特許 7370032 ＰＡＲＲ阻害剤としてのキナゾリン―２．４―ジオン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-10-19

(45)【発行日】2023-10-27

(54)【発明の名称】ＰＡＲＲ阻害剤としてのキナゾリン―２．４―ジオン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/06 20060101AFI20231020BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231020BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231020BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20231020BHJP

   C07F 5/02 20060101ALI20231020BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20231020BHJP

【ＦＩ】

C07D401/06

A61P35/00

A61P43/00 111

A61K31/519

C07F5/02 D CSP

C07D471/04 118Z

【請求項の数】 17

(21)【出願番号】P 2021568442

(86)(22)【出願日】2020-05-14

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-07-14

(86)【国際出願番号】 EP2020063453

(87)【国際公開番号】W WO2020229595

(87)【国際公開日】2020-11-19

【審査請求日】2022-01-12

(31)【優先権主張番号】19174456.4

(32)【優先日】2019-05-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】521498210

【氏名又は名称】スーヂョウ フォー ヘルス ファーマスーティカルズ カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＳＵＺＨＯＵ ＦＯＵＲ ＨＥＡＬＴＨ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＣＯ．， ＬＴＤ

【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ ４０３， Ｗｅｓｔ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｅｎｔｅｒｐｒｅｎｅｕｒ Ｐａｒｋ Ｃｅｎｔｅｒ， ６ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｗｅｓｔ Ｒｏａｄ， Ｔａｉｃａｎｇ， Ｓｕｚｈｏｕ ＣＨＩＮＡ

(74)【代理人】

【識別番号】110000291

【氏名又は名称】弁理士法人コスモス国際特許商標事務所

(72)【発明者】

【氏名】チーラ，サティヤ

(72)【発明者】

【氏名】ワルニエ，コランタン

(72)【発明者】

【氏名】ヴァルゴート，トマス

(72)【発明者】

【氏名】モレル，ジャン‐リュック

(72)【発明者】

【氏名】フィリッパート，ゴーティエ

【審査官】星 浩臣

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１４－５０９６１５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１４－５０８１６８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ ３１／００ － ３３／４４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物またはその立体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体であって、

【化59】

ここで、
Ｒ_１は、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）であり、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環または二環式複素環部分を表し、これらは、-Ｃ_１-２０アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、-Ｃ_２-２０アルケニル基（ａｌｋｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、及び-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８からなる群から選択される置換基によってさらに置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、-Ｃ_１-２０アルキル基、-Ｃ_６-２０アリール基、-Ｃ_３-２０複素環基、-ハロゲン、-ヒドロキシ基（ｈｙｄｒｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、-エーテル（ｅｔｈｅｒ）、-ニトロ基（ｎｉｔｒｏ ｇｒｏｕｐ）、-シアノ基（ｃｙａｎｏ ｇｒｏｕｐ）、-カルボキシ基（ｃａｒｂｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、-エステル基、-アミノ基（ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、-ウレイド基（ｕｒｅｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、-アシルオキシ基（ａｃｙｌｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、-チオール基（ｔｈｉｏｌ ｇｒｏｕｐ）、-チオエーテル基（ｔｈｉｏｅｔｈｅｒ ｇｒｏｕｐ）、-スルホニル基（ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、および-スルホアミノ基（ｓｕｌｆｏａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ-Ｈであり、
Ｒ_８は、-Ｈ、蛍光部分、-Ｃ_１-２０アルキル基、-Ｃ_３-２０シクロアルキル基、-Ｃ_３-２０複素環基からなる群から選択され、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ＣおよびＮから選択され、
ここで、前記ＸおよびＹの少なくとも一つは、Ｎであり、
ここで、ＸがＮである場合、Ｒ_７は存在せず、
アルキル基は、直鎖または分岐鎖アルキル基であり、 アルケニル基は、少なくとも１つの炭素―炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素基である、
ことを特徴とする、前記化合物またはその立体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体。

【請求項2】

前記化合物は、式ＩＩＩの化合物またはその立体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体であり、

【化60】

ここで、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は請求項１に定義されていることを特徴とする
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体。

【請求項3】

前記化合物は、式ＩＩの化合物またはその立体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体であり、

【化61】

ここで、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は請求項１に定義されていることを特徴とする
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体。

【請求項4】

Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環または二環式複素環部分を表し、これらは、-Ｃ_１-２０アルキル基、及び-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８からなる群から選択される置換基によってさらに置換され、これらのそれぞれは、-Ｃ_３-２０複素環基、及び-カルボキシ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
Ｒ_８は、蛍光部分、-Ｃ_１-２０アルキル基、及び-Ｃ_３-２０シクロアルキル基からなる群から選択されることを特徴とする
請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体。

【請求項5】

前記Ｒ_１は、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８１Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^２０９Ａｔ、^２１０Ａｔおよび^２１１Ａｔからなる群から選択される放射性ハロゲンであることを特徴とする
請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体。

【請求項6】

前記Ｒ_１は、^１８Ｆおよび^１２３Ｉからなる群から選択される放射性ハロゲンであることを特徴とする
請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体。

【請求項7】

前記Ｒ_１は¹⁸Ｆであることを特徴とする
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体。

【請求項8】

前記化合物は、放射性または蛍光部分を含まないことを特徴とする
請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体。

【請求項9】

ここで、Ｒ_２およびＲ_３は、それらが接続されているＮ原子と一緒にピペラジニル基を形成し、
これらは、蛍光部分、-Ｃ_１-２０アルキル基、-Ｃ_2-２０アルケニル基、及び-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８からなる群から選択される置換基によってさらに置換され、
ここで、Ｒ_８は、蛍光部分であるか、またはＲ_２およびＲ_３の前記置換基のうちの少なくとも一つは、蛍光部分にさらに置換されることを特徴とする
請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体。

【請求項10】

以下のリストから選択される請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体であって、
各Ｚは、独立して、-Ｉ、-Ｂｒ、-Ａｔおよび-Ｆから選択され、前記-Ｉ、-Ｂｒ、-Ａｔおよび-Ｆは、それぞれ任意選択で放射性によって標識されることを特徴とする、前記以下のリストから選択される請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体。

【化62】

【化63】

【請求項11】

以下のリストから選択される請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体。

【化64】

【請求項12】

医薬組成物であって、
請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体、および薬学的に許容される希釈剤、許容されるベクターまたは賦形剤、アジュバントまたはベクターを含むことを特徴とする、前記医薬組成物。

【請求項13】

請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体、または請求項１２に記載の医薬組成物であって、
ヒトまたは獣に使用される薬物であることを特徴とする、前記請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体、または請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項14】

請求項５または８に記載の化合物またはその立体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体、またはその化合物を含む医薬組成物であって、
ＰＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ-リボース）ポリメラーゼ）の過剰発現を特徴とする疾患の治療に使用されることを特徴とする、前記請求項５または８に記載の化合物またはその立体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体、またはその化合物を含む医薬組成物。

【請求項15】

請求項６、７または９のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体、またはその化合物を含む医薬組成物であって、
ＰＡＲＰの過剰発現を特徴とする疾患の診断に使用されることを特徴とする、前記請求項６、７または９のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体、またはその化合物を含む医薬組成物。

【請求項16】

請求項１４または１５のいずれか１項に記載の応用される化合物またはその体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体、または医薬組成物であって、
前記ＰＡＲＰ過剰発現を特徴とする疾患は、細胞増殖性疾患であることを特徴とする、前記請求項１４または１５のいずれか１項に記載の応用される化合物またはその体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体、または医薬組成物。

【請求項17】

請求項１６に記載の応用される化合物またはその立体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体、または医薬組成物であって、
前記ＰＡＲＰ過剰発現を特徴とする疾患は、細胞増殖性疾患であり、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、黒色腫、非小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹膜がん、口腔がんおよび食道がんからなる群から選択されることを特徴とする、前記請求項１６に記載の応用される化合物またはその立体異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体、または医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＰＡＲＰ阻害剤（ポリ（ＡＤＰ―リボース）ポリメラーゼ）としての化合物および前記化合物を含む組成物に関する。さらに、本発明は、本発明の化合物を調製するための方法、ならびに、それらを、例えば、特に癌等の細胞増殖性疾患の治療のための薬物として使用するための方法を提供する。

【背景技術】

【0002】

リボザイムポリ（ＡＤＰ―リボース）ポリメラーゼ―１（ＰＡＲＰ―１）は、ＰＡＲＰ酵素ファミリーのメンバーである。ＰＡＲＰ―１およびＰＡＲＰ―２は、ＤＮＡ鎖切断の発生がそれらの触媒活性を刺激するため、当該ファミリーのユニークなメンバーである。ＰＡＲＰは、ＤＮＡ一本鎖または二本鎖切断を識別して迅速に結合する能力を通じて、ＤＮＡ修復メカニズムにおいて役割を果たす。従って、ＰＡＲＰ阻害は、癌の治療およびその診断のための貴重なツールである。

【0003】

ＤＮＡ損傷治療と組み合わせる場合（例えば、電離放射線を使用する場合、またはＤＮＡ損傷剤を使用して治療した後）、ＰＡＲＰ阻害は、特に効果的にである。ＰＡＲＰ酵素活性に対する阻害は、ＤＮＡ損傷治療に対する腫瘍細胞の感受性が増強される。

【0004】

報告によると、特定の小分子は、ＰＡＲＰ阻害剤である。例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０００／４２０４０および２００４／８００７１３は、ＰＡＲＰ阻害剤として三環式インドール誘導体を報告した。ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００２／４４１８３および２０００／１０５７００は、ＰＡＲＰ阻害剤として三環式ジアザインドール誘導体を報告した。ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１／１３０６６１およびＧＢ特許２４６２３６１は、ＰＡＲＰ阻害剤としてジヒドロピリドフタラジノン誘導体を報告した。さらに、いくつかの出版物は、画像化および／または放射線療法のための放射性標識および蛍光標識のＰＡＲＰ阻害剤の使用を報告した（例えば、ＷＯ２０１８２１８０２５）。

【0005】

しかしながら、癌の診断および／または治療に適したさらなるＰＡＲＰ阻害分子の継続的な必要性が存在する。さらに、本特許ファミリーは、化合物および／またはその薬学的に許容される塩、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む少なくとも一つの医薬組成物、ならびに癌等の疾患を診断および／または治療するためのＰＡＲＰ活性を阻害する際のそれらの用途を提供する。例えば、本明細書に記載の化合物および組成物は、欠陥のあるＤＮＡ修復経路を有する癌を治療するために使用することができ、および／または化学療法および放射線療法の有効性を増強させるために使用されることができる。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

第１の態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体を提供し、

【化1】

ここで、
Ｒ_１は、―Ｈおよびハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）からなる群から選択され、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―Ｃ_１―２０アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、―Ｃ_１―２０アルケニル基（ａｌｋｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、―Ｃ_１―２０アルキニル基（ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、―Ｃ_５―２０アリール基（ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、―Ｃ_３―２０複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｇｒｏｕｐ）、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―チオアミド基（ｔｈｉｏａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―エステル基（ｅｓｔｅｒ ｇｒｏｕｐ）、―アミノアルキル基（ａｍｉｎｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―Ｏ―Ｒ_８、―Ｒ_８および―スルホニル基（ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基（ｈｙｄｒｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、―エーテル（ｅｔｈｅｒ）、―ニトロ基（ｎｉｔｒｏ ｇｒｏｕｐ）、―シアノ基（ｃｙａｎｏ ｇｒｏｕｐ）、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―カルボキシ基（ｃａｒｂｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、―エステル基、―アミノ基（ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―アシルアミド基（ａｃｙｌａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―ウレイド基（ｕｒｅｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―アシルオキシ基（ａｃｙｌｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、―チオール基（ｔｈｉｏｌ ｇｒｏｕｐ）、―チオエーテル基（ｔｈｉｏｅｔｈｅｒ ｇｒｏｕｐ）、―スルホキシド基（ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ ｇｒｏｕｐ）、―スルホニル基（ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、―チオアミド基（ｔｈｉｏａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）および―スルホアミノ基（ｓｕｌｆｏａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立して、―Ｈ、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、―Ｃ_１―１０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―ハロアルキル基（ｈａｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、―ヒドロキシアルキル基（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基（ｃａｒｂｏｘｙａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、―エチレンジオキソ基（―ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘｏ）、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基（ａｃｙｌａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基（ｃａｒｂｏｎｙｌ ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）および―アルキルチオール基（ａｌｋｙｌ ｔｈｉｏｌ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、蛍光部分、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ＣおよびＮから選択され、
ここで、前記ＸおよびＹの少なくとも一つは、Ｎであり、
ここで、ＸがＮである場合、Ｒ_７は存在しない。

【0007】

具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物を提供し、より特には、式ＩＩの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体であり、

【化2】

ここで、
Ｒ_１は、―Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―Ｏ―Ｒ_８、―Ｒ_８および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―アシルアミド基（ａｃｙｌａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれ独立して、―Ｈ、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―Ｃ_１―１０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基（ａｃｙｌａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、蛍光部分、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択される。

【0008】

別の具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物を提供し、より特には、式ＩＩＩの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体であり、

【化3】

ここで、
Ｒ_１は、―Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―Ｏ―Ｒ_８、―Ｒ_８および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―アシルアミド基（ａｃｙｌａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立して、―Ｈ、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―Ｃ_１―１０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、蛍光部分、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択される。

【0009】

別の具体的な実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、
Ｒ_１は、―Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―チオアミド基、―エステル基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―Ｏ―Ｒ_８、―Ｒ_８および―アミノアルキル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―シアノ基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基、―アシルアミド基（ａｃｙｌａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―ウレイド基および―アシルオキシ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立して、―Ｈおよび―ハロゲンからなる群から選択され、
または前記化合物が式（ＩＩ）に適合する場合、Ｒ_７は存在せず、
Ｒ_８は、―Ｈ、蛍光部分、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択される。

【0010】

具体的な実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物等の本明細書で定義されるような化合物を提供し、
ここで、前記Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの少なくとも一つは、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８１Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^２０９Ａｔ、^２１０Ａｔおよび^２１１Ａｔからなる群から選択される放射性ハロゲンである。

【0011】

別の具体的な実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物等の本明細書で定義されるような化合物を提供し、ここで、前記Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの少なくとも一つは、^１８Ｆおよび^１２３Ｉ、好ましくは^１８Ｆからなる群から選択される放射性ハロゲンである。

【0012】

別の非常に具体的な実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物等の本明細書で定義されるような化合物を提供し、
ここで、Ｒ_２およびＲ_３は、それらが接続されているＮ原子と一緒にピペラジン部分を形成し、これらは、蛍光部分、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―Ｏ―Ｒ_８、―Ｒ_８および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに置換され、
ここで、Ｒ_８は、蛍光部分であるか、またはＲ_２およびＲ_３の前記置換基のうちの少なくとも一つは、蛍光部分にさらに置換される。

【0013】

さらに具体的な実施形態において、本発明は、以下から選択される本明細書で定義されるような化合物を提供し、ここで、各Ｚは、独立して、―Ｉ、―Ｂｒ、―Ａｔおよび―Ｆから選択され、前記―Ｉ、―Ｂｒ、―Ａｔおよび―Ｆは、それぞれ任意選択で放射性によって標識される。

【化4】

【化5】

本発明は、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体をさらに提供し、

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

される。

【0014】

上記で定義されるような各化合物において、一つまたは複数の指定されたハロゲン原子は、放射性標識ハロゲン原子によって任意選択で置き換えられることができ、例えば、―Ｆは、^１８Ｆによって置き換えられることができ、Ｉは、^１２３Ｉによって置き換えられることができ、…
本発明は、本明細書で定義されるような化合物、より特に式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物、および薬学的に許容される希釈剤、許容されるベクターまたは賦形剤、アジュバントまたはベクターをさらに含む、医薬組成物をさらに提供する。

【0015】

本発明は、本明細書で定義されるような化合物、またはそのような化合物を含む医薬組成物、ヒトまたは獣に使用される薬物、より特に乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、黒色腫、非小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹膜がん、口腔がんおよび食道がんからなる群から選択される、ＰＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ―リボース）ポリメラーゼ）過剰発現を特徴とする疾患の診断または治療に使用される薬物をさらに提供する。

