特許 7373226 軟膜下送達システムおよび使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-10-25

(45)【発行日】2023-11-02

(54)【発明の名称】軟膜下送達システムおよび使用方法

(51)【国際特許分類】

   A61M 5/14 20060101AFI20231026BHJP

   A61B 90/50 20160101ALI20231026BHJP

【ＦＩ】

A61M5/14

A61B90/50

【請求項の数】 15

(21)【出願番号】P 2021539125

(86)(22)【出願日】2020-01-10

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-03-02

(86)【国際出願番号】 US2020013059

(87)【国際公開番号】W WO2020146718

(87)【国際公開日】2020-07-16

【審査請求日】2022-10-31

(31)【優先権主張番号】62/790,616

(32)【優先日】2019-01-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】506115514

【氏名又は名称】ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア

【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】マルサラ， マーティン

【審査官】竹下 晋司

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２０１０／０３０１８４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１７／１５１４１６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１２／０２９５３５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表平１０－５０３１０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１２－０００３９０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｍ ５／００

Ａ６１Ｍ ２５／００

Ａ６１Ｂ ９０／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

軟膜下送達システムであって、前記軟膜下送達システムは、
（ａ）プラットフォームであって、前記プラットフォームは、
（ｉ）上部表面と底部表面と軸とを有するフレームであって、前記フレームは、外科手術部位を画定する開口を備える、フレームと、
（ｉｉ）前記フレームの前記上部表面に固定して取り付けられ、前記軸に対して直角に位置付けられるレールと、
（ｉｉｉ）前記フレームの前記上部表面に移動可能に取り付けられ、前記軸に対して直角の方向に移動するように構成されるリトラクタと、
（ｉｖ）前記フレームに移動可能に取り付けられ、前記外科手術部位にわたって前記プラットフォームを固着するように前記外科手術部位内の骨に係合するように構成されるアンカと
を備える、プラットフォームと、
（ｂ）前記プラットフォームの前記レールに移動可能に取り付けられるマニピュレータであって、前記マニピュレータは、
（ｉ）中心軸を有し、前記フレームの前記上部表面に対して直角の方向に延在する柱と、
（ｉｉ）前記柱の遠位部分に移動可能に取り付けられ、前記フレームの前記上部表面に対して平行に位置付けられる横材と、
（ｉｉｉ）前記横材に移動可能に取り付けられる結合器であって、前記結合器は、針アセンブリへの除去可能な取付のために構成されるねじ山付き部分を備える、結合器と
を備える、マニピュレータと、
（ｃ）前記結合器に除去可能に取り付けられる針アセンブリであって、前記針アセンブリは、
（ｉ）細長本体であって、前記細長本体は、軸と、それを通して配置される管腔とを有する、細長本体と、
（ｉｉ）前記細長本体の遠位端部分上に配置される締結具であって、前記締結具は、前記結合器の前記ねじ山付き部分に係合するように構成される、締結具と、
（ｉｉｉ）針であって、前記針は、
（ａ）前記細長本体内に配置される細長シャフトであって、前記細長シャフトは、管腔を画定し、前記細長シャフトは、前記細長本体の軸から離れるように角度付けられる第１の屈曲部と、前記細長本体の軸に向かって角度付けられる第２の屈曲部と、前記フレームの前記上部表面に対して略平行な下側区分とを備える近位端部分を有する、細長シャフトと、
（ｂ）先端部であって、前記先端部は、前記先端部が前記細長シャフトの軸と整列して位置付けられるように、前記細長シャフトの近位端において配置される、先端部と、
（ｃ）前記細長本体の前記略平行な区分内に配置される開口部であって、前記開口部は、前記細長本体の管腔と流体連通する、開口部と
を備える、針と
を備える、針アセンブリと、
（ｄ）前記針アセンブリの前記細長シャフトの遠位端に固定して取り付けられ、前記細長本体の管腔と流体連通して配置されるリザーバであって、前記リザーバは、前記針の前記開口部を通した基質の送達に先立って前記基質を含有するために構成される、リザーバと
を備える、軟膜下送達システム。

【請求項2】

前記フレームは、一対のリトラクタを備え、各リトラクタは、前記外科手術部位の対向する側面において前記フレームの停止表面に取り付けられる、請求項１に記載の軟膜下送達システム。

【請求項3】

前記フレームは、一対のアンカを備え、各アンカは、前記外科手術部位の対向する側面において前記フレームに取り付けられる、請求項１に記載の軟膜下送達システム。

【請求項4】

前記フレームは、前記上部表面に固定して取り付けられ、前記フレームの軸に対して直角に位置付けられる一対のバーをさらに備え、各バーは、前記管腔によって画定される前記外科手術部位の外側において位置し、各アンカは、搭載部を介して各バーに移動可能に搭載される、請求項３に記載の軟膜下送達システム。

【請求項5】

前記フレームは、一対のアンカを備え、各アンカは、前記外科手術部位の同一の側面において前記フレームに取り付けられる、請求項１に記載の軟膜下送達システム。

【請求項6】

前記フレームは、前記フレームに固定して取り付けられ、前記アンカへの移動可能な取付のためにさらに構成される一対のスリーブを備える、請求項５に記載の軟膜下送達システム。

【請求項7】

前記アンカは、近位端において配置される一対の鋸歯状顎部を備え、前記一対の鋸歯状顎部は、相互にヒンジ式に取り付けられ、前記外科手術部位内の骨の上にクランプするように構成される、請求項１に記載の軟膜下送達システム。

【請求項8】

前記アンカは、近位端において配置されるフックを備え、前記フックは、前記外科手術部位内の骨に係合するように構成される、請求項１に記載の軟膜下送達システム。

【請求項9】

前記マニピュレータは、前記柱の近位端において配置される基部をさらに備え、前記基部は、前記フレームの前記レールへの摩擦取付のために構成される、請求項１に記載の軟膜下送達システム。

【請求項10】

前記マニピュレータは、前記柱に沿って配置される枢動関節部をさらに備え、前記枢動関節部は、前記柱の前記遠位部分がその前記中心軸から離れる方向に枢動することを可能にするように構成され、
随意に、前記マニピュレータは、前記柱の遠位端において配置される第１のノブをさらに備え、前記第１のノブは、事前選択される位置において前記柱の前記枢動関節部を係止するように構成され、
さらに随意に、前記横材は、第２のノブをさらに備え、前記第２のノブは、事前選択される位置において前記結合器を係止するように構成される、請求項１に記載の軟膜下送達システム。

【請求項11】

前記結合器は、前記横材内に摺動自在に配置される第１の端部と第２の端部において配置される前記ねじ山付き部分とを有するアームと、前記ねじ山付き部分に配置され、前記結合器の前記第２の端部を横断するスロットとをさらに備え、前記スロットは、前記針アセンブリの前記細長本体を受入するように構成され、
随意に、前記アームは、前記柱の前記中心軸に対して前記スロットおよびねじ山付き部分の角度を調節するように構成される回転可能関節部をさらに備え、
さらに随意に、前記アームは、事前選択される位置において前記回転可能関節部を係止するように構成されるノブをさらに備える、請求項１に記載の軟膜下送達システム。

【請求項12】

前記針の前記開口部は、前記外科手術部位に向かって面する位置に位置する、請求項１に記載の軟膜下送達システム。

【請求項13】

前記針アセンブリは、前記細長本体の遠位端において配置され、前記針アセンブリと前記リザーバとの間での除去可能な取付を提供するように構成される流体継手をさらに備え、
随意に、前記流体継手は、前記針の前記細長シャフトの遠位端を受入するように定寸および成形される管腔を有する本体を備え、前記細長シャフトの遠位端および前記リザーバの近位端は、空間によって分離される、請求項１に記載の軟膜下送達システム。

