特許 7375243 グルホシネートの調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B1)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-10-27

(45)【発行日】2023-11-07

(54)【発明の名称】グルホシネートの調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07F 9/30 20060101AFI20231030BHJP

   C07F 9/6584 20060101ALI20231030BHJP

   C07F 9/28 20060101ALI20231030BHJP

   C07B 53/00 20060101ALN20231030BHJP

【ＦＩ】

C07F9/30

C07F9/6584 CSP

C07F9/28

C07B53/00 F

【請求項の数】 33

(21)【出願番号】P 2023060856

(22)【出願日】2023-04-04

【審査請求日】2023-04-04

(31)【優先権主張番号】202211440553.X

(32)【優先日】2022-11-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202310033931.0

(32)【優先日】2023-01-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】523046028

【氏名又は名称】永農生物科学有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＹＯＮＧＮＯＮＧ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．３， Ｗｅｉｑｉ Ｒｄ （Ｅａｓｔ）， Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｇｕｌｆ Ｅｃｏｎｏｍｙ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｚｏｎｅ， Ｓｈａｎｇｙｕ， Ｓｈａｏｘｉｎｇ， Ｚｈｅｊｉａｎｇ， Ｃｈｉｎａ

(73)【特許権者】

【識別番号】523122920

【氏名又は名称】▲寧▼夏永▲農▼生物科学有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】110001896

【氏名又は名称】弁理士法人朝日奈特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】▲湯▼ 文▲傑▼

(72)【発明者】

【氏名】▲呉▼ 承▲駿▼

(72)【発明者】

【氏名】李 南

(72)【発明者】

【氏名】▲許▼ 健▲傑▼

(72)【発明者】

【氏名】唐 ▲顕▼重

(72)【発明者】

【氏名】毛 春▲暉▼

【審査官】高橋 直子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０２２／０７７９８９（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｆ ９／３０

Ｃ０７Ｆ ９／６５８４

Ｃ０７Ｆ ９／２８

Ｃ０７Ｂ ５３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）で表されるグルホシネート又はその塩、鏡像異性体又は任意の比率の鏡像異性体の混合物を調製する方法であって、

【化1】

以下の工程を含む：
式（III）の化合物を加水分解して、式（Ｉ）の化合物を得ること、

【化2】

ここで、
Ｘ¹はハロゲンであり；
Ｙは－ＯＲ³又は－Ｎ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）であり；
Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₂～Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール又は５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、又は
Ｒ¹及びＲ²はそれらが結合しているＮ原子と共に３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₂～Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール又は５～１０員のヘテロアリールは、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル又はＣ₆～Ｃ₁₀アリールによって任意に置換され；
Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立して、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₂～Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール又は５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、又は
Ｒ⁴及びＲ⁵は、それらが結合しているＮ原子と共に３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキルは、Ｃ₂～Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール又は５～１０員のヘテロアリールは、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル、又はＣ₆～Ｃ₁₀アリールによって任意に置換され；且つ
＊はキラル炭素原子の識別に用いられる。

【請求項2】

前記加水分解を酸又は塩基の存在下で行う、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記酸が、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、ギ酸及び酢酸の少なくとも１つから選択される、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記酸が、塩酸又は硫酸から選択される、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記塩基が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩又は塩基性炭酸塩、アンモニア水、有機塩基又は有機アミンから選択される、請求項２に記載の方法。

【請求項6】

前記塩基が、水酸化ナトリウム又はトリエチルアミンから選択される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記加水分解が３０～１４０℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記加水分解が７０～１１０℃の温度で行われる、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記グルホシネートの鏡像異性体が、Ｌ－グルホシネート又はＤ－グルホシネートである、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記グルホシネートの任意の比率の鏡像異性体の混合物が、０．１：９９．９～９９．９：０．１のＬ－グルホシネート及びＤ－グルホシネートを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記グルホシネートの任意の比率の鏡像異性体の混合物が、５０：５０～９９．９：０．１のＬ－グルホシネート及びＤ－グルホシネートを含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

ハロゲンは、フッ素、塩素、又は臭素から選択され；
Ｃ₁～Ｃ₆アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルから選択され；
Ｃ₂～Ｃ₆アルケニルは、ビニル、プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル又はイソブテニルから選択され；
Ｃ₂～Ｃ₆アルキニルは、エチニル、プロピニル、１－ブチニル又は２－ブチニルから選択され；
Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され；
３～６員のヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳの少なくとも１個のヘテロ原子を含むシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され；
Ｃ₆～Ｃ₁₀アリールは、フェニル又はナフチルから選択され、及び／又は
５～１０員のヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル又はピリジルから選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

前記Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のそれぞれが、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル又はＣ₃～Ｃ₆シクロアルキルから独立して選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

前記Ｒ ¹ 、Ｒ ² 、Ｒ ³ 、Ｒ ⁴ 及びＲ ⁵ のそれぞれが、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択される、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記式（III）の化合物が、式（II）の化合物と、

【化3】

以下のいずれかとの反応により調製される、請求項１に記載の方法：
式（IV）の化合物；式（Ｖ）の化合物；式（IV）の化合物及び式（Ｖ）の化合物；式（IV）の化合物及び式（VII）の化合物；式（Ｖ）の化合物及び式（VII）の化合物；又は式（IV）の化合物、式（Ｖ）の化合物及び式（VII）の化合物、

【化4】

ここで、
Ｘ²はハロゲンであり；
Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ¹、Ｙ及び＊は、請求項１～１４のいずれか１項で定義されたとおりであり；
Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₂～Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール又は５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、又は
Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それらが結合しているＮ原子と共に３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₂～Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール、又は５～１０員のヘテロアリールは、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル又はＣ₆～Ｃ₁₀アリールによって任意に置換される。

【請求項16】

前記反応が酸結合剤の存在下で行われる、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記酸結合剤がＮＲ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹³から選択され、
ここで
Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₂～Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール又は５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、又は
Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³の任意の２つが、それらが結合しているＮ原子と共に３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₂～Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール、又は５～１０員のヘテロアリールは、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル又はＣ₆～Ｃ₁₀アリールによって任意に置換される、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

式（II）の化合物と、式（IV）の化合物＋式（Ｖ）の化合物＋式（VII）の化合物の用量の合計と、酸結合剤とのモル比率が１：０．９～５：０．９～５である、請求項１６に記載の方法。

【請求項19】

式（II）の化合物と、式（IV）の化合物＋式（Ｖ）の化合物＋式（VII）の化合物の用量の合計と、酸結合剤とのモル比率が１：１．０５～１．５：１．０５～１．５である、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記反応が無溶媒又は有機溶媒の存在下で行われる、請求項１５に記載の方法。

【請求項21】

前記有機溶媒が、芳香族炭化水素溶媒、アルカン溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル溶媒、エステル溶媒、アミド溶媒又は硫黄含有溶媒から選択される、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記有機溶媒が、トルエン及びクロロベンゼンの少なくとも１つから選択される、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記反応が、－２０～１０℃の温度で１～１５時間行われた後、１０～１２０℃の温度で０．５～２４時間行われる、請求項１５に記載の方法。

【請求項24】

前記式（III）の化合物が、以下の工程を含む方法によって調製される、請求項１に記載の方法：
１）式（II）

【化5】

の化合物と以下のいずれかとを反応させて、（VI）の化合物を得ること：
式（IV）の化合物；式（Ｖ）の化合物；式（IV）の化合物及び式（Ｖ）の化合物；式（IV）及び式（VII）の化合物；式（Ｖ）の化合物及び式（VII）の化合物；又は式（IV）の化合物、式（Ｖ）の化合物及び式（VII）の化合物、

【化6】

２）式（VI）の化合物を反応させることにより、式（III）の化合物を調製すること、
ここで、Ｘ¹、Ｘ²、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及び＊は、請求項１５で定義されたとおりである。

【請求項25】

工程１）における反応が、－２０℃～１０℃の温度で１～１５時間行われる、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