【0016】

最後に、本発明は、本明細書で定義されるような化合物、またはそのような化合物を含む医薬組成物、インビボでの造影ＰＡＲＰ分布における用途を提供する。

【0017】

現在、図面を具体的に参照し、示される詳細が単なる例であり、かつ本発明の異なる実施形態の例示のみを目的としていることが強調される。それらは、本発明の原理および概念の最も有用で最も簡単な説明であると考えられるものと提供するために提示される。これに関して、本発明の基本的な理解に必要なものよりも詳細に本発明の構造の詳細を示す試みはなされていない。添付の図面と併せた説明は、本発明のいくつかの形態が実際にどのように実施されることができるかを当業者に明らかにする。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1】様々なＰＡＲＰ阻害剤のＩＣ_５０値を決定するために使用される用量反応阻害曲線を示す。

【図2】１４Ｆ―ＦＬと、Ｃａｌ２７（Ａ）、ＦａＤｕ（Ｂ）およびＯＥ３３（Ｃ）細胞との細胞結合のフローサイトメトリーデータを示す。

【図3】未染色の細胞および様々なＰＡＲＰ阻害剤、ＦａＤｕ（Ａ）、Ｃａｌ２７（Ｂ）およびＯＥ３３（Ｃ）細胞と一緒にインキュベートしたフローサイトメトリー分析を示す。１４Ｆ―ＦＬで染色した細胞を陽性対照として使用する。

【発明を実施するための形態】

【0019】

以下、本発明についてさらに説明する。以下の段落において、本発明の様々な態様がより詳細に定義される。明示的に反対の記載がない限り、そのような定義された各態様は、他の一つの態様または複数の態様と組み合わせることができる。特に、好ましいまたは有利であると示される任意の特徴は、好ましいまたは有利であると示される任意の他の一つの特徴または複数の特を徴組み合わせることができる。

【0020】

文脈上別の指示がない限り、本明細書において、アスタリスクは部位を示すために使用され、当該部位は、一価または二価の基が関連する構造に結合し、かつ当該基がその一部を構成する。

【0021】

上記のように、第１の態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体を提供し、

【化10】

ここで、
Ｒ_１は、―Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―Ｏ―Ｒ_８、―Ｒ_８および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―アシルアミド基（ａｃｙｌａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立して、―Ｈ、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―Ｃ_１―１０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基（ａｃｙｌａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、蛍光部分、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、
ここで、前記ＸおよびＹの少なくとも一つは、Ｎであり、
ここで、ＸがＮである場合、Ｒ_７は存在しない。

【0022】

本発明の化合物を説明する場合、文脈上別の指示がない限り、以下の定義に従って使用される用語を説明する。

【0023】

「アルキル基」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、式Ｃ_ｘＨ_２ｘ＋１に示される完全飽和炭化水素を指し、ここで、ｘは、１以上の数である。一般に、本発明のアルキル基は、１～２０個の炭素原子を含む。アルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得、本明細書に示されるように置換されることができる。本明細書で炭素原子の後に下付き文字を使用する場合、下付き文字は、命名される基に含めることができる炭素原子の数を指す。従って、例えば、Ｃ_１―４アルキル基は、１～４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ―プロピル基、イソプロピル基、ブチル基およびその異性体（例えば、ｎ―ブチル基、イソブチル基およびｔｅｒｔ―ブチル）、ペンチル基およびその異性体、ヘキシル基およびその異性体、ヘプチル基およびその異性体、オクチル基およびその異性体、ノニル基およびその異性体、ならびにデシル基およびその異性体である。Ｃ_１―Ｃ_６アルキル基は、１～６個の炭素原子を有するすべての直鎖、分岐鎖または環状アルキル基を含むため、メチル基、エチル基、ｎ―プロピル基、イソプロピル基、ブチル基およびその異性体（例えば、ｎ―ブチル基、イソブチル基およびｔｅｒｔ―ブチル）、ペンチル基およびその異性体、ヘキシル基およびその異性体、シクロペンチル基、２―、３―または４―メチルシクロペンチル基、シクロペンチルメチレン基ならびにシクロヘキシル基を含む。

【0024】

「任意選択で置換されるアルキル基」という用語は、任意の利用可能な結合点で一つまたは複数の置換基（例えば、１～４個の置換基、例えば、１、２、３または４個の置換基または１～２個の置換基）によって任意選択で置換されるアルキル基を指す。そのような置換基の非限定的な例としては、蛍光部分、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―アシルアミド基（ａｃｙｌａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基等を含む。

【0025】

特に明記しない限り、本明細書に使用されるように、「アルケニル基」という用語は、少なくとも一つの炭素―炭素二重結合を含む直鎖、環状または分岐鎖炭化水素基を指す。アルケニル基の例としては、ビニル基、Ｅ―およびＺ―プロペニル基、イソプロペニル基、Ｅ―およびＺ―ブテニル基、Ｅ―およびＺ―イソブテニル基、Ｅ―およびＺ―ペンテニル基、Ｅ―およびＺ―ヘキセニル基、Ｅ，Ｅ―、Ｅ，Ｚ―、Ｚ，Ｅ―、Ｚ，Ｚヘキサジエニル基等を含む。任意選択で置換されるアルケニル基は、置換されるアルキル基について上記で定義されるような置換基から選択される、任意に一つまたは複数の置換基（例えば、１、２、３または４個）を有するアルケニル基を指す。

【0026】

特に明記しない限り、本明細書に使用されるように、「アルキニル基」という用語は、少なくとも一つの炭素―炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル基、Ｅ―およびＺ―プロピニル基、イソプロピニル基、Ｅ―およびＺ―ブチニル基、Ｅ―およびＺ―イソブチニル基、Ｅ―およびＺ―ペンチニル基、Ｅ、Ｚ―ヘキシニル基等を含む。任意選択で置換されるアルキニル基は、置換されるアルキル基について上記で定義されるような置換基から選択される、任意に一つまたは複数の置換基（例えば、１、２、３または４個）を有するアルキニル基を指す。

【0027】

「シクロアルキル基」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、環状アルキル基、即ち、１、２または３個の環状構造を有する一価、飽和または不飽和炭化水素基を指す。シクロアルキル基は、単環、二環式または多環式アルキル基を含む、１～３環を含むすべての飽和または部分飽和（１または２個の二重結合を含む）炭化水素基を含む。シクロアルキル基は、環内に３個またはそれ以上の炭素原子を含み得、本発明によれば、一般に３～１５個の原子を含む。多環式シクロアルキル基の別の環は、縮合、架橋および／または一つまたは複数のスピロ原子によって接続されることができる。シクロアルキル基は、以下で説明するホモサイクリック環のサブセットと考えられることもできる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、アダマンチル基およびシクロデシル基を含むが、これらに限定されず、シクロプロピル基が特に好ましい。「任意選択で置換されるシクロアルキル基」は、上記で定義されるような置換アルキル基の置換基から選択される、任意選択で一つまたは複数の置換基（例えば、１～３個の置換基、例えば、１、２、３または４個の置換基）を有するシクロアルキル基を指す。

【0028】

定義されるアルキル基は、二価である場合、即ち、二つの単結合が別の二つの基に接続される場合、それらは、「アルキレン基」の基と呼ばれる。アルキレン基の非限定的な例としては、メチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、エチルエチレン基、１，２―ジメチルエチレン基、ペンタメチレン基およびヘキサメチレン基を含む。類似的に、ここで、上記で定義されるようなアルケニル基および上記で定義されるようなアルキニル基は、それぞれ二つの他の基に接続する複数の単結合を有する二価基である、それらは、それぞれ「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と呼ばれる。

【0029】

本明細書に使用されるように、「複素環基」または「複素環」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、少なくとも一つの炭素含有環に少なくとも一つのヘテロ原子を有する、非芳香族、完全飽和または部分的に不飽和の環状基（例えば、３～１３員の単環、７～１７員の二環式または１０～２０員の三環式環系、または合計３～１０個の環原子を含む）を指す。各ヘテロ原子含有複素環基環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有することができ、ここで、窒素和硫黄のヘテロ原子は、任意選択で酸性化されることができ、かつ窒素のヘテロ原子は、任意選択で四級化されることができる。原子価が許す状況下で、複素環基は、環および環系の任意のヘテロ原子または炭素原子に結合することができる。多環式複素環基間は、縮合、架橋および／または一つまたは複数のスピロ原子によって接続されることができる。任意選択で置換される複素環は、置換されるアルキル基について上記で定義されるような置換基から選択される、任意に一つまたは複数の置換基（例えば、１～４個の置換基、または例えば、１、２、３または４個）を有する複素環を指す。

【0030】

例示的な複素環基は、ピペリジニル基、アゼチジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、イソキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、イソキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基等を含み、ピペリジニル基が好ましい。

【0031】

本明細書に使用されるように、「アリール基」という用語は、単環（即ち、フェニル基）または一緒に縮合した（例えば、ナフタレンまたはアントラセン）または共有結合した多価不飽和芳香族炭化水素基を指し、一般に６～１０個の原子を含み、ここで、環の少なくとも一つは、芳香環である。芳香環は、任意選択で、それに縮合される１～３個の追加の環（シクロアルキル基、複素環基またはヘテロアリール基）を含むことができる。アリール基は、本明細書に記載される炭素環系の部分的に水素化された誘導体を含むことをさらに指す。アリール基の非限定的な例としては、フェニル基等を含む。

【0032】

芳香環は、任意選択で一つまたは複数の置換基によって置換されることができる。「任意選択で置換されるアリール基」は、任意の結合点に任意の一つまたは複数の置換基（例えば、１～５個の置換基、例えば、１、２、３または４個）を有するアリール基を指す。そのような置換基の非限定的な例としては、置換アルキル基、アルキルスルホキシド、―ＳＯ_２Ｒ^ａ、アルキルチオ基、カルボキシ基等について上記で定義されたものから選択され、ここで、Ｒ^ａは、アルキル基またはシクロアルキル基である。

【0033】

アリール基の炭素原子がヘテロ原子によって置換される場合、得られた環は、本明細書でヘテロ芳香環と呼ばれる。

【0034】

本明細書に使用されるように、「ヘテロアリール基」という用語は、それ自体でまたは別の置換基として、１～３個の環が縮合または共有結合している、５～１２個の炭素原子の芳香環を指すが、これらに限定されない。一般に５～８個の原子を含み、ここで、少なくとも一つは、芳香族であり、ここで、一つまたは複数のこれらの環のうちの一つまたは複数の炭素原子は、酸素、窒素または硫黄原子によって置換されることができ、ここで、前記窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意選択で気化されることができ、かつ窒素のヘテロ原子は、任意選択で要求化されることができる。そのような環は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基または複素環環と縮合することができる。そのようなヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基等を含む。

【0035】

「任意選択で置換されるヘテロアリール基」は、置換されるアルキル基について上記で定義されたものから選択される、任意の一つまたは複数の置換基（例えば、１～４個の置換基、例えば、１、２、３または４個）を有するヘテロアリール基を指す。

【0036】

本明細書に使用されるように、「オキソ」という用語は、基＝Ｏを指す。

【0037】

本明細書に使用されるように、「アルコキシ基」または「アルキルオキシ基」という用語は、式―ＯＲ^ｂを有する基を指し、ここで、Ｒ^ｂは、アルキル基である。好ましくは、アルコキシ基は、Ｃ_１―Ｃ_１０アルコキシ基、Ｃ_１―Ｃ_６アルコキシ基またはＣ_１―Ｃ_４アルコキシ基である。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ―ブトキシ基、ｔｅｒｔ―ブトキシ基、ペントキシ基およびヘキソキシ基を含む。アルコキシ基の酸素原子が硫黄に置換される場合、得られた基は、チオアルコキシ基と呼ばれる。

【0038】

本明細書に使用されるように、「アリールオキシ基」という用語は、基―Ｏ―アリール基を指し、ここで、アリール基は、上記で定義されたとおりである。

【0039】

本明細書に使用されるように、「アリールカルボニル基」または「アロイル基」という用語は、基―Ｃ（Ｏ）―アリール基を指し、ここで、アリール基は、上記で定義されたとおりである。

【0040】

「カルボキシ」または「カルボキシ基」または「ヒドロキシカルボニル基」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、基―ＣＯ_２Ｈを指す。従って、カルボキシアルキル基は、少なくとも一つの―ＣＯ_２Ｈ置換基を有する上記で定義されたアルキル基である。

【0041】

「アルコキシ基」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、任意選択で置換される直鎖または分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基またはシクロアルキルアルキル基に結合した酸素原子からなる基を指す。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ―プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ―ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ―ブトキシ基、ｔｅｒｔ―ブトキシ基、ヘキソキシ基等を含む。

【0042】

基または基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはアスタチンの総称である。

【0043】

本発明において「置換される」という用語が使用される場合、それは、「置換される」を使用する式で示される原子上の一つまたは複数の水素が、示される基から選択されるものによって置換されることを指し、条件は、指定された原子の通常の原子価を超えず、当該置換により、化学的に安定な化合物、即ち、反応混合物から有用な純度に分離され、治療薬として処方されるのに十分に安定である化合物が生成される。

【0044】

基を任意選択で置換されることができる場合、そのような基は、１回以上、好ましくは、１回、２回または３回置換されることができる。前記置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、アシルアミド基（ａｃｙｌａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、カルボキシ基、アミノ基、シアノ基、ハロアルコキシ基およびハロアルキル基から選択されることができる。

【0045】

本明細書に使用されるように、「アルキル基、アリール基またはシクロアルキル基がそれぞれ任意選択で置換される」または「アルキル基、アリール基またはシクロアルキル基が任意選択で置換される」等の用語は、任意選択で置換されるアルキル基、任意選択で置換されるアリール基および任意選択で置換されるシクロアルキル基を指す。

【0046】

本明細書に記載されるように、本発明のいくつかの化合物は、キラル中心として機能する一つまたは複数の不斉炭素原子を含むことができ、それは、異なる光学形態（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）をもたらすことができる。本発明は、すべての可能な構成におけるそのようなすべての光学形態、およびその混合物を含む。

【0047】

より一般に、上記によれば、本発明の化合物が、幾何異性体、立体配座異性体、Ｅ／Ｚ―異性体、立体化学異性体（即ち、エナンチオマーおよびジアステレオマー）および本発明の化合物に存在する環の異なる位置に存在する同じ置換基に対応する異性体を含むがこれらに限定されない、異なる異性体および／または互変異性体の形態で存在することができることは当業者には明らかであろう、これらのすべての可能な異性体、互変異性体およびその混合物は、すべて本発明の範囲に含まれる。

【0048】

「本発明の化合物」という用語または同様の用語が本発明で使用される場合には、いつでも、一般式Ｉの化合物およびその任意のサブグループを含むことを意図する。当該用語は、表１～１１に記載される化合物、それらの誘導体、Ｎ―オキシド、塩、溶媒和物、水和物、立体異性体形態、ラセミ混合物、互変異性体形態、光学異性体、類似体およびエステル、ならびにそれらの四級化窒素類似体をさらに指す。前記化合物のＮ―オキシド形態は、そのうちの一つまたはいくつかの窒素原子がいわゆるＮ―オキシドに参加される化合物を含むことを意図する。

【0049】

文脈に特に明確に規定されない限り、明細書および添付の特許請求の範囲で説明される単数形態「１（ａ）」、「一つ（ａｎ）」および「当該」は、複数の形態を含む。例えば、「一つの化合物」は、一つの化合物または１個以上の化合物を指す。

【0050】

上記の用語および明細書で使用される他の用語は、当業者によく知られている。

【0051】

具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物、特に、式（Ｉ）（ＩＩ）または（ＩＩＩ）化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体を提供し、
ここで、
Ｒ_１は、ハロゲンであり、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―Ｃ_１―２０アルキル基および―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、―Ｃ_３―２０複素環基および―カルボキシ基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によってさらに任意選択で置換され、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、すべて―Ｈであり、
Ｒ_８は、蛍光部分、―Ｃ_１―２０アルキル基および―Ｃ_１―２０シクロアルキル基からなる群から選択され、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ＣおよびＮから選択され、
ここで、前記ＸおよびＹの少なくとも一つは、Ｎであり、
ここで、ＸがＮである場合、Ｒ_７は存在しない。

【0052】

具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体を提供し、
ここで、
Ｒ_１は、ハロゲンであり、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―Ｃ_１―２０アルキル基および―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、―Ｃ_３―２０複素環基および―カルボキシ基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によってさらに任意選択で置換され、
Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、すべて―Ｈであり、
Ｒ_８は、蛍光部分、―Ｃ_１―２０アルキル基および―Ｃ_１―２０シクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｃであり、および
Ｒ_７は存在しない。

