸を滴下し、固体を析出し、吸引濾過し、ケーキを水で洗浄し（１０ｍＬ×３）、吸引した。ケーキをメタノール／水（６ｍＬ／１８ｍＬ）に移し、室温で０．５時間撹拌し、吸引濾過し、真空下で乾燥させて、３．１ｇのロキサデュスタット生成物を得、収率は８７．５％、純度は９９．１８％であった。
【0296】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋，１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５－７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）．
【0297】
ロキサデュスタットの合成方法３：
３．２ｇの中間体Ｍ３－Ａ、２．９ｇのグリシン酸ナトリウムを３２ｍＬの無水エタノールに加え、加熱して還流させ、８時間撹拌を続けた。反応溶液を室温に冷却し、濃縮溶液の体積が約３～５ｍＬになるまで減圧濃縮し、４５ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で水相を洗浄し、撹拌しながら水相に２．４ｇの酢酸を滴下し、固体を析出し、吸引濾過し、ケーキをメタノール／水（６ｍＬ／１８ｍＬ）に移し、室温で０．５時間攪拌し、吸引濾過し、真空下で乾燥させて、３．０ｇのロキサデュスタット生成物を得、収率は８６．４％であり、純度は９９．３４％であった。
３．２ｇの中間体Ｍ３－Ａ、２．９ｇのグリシン酸ナトリウムを３２ｍＬの無水エタノールに加え、加熱して還流させ、８時間撹拌を続けた。反応溶液を室温に冷却し、濃縮溶液の体積が約３～５ｍＬになるまで減圧濃縮し、４５ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で水相を洗浄し、撹拌しながら水相に２．４ｇの酢酸を滴下し、固体を析出し、吸引濾過し、ケーキをメタノール／水（６ｍＬ／１８ｍＬ）に移し、室温で０．５時間攪拌し、吸引濾過し、真空下で乾燥させて、３．０ｇのロキサデュスタット生成物を得、収率は８６．４％であり、純度は９９．３４％であった。
【0298】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋，１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５－７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）．
【0299】
実施例４：中間体Ｍ３－Ａの合成
合成経路は以下の通りである：
合成経路は以下の通りである：
【0300】
【化47】
【0301】
４．１ 中間体Ｍ１－Ｄの合成
３．１ｇ（約０．０１ｍｏｌ）の化合物ＳＭ２を３１．０ｇ（約０．４２５ｍｏｌ）のＮ－メチルアセトアミドで、６５℃～７０℃に加熱して完全に溶解させ、４．８ｇ（約０．０２ｍｏｌ）の過硫酸ナトリウムを９．６ｇ（約０．５３ｍｏｌ）の水で溶解した後上記溶液に加え、５時間撹拌した。ＴＬＣで少量の原料の残りをモニタリングし、反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ×４）で洗浄し、有機相を濃縮し、酢酸エチル及びｎ－ヘプタン（１：２／ｖ：ｖ）の混合溶媒（１２ｍＬ）をスラリー化させた後吸引濾過し、ケーキを真空乾燥させて、２．３ｇの灰白色の固体を得、収率は７３．５％、純度は９５．６１％であった。
３．１ｇ（約０．０１ｍｏｌ）の化合物ＳＭ２を３１．０ｇ（約０．４２５ｍｏｌ）のＮ－メチルアセトアミドで、６５℃～７０℃に加熱して完全に溶解させ、４．８ｇ（約０．０２ｍｏｌ）の過硫酸ナトリウムを９．６ｇ（約０．５３ｍｏｌ）の水で溶解した後上記溶液に加え、５時間撹拌した。ＴＬＣで少量の原料の残りをモニタリングし、反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ×４）で洗浄し、有機相を濃縮し、酢酸エチル及びｎ－ヘプタン（１：２／ｖ：ｖ）の混合溶媒（１２ｍＬ）をスラリー化させた後吸引濾過し、ケーキを真空乾燥させて、２．３ｇの灰白色の固体を得、収率は７３．５％、純度は９５．６１％であった。
【0302】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0303】
４．２ 中間体Ｍ２－Ｄの合成
３．０ｇ（約０．００８ｍｏｌ）の中間体Ｍ１－Ｄをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）で、３０℃～４０℃に加熱して溶解させた。撹拌しながら濃塩酸（５ｍＬ、質量分率が３６％の塩酸）を加え、添加完了後、５時間撹拌を続けた。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、濃縮溶液の体積が約２～４ｍＬになるまで反応溶液を真空濃縮し、大量の固体を析出し、吸引濾過し、ケーキを真空乾燥して、２．８ｇの白色固体を得、収率は９２．４％（塩酸塩で計算）であり、純度は８８．４０％であった。