工程２）における反応が、１０～１２０℃の温度で０．５～２４時間行われる、請求項２４に記載の方法。

【請求項27】

式（Ｉ）で表されるグルホシネート又はその塩、鏡像異性体又は任意の比率の鏡像異性体の混合物を調製する方法であって、

【化7】

以下の工程を含む：
無溶媒又は有機溶媒の存在下で、式（II）の化合物と、

【化8】

以下のいずれかとを反応させることによって、中間体が調製されること：
式（IV）の化合物；式（Ｖ）の化合物；式（IV）の化合物及び式（Ｖ）の化合物；式（IV）の化合物及び式（VII）の化合物；式（Ｖ）の化合物及び式（VII）の化合物；又は式（IV）の化合物、式（Ｖ）の化合物及び式（VII）の化合物、

【化9】

及び、
酸性、中性又はアルカリ性の条件下で前記中間体を加水分解して（Ｉ）の化合物を得ること、
ここで、Ｘ¹、Ｘ²、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及び＊は、請求項１５で定義されたとおりである。

【請求項28】

式（III）の化合物又はその塩、鏡像異性体、又は任意の比率の鏡像異性体の混合物であって、

【化10】

ここで、Ｘ¹、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²及び＊は、請求項１～１４のいずれか一項で定義されたとおりである。

【請求項29】

式（III）の化合物又はその塩、鏡像異性体又は任意の比率の鏡像異性体の混合物を調製する方法であって、

【化11】

以下の工程を含む：
式（II）の化合物と、

【化12】

以下のいずれかとを反応させること：
式（IV）の化合物；式（Ｖ）の化合物；式（IV）の化合物及び式（Ｖ）の化合物；式（IV）の化合物及び式（VII）の化合物；式（Ｖ）及び式（VII）の化合物；又は式（IV）の化合物、式（Ｖ）の化合物及び式（VII）の化合物、

【化13】

ここで、Ｘ¹、Ｘ²、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及び＊は、請求項１５で定義されたとおりである。

【請求項30】

式（III）の化合物又はその塩、鏡像異性体又は任意の比率の鏡像異性体の混合物を調製する方法であって、

【化14】

以下を含む：
式（VI）の化合物を反応させることによって、式（III）の化合物を調製すること、

【化15】

ここで、Ｘ¹、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²及び＊は、請求項１５で定義されたとおりである。

【請求項31】

式（VI）の化合物又はその塩、鏡像異性体、又は任意の比率の鏡像異性体の混合物であって、

【化16】

ここで、Ｘ¹、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²及び＊は、請求項１～１４のいずれか一項で定義されたとおりである。

【請求項32】

式（VI）の化合物又はその塩、鏡像異性体又は任意の比率の鏡像異性体の混合物を調製する方法であって、

【化17】

以下を含む：
式（II）の化合物と、

【化18】

以下のいずれかとを反応させること：
式（IV）の化合物；式（Ｖ）の化合物；式（IV）の化合物及び式（Ｖ）の化合物；式（IV）の化合物及び式（VII）の化合物；式（Ｖ）の化合物及び式（VII）の化合物；又は式（IV）の化合物、式（Ｖ）の化合物及び式（VII）の化合物、

【化19】

ここで、Ｘ¹、Ｘ²、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及び＊は、請求項１５で定義されたとおりである。

【請求項33】

式（VI）の化合物又はその塩、鏡像異性体又は任意の比率の鏡像異性体の混合物を調製する方法であって、

【化20】

以下を含む：
式（II）の化合物と、

【化21】

式（VII）の化合物及び式（VIII）の化合物とを反応させること、

【化22】

ここで、Ｘ¹、Ｘ²、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²及び＊は、請求項１５で定義されたとおりである。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

［関連出願への相互参照］
本出願は、２０２２年１１月１７日に出願された中国特許出願第２０２２１１４４０５５３．Ｘ号、中国特許出願第２０２３１００３３９３１．０号に対する優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている。

【0002】

［技術分野］
本出願は農薬除草剤の分野に関し、特にグルホシネートの調製方法に関する。

【背景技術】

【0003】

グルホシネート（Glufosinate）は、ドイツのヘキストＡＧによって開発及び製造され、その化学名は、４－［ヒドロキシ（メチル）ホスホノ］－ＤＬ－ホモアラニンであり、グルタミン合成阻害剤、非選択的接触除草剤であり、その作用メカニズムは、植物のグルタミン合成酵素の活性を阻害することにより、グルタミン合成の阻害、窒素代謝の障害、及びアンモニウムイオンの蓄積を引き起こし、それによって植物の代謝を妨害し、植物を死滅させることである。

【0004】

グルホシネートは、除草スペクトルが広く、活性が高く、毒性が低く、土壌中での分解が容易で、作物への安全性が高く、漂流が少なく、環境適合性が高く、迅速な除草剤という特徴があり、メヒシバ及びライグラスなど、１００種類以上の一年草及び多年生の広葉雑草やイネ科雑草を防除し、迅速に殺滅できる。

【0005】

通常のグルホシネートは２つの鏡像異性体の混合物であるが、Ｌ－異性体のみが活性であり、土壌中で分解されやすく、人や動物への毒性が少なく、環境圧力を大幅に低減することができ、且つ活性及び有性雑草に対する防除効果も通常のグルホシネートより優れている。現在市場に出回っているグルホシネート製品のほとんどはまだそのラセミ体であるが、技術革新及び進歩により、Ｌ－異性体が主流市場に参入することは止められないことである。

【0006】

従来のキラルな純粋なＬ－グルホシネートの合成方法には、主に化学的方法及び生物学的方法がある。そのうち、化学的方法には化学分割方法及び化学合成方法が含まれている。

【0007】

化学分割方法は、光学的に純粋なＬ－グルホシネートを得るために、化学法により合成されたラセミ体Ｄ，Ｌ－グルホシネート又はその誘導体をキラル分割試薬によって分割することである。特許文献１には、キニン及びシンコニンのようなキラル塩基を用いてジアステレオマー塩の１つを沈澱させ、Ｄ，Ｌ－ホモアラニン－４－イル－（メチル）ホスホン酸のラセミ化分割によって（［Ｌ］－又は［Ｄ］－ホモアラニン－４－イル－（メチル）ホスホン酸及びその塩を得る方法が開示されている。該方法は、高価なキラル分割試薬を使用する必要があり、収率が低く、明らかな産業化の利点がない。

【0008】

化学合成方法は、天然のキラルアミノ酸又は非対称法によってＬ－グルホシネートを合成する。

【0009】

特許文献２には、Ｌ－ホモセリンラクトン誘導体を原料とし、開環塩素化、エステル化、亜リン酸メチルジエステルとのアルブゾフ反応（Arbuzov反応）、加水分解、精製によりＬ－グルホシネート塩酸塩を得る方法が開示されている。

【化1】

【0010】

該多段階反応プロセスユニットは操作が便利であるが、アルブゾフ反応原料の塩素化基質の活性が制限されており、通常は比較的高い温度（１３０～１４０℃以上）で実行する必要がある。同時に、高温での塩素化アルカンの副生成物と亜リン酸メチルジエステルとの更なる副反応により、その単位消費量が大幅に増加する。さらに、該温度での反応は、一部の原料又は製品のラセミ化によりＬ－鏡像異性体過剰値が低下する。

【0011】

特許文献３には、アミノ保護又は非保護のハロゲン化ホモセリンエステルを原料とし、モノクロロメチルホスホナイトと縮合して中間体を得、その後加水分解してＬ－グルホシネートを得る方法が開示されている。

【化2】

【0012】

該方法は、原料としてホモセリンを使用し、環化、塩素化、エステル化、保護基保護などの多段階反応を経て合成され、反応工程が比較的長い。さらに、アルブゾフ反応は必然的にハロゲン化アルカンを生成するが、小分子のハロゲン化炭化水素はクラス３発がん物質であり、大気中のオゾンに破壊的な影響を及ぼす。

【0013】

近年、グルホシネートの需要の継続的な成長に伴い、穏やかな反応条件、高収率、低コスト、及び簡単な操作を備えたグルホシネート合成方法を開発することは、除草剤の使用を減らし、効率を高めるために非常に重要である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0014】

