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特許7376540リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性かつヒト上皮成長因子受容体２陰性乳癌の補助治療のための内分泌療法とアベマシクリブとの組み合わせ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-10-30
(45)【発行日】2023-11-08
(54)【発明の名称】リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性かつヒト上皮成長因子受容体２陰性乳癌の補助治療のための内分泌療法とアベマシクリブとの組み合わせ
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20231031BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231031BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231031BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20231031BHJP
A61K 31/138 20060101ALI20231031BHJP
A61K 31/4196 20060101ALI20231031BHJP
A61K 31/5685 20060101ALI20231031BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K45/00
A61K31/138
A61K31/4196
A61K31/5685
【請求項の数】
23
(21)【出願番号】P 2021130437
(22)【出願日】2021-08-10
(62)【分割の表示】P 2020507518の分割
【原出願日】2018-04-25
(65)【公開番号】P2021181470
(43)【公開日】2021-11-25
【審査請求日】2021-09-07
(31)【優先権主張番号】62/500,068
(32)【優先日】2017-05-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】594197872
【氏名又は名称】イーライ リリー アンド カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100209037
【弁理士】
【氏名又は名称】猪狩 俊博
(72)【発明者】
【氏名】スミス，イアン チャールズ
【審査官】伊藤 幸司
(56)【参考文献】
【文献】Columbus, Gina, "Expert Discusses Abemaciclib Plus Anastrazole Trial in HR+/HER2- Breast Cancer", De
【文献】Cancer Treatment Reviews，2016年，45，pp.129-138
【文献】Curr. Treat. Options in Oncol.，2017年，18:6，pp.1-16，DOI 10.1007/s11864-017-0443-7
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）かつヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）乳癌とすでに診断された患者への補助治療を提供するために、同時、別個、または連続して内分泌療法と組み合わせて使用するための、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項2】
前記内分泌療法が、タモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記内分泌療法が、レトロゾールである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記内分泌療法が、アナストロゾールである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記内分泌療法が、エキセメスタンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記アベマシクリブまたはその塩が、１５０ｍｇで１日２回投与される、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記アベマシクリブまたはその塩が、１００ｍｇで１日２回投与される、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記アベマシクリブまたはその塩が５０ｍｇで１日２回投与される、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）かつヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）乳癌が、患者の再発のリスクが高い、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）かつヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）乳癌が、結節の状態、腫瘍の大きさ、または等級に基づいて、患者の再発のリスクが高い、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）かつヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）乳癌が、結節の状態に基づいて、患者の再発のリスクが高い、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）かつヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）乳癌が、腫瘍の大きさに基づいて、患者の再発のリスクが高い、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）かつヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）乳癌が、等級に基づいて、患者の再発のリスクが高い、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記患者が、２０％以上のＫｉ６７係数を有する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）かつヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）乳癌の補助治療を提供するために、同時、別個、または連続して内分泌療法と組み合わせて使用するための、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物であって、
前記リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）かつヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）乳癌が、患者の再発のリスクが高い、医薬組成物。
【請求項16】
患者におけるリンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）かつヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）乳癌の補助治療を提供するために、同時、別個、または連続して内分泌療法と組み合わせて使用するための、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物であって、
前記リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）かつヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）乳癌が、患者の再発のリスクが高く、
