特許 7372955 特定の癌の治療のためのラムシルマブとペンブロリズマブとの組み合わせ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-10-24

(45)【発行日】2023-11-01

(54)【発明の名称】特定の癌の治療のためのラムシルマブとペンブロリズマブとの組み合わせ

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20231025BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231025BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231025BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N ZNA

A61K39/395 U

A61P35/00

A61P43/00 121

【請求項の数】 16

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2021059858

(22)【出願日】2021-03-31

(62)【分割の表示】P 2018563067の分割

【原出願日】2017-05-26

(65)【公開番号】P2021113195

(43)【公開日】2021-08-05

【審査請求日】2021-04-27

(31)【優先権主張番号】62/345,322

(32)【優先日】2016-06-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/377,852

(32)【優先日】2016-08-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/398,663

(32)【優先日】2016-09-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/434,466

(32)【優先日】2016-12-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/460,404

(32)【優先日】2017-02-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/469,670

(32)【優先日】2017-03-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】516183141

【氏名又は名称】イムクローン リミテッド ライアビリティ カンパニー

(73)【特許権者】

【識別番号】522242018

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ゲイナー，リチャード ブライアン

【審査官】佐々木 大輔

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１６－５１９１２１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１７－５１５８５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１７－５３５５２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】J. Clinical Oncology, 2016.05.20, Vol.34, No.15, Suppl_Abstract No.3056

【文献】Mebio, 2016.06, Vol.33, No.6, pp.74-81

【文献】N. Engl. J. Med., 2015, Vol.372, pp.2018-2028，DOI: 10.1056/NEJMoa1501824

【文献】BANG, YJ.，Safety and efficacy of pembrolizumab (MK-3475) in patients with advanced biliary tract cancer: Inter，www.mdlinx.com, 2015.09, [retrieved on 2019.12.16], retrieved from the internet: <URL: https://www.m，https://www.mdlinx.com/surgery/conference-abstract.cfm/54322/?conf_id=231917&searchstring=&coverage_day=0&nonus=0&page=1

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３９／００－３９／４４

Ｃ０７Ｋ １／００－１９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

各々が配列番号３のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む、ヒト患者における非小細胞肺癌の治療において、各々が配列番号５のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＰＤ－１抗体との同時、分離、または逐次併用で使用するための薬剤。

【請求項2】

非小細胞肺癌が治療され、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１に記載の薬剤。

【請求項3】

前記抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与される、請求項１または２に記載の薬剤。

【請求項4】

非小細胞肺癌が治療され、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、前記抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の薬剤。

【請求項5】

前記患者がＰＤ－Ｌ１陽性状態を有する、請求項１に記載の薬剤。

【請求項6】

前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体および前記抗ＰＤ－１抗体の各々の投与量が少ない患者と比較して、生存期間が延長される、請求項１～５のいずれか一項に記載の薬剤。

【請求項7】

ＰＤ－Ｌ１陽性状態の患者の生存期間が延長される、請求項６に記載の薬剤。

【請求項8】

ＰＤ－Ｌ１陰性状態の患者の生存期間が延長される、請求項６に記載の薬剤。

【請求項9】

前記患者が完全奏効（ＣＲ）を示す、請求項１～８のいずれか一項に記載の薬剤。

【請求項10】

ヒト患者における非小細胞肺癌の治療のための薬剤の製造のための、各々が配列番号３のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗体、および各々が配列番号５のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＰＤ－１抗体の使用。

【請求項11】

非小細胞肺癌が治療され、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１０に記載の使用。

【請求項12】

前記抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与される、請求項１０に記載の使用。

【請求項13】

非小細胞肺癌が治療され、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、前記抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与される、請求項１０に記載の使用。

【請求項14】

前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体および前記抗ＰＤ－１抗体の各々の投与量が少ない患者と比較して、生存期間が延長される、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項15】

ＰＤ－Ｌ１陽性状態の患者の生存期間が延長される、請求項１４に記載の使用。

【請求項16】

ＰＤ－Ｌ１陰性状態の患者の生存期間が延長される、請求項１４に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ラムシルマブとペンブロリズマブとの組み合わせ、ならびに非小細胞肺癌（
ＮＳＣＬＣ）、尿路上皮癌、胆道癌、ならびに進行胃または食道胃接合部腺癌（Ｇ／ＧＥ
Ｊ）等の特定の疾患を治療するために該組み合わせを使用する方法に関する。

【0002】

腫瘍増殖の特徴は、血管新生および免疫抑制を含む。プログラム死受容体－１（プログ
ラム死－１またはＰＤ－１）は、健康な条件下で活性化Ｔ細胞の細胞表面上に発現される
。ＰＤ－１の正常な機能は、自己免疫反応を含む望ましくないまたは過剰な免疫応答を下
方制御することである。プログラム死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）は、ＰＤ－１に対する
リガンドであり、Ｔ細胞遊走、細胞毒性メディエーターの増殖および分泌を抑制し、腫瘍
細胞の死滅を制限する。Ｈｅｒｂｓｔ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ２０１４；５１５：６
３－５６７。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用は、免疫制御を抑制するために腫瘍に占拠
される主要な経路である。

【0003】

抗血管新生抗体およびＰＤ－１抗体により血管新生および免疫抑制の両方を同時に標的
とすることは、前臨床試験において相乗効果を示している。Ｙａｓｕｄａ Ｓ，ｅｔ ａ
ｌ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３；１７２：５００－６。血管内皮増殖
因子Ａ（ＶＥＧＦ－Ａ）および血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ－２）を遮断する
ことにより、ＰＤ－１を含む阻害分子の発現を元に戻すことによってＴ細胞枯渇を緩和す
ることができる。Ｖｏｒｏｎ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．“Ｍｅｄ．”２０１５；２
１２：１３９－４８。抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、前臨床試験において、腫瘍へのＴ細胞浸
潤を改善し、腫瘍関連マクロファージの遊走を阻害することが示されている。Ｍａｎｎｉ
ｎｇ ＥＡ，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７；１３：３９５１
－９；Ｄｉｎｅｅｎ ＳＰ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８；６８：４３
４０－６。高レベルのＰＤ－Ｌ１、特に腫瘍浸潤性免疫細胞で発現されるＰＤ－Ｌ１を発
現する腫瘍と、抗ＰＤ－Ｌ１抗体による治療に対する反応との間の相関を解明する研究が
なされている。Ｈｅｒｂｓｔ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１４；５１５：６３－５
６７。ペンブロリズマブの試験では、ＮＳＣＬＣおよび頭頸部癌のＰＤ－Ｌ１強陽性患者
において奏効率が約２倍増加することが示されている（Ｃｈｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃ
ｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３４（３２）：３８３８－３８４７（２０１６）；Ｇａｒｏｎ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．“Ｍｅｄ．”３７２（２１）：２０１８－２８（２０１
５）。

【0004】

ラムシルマブ（非限定的な例はＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆
Ｃｏ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮである）は、血管内皮増殖因子受容体２（Ｖ
ＥＧＦＲ－２）に対するヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ラムシルマブ、ならび
にこの化合物を作製および使用する方法は、ＷＯ２００３／０７５８４０に開示されてい
る。ラムシルマブは、以前のフルオロピリミジンまたは白金含有化学療法の途中または後
に疾患の進行があった進行胃または食道胃接合部腺癌の治療のために、単剤としてまたは
パクリタキセルと組み合わせて、および、白金ベースの化学療法の途中または後に疾患の
進行があった転移性非小細胞肺癌の治療のために、ドセタキセルと組み合わせて、米国食
品医薬品局によって認可されている。ＥＧＦＲまたはＡＬＫゲノム腫瘍異常を有する患者
は、ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標）を投与する前に、これらの異常に対してＦＤＡに認可さ
れた療法の施行中に疾患が進行しているはずであり、ベバシズマブ、オキサリプラチン、
およびフルオロピリミジンを用いた以前の療法の途中または後に疾患の進行があった転移
性結腸直腸癌の治療のために、ＦＯＬＦＩＲＩ（イリノテカン、フォリン酸、および５－
フルオロウラシル）と組み合わされる。