３．０ｇ（約０．００８ｍｏｌ）の中間体Ｍ１－Ｄをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）で、３０℃～４０℃に加熱して溶解させた。撹拌しながら濃塩酸（５ｍＬ、質量分率が３６％の塩酸）を加え、添加完了後、５時間撹拌を続けた。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、濃縮溶液の体積が約２～４ｍＬになるまで反応溶液を真空濃縮し、大量の固体を析出し、吸引濾過し、ケーキを真空乾燥して、２．８ｇの白色固体を得、収率は９２．４％（塩酸塩で計算）であり、純度は８８．４０％であった。
【0304】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋，１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ），７．４４－７．５２（ｍ，４Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0305】
４．３ 中間体Ｍ３－Ａの合成
２．５ｇ（約０．００７ｍｏｌ）の中間体Ｍ２－Ｄを酢酸（２５ｍＬ）で溶解させ、２．６ｇの亜鉛粉末を加え、５０℃～６０℃に加熱し、６時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を濾過し、ケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合溶媒で攪拌して溶解させ、吸引濾過して亜鉛粉末を除去し、有機相濃縮して大量の固体を析出し、吸引濾過し、１．６ｇの灰白色の固体を得、収率は７２．１％、純度は９２．９４％であった。
２．５ｇ（約０．００７ｍｏｌ）の中間体Ｍ２－Ｄを酢酸（２５ｍＬ）で溶解させ、２．６ｇの亜鉛粉末を加え、５０℃～６０℃に加熱し、６時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を濾過し、ケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合溶媒で攪拌して溶解させ、吸引濾過して亜鉛粉末を除去し、有機相濃縮して大量の固体を析出し、吸引濾過し、１．６ｇの灰白色の固体を得、収率は７２．１％、純度は９２．９４％であった。
【0306】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６．１０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0307】
実施例５：ロキサデュスタットの合成
５．１ 中間体Ｍ１－Ａの合成
１．１ｋｇ（約３．５ｍｏｌ）の化合物ＳＭ２を６．６ｋｇのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドで、６０℃～７０℃に加熱して完全に溶解させ、１．７ｋｇ（約７ｍｏｌ）の過硫酸ナトリウムを４ｋｇの水で溶解した後上記溶液に加え、１時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を室温に冷却し、５ｋｇの水を加えて撹拌した後吸引濾過し、ケーキを真空乾燥して、１．２５ｋｇの灰白色の固体を得、中間体Ｍ１－Ａであり、収率は８９．１％であり、ＨＰＬＣ検出より、純度は９１．７４％であった。
５．１ 中間体Ｍ１－Ａの合成
１．１ｋｇ（約３．５ｍｏｌ）の化合物ＳＭ２を６．６ｋｇのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドで、６０℃～７０℃に加熱して完全に溶解させ、１．７ｋｇ（約７ｍｏｌ）の過硫酸ナトリウムを４ｋｇの水で溶解した後上記溶液に加え、１時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を室温に冷却し、５ｋｇの水を加えて撹拌した後吸引濾過し、ケーキを真空乾燥して、１．２５ｋｇの灰白色の固体を得、中間体Ｍ１－Ａであり、収率は８９．１％であり、ＨＰＬＣ検出より、純度は９１．７４％であった。
【0308】
５．２ 中間体Ｍ２－Ａの合成
１ｋｇ（約２．５ｍｏｌ）の中間体Ｍ１－Ａをテトラヒドロフラン（２Ｌ）及びメタノール（２Ｌ）で、３０℃～４０℃に加熱して溶解させた。撹拌しながら濃塩酸（５００ｍＬ、質量分率が３６％の塩酸）を加え、５時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を真空濃縮して大量の固体を析出し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、吸引し、８８６ｇの白色固体を得、中間体Ｍ２－Ａであり、収率は８９．９％（塩酸塩で計算）であり、ＨＰＬＣ検出より、純度は９７．７９％であった。