【0053】

具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体を提供し、
ここで、
Ｒ_１は、ハロゲンであり、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―Ｃ_１―２０アルキル基によって置換され、それは、蛍光部分、―Ｃ_３―２０複素環基および―カルボキシ基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によってさらに任意選択で置換されることができ、
Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれ―Ｈであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｃであり、および
Ｒ_７は存在しない。

【0054】

具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体を提供し、
ここで、
Ｒ_１は、―Ｆまたは―Ｉであり、好ましくは―Ｆであり、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―Ｃ_１―２０アルキル基によって置換され、それは、蛍光部分、―Ｃ_３―２０複素環基和―カルボキシ基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によってさらに任意選択で置換されることができ、
Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれ―Ｈであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｃであり、および
Ｒ_７は存在しない。

【0055】

具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体を提供し、
ここで、
Ｒ_１は、ハロゲンであり、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―Ｃ_１―２０アルキル基および―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、―Ｃ_３―２０複素環基および―カルボキシ基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によってさらに任意選択で置換され、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ―Ｈであり、
Ｒ_８は、蛍光部分、―Ｃ_１―２０アルキル基および―Ｃ_１―２０シクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｘは、Ｃであり、および
Ｙは、Ｎである。

【0056】

具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体を提供し、
ここで、
Ｒ_１は、ハロゲンであり、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―Ｃ_１―２０アルキル基によって置換され、それは、蛍光部分、―Ｃ_３―２０複素環基和―カルボキシ基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によってさらに任意選択で置換されることができ、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ―Ｈであり、
Ｘは、Ｃであり、および
Ｙは、Ｎである。

【0057】

具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体を提供し、
ここで、
Ｒ_１は、―Ｆまたは―Ｉであり、好ましくは―Ｆであり、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―Ｃ_１―２０アルキル基によって置換され、それは、蛍光部分、―Ｃ_３―２０複素環基和―カルボキシ基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によってさらに任意選択で置換されることができ、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ―Ｈであり、
Ｘは、Ｃであり、および
Ｙは、Ｎである。

【0058】

本発明の化合物は、使用される置換基のタイプに応じて、様々な用途に特に適する。

【0059】

―治療用コールド化合物（ｃｏｌｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）
―治療用放射性標識化合物
―診断用放射性標識化合物
―診断用蛍光標識化合物

【0060】

治療用コールド化合物
本発明の化合物は、治療応用に使用されることができ、ここで、前記化合物が「コールド」形態である、即ち、それらが標識されていない、例えば、それらが放射性標識または蛍光標識されていない。

【0061】

従って、本発明は、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物または溶媒和物を提供し、

【化11】

ここで、
Ｒ_１は、―Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―アミド基、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―Ｏ―Ｒ_８、―Ｒ_８および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―アシルアミド基（ａｃｙｌａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基和―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立して、―Ｈ、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―Ｃ_１―１０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基（ａｃｙｌａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ＣおよびＮから選択され、
ここで、前記ＸおよびＹの少なくとも一つは、Ｎであり、
ここで、ＸがＮである場合、Ｒ_７は存在せず、および
ここで、前記化合物は、放射性または蛍光部分を含まない。

【0062】

具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物、より特に、式ＩＩの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物または溶媒和物を提供し、

【化12】

ここで、
Ｒ_１は、―Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―Ｏ―Ｒ_８、―Ｒ_８および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―アシルアミド基（ａｃｙｌａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基和―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれ独立して、―Ｈ、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―Ｃ_１―１０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記化合物は、放射性または蛍光部分を含まない。

【0063】

別の具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物、より特に式ＩＩＩの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物または溶媒和物を提供し、

【化13】

ここで、
Ｒ_１は、―Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―Ｏ―Ｒ_８、―Ｒ_８および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―アシルアミド基（ａｃｙｌａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立して、―Ｈ、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―Ｃ_１―１０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基（ａｃｙｌａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記化合物は、放射性または蛍光部分を含まない。

【0064】

別の具体的な実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、
Ｒ_１は、―Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―チオアミド基、―エステル基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―Ｏ―Ｒ_８、―Ｒ_８および―アミノアルキル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―シアノ基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―アシルアミド基（ａｃｙｌａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―ウレイド基および―アシルオキシ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立して、―Ｈおよび―ハロゲンからなる群から選択され、
または前記化合物が式（ＩＩ）に適合する場合、Ｒ_７は存在せず、
Ｒ_８は、―Ｈ、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記化合物は、放射性または蛍光部分を含まない。

【0065】

具体的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物または溶媒和物を提供し、

【化14】

ここで、
Ｒ_１は、ハロゲンであり、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８によってさらに置換され、
Ｒ_４およびＲ_６は、―Ｈであり、
Ｒ_５は、―Ｈおよび―ハロゲンから選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ＣおよびＮから選択され、
前記ＸおよびＹの少なくとも一つは、Ｎであり、ここで、ＸがＮである場合、Ｒ_７は存在せず、および
ここで、前記化合物は、放射性または蛍光部分を含まない。

【0066】

具体的な実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物または溶媒和物を提供し、

【化15】

ここで、
Ｒ_１は、ハロゲンであり、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８によってさらに置換され、
Ｒ_４およびＲ_６は、―Ｈであり、
Ｒ_５は、―Ｈおよび―ハロゲンから選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記化合物は、放射性または蛍光部分を含まない。

【0067】

具体的な実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物または溶媒和物を提供し、

【化16】

ここで、
Ｒ_１は、ハロゲンであり、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８によってさらに置換され、
Ｒ_４およびＲ_６は、―Ｈであり、
Ｒ_５は、―Ｈおよび―ハロゲンから選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記化合物は、放射性または蛍光部分を含まない。

【0068】

さらに具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物を提供し、かつ以下から選択され、ここで、各Ｚは、独立して、―Ｉ、―Ｂｒ、―Ａｔおよび―Ｆから選択される。

【化17】

非常に具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物を提供し、かつ以下から選択される。

【化18】

【化19】

本発明は、本明細書で定義されるような化合物、より特に式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物、および薬学的に許容される希釈剤、許容されるベクターまたは賦形剤、アジュバントまたはベクターを含む、医薬組成物をされに提供する。

【0069】

本発明は、本明細書で定義されるような化合物、またはそのような化合物を含む医薬組成物、ヒトまたは獣に使用される薬物、より特に乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、黒色腫、非小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹膜がん、口腔がんおよび食道がんからなる群から選択される、ＰＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ―リボース）ポリメラーゼ）過剰発現を特徴とする疾患の治療に使用される薬物をさらに提供する。

【0070】

治療用放射性標識化合物
本発明の化合物は、放射線治療応用に使用されることができ、ここで、前記化合物は、放射性標識される。

【0071】

従って、本発明は、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体を提供し、

【化20】

ここで、
Ｒ_１は、―Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―Ｏ―Ｒ_８、―Ｒ_８および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―アシルアミド基（ａｃｙｌａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立して、―Ｈ、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―Ｃ_１―１０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基（ａｃｙｌａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ＣおよびＮから選択され、
ここで、前記ＸおよびＹの少なくとも一つは、Ｎであり、
ここで、ＸがＮである場合、Ｒ_７は存在せず、および
ここで、前記Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの少なくとも一つは、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８１Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^２０９Ａｔ、^２１０Ａｔおよび^２１１Ａｔからなる群から選択される放射性ハロゲンである。

【0072】

具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物、より特に式ＩＩの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体を提供し、

【化21】

ここで、
Ｒ_１は、―Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―Ｏ―Ｒ_８、―Ｒ_８および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基、―アシルアミド基、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれ独立して、―Ｈ、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―Ｃ_１―１０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基（ａｃｙｌａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの少なくとも一つは、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８１Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^２０９Ａｔ、^２１０Ａｔおよび^２１１Ａｔからなる群から選択される放射性ハロゲンである。

【0073】

別の具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物、より特に式ＩＩＩの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体を提供し、

【化22】

ここで、
Ｒ_１は、―Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―Ｏ―Ｒ_８、―Ｒ_８および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―アシルアミド基（ａｃｙｌａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立して、―Ｈ、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―Ｃ_１―１０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基（ａｃｙｌａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの少なくとも一つは、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８１Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^２０９Ａｔ、^２１０Ａｔおよび^２１１Ａｔからなる群から選択される放射性ハロゲンである。

【0074】

別の具体的な実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、
Ｒ_１は、―Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―チオアミド基、―エステル基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―Ｏ―Ｒ_８、―Ｒ_８および―アミノアルキル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―シアノ基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基、―アシルアミド基、―ウレイド基および―アシルオキシ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立して、―Ｈおよび―ハロゲンからなる群から選択され、
または前記化合物が式（ＩＩ）に適合する場合、Ｒ_７は存在せず、
Ｒ_８は、―Ｈ、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの少なくとも一つは、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８１Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^２０９Ａｔ、^２１０Ａｔおよび^２１１Ａｔからなる群から選択される放射性ハロゲンである。

【0075】

具体的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体を提供し、

【化23】

ここで、
Ｒ_１は、ハロゲンであり、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８によってさらに置換され、
Ｒ_４およびＲ_６は、―Ｈであり、
Ｒ_５は、―Ｈおよび―ハロゲンから選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ＣおよびＮから選択され、
前記ＸおよびＹの少なくとも一つは、Ｎであり、ここで、ＸがＮである場合、Ｒ_７は存在せず、および
ここで、前記Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの少なくとも一つは、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８１Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^２０９Ａｔ、^２１０Ａｔおよび^２１１Ａｔからなる群から選択される放射性ハロゲンである。

【0076】

具体的な実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体を提供し、

【化24】

ここで、
Ｒ_１は、ハロゲンであり、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８によってさらに置換され、
Ｒ_４およびＲ_６は、―Ｈであり、
Ｒ_５は、―Ｈおよび―ハロゲンから選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの少なくとも一つは、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８１Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^２０９Ａｔ、^２１０Ａｔおよび^２１１Ａｔからなる群から選択される放射性ハロゲンである。

【0077】

具体的な実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物または溶媒和物を提供し、

【化25】

ここで、
Ｒ_１は、ハロゲンであり、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８によってさらに置換され、
Ｒ_４およびＲ_６は、―Ｈであり、
Ｒ_５は、―Ｈおよび―ハロゲンから選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの少なくとも一つは、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８１Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^２０９Ａｔ、^２１０Ａｔおよび^２１１Ａｔからなる群から選択される放射性ハロゲンである。

【0078】

さらに具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物を提供し、かつ以下から選択され、ここで、各Ｚは、独立して、―Ｉ、―Ｂｒ、―Ａｔおよび―Ｆから選択され、前記Ｘの少なくとも一つは、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８１Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^２０９Ａｔ、^２１０Ａｔおよび^２１１Ａｔから選択される。

【化26】

非常に具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物を提供し、かつ以下から選択される。

【化27】

上記で定義されるそれぞれの化合物において、一つまたは複数の指定されたハロゲン原子は、任意選択で放射性標識ハロゲン原子によって代替されることができ、例えば、Ｉは、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ等によって代替されることができる。

【0079】

本発明は、本明細書で定義されるような化合物、より特に式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物、および薬学的に許容される希釈剤、許容されるベクターまたは賦形剤、アジュバントまたはベクターを含む、医薬組成物をされに提供する。

【0080】

本発明は、本明細書で定義されるような化合物、またはそのような化合物を含む医薬組成物、ヒトまたは獣に使用される薬物、より特に乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、黒色腫、非小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹膜がん、口腔がんおよび食道がんからなる群から選択される、ＰＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ―リボース）ポリメラーゼ）過剰発現を特徴とする疾患の治療に使用される薬物をさらに提供する。

【0081】

診断用放射性標識化合物
本発明の化合物は、診断応用に使用されることができ、ここで、前記化合物は、放射性標識される。

【0082】

従って、本発明は、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体を提供し、

【化28】

ここで、
Ｒ_１は、―Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―アミド基、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―Ｏ―Ｒ_８、―Ｒ_８および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基、―アシルアミド基、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立して、―Ｈ、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―Ｃ_１―１０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ＣおよびＮから選択され、
ここで、前記ＸおよびＹの少なくとも一つは、Ｎであり、
ここで、ＸがＮである場合、Ｒ_７は存在せず、および
ここで、前記Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの少なくとも一つは、^１８Ｆおよび^１２３Ｉ、好ましくは^１８Ｆから選択される。

【0083】

具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物、より特に式ＩＩの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体を提供し、

【化29】

ここで、
Ｒ_１は、―Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―Ｏ―Ｒ_８、―Ｒ_８および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基、―アシルアミド基、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれ独立して、―Ｈ、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―Ｃ_１―１０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの少なくとも一つは、^１８Ｆおよび^１２３Ｉ、好ましくは^１８Ｆから選択される。

【0084】

別の具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物、より特に式ＩＩＩの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体を提供し、

【化30】

ここで、
Ｒ_１は、―Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―Ｏ―Ｒ_８、―Ｒ_８および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基、―アシルアミド基、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立して、―Ｈ、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―Ｃ_１―１０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基（ａｃｙｌａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの少なくとも一つは、^１８Ｆおよび^１２３Ｉ、好ましくは^１８Ｆから選択される。

【0085】

別の具体的な実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、
Ｒ_１は、―Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―アミド基、―チオアミド基、―エステル基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―Ｏ―Ｒ_８、―Ｒ_８および―アミノアルキル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―シアノ基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基、―アシルアミド基、―ウレイド基および―アシルオキシ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立して、―Ｈおよび―ハロゲンからなる群から選択され、
または前記化合物が式（ＩＩ）に適合する場合、Ｒ_７は存在せず、
Ｒ_８は、―Ｈ、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの少なくとも一つは、^１８Ｆおよび^１２３Ｉ、好ましくは^１８Ｆから選択される。

【0086】

具体的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体を提供し、

【化31】

ここで、
Ｒ_１は、ハロゲンであり、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８によってさらに置換され、
Ｒ_４およびＲ_６は、―Ｈであり、
Ｒ_５は、―Ｈおよび―ハロゲンから選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ＣおよびＮから選択され、
前記ＸおよびＹの少なくとも一つは、Ｎであり、ここで、ＸがＮである場合、Ｒ_７は存在せず、および
ここで、前記Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの少なくとも一つは、^１８Ｆおよび^１２３Ｉ、好ましくは^１８Ｆから選択される。

【0087】

具体的な実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物、溶媒和物または同位体を提供し、

【化32】

ここで、
Ｒ_１は、ハロゲンであり、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８によってさらに置換され、
Ｒ_４およびＲ_６は、―Ｈであり、
Ｒ_５は、―Ｈおよび―ハロゲンから選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの少なくとも一つは、^１８Ｆおよび^１２３Ｉ、好ましくは^１８Ｆから選択される。

【0088】

具体的な実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物または溶媒和物を提供し、

【化33】

ここで、
Ｒ_１は、ハロゲンであり、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８によってさらに置換され、
Ｒ_４およびＲ_６は、―Ｈであり、
Ｒ_５は、―Ｈおよび―ハロゲンから選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、前記Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの少なくとも一つは、^１８Ｆおよび^１２３Ｉ、好ましくは^１８Ｆから選択される。

【0089】

さらに具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物を提供し、かつ以下から選択され、ここで、各Ｚは、独立して、―Ｉ、―Ｂｒ、―Ａｔおよび―Ｆから選択され、少なくとも前記Ｚのうちの一つは、^１８Ｆおよび^１２３Ｉ、好ましくは^１８Ｆである。

【化34】

非常に具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物を提供し、かつ以下から選択される。

【化35】

【0090】

上記で定義されるそれぞれの化合物において、一つまたは複数の指定されたハロゲン原子は、任意選択で放射性標識ハロゲン原子によって代替されることができ、例えば、―Ｆは、^１８Ｆによって代替されることができる。

【0091】

本発明は、本明細書で定義されるような化合物、より特に式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物、および薬学的に許容される希釈剤、許容されるベクターまたは賦形剤、アジュバントまたはベクターを含む、医薬組成物をされに提供する。

【0092】

本発明は、本明細書で定義されるような化合物、またはそのような化合物を含む医薬組成物、ヒトまたは獣に使用される薬物、より特に乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、黒色腫、非小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹膜がん、口腔がんおよび食道がんからなる群から選択される、ＰＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ―リボース）ポリメラーゼ）過剰発現を特徴とする疾患の治療に使用される薬物をさらに提供する。