【0005】

ペンブロリズマブ（非限定的な例はＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ
．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ，ＵＳＡ）は、プログラム
死受容体－１（ＰＤ－１）に対するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペンブロ
リズマブならびにこの化合物を作製および使用する方法は、ＷＯ２００８／１５６７１２
に開示されている。ペンブロリズマブは、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２へのＰＤ－１の結
合を阻害することが示されてきており、種々の臨床試験において試験されてきた。（ＷＯ
２００８１５６７１２およびＨａｍｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．“Ｍｅｄ．
”（２０１３）３６９：２）。ペンブロリズマブは、切除不能または転移性の黒色腫に罹
患している患者、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）認可の試験によって判定されるように腫瘍
でのＰＤ－Ｌ１発現が高く、ＥＧＦＲゲノム腫瘍異常もＡＬＫゲノム腫瘍異常もなく、従
来の全身化学療法処置を受けていない転移性ＮＳＣＬＣ患者、および白金含有化学療法の
途中または後に疾患の進行があった転移性ＮＳＣＬＣ患者の治療のために、ＦＤＡによっ
て認可されている。ＥＧＦＲゲノム腫瘍異常またはＡＬＫゲノム腫瘍異常のある患者は、
ペンブロリズマブを受ける前に、これらの異常についてＦＤＡ認可の療法の途中で疾患進
行があるはずである。ペンブロリズマブは、白金含有化学療法の途中または後に疾患の進
行がある、再発性または転移性の頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）に罹患している患者、
ならびに難治性の従来のホジキンリンパ腫に罹患している成人患者および小児患者、また
は３本以上の従来の療法ラインの後に再発した成人患者および小児患者に対しても認可さ
れている。

【0006】

本発明は、ラムシルマブとペンブロリズマブとの組み合わせの継続中の第Ｉ相臨床試験
（「進行胃または食道胃接合部腺癌（Ｇ／ＧＥＪ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、尿路
上皮癌（ＵＣ）を有する患者におけるラムシルマブ＋ペンブロリズマブの第１相試験」（
「本試験」）に由来する。

【0007】

ＶＥＧＦＲ－２およびＰＤ－１の阻害剤の組み合わせは当該技術分野において企図され
てきたが、驚くべきことに、本発明は、標的病変の縮小を経験している患者の８５．０％
によって示されるように、セカンドライン～フォースラインＮＳＣＬＣ患者における有効
な治療レジメンの一部として、また、標的病変の縮小を経験している患者の４５％によっ
て示されるように、進行胃または食道胃接合部腺癌（Ｇ／ＧＥＪ）患者における有効な治
療レジメンの一部として、ラムシルマブとペンブロリズマブとの組み合わせを開示する。
これに基づいて、進行中のプロトコルの修正は、ファーストラインＮＳＣＬＣ、ファース
トライン胃／食道胃接合部、およびセカンドライン～サードライン胆道癌の新たなコホー
トを含む

【0008】

また、驚くべきことに、本発明の組み合わせは、非小細胞肺癌においてＰＤ－Ｌ１陽性
状態およびＰＤ－Ｌ１陰性状態の両方を有する患者に効果を示す傾向がある。

【0009】

腫瘍増殖における血管新生および免疫抑制の重要性を考慮すると、特定の癌における反
応を改善するための併用療法の必要性が存在する。

【0010】

本発明の第１の態様によれば、患者における非小細胞肺癌を治療する方法であって、そ
のような治療を必要とする非小細胞肺癌患者に、各々が配列番号３のアミノ酸配列を有す
る２つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む有効量の
抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と、各々が配列番号５のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々
が配列番号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む有効量の抗ＰＤ－１抗体とを投
与することを含む方法が提示される。

【0011】

本発明の別の態様は、患者における進行胃または食道胃接合部腺癌を治療する方法であ
って、そのような治療を必要とする進行胃または食道胃接合部腺癌患者に、各々が配列番
号３のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２
つの重鎖とを含む有効量の抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と、各々が配列番号５のアミノ酸配列を
有する２つの軽鎖と、各々が配列番号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む有効
量の抗ＰＤ－１抗体とを投与することを含む方法である。

【0012】

本発明の別の態様は、非小細胞肺癌の治療のための、各々が配列番号３のアミノ酸配列
を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗
ＶＥＧＦＲ－２抗体と、各々が配列番号５のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が
配列番号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＰＤ－１抗体とを含むキットで
ある。

【0013】

本発明の別の態様は、進行胃または食道胃接合部腺癌の治療のための、各々が配列番号
３のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つ
の重鎖とを含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と、各々が配列番号５のアミノ酸配列を有する２つ
の軽鎖と、各々が配列番号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＰＤ－１抗体
とを含むキットである。

【0014】

本発明の好ましい態様において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体はラムシルマブであり、抗ＰＤ
－１抗体はペンブロリズマブである。

【0015】

本発明の別の好ましい態様において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、配列番号１のアミノ酸
配列を有する軽鎖可変領域と、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域とを含む
。

【0016】

本発明の別の好ましい態様において、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を
有する軽鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域とを含む。

【0017】

本発明の別の好ましい態様において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、配列番号３のアミノ酸
配列を有する軽鎖と、配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖とを含む。

【0018】

本発明の別の好ましい態様において、ラムシルマブは、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇ
で投与され、ペンブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇで投与される。

【0019】

本発明の別の態様は、非小細胞肺癌の治療のための、ラムシルマブを１つ以上の薬学的
に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤とともに含み、ペンブロリズマブを１つ以上
の薬学的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤とともに含むキットである。

【0020】

本発明の別の態様は、進行胃または食道胃接合部腺癌の治療のための、ラムシルマブを
１つ以上の薬学的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤とともに含み、ペンブロリ
ズマブを１つ以上の薬学的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤とともに含むキッ
トである。

【0021】

本発明の別の態様は、非小細胞肺癌の治療における同時、分離（separate）、または逐
次使用のためにラムシルマブおよびペンブロリズマブを含む組み合せである。

【0022】

本発明の別の態様は、進行胃または食道胃接合部腺癌の治療における同時、分離、また
は逐次使用のためにラムシルマブおよびペンブロリズマブを含む組み合せである。

【0023】

本発明の別の態様は、非小細胞肺癌の治療において、ペンブロリズマブとの同時、分離
、または逐次治療に使用されるラムシルマブである。

【0024】

本発明の別の態様は、進行胃または食道胃接合部腺癌の治療において、ペンブロリズマ
ブとの同時、分離、または逐次治療に使用されるラムシルマブである。

【0025】

本発明の別の態様は、患者がＰＤ－Ｌ１陰性状態または陽性状態を有する患者における
非小細胞肺腫瘍の治療に使用されるペンブロリズマブおよびラムシルマブである。

【0026】

本発明の別の態様は、患者がＰＤ－Ｌ１陰性状態または陽性状態を有する患者における
進行胃または食道胃接合部腺癌の治療に使用されるペンブロリズマブおよびラムシルマブ
である。

【0027】

本発明の別の態様は、非小細胞肺腫瘍を有する患者の治療のための薬物の製造における
ラムシルマブおよびペンブロリズマブの使用である。

【0028】

本発明の別の態様は、進行胃または食道胃接合部腺癌を有する患者の治療のための薬物
の製造におけるラムシルマブおよびペンブロリズマブの使用である。

【0029】

本発明の好ましい態様において、患者はＰＤ－Ｌ１陰性状態を有する。

【0030】

本発明の別の態様は、ペンブロリズマブと組み合わせた有効量のラムシルマブを、それ
を必要とする患者に投与することを含む、患者における非小細胞肺癌を治療する方法であ
るが、但し、患者がＰＤ－Ｌ１陰性状態または陽性状態を有する場合に、該患者が治療の
ために選択されるものとする。

【0031】

本発明の別の態様は、ペンブロリズマブと組み合わせた有効量のラムシルマブを、それ
を必要とする患者に投与することを含む、患者における進行胃または食道胃接合部腺癌を
治療する方法であるが、但し、患者がＰＤ－Ｌ１陰性状態または陽性状態を有する場合に
、該患者が治療のために選択されるものとする。

【0032】

本発明の別の態様は、患者における非小細胞肺癌を治療する方法であって、ペンブロリ
ズマブと組み合わせてラムシルマブを投与する前にＰＤ－Ｌ１の存在について患者を検査
することと、患者が陽性または陰性のＰＤ－Ｌ１状態を有する場合、ペンブロリズマブと
組み合わせて有効量のラムシルマブを患者に投与することとを含む、方法である。

【0033】

本発明の別の態様は、患者における進行胃または食道胃接合部腺癌を治療する方法であ
って、ペンブロリズマブと組み合わせてラムシルマブを投与する前にＰＤ－Ｌ１の存在に
ついて患者を検査することと、患者が陽性または陰性のＰＤ－Ｌ１状態を有する場合、ペ
ンブロリズマブと組み合わせて有効量のラムシルマブを患者に投与することとを含む、方
法である。

【0034】

本発明の別の態様は、患者における非小細胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転移
性の胃もしくは食道胃接合部腺癌、尿路上皮癌、または胆道癌を治療する方法であって、
そのような治療を必要とする患者に、各々が配列番号３のアミノ酸配列を有する２つの軽
鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む有効量の抗ＶＥＧＦ
Ｒ－２抗体と、各々が配列番号５のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号
６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む有効量の抗ＰＤ－１抗体とを投与すること
を含み、抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与される、方法である
。