【請求項14】

前記リザーバは、管類から形成され、
随意に、前記リザーバは、前記管類の遠位端において配置され、前記リザーバに前記基質を供給するように構成されるシリンジをさらに備える、または、
前記管類に取り付けられるポンプをさらに備え、前記ポンプは、前記リザーバから前記針の前記開口部を通して前記基質を圧送するように構成される、請求項１に記載の軟膜下送達システム。

【請求項15】

前記基質は、可溶性物質と、細胞と、ベクタと、薬物と、ウイルスと、プラスミドと、成長因子とから成る群から選択される、請求項１に記載の軟膜下送達システム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１９年１月１０日に出願された米国第６２／７９０，６１６号の３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）下の優先権の利益を請求し、その内容全体が、参照により本明細書に援用される。

【0002】

本発明は、概して、外科手術デバイスに関し、より具体的には、対象の脊椎軟膜下腔の中への可溶性物質、遺伝子ベクタ、または細胞懸濁液の送達を可能にするシステムに関する。

【背景技術】

【0003】

脊髄は、脊椎管内に静置し、椎骨から成る脊柱の骨構造によって囲繞されて保護される繊細な構造である。脊椎管内において、脊髄は、髄膜と呼ばれる繊維膜の３つの層によって囲繞される。最も外側の髄膜は、硬膜と呼ばれ、中間の膜は、くも膜と呼ばれ、脊髄の表面上に存在する最も内側の膜は、軟膜と呼ばれる。くも膜と脊髄との間の空間は、髄腔内（またはくも膜下）腔と呼ばれる。脳脊髄液（ＣＳＦ）が、脊髄を囲繞し、脳から、脊椎管を辿って、髄腔内腔の中の脳まで流動して戻る。通常、脊髄は、成人のヒトでは、第１腰椎または第２腰椎のあたりで終了する。腕、脚、および胴体の移動および感覚に関わる末梢神経は全て、脊髄を起点とする。

【0004】

薬物の髄腔内注入が、脊椎麻酔、化学療法、疼痛管理用途のため、および脳脊髄液のサンプルを採取するために使用されている。脊髄を囲繞する髄腔内腔に物質を投与することが、多くの場合、血液脳関門を回避し、深部脊髄実質中での薬物のより高い濃度を達成するために、実施される。ヒト神経幹細胞の直接脊髄内実質内移植が、現在、筋萎縮性側索硬化症および脊髄外傷誘発性麻痺の処置のための療法アプローチとして試験されつつある。

【0005】

硬膜外または髄腔内薬物送達、脊髄髄腔内腔の中への／からのＣＳＦサンプリングのためにまたは（細胞送達のために使用されるような）直接脊髄実質注入のために使用されている、現在既存の臨床的に承認された注入デバイスまたは脊椎針は、可溶性物質または細胞懸濁液の安全なマルチセグメント軟膜下送達を可能にするものではない。したがって、そのような可溶性物質または細胞懸濁液の安全なマルチセグメント軟膜下送達を可能にするデバイスの必要性が、存在する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明は、対象の脊髄軟膜下腔等の外科手術部位の中への可溶性物質（例えば、薬物）、遺伝子またはＲＮＡベクタ（例えば、ＡＡＶ９、ＨＩＶ１、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、またはアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ））、あるいは細胞懸濁液の送達を可能にする軟膜下送達システムの開発に基づく。故に、本発明は、軟膜下送達システムを提供する。本システムは、（ａ）プラットフォームであって、プラットフォームは、（ｉ）上部表面と、底部表面と、軸とを有するフレームであって、フレームは、外科手術部位を画定する開口を備える、フレームと、（ｉｉ）フレームの上部表面に固定して取り付けられ、軸に対して直角に位置付けられるレールと、（ｉｉｉ）フレームの上部表面に移動可能に取り付けられ、軸に対して直角の方向に移動するように構成されるリトラクタと、（ｉｖ）フレームに移動可能に取り付けられ、外科手術部位にわたってプラットフォームを固着するように外科手術部位内の骨に係合するように構成されるアンカとを有する、プラットフォームと、（ｂ）プラットフォームのレールに移動可能に取り付けられるマニピュレータであって、マニピュレータは、（ｉ）中心軸を有し、フレームの上部表面に対して直角の方向に延在する柱と、（ｉｉ）柱の遠位部分に移動可能に取り付けられ、フレームの上部表面に対して平行に位置付けられる横材と、（ｉｉｉ）横材に移動可能に取り付けられる結合器であって、結合器は、針アセンブリへの除去可能な取付のために構成されるねじ山付き部分を備える、結合器とを有する、マニピュレータと、（ｃ）結合器に除去可能に取り付けられる針アセンブリであって、針アセンブリは、（ｉ）軸と、それを通して配置される管腔とを有する細長本体と、（ｉｉ）細長本体の遠位端部分上に配置される締結具であって、締結具は、結合器のねじ山付き部分に係合するように構成される、締結具と、（ｉｉｉ）針とを含む、針アセンブリとを含む。針は、（ａ）細長本体の第１の管腔内に配置される細長シャフトであって、細長シャフトは、第２の管腔を画定し、細長シャフトは、細長本体の軸に対して略平行である上側区分と、細長本体の軸から離れるように角度付けられる中側区分と、下側区分とを備える近位端部分を有し、下側区分は、下側区分が細長本体の軸に対して略直角であるように、細長本体の軸に向かって角度付けられる、細長シャフトと、（ｂ）先端部であって、先端部は、先端部が細長本体の軸と整列して位置付けられるように、細長シャフトの近位端において配置される、先端部と、（ｃ）細長本体の略平行な区分内に配置される開口部であって、開口部は、細長本体の第２の管腔と流体連通する、開口部と、（ｄ）針アセンブリの細長シャフトの遠位端に固定して取り付けられ、細長本体の管腔と流体連通して配置されるリザーバであって、リザーバは、針の開口部を通した基質の送達に先立って基質を含有するために構成される、リザーバとを含む。

【0007】

種々の実施形態では、フレームは、一対のリトラクタを含み、各リトラクタは、外科手術部位の対向する側面においてフレームの上部表面に取り付けられる。種々の実施形態では、フレームは、一対のアンカを含み、各アンカは、外科手術部位の対向する側面においてフレームに取り付けられる。種々の実施形態では、フレームは、上部表面に固定して取り付けられ、フレームの軸に対して直角に位置付けられる一対のバーをさらに含み、各バーは、管腔によって画定される外科手術部位の外側に位置し、各アンカは、搭載部を介して各バーに移動可能に搭載される。種々の実施形態では、フレームは、一対のアンカを含み、各アンカは、外科手術部位の同一の側面においてフレームに取り付けられる。種々の実施形態では、フレームは、フレームに固定して取り付けられ、アンカへの移動可能な取付のために構成される一対のスリーブをさらに含む。種々の実施形態では、アンカは、その近位端において配置される一対の鋸歯状顎部を含み、一対の鋸歯状顎部は、相互にヒンジ式に取り付けられ、外科手術部位内の骨の上にクランプするように構成される。種々の実施形態では、アンカは、近位端において配置される、フックを含み、フックは、外科手術部位内の骨に係合するように構成される。