【0093】

最後に、本発明は、本明細書で定義されるような化合物、またはそのような化合物を含む医薬組成物、インビボでの造影ＰＡＲＰ分布における用途を提供する。

【0094】

診断用蛍光標識化合物
本発明の化合物は、診断応用に使用されることができ、ここで、前記化合物は、蛍光標識される。

【0095】

従って、本発明は、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物または溶媒和物を提供し、

【化36】

ここで、
Ｒ_１は、―Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―アミド基、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―Ｏ―Ｒ_８、―Ｒ_８および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基、―アシルアミド基、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立して、―Ｈ、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―Ｃ_１―１０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、蛍光部分、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ＣおよびＮから選択され、
ここで、前記ＸおよびＹの少なくとも一つは、Ｎであり、
ここで、ＸがＮである場合、Ｒ_７は存在せず、および
ここで、Ｒ_８は、蛍光部分であるか、またはＲ_２およびＲ_３の前記置換基のうちの少なくとも一つは、蛍光部分にさらに置換される。

【0096】

具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物、より特に式ＩＩの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物または溶媒和物を提供し、

【化37】

ここで、
Ｒ_１は、―Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―Ｏ―Ｒ_８、―Ｒ_８および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―アシルアミド基（ａｃｙｌａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれ独立して、―Ｈ、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―Ｃ_１―１０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、蛍光部分、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、Ｒ_８は、蛍光部分であるか、またはＲ_２およびＲ_３の前記置換基のうちの少なくとも一つは、蛍光部分にさらに置換される。

【0097】

別の具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物、より特に式ＩＩＩの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物または溶媒和物を提供し、

【化38】

ここで、
Ｒ_１は、―Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―チオアミド基、―エステル基、―アミノアルキル基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―Ｏ―Ｒ_８、―Ｒ_８および―スルホニル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―ニトロ基、―シアノ基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―アシルアミド基、―ウレイド基、―アシルオキシ基、―チオール基、―チオエーテル基、―スルホキシド基、―スルホニル基、―チオアミド基および―スルホアミノ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立して、―Ｈ、―ハロゲン、―アミノ基、―アルコキシ基、―Ｃ_１―１０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―ハロアルキル基、―ヒドロキシアルキル基、―アミノアルキル基、―カルボキシアルキル基、―エチレンジオキソ基、―ニトロ基、―シアノ基、―アシルアミド基、―ヒドロキシ基、―チオール基、―アシルオキシ基、―アジド基、―カルボキシ基、―カルボニルアミド基および―アルキルチオール基からなる群から選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、蛍光部分、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、Ｒ_８は、蛍光部分であるか、またはＲ_２およびＲ_３の前記置換基のうちの少なくとも一つは、蛍光部分にさらに置換される。

【0098】

別の具体的な実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物を提供し、ここで、
Ｒ_１は、―Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒に５～１０員の単環―または二環式複素環部分を表し、これらは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―アミド基、―チオアミド基、―エステル基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―Ｏ―Ｒ_８、―Ｒ_８および―アミノアルキル基からなる群から選択される置換基によってさらに任意選択で置換され、これらのそれぞれは、蛍光部分、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―ハロゲン、―ヒドロキシ基、―エーテル、―シアノ基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―カルボキシ基、―エステル基、―アミノ基、―アミド基、―アシルアミド基、―ウレイド基および―アシルオキシ基からなる群から選択される置換によってさらに任意選択で置換され、
ここで、前記二環式複素環部分は、スピロ環―部分であり得、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立して、―Ｈおよび―ハロゲンからなる群から選択され、
または前記化合物が式（ＩＩ）に適合する場合、Ｒ_７は存在せず、
Ｒ_８は、―Ｈ、蛍光部分、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、Ｒ_８は、蛍光部分であるか、またはＲ_２およびＲ_３の前記置換基のうちの少なくとも一つは、蛍光部分にさらに置換される。

【0099】

具体的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物または溶媒和物を提供し、

【化39】

ここで、
Ｒ_１は、ハロゲンであり、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―アミド基（ａｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、―チオアミド基、―エステル基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―Ｏ―Ｒ_８、―Ｒ_８および―アミノアルキル基からなる群から選択される基によってさらに置換され、
Ｒ_４およびＲ_６は、―Ｈであり、
Ｒ_５は、―Ｈおよび―ハロゲンから選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、蛍光部分、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ＣおよびＮから選択され、
前記ＸおよびＹの少なくとも一つは、Ｎであり、ここで、ＸがＮである場合、Ｒ_７は存在せず、および
ここで、Ｒ_８は、蛍光部分であるか、または前記ピペラジン置換基のうちの少なくとも一つが蛍光部分によってさらに置換される。

【0100】

具体的な実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物または溶媒和物を提供し、

【化40】

ここで、
Ｒ_１は、ハロゲンであり、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―アミド基、―チオアミド基、―エステル基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―Ｏ―Ｒ_８、―Ｒ_８および―アミノアルキル基からなる群から選択される基によってさらに置換され、
Ｒ_４およびＲ_６は、―Ｈであり、
Ｒ_５は、―Ｈおよび―ハロゲンから選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、Ｒ_８は、蛍光部分であるか、または前記ピペラジン置換基のうちの少なくとも一つが蛍光部分によってさらに置換される。

【0101】

具体的な実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、塩、水和物または溶媒和物を提供し、

【化41】

ここで、
Ｒ_１は、ハロゲンであり、
Ｒ_２とＲ_３、およびそれらが接続されているＮ原子は、一緒にピペラジン部分を表し、それは、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０アルケニル基、―Ｃ_１―２０アルキニル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基、―Ｃ_３―２０複素環基、―アミド基、―チオアミド基、―エステル基、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、―Ｏ―Ｒ_８、―Ｒ_８および―アミノアルキル基からなる群から選択される基によってさらに置換され、
Ｒ_４およびＲ_６は、―Ｈであり、
Ｒ_５は、―Ｈおよび―ハロゲンから選択され、
Ｒ_８は、―Ｈ、―Ｃ_１―２０アルキル基、―Ｃ_１―２０シクロアルキル基、―Ｃ_３―２０複素環基、―Ｃ_５―２０アリール基、―Ｃ_５―２０ヘテロアリール基からなる群から選択され、および
ここで、Ｒ_８は、蛍光部分であるか、または前記ピペラジン置換基のうちの少なくとも一つが蛍光部分によってさらに置換される。

【0102】

本発明の具体的な実施形態において、蛍光部分は、ＢＯＤＩＰＹ蛍光体であり得る。特に重要な蛍光部分は、次のようなＢＯＤＩＰＹスクシンイミドエステルである。

【0103】

・ ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ Ｃ_３ スクシンイミドエステル
・ ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ Ｃ_５ スクシンイミドエステル
・ ＢＯＤＩＰＹ Ｒ_６Ｇ Ｃ_３ スクシンイミドエステル
・ ＢＯＤＩＰＹ ４９３／５０３ Ｃ_３ スクシンイミドエステル
・ ＢＯＤＩＰＹ ５３０／５５０ Ｃ_３ スクシンイミドエステル
・ ＢＯＤＩＰＹ ５５８／５６８ Ｃ_３ スクシンイミドエステル
・ ＢＯＤＩＰＹ ５６４／５７０ Ｃ_３ スクシンイミドエステル
・ ＢＯＤＩＰＹ ５７６／５８９ Ｃ_３ スクシンイミドエステル
・ ＢＯＤＩＰＹ ５８１／５９１ Ｃ_３ スクシンイミドエステル
・ ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ―Ｘ スクシンイミドエステル
・ ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ―Ｘ スクシンイミドエステル
・ ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ―Ｘ スクシンイミドエステル
・ ＢＢＯＤＩＰＹ ６３０／６５０―Ｘ スクシンイミドエステル
・ ＢＯＤＩＰＹ ６５０／６６５―Ｘ スクシンイミドエステル
別の具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物を提供し、かつ以下から選択され、ここで、各Ｚは、独立して、非放射性―Ｉ、―Ｂｒおよび―Ｆから選択される。

【化42】

非常に具体的な実施形態において、本発明は、本明細書で定義されるような化合物を提供し、かつ以下から選択される。

【化43】

【化44】

本発明は、本明細書で定義されるような化合物、より特に式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物、および薬学的に許容される希釈剤、許容されるベクターまたは賦形剤、アジュバントまたはベクターを含む、医薬組成物をされに提供する。

【0104】

本発明は、本明細書で定義されるような化合物、またはそのような化合物を含む医薬組成物、ヒトまたは獣に使用される薬物、より特に乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、黒色腫、非小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹膜がん、口腔がんおよび食道がんからなる群から選択される、ＰＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ―リボース）ポリメラーゼ）過剰発現を特徴とする疾患の治療に使用される薬物をさらに提供する。

【0105】

最後に、本発明は、本明細書で定義されるような化合物、またはそのような化合物を含む医薬組成物、インビボでの造影ＰＡＲＰ分布における用途を提供する。

【0106】

本発明の化合物は、以下の実施例で提供される反応スキームに従って調製されることができるが、当業者は、これらが本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の化合物が有機化学分野の当業者によって一般的に使用されるいくつかの標準的な合成方法のいずれかによって調製できることを理解されたい。

【0107】

治療または診断方法
上記で詳細に説明されるように、置換基の選択によれば、本発明の化合物は、ＰＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ―リボース）ポリメラーゼ）過剰発現を特徴とする疾患の診断、予防および／または治療に適することができ、例えば、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、黒色腫、非小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹膜がん、口腔がんおよび食道がんからなる群から選択される。

【0108】

具体的な実施形態において、本発明の化合物は、口腔がん、食道がん、皮膚がん、悪性創傷（例えば、乳房創傷、結腸創傷、前立腺創傷等）および肺疾患の診断、予防および／または治療に適用されることができる。二つの種類の癌、即ち、口腔がんと食道がん、および扁平上皮がんと腺がんのサブクラスは、すべて望ましい範囲に分類される。特に、本発明の蛍光標識化合物は、これらの疾患を診断するのに非常に適する。

【0109】

本発明のどこでも、「医薬用途」という用語が使用されることは、本発明の（標識された）化合物の治療的および診断的用途を含むことを意味する。医薬用途の場合、本発明の化合物は、遊離の酸または塩基として、および／または薬学的に許容される酸付加塩および／または塩基付加塩（例えば、無毒の有機または無機酸または塩基で得られる）の形態で使用され、水和物、溶媒和物および／または配位化合物の形態で存在する。本明細書で使用され、かつ特に明記しない限り、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と適切な無機溶媒（例えば、水和物）または有機溶媒（例えば、アルコール、ケトン、エステル等であるがこれらに限定されない）とによって形成される任意の組み合わせを含む。このような塩、水和物、溶媒和物等およびその調製は、当業者には明らかであり、例えば、ＵＳ―Ａ―６３７２７７８、ＵＳ―Ａ―６３６９０８６、ＵＳ―Ａ―６３６９０８７で説明される塩、水和物、溶媒和物等を参照する。

【0110】

本発明による化合物の薬学的に許容される塩、即ち水溶性、油溶性または分散可能な製品の形態は、例えば、無機または有機酸または塩基によって形成される従来の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。このような酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコネート、ラウリルサルフェート、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトネート、ヒドロクロロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、カプロエート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２―ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２―ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３―フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、コハク酸塩、チオ酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩を含む。塩基塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩やカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ―メチル―Ｄ―グルカミン等の有機塩基と形成される塩、およびアルギニン、リジン等のアミノ酸と形成される塩を含む。さらに、塩基性窒素含有基は、メチル基、エチル基、プロピル基およびブチル基の塩化物、臭化物およびヨウ化物等の低級アルキルハライドの試薬、ジメチル基、ジエチル基、ジブチル基等の硫酸ジアルキル、硫酸ジペンチル、デシル基、ラウリル基、ミリスチル基およびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物等の長鎖ハロゲン化物、ならびにベンジル基およびフェネチルブロミド等のハロゲン化アラルキル等を使用して、四級化されることができる。他の薬学的に許容される塩は、硫酸エタノラートおよび硫酸塩を含む。

【0111】

一般に、医薬用途（診断、予防または治療）の場合、本発明の化合物は、少なくとも一つの本発明の化合物および少なくとも一つの薬学的に許容されるベクター、希釈剤または賦形剤および／またはアジュバント、ならびに任意選択の一つまたは複数の他の薬学的に活性な化合物等を含む、医薬製剤または医薬組成物を調製することができる。

【0112】

具体的に診断応用の場合、うがい水または（食道）スプレーとして使用するための溶液として調製することができる。次に、内視鏡によって検出することができる。

【0113】

非限定的な例を介して、このような製剤は、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内または皮下注射または静脈内注入による）、局所投与（目を含む）、吸入、皮膚パッチ、インプラント、坐剤による投与に適した形態であり得る。このような適切な投与形態―投与方法に応じての固体、半固体または液体―および方法ならびにその調製に使用されるベクター、希釈剤および賦形剤は、当業者に明らかであり、例えば、ＵＳ―Ａ―６３７２７７８、ＵＳ―Ａ―６３６９０８６、ＵＳ―Ａ―６３６９０８７およびＵＳ―Ａ―６３７２７３３、ならびに「レミントンの薬学科学」の最新版等の標準マニュアルを再び参照する。

【0114】

いくつかのそのような製剤の好ましいが非限定的な例としては、錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁剤、エマルジョン、溶液剤、シロップ、エアロゾル、軟膏剤、クリーム、ローション、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、坐剤、点眼剤、無菌注射剤溶液ならびに大量投与および／または連続投与用の無菌包装粉末剤（通常、使用前に再配合する）を含み、それは、ラクトース、グルコース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカンスガム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（滅菌）水、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル基およびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油および鉱油またはその適切な混合物等、そのような製剤自体に適したベクター、賦形剤および希釈剤を調製することができる。製剤は、任意選択で、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤と懸濁剤、分散剤、崩壊剤、充填剤、充填剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、流動調節剤、放出剤等の、他の医薬活性物質（本発明の化合物との相乗効果がある場合およびない場合がある）および他の医薬製剤で一般に使用される物質を含み得る。例えば、天然ゲルまたは合成ポリマーに基づくリポソームまたは親水性ポリマー基質を使用して、含まれる活性化合物が迅速に、連続的にまたは遅延的に放出されるように組成物を調製することもできる。本発明による医薬組成物の化合物の溶解度および／または安定性を向上させるために、α―、β―またはγ―シクロデキストリンまたはその誘導体を使用することが有利であり得る。ＥＰ―Ａ―７２１３３１は、化合物をシクロデキストリンまたはその誘導体と組み合わせて調製する興味深い方法を説明した。特に、本発明は、有効量の本発明の化合物および薬学的に許容されるシクロデキストリンを含む医薬組成物を含む。

【0115】

さらに、アルコールなどの共溶媒は、化合物の溶解度および／または安定性を向上させることができる。水性組成物の調製において、本発明の化合物の塩を加えることは、その水溶性を増加させるため、より適切である可能性がある。

【0116】

組成物、製剤（およびそのうちで使用されるベクター、賦形剤、希釈剤等）、投与経路等については、それ自体が類似のピリジルカルボキサミドについて知られており、特に、例えば、ＵＳ―Ａ―４９９７８３４およびＥＰ―Ａ―０３７０４９８に記載されているそれらを参照する。

【0117】

より特に、組成物は、治療有効量の顆粒を含む医薬製剤として調製することができ、当該顆粒は、本発明の化合物の固体分散体および一つまたは複数の薬学的に許容される水溶性ポリマーからなる。

【0118】

「固体分散体」という用語は、少なくとも二つの成分を含む固体（液体または気体とは対照的である）システムを定義し、ここで、一つの成分は、他の一つまたは複数の成分に多かれ少なかれ均一に分散される。成分の前記分散体により、当該システムが化学的および物理的に均一または均質になるか、または熱力学で定義された一つの相で構成される場合、このような固体分散体は、「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、そのうちの成分が一般にそれらが適用される生物によって容易に生物学的に利用可能であるため、好ましい物理的システムである。

【0119】

化合物をナノ顆粒の形態で調製する方が便利かもしれず、ここで、表面改質剤のその表面への吸着量は、有効平均顆粒サイズを１０００ｎｍ未満に保つのに十分である。適切な表面改質剤は、好ましくは、既知の有機および無機の医薬賦形剤から選択されることができる。そのような賦形剤は、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然生成物および界面活性剤を含む。好ましい表面改質剤は、非イオンおよび陰イオンの界面活性剤を含む。