１ｋｇ（約２．５ｍｏｌ）の中間体Ｍ１－Ａをテトラヒドロフラン（２Ｌ）及びメタノール（２Ｌ）で、３０℃～４０℃に加熱して溶解させた。撹拌しながら濃塩酸（５００ｍＬ、質量分率が３６％の塩酸）を加え、５時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応溶液を真空濃縮して大量の固体を析出し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、吸引し、８８６ｇの白色固体を得、中間体Ｍ２－Ａであり、収率は８９．９％（塩酸塩で計算）であり、ＨＰＬＣ検出より、純度は９７．７９％であった。
【0309】
５．３ 中間体Ｍ２－Ａの合成
３．００ｇの中間体Ｍ１－Ａを２０ｍＬの無水エタノールで、３０～４０℃に撹拌して加熱し、所定温度に達した後５ｍＬの塩化水素のエタノール溶液（質量分率が約３０％～３５％の塩化水素のエタノール溶液）を加え、８時間保温し撹拌して反応させた。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応を終了させた。反応溶液を減圧濃縮して乾燥させ、大量の固体を析出し、吸引濾過し、１２ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで攪拌してケーキを洗浄し、乾燥させて２．５２ｇの白色固体を得、中間体Ｍ２－Ａであり、収率は８５．２％（塩酸塩で計算）、ＨＰＬＣ検出より、純度は９７．８３％であった。
３．００ｇの中間体Ｍ１－Ａを２０ｍＬの無水エタノールで、３０～４０℃に撹拌して加熱し、所定温度に達した後５ｍＬの塩化水素のエタノール溶液（質量分率が約３０％～３５％の塩化水素のエタノール溶液）を加え、８時間保温し撹拌して反応させた。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応を終了させた。反応溶液を減圧濃縮して乾燥させ、大量の固体を析出し、吸引濾過し、１２ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで攪拌してケーキを洗浄し、乾燥させて２．５２ｇの白色固体を得、中間体Ｍ２－Ａであり、収率は８５．２％（塩酸塩で計算）、ＨＰＬＣ検出より、純度は９７．８３％であった。
【0310】
５．４ 中間体Ｍ２－Ａの合成
３００ｇの中間体Ｍ１－Ａ及び無水エタノール（１．２Ｌ）を５Ｌの反応フラスコに加え、４０～４５℃に撹拌して加熱し、５００ｍＬの塩化水素の無水エタノール溶液をゆっくりと滴下し（質量分率が約３０％～３５％の塩化水素のエタノール溶液）、約０．５時間滴下した後、４０～４５℃に保温し、一晩撹拌した。ＴＬＣで原料の反応完了をモニタリングし、反応溶液を約３０℃に冷却し、イソプロピルエーテル（３．３Ｌ）を滴下し、白色の固体が析出し、室温で１時間撹拌した後、吸引濾過し、イソプロピルエーテル（３００ｍｌ×２回）で洗浄し、吸引し、真空乾燥させ（５０℃、真空度≦－０．０９ＭＰａ）、乾燥を停止し、２４３ｇの灰白色の固体を得、中間体Ｍ２－Ａであり、収率は８２％（塩酸塩で計算）であり、ＨＰＬＣ検出より、純度は９９．２６％であった。
３００ｇの中間体Ｍ１－Ａ及び無水エタノール（１．２Ｌ）を５Ｌの反応フラスコに加え、４０～４５℃に撹拌して加熱し、５００ｍＬの塩化水素の無水エタノール溶液をゆっくりと滴下し（質量分率が約３０％～３５％の塩化水素のエタノール溶液）、約０．５時間滴下した後、４０～４５℃に保温し、一晩撹拌した。ＴＬＣで原料の反応完了をモニタリングし、反応溶液を約３０℃に冷却し、イソプロピルエーテル（３．３Ｌ）を滴下し、白色の固体が析出し、室温で１時間撹拌した後、吸引濾過し、イソプロピルエーテル（３００ｍｌ×２回）で洗浄し、吸引し、真空乾燥させ（５０℃、真空度≦－０．０９ＭＰａ）、乾燥を停止し、２４３ｇの灰白色の固体を得、中間体Ｍ２－Ａであり、収率は８２％（塩酸塩で計算）であり、ＨＰＬＣ検出より、純度は９９．２６％であった。
【0311】
５．５ 中間体Ｍ３－Ａの合成
２．５０ｇ（６．４３ｍｍｏｌ）の中間体Ｍ２－Ａ、１．０３ｇ（１９．２９ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウム、４５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、５ｍＬの酢酸及び０．８４ｇ（１２．８６ｍｍｏｌ）の亜鉛粉末を１００ｍＬの丸底フラスコに順次に加え、磁気撹拌し、５０～６０℃に加熱して温度を上げ、４時間撹拌し、試料を取りＴＬＣで検出し、原料が基本的に反応を完了した。反応溶液を０～１０℃に冷却し、塩化ナトリウムの水溶液をゆっくりと滴下し（１５．０ｇの塩化ナトリウム、５０ｍｌの水）、約５分間滴下し、０～１０℃に保持し、１時間撹拌し、吸引濾過し、ケーキを水で洗浄し（１５ｍＬ×３回）、吸引し、８時間真空乾燥して（５０～５５℃、真空度≦０．０９ＭＰａ）、乾燥を停止し、Ｍ３－Ａを得、１．７７ｇの黄褐色の固体であり、収率は８５．１％であり、ＨＰＬＣ検出より、純度は９６．１８％であった。