【文献】国際公開第１９９５／０２３８０５号

【文献】米国特許第５４４２０８８号明細書

【文献】中国特許第１１３４９０６７１号明細書

【発明の概要】

【0015】

簡潔にするために、後述する「式（Ｎ）の化合物（式（III）の化合物など）」は、式（Ｎ）の化合物の任意の光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体混合物、又は農業的許容される塩を包含し得る。

【0016】

用語「光学異性体」は、化合物が１つ以上のキラル中心を有する場合、それぞれのキラル中心がＲ配置又はＳ配置を取り得、こうして構成される様々の異性体は光学異性体であることを意味する。光学異性体には、すべてのジアステレオ異性体、鏡像異性体、メソフォーム、ラセミ体、又はそれらの混合物が含まれる。例えば、光学異性体は、キラルクロマトグラフィーカラム又はキラル合成によって分離することができる。

【0017】

用語「幾何異性体」は、化合物に二重結合が存在する場合、該化合物にはシス異性体、トランス異性体、Ｅ異性体、Ｚ異性体が存在し得ることを意味する。幾何異性体には、シス異性体、トランス異性体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、又はそれらの混合物が含まれる。

【0018】

用語「互変異性体」は、分子内のある原子が２つの位置間で急速に移動することによって生じる異性体を意味する。当業者は、互変異性体が互いに変換可能であり、ある状態で平衡状態に達して共存することが可能であることを理解できる。

【0019】

特に明記しない限り、本明細書で言及する「式（Ｎ）の化合物（式（III）の化合物など）」は、該化合物中の任意の原子をその同位体原子で置換することによって得られる同位体標識化合物も包含する。即ち、本発明は、式（Ｎ）の化合物の全ての農業的許容される同位体標識化合物を含む。ここで、１つ又は複数の原子は、自然界で通常見出される原子と同じ原子番号を有しているが、異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられる。

【0020】

本発明の化合物に含まれる同位体に適した実施例は以下を含む：²Ｈ（Ｄ）及び³Ｈ（Ｔ）などの水素の同位体、¹¹Ｃ、¹³Ｃ及び¹⁴Ｃなどの炭素の同位体、³⁷Ｃｌなどの塩素の同位体、¹⁸Ｆなどのフッ素の同位体、¹²³Ｉ及び¹²⁵Ｉなどのヨウ素の同位体、¹³Ｎ及び¹⁵Ｎなどの窒素の同位体、¹⁵Ｏ、¹⁷Ｏ、¹⁸Ｏなどの酸素の同位体、³⁵Ｓなどの硫黄同位体。

【0021】

式（Ｎ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技術によって、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することによって、本明細書の添付の実施例及び調製に記載の方法と同様の方法で調製することができる。

【0022】

式（Ｎ）の化合物は、農業的に許容される塩、例えば式（Ｎ）の化合物の酸付加塩及び／又は塩基付加塩の形態で存在し得る。特に明記しない限り、本明細書に使用される「農業的に許容される塩」には、式（Ｎ）の化合物に生じ得る酸付加塩又は塩基付加塩が含まれる。

【0023】

式（Ｎ）の化合物の農業的に許容される塩には、その酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。適切な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成される。その実施例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキサミンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、六フッ化リン酸塩、２－（４－ヒドロキシベンジル）安息香酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、２－イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ナフサリン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、セテート、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、グルコース二酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシラート、及びトリフルオロ酢酸塩があげられるが、これらに限定さえない。適切な塩基付加塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成される。その実施例としては、アンモニウム、アルミニウム、アルギニン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、エタノールアミン、カリウム、ナトリウム、リチウム、アミノブタントリオール、及び亜鉛塩が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩などの酸及び塩基の半塩も形成され得る。本明細書に記載の化合物の農業的に許容される塩を調製する方法は、当業者に知られている。

【0024】

本発明の特定の化合物は、無溶媒和物形態及び溶媒和物形態（水和物形態を含む）で存在し得る。一般的に言うと、式（Ｎ）の化合物は、それらが溶媒和物形態で存在するか或いは無溶媒和物形態で存在するかに関わらず、全て本発明の範囲内に含まれる。

【0025】

本発明の特定の化合物は、異なる結晶形態又は非晶質形態で存在し得、それらがどの形態で存在しても、式（Ｎ）の化合物は本発明の範囲内に含まれる。

【0026】

曖昧さを避けるために、本明細書で使用される用語の定義を以下に示す。特に明記しない限り、本明細書で使用される用語の意味は次のとおりである。

【0027】

本明細書で使用される用語「置換される」は、基中の１個以上（好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個）の水素原子が、対応する数の置換基によって独立して置換されていることを意味する。

【0028】

本明細書で使用される用語「独立して」は、置換基の数が複数である場合、これらの置換基は同じでもよく、異なってもよいということを意味する。

【0029】

本明細書で使用される用語「任意の」又は「任意に」は、それが説明する事象が発生する可能性があってもなくてもよいということを意味する。例えば、基が「任意に置換される」というのは、該基が置換されなくてもよく、置換されてもよいということを意味する。

【0030】

本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、又はＳ（Ｏ）_mここで、ｍは０、１、又は２であってよい、即ち、硫黄原子Ｓ、又はスルホキシド基ＳＯ、又はスルホニルＳ（Ｏ）₂）を表す。

【0031】

本明細書で使用される用語「アルキル」は、直鎖及び分枝鎖を含む飽和脂肪族炭化水素を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、例えば、１～６個又は１～３個の炭素原子を有する。例えば、用語「Ｃ₁～Ｃ₆アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖原子団を指す。用語「Ｃ₁～Ｃ₆アルキル」は、その定義内に、「Ｃ₁～Ｃ₆アルキル」、「Ｃ₁～Ｃ₃アルキル」及び「Ｃ₁～Ｃ₄アルキル」という用語が含まれる。アルキル基の実施例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、（Ｒ）－２－メチルブチル、（Ｓ）－２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，３－ジメチルプロピル、２，３－ジメチルブチル、ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。

【0032】

本明細書で使用される用語「Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル」は、３～６個の環形成炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。例えば、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが含まれる。

【0033】

本明細書で使用される用語「ｎ員のヘテロシクロアルキル」は、ｍ個の環形成炭素原子、及び（ｎ－ｍ）個の環形成ヘテロ原子を有するシクロアルキル基を指し、前記ヘテロ原子はＮ、Ｏ、及びＳの少なくとも１つから選択される。例えば、３員～６員のヘテロシクロアルキル基には、オキセタン、チエタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンが含まれるが、これらに限定されない。

【0034】

本明細書で使用される用語「Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール」は、６～１０個の炭素原子を含む芳香環を有するアリール基、好ましくはフェニルを指す。

【0035】

本明細書で使用される用語「ｎ員のヘテロアリール」は、芳香環を形成するｍ個の炭素原子、及び芳香環を形成する（ｎ－ｍ）個のヘテロ原子とを有するヘテロアリール基を指し、前記ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳの少なくとも１つから選択される。例えば、５員～１０員のヘテロアリール基には、ピラジン、ピラゾール、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、ピリジンが含まれるが、これらに限定されない。

【0036】

本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン置換基（最大ペルハロアルキルまで、即ち、アルキル基の各水素原子がいずれもハロゲン原子によって置換される）を有するアルキル基を指す。例えば、「用語「Ｃ₁～Ｃ₆ハロアルキル」は、１つ又は複数のハロゲン置換基（最大ペルハロアルキルまで、即ち、アルキル基の各水素原子がいずれもハロゲン原子で置換される）を有するＣ₁～Ｃ₆アルキル基を指す。別の例として、用語「Ｃ₁ハロアルキル」は、１、２又は３個のハロゲン置換基を有するメチル基を指す。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂Ｃｌなどが挙げられる。

【0037】

本明細書において、置換基の数、炭素原子の数、及び環原子の数に関する数の範囲は、該範囲内のすべての整数を１つずつ列挙したものであり、範囲は単純化された表現としてのみ使用される。例えば：「１～４個の置換基」は、１、２、３又は４個の置換基を意味し、「３～８個の炭素原子」は、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を意味する。従って、置換基の数、炭素原子の数、及び環原子の数に関連する数の範囲は、その任意のサブ範囲も包含し、且つ各サブ範囲も本明細書に開示されていると見なされる。