【0120】

本発明による化合物を調製する別の興味深い方法は、医薬組成物に関し、ここで、化合物を親水性ポリマーに組み込み、かつ当該混合物をコーティングフィルムとして多くのビーズに適用することにより、製造に便利で、かつ経口投与用の医薬剤形を調製するのに適した良好な生物学的利用能を有する組成物を生成する。ビーズのコアとして使用されるのに適した材料は、前記材料が薬学的に許容されることができ、かつ適切なサイズおよび堅牢性を有する限り、様々である。そのような材料の例としては、ポリマー、無機物質、有機物質および糖とその誘導体である。それ自体が知られている方法で製剤を調製することができ、これは、通常、本発明の少なくとも一つの化合物を一つまたは複数の薬学的に許容されるベクターと混合することを含み、また、必要に応じて、無菌条件下で他の薬学的に活性な化合物と組み合わせることができる。ＵＳ―Ａ―６３７２７７８、ＵＳ―Ａ―６３６９０８６、ＵＳ―Ａ―６３６９０８７、ＵＳ―Ａ―６３７２７３３および上記の他の先行技術、ならびに「レミントンの薬学科学」の最新版等の標準マニュアルを再び参照する。

【0121】

本発明の医薬製剤は、好ましくは単位剤形であり、例えば、箱、ブリスター、バイアル、ボトル、小袋、アンプルまたは任意の他の適切な単回投与量または複数回投与量のホルダーまたは容器（これは、適切に標識されることができ）に適切に放送することができ、任意選択で製品情報および／または使用説明書を含む一つまたは複数のチラシを添付される。一般に、そのような単位用量は、１～１０００ｍｇ、通常は５～５００ｍｇの本発明の少なくとも一つの化合物、例えば、単位用量あたり約１０、２５、５０、１００、２００、３００または４００ｍｇを含む。

【0122】

化合物は、主に使用される具体的な製剤および治療または予防する病症に応じて、経口、直腸、目、経皮、皮下、静脈内、筋肉内または鼻腔内経路を含む様々な経路で投与されることができ、通常、経口および静脈内投与が好ましい。本発明の少なくとも一つの化合物は、通常「有効量」で投与され、これは、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物またはその任意のサブグループの化合物が、投与後に投与される個体に対して望ましい治療または予防効果を達成するのに十分であることを意味する。一般に、予防または治療する疾患および投与経路に応じて、このような有効量は、通常、患者の１日当たりの体重１ｋｇあたり０．０１～１０００ｍｇの間であり、より多くの場合に０．１～５００ｍｇの間、例えば、１および２５０ｍｇ、例えば約５、１０、２０、５０、１００、１５０、２００または２５０ｍｇであり、患者の１日当たりの体重１ｋｇあたりのことは、１日１回の投与量として投与するか、１日当たり１回以上の投与量に分割するか、または実質的に連続して、例えば、点滴注入を使用して投与することができる。投与量、投与経路およびさらなる治療計画は、患者の年齢、性別、全身状態、治療する疾患／症状の性質と重症度等の要因に応じて、臨床医者によって決定されることができる。ＵＳ―Ａ―６３７２７７８、ＵＳ―Ａ―６３６９０８６、ＵＳ―Ａ―６３６９０８７および上記のさらなる先行技術、ならびに「レミントンの薬学科学」の最新版等の標準マニュアルを再び参照する。

【0123】

本発明の方法によれば、前記医薬組成物は、治療過程中の異なる時間に、別個に投与するか、または別個のあるいは単一の組成物の形態でに同時に投与することができる。従って、本発明は、そのようなすべての同時または交互の治療計画を含むと理解されるべきであり、「投与」という用語は、それに応じて解釈されるべきである。

【0124】

経口投与形態の場合、本発明の組成物は、賦形剤、安定剤または不活性希釈剤等の適切な添加剤と混合することができ、錠剤、コーティング錠、ハードカプセル、水溶液、アルコール溶液または油性溶液等の従来の方法によって適切な投与形態に調製することができる。適切な不活性ベクターの例としては、アラビアゴム、酸性化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース、またはデンプン、特にコーンデンプンである。この場合、調製は、乾式顆粒または湿式顆粒のいずれかとして実施されることができる。適切な油性賦形剤または溶媒は、ひまわり油またはタラ肝油等の植物油または動物油である。水溶液またはアルコール溶液に適した溶媒は、水、エタノール、糖溶液またはその混合物である。ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールは、他の投与形態のさらなる補助剤として使用されることができる。即時放出錠剤として、これらの組成物は、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびラクトースおよび／または当技術分野で知られている他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含むことができる。

【0125】

経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与される場合、これらの組成物は、医薬製剤分野でよく知られている技術に従って調製することができ、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン化合物および／または当技術分野で知られている他の可溶化剤または分散剤を使用して、食塩水として調製されることができる。エアロゾルまたはスプレーの形態での投与に適した医薬製剤は、例えば、エタノールまたは水等の薬学的に許容される溶媒またはそのような溶媒の混合物中の本発明の化合物またはその生理学的に許容される塩の溶液、懸濁液または乳濁液である。必要に応じて、製剤は、界面活性剤、乳化剤、安定剤および推進剤等の他の医薬補助剤をさらに含むことができる。

【0126】

皮下投与の場合、本発明による化合物は、必要に応じて、可溶化剤、乳化剤または他の補助剤等の従来の物質とともに、溶液、懸濁液または乳濁液に入れられる。本発明の化合物は、凍結乾燥され、かつ得られた凍結乾燥物は、例えば、注射剤または注入製剤の調製に使用されることができる。適切な溶媒は、例えば、水、生理食塩水溶液またはエタノール、プロパノール、グリセロール等のアルコール、さらにグルコースまたはマンニトール溶液等の糖溶液、または言及された様々な溶媒の混合物である。既知の技術に従って、マンニトール、１，３―ブタンジオール、水、リンゲル溶液または等張塩化ナトリウム溶液等の適切な無毒、非経口的に許容される希釈剤または溶媒、または合成されたモノグリセリドまたはジグリセリドおよび脂肪酸（油酸を含む）を含む、無菌、マイルド、非揮発性油等の適切な分散剤または湿潤剤と懸濁剤を使用して、注射可能な溶液または懸濁液剤を調製する。

【0127】

坐剤の形態で直腸に投与される場合、これらの製剤は、本発明の化合物を適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製されることができ、カカオバター、合成グリセリドまたはポリエチレングリコール等の当該賦形剤は、常温では固体であるが、直腸腔内では液化および／または溶解して薬物を放出する。好ましい実施形態において、本発明の化合物および組成物は、局所使用または吸収および非吸収応用等のために、局所的に使用される。

【0128】

組成物は、獣医学の分野で価値があり、本明細書の目的の場合、それは、動物の疾患の予防および／または治療だけでなく、―ウシ、ブタ、シープ、鶏、魚などの経済的に重要な動物の場合―動物の成長および／または動物の体重および／または肉または動物から得られる他の製品の数および／または品質の促進も含む。従って、別の態様において、本発明は、本発明の少なくとも一つの化合物および少なくとも一つの適切なベクター（即ち、獣用に適したベクター）を含む獣用組成物に関する。本発明は、そのような組成物の調製における本発明の化合物の用途にさらに関する。

【0129】

現在、以下の合成および生物学的実施例によって本発明を説明し、これらの実施例は、決して本発明の範囲を限定するものではない。

【0130】

実施例
一般的な実験の詳細：
本明細書で報告された収量は、生成された製品を指す（特に明記されない限り）。分析性ＴＬＣは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ２５４アルミニウムバックプレートで実施する。化合物は、紫外線を介して、および／またはヨウ素、ニンヒドリンまたは過マンガン酸カリウム溶液で染色し、次に加熱して発色させる。シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーを行う。^１Ｈ―ＮＭＲスペクトルは、５ｍＭ ＤＵＬ（Ｄｕａｌ）１３Ｃプローブを備えたＢｒｕｋｅＲ_４００ＭＨｚ、ＡｖａｎｃｅＩＩ分光計およびＢＢＦＯ（広帯域フッ素検出）プローブを備えたＢｒｕｋｅＲ_４００ＭＨｚ、ＡｖａｎｃｅＩＩＩ ＨＤ分光計に記録される。化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で表されて、調製されたサンプルの重水素化溶媒のピークを参照する。スプリットモードは、ｓ（シングルピーク）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプル）およびｂｒｓ（ワイドシングレット）として指定される。

【0131】

以下の溶媒、試薬または科学用語は、それらの略語で参照することができる。

【0132】

ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｈ：１時間またはそれ以上
ｍｉｎ：１分間またはそれ以上
ｇ：グラム
ｍｇ：ミリグラム
ｅｑ：当量
ｒｔまたはＲＴ：室温、周囲温度、約２５℃
ＭＳ：質量分析計

【0133】

Ａ．合成スキーム
Ａ．１．化合物の合成
本発明の化合物は、当業者に周知の方法によって調製されることができ、以下に示される合成および実健手順はに示されるようである。

【0134】

式ＩＩの化合物の合成
実施例１ａ：ＴＲＡ―１３Ｆの合成

【化45】

【0135】

実施例１ｂ：１―（３―（４―（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン―１―カルボニル）―４―フルオロベンジル）ピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン（ＴＲＡ―１３Ｆ）の合成

【0136】

スキーム１

【化46】

５―（ブロモメチル）―２―フルオロ安息香酸メチル（２）の合成：２―フルオロ―５―メチル安息香酸メチル（８、６．７０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素：アセトニトリル（１２０．０ｍＬ、５：１）で攪拌し、次にＮ―ブロモスクシンアミド（７．４７ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を加え、ＡＩＢＮ（１．２９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を８０℃下で２時間加熱する。出発物質を消費した後（ＴＬＣによってモニタリングする）、反応混合物を水（２５ｍｌ）で希釈し、かつジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出する。合併された有機層を氷水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、白色固体の粗生成物５―（ブロモメチル）―２―フルオロ安息香酸メチル（２、６．０ｇ、６１％）を得る。

【0137】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）：δ ７．９８―８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．７３―７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．３１―７．４０（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。

【0138】

スキーム２

【化47】

２―アミノ―Ｎ―（ｔｅｒｔ―ブチル）ニコチンアミド（４）の合成：０℃下で、２―アミノニコチン酸（１、１０．０ｇ、７２．４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ―ブチルアミン（２、１５．２８ｇ、１４４．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８．０ｍＬ、２１８．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（５０％ＥｔＯＡｃ溶液、９２．０ｍＬ、１４４．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温下で１６時間攪拌する。出発物質を消費した後（ＴＬＣによってモニタリングする）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、かつジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出する。合併された有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、白色固体の粗生成物２―アミノ―Ｎ―（ｔｅｒｔ―ブチル）ニコチンアミド（４、５．６０ｇ、４０％）を得る。

【0139】

^１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）：δ ６．５０―６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｂｓ、２Ｈ）、７．７１（ｂｓ、１Ｈ）、７．７７―７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．００―８．０５（ｍ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １９４．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋、９５．１１％。

【0140】

３―（ｔｅｒｔ―ブチル）ピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン（６）の合成：０℃下で、２―アミノ―Ｎ―（ｔｅｒｔ―ブチル）ニコチンアミド（４、５．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のピリジン（１０．０ｍＬ）溶液にクロロギ酸メチル（４、５．０ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を室温下で１６時間攪拌し、次に８０℃下で１６時間攪拌し続ける。出発物質を消費した後（ＴＬＣによってモニタリングする）、反応混合物を水で希釈し、固体を沈殿させ、ろ過し、減圧下で乾燥させて、白色固体の３―（ｔｅｒｔ―ブチル）ピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン（６、１．９５ｇ、３４％）を得る。

【0141】

ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１８．１２［Ｍ―Ｈ］^＋、９０％。

【0142】

５―（（３―（ｔｅｒｔ―ブチル）―２，４―ジオキソ―３，４―ジヒドロピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―１（２Ｈ）―イル）メチル）―２―フルオロ安息香酸メチル（７）の合成：３―（ｔｅｒｔ―ブチル）ピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン（６、１．５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、メチル５―（ブロモメチル）―２―フルオロ安息香酸メチル（２、１．６８ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍｌ）中の溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（４．４６ｍＬ、１３．６８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６０℃下で１６時間攪拌する。出発物質を消費した後（ＴＬＣによってモニタリングする）、反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、かつＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出する。合併された有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して［順相、シリカゲル（１００～２００メッシュ）、ヘキサン溶液中の２０％～２５％の酢酸エチルの勾配］、白色固体の５―（（３―（ｔｅｒｔ―ブチル）―２，４―ジオキソ―３，４―ジヒドロピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―１（２Ｈ）―イル）メチル）―２―フルオロ安息香酸メチル（７、１．９０ｇ、３０％）を得る。

【0143】

ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８６．０７［Ｍ＋Ｈ］^＋、８５％。

【0144】

５―（（２，４―ジオキソ―３，４―ジヒドロピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―１（２Ｈ）イル）メチル）―２―フルオロ安息香酸（８）の合成：５―（（３―（ｔｅｒｔ―ブチル）―２，４―ジオキソ―３，４―ジヒドロピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―１（２Ｈ）―イル）メチル）―２―フルオロ安息香酸メチル（７、０．６５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を１，４―ジオキサン（６．５ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ（６．５ｍＬ）で攪拌する。反応材料を１００℃で１６時間加熱する。出発物質を消費した後（ＴＬＣによってモニタリングする）、反応混合物を６Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、かつ室温下で３時間さらに攪拌する。完了後、反応混合物を１０％硫酸水素ナトリウム溶液で酸性化し、固体懸濁液を沈殿させ、ろ過し、減圧下で乾燥させて、灰白色固体の５―（（２，４―ジオキソ―３，４―ジヒドロピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―１（２Ｈ）イル）メチル）―２―フルオロ安息香酸（８、０．５５ｇ、９８％）を得る。

【0145】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）：δ ５．３７（ｓ、２Ｈ）、７．２０―７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３０―７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．５５―７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１１．８５（ｂｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１６．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋、９５％。

【0146】

４―（５―（（２，４―ジオキソ―３，４―ジヒドロピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―１（２Ｈ）―イル）メチル）―２―フルオロベンゾイル）ピペラジン―１―カルボキシレート（１０）の合成：０℃下で、５―（（２，４―ジオキソ―３，４―ジヒドロピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―１（２Ｈ）イル）メチル）―２―フルオロ安息香酸（８、０．５０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ピペラジン―１―カルボキシレート（９、０．３１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７１ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（１．５０ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ、５０％ＥｔＯＡｃ溶液）を加える。反応混合物を室温下で４時間攪拌する。出発物質を消費した後（ＴＬＣによってモニタリングする）、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、かつジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出する。合併された有機層を氷水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、茶色の粘着性固体の粗４―（５―（（２，４―ジオキソ―３，４―ジヒドロピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―１（２Ｈ）―イル）メチル）―２―フルオロベンゾイル）ピペラジン―１―カルボキシレート（１０、０．８ｇ、９４％）を得る。

【0147】

^１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）：δ １．４０（ｓ、９Ｈ）、３．００―３．１５（ｍ、４Ｈ）、３．３０―３．４０（ｍ、４Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、７．１８―７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３０―７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４０―７．４８（ｍ、１Ｈ）、８．３５―８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．６５―８．７２（ｍ、１Ｈ）、１１．８９（ｂｓ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８４．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋、７５％。

【0148】

１―（４―フルオロ―３―（ピペラジン―１―カルボニル）ベンジル）ピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン．２ＴＦＡ（１１）の合成：０℃下で、４―（５―（（２，４―ジオキソ―３，４―ジヒドロピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―１（２Ｈ）―イル）メチル）―２―フルオロベンゾイル）ピペラジン―１―カルボキシレート（１０、８０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン攪拌溶液（６．０ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）を加えて、室温下で６時間攪拌する。出発物質を消費し（ＴＬＣによってモニタリングする）、減圧下で反応混合物を蒸発させて、茶色の粘着性固体の粗生成物１―（４―フルオロ―３―（ピペラジン―１―カルボニル）ベンジル）ピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン．２ＴＦＡ（１１、１．０ｇ、粗生成物）を得、精製せずに次の段階に使用されることができる。