【0035】

本発明の別の態様は、患者における局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしくは
食道胃接合部腺癌または胆道癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患
者に、各々が配列番号３のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミ
ノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む有効量の抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と、各々が配列番号
５のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号６のアミノ酸配列を有する２つ
の重鎖とを含む有効量の抗ＰＤ－１抗体とを投与することを含み、抗ＰＤ－１抗体は、３
週間に１回、２００ｍｇの用量で投与され、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間サイクルの
１日目および８日目に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法である。

【0036】

本発明の別の態様は、患者における局所進行性の切除不能または転移性の胃または食道
胃接合部腺癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、各々が配列
番号３のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する
２つの重鎖とを含む有効量の抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と、各々が配列番号５のアミノ酸配列
を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む有
効量の抗ＰＤ－１抗体とを投与することを含み、抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２０
０ｍｇの用量で投与され、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間サイクルの１日目および８日
目に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法である。

【0037】

本発明の別の態様は、患者における胆道癌を治療する方法であって、そのような治療を
必要とする患者に、各々が配列番号３のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列
番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む有効量の抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と、各
々が配列番号５のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号６のアミノ酸配列
を有する２つの重鎖とを含む有効量の抗ＰＤ－１抗体とを投与することを含み、抗ＰＤ－
１抗体は、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与され、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週
間サイクルの１日目および８日目に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法である。

【0038】

本発明の別の態様は、患者における非小細胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転移
性の胃もしくは食道胃接合部腺癌、または尿路上皮癌を治療する方法であって、そのよう
な治療を必要とする患者に、各々が配列番号３のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各
々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む有効量の抗ＶＥＧＦＲ－２抗
体と、各々が配列番号５のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号６のアミ
ノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む有効量の抗ＰＤ－１抗体とを投与することを含み、
抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与され、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体
は、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法である。

【0039】

本発明の別の態様は、患者における非小細胞肺癌を治療する方法であって、そのような
治療を必要とする患者に、各々が配列番号３のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々
が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む有効量の抗ＶＥＧＦＲ－２抗体
と、各々が配列番号５のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号６のアミノ
酸配列を有する２つの重鎖とを含む有効量の抗ＰＤ－１抗体とを投与することを含み、抗
ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与され、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は
、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法である。

【0040】

本発明の別の態様は、患者における局所進行性の切除不能または転移性の胃または食道
胃接合部腺癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、各々が配列
番号３のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する
２つの重鎖とを含む有効量の抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と、各々が配列番号５のアミノ酸配列
を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む有
効量の抗ＰＤ－１抗体とを投与することを含み、抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２０
０ｍｇの用量で投与され、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用
量で投与される、方法である。

【0041】

本発明の別の態様は、患者における尿路上皮癌を治療する方法であって、そのような治
療を必要とする患者に、各々が配列番号３のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が
配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む有効量の抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と
、各々が配列番号５のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号６のアミノ酸
配列を有する２つの重鎖とを含む有効量の抗ＰＤ－１抗体とを投与することを含み、抗Ｐ
Ｄ－１抗体は、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与され、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、
３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法である。

【0042】

本発明の別の態様は、非小細胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしく
は食道胃接合部腺癌、尿路上皮癌、または胆道癌の治療において、各々が配列番号５のア
ミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖
とを含む抗ＰＤ－１抗体との、同時、分離、または逐次併用で使用される、各々が配列番
号３のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２
つの重鎖とを含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗体であって、抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２
００ｍｇの用量で投与される、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体である。

【0043】

本発明の別の態様は、局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしくは食道胃接合部
腺癌または胆道癌の治療において、各々が配列番号５のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖
と、各々が配列番号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＰＤ－１抗体との、
同時、分離、または逐次併用で使用される、各々が配列番号３のアミノ酸配列を有する２
つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＶＥＧＦＲ
－２抗体であって、抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与され、抗
ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間サイクルの１日目および８日目に８ｍｇ／ｋｇの用量で投
与される、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体である。

【0044】

本発明の別の態様は、局所進行性の切除不能または転移性の胃または食道胃接合部腺癌
の治療において、各々が配列番号５のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番
号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＰＤ－１抗体との、同時、分離、また
は逐次併用で使用される、各々が配列番号３のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々
が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗体であって
、抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与され、抗ＶＥＧＦＲ－２抗
体は、３週間サイクルの１日目および８日目に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、抗ＶＥ
ＧＦＲ－２抗体である。

【0045】

本発明の別の態様は、胆道癌の治療において、各々が配列番号５のアミノ酸配列を有す
る２つの軽鎖と、各々が配列番号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＰＤ－
１抗体との、同時、分離、または逐次併用で使用される、各々が配列番号３のアミノ酸配
列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む
抗ＶＥＧＦＲ－２抗体であって、抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２００ｍｇの用量で
投与され、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間サイクルの１日目および８日目に８ｍｇ／ｋ
ｇの用量で投与される、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体である。

【0046】

本発明の別の態様は、非小細胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしく
は食道胃接合部腺癌、または尿路上皮癌の治療において、各々が配列番号５のアミノ酸配
列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む
抗ＰＤ－１抗体との、同時、分離、または逐次併用で使用される、各々が配列番号３のア
ミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖
とを含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗体であって、抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２００ｍｇ
の用量で投与され、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投
与される、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体である。

【0047】

本発明の別の態様は、非小細胞肺癌の治療において、各々が配列番号５のアミノ酸配列
を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗
ＰＤ－１抗体との、同時、分離、または逐次併用で使用される、各々が配列番号３のアミ
ノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖と
を含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗体であって、抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２００ｍｇの
用量で投与され、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与
される、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体である。

【0048】

本発明の別の態様は、局所進行性の切除不能または転移性の胃または食道胃接合部腺癌
の治療において、各々が配列番号５のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番
号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＰＤ－１抗体との、同時、分離、また
は逐次併用で使用される、各々が配列番号３のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々
が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗体であって
、抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与され、抗ＶＥＧＦＲ－２抗
体は、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体である
。

【0049】

本発明の別の態様は、尿路上皮癌の治療において、各々が配列番号５のアミノ酸配列を
有する２つの軽鎖と、各々が配列番号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗Ｐ
Ｄ－１抗体との、同時、分離、または逐次併用で使用される、各々が配列番号３のアミノ
酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを
含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗体であって、抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２００ｍｇの用
量で投与され、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与さ
れる、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体である。

【0050】

本発明の別の態様は、非小細胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしく
は食道胃接合部腺癌、尿路上皮癌、または胆道癌の治療のための薬物の製造のための、各
々が配列番号３のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列
を有する２つの重鎖とを含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗体、および各々が配列番号５のアミノ酸
配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含
む抗ＰＤ－１抗体の使用であって、抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２００ｍｇの用量
で投与される、使用である。

【0051】

本発明の別の態様は、局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしくは食道胃接合部
腺癌または胆道癌の治療のための薬物の製造のための、各々が配列番号３のアミノ酸配列
を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗
ＶＥＧＦＲ－２抗体、および各々が配列番号５のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各
々が配列番号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＰＤ－１抗体の使用であっ
て、抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与され、抗ＶＥＧＦＲ－２
抗体は、３週間サイクルの１日目および８日目に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、使用
である。

【0052】

本発明の別の態様は、局所進行性の切除不能または転移性の胃または食道胃接合部腺癌
の治療のための薬物の製造のための、各々が配列番号３のアミノ酸配列を有する２つの軽
鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗
体、および各々が配列番号５のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号６の
アミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＰＤ－１抗体の使用であって、抗ＰＤ－１抗
体は、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与され、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間サ
イクルの１日目および８日目に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、使用である。

【0053】

本発明の別の態様は、胆道癌の治療のための薬物の製造のための、各々が配列番号３の
アミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重
鎖とを含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗体、および各々が配列番号５のアミノ酸配列を有する２つ
の軽鎖と、各々が配列番号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＰＤ－１抗体
の使用であって、抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与され、抗Ｖ
ＥＧＦＲ－２抗体は、３週間サイクルの１日目および８日目に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与
される、使用である。

【0054】

本発明の別の態様は、非小細胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしく
は食道胃接合部腺癌、または尿路上皮癌の治療のための薬物の製造のための、各々が配列
番号３のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する
２つの重鎖とを含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗体、および各々が配列番号５のアミノ酸配列を有
する２つの軽鎖と、各々が配列番号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＰＤ
－１抗体の使用であって、抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与さ
れ、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、使用
である。