【0038】

一態様において、本出願は式（Ｉ）で表されるグルホシネート又はその塩、鏡像異性体又は任意の比率の鏡像異性体の混合物を調製する方法を提供し、以下の工程を含む：

【化3】

式（III）の化合物を加水分解して、式（Ｉ）の化合物を得ること、

【化4】

ここで、
Ｘ¹はハロゲンであり；
Ｙは－ＯＲ³又は－Ｎ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）であり；
Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₂～Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール又は５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、又は
Ｒ¹及びＲ²はそれらが結合しているＮ原子と共に３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₂～Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール又は５～１０員のヘテロアリールは、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル又はＣ₆～Ｃ₁₀アリールによって任意に置換され；
Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立して、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₂～Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール又は５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、又は
Ｒ⁴及びＲ⁵は、それらが結合しているＮ原子と共に３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₂～Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール又は５～１０員のヘテロアリールは、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル、又はＣ₆～Ｃ₁₀アリールによって任意に置換され；且つ
＊はキラル炭素原子の識別に用いられる。

【0039】

本発明によると、式（Ｉ）の化合物は、単一の鏡像異性体の形態で存在し得る。例えば、本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、純粋なＬ－グルホシネート又はＤ－グルホシネートであってもよい。さらに、式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体の混合物の形態で存在することもでき、且つ前記鏡像異性体は鏡像異性体の混合物においてそれぞれ任意の比率で存在することができる。例えば、本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の任意の比率の鏡像異性体の混合物は、０．１：９９．９～９９．９：０．１のＬ－グルホシネート及びＤ－グルホシネートを含有する。しかし、Ｌ－グルホシネートのみが活性であるため、本発明による式（Ｉ）の化合物のＬ－鏡像異性体は、好ましくは鏡像異性体の混合物において好ましくはより大きい比率で存在してもよい。例えば、一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の任意の比率の鏡像異性体の混合物は、５０：５０～９９．９：０．１（例えば、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５又は９９：１など）のＬ－グルホシネート及びＤ－グルホシネートを含む。

【0040】

本発明の一態様による調製方法において、前記式（III）の化合物の加水分解は中性条件下で直接行うことができる。即ち、水の存在下で直接該加水分解反応を行うことができる。さらに、前記加水分解は、酸又は塩基の存在下で行うことも好ましい。より具体的には、前記酸は、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、ギ酸及び酢酸の少なくとも１つから選択されてもよく、好ましくは塩酸又は硫酸であり；前記塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩又は塩基性炭酸塩、アンモニア水、有機塩基、有機アミン、好ましくは水酸化ナトリウム又はトリエチルアミンから選択されてもよい。また、本発明の一実施形態において、前記加水分解は、３０～１４０℃（例えば、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃など）、好ましくは７０～１１０℃の温度で行うことができる。

【0041】

式（III）の化合物の好ましい実施形態として、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立して水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル又はＣ₃～Ｃ₆シクロアルキルから選択されることができる。好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。さらに、好ましい一実施形態では、本明細書で使用される場合、ハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素から選択されてもよく；Ｃ₁～Ｃ₆アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルから選択されてもよく；Ｃ₂～Ｃ₆アルケニルは、ビニル、プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル又はイソブテニルから選択されてもよく；Ｃ₂～Ｃ₆アルキニルは、エチニル、プロピニル、１－ブチニル又は２－ブチニルから選択されてもよく；Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択されてもよく；３～６員のヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳの少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択されてもよく；Ｃ₆～Ｃ₁₀アリールは、フェニル又はナフチルから選択されてもよく；及び／又は５～１０員のヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル又はピリジルから選択されてもよい。

【0042】

式（III）の化合物の代替案として、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はさらにそれぞれ独立して－Ｓｉ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）から選択されることができ、ここでＲ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ独立して、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₂～Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル、３～６員のへテロシクロアルキル、Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール又は５～１０員のヘテロアリールから選択され、ここで前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₂～Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール又は５員から１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル又はＣ₆～Ｃ₁₀アリールによって任意に置換される。

【0043】

さらに、本発明の一態様による調製方法は、さらに式（III）の化合物を調製する工程を含むことができる。

【0044】

本発明の一実施形態において、前記式（III）の化合物は、式（II）の化合物と、

【化5】

以下のいずれかとの反応により調製される：
式（IV）の化合物；式（Ｖ）の化合物；式（IV）の化合物及び式（Ｖ）の化合物；式（IV）の化合物及び式（VII）の化合物；式（Ｖ）の化合物及び式（VII）の化合物；又は式（IV）の化合物、式（Ｖ）の化合物及び式（VII）の化合物、

【化6】

ここで、
Ｘ²はハロゲンであり；
Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ¹、Ｙ及び＊は、前述で定義されたとおりであり；
Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₂～Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール又は５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、又は
Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、それらが結合しているＮ原子と共に３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₂～Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール、又は５～１０員のヘテロアリールは、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル又はＣ₆～Ｃ₁₀アリールによって任意に置換される。

【0045】

上記に記載の式（III）の化合物の調製工程において、使用される式（IV）の化合物、式（Ｖ）の化合物及び／又は式（VII）の化合物は、初期反応物として反応系に添加してもよく、他の化合物のその場反応によって調製されてもよい。例えば、式（IV）の化合物は、式（VII）の化合物と式（VIII）の化合物ＮＨＲ¹Ｒ²とのその場反応によって、又は式（Ｖ）の化合物と式（VII）の化合物とのその場反応によって調製されることができる；そして、式（Ｖ）の化合物（ここで、Ｒ⁹及びＲ¹⁰はそれぞれＲ¹及びＲ²に対応し得る）は、式（VII）の化合物と式（VIII）の化合物とのその場反応によって調製されることができる。式（III）の化合物を調製するための代替案として、式（III）の化合物は、式（II）の化合物を式（VII）の化合物及び式（VIII）の化合物と反応させることによって得ることも可能である。さらに、上記の式（III）の化合物を調製する様々な工程において、各原料の供給順序に制限はなく、任意の順序で各原料を反応系に供給することができる。

【0046】

本発明によると、上記に記載の式（III）の化合物を調製するための工程は、好ましくは、酸結合剤の存在下で実施することができる。具体的には、前記酸結合剤は、ＮＲ¹¹Ｒ¹²Ｒ¹³から選択されることができ、ここでＲ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³は、それぞれ独立して水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₂～Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール又は５～１０員のヘテロアリールから選択されてもよく、又はＲ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³のいずれか２つがそれが結合しているＮ原子と共に３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₂～Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ₆～Ｃ₁₀アリール、又は５～１０員のヘテロアリールは、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル又はＣ₆～Ｃ₁₀アリールによって任意に置換されてもよい。

【0047】

さらに、式（VIII）の化合物ＮＨＲ¹Ｒ²は、上記酸結合剤の一般式に一致するため、即ち、酸結合剤としての要件も満たしているため、選択肢として、過剰な式（VIII）の化合物を添加して反応に好ましい存在である酸結合剤とすることが可能である。本発明の好ましい一実施形態において、前記酸結合剤は、過剰の式（VIII）の化合物、アンモニア、トリエチルアミン、モルホリン及びピペリジンの少なくとも１つから選択されることができる。

【0048】

さらに、上記に記載の式（III）の化合物を調製するための工程は、無溶媒又は有機溶媒の存在下で行うことができる。本発明の一実施形態において、前記有機溶媒は、芳香族炭化水素溶媒（ベンゼン、キシレン、トリメチルベンゼン、エチルベンゼン、ジエチルベンゼン、クメン、ジイソプロピルベンゼン、ハロゲン化ベンゼン又はジハロベンゼンなど）、アルカン溶媒（ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム又は四塩化炭素など）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、二酸素六環又はジグライムなど）、エステル溶媒（酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸ブチルなど）、アミド溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ－メチルピロリドン又は１，３－ジメチル－２－イミダゾリノンなど）、又は硫黄含有溶媒（ジメチルスルホキシド又はスルホランなど）から選択され、好ましくは、前記有機溶媒は、トルエン及びクロロベンゼンの少なくとも１つから選択される。