【0149】

^１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）：δ ３．００―３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．５０―３．８０（ｍ、４Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、７．１８―７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２３―７．３（ｍ、１Ｈ）、７．４０―７．４８（ｍ、２Ｈ）、８．３０―８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．６１―８．７０（ｍ、１Ｈ）、９．１２（ｂｓ、２Ｈ）、１０．００（ｂｓ、１Ｈ）、１１．８６（ｂｓ、１Ｈ）、１Ｈ）．ＭＳ―ＥＳＩ：ｍ／ｚ ３８４．２７。

【0150】

１―（３―（４―（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン―１―カルボニル）―４―フルオロベンジル）ピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン（ＴＲＡ―１３Ｆ）の合成：０℃下で、１―（４―フルオロ―３―（ピペラジン―１―カルボニル）ベンジル）ピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン．２ＴＦＡ（１１、０．６０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、７５％ＬＣＭＳ純度に基づいて計算する）、ＴＥＡ（０．６８ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液にシクロペンタンカルボニルクロリド（１２、０．１９ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温下で４時間攪拌する。出発物質を消費した後（ＴＬＣによってモニタリングする）、反応混合物を水（２５ｍｌ）で希釈し、かつジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出する。合併された有機層を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗残留物を得る。残留物を分取ＨＰＬＣによって（逆相、Ｓｕｎｆｉｒｅ（１９ｘ２５０）ｍｍ、１０μ、１２分内に勾配は、５ｍＭのＡＡの１７％：５２％ＡＣＮを含み、ＲＴ：１１．２７分間）、白色固体の１―（３―（４―（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン―１―カルボニル）―４―フルオロベンジル）ピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン（ＴＲＡ―１３Ｆ、１４０ｍｇ、４０％）を得る。

【0151】

^１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）：δ １．４５―１．８０（ｍ、９Ｈ）、２．８８―３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．１０―３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．３０―３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．５０―３．６５（ｍ、４Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０―７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２―７．４８（ｍ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１１．８２（ｂｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７８．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋、９７．７４％。

【0152】

実施例２ａ：ＴＲＡ―１３Ｆ―ＦＬの合成

【化48】

【0153】

実施例―２ｂ：１―（３―（４―（３―（５，５―ジフルオロ―７，９―ジメチル―５Ｈ―５１４，６１４―ジピロロ［１，２―ｃ：２’，１’―ｆ］［１，３，２］ジアゼピン―３―イル）プロピオニル）ピペラジン―１―カルボニル）―４―フルオロベンジル）ピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン（ＴＲＡ―１３Ｆ―ＦＬ）の合成
スキーム３

【化49】

【0154】

（Ｅ）―３―（１Ｈ―ピロール―２―イル）エチルアクリレート（１５）の合成：２―（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（１３、１．０ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．１ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）を１，４―ジオキサン（１０．０ｍｌ）および水（０．１ｍｌ）で３０分間攪拌し、１Ｈ―ピロール―２―カルボキサルデヒド（１４、２．８０ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を７０℃下で１０時間攪拌する。出発物質を消費した後、反応混合物を水（２５ｍｌ）で希釈し、かつＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出する。合併された有機層を氷水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ減圧下で蒸発させて、茶色液体（Ｅ）―３―（１Ｈ―ピロール―２―イル）エチルアクリレート（１５、１．３ｇ、７６％）を得る。

【0155】

^１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）：δ １．２２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．１３―６．２１（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．４０―７．４８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １６６．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋、９６％。

【0156】

３―（１Ｈ―ピロール―２―イル）エチルプロピオン酸エチル（１６）の合成：ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍｌ）中の（Ｅ）―３―（１Ｈ―ピロール―イル）エチルアクリレート（１５、１．３ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／炭素（０．３ｇ、５０％湿潤）を加える。反応混合物をＨ２雰囲気下で室温下で１６時間攪拌する。出発物質を消費した後（ＴＬＣによってモニタリングする）、反応混合物をセライトのパッドを介してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、かつ真空中で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー法［順相、シリカゲル（１００～２００メッシュ）、ヘキサン溶液中の１０％～１５％の酢酸エチルの勾配］によって、残留物を精製して、無色液体の３―（１Ｈ―ピロール―２―イル）プロピオン酸エチル（１６、１．２５ｇ、９６％）を得る。

【0157】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）：δ １．１０―１．２０（ｍ、３Ｈ）、２．５０―２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．７０―２．８０（ｍ、２Ｈ）、４．００―４．１０（ｍ、２Ｈ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、１０．５７（ｂｓ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １６８．１５（Ｍ＋Ｈ）＋、８４％．

【0158】

３―（５，５―ジフルオロ―７，９―ジメチル―５Ｈ―５ｌ４，６ｌ４―ジピロロ［１，２―ｃ：２’，１’―ｆ］［１，３，２］ジアゼピン―３―イル）プロピオン酸エチル（１８）の合成：３―（１Ｈ―ピロール―２―イル）プロピオン酸エチル（１６、１．２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）および３，５―ジメチル―１Ｈ―ピロール―２―カルボキサルデヒド（１７、０．９０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（４８．０ｍＬ）で攪拌し、かつＰＯＣｌ_３（０．７５ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温下で１６時間攪拌し、次に室温下で三フッ化ホウ素エーテル化合物（３．５８ｍＬ、２９．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．３０ｍＬ、３０．７０ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温下で１６時間攪拌する。出発物質を消費した後（ＴＬＣによってモニタリングする）、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、かつＤＣＭ（３×５０．０ｍＬ）で抽出する。合併された有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ減圧下で蒸発させて、残留物を得る。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー法［順相、シリカゲル（１００～２００メッシュ）、ヘキサン溶液中の２０％～２５％の酢酸エチルの勾配］によって精製して、茶色固体の３―（５，５―ジフルオロ―７，９―ジメチル―５Ｈ―５ｌ４，６ｌ４―ジピロロ［１，２―ｃ：２’，１’―ｆ］［１，３，２］ジアゼピン―３―イル）プロピオン酸エチル（１８、１．２５ｇ、５４％）を得る。

【0159】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）：δ １．１８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．７０―２．７４（ｍ、２Ｈ）、３．０８―３．１２（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１９．２１（Ｍ＋Ｈ）＋、９９％。

【0160】

３―（５，５―ジフルオロ―７，９―ジメチル―５Ｈ―５ｌ４，６ｌ４―ジピロロ［１，２―ｃ：２’，１’―ｆ］［１，３，２］ジアゼピン―３―イル）プロピオン酸（１９）の合成：３―（５，５―ジフルオロ―７，９―ジメチル―５Ｈ―５ｌ４，６ｌ４―ジピロロ［１，２―ｃ：２’，１’―ｆ］［１，３，２］ジアゼピン―３―イル）プロピオン酸エチル（１８、１．２５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８７．５ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（６２．５ｍＬ）および水（１２５．０ｍＬ）を反応混合物に加える。得られた混合物を室温下で４８時間攪拌する。出発物質を消費した後（ＴＬＣによってモニタリングする）、ＤＣＭ（１２５．０ｍＬ）で化合物を抽出する。合併された有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、茶色固体の粗３―（５，５―ジフルオロ―７，９―ジメチル―５Ｈ―５ｌ４，６ｌ４―ジピロロ［１，２―ｃ：２’，１’―ｆ］［１，３，２］ジアゼピン―３―イル）プロピオン酸（１９、１．１５ｇ、粗生成物）を得る。

【0161】

ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９１．１４（Ｍ―Ｈ）＋、８０％。

【0162】

１―（３―（４―（３―（５，５―ジフルオロ―７，９―ジメチル―５Ｈ―５ｌ４，６ｌ４―ジピロロ［１，２―ｃ：２’，１’―ｆ］［１，３，２］ジアゼピン―３―イル）プロピオニル）ピペラジン―１―カルボニル）―４―フルオロベンジル）ピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン（ＴＲＡ―１３Ｆ―ＦＬ）の合成：０℃下で、１―（４―フルオロ―３―（ピペラジン―１―カルボニル）ベンジル）ピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン．２ＴＦＡ（１１、０．３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、７５％ＬＣＭＳ純度に基づいて計算する）および３―（５，５―ジフルオロ―７，９―ジメチル―５Ｈ―５ｌ４，６ｌ４―ジピロロ［１，２―ｃ：２’，１’―ｆ］［１，３，２］ジアゼピン―３―イル）プロピオン酸（１９、０．１６ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、８０％の出発物質に基づいて計算する）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温下で２時間攪拌する。出発物質を消費した後（ＴＬＣによってモニタリングする）、反応混合物を氷水で希釈し、かつ固体をろ過する。減圧下で固体残留物を乾燥させて、粗残留物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して（逆相、Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｈｅｎｙｌ Ｈｅｘｙｌ（１９ｘ２５０）ｍｍ、１０μ、１１分内に勾配には０．１％ＴＦＡの３０％：～６５％ＡＣＮを含み、ＲＴ：１０．５分間）、赤褐色固体の１―（３―（４―（３―（５，５―ジフルオロ―７，９―ジメチル―５Ｈ―５ｌ４，６ｌ４―ジピロロ［１，２―ｃ：２’，１’―ｆ］［１，３，２］ジアゼピン―３―イル）プロピオニル）ピペラジン―１―カルボニル）―４―フルオロベンジル）ピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン（ＴＲＡ―１３Ｆ―ＦＬ、０．１４ｇ、４１％）を得る。

【0163】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）：δ ２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．６６―２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．７５―２．７９（ｍ、１Ｈ）、３．０２―３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．１１―３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．３２―３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．５０―３．６２（ｍ、４Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５―７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｂｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、１１．８４（ｓ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６５８．２８［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ＋）、９８．９３％．

【0164】

式ＩＩＩの化合物の合成
実施例３ａ：ＴＲＡ―１４Ｆの合成

【化50】

【0165】

実施例―３ｂ：
１―（（４―（４―（シクロペンタンカルボニル））ピペラジン―１―カルボニル）―５―フルオロピリジン―２―イル）メチル）キナゾリン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン（ＴＲＡ―１４Ｆ）の合成：
スキーム４

【化51】

２―アミノ―Ｎ―（ｔｅｒｔ―ブチル）ベンズアミド（２１）の合成：２Ｈ―ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン―２，４（１Ｈ）―ジオン（１２、１２．０ｇ、７３．６０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ―ブチルアミン（８．５３ｍＬ、８０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５．０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１．３５ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、かつ室温下で５時間攪拌する。反応終了後（ＴＬＣモニタリング）、反応混合物を水で希釈し、固体をろ過し、減圧下で乾燥させて、白色固体の２―アミノ―Ｎ―（ｔｅｒｔ―ブチル）ベンズアミド（２１、９．０ｇ、６３％）を得る。

【0166】

ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １９１．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋、９２％。

【0167】

（２―（ｔｅｒｔ―ブチルカルバモイル）フェニル）カルバメート（２２）の合成：１，４―ジオキサン（４４．０ｍＬ）中の２―アミノ―Ｎ―（ｔｅｒｔ―ブチル）ベンズアミド（２１、５．４６ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（５、２．６５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（３２．０ｍＬ）を反応混合物に加える。反応材料を室温下で３時間攪拌する。出発物質を消費した後、反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、かつ酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。合併された有機層を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ減圧下で蒸発させて、茶色固体の粗（２―（ｔｅｒｔ―ブチルカルバモイル）フェニル）カルバメート（２２、５．５ｇ、粗生成物）を得る。

【0168】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）：δ １．３７（ｓ、９Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｂｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１０．５６（ｂｓ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５１．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋、９９％。

【0169】

３―（ｔｅｒｔ―ブチル）キナゾリン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン（２３）の合成：ＥｔＯＨ（１００．０ｍＬ）中の（２―（ｔｅｒｔ―ブチルカルバモイル）フェニル）カルバメート（２２、５．０ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末ＫＯＨ（１０．０ｇ）を反応混合物に加える。得られた混合物を８０℃下で１６時間攪拌する。出発物質を消費した後、反応混合物を水で希釈し、固体をろ過し、かつ減圧下で乾燥させて、白色固体の３―（ｔｅｒｔ―ブチル）キナゾリン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン（２３、２．５ｇ、７２％）を得る。

【0170】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）：δ １．６６（ｓ、９Ｈ）、７．０２―７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１１．７１（ｂｓ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１９．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋、９９．７５％。

【0171】

スキーム５

【化52】

４―（２―ブロモ―５―フルオロイソニコチニル）ピペラジン―１―カルボキシレート（２５）の合成：０℃下で、２―ブロモ―５―フルオロイソニコチン酸（２４、５．０ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）およびピペラジン―１―カルボキシレート（９、５．０ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００．０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１１．８ｍＬ、６８．１６ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（２１．６ｍＬ、３４．０８ｍｍｏｌ、５０％ＥｔＯＡｃ溶液）を加える。反応混合物を室温下で４時間攪拌する。出発物質を消費した後（ＴＬＣによってモニタリングする）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、かつジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出する。合併された有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ減圧下で蒸発させて、灰白色固体の４―（２―ブロモ―５―フルオロイソニコチニル）ピペラジン―１―カルボキシレート（２５、８．０ｇ、９１％）を得る。

【0172】

^１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）：１．４０（ｓ、９Ｈ）、３．２２―３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．４０―３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．５８―３．６３（ｍ、２Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８８．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋、９９％。

【0173】

４―（５―フルオロ―２―（メトキシカルボニル）イソニコチニル）ピペラジン―１―カルボキシレート（２６）の合成：４―（２―ブロモ―５―フルオロイソニコチニル）ピペラジン―１―ｔｅｒｔ―ブチルエステル（２５、４．０ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＡｃ（１．２７ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．８４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、当該反応混合物をアルゴンガスで１５分間パージし、６０ｐｓｉのＣＯ雰囲気の圧力容器内で６０℃下で２４時間攪拌する。出発物質を消費した後、反応混合物を室温に冷却し、次に反応材料をセライトのパッドによってろ過し、ＭｅＯＨで完全に洗浄し、かつ減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー法［順相、シリカゲル（１００～２００メッシュ）、２５％～３０％酢酸エチルのヘキサン溶液に勾配する］によって残留物を精製して、白色固体の４―（５―フルオロ―２―（メトキシカルボニル）イソニコチニル）ピペラジン―１―カルボキシレート（４、２．５０ｇ、６６％）を得る。

【0174】

^１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）：１．４０（ｓ、９Ｈ）、３．２０―３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．３０―３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．４０―３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．６０―３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６８．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋、９３％

【0175】

４―（５―フルオロ―２―（ヒドロキシメチル）イソニコチニル）ピペラジン―１―カルボキシレート（２７）の合成：０℃下で、４―（５―フルオロ―２―（メトキシカルボニル）イソニコチニル）ピペラジン―１―カルボキシレート（２６、２．５ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（５０ｍＬ、１：１）の溶液に、塩化リチウム（０．２９ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）およびホウ水素化ナトリウム（０．５０ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）をバッチで加える。反応混合物を室温下で３時間攪拌する。出発物質を消費した後（ＴＬＣによってモニタリングする）、水（３０．０ｍＬ）で反応をクエンチし、かつ減圧下で濃縮する。残留物を水（５０．０ｍＬ）で希釈し、かつ酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。合併された有機層を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ減圧下で蒸発させて、茶色固体の粗生成物４―（５―フルオロ―２―（ヒドロキシメチル）イソニコチニル）ピペラジン―１―カルボキシレート（２７、２．４０ｇ、粗生成物）を得る。

【0176】

ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４０．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋、７０％

【0177】

４―（５―フルオロ―２―（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）イソニコチニル）ピペラジン―１―カルボキシレート（２８）の合成：０℃下で、ジクロロメタン（４８．０ｍＬ）中の４―（５―フルオロ―２―（ヒドロキシメチル）イソニコチニル）ピペラジン―１―カルボキシレート（２７、１．６８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、７０％の純度に基づいて計算する）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．９５ｍＬ、２１．２３ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１．６４ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ）を順次に加える。反応混合物を室温下で６時間攪拌する。出発物質を消費した後（ＴＬＣによってモニタリングする）、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、かつＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合併された有機層を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、茶色固体の粗４―（５―フルオロ―２―（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）イソニコチニル）ピペラジン―１―カルボキシレート（２８、３．０ｇ、粗生成物）を得、精製せずに次の段階に使用されることができる。