【0055】

本発明の別の態様は、非小細胞肺癌の治療のための薬物の製造のための、各々が配列番
号３のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２
つの重鎖とを含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗体、および各々が配列番号５のアミノ酸配列を有す
る２つの軽鎖と、各々が配列番号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＰＤ－
１抗体の使用であって、抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与され
、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、使用で
ある。

【0056】

本発明の別の態様は、局所進行性の切除不能または転移性の胃または食道胃接合部腺癌
の治療のための薬物の製造のための、各々が配列番号３のアミノ酸配列を有する２つの軽
鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗
体、および各々が配列番号５のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号６の
アミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＰＤ－１抗体の使用であって、抗ＰＤ－１抗
体は、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与され、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間に
１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、使用である。

【0057】

本発明の別の態様は、尿路上皮癌の治療のための薬物の製造のための、各々が配列番号
３のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つ
の重鎖とを含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗体、および各々が配列番号５のアミノ酸配列を有する
２つの軽鎖と、各々が配列番号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＰＤ－１
抗体の使用であって、抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与され、
抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、使用であ
る。

【0058】

本発明の別の態様は、非小細胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしく
は食道胃接合部腺癌、尿路上皮癌、または胆道癌の治療のための、各々が配列番号３のア
ミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖
とを含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と、各々が配列番号５のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖
と、各々が配列番号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＰＤ－１抗体とを含
むキットである。

【0059】

本発明の別の態様は、非小細胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしく
は食道胃接合部腺癌、尿路上皮癌、または胆道癌の治療における、同時、分離、または逐
次使用のためにラムシルマブおよびペンブロリズマブを含む組み合わせであり、ペンブロ
リズマブは、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与される。本発明の別の態様は、進行
胃または食道胃接合部腺癌の治療における、同時、分離、または逐次使用のためにラムシ
ルマブおよびペンブロリズマブを含む組み合わせであり、ペンブロリズマブは、３週間に
１回、２００ｍｇの用量で投与される。本発明の別の態様は、非小細胞肺癌、局所進行性
の切除不能もしくは転移性の胃もしくは食道胃接合部腺癌、尿路上皮癌、または胆道癌の
治療における、ペンブロリズマブとの同時、分離、または逐次治療に使用されるラムシル
マブであり、ペンブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与される。本発
明の別の態様は、進行胃または食道胃接合部腺癌の治療における、ペンブロリズマブとの
同時、分離、または逐次治療に使用されるラムシルマブであり、ペンブロリズマブは、３
週間に１回、２００ｍｇの用量で投与される。本発明の別の態様は、患者における非小細
胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしくは食道胃接合部腺癌、尿路上皮
癌、または胆道癌の治療に使用されるペンブロリズマブおよびラムシルマブであり、患者
はＰＤ－Ｌ１陰性状態または陽性状態を有し、ペンブロリズマブは、３週間に１回、２０
０ｍｇの用量で投与される。本発明の別の態様は、患者における進行胃または食道胃接合
部腺癌の治療に使用されるペンブロリズマブおよびラムシルマブであり、患者はＰＤ－Ｌ
１陰性状態または陽性状態を有し、ペンブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇの用
量で投与される。本発明の別の態様は、非小細胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転
移性の胃もしくは食道胃接合部腺癌、尿路上皮癌、または胆道癌を有する患者の治療のた
めの薬物の製造におけるラムシルマブおよびペンブロリズマブの使用であって、ペンブロ
リズマブは、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与され、任意選択的に、患者はＰＤ－
Ｌ１陰性状態を有する、使用である。本発明の別の態様は、進行胃または食道胃接合部腺
癌を有する患者の治療のための薬物の製造におけるラムシルマブおよびペンブロリズマブ
の使用であって、ペンブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与され、任
意選択的に、患者はＰＤ－Ｌ１陰性状態を有する、使用である。本発明の別の態様は、患
者における非小細胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしくは食道胃接合
部腺癌、尿路上皮癌、または胆道癌を治療する方法であって、ペンブロリズマブと組み合
わせた有効量のラムシルマブを、それを必要とする患者に投与することを含む、方法であ
るが、但し、患者がＰＤ－Ｌ１陰性状態または陽性状態を有する場合に、該患者が治療の
ために選択されるものとし、ペンブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投
与される。本発明の別の態様は、患者における進行胃または食道胃接合部腺癌を治療する
方法であって、ペンブロリズマブと組み合わせた有効量のラムシルマブを、それを必要と
する患者に投与することを含む、方法であるが、但し、患者がＰＤ－Ｌ１陰性状態または
陽性状態を有する場合に、該患者が治療のために選択されるものとし、ペンブロリズマブ
は、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与される。本発明の別の態様は、患者における
非小細胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしくは食道胃接合部腺癌、尿
路上皮癌、または胆道癌を治療する方法であって、ペンブロリズマブと組み合わせてラム
シルマブを投与する前にＰＤ－Ｌ１の存在について患者を検査することと、患者が陽性ま
たは陰性のＰＤ－Ｌ１状態を有する場合、ペンブロリズマブと組み合わせて有効量のラム
シルマブを患者に投与することとを含み、ペンブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍ
ｇの用量で投与される、方法である。本発明の別の態様は、患者における進行胃または食
道胃接合部腺癌を治療する方法であって、ペンブロリズマブと組み合わせてラムシルマブ
を投与する前にＰＤ－Ｌ１の存在について患者を検査することと、患者が陽性または陰性
のＰＤ－Ｌ１状態を有する場合、ペンブロリズマブと組み合わせて有効量のラムシルマブ
を患者に投与することとを含み、ペンブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇの用量
で投与される、方法である。

【0060】

本開示は、非小細胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしくは食道胃接
合部腺癌、尿路上皮癌、または胆道癌の治療のための、各々が配列番号３のアミノ酸配列
を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗
ＶＥＧＦＲ－２抗体と、各々が配列番号５のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が
配列番号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＰＤ－１抗体とを含むキットを
提供する。

【0061】

本開示は、非小細胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしくは食道胃接
合部腺癌、尿路上皮癌、または胆道癌の治療における、同時、分離、または逐次使用のた
めにラムシルマブおよびペンブロリズマブを含む組み合わせを提供し、ペンブロリズマブ
は、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与される。

【0062】

本開示は、進行胃または食道胃接合部腺癌の治療における、同時、分離、または逐次使
用のためにラムシルマブおよびペンブロリズマブを含む組み合わせを提供し、ペンブロリ
ズマブは、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与される。

【0063】

本開示は、非小細胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしくは食道胃接
合部腺癌、尿路上皮癌、または胆道癌の治療における、ペンブロリズマブとの同時、分離
、または逐次治療に使用されるラムシルマブを提供し、ペンブロリズマブは、３週間に１
回、２００ｍｇの用量で投与される。

【0064】

本開示は、進行胃または食道胃接合部腺癌の治療の治療における、ペンブロリズマブと
の同時、分離、または逐次治療に使用されるラムシルマブを提供し、ペンブロリズマブは
、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与される

【0065】

本開示は、患者における非小細胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もし
くは食道胃接合部腺癌、尿路上皮癌、または胆道癌の治療に使用されるペンブロリズマブ
およびラムシルマブを提供し、患者はＰＤ－Ｌ１陰性状態または陽性状態を有し、ペンブ
ロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与される。

【0066】

本開示は、患者における進行胃または食道胃接合部腺癌の治療に使用されるペンブロリ
ズマブおよびラムシルマブを提供し、患者はＰＤ－Ｌ１陰性状態または陽性状態を有し、
ペンブロリズマブは、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与される。

【0067】

本開示は、非小細胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしくは食道胃接
合部腺癌、尿路上皮癌、または胆道癌を有する患者の治療のための薬物の製造におけるラ
ムシルマブおよびペンブロリズマブの使用を提供し、ペンブロリズマブは、３週間に１回
、２００ｍｇの用量で投与される。

【0068】

本開示は、進行胃または食道胃接合部腺癌を有する患者の治療のための薬物の製造にお
けるラムシルマブおよびペンブロリズマブの使用を提供し、ペンブロリズマブは、３週間
に１回、２００ｍｇの用量で投与される。

【0069】

本開示は、進行胃または食道胃接合部腺癌の治療における、同時、分離、または逐次使
用のためにラムシルマブおよびペンブロリズマブを含む組み合わせを提供し、ペンブロリ
ズマブは、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与され、患者はＰＤ－Ｌ１陰性状態を有
する。