【0049】

上記に記載の式（III）の化合物を調製するための工程における各反応物の用量及び反応条件は、実際の必要性及び当業者の知識に従って調整してもよい。本発明の一実施形態において、式（II）の化合物と、式（IV）の化合物＋式（Ｖ）の化合物＋式（VII）の化合物の用量の合計と、酸結合剤とのモル比率は１：０．９～５：０．９～５、好ましくは１：１．０５～１．５：１．０５～１．５であり得る。本発明の別の実施形態において、前記反応は、－２０～１０℃（例えば、－１０℃、－５℃、０℃又は５℃など）の温度で１～１５時間（例えば、２時間、４時間、６時間又は１２時間など）行い、その後１０～１２０℃（例えば、２０℃、４０℃、６０℃、８０℃又は１００℃など）の温度で０．５～２４時間（例えば、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、１８時間など）行うことができる。

【0050】

式（III）の化合物を調製する代替案として、前記式（III）の化合物は、さらに以下の工程を含む方法によって調製されることができる：
１）式（II）の化合物と以下のいずれかとを反応させて、（VI）の化合物を得ること：
式（IV）の化合物；式（Ｖ）の化合物；式（IV）の化合物及び式（Ｖ）の化合物；式（IV）及び式（VII）の化合物；式（Ｖ）の化合物及び式（VII）の化合物；又は式（IV）の化合物、式（Ｖ）の化合物及び式（VII）の化合物、

【化7】

２）式（VI）の化合物を反応させることにより、式（III）の化合物を調製すること、
ここで、Ｘ¹、Ｘ²、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及び＊は、上記で定義されたとおりである。

【0051】

該代替案において、反応原料は基本的に前述の案と同様であり、その違いは、式（VI）の化合物が後続の反応の中間体として明確に得られることである。したがって、該代替案における反応原料、反応系、及び反応条件の選択は、いずれも式（III）の化合物を調製するための前述の案を参照することができ、不必要な重複を避けるために、ここでは繰り返さない。反応条件を例として挙げると、工程１）の反応は、－２０℃～１０℃の温度で１～１５時間行われることができ、工程２）の反応は、１０～１２０℃の温度で０．５～２４時間行われることができる。

【0052】

第２の態様において、本出願は式（Ｉ）で表されるグルホシネート又はその塩、鏡像異性体又は任意の比率の鏡像異性体の混合物を調製する方法を提供し、以下の工程を含む：

【化8】

無溶媒又は有機溶媒の存在下で、式（II）の化合物と、

【化9】

以下のいずれかとを反応させることによって、中間体が調製されること：
式（IV）の化合物；式（Ｖ）の化合物；式（IV）の化合物及び式（Ｖ）の化合物；式（IV）の化合物及び式（VII）の化合物；式（Ｖ）の化合物及び式（VII）の化合物；又は式（IV）の化合物、式（Ｖ）の化合物及び式（VII）の化合物、

【化10】

及び、
酸性、中性又はアルカリ性の条件化で前記中間体を加水分解して（Ｉ）の化合物を得ること、
ここで、Ｘ¹、Ｘ²、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及び＊は、上記で定義されたとおりである。

【0053】

本発明の第２の態様による調製方法における有機溶媒及び加水分解の条件などは本発明の一態様を参照することができ、不必要な重複を避けるために、ここでは繰り返さない。

【0054】

第３の態様において、本出願は式（III）の化合物又はその塩、鏡像異性体、又は任意の比率の鏡像異性体の混合物を提供し、

【化11】

ここで、Ｘ¹、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²及び＊は、上記で定義されたとおりである。

【0055】

好ましくは、前記式（III）の化合物は本発明の一態様を参照して調製されることができる。

【0056】

第４の態様において、本出願は式（III）の化合物又はその塩、鏡像異性体又は任意の比率の鏡像異性体の混合物を調製する方法を提供し、以下の工程を含む：

【化12】

式（II）の化合物と、

【化13】

以下のいずれかとを反応させること：
式（IV）の化合物；式（Ｖ）の化合物；式（IV）の化合物及び式（Ｖ）の化合物；式（IV）の化合物及び式（VII）の化合物；式（Ｖ）及び式（VII）の化合物；又は式（IV）の化合物、式（Ｖ）の化合物及び式（VII）の化合物、

【化14】

ここで、Ｘ¹、Ｘ²、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及び＊は、上記で定義されたとおりである。

【0057】

第５の態様において、本出願は式（III）の化合物又はその塩、鏡像異性体又は任意の比率の鏡像異性体の混合物を調製する方法を提供し、以下を含む：

【化15】

式（VI）の化合物を反応させることによって、式（III）の化合物を調製すること、

【化16】

ここで、Ｘ¹、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²及び＊は、上記で定義されたとおりである。

【0058】

第６の態様において、本出願は式（VI）の化合物又はその塩、鏡像異性体、又は任意の比率の鏡像異性体の混合物を提供し、

【化17】

ここで、Ｘ¹、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²及び＊は、請上記で定義されたとおりである。

【0059】

好ましくは、前記式（VI）の化合物は本発明の一態様を参照して調製されることができる。

【0060】

第７の態様において、本出願は式（VI）の化合物又はその塩、鏡像異性体又は任意の比率の鏡像異性体の混合物を調製する方法を提供し、以下を含む：

【化18】

式（II）の化合物と、

【化19】

以下のいずれかとを反応させること：
式（IV）の化合物；式（Ｖ）の化合物；式（IV）の化合物及び式（Ｖ）の化合物；式（IV）の化合物及び式（VII）の化合物；式（Ｖ）化合物及び式（VII）の化合物；又は式（IV）の化合物、式（Ｖ）の化合物及び式（VII）の化合物、

【化20】

ここで、Ｘ¹、Ｘ²、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及び＊は、上記で定義されたとおりである。

【0061】

第８の態様において、本出願は式（VI）の化合物又はその塩、鏡像異性体又は任意の比率の鏡像異性体の混合物を調製する方法を提供し、以下を含む：

【化21】

式（II）の化合物と、

【化22】

式（VII）の化合物及び式（VIII）の化合物とを反応させること、

【化23】

ここで、Ｘ¹、Ｘ²、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²及び＊は、上記で定義されたとおりである。

【0062】

第９の態様において、本出願は式（IV）の化合物及び式（Ｖ）の化合物；式（IV）及び式（VII）の化合物；又は式（IV）の化合物、式（Ｖ）の化合物及び式（VII）の化合物を含む、組成物を提供し、

【化24】

ここで、Ｘ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及び＊は、上記で定義されたとおりである。

【0063】

第１０の態様において、本出願は式（Ｉ）で表されるグルホシネート又はその塩、鏡像異性体又は任意の比率の鏡像異性体の混合物の調製における、第９の態様による組成物の用途を提供する。

【化25】

【0064】

当業者は、本出願の一態様に記載された定義及び優先事項が他の態様にも適用可能であることを理解することができる。当業者は、本出願の様々な態様による実施形態が、本出願の主題及び思想から逸脱することなく、様々な方法で組み合わせることができ、これらの組合せも本願の範囲に含まれることを理解することができる。

【0065】

研究の結果、先行技術に比べて、本発明は少なくとも以下の有益な効果を含むことが判明された：
１．反応メカニズムが異なるため、ミカエリス－アルブゾフ（Michaelis-Arbuzov）反応におけるハロゲン化炭化水素の副生成物を回避することができ、該ハロゲン化炭化水素の副生成物は通常、塩化エチル、塩化メチルであり、いずれもクラス３の発がん物質であり、大気中のオゾンに破壊的な影響があり、したがって、上記副生成物の分離、精製及び収集などの為の設備及び技術投資が省略され、上記副生成物による潜在的な環境及び安全上のリスクも回避することができる；
２．ミカエリス－アルブゾフ反応よりも反応が穏やかで、反応温度を前者に比べて３０～８０℃下げることができるため、Ｌ－グルホシネートを調製する際の高温でのＬ体のラセミ化も抑えることができ、それによって生成物のＬ体の純度を向上させることができる；及び
３．原料のソースを簡素化し、亜リン酸メチルジエステルを中間体として使用することなく、直接メチルホスフィンジクロリドを原料として使用することにより、原料コストを削減することができる。