２．５０ｇ（６．４３ｍｍｏｌ）の中間体Ｍ２－Ａ、１．０３ｇ（１９．２９ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウム、４５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、５ｍＬの酢酸及び０．８４ｇ（１２．８６ｍｍｏｌ）の亜鉛粉末を１００ｍＬの丸底フラスコに順次に加え、磁気撹拌し、５０～６０℃に加熱して温度を上げ、４時間撹拌し、試料を取りＴＬＣで検出し、原料が基本的に反応を完了した。反応溶液を０～１０℃に冷却し、塩化ナトリウムの水溶液をゆっくりと滴下し（１５．０ｇの塩化ナトリウム、５０ｍｌの水）、約５分間滴下し、０～１０℃に保持し、１時間撹拌し、吸引濾過し、ケーキを水で洗浄し（１５ｍＬ×３回）、吸引し、８時間真空乾燥して（５０～５５℃、真空度≦０．０９ＭＰａ）、乾燥を停止し、Ｍ３－Ａを得、１．７７ｇの黄褐色の固体であり、収率は８５．１％であり、ＨＰＬＣ検出より、純度は９６．１８％であった。
【0312】
５．６ 中間体Ｍ３－Ａの合成
５Ｌの反応フラスコに、１００ｇの中間体Ｍ２－Ａ、４０ｇの塩化アンモニウム、２００ｍＬの酢酸及び１８００ｍＬのＤＭＦを順次に加え、４０～５０℃に撹拌して加熱し、３０分ごとに８ｇの亜鉛粉末を加え、合計６回加え、亜鉛粉末を添加終了後３時間撹拌し、ＴＬＣは、原料が基本的に反応を完了したことを検出し、室温に温度を下げた。塩化ナトリウム水溶液（６６０ｇの塩化ナトリウムを２２００ｍｌの水に溶解させ）を加え、滴下完了後、０～１０℃に温度を下げ、１時間撹拌し、吸引濾過し、ケーキを水で洗浄し（１００ｍｌ×２回）、吸引乾燥した。ケーキを５００ｍＬの丸底フラスコに移し、１００ｍＬのアセトンを加え、０～１０℃に温度を下げ、０．５時間撹拌し、吸引濾過し、ケーキを３０ｍＬの予冷したアセトン（０～１０℃）で１回洗浄し、吸引し、２時間真空乾燥させ（４０℃、真空度≦－０．０９ＭＰａ）、５８ｇの淡黄色の固体を得、Ｍ３－Ａであり、収率は７０％であり、ＨＰＬＣ検出より、純度は９８．７７％であった。
５Ｌの反応フラスコに、１００ｇの中間体Ｍ２－Ａ、４０ｇの塩化アンモニウム、２００ｍＬの酢酸及び１８００ｍＬのＤＭＦを順次に加え、４０～５０℃に撹拌して加熱し、３０分ごとに８ｇの亜鉛粉末を加え、合計６回加え、亜鉛粉末を添加終了後３時間撹拌し、ＴＬＣは、原料が基本的に反応を完了したことを検出し、室温に温度を下げた。塩化ナトリウム水溶液（６６０ｇの塩化ナトリウムを２２００ｍｌの水に溶解させ）を加え、滴下完了後、０～１０℃に温度を下げ、１時間撹拌し、吸引濾過し、ケーキを水で洗浄し（１００ｍｌ×２回）、吸引乾燥した。ケーキを５００ｍＬの丸底フラスコに移し、１００ｍＬのアセトンを加え、０～１０℃に温度を下げ、０．５時間撹拌し、吸引濾過し、ケーキを３０ｍＬの予冷したアセトン（０～１０℃）で１回洗浄し、吸引し、２時間真空乾燥させ（４０℃、真空度≦－０．０９ＭＰａ）、５８ｇの淡黄色の固体を得、Ｍ３－Ａであり、収率は７０％であり、ＨＰＬＣ検出より、純度は９８．７７％であった。
【0313】
５．７ ロキサデュスタットの合成
２００ｇのＭ３－Ａを２０Ｌの反応ケトルに秤量し、１２０ｇのグリシン酸ナトリウム、４Ｌの無水エタノールを加え、室温で均一に攪拌した。室温で９６ｇのＤＢＵをゆっくりと滴下し、滴下完了後、加熱し、温度を約７８℃の内部温度に上げ、２４時間還流し、反応系を冷却した後、濃縮して溶媒を除去し、４Ｌの水を加えて撹拌し溶解させ、１６０ｇの酢酸をゆっくりと滴下し、固体を析出し、保温して１時間撹拌した後、加熱を止め、反応系の内部温度が室温に下げた後、吸引濾過し、固体ケーキを２４時間真空乾燥させ（５０℃、真空度＜－０．０８ＭＰａ）、試料を集め、１７９ｇのロキサデュスタット粗生成物を得、収率は８２％であり、ＨＰＬＣ検出より、純度は９９．７３％であった。１００ｇのロキサデュスタット粗生成物を５Ｌの三口フラスコに秤量し、１Ｌの精製水を加え、室温で均一に攪拌した。室温で水酸化ナトリウム水溶液（１３ｇの水酸化ナトリウムを１．３Ｌの精製水に溶解させ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後、反応溶液は淡黄緑色となった。加熱し、温度を約７０℃の内部温度に上げ、酢酸水溶液（２６ｇの酢酸を１００ｍＬの精製水に溶解させ）をゆっくりと滴下し、同時に反応系のｐＨ値を検出し、ｐＨが約７である場合、酢酸溶液の滴下を停止し、この際、少量の結晶性固体が析出した。保温して１時間攪拌した後、残りの酢酸溶液を滴下した。滴下完了後、保温して１時間攪拌を続け、加熱を止め、反応系の内部温度が約４５℃に下げた後、吸引濾過し、５００ｍＬの精製水でケーキを洗浄し、固体ケーキを真空乾燥させ（５０℃、真空度＜－０．０８ＭＰａ）、試料を集め、９７．３６ｇの純粋なロキサデュスタットを得、収率は９７．３６％、ＨＰＬＣ検出より、純度は９９．９１％であった。