【0008】

マニピュレータは、その柱の近位端において配置される基部をさらに含み、基部は、フレームのレールへの摩擦取付のために構成されてもよい。種々の実施形態では、マニピュレータは、柱に沿って配置される枢動関節部をさらに含み、枢動関節部は、柱の遠位部分がその中心軸から離れる方向に枢動することを可能にするように構成される。種々の実施形態では、マニピュレータは、柱の遠位端において配置される第１のノブをさらに含み、第１のノブは、事前選択される位置において柱の枢動関節部を係止するように構成される。種々の実施形態では、横材は、第２のノブをさらに含み、第２のノブは、事前選択される位置において結合器を係止するように構成される。

【0009】

結合器は、横材内に摺動自在に配置される第１の端部と第２の端部において配置されるねじ山付き部分とを有するアームと、ねじ山付き部分の中に配置され、結合器の第２の端部を横断するスロットとをさらに含み得、スロットは、針アセンブリの細長本体を受入するように構成される。種々の実施形態では、アームは、柱の中心軸に対してスロットおよびねじ山付き部分の角度を調節するように構成される回転可能関節部をさらに含む。種々の実施形態では、アームは、事前選択される位置において回転可能関節部を係止するように構成されるノブをさらに含む。

【0010】

それ故、針の開口部は、外科手術部位に向かって面する位置に位置してもよい。種々の実施形態では、針アセンブリは、細長本体の遠位端において配置され、針アセンブリとリザーバとの間での除去可能な取付を提供するように構成される流体継手をさらに含む。種々の実施形態では、流体継手は、針の細長シャフトの遠位端を受入するように定寸および成形される管腔を有する本体を含み、細長シャフトの遠位端およびリザーバの近位端は、空間によって分離される。

【0011】

種々の実施形態では、リザーバは、管類から形成される。種々の実施形態では、リザーバは、管類の遠位端において配置され、リザーバに基質を供給するように構成されるシリンジをさらに含む。種々の実施形態では、軟膜下送達システムは、管類に取り付けられるポンプをさらに含み、ポンプは、リザーバから針の開口部を通して基質を圧送するように構成される。種々の実施形態では、基質は、可溶性物質と、細胞と、ベクタと、薬物と、ウイルスと、プラスミドと、成長因子とから成る群から選択される。

【0012】

別の側面では、本発明は、対象の軟膜下腔に基質を送達するための方法を提供する。本方法は、対象の脊髄を暴露することと、暴露された脊髄にわたって、軟膜下送達システムを位置付けて固着し、それによって、外科手術部位を生成することと、軟膜下腔に送達されるべき基質をリザーバの中に装填することと、針の先端部を、脊髄に向かって（軟膜下腔の中に）脊髄に対して略平行である方向に挿入し、それによって、軟膜下腔の軟膜開放部位を生成することと、ある用量の基質を脊髄に送達することとを含む。種々の実施形態では、本方法は、下側区分が対象の脊髄に対して略平行であるように、挿入するステップに先立って、マニピュレータを使用して針アセンブリを調節することを含む。