【0070】

本開示は、非小細胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしくは食道胃接
合部腺癌、尿路上皮癌、または胆道癌の治療における、ペンブロリズマブとの同時、分離
、または逐次治療に使用されるラムシルマブを提供し、ペンブロリズマブは、３週間に１
回、２００ｍｇの用量で投与され、患者はＰＤ－Ｌ１陰性状態を有する。

【0071】

本開示は、患者における非小細胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もし
くは食道胃接合部腺癌、尿路上皮癌、または胆道癌を治療する方法であって、ペンブロリ
ズマブと組み合わせた有効量のラムシルマブを、それを必要とする患者に投与することを
含む、方法を提供するが、但し、患者がＰＤ－Ｌ１陰性状態または陽性状態を有する場合
に、該患者が治療のために選択されるものとし、ペンブロリズマブは、３週間に１回、２
００ｍｇの用量で投与される。

【0072】

本開示は、患者における進行胃または食道胃接合部腺癌を治療する方法であって、ペン
ブロリズマブと組み合わせた有効量のラムシルマブを、それを必要とする患者に投与する
ことを含む、方法を提供するが、但し、患者がＰＤ－Ｌ１陰性状態または陽性状態を有す
る場合に、該患者が治療のために選択されるものとし、ペンブロリズマブは、３週間に１
回、２００ｍｇの用量で投与される。

【0073】

本開示は、患者における非小細胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もし
くは食道胃接合部腺癌、尿路上皮癌、または胆道癌を治療する方法であって、ペンブロリ
ズマブと組み合わせてラムシルマブを投与する前にＰＤ－Ｌ１の存在について患者を検査
することと、患者が陽性または陰性のＰＤ－Ｌ１状態を有する場合、ペンブロリズマブと
組み合わせて有効量のラムシルマブを患者に投与することとを含み、ペンブロリズマブは
、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与される、方法を提供する。

【0074】

本開示は、患者における進行胃または食道胃接合部腺癌を治療する方法であって、ペン
ブロリズマブと組み合わせてラムシルマブを投与する前にＰＤ－Ｌ１の存在について患者
を検査することと、患者が陽性または陰性のＰＤ－Ｌ１状態を有する場合、ペンブロリズ
マブと組み合わせて有効量のラムシルマブを患者に投与することとを含み、ペンブロリズ
マブは、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与される、方法を提供する。

【0075】

本明細書で使用する場合、「ＶＥＧＦＲ２」という用語は、当該技術分野で既知の血管
内皮増殖因子受容体２を指す。ＶＥＧＦＲ２は、ＫＤＲとしても知られている。

【0076】

ラムシルマブの非限定的な例は、ＣＡＳ登録番号９４７６８７－１３－０のＣＹＲＡＭ
ＺＡ（登録商標）である。ラムシルマブは、そのアミノ酸配列の各々が配列番号３に示さ
れる２本の軽鎖、およびそのアミノ酸配列の各々が配列番号４に示される２本の重鎖を含
む、抗ＶＥＧＦＲ２ Ａｂを指す。ラムシルマブの軽鎖可変領域は、配列番号１に示され
るものである。ラムシルマブの重鎖可変領域は、配列番号２で示されるものである。選択
された抗体は、ＶＥＧＦＲ－２に対する十分に強い結合親和性を有する。例えば、抗体は
、一般に、約１００ｎＭ～約１ｐＭのＫ_ｄ値でＶＥＧＦＲ－２に結合する。抗体の親和性
は、例えば、表面プラズモン共鳴に基づくアッセイ（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅアッセイが
ＷＯ２００５／０１２３５９に記載されている）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳ
Ａ）、および競合アッセイ（例えば、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ））によって決
定され得る。一実施形態において、Ｋｄは、ラムシルマブを用いて行われるＲＩＡによっ
て測定される。

【0077】

本明細書で使用する場合、「ＰＤ－１」という用語は、当該技術分野で既知のヒトＰＤ
－１を指す。

【0078】

ペンブロリズマブの非限定的な例は、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）である。ペンブロ
リズマブは、そのアミノ酸配列の各々が配列番号５に示される２つの軽鎖、およびそのア
ミノ酸配列の各々が配列番号６に示される２つの重鎖を含む、抗ＰＤ－１抗体である。ラ
ムシルマブの軽鎖可変領域は、配列番号７に示されるものである。ラムシルマブの重鎖可
変領域は、配列番号８に示されるものである。

【0079】

別段の記載がない限り、「抗体」という用語は、ジスルフィド結合によって相互接続さ
れた２つの重鎖（ＨＣ）および２つの軽鎖（ＬＣ）、を含む免疫グロブリン分子を指す。
各鎖のアミノ末端部分は、その中に含まれる相補性決定領域（ＣＤＲ）を介した抗原認識
を主に担う約１００～約１１０個のアミノ酸からなる可変部を含む。各鎖のカルボキシ末
端部分は、エフェクター機能を主に担う定常領域を画定する。

【0080】

本明細書で使用する場合、「軽鎖可変部」または「ＬＣＶＲ」という用語は、ＣＤＲお
よびフレームワーク領域（ＦＲ）のアミノ酸配列を含む抗体分子の軽鎖の一部を指す。

【0081】

本明細書で使用する場合、「重鎖可変部」「ＨＣＶＲ」という用語は、ＣＤＲおよびＦ
Ｒのアミノ酸配列を含む抗体分子の重鎖の一部を指す。

【0082】

本明細書で使用する場合、「キット」という用語は、少なくとも２つの別個の容器を含
むパッケージであって、第１の容器がラムシルマブを含み、第２の容器がペンブロリズマ
ブを含む、パッケージを指す。「キット」は、これらの第１および第２の容器の内容物の
全部または一部を癌患者、好ましくは非小細胞肺癌患者に投与するための指示書も含み得
る。

【0083】

本明細書で使用する場合、「治療すること」、「治療する」、または「治療」という用
語は、既存の症状、障害、容態、もしくは疾患の進行もしくは重症度を抑制、減速、弱化
、低下、もしくは逆転させること、または容態の臨床症状を緩解させることを指す。有益
なまたは所望の臨床結果には、検出可能であろうと検出不可能であろうと、症状の緩和、
疾患または障害の程度の低減、疾患または障害の安定化（すなわち、疾患もしくは障害が
悪化していない場合）、疾患または障害の進行の遅延または減速、疾患または障害の緩解
または緩和、及び疾患または障害の寛解（部分的であろうと全体としてであろうと）が含
まれるが、これらに限定されない。治療は、治療を受けていない場合に期待される生存と
比較して、生存を延ばすことも意味することができる。治療を必要とする者には、すでに
その疾患に罹患している者が含まれる。一実施形態では、本発明は薬剤として使用するこ
とができる。

【0084】

本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、哺乳類動物、好ましくはヒトを指す
。

【0085】

本明細書で使用する場合、「癌」という用語は、典型的には制御さない細胞増殖を特徴
とする患者における生理学的状態を指すか、または説明する。この定義には、良性および
悪性の癌が含まれる。

【0086】

本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、診断または治療下にある患者に有
効な反応を提供するラムシルマブおよびペンブロリズマブの量または用量を指す。

【0087】

本明細書で使用する場合、患者の「有効な反応」、または薬剤の組み合わせを用いた治
療に対する患者の「反応性」は、ラムシルマブおよびペンブロリズマブの投与の際に患者
に付与される臨床上または治療上の利益を指す。

【0088】

一般に、投薬レジメンは、最適な所望の反応（例えば、治療反応）を提供するように調
整され得る。治療投薬量は、安全性および有効性を最適化するために、当業者に既知の日
常的な方法を用いて滴定することができる。投与スケジュールは、典型的には、単一ボー
ラス投与または連続注入から、１日当たり複数回の投与（例えば、４～６時間毎）までの
範囲であるか、または治療する医師および患者の状態によって示される通りである。抗体
の投与頻度は、患者を治療する医師によって決定され、毎日、１週間に３回、週１回、２
週間毎、またはより少ない頻度で投与され得、より好ましくは３週間毎に投与され得る抗
体の投与量もまた、患者を治療する医師によって決定され、常用範囲内であり得る。

【0089】

ある場合には、本発明の抗体の前述の投与量の下限よりも低い投薬レベルが十分過ぎる
場合があり、他の場合には、許容される副作用を伴ってより多くの用量が用いられてもよ
く、したがって、前述の投薬量は、決して本発明の範囲を限定することを意図するもので
はない。

【0090】

ラムシルマブは、腫瘍の種類および患者因子に応じて、週１回、２週間毎、または３週
間毎に２～２０ｍｇ／ｋｇ投与され得る。好ましくは、ラムシルマブは、２１日サイクル
の１日目に静脈内に１０ｍｇ／ｋｇで投与され得る。