２００ｇのＭ３－Ａを２０Ｌの反応ケトルに秤量し、１２０ｇのグリシン酸ナトリウム、４Ｌの無水エタノールを加え、室温で均一に攪拌した。室温で９６ｇのＤＢＵをゆっくりと滴下し、滴下完了後、加熱し、温度を約７８℃の内部温度に上げ、２４時間還流し、反応系を冷却した後、濃縮して溶媒を除去し、４Ｌの水を加えて撹拌し溶解させ、１６０ｇの酢酸をゆっくりと滴下し、固体を析出し、保温して１時間撹拌した後、加熱を止め、反応系の内部温度が室温に下げた後、吸引濾過し、固体ケーキを２４時間真空乾燥させ（５０℃、真空度＜－０．０８ＭＰａ）、試料を集め、１７９ｇのロキサデュスタット粗生成物を得、収率は８２％であり、ＨＰＬＣ検出より、純度は９９．７３％であった。１００ｇのロキサデュスタット粗生成物を５Ｌの三口フラスコに秤量し、１Ｌの精製水を加え、室温で均一に攪拌した。室温で水酸化ナトリウム水溶液（１３ｇの水酸化ナトリウムを１．３Ｌの精製水に溶解させ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後、反応溶液は淡黄緑色となった。加熱し、温度を約７０℃の内部温度に上げ、酢酸水溶液（２６ｇの酢酸を１００ｍＬの精製水に溶解させ）をゆっくりと滴下し、同時に反応系のｐＨ値を検出し、ｐＨが約７である場合、酢酸溶液の滴下を停止し、この際、少量の結晶性固体が析出した。保温して１時間攪拌した後、残りの酢酸溶液を滴下した。滴下完了後、保温して１時間攪拌を続け、加熱を止め、反応系の内部温度が約４５℃に下げた後、吸引濾過し、５００ｍＬの精製水でケーキを洗浄し、固体ケーキを真空乾燥させ（５０℃、真空度＜－０．０８ＭＰａ）、試料を集め、９７．３６ｇの純粋なロキサデュスタットを得、収率は９７．３６％、ＨＰＬＣ検出より、純度は９９．９１％であった。
【0314】
ＬＣ－ＭＳ検出により、得られた純粋なロキサデュスタットの化合物Ｚ３（（４－ヒドロキシ－１－（（Ｎ－メチルアセトアミド）メチル）－７－フェノキシイソキノリン－３－カルボニル）グリシン）の含有量は１４ｐｐｍ（中間体Ｍ１－Ａは、還元工程で一部が還元反応に関与せず、次に、縮合工程に追加しグリシン酸ナトリウムと反応させ、化合物Ｚ３を生成した）であり；ＬＣ－ＭＳ検出条件：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０／６１２５Ｂ四重極液体クロマトグラフィー－質量分析計、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｐｈｅｎｙｌ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、検出波長２２４ｎｍ、移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ４．５）、移動相Ｂ：アセトニトリル－水－ギ酸（９００：１００：０．８）、勾配溶出：移動相Ａ：０～３５分：６５％→５０％、３５～４５分：５０％→０％、４５～５０分：０％、５０～５１分：０％→６５％、５１～６０分：６５％）；化合物Ｚ３の構造識別データ：ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．１３６０（Ｍ－Ｈ）； １Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １３．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １７０．７５， １６９．７６， １６９．７１， １５８．１６， １５５．４４， １５３．７４， １４５．３７， １３０．６４， １３０．３９， １２５．３９， １２４．５９， １２３．８２， １２２．７４， １１９．７７， １１９．５３， １１１．５３， ４９．２９， ４０．８３， ３５．２０， ２１．５４。
【0315】
実施例６：分取ＨＰＬＣによる中間体Ｍ２－Ａ中の化合物Ｉの分離、精製及び同定
実施例３．５に記載の方法を繰り返し、得られた２ｇのＭ２－Ａの粗生成物に水とアセトニトリル（水／アセトニトリル＝４／１、ｖ／ｖ）を加えて１００ｍＬに溶解して希釈し、シリンジフィルター（ナイロンＮＹ ０．４５μｍ～２５ｍｍ）を使用して濾過し、下記条件下で分離及び精製し、目的の画分を収集した（保持時間は６．１分）。
実施例３．５に記載の方法を繰り返し、得られた２ｇのＭ２－Ａの粗生成物に水とアセトニトリル（水／アセトニトリル＝４／１、ｖ／ｖ）を加えて１００ｍＬに溶解して希釈し、シリンジフィルター（ナイロンＮＹ ０．４５μｍ～２５ｍｍ）を使用して濾過し、下記条件下で分離及び精製し、目的の画分を収集した（保持時間は６．１分）。
【0316】