【0013】

種々の実施形態では、装填するステップは、針アセンブリの細長本体の遠位端において配置される流体継手を接続解除することと、リザーバの中に基質を流し込むことと、リザーバを針アセンブリに再接続することとを含む。種々の実施形態では、本方法は、リザーバから針の開口部を通して基質を流し込むことによって挿入するステップに先立って、軟膜下送達システムをプライミングすることをさらに含む。種々の実施形態では、送達するステップは、リザーバに取り付けられるポンプをアクティブ化することを含み、ポンプは、針の開口部を通したリザーバの基質の流量を制御するように構成される。種々の実施形態では、送達するステップは、リザーバの遠位端に取り付けられるシリンジを作動させることを含み、シリンジは、針の開口部を通したリザーバの基質の流量を制御するように構成される。種々の実施形態では、本方法は、位置付けて固着するステップに先立って、対象に対して椎弓切除術を実施することを含む。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
軟膜下送達システムであって、前記軟膜下送達システムは、
（ａ）プラットフォームであって、前記プラットフォームは、
（ｉ）上部表面と底部表面と軸とを有するフレームであって、前記フレームは、外科手術部位を画定する開口を備える、フレームと、
（ｉｉ）前記フレームの前記上部表面に固定して取り付けられ、前記軸に対して直角に位置付けられるレールと、
（ｉｉｉ）前記フレームの前記上部表面に移動可能に取り付けられ、前記軸に対して直角の方向に移動するように構成されるリトラクタと、
（ｉｖ）前記フレームに移動可能に取り付けられ、前記外科手術部位にわたって前記プラットフォームを固着するように前記外科手術部位内の骨に係合するように構成されるアンカと
を備える、プラットフォームと、
（ｂ）前記プラットフォームの前記レールに移動可能に取り付けられるマニピュレータであって、前記マニピュレータは、
（ｉ）中心軸を有し、前記フレームの前記上部表面に対して直角の方向に延在する柱と、
（ｉｉ）前記柱の遠位部分に移動可能に取り付けられ、前記フレームの前記上部表面に対して平行に位置付けられる横材と、
（ｉｉｉ）前記横材に移動可能に取り付けられる結合器であって、前記結合器は、針アセンブリへの除去可能な取付のために構成されるねじ山付き部分を備える、結合器と
を備える、マニピュレータと、
（ｃ）前記結合器に除去可能に取り付けられる針アセンブリであって、前記針アセンブリは、
（ｉ）細長本体であって、前記細長本体は、軸と、それを通して配置される第１の管腔とを有する、細長本体と、
（ｉｉ）前記細長本体の遠位端部分上に配置される締結具であって、前記締結具は、前記結合器の前記ねじ山付き部分に係合するように構成される、締結具と、
（ｉｉｉ）針であって、前記針は、
（ａ）前記細長本体の第１の管腔内に配置される細長シャフトであって、前記細長シャフトは、第２の管腔を画定し、前記細長シャフトは、前記細長本体の軸に対して略平行である上側区分と、前記細長本体の軸から離れるように角度付けられる中側区分と、下側区分とを備える近位端部分を有し、前記下側区分は、前記下側区分が前記細長本体の軸に対して略直角であるように、前記細長本体の軸に向かって角度付けられる、細長シャフトと、
（ｂ）先端部であって、前記先端部は、前記先端部が前記細長本体の軸と整列して位置付けられるように、前記細長シャフトの近位端において配置される、先端部と、
（ｃ）前記下側区分内に配置される開口部であって、前記開口部は、前記第２の管腔と流体連通する、開口部と
を備える、針と
を備える、針アセンブリと、
（ｄ）前記針アセンブリの前記細長本体の遠位端に固定して取り付けられ、前記第２の管腔と流体連通して配置されるリザーバであって、前記リザーバは、前記針の前記開口部を通した基質の送達に先立って前記基質を含有するために構成される、リザーバと
を備える、軟膜下送達システム。
（項目２）
前記フレームは、一対のリトラクタを備え、各リトラクタは、前記外科手術部位の対向する側面において前記フレームの前記上部表面に取り付けられる、項目１に記載の軟膜下送達システム。
（項目３）
前記フレームは、一対のアンカを備え、各アンカは、前記外科手術部位の対向する側面において前記フレームに取り付けられる、項目１に記載の軟膜下送達システム。
（項目４）
前記フレームは、前記上部表面に固定して取り付けられ、前記フレームの軸に対して直角に位置付けられる一対のバーをさらに備え、各バーは、前記開口によって画定される前記外科手術部位の外側において位置し、各アンカは、搭載部を介して各バーに移動可能に搭載される、項目３に記載の軟膜下送達システム。
（項目５）
前記フレームは、一対のアンカを備え、各アンカは、前記外科手術部位の同一の側面において前記フレームに取り付けられる、項目１に記載の軟膜下送達システム。
（項目６）
前記フレームは、前記フレームに固定して取り付けられ、前記アンカへの移動可能な取付のためにさらに構成される一対のスリーブを備える、項目５に記載の軟膜下送達システム。
（項目７）
前記アンカは、前記アンカの近位端において配置される一対の鋸歯状顎部を備え、前記一対の鋸歯状顎部は、相互にヒンジ式に取り付けられ、前記外科手術部位内の骨の上にクランプするように構成される、項目１に記載の軟膜下送達システム。
（項目８）
前記アンカは、近位端において配置されるフックを備え、前記フックは、前記外科手術部位内の骨に係合するように構成される、項目１に記載の軟膜下送達システム。
（項目９）
前記マニピュレータは、前記柱の近位端において配置される基部をさらに備え、前記基部は、前記フレームの前記レールへの摩擦取付のために構成される、項目１に記載の軟膜下送達システム。
（項目１０）
前記マニピュレータは、前記柱に沿って配置される枢動関節部をさらに備え、前記枢動関節部は、前記柱の前記遠位部分がその前記中心軸から離れる方向に枢動することを可能にするように構成される、項目１に記載の軟膜下送達システム。
（項目１１）
前記マニピュレータは、前記柱の遠位端において配置される第１のノブをさらに備え、前記第１のノブは、事前選択される位置において前記柱の前記枢動関節部を係止するように構成される、項目１０に記載の軟膜下送達システム。
（項目１２）
前記横材は、第２のノブをさらに備え、前記第２のノブは、事前選択される位置において前記結合器を係止するように構成される、項目１１に記載の軟膜下送達システム。
（項目１３）
前記結合器は、前記横材内に摺動自在に配置される第１の端部と第２の端部において配置される前記ねじ山付き部分とを有するアームと、前記ねじ山付き部分に配置され、前記結合器の前記第２の端部を横断するスロットとをさらに備え、前記スロットは、前記針アセンブリの前記細長本体を受入するように構成される、項目１に記載の軟膜下送達システム。
（項目１４）
前記アームは、前記柱の前記中心軸に対して前記スロットおよびねじ山付き部分の角度を調節するように構成される回転可能関節部をさらに備える、項目１３に記載の軟膜下送達システム。
（項目１５）
前記アームは、事前選択される位置において前記回転可能関節部を係止するように構成されるノブをさらに備える、項目１４に記載の軟膜下送達システム。
（項目１６）
前記針の前記開口部は、前記外科手術部位に向かって面する位置に位置する、項目１に記載の軟膜下送達システム。
（項目１７）
前記針アセンブリは、前記細長本体の遠位端において配置され、前記針アセンブリと前記リザーバとの間での除去可能な取付を提供するように構成される流体継手をさらに備える、項目１に記載の軟膜下送達システム。
（項目１８）
前記流体継手は、前記針の前記細長シャフトの遠位端を受入するように定寸および成形される管腔を有する本体を備え、前記細長シャフトの遠位端および前記リザーバの近位端は、空間によって分離される、項目１７に記載の軟膜下送達システム。
（項目１９）
前記リザーバは、管類から形成される、項目１に記載の軟膜下送達システム。
（項目２０）
前記リザーバは、前記管類の遠位端において配置され、前記リザーバに前記基質を供給するように構成されるシリンジをさらに備える、項目１９に記載の軟膜下送達システム。
（項目２１）
前記管類に取り付けられるポンプをさらに備え、前記ポンプは、前記リザーバから前記針の前記開口部を通して前記基質を圧送するように構成される、項目１９に記載の軟膜下送達システム。
（項目２２）
前記基質は、可溶性物質と、細胞と、ベクタと、薬物と、ウイルスと、プラスミドと、成長因子とから成る群から選択される、項目１に記載の軟膜下送達システム。
（項目２３）
対象の軟膜下腔に基質を送達する方法であって、前記方法は、
（ａ）前記対象の脊髄を暴露することと、
（ｂ）前記暴露された脊髄にわたって、項目１に記載の軟膜下送達システムを位置付けて固着し、それによって、外科手術部位を生成することと、
（ｃ）前記軟膜下腔に送達されるべき基質を前記リザーバの中に装填することと、
（ｄ）前記針の前記先端部を、前記脊髄の軟膜下腔の中に、前記脊髄に対して略平行である方向に挿入し、それによって、前記軟膜下腔の軟膜開放部位を生成することと、
（ｅ）ある用量の前記基質を前記脊髄に送達することと
を含む、方法。
（項目２４）
前記下側区分が前記対象の前記脊髄に対して略平行であるように、前記挿入するステップに先立って、前記マニピュレータを使用して前記針アセンブリを調節することをさらに含む、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記装填するステップは、
（ａ）前記針アセンブリの前記細長本体の遠位端において配置される流体継手を接続解除することと、
（ｂ）前記リザーバの中に前記基質を流し込むことと、
（ｃ）前記リザーバを前記針アセンブリに再接続することと
を含む、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
前記リザーバから前記針の前記開口部を通して基質を流し込むことによって挿入するステップに先立って、前記軟膜下送達システムをプライミングすることをさらに含む、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記送達するステップは、前記リザーバに取り付けられるポンプをアクティブ化することを含み、前記ポンプは、前記針の前記開口部を通した前記リザーバの前記基質の流量を制御するように構成される、項目２３に記載の方法。
（項目２８）
前記送達するステップは、前記リザーバの遠位端に取り付けられるシリンジを作動させることを含み、前記シリンジは、前記針の前記開口部を通した前記リザーバの前記基質の流量を制御するように構成される、項目２３に記載の方法。
（項目２９）
前記位置付けて固着するステップに先立って、前記対象に対して椎弓切除術を実施することをさらに含む、項目２３に記載の方法。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】図１は、軟膜下送達システムの例示的実施形態の斜視図を示す絵図である。