【0091】

ペンブロリズマブは、２週間毎に１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ投与され得る。一実施
形態において、ペンブロリズマブは、治療の過程を通して、約１４日（±２日）または約
２１日（±２日）または約３０日（±２日）の間隔で、１、２、３、５または１０ｍｇ／
ｋｇの用量で投与される。別の実施形態において、約２００ｍｇのペンブロリズマブが、
３週間毎に、２５～４０分、好ましくは３０分にわたって静脈内注入として投与される。

【0092】

投与経路は、いかなる方法においても変わり得、薬物の物理的特性ならびに患者および
介護人の利便性によって限定され得る。好ましくは、ラムシルマブおよびペンブロリズマ
ブは、静脈内投与または皮下投与等の非経口投与のために処方される。

【0093】

本明細書で使用する場合、「組み合わせて」という語句は、ラムシルマブおよびペンブ
ロリズマブの投与を指す。

【0094】

本発明の治療の治療有効量は、限定されるものではないが、生存の延長（ＯＳおよびＰ
ＦＳを含む）、客観的奏効（ＣＲまたはＰＲを含む）をもたらすこと、腫瘍退縮、腫瘍重
量またはサイズ縮小、疾患進行までの期間の延長、生存期間の延長、より長期のＰＦＳ、
ＯＳ率の改善、奏効期間の延長、ならびにクオリティ・オブ・ライフの改善および／また
は癌の徴候もしくは症状の改善を含む、癌治療を評価する際に一般的に使用される様々な
エンドポイントによって測定することができる。

【0095】

本明細書で使用する場合、「病勢進行」（ＰＤ）という用語は、試験で最小の径和（ベ
ースライン径和が試験の最小値である場合はベースライン径和を含む）を基準として、標
的病変の径和が少なくとも２０％増加することを指す。２０％の相対的増加に加えて、径
和は、少なくとも５ｍｍの絶対的増加も示さなければならない。１つ以上の新しい病変の
出現もまた進行であると考えられる。

【0096】

本明細書で使用する場合、「部分奏効」（ＰＲ）という用語は、ベースライン径和を基
準として、標的病変の径和が少なくとも３０％減少することを指す。

【0097】

本明細書で使用する場合、「完全奏効」（ＣＲ）という用語は、全ての標的病変が消失
し、任意の標的リンパ節の短軸が＜１０ｍｍまで縮小することを指す。

【0098】

本明細書で使用する場合、「病勢安定」（ＳＤ）という用語は、試験で最小の径和を基
準として、ＰＲであると認めるには縮小が不十分であり、ＰＤであると認めるには増加が
不十分であることを指す。

【0099】

本明細書で使用する場合、「評価不能」（ＮＥ）という用語は、標的病変の不完全な放
射線学的評価が行われる場合、または反応の信頼できる評価を行う能力に影響を及ぼすベ
ースラインからの測定方法に変化がある場合を指す。

【0100】

本明細書で使用する場合、「客観的奏功率」（ＯＲＲ）という用語は、ＲＥＣＩＳＴ１
．１に従って部分奏効または完全奏効（ＰＲ＋ＣＲ）の最良総合効果を達成する患者の割
合に等しい。

【0101】

本明細書で使用する場合、「全生存」（ＯＳ）という用語は、診断または治療の時点か
ら１年、５年等の一定期間生存している患者の割合を指す。好ましい実施形態において、
ＯＳは、本試験におけるランダム化の日から任意の原因による死亡日までの期間を指す。
患者が追跡期間の終了時に生存している場合、または追跡不能となった場合、ＯＳデータ
は、患者が生存していたことが分かっている最後の日に中途打ち切りとされる。全生存期
間はＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法により評価され、９５％信頼区間（ＣＩ）が各治療群の
ＯＳ中央値に対して提供される。

【0102】

本明細書で使用する場合、「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）という用語は、癌が進行また
は増悪することなく生存している患者を指す。本発明の好ましい態様において、ＰＦＳは
、本試験におけるランダム化から、ＲＥＣＩＳＴ（バージョン１．１）によって定義され
た客観的進行が最初にＸ線撮影により記録されるまでの期間、または任意の原因による死
亡までの期間として定義される。以前の進行が報告されずに死亡した患者は、死亡した日
に進行があったと見なされる。進行がなかった、または追跡不能となった患者は、最後の
Ｘ線撮影による腫瘍評価の日に中途打ち切りとされる。

【0103】

本明細書で使用する場合、「病勢コントロール率」（ＤＣＲ）という用語は、疾患の進
行およびその割合の欠如を指す。これは、ＣＲ、ＰＲまたはＳＤ（特にＰＤを有する患者
を除外する）に分類された最良総合効果を有する患者の群を指し、最良総合効果は、治療
の開始からＰＤまで記録される最良の効果である。

【0104】

本明細書で使用する場合、「臨床的有用率」という用語は、１２週間でＳＤまたはそれ
より良好であることを指す。１２週間でのＳＤまたはそれより良好な腫瘍反応率（すなわ
ち、ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）は、治験薬の最初の投与後１２週間で、ＲＥＣＩＳＴ１．１によ
って定義されるＳＤまたはそれより良好な反応を有する患者の割合として定義される。１
２週間またはそれ以前に患者が死亡した場合、またはＸ線撮影による評価がＰＤの反応を
示した場合、患者は「失敗」であるとみなされる。

【0105】

本明細書で使用する場合、「生存の延長」という用語は、ｉ）未治療の患者、ｉｉ）特
定の併用療法において全ての抗腫瘍剤を用いずに治療された患者、またはｉｉｉ）対照治
療プロトコルと比較して、治療された患者においてＯＳまたはＰＦＳが増加することを意
味する。生存は、治療の開始後または癌の初期診断後にモニタリングされる。

【0106】

本明細書で使用する場合、「最良総合効果」という用語は、確認のためのあらゆる要件
を考慮して、試験治療の開始から、最も早期の客観的な進行または新しい抗癌治療の開始
までに記録される最良の効果である。患者の最良総合効果の割り当ては、標的疾患および
非標的疾患の両方の所見に依存し、新しい病変の外観も考慮される。最良総合効果は、治
験の過程にわたって治験責任医師によって提供される評価反応を用いてアルゴリズムによ
って計算される。

【0107】

以下の例は、特定の癌におけるラムシルマブおよびペンブロリズマブの組み合わせの予
想外の改善を示す。

【0108】

局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしくは食道胃接合部腺癌、非小細胞肺癌、尿
路上皮移行上皮癌、または胆道癌を有する患者における、ラムシルマブ＋ペンブロリズマ
ブの非盲検、多施設、第１相試験
データカットオフ：２０１６年３月１４日
試験Ｉ４Ｔ－ＭＣ－ＪＶＤＦは、ペンブロリズマブと組み合わせたラムシルマブの安全
性および有効性を評価するための非盲検、多施設、第１相試験である。第１ａ相（用量制
限毒性（ＤＬＴ））および用量拡大第１ｂ相（安全性および予備的有効性）は、局所進行
性の切除不能もしくは転移性の胃もしくは食道胃接合部腺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ
）、尿路上皮移行上皮癌（尿路上皮癌）、または胆道癌（ＢＴＣ）を有する患者を含む。
第１相で十分な忍容性および予備的有効性が実証された場合、有効性および安全性をさら
に評価するようにプロトコルが修正され、それに応じて再提出される。

【0109】

本試験の第Ｉａ相および第Ｉｂ相の一次目的は、ラムシルマブ＋ペンブロリズマブの２
つの投与レジメンの安全性および忍容性を評価することである。本試験の第Ｉａ相および
第Ｉｂ相の一次エンドポイントは、２１日間の治療サイクル中に観察される用量制限毒性
、および安全性（ＴＥＡＥ、ＳＡＥ、死亡、検査所見の異常、バイタルサイン、および理
学的検査を含むがこれらに限定されない）である。本試験の第Ｉａ相および第Ｉｂ相の二
次目的は、ペンブロリズマブと同時投与した場合のラムシルマブの薬物動態を特徴付ける
ことである。本試験の第Ｉａ相および第Ｉｂ相の二次エンドポイントは、薬物動態（ＰＫ
）：血清中ラムシルマブのＣｍｉｎ（最低濃度）および近似Ｃｍａｘ（最高濃度）である
。

【0110】

本試験の第１ｂ相の二次目的は、ラムシルマブ＋ペンブロリズマブの予備的有効性を評
価することである。本試験の第１ｂ相の二次エンドポイントは、ＯＲＲ（ＲＥＣＩＳＴ
１．１およびｉｒＲＥＣＩＳＴ）およびＤＣＲ、奏効期間（ＤＯＲ）、奏効までの期間（
ＴＴＲ）、ＰＦＳ、ならびにＯＳである。