計器情報：分取高速液体クロマトグラフ（機器名：Ｓｅｖａｎｃｏ ＨＰＬＣ）、カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ７μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル：イソプロパノール（１：１）、検出波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ、注入量：針あたり１２５ｍｇ、カラム温度：室温、流速：３０ｍｌ／分、勾配溶出方法は以下の通りである：
【0317】
【表2】
【0318】
ロータリーエバポレーターを用いて標的画分を固体に濃縮し、真空乾燥オーブンで５０℃で１８時間乾燥させた後、標的物質（不純物化合物Ｉと記録する）を得、ＨＰＬＣ純度は９８．６％であり、保持時間は４．９５分であった。当該対象物質の同定データは以下の通りである：
【0319】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．３１１ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４３－７．４９３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０８６－７．１９４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６８２ （ｓ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１５７．０４９， １５６．３３４， １３４．４７５， １３０．５１２， １２９．３１９， １２６．６９３， １２６．４１４， １２４．３０９， １２３．９１１， １２１．５４６， １１９．０９６， １１０．８１６， ４９．３４６， ３２．９９１。ｍ／ｚ＝３２５．１１（Ｍ＋Ｈ）＋， ｍ／ｚ＝３４７．０９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【0320】
分析後、その構造は
【0321】
【化48】
【0322】
であった。
【0323】
実施例７：化合物Ｉの合成
７．１ 中間体Ｍ１－Ａからの化合物Ｉの製造
７．１ 中間体Ｍ１－Ａからの化合物Ｉの製造
【0324】
【化49】
【0325】
４－ヒドロキシ－１－（（Ｎ－メチルアセトアミド）メチル）－７－フェノキシイソキノリン－３－カルボン酸エチル（中間体Ｍ１－Ａ、実施例３．１の方法を参照して製造し、４ｇ、０．０１ｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）に加え、３３％の塩化水素のエタノール溶液（８ｍＬ）を加え、６０～７０℃に温度を上げ、約２４時間撹拌した。ＴＬＣは原料の消失を示し、加熱を停止し、１５～２５℃に温度を下げ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ）を加え、固体を析出し、約１時間撹拌した後、吸引濾過し、２．４ｇの白色固体を得、化合物Ｉであり、収率は６７％（塩酸塩で計算）であり；ＨＰＬＣ純度＞９８％であり、保持時間は４．９５分であり、実施例６で得られた不純物化合物Ｉの保持時間と一致した。
【0326】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｍ／ｚ＝３２５．１１（Ｍ＋Ｈ）＋， ｍ／ｚ＝３４７．０９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【0327】
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ：δ＝１１．６９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５９３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４１１ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７５－７．６１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７８ （ｔ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６２ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６７５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３０ （ｓ， ３Ｈ）。
【0328】
７．２ 中間体２８からの化合物Ｉの製造
【化50】
【0329】