【0015】

【図2】図２は、アンカおよび針の図とともに、軟膜下送達システムの例示的実施形態の斜視図を示す絵図である。

【0016】

【図3】図３は、軟膜下送達システムの例示的実施形態の斜視図を示す絵図である。

【0017】

【図4】図４は、軟膜下送達システムのプラットフォームの例示的実施形態の斜視図を示す絵図である。

【0018】

【図5】図５は、アンカ、リトラクタ、および外科手術部位を示す、軟膜下送達システムのプラットフォームの例示的実施形態の斜視図を示す絵図である。

【0019】

【図6】図６は、軟膜下送達システムのプラットフォームの例示的実施形態の上面図を示す絵図である。

【0020】

【図7】図７は、軟膜下送達システムの例示的マニピュレータおよびリザーバの斜視図を示す絵図である。

【0021】

【図8】図８は、軟膜下送達システムの例示的マニピュレータの側面図を示す絵図である。

【0022】

【図9】図９は、軟膜下送達システムのプラットフォームのレールに取り付けられる例示的マニピュレータの部分的斜視図を示す絵図である。

【0023】

【図10】図１０は、軟膜下送達システムのマニピュレータに取り付けられる例示的針アセンブリの斜視図を示す絵図である。

【0024】

【図11】図１１は、軟膜下送達システムのマニピュレータの例示的結合器の斜視図を示す絵図である。

【0025】

【図12】図１２は、軟膜下送達システムのマニピュレータの例示的結合器の別の斜視図を示す絵図である。

【0026】

【図13】図１３は、軟膜下送達システムの結合器に固定して取り付けられる例示的針アセンブリの部分的斜視図を示す絵図である。

【0027】

【図14】図１４Ａおよび図１４Ｂは、例示的針アセンブリの斜視図（図１４Ａ）、および針アセンブリの例示的実施形態の流体継手の断面図を示す絵図である。

【0028】

【図15】図１５は、軟膜下送達システムの例示的針アセンブリの斜視図を示す絵図である。

【0029】

【図16】図１６は、軟膜下送達システムの例示的針の部分断面図を示す絵図である。

【0030】

【図17】図１７は、軟膜下送達システムのリザーバに接続される例示的微量注入器の正面平面視図を示す絵図である。

【0031】

【図18】図１８は、軟膜下送達システムのリトラクタによって開放される例示的外科手術部位を示す絵図である。

【0032】

【図19】図１９は、対象の外科手術部位内の骨への軟膜下送達システムのプラットフォームの例示的実施形態の取付を示す絵図である。

【0033】

【図20】図２０は、本開示を伴う１つ以上の実施形態による、外科手術部位の中への針アセンブリの位置付けを示す絵図である。

【0034】

【図21】図２１は、軟膜下送達システムを使用した軟膜下腔の中への針の挿入、およびそれへの基質の送達を示す一連の絵図である。

【0035】

本発明の実施形態およびそれらの利点が、後に続く詳細な説明を参照することによって、最も深く理解される。同様の参照番号が、図のうちの１つ以上のものに図示される同様の要素を識別するために使用されることを理解されたい。

【発明を実施するための形態】

【0036】

本発明は、対象の脊髄軟膜下腔の中への可溶性物質（例えば、薬物）、遺伝子またはＲＮＡベクタ（例えば、ＡＡＶ９、ＨＩＶ１、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、あるいは細胞懸濁液の送達を可能にする軟膜下送達システムの開発に基づく。より具体的には、軟膜下送達システムは、小型動物種、大型動物種、およびヒト（例えば、患者）の標的化された脊髄軟膜下場所に到達することの正確度および精度のために設計される複数の屈曲部を有する針を組み込む。

【0037】

本システム、方法、およびデバイスが、説明される前に、説明される特定の構成、方法、および実験条件が変動し得るため、本発明が、そのような構成、方法、および条件に限定されないことを理解されたい。また、本明細書に使用される専門用語が、特定の実施形態のみを説明する目的のためのものであり、本発明の範囲が添付の請求項においてのみ限定されるため、限定的であることを意図していないことも理解されたい。

【0038】

本明細書および添付の請求項において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他の態様で指示しない限り、複数の指示物を含む。したがって、例えば、「本方法」への言及は、本開示を熟読すること等に応じて当業者に明白となる本明細書に説明されるタイプの１つ以上の方法および／またはステップを含む。

【0039】

「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（～を含む）」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（～を含有する）」、または「ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ（～によって特徴付けられる）」と同義に使用される用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（～を備える）」は、包括的あるいは非制約的文言であり、付加的な列挙されていない要素または方法ステップを除外しない。語句「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ（～から成る）」は、請求項において規定されていないいかなる任意の要素、ステップ、または成分も除外する。語句「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ（～から本質的に成る）」は、請求項の範囲を、規定される材料またはステップ、および本願発明の基本的および新規の特性に実質的に影響を及ぼさないにものに限定する。本開示は、これらの語句のそれぞれの範囲に対応する本発明の組成物および方法の実施形態を熟慮する。したがって、列挙される要素またはステップを含む組成物または方法は、組成物または方法がそれらの要素またはステップから本質的になるあるいはそれらの要素またはステップから成る特定の実施形態を熟慮する。

【0040】

本明細書で使用される場合、用語「背腹」または「背腹側」は、対象の背側表面および腹側表面を継合する軸に沿って延在すること、または、対象の背側表面および腹側表面を継合する軸を示すことを指す形容詞である。本用語に含まれるものは、動物の背中から腹部まで延在することである。

【0041】

本明細書で使用される場合、用語「椎弓切除術」は、脊椎管の屋根部である椎弓板と呼ばれる椎骨の一部を除去する外科手術手技を指す。同様に、用語「椎弓形成術」は、脊髄上の圧力を軽減させることによって脊椎狭窄を処置するために典型的に使用される外科手術手技を指す。そのような技法は、典型的には、椎弓の再建あるいは椎弓板の部分的なまたは完全な除去によって、対象の脊椎管を拡張し、脊髄または神経上の圧力を軽減するために使用される。理論によって拘束されることなく、２つの手技の間の１つ差異は、対象から除去された骨および／または筋肉組織の量である。

【0042】

本明細書で使用される場合、用語「定位固定法」、「定位固定の」、および「定位固定」は、通常は直交座標系に基づく基準の外部３次元フレームを使用して、脳または脊髄内の位置決め点のための神経外科学および神経学的調査の方法を指すように同義的に使用される。定位固定外科手術の方法は、当技術分野において公知である。

【0043】

本明細書で使用されるような用語「対象」は、本方法が実施される任意の個人または患者を指す。概して、対象は、ヒトであるが、当業者によって理解されるように、対象は、動物であってもよい。したがって、哺乳類（例えば、（マウス、ラット、ハムスター、およびモルモットを含む）齧歯類、ネコ、イヌ、ウサギ、（ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ等を含む）家畜、および（サル、チンパンジー、オラウータン、およびゴリラを含む）霊長目動物）を含む他の動物も、対象の定義内に含まれる。

【0044】

用語「基質」は、限定ではないが、細胞、薬物、ウイルス、プラスミド、成長因子、および同等物を含む任意の注入可能物質を指す。基質は、液体、懸濁液、ゲル、カプセル化された固体、ナノ粒子懸濁液、緩放または徐放ポリマー組成物、および同等物を含む任意の適した物質の形態をとり得る。

【0045】

他の態様で定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書に説明されるものに類似するまたは本明細書に説明されるものと同等の任意の方法および材料が、本発明の実践または試験において使用されることができるが、好ましい方法および材料が、ここで説明される。

【0046】

ここで図１～図３および図７を参照すると、本発明は、プラットフォーム２００と、プラットフォーム２００に搭載されるマニピュレータ３００と、マニピュレータ３００に取り付けられる針アセンブリ４５０と、（図７に示される）リザーバ６００とを含む軟膜下送達システム１００を提供する。

【0047】

図４～図７に示されるように、プラットフォーム２００は、上部表面２３２と、底部表面２３４と、それを通した軸２４４に沿って配置される開口２０８とを有するフレーム２０２を含む。使用時、開口２０８は、軟膜下注入を必要とする対象の外科手術部位９０（例えば、椎弓切除術の切開部）を画定する。フレーム２０２の上部表面２３２に固定して取り付けられるものは、フレーム２０２の軸２４４に対して直角に位置付けられるレール２１０である。１つ以上のリトラクタ２１４が、フレーム２０２の上部表面２３２に移動可能に取り付けられ、各リトラクタ２１４は、軸２４４に対して直角の方向に移動するように構成される。種々の実施形態では、各リトラクタ２１４は、フレーム２０２の上部表面２３２に固定して取り付けられる搭載ブラケット２４０内に摺動自在に配置されてもよい。したがって、１つ以上のリトラクタ２１４は、外科手術部位の側方縁に沿って挿入され、複数の層の組織を軸２４４から離れるように引き込み、外科手術部位９０をさらに暴露するために使用されてもよい。