【0178】

４―（２―（（３―（ｔｅｒｔ―ブチル）―２，４―ジオキソ―３，４―ジヒドロキナゾリン―１（２Ｈ）―イル）メチル）―５―フルオロイソニコチニル）ピペラジン―１―カルボキシレート（２９）の合成：３―（ｔｅｒｔ―ブチル）キナゾリン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン（２３、１．２０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、４―（５―フルオロ―２―（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）イソニコチニル）ピペラジン―１―カルボキシレート（２８、２．７６ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３．５７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０．０ｍＬ）で６０℃下で１６時間攪拌する。出発物質を消費した後（ＴＬＣによってモニタリングする）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、かつＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。合併された有機層を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得る。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー法によって［順相、シリカゲル（１００～２００メッシュ）、勾配含３０％至４０％酢酸エチル的ヘキサン］を精製して、白色固体の４―（２―（（３―（ｔｅｒｔ―ブチル）―２，４―ジオキソ―３，４―ジヒドロキナゾリン―１（２Ｈ）―イル）メチル）―５―フルオロイソニコチニル）ピペラジン―１―カルボキシレート（２９、１．２０ｇ、４１％）を得る。

【0179】

^１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）：δ １．４４（ｓ、９Ｈ）、３．１８―３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．２０―３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．３８―３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．５８―３．６２（ｍ、２Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、７．２６―７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４０．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋、８３％。

【0180】

１―（（５―フルオロ―４―（ピペラジン―１―カルボニル）ピリジン―２―イル）メチル）キナゾリン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン．２ＴＦＡ（３０）の合成：４―（２―（（３―（ｔｅｒｔ―ブチル）―２，４―ジオキソ―３，４―ジヒドロキナゾリン―１（２Ｈ）―イル）メチル）―５―フルオロイソニコチニル）ピペラジン―１―カルボキシレート（２９、１．２０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４．０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃下で、トリフルオロ酢酸（１２．０ｍＬ）を加えて、かつ反応材料を室温下で６時間攪拌する。出発物質を消費した後（ＴＬＣによってモニタリングする）、減圧下で反応混合物を蒸発させて、灰白色固体の粗生成物１―（（５―フルオロ―４―（ピペラジン―１―カルボニル）ピリジン―２―イル）メチル）キナゾリン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン．２ＴＦＡ（３０、１．２０ｇ、粗生成物）を得る。

【0181】

^１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）：δ ２．９０―３．００（ｍ、２Ｈ）、３．１８―３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．３３―３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．７８―３．８３（ｍ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、７．２６―７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｂｓ、１Ｈ）、１１．７４（ｓ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８４．０１［Ｍ＋Ｈ］^＋、８０％。

【0182】

１―（（４―（４―（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン―１―カルボニル）―５―フルオロピリジン―２―イル）メチル）キナゾリン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン（ＴＲＡ―１４Ｆ）の合成：０℃下で、１―（（５―フルオロ―４―（ピペラジン―１―カルボニル）ピリジン―２―イル）メチル）キナゾリン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン．２ＴＦＡ（３０、０．５０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．３４ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンカルボニルクロリド（１２、０．１３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温下で４時間攪拌する。反応終了後（ＴＬＣモニタリング）、反応混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、かつジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出する。合併された有機層を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗残留物を得る。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００～２００メッシュ）、２％～４％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を勾配する］によって精製されて、１―（（４―（４―（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン―１―カルボニル）―５―フルオロピリジン―２―イル）メチル）キナゾリン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン（ＴＲＡ―１４Ｆ、１４０ｍｇ、３６％）を得る。

【0183】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）：δ １．５１―１．７５（ｍ、１０Ｈ）、２．８５―３．００（ｍ、１Ｈ）、３．０１―３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．５０―３．６１（ｍ、４Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、７．２０―７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．７１（ｓ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ＋）、９８．２６％

【0184】

実施例４ａ：ＴＲＡ―１４Ｆ―ＦＬの合成

【化53】

実施例―４ｂ：１―（（４―（４―（３―（５，５―ジフルオロ―７，９―ジメチル―５Ｈ―５ｌ４，６ｌ４―ジピロロ［１，２―ｃ：２’，１’―ｆ］［１，３，２］ジアゼピン―３―イル）プロピオニル）ピペラジン―１―カルボニル）―５―フルオロピリジン―２―イル）メチル）キナゾリン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン（ＴＲＡ―１４Ｆ―ＦＬ）の合成：
スキーム６

【化54】

１―（（４―（４―（３―（５，５―ジフルオロ―７，９―ジメチル―５Ｈ―５ｌ４，６ｌ４―ジピロロ［１，２―ｃ：２’，１’―ｆ］［１，３，２］ジアゼピン―３―イル）プロピオニル）ピペラジン―１―カルボニル）―５―フルオロピリジン―２―イル）メチル）キナゾリン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン（ＴＲＡ―１４Ｆ―ＦＬ）の合成：１―（（５―フルオロ―４―（ピペラジン―１―カルボニル）ピリジン―２―イル）メチル）キナゾリン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン．２ＴＦＡ（２９、０．７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および３―（５，５―ジフルオロ―７，９―ジメチル―５Ｈ―５ｌ４，６ｌ４―ジピロロ［１，２―ｃ：２’，１’―ｆ］［１，３，２］ジアゼピン―３―イル）プロピオン酸（１９、０．２７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、８０％ＬＣＭＳの純度に基づいて計算する）のＤＭＦ（１４．０ｍＬ）溶液に、０℃下で、ＤＩＰＥＡ（０．６０ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．６５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温下で２時間攪拌する。反応終了後（ＴＬＣモニタリング）、反応混合物を氷水（４０ｍＬ）で希釈し、固体をろ過して、残留物を得る。得られた残留物を減圧下で乾燥させて、粗生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって［順相、シリカゲル（１００～２００メッシュ）、２％～５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液に勾配する］精製して、赤褐色固体の１―（（４―（４―（３―（５，５―ジフルオロ―７，９―ジメチル―５Ｈ―５ｌ４，６ｌ４―ジピロロ［１，２―ｃ：２’，１’―ｆ］［１，３，２］ジアゼピン―３―イル）プロピオニル）ピペラジン―１―カルボニル）―５―フルオロピリジン―２―イル）メチル）キナゾリン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン（ＴＲＡ―１４Ｆ―ＦＬ、０．２０ｇ、２７％）を得る。

【0185】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）δ：２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．６２―２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７８―２．７５（ｍ、２Ｈ）、３．０１―３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．１１―３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．３０―３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．５１―３．６３（ｍ、４Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．２０―７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｂｓ、１Ｈ）、７．６０-７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、１１．７１（ｓ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６５８．３１［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ＋）、９６％．

【0186】

実施例５
１―（３―（４―（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン―１―カルボニル）―４―ヨードベンジル）ピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン（ＴＲＡ―１３Ｉ）の合成：
スキーム７

【化55】

４―（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン―１―カルボキシレート（３１）の合成：
０℃下で、化合物９（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に化合物１２（０．３５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温下で２時間攪拌する。完了後、懸濁液を水中で溶解し、かつＤＣＭで抽出する。有機層を食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、かつ真空中で濃縮して、無色ゲルの化合物３１を得る。収率：（０．７５ｇ、８６％）。

【0187】

^１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．４０―３．４２（ｍ、４Ｈ）、２．８２―２．８８（ｍ、１Ｈ）、１８０―１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．７４―１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５８―１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）．

【0188】

シクロペンチル（ピペラジン―１―イル）メチルケトン塩酸塩（３２）の合成：
化合物３１（０．６５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に４Ｎ ＨＣｌの１，４―ジオキサン（５ｍＬ）溶液を加える。混合物を室温下で１時間攪拌する。完了後、溶媒を減圧下で除去し、白色固体３２を得る。収率：（０．５ｇ、９０％）。

【0189】

^１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）：δ ９．３７（ｂｓ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．０２―３．０６（ｍ、２Ｈ）．

【0190】

スキーム８

【化56】

【0191】

２―ヨード―５―メチル安息香酸メチル（３４）の合成：
化合物３３（１６．０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、次に炭酸カリウム（１６．９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（６．３ｍＬ、９５．７ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を室温下で１６時間攪拌する。完了後、懸濁液を水中で溶解し、かつＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、かつ真空で濃縮して、茶色液体の化合物３４を得る。

【0192】

^１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．９６―６．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、
収率：（１５．２ｇ、９０％）。

【0193】

５―（ブロモメチル）―２―ヨード安息香酸メチルエステル（３５）の合成：
四塩化炭素（１５０ｍＬ）中の化合物３４（１４．５ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ―ブロモスクシンイミド（１１．５ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）を加え、次に触媒量の過酸化ベンゾイル（０．８６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加える。該溶液を２４時間還流する。反応混合物をろ過して、スクシンイミド副生成物を除去し、ろ液を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、かつ減圧下で蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５～８％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で粗生成物を精製して、白色固体の化合物３５を得る。

【0194】

^１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）：δ ７．９６―７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８２―７．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．１７―７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。

【0195】

収率：（９．２ｇ、５０％）。

【0196】

５―（（３―（ｔｅｒｔ―ブチル）―２，４―ジオキソ―３，４―ジヒドロピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―１（２Ｈ）―イル）メチル）―２―ヨード安息香酸メチルエステル（３６）の合成：
化合物６（２．７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、化合物３５（１２．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２４．６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリルの懸濁液を８０℃下で１６時間攪拌する。完了後、ＲＭを水で希釈し、かつＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、かつ減圧下で蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０～１５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で粗生成物を精製して、白色固体の化合物３６を得る。

【0197】

^１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．５５―８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．３１―８．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、８Ｈｚ）、７．９０―７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１２―７．１６（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、９Ｈ）．
収率：（３．６ｇ、６８％）．
ＥＳＩ―ＭＳ：ｍ／ｚ ４９４［Ｍ＋１］^＋．

【0198】

５―（（２，４―ジオキソ―３，４―ジヒドロピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―１（２Ｈ）―イル）メチル）―２―ヨード安息香酸（３７）の合成：
化合物３６（３．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ））および６Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を１，４―ジオキサン（２５ｍＬ）の溶液で１６時間還流する。得られた懸濁液を室温に冷却し、かつＮａＯＨ溶液を加えてｐＨ１２～１３に調節する。室温下で溶液を３時間攪拌する。完了後、６Ｎ ＨＣｌで溶液をｐＨ＜２．０に酸性化する。沈殿物をろ過し、水および少量のＭｅＯＨで洗浄する。沈殿物を減圧下で乾燥して、白色固体の化合物３７を得る。

【0199】

^１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）：δ １３．３（ｂｓ、１Ｈ）、１１．８６（ｂｓ、１Ｈ）、８．６６―８．６７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．７）、８．３５―８．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、７．５Ｈｚ）、７．８６―７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．３７―７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１６―７．２２（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、１Ｈ）。

【0200】

収率：（０．９６ｇ、３２％）。

【0201】

ＥＳＩ―ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．９［Ｍ―１］^―。

【0202】

１―（３―（４―（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン―１―カルボニル）―４―ヨードベンジル）ピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン（ＴＲＡ―１３Ｉ）の合成：
室温下で、化合物３６（０．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および化合物３２（０．１１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液にＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温下で１５分間攪拌し、次にＴ３Ｐ（５０％ＥｔＯＡｃ）（０．４５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温下で１６時間攪拌する。完了後、ＲＭを水で希釈し、かつＤＣＭで抽出する。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、かつ減圧下で蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０―８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で粗生成物を精製して、白色固体の化合物ＴＲＡ―１３Ｉを得る。収率：（０．１６ｇ、５９％）。

【0203】

ＥＳＩ―ＭＳ：ｍ／ｚ ５８８．１３［Ｍ＋１］^＋。

【0204】

実施例６
スキーム９

【化57】

４―（３―（５，５―ジフルオロ―７，９―ジメチル―５Ｈ―５ｌ４，６ｌ４―ジピロロ［１，２―ｃ：２’，１’―ｆ］［１，３，２］ジアゼピン―３―イル）プロピオニル）ピペラジン―１―カルボニルｔｅｒｔ―ブチルエステル（３８）の合成：
室温下で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物１９（１．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および化合物９（０．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温下で１５分間攪拌し、次にＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液）（３．０ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温下で１６時間攪拌する。完了後、ＲＭを水で希釈し、かつＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、かつ減圧下で蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で粗生成物精製して、緑色のゲルの化合物３８を得る。

【0205】

^１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）：δ ７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．０８―７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、６．４１―６．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、３．４４（ｑ、４Ｈ）、３．０５―３．０９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、２．７１―２．７５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。収率：（０．９ｇ、４６％）。

【0206】

ＥＳＩ―ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９．１［Ｍ―１］^―。

【0207】

３―（５，５―ジフルオロ―７，９―ジメチル―５Ｈ―５ｌ４，６ｌ４―ジピロロ［１，２―ｃ：２’，１’―ｆ］［１，３，２］ジアゼピン―３―イル）―１―（４―（２，２，２―トリフルオロアセチル）―４ｌ４―ピペラジン―１―イル）プロップ―１―アン（３９）の合成：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３８（０．９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加える。反応混合物を室温下で１時間攪拌する。完了後、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で粗生成物を精製して、茶色固体の化合物３９を得る。

【0208】

^１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）：δ ５．３７（ｓ、２Ｈ）、７．２０―７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３０―７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．５５―７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１１．８５（ｂｓ、１Ｈ）。

【0209】

収率：（０．３ｇ、４２％）。

【0210】

ＥＳＩ―ＭＳ：ｍ／ｚ ３５９．１［Ｍ―１］^―。

【0211】

１―（３―（４―（３―（５，５―ジフルオロ―７，９―ジメチル―５Ｈ―５ｌ４，６ｌ４―ジピロロ［１，２―ｃ：２’，１’―ｆ］［１，３，２］ジアゼピン―３―イル）プロピオニル）ピペラジン―１―カルボニル）―４―ヨードベンジル）ピリド［２，３―ｄ］ピリミジン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン（ＴＲＡ―１３Ｉ―ＦＬ）の合成：
室温下で、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物３７（０．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および化合物３９（０．１７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温に１５分間攪拌し、次にＴ３Ｐ（５０％ＥｔＯＡｃ）（０．４５ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温下で１６時間攪拌する。完了後、ＲＭを水で希釈し、かつＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、かつ減圧下で蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０―７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で粗生成物を精製して、白色固体の化合物ＴＲＡ―１３Ｉ―ＦＬを得る。

【0212】

収率：（０．２１ｇ、５８％）。

【0213】

ＥＳＩ―ＭＳ：ｍ／ｚ ７６５．８［Ｍ＋１］^＋。

【0214】

実施例７
スキーム１０

【化58】

４―（５―アミノ―２―クロロイソニコチニル）ピペラジン―１―カルボン酸ベンジルエステル（４１）の合成：
室温下で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物４０（１０．０ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）および化合物９（１４．０ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１０．２ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温下で１５分間攪拌し、次に０℃下で、Ｔ３Ｐ（５０％ＥｔＯＡｃ）（７４ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温下で１６時間攪拌する。完了後、混合物を水で希釈し、かつＤＣＭで抽出する。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０～８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で粗生成物を精製して、白色固体の化合物４１を得る。

【0215】

収率：（１２．５ｇ、５７％）。

【0216】

^１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）：δ ７．８２―７．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３６（ｓ、６Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、５．０６―５．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、３．３８―３．６５（ｍ、８Ｈ）。

【0217】

ＥＳＩ―ＭＳ：ｍ／ｚ ３７５．４［Ｍ＋１］^＋。

【0218】

４―（５―（（ビス―（ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル））アミノ）―２―クロロイソニコチニル）ピペラジン―１―カルボン酸ベンジルエステル（４２）の合成：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物４１（１３．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（１５．０ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液を―１０℃に冷却する。０℃以下で、１５分内にＬｉＨＭＤＳ溶液（６９．０ｍＬ、６９．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加える。反応混合物を７０℃下で１６時間攪拌する。完了後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、かつＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、かつ減圧下で蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０～８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で粗生成物を精製して、白色固体の化合物４２を得る。収率：（１６．５ｇ、８５％）。

【0219】

ＥＳＩ―ＭＳ：ｍ／ｚ ５７５．４［Ｍ＋１］^＋。

【0220】

４―（５―（ビス（ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル）アミノ）―２―（メトキシカルボニル）イソニコチニル）ピペラジン―１―カルボン酸ベンジルエステル（４３）の合成：
ＤＭＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物４２（１３．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンガスで１０分間パージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および黄リン（１．５８ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加える。反応容器に１００ｐｓｉに達するＣＯガスを充填し、ｐａｉｒ容器で８０℃下で１６時間攪拌する。完了後、ＲＭをセライトのパッドでろ過し、かつＥｔＯＡｃで洗浄する。ろ液を水で洗浄し、有機層を分離し、かつ減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して、白色固体の所望の化合物４３を得る。