【発明を実施するための形態】

【0066】

以下、実施例により本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。特に明記しない限り、各実施例で使用したすべての反応物はいずれも商業的供給元から入手している；合成実験及び生成物の分析、検出で使用した機器及び設備は、いずれも有機合成で一般的に使用されている従来の機器及び設備である。

【0067】

＜実施例１：Ｌ－グルホシネート塩酸塩（Ｉ－１）の合成＞

【化26】

【0068】

１）化合物（IV－１）の合成

【化27】

ジエチルアミン（２６．２８ｇ、０．３５９ｍｏｌ、２．１ｅｑ．）を、トルエン１００ｇに加え、窒素保護下で温度を－５～５℃に下げ、メチルホスフィンジクロリド（２０ｇ、０．１７１ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し始める。同時に、システムの温度を－５～５℃に保つ。滴下後、０．５時間保温反応させて化合物（IV－１）を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。
m/z（ESI）154.08（[M+1]⁺、100%）; ³¹P NMR（33MHz）δ:144.57。

【0069】

２）化合物（VI－１）の合成
窒素保護下で、化合物（II－１）（２６．９２ｇ、０．１６３ｍｏｌ、０．９５ｅｑ．）を、トルエン５０ｇに加え、ジエチルアミン（１１．８９ｇ、０．１６３ｍｏｌ、０．９５ｅｑ．）を加え、均一に撹拌した後、氷浴冷却下で上記化合物（IV－１）供給液を滴下し、反応液の内温を５～１０℃に制御し、滴下後２時間保温反応をさせ、窒素加圧下で濾過し、濾過ケーキをトルエンで２回洗浄し、ろ液を合わせて化合物（VI－１）溶液を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。
m/z（ESI）283.11（[M+1]⁺、100%）。

【0070】

３）化合物（III－１）の合成
窒素の保護下で、上記化合物（VI－１）溶液をゆっくりと８０～８５℃に昇温させ、１０時間保温反応させて化合物（III－１）溶液を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。
m/z（ESI）247.18（[M-Cl]⁺、100%）; ³¹P NMR（33MHz）δ:71.40。

【0071】

４）化合物（Ｉ－１）の合成
上記化合物（III－１）溶液に、３０％塩酸１５０ｇを加え、９５～１０５℃に加熱して反応させる。反応終了後、減圧蒸留により脱溶媒乾固し、無水エタノール１５０ｇを加え、加熱還流、冷却、結晶化、吸引ろ過、乾燥して白色固体の目的物（Ｉ－１）（収率８３．５％、含有率９８．１％、ｅｅ値９７．３％）３０．１ｇを得た。
m/z（ESI）182.07（[M+1]⁺、100%）;
³¹P NMR（243 MHz、D₂O）δ:53.67;
¹H NMR（600 MHz、D₂O）δ:4.10（t、J = 6.1 Hz、1H）、2.25 - 2.05（m、2H）、1.99 - 1.75（m、2H）、1.47（d、J = 14.1 Hz、3H）;
¹³ C NMR（151 MHz、D₂ O）δ:171.29、52.96（d、J = 16.6 Hz）、25.25（d、J = 93.0 Hz）、22.72（d、J = 2.6 Hz）、13.61（d、J = 92.5 Hz）。

【0072】

＜実施例２：Ｌ－グルホシネート塩酸塩（Ｉ－１）の合成＞

【化28】

【0073】

１）化合物（IV－２）の合成

【化29】

窒素保護下、予め－５～５℃に冷却したトルエン１００ｇに、ジメチルアミン（１６．２０ｇ、０．３６０ｍｏｌ、２．１ｅｑ．）をゆっくりと添加し、メチルホスフィンジクロリド（２０ｇ、０．１７１ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を滴下し始める。同時に、システム温度を－５～５℃に保つ。滴下後、０．５時間保温反応させて化合物（IV－２）を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。
m/z（ESI）126.04（[M+1]⁺、100%）; ³¹P NMR（33MHz）δ:150.61.

【0074】

２）化合物（VI－２）の合成
窒素保護下、化合物（II－１）（２７．２０ｇ、０．１６４ｍｏｌ、０．９６ｅｑ．）を、トルエン５０ｇに加え、氷浴冷却下で、ジメチルアミン（７．４１ｇ、０．１６４ｍｏｌ、０．９６ｅｑ．）をゆっくりと添加し、反応溶液の内温を５～１０℃に制御し、上記化合物（IV－２）供給液を滴下し、滴下後、２時間保温反応させ、窒素加圧下で濾過し、濾過ケーキをトルエンで２回洗浄し、ろ液を合わせて化合物（VI－２）溶液を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。
m/z（ESI）255.12（[M+1]⁺、100%）。

【0075】

３）化合物（III－２）の合成
窒素の保護下で、上記化合物（VI－２）溶液をゆっくりと８０～８５℃まで昇温させ、７時間保温反応させて、化合物（III－２）溶液を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。
m/z（ESI）219.14（[M-Cl]⁺、100%）;³¹P NMR（33MHz）δ:78.20。

【0076】

４）化合物（Ｉ－１）の合成
上記化合物（III－２）溶液に、３０％塩酸１５０ｇを加え、９５～１０５℃に加熱して反応させる。反応終了後、減圧蒸留により脱溶媒乾固し、無水エタノール１５０ｇを加え、加熱還流、冷却、結晶化、吸引ろ過、乾燥して白色固体の目的物（Ｉ－１）（収率７８．５％、含有率９７．６％、ｅｅ値９５．３％）２８．７ｇを得る。

【0077】

＜実施例３：Ｌ－グルホシネート塩酸塩（Ｉ－１）の合成＞

【化30】

【0078】

１）化合物（Ｖ－１）の合成

【化31】

ジエチルアミン（５１．３０ｇ、０．７０１ｍｏｌ、４．１ｅｑ．）を１５０ｇのトルエンに加え、窒素保護下で－５～５℃に下げ、メチルホスフィンジクロリド（２０ｇ、０．１７１ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し始める。同時に、システム温度を－５～５℃に保つ。滴下後、０．５時間保温反応させて化合物（Ｖ－１）を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。
m/z（ESI）191.17（[M+1]⁺、100%）;³¹P NMR（33MHz）δ:79.29.

【0079】

２）化合物（VI－１）の合成
窒素保護下で、化合物（II－２）（３２．８４ｇ、０．１６３ｍｏｌ、０．９５ｅｑ．）を、トルエン５０ｇに加え、氷浴冷却下で上記化合物（Ｖ－１）供給液を滴下し、反応溶液の内温を５～１０℃に制御し、滴下後２時間保温反応させ、窒素加圧下で濾過し、濾過ケーキをトルエンで２回洗浄し、ろ液を合わせて化合物（VI－１）溶液を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。
m/z（ESI）283.13（[M+1]⁺、100%）。

【0080】

３）化合物（III－１）の合成
窒素の保護下で、上記化合物（VI－１）溶液をゆっくりと８０～８５℃に昇温させ、１０時間保温反応させ、化合物（III－１）溶液を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。
m/z（ESI）247.17（[M-Cl]⁺、100%）;³¹P NMR（33MHz）δ:71.10.

【0081】

４）化合物（Ｉ－１）の合成
上記化合物（III－１）溶液に、３０％塩酸１５０ｇを加え、９５～１０５℃に加熱して反応させる。反応終了後、減圧蒸留により脱溶媒乾固し、無水エタノール１５０ｇを加え、加熱還流、冷却、結晶化、吸引ろ過、乾燥して白色固体の目的物（Ｉ－１）（収率７３．５％、含有率９７．５％、ｅｅ値９７．５％）２６．７ｇを得る。

【0082】

＜実施例４：Ｌ－グルホシネート塩酸塩（Ｉ－１）の合成＞

【化32】

【0083】

１）化合物（Ｖ－２）の合成

【化33】

窒素保護下で、温度を－５～５℃に下げ、ジメチルアミン（３１．６３ｇ、０．７０１ｍｏｌ、４．１ｅｑ．）を、トルエン１５０ｇにゆっくりと添加し、メチルホスフィンジクロリド（２０ｇ、０．１７１ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し始める。同時に、システムの温度を－５～５℃に保つ。滴下後、０．５時間保温反応させて化合物（Ｖ－２）を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。
m/z（ESI）135.09（[M+1]⁺、100%）;³¹P NMR（33MHz）δ:87.63.