【0048】

種々の実施形態では、リトラクタ２１４は、外科手術部位９０の対向する側面（すなわち、開口２０８の対向する側面）においてフレーム２０２の上部表面２３２に移動可能にかつ／または摺動自在に取り付けられてもよい。使用時、リトラクタ２１４は、外科手術部位９０の切開部の中に挿入され、ユーザ（例えば、外科医）によって外向きに横断され（すなわち、軸２４４から離れるように内周２０６に向かって移動させられ）、組織および傍脊椎筋肉を外科手術部位９０から離れるように引き込み、それによって、プラットフォーム２００を外科手術部位９０に固着するための可視性およびアクセスを改良してもよい（図７参照）。例示的実施形態では、リトラクタ２１４は、リトラクタ２１４のねじ山付きシャフト２４８上の蝶ナット２５０の回転によって軸２４４に対して前後に横断されてもよい。種々の実施形態では、リトラクタ２１４は、図５および図１６にそれぞれ示されるように、外科手術部位９０の周囲組織を把持するための鋸歯状端部または叉のある端部を有してもよい。

【0049】

フレーム２０２に移動可能に取り付けられるものは、１つ以上のアンカ２１８であり、各アンカ２１８は、プラットフォーム２００を対象に固着するように、外科手術部位９０内の骨３９（例えば、椎骨、図１８参照）に係合するように構成される（例えば、プラットフォーム２００は、プラットフォーム２００が外科手術部位９０に対して固定位置において留まるように、対象のいかなるわずかな移動とも協調して移動する）。種々の実施形態では、アンカ２１８は、種々の場所においてフレーム２０２に移動可能にかつ／または摺動自在に取り付けられてもよい。例えば、アンカ２１８は、外科手術部位９０の対向する側面（すなわち、開口２０８の対向する側面）において配置されてもよい。別の実施例では、アンカ２１８は、外科手術部位９０の同一の側面（例えば、開口２０８の同一の側面）または隣接する側面において位置付けられてもよい。アンカ２１８は、１つ以上のスリーブ２３６またはバー２２２を単独でまたは組み合わせて使用して、フレーム２０２に取り付けられてもよい。種々の実施形態では、１つ以上のスリーブ２３６は、フレーム２０２の上部表面２３２に固定して取り付けられ、各スリーブは、アンカ２１８への移動可能な取付のために構成される。例えば、フレーム２０２は、一対のスリーブ２３６を含み得、一対のスリーブ２３６を通して、アンカ２１８は、外科手術部位９０に対する（例えば、軸２４４に対して直角の方向における）アンカ２１８の横断移動とともに、アンカ２１８の回転可能な移動を可能にするように、挿入される。アンカ２０８は、例えば、プラットフォーム２００を外科手術部位９０にわたって固着するように、横断移動および外科手術部位９０内の骨３９へのしっかりした係合を促進するための蝶ナット２５４をさらに含んでもよい。スリーブ２３６は、（図４に示されるように）リトラクタ２１４の対向する側面において位置してもよい、または、外科手術部位の対向する側面（図示せず）上に位置してもよい。

【0050】

アンカ２１８の係合部分は、フック２２８またはクランプ２３０等の種々の形状に形成されてもよい。したがって、種々の実施形態では、アンカ２１８は、その近位端２５６において配置されるフック２２８を含み、フック２２８は、外科手術部位９０内の骨３９に係合するように構成される。より具体的には、フック２２８は、尖頭端部２２０を含み、尖頭端部２２０は、外科手術部位９０内の事前に穿孔される孔９５または骨３９の突出部に係合し、プラットフォーム２００を外科手術部位９０にわたって定位置に固着し得る。尖頭端部２２０は、尖頭端部２２０が軸２４４に対して直角のおよびフレーム２０２の上部表面２３２に対して平行な方向に面するように（例えば、９０度の角度に）角度付けられてもよい。しかしながら、別の例示的実施形態では、アンカ２１８は、アンカ２１８の近位端において配置される一対の鋸歯状顎部２４６を含むクランプ２３０を含む。鋸歯状顎部２４６は、相互にヒンジ式に取り付けられ、外科手術部位９０内の骨３９の上にクランプするように構成される。鋸歯状顎部２４６は、例えば、抵抗を提供する回転可能なノブまたはコイルばねを使用して定位置において係止されてもよい。種々の実施形態では、アンカ２１８は、モノリシックであってもよい（すなわち、各アンカ２１８は、（図４に示されるような）所望の形状に屈曲されるステンレス鋼またはチタンのロッドから形成されてもよい）。種々の実施形態では、アンカ２１８は、第２のロッドが調節可能にその中に螺入されて所望の位置において固着されることを可能にする管状スリーブを端部において伴うねじ山付きロッドをさらに含んでもよい（図５参照）。

【0051】

図２、図３、および図６に示されるように、アンカ２１８は、１つ以上のバー２２２を介してフレーム２０２に固定して取り付けられ得、１つ以上のバー２２２は、フレーム２０２の上部表面２３２に固定して取り付けられ、フレーム２０２の軸２４４に対して直角に位置付けられる。そのように提供されるとき、各バー２２２は、開口２０８によって画定される外科手術部位９０の外側に位置してもよい。例えば、一対のバー２２２が、レール２１０の位置に対して平行である位置において、フレーム２０２の上部表面２３２に固定して取り付けられてもよい。したがって、各アンカ２１８は、搭載部２４２を介して個別のバー２２２に移動可能に搭載されてもよい。例えば、アンカ２１８の搭載部２４２は、バー２２２にわたって摺動可能に配置され、ねじ山付きナットを使用してバー２２２に固定されてもよい。

【0052】

ここで図３～図５に目を向けると、本発明の例示的実施形態による、プラットフォーム２００の種々の図が、示される。本明細書において説明されるように、プラットフォーム２００は、対象の外科手術部位にわたって固着されるように構成される点で、「自己係留式」と称され得る。例えば、プラットフォーム２００は、プラットフォーム２００を外科手術部位にわたって不動化（すなわち、係留）および固着するように、外科手術部位内の骨（例えば、椎骨の棘突起）に係合するための１つ以上のアンカ２１８を組み込んでもよい。したがって、プラットフォーム２００は、完全または部分的な椎弓切除術に続いて、外科手術部位にわたる、対象の脊椎への軟膜下送達システム１００のしっかりとした係留された取付を提供する。種々の実施形態では、プラットフォーム２００は、各使用前に洗浄および滅菌されるように設計される再利用可能な医療用器具であってもよい。したがって、プラットフォーム２００は、例えば、ステンレス鋼またはチタンから形成されてもよい。種々の実施形態では、フレーム２０２は、外周２０４と、開口２０８を画定する内周２０６とを含む。したがって、フレーム２０２は、外科手術手技を実施するために有用な種々の形状のうちのいずれかにおいて形成されてもよい。例えば、フレーム２０２の外周２０４および／または内周２０６は、長方形、丸みを帯びた長方形、正方形、円形、スタジアム形状、多角形、または任意の他の形状であってもよい。