【0221】

収率：（１０．０ｇ、６７％）。

【0222】

^１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）：δ ８．７１―８．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．３３―７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．３０―３．５０（ｍ、６Ｈ）、３．１７―３．２４（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、１８Ｈ）。

【0223】

ＥＳＩ―ＭＳ：ｍ／ｚ ５９９．５［Ｍ＋１］^＋。

【0224】

４―（５―（ビス（ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル）アミノ）―２―（ヒドロキシメチル）イソニコチニル）ピペラジン―１―カルボン酸ベンジルエステル（４４）の合成：
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物４３（１０．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、１０内にＮａＢＨ４（１．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）をバッチで加える。反応混合物を室温下で２時間攪拌する。完了後、反応混合物を水でクエンチし、かつＤＣＭで抽出する。有機層を分離し、かつ減圧下で濃縮して、白色固体の所望の化合物４４を得る。収率：（７．０ｇ、７４％）。

【0225】

ＥＳＩ―ＭＳ：ｍ／ｚ ３７１．２［Ｍ＋１］^＋。

【0226】

４―（５―（ビス（ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル）アミノ）―２―（（３―（ｔｅｒｔ―ブチル）―２，４―ジオキソ―３，４―ジヒドロキナゾリン―１（２Ｈ）―イル）メチル））イソニコチニル）ピペラジン―１―カルボン酸ベンジルエステル（４５）の合成：
０℃下で、ＴＨＦ中の化合物４４（７．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、化合物２３（１．９８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＡＤ（２．８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温下で１時間攪拌する。完了後、反応混合物を水でクエンチし、かつＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、かつ減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０～４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で粗生成物を精製して、白色固体の化合物４５を得る。収率：（４．０ｇ、４８％）。

【0227】

^１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）：δ ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．９１―７．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５２―７．５５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３２―７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．１３―７．１６（ｍ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、５．０９）ｓ、２Ｈ）、４．７５―４．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｓ、１８Ｈ）。

【0228】

ＥＳＩ―ＭＳ：ｍ／ｚ ７７１．４［Ｍ＋１］^＋。

【0229】

５―アミノ―２―（（２，４―ジオキソ―３，４―ジヒドロキナゾリン―１（２Ｈ）―イル）メチル）イソニコチン酸（４６）の合成：
化合物４５（２．０ｇ、８５２ｍｍｏｌ）、６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）および１，４―ジオキサン（８ｍＬ）の混合物を１００℃下で１６時間攪拌する。反応完了後、水で反応混合物を希釈し、固体懸濁液をろ過および沈殿し、減圧下で乾燥させて、白色固体の化合物４６を得る。収率：（０．３５ｇ、４１％）。

【0230】

ＥＳＩ―ＭＳ：ｍ／ｚ ３１１．０［Ｍ―１］^―。

【0231】

２―（（２，４―ジオキソ―３，４―ジヒドロキナゾリン―１（２Ｈ）―イル）メチル）―５―ヨードイソニコチン酸（４７）の合成：
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＨ_２ＳＯ_４（１５ｍＬ）中の化合物４６（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、かつＮａＮＯ２（０．１５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０℃下で、１時間攪拌し、次にＫＩ（１．２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を７０℃に加熱し、かつ２０分間維持し、次に０℃に冷却する。固体沈殿物をろ過し、水で洗浄し、かつ減圧下で乾燥させて、薄茶色固体の化合物４７を得る。

【0232】

収率：（０．２ｇ、４２％）。

【0233】

ＥＳＩ―ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．２［Ｍ―１］^―。

【0234】

１―（（４―（４―（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン―１―カルボニル）―５―ヨードピリジン―２―イル）メチル）キナゾリン―２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン（ＴＲＡ―１４Ｉ）の合成：
室温下で、ＤＭＦ中の化合物４７（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および３２（０．０９５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温下で１５分間攪拌し、次に０℃下で、Ｔ３Ｐ（５０％ＥｔＯＡｃ溶液）（１．０ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温下で１６時間攪拌する。完了後、ＲＭを水で希釈し、かつＤＣＭで抽出する。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、かつ減圧下で蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０―８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で粗生成物を精製して、白色固体の目標化合物ＴＲＡ―１４Ｉを得る。

【0235】

収率：（０．０７０ｇ、２４％）。

【0236】

ＥＳＩ―ＭＳ：ｍ／ｚ ５８８．２０［Ｍ＋１］^＋。

【0237】

Ｂ．本発明の具体的な化合物
Ｂ．１．本発明の化合物
以下に列挙される表１において、本発明の例示的な化合物は、表の形態で列挙される。当該表には、化合物の名称、任意に指定された化合物の番号、および構造情報がリストされる。次の表には、具体的に示されていないが、一つまたは複数の指定されたハロゲン原子は、任意選択で放射性標識原子に置き換えられることができ、例えば、―Ｆは、^１８Ｆに置き換えられることができ、Ｉは、^１２３Ｉに置き換えられることができ、等。

【0238】

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【0239】

実施例５：インビトロでのＰＡＲＰ阻害活性の測定：
材料および方法
阻害剤（１３Ｆ、１４Ｆ、１３Ｉ―ＦＬ、１３Ｆ―ＦＬ、１４Ｆ―ＦＬ、１３Ｉおよび１４Ｉ）を―２０℃に保ち、濃度が２０ｍｇ／ｍＬであるＤＭＳＯに溶解する。

【0240】

ＰＡＲＰ／ユニバーサルアポトーシス比色検出キット４６７７―０９６―Ｋは、ＢｉｏＴｅｃｈｎｅ-Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから購入する。当該ＥＬＩＳＡキットは、ＰＡＲＰ―１によって９６ウェルフォーマットで固定化されたヒストンに沈着したビオチン化ポリ（ＡＤＰ―リボース）を検出することができる。Ｓｔｒｅｐ―ＨＲＰ（ビオチン結合タンパク質）および比色ＨＲＰ基質の添加により、ＰＡＲＰ―１活性に関連する相対吸光度が得られる。当該キットは、ＰＡＲＰ―１阻害剤候補のインビトロスクリーニングおよびＩＣ_５０値の測定に使用される。

【0241】

サプライヤーが推奨する方案に従う。阻害剤の１／１０シリーズの希釈液（５００μＭ～０．５ｎＭの範囲、七つのデータポイントを三つのグループ）を指定されたウェルに添加する。阻害剤の非存在下で０．５Ｕ／ウェルのＰＡＲＰ―ＨＳＡ酵素を、インキュベートしたウェルを１００％活性の基準点として使用する。データは、最大活性のパーセンテージとして表され、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ８を使用して、濃度（Ｍ）の対数の関数としてグラフ化される。用量―反応―阻害方程式を使用して、ＩＣ_５０値を決定する。

【0242】

結果
すべての化合物のＩＣ_５０は、表１に示される。１４Ｆおよび１４Ｆ―ＦＬで最高のＩＣ_５０値があり、１３Ｆ―ＦＬおよび１３Ｆがそれに続く。

【0243】

ヨウ素標識化合物は、フッ素標識化合物よりも高いＩＣ_５０値を有することが分かる。

【0244】

【表2】

【0245】

フッ素標識化合物の用量反応曲線は、図１に示される。これらのデータは、１４Ｆおよび１４Ｆ―ＦＬ化合物がそれぞれ１３Ｆおよび１３Ｆ―ＦＬ化合物よりもわずかに優れているという、ＩＣ_５０値の観察結果を確認する。

【0246】

実施例６：インビトロ細胞取り込む実験
実施例５で提供されたデータは、１４Ｆおよび１４Ｆ―ＦＬ化合物が最適なＩＣ_５０値を有することを示すため、インビトロ細胞取り込む実験は、これらの特定の化合物に焦点を合わせて、頭頚部癌細胞株の実施例におけるこれらの蛍光トレーサーの機能／細胞浸透能力および特異性を試験する。

【0247】

材料および方法
材料
１４Ｆ―ＦＬおよび非標識類似体１４Ｆは、上記のように調製される。オラパリブ（Ｏｌａｐａｒｉｂ）（ＡＺＤ２４６１）は、シグマ（Ｓｉｇｍａ）から購入し、参照として使用する。ＤＭＳＯで様々な化合物のストック溶液（２０ｍｇ／ｍＬ）を調製し、かつ―２０℃で保存する。さらに使用するために、化合物を細胞培地で適切な濃度に希釈する。

【0248】

細胞株ＦａＤｕ（ＨＴＢ―４３、咽頭扁平上皮がん）およびＣａｌ２７（ＣＲＬ―２０９５、舌扁平上皮がん）細胞株は、ＡＴＣＣから購入し、食管腺がん細胞株ＯＥ３３は、シグマ（Ｓｉｇｍａ）から購入する。

【0249】

細胞培養
ＦａＤｕおよびＣａｌ２７細胞は、ＤＭＥＭ培地で培養され、ＯＥ３３は、ＲＰＭＩ培地で培養される。培地には、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭのＬ―グルタミン酸および１００Ｕ／ｍＬのペニシリン／１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンが添加される（非必須アミノ酸もＤＭＥＭ培地に添加される）。８０％飽和状態の場合、細胞を週２回、１／２０ １／５０の１／２０の比率でトリプシン消化し、継代培養する。

【0250】

インビトロ細胞結合研究
４００００個の細胞（ＦａＤｕ、ＯＥ３３またはＣａｌ２７）を２４ウェルプレート（ガラス底細胞イメージングプレート、エッペンドルフ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ））に接種し、３７℃下で２日間培養する。培地を除去した後、０．５ｍＬの培地（条件１）、０．５ｍＬの１０μＭ非標識ＰＡＲＰｉ（１４Ｆ）（条件２）または０．５ｍＬの１０μＭオラパリブ（Ｏｌａｐａｒｉｂ）（条件３）のうちの一つを細胞に添加する。３７℃下で３０分間インキュベートした後、１ｍＬの培地で細胞を洗浄する。続いて、最終濃度が０．１μＭである０．５ｍＬの１４Ｆ―ＦＬを添加し、３７℃下で１５分間インキュベートする。次に、細胞を１ｍＬの冷ＰＢＳで３回洗浄し、１ｍＬの４％パラホルムアルデヒド（ＶＷＲ）で７～１０分間固定し、次に１ｍＬのＰＢＳで再度洗浄する。最後に、０．５ｍＬの１μｇ／ｍＬのＤＡＰＩ染色溶液（ＤＡＰＩプレハブ溶液、シグマ（Ｓｉｇｍａ））を少なくとも１０分間加えて、細胞核を染色する。

【0251】

インビトロ結合速度論
４００００個のＦａＤｕ細胞を２４ウェルプレート（ガラス底細胞イメージングプレート、エッペンドルフ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ））に接種し、３７℃下で２日間培養する。培地を除去した後、最終濃度が０．１μＭである０．５ｍＬの１４Ｆ―ＦＬを加え、３７℃下で２分間、１０分間、２０分間、３０分間、４５分間または６０分間インキュベートする。次に細胞を１ｍＬの冷ＰＢＳで３回洗浄し、１ｍＬの４％パラホルムアルデヒド（ＶＷＲ）で７～１０分間固定化し、次に１ｍＬのＰＢＳで再度洗浄する。最後に、０．５ｍＬの１μｇ／ｍＬのＤＡＰＩ染色溶液（ＤＡＰＩプレハブ溶液、シグマ（Ｓｉｇｍａ））を少なくとも１０分間加えて、細胞核を染色する。

【0252】

インビトロ解離動力学
４００００個のＦａＤｕ細胞を２４ウェルプレート（ガラス底細胞イメージングプレート、エッペンドルフ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ））に接種し、３７℃下で２日間培養する。培地を除去した後、最終濃度が０．１μＭである０．５ｍＬの１４Ｆ―ＦＬを加え、３７℃下で１５分間インキュベートする。次に細胞を１ｍｌの冷ＰＢＳで３回洗浄し、３７℃の培地で０分間、３０分間、１時間、２時間、４時間または２４時間さらにインキュベートする。１ｍＬの冷ＰＢＳで１回洗浄した後、細胞を４％パラホルムアルデヒド（ＶＷＲ）で固定化し、上記のようにＤＡＰＩで染色する。

【0253】

共焦点顕微鏡
共焦点顕微鏡（ＬＳＭ８００、Ｚｅｉｓｓ）で得られて細胞の高解像度の明視野および蛍光画像は、励起波長および発光波長がＤＡＰＩに対して４０５／４５５ｎｍである場合、ＢｏｄｉｐｙＦＬ（標準条件）に対して４８８／５２５ｎｍである。画像は、Ｐｌａｎ Ａｐｏｃｈｒｏｍａｔ６３ｘ／１．４オイル対物レンズで撮影される。ソフトウェアＺｅｎＬＩＴＥ（Ｚｅｉｓｓ）を使用して画像を分析する。

【0254】

フローサイトメトリー
懸濁した２５００００個の細胞（ＦａＤｕ、Ｃａｌ２７またはＯＥ３３）を、０．５ｍＬの培地、０．５ｍＬの１０μＭ非標識１４Ｆまたは０．５ｍＬの１０μＭオラパリブ（Ｏｌａｐａｒｉｂ）類似体とともにインキュベートする。３７℃下で３０分間インキュベートした後、細胞を０．５ｍＬの培地で１回洗浄し、次に３７℃下で０．５ｍＬの０．１μＭの１４Ｆ―ＦＬとともに１０分間インキュベートする。次に細胞を培地で３回洗浄し（１ｘ１０分間のインキュベーションを含む）、かつＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ＋０．５％ＦＢＳ＋ＥＤＴＡ＋Ｎ３）に再懸濁する。最後に、ＧＦＰチャネル（ｅｘ４８８ｎｍ、ｅｍフィルター５１０ｎｍ）のフローサイトメーター（ＢＤ Ｃｅｌｅｓｔａ）で細胞を分析する。ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用してデータを分析する。

【0255】

結果
細胞結合研究１４Ｆ―ＦＬ
１４Ｆ―ＦＬをＣａｌ２７、ＦａＤｕまたはＯＥ３３細胞とインキュベートした後、三つの細胞株のすべての細胞核に強い緑色の蛍光シグナル（ＤＡＰＩシグナルとの共局在、核染色）が観察される。１４Ｆ―ＦＬのシグナルは、核内に集中され、当該構造には大量（５０％に達する）のＰＡＲＰ１酵素（Ｂｏａｍａｈ、２０１２、ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔ）を含まれていると言われる。ＯＥ３３と比較して、最も高いシグナルはＣａｌ２７およびＦａＤｕ細胞株で観察される。細胞を過剰の非標識類似体１４Ｆで前処理した場合、緑色の蛍光シグナルは見られない。（データには示されていない）、結合の特異性が示される。

【0256】

フローサイトメトリー
フローサイトメトリーデータによると、１４Ｆ―ＦＬ化合物がＣａｌ２７、ＦａＤｕおよびＯＥ３３細胞に有意に結合することが確認される（それぞれ図２Ａ―Ｃである）。過剰な非標識１４Ｆで細胞を前処理すると結合が減少するため、このような結合は特異的である。これらの「ブロッキング」条件のシグナルは未染色の細胞のシグナルよりも高いため、トレーサーも非特異的な結合を示すことは注目に値する（細胞質との結合は顕微鏡で見られることができる）。より高い強度で洗浄しても、バックグラウンドシグナルは減少しない。

【0257】

１４Ｆ―ＦＬの結合速度論
１４Ｆ―ＦＬの最大結合は、ＦａＤｕ細胞とのインキュベーションから１０分以内に実現する（データには示されない）。インキュベーション時間を６０分に延長しても、ターゲティングは大幅に強化されない。

【0258】

１４Ｆ―ＦＬの解離動力学
結合後、１４Ｆ―ＦＬは、依然にターゲットに数時間結合する。約２～４時間から、細胞核内の１４Ｆ―ＦＬのシグナルは徐々に弱まる。２４時間後も、核内でいくつかのシグナルを観察することができるが、大幅に減少する（データには示されない）。

【0259】

フローサイトメトリー
フローサイトメトリーデータは、上記の顕微鏡データを確認する。

【0260】

具体的には、１４Ｆ―ＦＬ化合物の有意な結合が見られる（図３Ａ―Ｃ）。過剰な非標識１４Ｆで細胞を前処理すると結合が減少するため、このような結合は特異的である。

【図1】

【図2】

【図3】