４－ヒドロキシ－１－（（Ｎ－メチルアセトアミド）メチル）－７－フェノキシイソキノリン－３－ギ酸メチル（中間体２８、実施例１．２の方法を参照して製造し、４ｇ、０．０１ｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、３６％の濃塩酸（１５ｍＬ）を加え、６０～７０℃に温度を上げ、２４時間撹拌した。ＴＬＣは原料の消失を示し、加熱を停止し、１５～２５℃に温度を下げ、固体を析出し、約１時間撹拌した後、吸引濾過し、１．６ｇの白色固体を得、化合物Ｉであり、収率は４４％（塩酸塩で計算）であった。同定後、その水素スペクトル、質量分析データは実施例７．１と同じであり、ＨＰＬＣ純度＞９７％であり、保持時間は４．９５分であり、実施例６で得られた不純物化合物Ｉの保持時間と一致した。
【0330】
７．３ 中間体Ｍ１－Ｆからの化合物Ｉの製造
【0331】
【化51】
【0332】
４－ヒドロキシ－１－（（Ｎ－メチルホルムアミド）メチル）－７－フェノキシイソキノリン－３－カルボン酸エチル（中間体Ｍ１－Ｆ、実施例３．４の方法を参照して製造し、４ｇ、０．０１ｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）に加え、３３％の塩化水素のエタノール溶液（８ｍＬ）を加え、６０～７０℃に温度を上げ、２４時間撹拌した。ＴＬＣは原料の消失を示し、加熱を停止し、１５～２５℃に温度を下げ、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）を加え、固体を析出し、約１時間撹拌した後、吸引濾過し、２．１ｇの白色固体を得、化合物Ｉであり、収率は５８％（塩酸塩で計算）であった。同定後、その水素スペクトル、質量分析データは実施例７．１と同じであり、ＨＰＬＣ純度＞９７％であり、保持時間は４．９５分であり、実施例６で得られた不純物化合物Ｉの保持時間と一致した。
【0333】
実施例８：中間体の精製方法及び化合物Ｉの含有量制御
８．１ 中間体Ｍ２－Ａの精製方法
実施例３．５に記載の方法を繰り返し、６．８ｇ（０．０１８ｍｏｌ）の中間体Ｍ１－Ａを原料として使用し、５．６ｇのＭ２－Ａ粗生成物（白色固体）を得、ＨＰＬＣ検出により純度は９８．４０％であり、標的不純物（化合物Ｉ、保持時間４．９５分）の含有量は１．４％であり、粗生成物の収率は９２％（塩酸塩で計算）であった。
８．１ 中間体Ｍ２－Ａの精製方法
実施例３．５に記載の方法を繰り返し、６．８ｇ（０．０１８ｍｏｌ）の中間体Ｍ１－Ａを原料として使用し、５．６ｇのＭ２－Ａ粗生成物（白色固体）を得、ＨＰＬＣ検出により純度は９８．４０％であり、標的不純物（化合物Ｉ、保持時間４．９５分）の含有量は１．４％であり、粗生成物の収率は９２％（塩酸塩で計算）であった。
【0334】
得られた２．８ｇのＭ２－Ａ粗生成物にエタノール（２ｍＬ）及び酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）を加え、１０～２５℃で約２時間撹拌し、吸引濾過し、１．５ｇの白色固体を得、中間体Ｍ２－Ａの精製生成物であり、精製収率は約５４％（塩酸塩で計算）であり、ＨＰＬＣ検出により純度は９９．０％であり、主な不純物は化合物Ｉ（保持時間４．９５分）であり、含有量は０．８％であった。
【0335】
８．２ 中間体Ｍ３－Ａの合成及び精製方法
実施例８．１で得られた１．５ｇの中間体Ｍ２－Ａの精製生成物（純度９９．０％、化合物Ｉの不純物含有量は０．８％）を１５ｍＬの酢酸で溶解させ、１．５６ｇの亜鉛粉末を加え、５０℃～６０℃に加熱し、６時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、反応溶液を濾過した。ジクロロメタン（１２ｍＬ）及びメタノール（６ｍＬ）の混合溶媒を加えてケーキを洗浄し、濾液を合わせた後濃縮し、灰白色の固体を得、得られた灰白色の固体に１０ｍＬのアセトンを加え、４５～５５℃で、約１時間撹拌した。１５～２５℃に温度を下げ、１時間撹拌し、吸引濾過し、０．９６ｇのＭ３－Ａの精製生成物を得、収率は７０％であり、ＨＰＬＣ検出により純度は９８．９％であり、ここで、不純物化合物ＩＩ（保持時間６．８分）の含有量は０．０５％であった。
実施例８．１で得られた１．５ｇの中間体Ｍ２－Ａの精製生成物（純度９９．０％、化合物Ｉの不純物含有量は０．８％）を１５ｍＬの酢酸で溶解させ、１．５６ｇの亜鉛粉末を加え、５０℃～６０℃に加熱し、６時間撹拌し、ＴＬＣで反応の完了をモニタリングし、反応溶液を濾過した。ジクロロメタン（１２ｍＬ）及びメタノール（６ｍＬ）の混合溶媒を加えてケーキを洗浄し、濾液を合わせた後濃縮し、灰白色の固体を得、得られた灰白色の固体に１０ｍＬのアセトンを加え、４５～５５℃で、約１時間撹拌した。１５～２５℃に温度を下げ、１時間撹拌し、吸引濾過し、０．９６ｇのＭ３－Ａの精製生成物を得、収率は７０％であり、ＨＰＬＣ検出により純度は９８．９％であり、ここで、不純物化合物ＩＩ（保持時間６．８分）の含有量は０．０５％であった。
【0336】
不純物化合物ＩＩの構造同定データ：
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９４．０７６７ （Ｍ－Ｈ）＋；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９４．０７６７ （Ｍ－Ｈ）＋；