【0053】

上記において議論されるように、レール２１０は、フレーム２０２の上部表面２３２に固定して取り付けられ、フレーム２０２の軸２４４に対して直角に位置付けられてもよい。例えば、レール２１０は、レール２１０の対向する端部において配置されるねじ山付き貫通孔であり得るねじ２２４を使用してフレーム２０２に取り付けられてもよい。したがって、フレーム２０２は、（図５に示されるような）複数の対の事前に穿孔される孔２５２を含み、レール２１０がフレーム２０２の上部表面２３２上の種々の位置において搭載されることを可能にしてもよい。したがって、フレーム２０２の外周２０４と内周２０６との間のレール２１０の搭載位置は、ユーザおよび／または実施されるべき外科手術手技による要求に応じて調節されてもよい。レール２１０は、三角柱として成形されているように示されるが、レール２１０が、本明細書にさらに議論されるように、マニピュレータ３００のレール係合表面に係合および当接するような相補的表面をレール２１０が提供する限り、種々の形状のうちのいずれかとして形成され得ることを理解されたい。種々の実施形態では、レール２１０は、ステンレス鋼等の任意の適した材料から形成されてもよい。

【0054】

図６および図７に示されるように、マニピュレータ３００は、プラットフォーム２００のレール２１０に移動可能に取り付けられてもよい。種々の実施形態では、マニピュレータ３００は、フレーム２０２の上部表面２３２に対して直角の方向に延在する中心軸３２０を有する柱３１４を含む。柱３１４の遠位部分３３２に移動可能に取り付けられるものは、フレーム２０２の上部表面２３２に対して平行に位置付けられて外科手術部位９０にわたって延在する横材３１６である。横材３１６に移動可能に取り付けられるものは、結合器３１８であり、結合器３１８は、針アセンブリ４５０への除去可能な取付のために構成されるねじ山付き部分３３０を有する。

【0055】

図８～図１０に示されるように、マニピュレータ３００は、柱３１４の近位端３３４において配置される基部３０４を含み、基部３０４は、フレーム２０２のレール２１０への摩擦取付のために構成されてもよい。したがって、基部３０４は、１つ以上の万力顎部（３２６ａおよび３２６ｂ）を含み得、各々、レール表面（２１２ａおよび２１２ｂ）を補完するように成形される対応するレール係合表面（３０８ａおよび３０８ｂ）を有する。例示的実施形態では、基部３０４はまた、基部ねじ３２８を含み、基部ねじ３２８は、基部３０４のレール係合表面（３０８ａおよび３０８ｂ）が、それぞれ、相補的なレール表面（２１２ａおよび２１２ｂ）に当接し、それによって、プラットフォーム２００へのマニピュレータ３００の摩擦取付を提供するまで、顎部３２６ｂを対向する顎部３２６ａに向かって前進させるために構成される。

【0056】

図８～図１１に示されるように、マニピュレータ３００は、柱３１４に沿って配置される枢動関節部３１２をさらに含んでもよい。枢動関節部３１２は、柱３１４の中心軸３２０がもはやフレーム２０２の軸２４４に対して平行ではなくなるように、柱３１４の近位端３３６の枢動調節を提供するように構成され得る（すなわち、柱３１４の近位端３３６は、その中心軸３２０から離れる方向に枢動されてもよい）。種々の実施形態では、柱３１４は、横材３１６の位置が、ユーザによる所望に応じて、外科手術部位９０の切開部に対して変動され得るように、回転調節をさらに含んでもよい。種々の実施形態では、マニピュレータ３００は、事前選択される位置において柱３１４の枢動関節部３１２を係止するように構成される、柱３１４の遠位端３３２において配置されるノブ３２２ａを含む。同様に、横材３１６は、事前選択される位置において結合器３１８を係止するように構成されるノブ３２２ｂをさらに含んでもよい。本明細において回転可能なノブとして説明されるが、当業者によって理解されるように、他の制御機構（例えば、ラチェット機構、スライダ、ねじ等）が、ノブの代わりに使用されてもよい。

【0057】

図８および図１０～図１２に示されるように、結合器３１８は、横材３１６に移動可能に取り付けられる第１の端部３４２と、ねじ山付き部分３３０を有する第２の端部３４４とを有するアーム３４０を含む。結合器３１８のねじ山付き部分３３０は、柱３１４の中心軸３２０に対して平行な方向に第２の端部３４４を通して横断する、その中に配置されるスロット３４６を含む。スロット３４６は、下記に説明されるように、針アセンブリ４５０の細長本体５００を受入するように構成される。種々の実施形態では、結合器３１８の第２の端部３４４は、三日月形であり、回転可能関節部３４８をさらに含み、外科手術部位９０に対する針アセンブリの位置調節を可能にしてもよい。したがって、結合器３１８は、事前選択される位置において結合器３１８を係止するように構成されるノブ３２２ｃをさらに含んでもよい。例えば、ノブ３２２ｃの第１の作動に応じて、結合器３１８は、結合器３１８の軸３３８周りに自由に回転されてもよい。第２の作動に応じて、結合器は、針４００が外科手術部位９０に対して所望の位置において固着され得るように、所望の位置において固定されてもよい。種々の実施形態では、アーム３４０は、図１および図６に示されるように、直線であってもよい。しかしながら、図８～図１１に示されるように、結合器３１８のアーム３４０は、本開示の種々の実施形態に従って、第１の端部３４２と第２の端部３４４との間に、直角屈曲部を含んでもよい。アーム３４０の屈曲部は、ユーザ（すなわち、外科医）のための外科手術部位９０への明確な通視線を可能にし、第２の端部３４４の回転を可能にする。

【0058】

図１３～図１６に示されるように、針アセンブリ４５０は、軸５１２と、それを通して配置される第１の管腔５１４とを有する細長本体５００を含む。それ故、細長本体５００は、結合器３１８のスロット３４６の中に挿入され、細長本体５００の遠位端部分５０６において配置される締結具５０４を使用してマニピュレータ３００に締結されてもよい。したがって、締結具５０４は、細長本体５００が、結合器３１８に固定して取り付けられ、固着されるまで、ねじ山付き部分３３０にわたって回転され、前進されてもよい（図１３参照）。

【0059】

図１４に示されるように、細長本体５００の第１の管腔５１４内に配置されるものは、針４００の細長シャフト４０４であり、細長シャフト４０４は、第２の管腔４０２を画定する。細長シャフト４０４は、遠位端４１４と、近位端部分４１６とを含む。針４００の細長シャフト４０４の近位端部分４１６において提供されるものは、細長本体５００の軸５１２に対して略平行である上側区分４５２、細長本体５００の軸５１２から離れるように角度付けられる中側区分４５４、および下側区分４５６であり、下側区分４５６は、下側区分が細長本体５００の軸５１２に対して略直角であるように、細長本体５００の軸５１２に向かって角度付けられる。図１５～図１６に示されるように、細長シャフト４０４の近位端４１４において配置されるものは、先端部４１０が細長本体５００の軸５１２と整列して位置付けられるような先端部４１０である。細長シャフト４０４の下側区分４５６内に配置されるものは、第２の管腔４０２と流体連通する開口部４０８である。種々の実施形態では、針アセンブリ４５０は、細長本体５００の遠位端部分５０６上に配置される締結具５０４を含む。締結具５０４は、結合器３１８のねじ山付き部分３３０に係合し、針アセンブリ４５０の細長本体５００をマニピュレータ３００に固着するように構成されていてもよい。

【0060】

種々の実施形態では、下側区分４５６が、軟膜下腔の中への針の挿入を促進する一方で血管および後根線維（例えば、神経）等の敏感な構造を回避するために、患者の脊椎に対して略平行であるように、針４００は、屈曲または湾曲されてもよい。種々の実施形態では、針４００の開口部４０８は、脊髄の背側表面に近接し、例えば、開口部４０８は、側面ポートであってもよい。したがって、針４００は、周囲の組織および神経を損傷させることなく、標的化された脊椎軟膜下場所に到達することの正確度および精度のために設計される。また、標的化された軟膜下腔において針４００の先端部／先端４１０を位置付けることの正確度および精度は、選択される脊髄分節の片側脊髄後角ニューロンの中に療法ベクタを送達することにおいて重要である。例示的実施形態では、針４００は、２３～３５ゲージステンレス鋼管から形成されてもよい。したがって、およそ１～４ｍｍの先端が、約４０°～５０°において屈曲され、その下側区分４５６を形成し、微細なベベラシステムを使用して鋭くされる。