【0084】

２）化合物（VI－２）の合成
窒素保護下で、化合物（II－２）（３２．８４ｇ、０．１６３ｍｏｌ、０．９５ｅｑ．）を、トルエン５０ｇに加え、氷浴冷却下で、上記化合物（Ｖ－２）供給液を滴下し、反応溶液の内温を５～１０℃に制御し、滴下後、２時間保温反応させ、窒素加圧下でろ過し、ろ過ケーキをトルエンで２回洗浄し、ろ液を合わせて化合物（VI－２）溶液を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。
m/z（ESI）255.11（[M+1]⁺、100%）。

【0085】

３）化合物（III－２）の合成
窒素の保護下で、上記化合物（VI－２）溶液をゆっくりと８０～８５℃に加熱し、８時間保温反応させて化合物（III－２）溶液を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。
m/z（ESI）219.12（[M-Cl]⁺、100%）;³¹P NMR（33MHz）δ:77.90。

【0086】

４）化合物（Ｉ－１）の合成
上記化合物（III－２）溶液に、３０％塩酸１５０ｇを加え、９５～１０５℃に加熱して反応させる。反応終了後、減圧蒸留により脱溶媒乾固し、無水エタノール１５０ｇを加え、加熱還流、冷却、結晶化、吸引ろ過、乾燥して白色固体の目的物（Ｉ－１）（収率７０．５％、含有率９６．２％、ｅｅ値９７．３％）２５．９ｇを得る。

【0087】

＜実施例５：ＤＬ－グルホシネート塩酸塩（Ｉ－２）の合成＞

【化34】

【0088】

１）化合物（IV－１）の合成

【化35】

ジエチルアミン（２７．５３ｇ、０．３７６ｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を、トルエン１００ｇに加え、窒素保護下で、温度を－５～５℃に下げ、メチルホスフィンジクロリド（２０ｇ、０．１７１ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し始める。同時に、システム温度を－５～５℃に保つ。滴下後、０．５時間保温反応させて化合物（IV－１）を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。

【0089】

２）化合物（VI－３）の合成
窒素保護下、化合物（II－３）（２７．７７ｇ、０．１６８ｍｏｌ、０．９８ｅｑ．）を、トルエン５０ｇに加え、ジエチルアミン（１２．２６ｇ、０．１６８ｍｏｌ、０．９８ｅｑ．）を加え、均一に攪拌した後、氷浴冷却下で、上記化合物（IV－１）供給液を滴下し、反応液の内温を５～１０℃に制御し、滴下後２時間保温反応させ、窒素加圧下でろ過し、ろ過ケーキをトルエンで２回洗浄し、ろ液を合わせて化合物（VI－３）溶液を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。

【0090】

３）化合物（III－３）の合成
窒素の保護下で、上記化合物（VI－３）溶液をゆっくりと８０～８５℃に昇温させ、１０時間保温反応させて、化合物（III－３）溶液を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。

【0091】

４）化合物（Ｉ－２）の合成
上記化合物（III－３）溶液に、３０％塩酸１５０ｇを加え、９５～１０５℃に加熱して反応させる。反応終了後、減圧蒸留により脱溶媒乾固し、無水エタノール１５０ｇを加え、加熱還流、冷却、結晶化、吸引ろ過、乾燥して白色固体の目的物（Ｉ－２）（収率８１．５％、含有量９８．５％）３０．２ｇを得る。

【0092】

＜実施例６：ＤＬ－グルホシネート塩酸塩（Ｉ－２）の合成＞

【化36】

【0093】

１）化合物（IV－２）の合成

【化37】

窒素保護下で、温度を－５～５℃に下げ、ジメチルアミン（１６．２０ｇ、０．３５９ｍｏｌ、２．１ｅｑ．）を、トルエン１００ｇにゆっくりと添加し、メチルホスフィンジクロリド（２０ｇ、０．１７１ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し始める。同時に、システムの温度を－５～５℃に保つ。滴下後、０．５時間保温反応させて、化合物（ＩＶ－２）を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。

【0094】

２）化合物（VI－４）の合成
窒素保護下で、化合物（II－３）（２７．４８ｇ、０．１６６ｍｏｌ、０．９７ｅｑ．）を、トルエン５０ｇに加え、氷浴冷却下で、ジメチルアミン（７．４８ｇ、０．１６６ｍｏｌ、０．９７ｅｑ．）をゆっくりと添加し、反応液の内温を５～１０℃に制御し、上記化合物（IV－２）供給液を滴下し、滴下後２時間保温反応させ、窒素加圧下でろ過し、ろ過ケーキをトルエンで２回洗浄し、ろ液を合わせて化合物（VI－４）溶液を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。

【0095】

３）化合物（III－４）の合成
窒素の保護下で、上記化合物（VI－４）溶液を、ゆっくりと８０－８５℃に昇温させ、６時間保温反応させて、化合物（III－４）溶液を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。

【0096】

４）化合物（Ｉ－２）の合成
上記化合物（III－４）溶液に、３０％塩酸１５０ｇを加え、９５～１０５℃に加熱して反応させる。反応終了後、減圧蒸留により脱溶媒乾固し、無水エタノール１５０ｇを加え、加熱還流、冷却、結晶化、吸引ろ過、乾燥して白色固体の目的物（Ｉ－２）（収率７７．５％、含有率９６．８％）２８．９ｇを得る。

【0097】

＜実施例７：ＤＬ－グルホシネート塩酸塩（Ｉ－２）の合成＞

【化38】

【0098】

１）化合物（Ｖ－１）の合成

【化39】

ジエチルアミン（５２．５５ｇ、０．７１９ｍｏｌ、４．２ｅｑ．）を、トルエン１５０ｇに加え、窒素保護下で、温度を－５～５℃に下げ、メチルホスフィンジクロリド（２０ｇ、０．１７１ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し始める。同時に、システム温度を－５～５℃に保つ。滴下後、０．５時間反応させて、化合物（Ｖ－１）を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。

【0099】

２）化合物（VI－３）の合成
窒素保護下で、化合物（II－４）（３２．８４ｇ、０．１６３ｍｏｌ、０．９５ｅｑ．）を、トルエン５０ｇに加え、氷浴冷却下で、上記化合物（Ｖ－１）供給液を滴下し、反応溶液の内温を５～１０℃に制御し、滴下後２時間保温反応させ、窒素加圧下で濾過し、濾過ケーキをトルエンで２回洗浄し、濾液を合わせて化合物（VI－３）を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。

【0100】

３）化合物（III－３）の合成
窒素の保護下で、上記化合物（VI－３）溶液をゆっくりと８０～８５℃に昇温させ、１０時間保温反応させて化合物（III－３）溶液を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。

【0101】

４）化合物（Ｉ－２）の合成
上記化合物（III－３）溶液に、３０％塩酸１５０ｇを加え、９５～１０５℃に加熱して反応させる。反応終了後、減圧蒸留により脱溶媒乾固し、無水エタノール１５０ｇを加え、加熱還流、冷却、結晶化、吸引ろ過、乾燥して白色固体の目的物（Ｉ－２）（収率７１．１％、含有率９７．８％）２５．７ｇを得る。

【0102】

＜実施例８：ＤＬ－グルホシネート塩酸塩（Ｉ－２）の合成＞

【化40】

【0103】

１）化合物（Ｖ－２）の合成

【化41】

窒素保護下で、温度を－５～５℃に下げ、ジメチルアミン（３１．２４ｇ、０．６９３ｍｏｌ、４．０５ｅｑ．）を、トルエン１５０ｇにゆっくりと添加し、メチルホスフィンジクロリド（２０ｇ、０．１７１ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し始める。同時に、システムの温度を－５～５℃に保つ。滴下後、０．５時間保温反応させて、化合物（Ｖ－２）を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。