【0111】

本試験の第１ｂ相の三次目的は、バイオマーカーと臨床結果との関連性を究明すること
、免疫機能および血管新生のバイオマーカー測定を特徴付けること、ならびにペンブロリ
ズマブと同時投与した場合のラムシルマブの免疫原性を評価することである。本試験の第
１ｂ相の三次エンドポイントは、遺伝因子および循環的因子に関するバイオマーカー探索
、ならびに抗ラムシルマブ抗体の免疫原性である。

【0112】

用量制限毒性（ＤＬＴ）第１ａ相において、患者は、最長２１日間（１サイクル）まで
治療され、ＤＬＴを有しない患者が継続して用量拡大第１ｂ相に進むことができる。胃／
食道胃接合部（ＧＥＪ）癌または胆道癌（ＢＴＣ）を有する３人の患者において、１日目
および８日目にラムシルマブ８ｍｇ／ｋｇ、また１日目にペンブロリズマブ２００ｍｇ（
固定用量）を患者に投与する。胃／ＧＥＪ、ＮＳＣＬＣ、または尿路上皮癌のいずれかを
有する３人の患者において、１日目にラムシルマブ１０ｍｇ／ｋｇおよびペンブロリズマ
ブ２００ｍｇ（固定用量）を患者に投与する。最大１２人のＤＬＴ評価対象患者（各投与
スケジュールに登録された最大６人）が治療される。

【0113】

用量拡大第１ｂ相では、期間は、最初の患者が試験治療を受けてから約２年後まで継続
する。個々の患者は、病勢進行が確認されるまで、またはいずれか他の理由による中止ま
で、最長３５サイクル（約２年）まで治療を継続することができる。治療コホートについ
ては、スケジュール１の用量は、胃／ＧＥＪ（セカンドライン～サードライン）コホート
Ａ（患者１５人）、ＢＴＣ（セカンドライン～サードライン）コホートＡ１（患者２５人
）、および胃／ＧＥＪ（ファーストライン）コホートＡ２（患者２５人）である。スケジ
ュール２の用量は、胃／ＧＥＪ（セカンドライン～サードライン）コホートＢ（患者１５
人）、ＮＳＣＬＣ（セカンドライン～フォースライン）コホートＣ（患者２５人）、尿路
上皮（セカンドライン～フォースライン）コホートＤ（患者２５人）、およびＮＳＣＬＣ
（ファーストライン）コホートＥ（患者２５人）である。合計約１５５人の患者である。

【0114】

ファーストラインＮＳＣＬＣの場合、患者は、ＰＤ－Ｌ１の発現が少なくとも１％であ
ることが確認された後で試験治療を受ける。

【0115】

本発明は、本試験のコホートＣ（ＮＳＣＬＣ）における２７人の患者の第Ｉａ相の結果
を開示する。本試験には２０人の患者（７４．０％）が残っている。７人の患者（２６．
０％）は、病勢進行（５人の患者、１９．０％）、死亡（１人の患者、４％）、または有
害事象（１人の患者、４．０％）のいずれかのために、もはや本試験には参加していない
。治療期間の中央値は１８週であり、サイクル数の中央値は６であり、２４人の患者が３
サイクル以上を終了した。予期せぬ安全事象は報告されておらず、ＮＳＣＬＣ、胃／ＧＥ
Ｊ癌、またはＵＣを有する患者においてグレード３／４の毒性が低かった（９．０％）。

【0116】

コホートＣの２７人の患者のうち７人（２６．０％）がＯＲＲを示し、コホートＣの２
７人の患者のうち２３人（８５．０％）がＤＣＲを示した。１人の患者が完全奏効（ＣＲ
）を示し（４．０％）、６人の患者が部分奏効（ＰＲ）を示し（２２．０％）、１６人の
患者が病勢安定（ＳＤ）を示し（５９．０％）、３人の患者が病勢進行（ＰＤ）を示し（
１１．０％）、１人の患者が評価不能であった（４．０％）。驚くべきことに、患者の８
５．０％が標的病変の縮小（ＰＲ、ＣＲまたはＳＤ）を経験した。

【0117】

さらに、ＰＤ－Ｌ１状態について患者を分析した。ＰＤ－Ｌ１の発現は、ＰＤ－Ｌ１
２２Ｃ３ ＩＨＣ ｐｈａｒｍＤｘアッセイ（Ｄａｋｏ）を用いて評価した。ＰＤ－Ｌ１
状態は、腫瘍率スコアを用いて、ＮＳＣＬＣでは強陽性（≧５０％）、弱陽性（１～４９
％）、または陰性として、胃／ＧＥＪおよびＵＣでは陽性（≧１％）または陰性のみとし
て分類した。

【0118】

コホートＣの２７人の患者のうち、６人の患者が強陽性のＰＤ－Ｌ１状態を有し、３人
の患者が弱陽性のＰＤ－Ｌ１状態を有し（合計９人が陽性）、１０人の患者が陰性のＰＤ
－Ｌ１状態を有し、８人の患者が未知のＰＤ－Ｌ１状態を有していた。

【0119】

予備活性は、ＰＤ－Ｌ１陰性状態またはＰＤ－Ｌ１陽性状態を有する７人の患者におい
て観察された。６人中４人の強陽性のＰＤ－Ｌ１状態の患者が奏効し（全てＰＲ）、８人
中１人の未知のＰＤ－Ｌ１状態の患者が奏効した（ＰＲ）。驚くべきことに、１０人中２
人の陰性のＰＤ－Ｌ１状態の患者が奏効した（１人の患者が完全奏効、１人の患者が部分
奏効）。

【0120】

奏効までの期間の中央値は１．４５ヶ月であり、奏効期間の中央値は未到達であった。
ＰＦＳの中央値は未到達であった（９５％ＣＩ、３．９８からＮＲ）。治療期間の中央値
は６．８カ月以上である。

【0121】

データカットオフ：２０１６年６月２３日
コホートＣの２７人の患者のうち８人（３０．０％）がＯＲＲを示し、コホートＣの２
７人の患者のうち２３人（８５％）がＤＣＲを示した。１人の患者が完全奏効（ＣＲ）を
示し（３．７％）、７人の患者が部分奏効（ＰＲ）を示し（２５．９％）、１５人の患者
が病勢安定（ＳＤ）を示し（５５．６％）、３人の患者が病勢進行（ＰＤ）を示し（１１
．１％）、１人の患者が評価不能であった（３．７％）。

【0122】

コホートＣの２７人の患者のうち、７人の患者が強陽性のＰＤ－Ｌ１状態を有し、４人
の患者が弱陽性のＰＤ－Ｌ１状態を有し（合計１１人が陽性）、１０人の患者が陰性のＰ
Ｄ－Ｌ１状態を有し、６人の患者が未知のＰＤ－Ｌ１状態を有していた。

【0123】

予備活性（ＯＲＲ）は、ＰＤ－Ｌ１陰性状態またはＰＤ－Ｌ１陽性状態を有する８人の
患者において観察された。７人中５人の強陽性のＰＤ－Ｌ１状態の患者が奏効し（全てＰ
Ｒ）、６人中１人の未知のＰＤ－Ｌ１状態の患者が奏効した（ＰＲ）。驚くべきことに、
１０人中２人の陰性のＰＤ－Ｌ１状態の患者が奏効した（１人の患者が完全奏効、１人の
患者が部分奏効）。データカットの時点では、完全奏効した患者を含む８人の奏効者全員
において腫瘍反応が持続していた。コホートＣでは、無増悪生存期間の中央値は未到達で
あった。８人の奏効者中、ＰＦＳは全て中途打ち切りとなり（病態進行または死亡事象は
なし）、５．３＋～６．９＋ヶ月の範囲であった。

【0124】

４０名の胃およびＧＥＪ癌患者は、現在、コホートＡおよびコホートＢ（コホートＡ：
ｎ＝２３、コホートＢ：ｎ＝１７）に登録されている。４０人の患者のうち、患者の６０
％がＧＥＪを有し、患者の３７．５％が胃癌を有し、４０人の患者の４８％がＰＤ－Ｌ１
陽性状態を有している。データカットオフの時点で、治療期間の中央値は、コホートＡお
よびＢのそれぞれで２．１ヶ月および４．１ヶ月であった。３人（７．５％）の患者（Ｐ
Ｄ－Ｌ１陰性ｎ＝１、ＰＤ－Ｌ１陽性ｎ＝２）が治療に奏効し（１人の患者はＰＤが確認
されており、２人の患者はＰＲが未確認である）、病勢コントロール率は４５％であった
。ＰＦＳの中央値は、コホートＡおよびＢのそれぞれで２．１０ヵ月（９５％ＣＩ、１．
１８～４．０４）および２．６０ヵ月（１．３８、未到達）であった。全ての奏効者を含
む１５人（３７．５％）の患者が、データカットオフ時に治療された。