【0061】

リザーバ６００が、針アセンブリ４５０の細長本体５００の遠位端５１０に固定して取り付けられ、針４００の細長シャフト４０４の第２の管腔４０２と流体連通して配置される。したがって、リザーバ６００は、針４００の開口部４０８を通した基質の送達に先立って、基質を含有するように構成されてもよい。１つ以上の実施形態では、針アセンブリ４５０は、図１６および図１７に示されるように、細長本体５００の遠位端部分５０６において配置され、かつ、針アセンブリ４５０とリザーバ６００との間での除去可能な取付を提供するように構成される流体継手５１６を含む。種々の実施形態では、針アセンブリ４５０は、その遠位端５０６において配置される流体継手５１６をさらに含んでもよい。流体継手５１６は、針４００の細長シャフト４０４の遠位端４１４を受入するように定寸および成形される管腔５２０を有する本体５２４を含んでもよい（図１３参照）。種々の実施形態では、細長シャフト４０４の遠位端４１４およびリザーバ６００の近位端６１６は、流体継手５１６内の空間６１２によって分離されてもよい。

【0062】

種々の実施形態では、リザーバ６００は、外科手術管類６０４等の管類から形成されてもよい。リザーバ６００は、管類６０４の遠位端６１４において配置されるシリンジ６０８をさらに含み得、シリンジ６０８は、リザーバ６００に基質１２を供給するように構成される。種々の実施形態では、リザーバ６００は、管類６０４に取り付けられるポンプ（例えば、微量注入器６０２）をさらに含み、ポンプは、基質をリザーバ６００から針４００の開口部４０８を通して圧送するように構成されてもよい（図１７参照）。微量注入器６０２は、デジタル微量注入器（例えば、Ｍｅｄｆｕｓｉｏｎ ３５００シリンジポンプ）であり得、持続的または離散量の基質を、例えば針４００を通して脊椎軟膜下腔の中に装填および投与するために使用されてもよい。種々の実施形態では、リザーバ６００は、管類６０４の遠位端６１４において配置されるバッグ（図示せず）であり、バッグは、対象の軟膜下腔に投与されるべき基質を含有してもよい。基質１２は、可溶性物質と、細胞と、ベクタと、薬物と、ウイルスと、プラスミドと、成長因子とから成る群から選択されてもよい。

【0063】

故に、マニピュレータ３００は、ユーザが例えば対象の脊椎軟膜下腔の中に針４００を精密に設置することを可能にするように設計される。それ故、マニピュレータ３００は、各使用前に洗浄および滅菌される再利用可能な医療用デバイスであってもよい。本体は、ある実施形態では、任意の堅性材料から作製され得るが、マニピュレータは、ステンレス鋼等の任意の非腐食性金属から作製されてもよい。

【0064】

図１８～図２１に示されるように、軟膜下送達システム１００の例示的使用は、以下の通りである。対象は、腹臥位において位置付けられ、外科手術手技のために適した麻酔を受ける。脊髄のＴ１～Ｔ１０を標的化する標準的な後方アプローチが、実施され、「オープンドア」椎弓形成術が後に続き、硬膜を未損傷なままで残す。滅菌生理食塩水が、手術創（すなわち、外科手術部位９０）を洗浄する／洗い流すために使用されてもよく、滅菌野は、対象を保護するために適用されてもよい。プラットフォーム２００が、手技のために調製され、切開部にわたって設置される。アンカ２１８が、外科手術部位９０内の１つ以上の骨（例えば、棘突起）に係合し、プラットフォーム２００を定位置に固定するために使用される。マニピュレータ３００が、対象の外科手術部位の上方のプラットフォーム２００のフレーム２０２に取り付けられ、必要に応じて調節される。

【0065】

針アセンブリ４５０の流体継手５１６が、開放され、リザーバ６００が、基質１２で充填される。その後、流体継手５１６は、再接続され、それによって、リザーバ６００と針アセンブリ４５０との間の流体連通を確立する。針アセンブリ４５０の細長シャフト５００が、結合器３１８のスロット３４６の中に挿入され、締結具５０４をねじ山付き部分３３０にわたって前進させる。柱３１４が、軸３２０周りに回転され得、または軸３２０に対して角度付けられ得、横材３１６が、外科手術部位９０に向かってまたは外科手術部位９０から離れるように、軸３２０に沿って調節され得、結合器が、回転され得る。例えば、横材３１６は、暴露される脊髄表面に針４００がより接近して降下されるように、柱３１４に沿って降下されてもよい。リザーバ６００の管類６０４は、存在する場合、ライン内のいかなる空気も除去するように動作される（すなわち、針状アセンブリ４５０がプライミングされる）デジタル微量注入器６０２を通して延設される。針４００は、その後、脊髄実質の中に降下され、視覚誘導下で血管への損傷を回避し、軟膜を開放する（かつ、針４００を軟膜下腔の中に前進させる）。種々の実施形態では、針アセンブリ４５０は、下側長４５６が対象３０の脊髄３９に対して略平行であるように、針４００の先端部４１０を挿入することに先立って、マニピュレータ３００を使用して調節されてもよい。（存在する場合）デジタル微量注入器６０２が、次いで、アクティブ化され、ある用量の基質１２を脊髄の軟膜下腔に送達する。例示的実施形態では、可溶性物質、ベクタ、または細胞が、毎分０．１～５マイクロリットル（μｌ）の率において脊椎軟膜下腔の中に注入されてもよい。針４００を引っ込めた後、針４００は、必要に応じて、繰り返される注入ステップのために、再度位置付けられてもよい。全ての注入の完了に続いて、針４００が、引っ込められ、マニピュレータ３００が、プラットフォーム２００から除去されてもよい。

【0066】

硬膜閉鎖が、実施され、椎弓閉鎖が、後に続く。解剖学的層（例えば、筋肉、皮下組織、および皮膚）の各々が、次いで、再吸収可能材料を使用して閉鎖される。したがって、主題システムを用いるベクタまたは細胞の送達は、脊髄外傷性傷害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、慢性疼痛、筋痙直、および多発性硬化症と関連付けられる症状を処置するために使用されてもよい。

【0067】

本開示は、開示される正確な形態または特定の使用分野に本発明を限定することを意図されていない。本明細書において明示的に説明または含意されるかどうかにかかわらず、本発明への種々の代替実施形態および／または修正が、本開示に照らして可能性として考えられることが、想定される。例えば、本明細書に記載される種々の実施形態が、適切である場合、ともに組み合わせられ、および／または、付加的な実施形態に分離され得ることが、想定される。適用可能である場合、本明細書に説明される種々のステップの順序付けは、変化され、複合ステップに組み合わせられ、かつ／またはサブステップに分離され、本明細書に説明される特徴を提供することができる。

【0068】

上記に説明される実施形態は、本発明を例証するが、本発明を限定するものではない。多数の修正および変形例が、本発明の原理に従って可能性として考えられることを理解されたい。故に、本発明の範囲は、以下の請求項によってのみ定義される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14A】

【図14B】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】