【0337】
Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００Ｈｚ） ： δ ＝８．４２０ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ ）， ７．７４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３７－７．６６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９１ （ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７６ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１１ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ２Ｈ ）， ２．８６５ （ｓ， ３Ｈ）； Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００Ｈｚ） ： δ ＝１６６．０９， １６１．９７， １５８．８１， １５５．１７， １４２．７８， １３０．５９， １３０．４８， １２７．９６， １２６．６７， １２４．８８， １２４．８２， １１９．６１， １１４．２６， １１３．７５， １６．６１。
【0338】
８．３ ロキサデュスタットの合成
実施例８．２で得られた０．９ｇの中間体Ｍ３－Ａの精製生成物（ＨＰＬＣ純度は９８．９％であり、不純物化合物ＩＩの含有量は０．０５％であり）を９ｇのエタノールに加え、０．８４ｇのグリシン酸ナトリウムを加え、耐圧容器で、１０５℃～１１５℃に加熱し、８時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄して吸引し、ロキサデュスタットナトリウム塩の粗生成物を得、ロキサデュスタットナトリウム塩の粗生成物を１５ｇの水で溶解させ、６ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出し、水相を酢酸でｐＨ＜７に調整し、大量の固体を析出し、吸引濾過し、ケーキを水で洗浄した後吸引し、真空乾燥して、０．８４ｇのロキサデュスタット生成物を得、収率は約８６％であり、純度は９９．８１％であり、ここで、不純物化合物ＩＩ（保持時間６．８分）の含有量は０．０３％であった。
実施例８．２で得られた０．９ｇの中間体Ｍ３－Ａの精製生成物（ＨＰＬＣ純度は９８．９％であり、不純物化合物ＩＩの含有量は０．０５％であり）を９ｇのエタノールに加え、０．８４ｇのグリシン酸ナトリウムを加え、耐圧容器で、１０５℃～１１５℃に加熱し、８時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄して吸引し、ロキサデュスタットナトリウム塩の粗生成物を得、ロキサデュスタットナトリウム塩の粗生成物を１５ｇの水で溶解させ、６ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出し、水相を酢酸でｐＨ＜７に調整し、大量の固体を析出し、吸引濾過し、ケーキを水で洗浄した後吸引し、真空乾燥して、０．８４ｇのロキサデュスタット生成物を得、収率は約８６％であり、純度は９９．８１％であり、ここで、不純物化合物ＩＩ（保持時間６．８分）の含有量は０．０３％であった。
【0339】
比較例１
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドでヒドロキシイソキノリンと過硫酸ナトリウムとの反応
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドでヒドロキシイソキノリンと過硫酸ナトリウムとの反応
【0340】
【化52】
【0341】
５０ｍＬの三口フラスコに、１．４５ｇのヒドロキシイソキノリン（０．０１ｍｏｌ）及び１４．５ｇのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（約０．２ｍｏｌ）を順次に加え、撹拌して溶解させた後、４．７６ｇの過硫酸ナトリウム（０．０２ｍｏｌ）を９．５２ｇの水（約０．５３ｍｏｌ）に溶解させ、上記溶液をゆっくりと滴下し、７０℃に温度を上げ、１時間撹拌した。ＴＬＣで大部分の原料が残ること、主な生成物が形成されていないことを検出し、８０℃に温度を上げて２時間撹拌し、ＴＬＣでまだ大部分の原料が残ること、主な生成物が形成されていないことを検出した。
【0342】
ＨＰＬＣ：７０℃で１時間撹拌し、残りの原料は８５．６４％であり、８０℃で２時間撹拌し、残りの原料は７５．０１％であり；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４６．０［Ｍ＋１］＋（原料の分子量）、生成物の分子量は検出されなかった。