【0104】

２）化合物（VI－４）の合成
窒素保護下で、化合物（II－４）（３２．８４ｇ、０．１６３ｍｏｌ、０．９５ｅｑ．）を、トルエン５０ｇに加え、氷浴冷却下で、上記化合物（Ｖ－２）供給液を滴下し、反応溶液の内温を５～１０℃に制御し、滴下後２時間保温反応させ、窒素加圧下でろ過し、ろ過ケーキをトルエンで２回洗浄し、ろ液を合わせて化合物（VI－４）溶液を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。

【0105】

３）化合物（III－４）の合成
窒素の保護下で、上記化合物（VI－４）溶液をゆっくりと８０～８５℃に昇温させ、８時間保温反応させて化合物（III－４）溶液を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。

【0106】

４）化合物（Ｉ－２）の合成
上記化合物（III－４）溶液に、３０％塩酸１５０ｇを加え、９５～１０５℃に加熱して反応させる。反応終了後、減圧蒸留により脱溶媒乾固し、無水エタノール１５０ｇを加え、加熱還流、冷却、結晶化、吸引ろ過、乾燥して白色固体の目的物（Ｉ－２）（収率７２．５％、含有率９７．２％）２６．４ｇを得る。

【0107】

＜実施例９：Ｌ－グルホシネート塩酸塩（Ｉ－１）の合成＞

【化42】

【0108】

１）化合物（VI－１）の合成
窒素保護下で、化合物（II－１）（４０．３７ｇ、０．２４４ｍｏｌ、０．９５ｅｑ．）を、トルエン１５０ｇに加え、ジエチルアミン（５７．２４ｇ、０．７８３ｍｏｌ、３．０５ｅｑ．）を添加し、均一に攪拌した後、氷浴冷却下で、メチルホスフィンジクロリド（３０．０ｇ、０．２５７ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を滴下し、反応液の内温を５～１０℃に制御し、滴下後２時間保温反応させ、窒素加圧下でろ過し、ろ過ケーキをトルエンで２回洗浄し、ろ液を合わせて化合物（VI－１）溶液を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。

【0109】

２）化合物（III－１）の合成
窒素の保護下で、上記化合物（VI－１）溶液をゆっくりと８０～８５℃に昇温させ、１０時間保温反応させて化合物（III－１）溶液を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。

【0110】

３）化合物（Ｉ－１）の合成
上記化合物（III－１）溶液に、３０％塩酸１５０ｇを加え、９５～１０５℃に加熱して反応させる。反応終了後、減圧蒸留により脱溶媒乾固し、無水エタノール１５０ｇを加え、加熱還流、冷却、結晶化、吸引ろ過、乾燥して白色固体の目的物（Ｉ－１）（収率８５．５％、含有率９８．５％、ｅｅ値９７．５％）４６．０ｇを得る。

【0111】

＜実施例１０：Ｌ－グルホシネート塩酸塩（Ｉ－１）の合成＞

【化43】

【0112】

１）化合物（VI－５）の合成
窒素保護下で、化合物（II－１）（３３．７８ｇ、０．２０４ｍｏｌ、０．９５ｅｑ．）を、トルエン１５０ｇに加え、氷浴冷却下で、メチルホスフィンジクロリド（２５．１ｇ、０．２１５ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をゆっくりと滴下する。同時に、アンモニア（１８．４６ｇ、１．０８４ｍｏｌ、５．０５ｅｑ．）をゆっくりと添加し、反応溶液の内温を５～１０℃に制御し、滴下後２時間保温反応させ、窒素加圧下でろ過し、ろ過ケーキをトルエンで２回洗浄し、ろ液を合わせて化合物（VI－５）溶液を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。
m/z（ESI）227.07（[M+1]⁺、100%）。

【0113】

２）化合物（III－５）の合成
窒素の保護下で、上記化合物（VI－５）溶液をゆっくりと６０～６５℃に昇温させ、１０時間保温反応させて、化合物（III－５）溶液を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。
m/z（ESI）191.11（[M-Cl]⁺、100%）;

【0114】

３）化合物（Ｉ－１）の合成
上記化合物（III－５）溶液に、３０％塩酸１５０ｇを加え、９５～１０５℃に加熱して反応させる。反応終了後、減圧蒸留により脱溶媒乾固し、無水エタノール１５０ｇを加え、加熱還流、冷却、結晶化、吸引ろ過、乾燥して白色固体の目的物（Ｉ－１）（収率６９．５％、含有率９７．５％、ｅｅ値９７．２％）３１．５ｇを得る。

【0115】

＜実施例１１：Ｌ－グルホシネート塩酸塩（Ｉ－１）の合成＞

【化44】

【0116】

１）化合物（IV－３）の合成

【化45】

Ｎ－メチルアニリン（５０．７３ｇ、０．４７３ｍｏｌ、２．０５ｅｑ．）を、トルエン１００ｇに加え、窒素保護下で、温度を－５～５℃に下げ、メチルホスフィンジクロリド（２７ｇ、０．２３１ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し始める。同時に、システムの温度を－５～５℃に保つ。滴下後、０．５時間保温反応させて、化合物（IV－３）を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。
m/z（CI）188.05（[M+1]⁺、100%）;³¹P NMR（33MHz）δ:140.51。

【0117】

２）化合物（VI－６）の合成
化合物（II－１）（３７．４８ｇ、０．２２６ｍｏｌ、０．９８ｅｑ．）を、トルエン５０ｇに加え、Ｎ－メチルアニリン（２４．２５ｇ、０．２２６ｍｏｌ、０．９８ｅｑ．）を添加し、均一に攪拌した後、氷浴冷却下で、上記化合物（IV－３）供給液を滴下し、反応液の内温を５～１０℃に制御し、滴下後５時間保温反応させ、窒素加圧下でろ過し、ろ過ケーキをトルエンで２回洗浄し、ろ液を合わせて化合物（VI－６）溶液を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。
m/z（ESI）317.13（[M+1]⁺、100%）。

【0118】

３）化合物（III－６）の合成
窒素の保護下で、上記化合物（VI－６）溶液をゆっくりと８０～８５℃に昇温させ、１２時間保温反応させて化合物（III－６）溶液を得、溶液はそのまま次の反応で使用することができる。
m/z（ESI）281.15（[M-Cl]⁺、100%）;³¹P NMR（33MHz）δ:60.31。

【0119】

４）化合物（Ｉ－１）の合成
上記化合物（III－６）溶液に、３０％塩酸１５０ｇを加え、９５～１０５℃に加熱して反応させる。反応終了後、減圧蒸留により脱溶媒乾固し、無水エタノール１５０ｇを加え、加熱還流、冷却、結晶化、吸引ろ過、乾燥して白色固体の目的物（Ｉ－１）（収率７１．５％、含有率９７．５％、ｅｅ値９６．１％）３６．１ｇを得る。

【0120】

以上、本発明の好適な実施形態について詳細に説明したが、本発明は上記実施形態の具体的な内容に限定されるものではなく、本発明の技術的思想の範囲内で本発明の技術的解決策について種々の簡単な変更を加えることが可能であり、これらの簡単な変更はすべて本発明の保護範囲に属する。

【0121】

さらに、上述の具体的な実施形態に記載された種々の具体的な技術的特徴は、矛盾しない限り、任意の適切な方法で組み合わせることが可能であり、不必要な重複を避けるために、様々の可能な組み合わせ方法について、本発明は特に説明しないことに留意されたい。

【0122】

さらに、本発明の種々の異なる実施形態の間で任意の組み合わせを行うことも可能であり、本発明の趣旨に反しない限り、それらも本発明の開示内容として捉えるべきである。

【要約】      （修正有）

【課題】穏やかな反応条件、高収率、低コスト、及び簡単な操作を備えたグルホシネート合成方法を提供する。
【解決手段】式（III）の化合物を加水分解して、式（Ｉ）で表されるグルホシネート又はその塩、鏡像異性体又は任意の比率の鏡像異性体の混合物を調製する方法である。本方法は、反応メカニズムの違いにより、ミカエリス-アルブゾフ反応におけるハロゲン化炭化水素副生成物を回避することができる。

［Ｘ¹はハロゲン；Ｙは－ＯＲ³又は－Ｎ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）；Ｒ¹及びＲ²は夫々独立に、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル等；Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は夫々独立に、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ6～Ｃ10アリール等を表す。］
【選択図】なし