【0125】

２０１６年１０月２１日現在、以前に治療された進行ＮＳＣＬＣの２７人の患者に、１
日目に１０ｍｇ／ｋｇのラムシルマブを投与し、３週間間隔投与の１日目に２００ｍｇの
ペンブロリズマブを投与した。年齢の中央値は６５歳であり、７８％が男性であり、９６
％が喫煙歴を有し、７８％は腺癌を有し、１５％は扁平上皮癌を有していた。疾患のため
に、１６人（５９％）の患者が２回以上、４人（１５％）の患者が３回以上の前治療レジ
メンを受けた。治療関連有害事象（ＴＲＡＥ）は、２４人（８９％）の患者に発生し、最
も一般的には高血圧（２２％）および無力症（１８．５％）であった３人（１１％）の患
者が、グレード３のＴＲＡＥ（副腎不全、低ナトリウム血症、せん妄、高血圧、および投
与時反応）を経験した。グレード４～５のＴＲＡＥは発生しなかった。ＰＦＳの中央値は
８．８ヶ月（９５％ＣＩ ４．６～１１．３）であり、予測された６ヶ月時の全生存率は
８０．２％であった。ＯＲＲは３０％であり、奏効までの期間の中央値は１．４ヶ月であ
った。奏効期間は未到達であり、奏効は、全てのＰＤ－Ｌ１群および両方の組織学的亜型
に見られた。病勢コントロール率は８５％であった。全ての奏効者を含む１２人（４４％
）の患者は、なおも試験治療中である。ペンブロリズマブと組み合わせたラムシルマブは
、全てのＰＤ－Ｌ１群および両方の組織学的亜型において抗腫瘍活性を示した。安全性プ
ロファイルは、各薬物の単剤治療と一致しており、相加毒性は見られなかった。試験は、
ファーストラインの進行ＮＳＣＬＣを有する患者を含むように修正され、登録は継続され
る。

【0126】

２０１６年１０月２１日現在、表Ａは、進行胃または食道胃接合部腺癌を有する患者に
おける、ペンブロリズマブと組み合わせたラムシルマブの試験の結果を示す。

【表1】

【0127】

２０１６年１１月２１日現在、２４人の患者がコホートＤで治療されてきた。年齢の中
央値は６３歳であり、５８％が男性であり、５０％がＥＣＯＧ ＰＳ ０を有し、５０％
がＰＤ－Ｌ１陽性であり、６３％がサードライン以降として試験治療を受けた。治療期間
の中央値は、ラムシルマブおよびペンブロリズマブでそれぞれ２．１４および２．３７で
あった。前治療歴の多い尿路上皮癌を有する患者およびＰＤ－Ｌ１陽性（ｎ＝３の奏効者
）において、抗腫瘍活性が見られた。病勢コントロール率は５０％であった。無増悪期間
および全生存期間の中央値は、それぞれ１．９ヶ月（９５％ＣＩ１．２～２．８）および
６．４ヶ月（９５％ＣＩ２．５－ＮＲ）であった。奏効期間の中央値は未到達であった。
４人の患者が治療中である。

【表2】

【0128】

２０１６年１１月２１日現在、胆道癌を有する２６人の患者が登録された。年齢の中央値は６３歳であり、６９％が女性であり、５４％がＥＣＯＧ ＰＳ １を有し、３８％がサードライン以降として試験治療を受けており、ＰＤ－Ｌ１状態は未決定であった。治療期間の中央値は２ヶ月であった。全体として、２２人（８５％）の患者が治療関連ＡＥ（ＴＲＡＥ）を経験し、最も一般的には、高血圧（３１％）、疲労（２３％）および悪心（２３％）であった。グレード３～４のＴＲＡＥが９人（３５％）の患者に発生した（高血圧［ｎ＝５］、下痢、十二指腸潰瘍、吐血、好中球減少症、およびトランスアミナーゼ増加）。治療に関連した死亡は発生しなかった。１人（４％）の患者が、有害事象（トランスアミナーゼ増加）のために治療を中止した。最良の効果として、１人（４％）の患者が部分奏効（未確認）を示し、８人（３１％）の患者が病勢安定を示し、１２人（４６％）の患者が病勢進行を示した。５人（１９％）の患者が、分析時に有効性評価不能であった。無増悪生存期間の中央値は１．５ヶ月（９５％ＣＩ １．４～２．８）であり、全生存期間の中央値は未到達であった。９人（３５％）の患者が治療中である。
また、本発明は以下を提供する。
［１］
患者における非小細胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしくは食道胃接合部腺癌、尿路上皮癌、または胆道癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、各々が配列番号３のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む有効量の抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と、各々が配列番号５のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む有効量の抗ＰＤ－１抗体とを投与することを含み、前記抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与される、方法。
［２］
局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしくは食道胃接合部腺癌または胆道癌が治療され、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間サイクルの１日目および８日目に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、［１］に記載の方法。
［３］
局所進行性の切除不能または転移性の胃または食道胃接合部腺癌が治療され、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間サイクルの１日目および８日目に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、［１］に記載の方法。
［４］
胆道癌が治療され、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間サイクルの１日目および８日目に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、［１］に記載の方法。
［５］
非小細胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしくは食道胃接合部腺癌、または尿路上皮癌が治療され、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、［１］に記載の方法。
［６］
非小細胞肺癌が治療され、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、［１］に記載の方法。
［７］
局所進行性の切除不能または転移性の胃または食道胃接合部腺癌が治療され、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、［１］に記載の方法。
［８］
尿路上皮癌が治療され、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、［１］に記載の方法。
［９］
非小細胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしくは食道胃接合部腺癌、尿路上皮癌、または胆道癌の治療において、各々が配列番号５のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＰＤ－１抗体との同時、分離、または逐次併用で使用される、各々が配列番号３のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗体であって、前記抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与される、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体。
［１０］
局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしくは食道胃接合部腺癌または胆道癌が治療され、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間サイクルの１日目および８日目に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、［９］に記載の使用のための抗体。
［１１］
局所進行性の切除不能または転移性の胃または食道胃接合部腺癌が治療され、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間サイクルの１日目および８日目に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、［９］に記載の使用のための抗体。
［１２］
胆道癌が治療され、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間サイクルの１日目および８日目に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、［９］に記載の使用のための抗体。
［１３］
非小細胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしくは食道胃接合部腺癌、または尿路上皮癌が治療され、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、［９］に記載の使用のための抗体。
［１４］
非小細胞肺癌が治療され、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、［９］に記載の使用のための抗体。
［１５］
局所進行性の切除不能または転移性の胃または食道胃接合部腺癌が治療され、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、［９］に記載の使用のための抗体。
［１６］
尿路上皮癌が治療され、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、［９］に記載の使用のための抗体。
［１７］
非小細胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしくは食道胃接合部腺癌、尿路上皮癌、または胆道癌の治療のための薬物の製造のための、各々が配列番号３のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗体、および各々が配列番号５のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、各々が配列番号６のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む抗ＰＤ－１抗体の使用であって、前記抗ＰＤ－１抗体は、３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与される、使用。
［１８］
局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしくは食道胃接合部腺癌または胆道癌が治療され、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間サイクルの１日目および８日目に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、［１７］に記載の使用のための抗体。
［１９］
局所進行性の切除不能または転移性の胃または食道胃接合部腺癌が治療され、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間サイクルの１日目および８日目に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、［１７］に記載の使用のための抗体。
［２０］
胆道癌が治療され、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間サイクルの１日目および８日目に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、［１７］に記載の使用のための抗体。
［２１］
非小細胞肺癌、局所進行性の切除不能もしくは転移性の胃もしくは食道胃接合部腺癌、または尿路上皮癌が治療され、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、［１７］に記載の使用のための抗体。
［２２］
非小細胞肺癌が治療され、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、［１７］に記載の使用のための抗体。
［２３］
局所進行性の切除不能または転移性の胃または食道胃接合部腺癌が治療され、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、［１７］に記載の使用のための抗体。
［２４］
尿路上皮癌が治療され、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、３週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、［１７］に記載の使用のための抗体。

【0129】

配列表

配列番号１
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配列番号２
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配列番号３
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配列番号４
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配列番号５
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配列番号６
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配列番号７
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ＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＡＳＹＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳ
ＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＲＤＬＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ

配列番号８
ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＭＹＷＶＲＱＡ
ＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦＮＥＫＦＫＮＲＶＴＬＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹ
ＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

【配列表】

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