前記患者が、２０％以上のＫｉ６７係数を有する、医薬組成物。
【請求項17】
前記内分泌療法が、タモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項18】
前記内分泌療法が、レトロゾールである、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項19】
前記内分泌療法が、アナストロゾールである、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項20】
前記内分泌療法が、エキセメスタンである、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項21】
前記アベマシクリブまたはその塩が１５０ｍｇで１日２回投与される、請求項１５～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項22】
前記アベマシクリブまたはその塩が１００ｍｇで１日２回投与される、請求項１５～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項23】
前記アベマシクリブまたはその塩が５０ｍｇで１日２回投与される、請求項１５～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）かつヒト上皮成長因子受
容体２陰性（ＨＥＲ２－）乳癌の補助治療の分野に関する。
容体２陰性（ＨＥＲ２－）乳癌の補助治療の分野に関する。
【0002】
リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）かつヒト上皮成長因子受容体２陰性
（ＨＥＲ２－）乳癌患者に提供される現行で承認されている標準ケアは、補助細胞毒性化
学療法および内分泌療法である。残念ながら、現行の標準ケアの補助療法では、初期の疾
患と最初に診断されたホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳癌の女性のおよそ３０％が転移を
伴う遠隔再発を経験している。その結果、遠隔再発の可能性が高い初期のＨＲ＋乳癌患者
においては、より最適な補助療法が不可欠である。
（ＨＥＲ２－）乳癌患者に提供される現行で承認されている標準ケアは、補助細胞毒性化
学療法および内分泌療法である。残念ながら、現行の標準ケアの補助療法では、初期の疾
患と最初に診断されたホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳癌の女性のおよそ３０％が転移を
伴う遠隔再発を経験している。その結果、遠隔再発の可能性が高い初期のＨＲ＋乳癌患者
においては、より最適な補助療法が不可欠である。
【0003】
本発明の一態様によると、リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２－乳癌とすでに診断
され、それが切除された患者へ補助治療を提供する方法であって、有効量の内分泌療法を
、有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、遠隔再発の
ない生存を延ばすのに十分な期間投与することを含む、方法が提示される。好ましくは、
内分泌療法はタモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、内分
泌療法はレトロゾールである。好ましくは、内分泌療法はアナストロゾールである。好ま
しくは、内分泌療法はエキセメスタンである。
され、それが切除された患者へ補助治療を提供する方法であって、有効量の内分泌療法を
、有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、遠隔再発の
ない生存を延ばすのに十分な期間投与することを含む、方法が提示される。好ましくは、
内分泌療法はタモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、内分
泌療法はレトロゾールである。好ましくは、内分泌療法はアナストロゾールである。好ま
しくは、内分泌療法はエキセメスタンである。
【0004】
本発明の別の態様によると、リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２－乳癌とすでに診
断され、それが切除された患者へ補助治療を提供する上で同時、別個、または連続して使
用するための、治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と内分泌療
法とを含む組み合わせが提示され、アベマシクリブまたはその塩と内分泌療法との投与は
、遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間である。好ましくは、内分泌療法はタモキ
シフェンまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、内分泌療法はレトロゾー
ルである。好ましくは、内分泌療法はアナストロゾールである。好ましくは、内分泌療法
はエキセメスタンである。
断され、それが切除された患者へ補助治療を提供する上で同時、別個、または連続して使
用するための、治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と内分泌療
法とを含む組み合わせが提示され、アベマシクリブまたはその塩と内分泌療法との投与は
、遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間である。好ましくは、内分泌療法はタモキ
シフェンまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、内分泌療法はレトロゾー
ルである。好ましくは、内分泌療法はアナストロゾールである。好ましくは、内分泌療法
はエキセメスタンである。
【0005】
本発明の別の態様によると、リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２－乳癌とすでに診
断され、それが切除された患者へ補助治療を提供する上で治療有効量の内分泌療法と同時
、別個、または連続した組み合わせで使用するための、治療有効量のアベマシクリブまた
はその薬学的に許容される塩が提示され、アベマシクリブまたはその塩と内分泌療法との
投与は、遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間である。本発明の別の態様によると
、リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２－乳癌とすでに診断され、それが切除された患
者へ補助治療を提供する上で治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される
塩と同時、別個、または連続した組み合わせで使用するための、治療有効量の内分泌療法
が提示され、アベマシクリブまたはその塩と内分泌療法との投与は、遠隔再発のない生存
を延ばすのに十分な期間である。好ましくは、内分泌療法はタモキシフェンまたはその薬
学的に許容される塩である。好ましくは、内分泌療法はレトロゾールである。好ましくは
、内分泌療法はアナストロゾールである。好ましくは、内分泌療法はエキセメスタンであ
る。
断され、それが切除された患者へ補助治療を提供する上で治療有効量の内分泌療法と同時
、別個、または連続した組み合わせで使用するための、治療有効量のアベマシクリブまた
はその薬学的に許容される塩が提示され、アベマシクリブまたはその塩と内分泌療法との
投与は、遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間である。本発明の別の態様によると
、リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２－乳癌とすでに診断され、それが切除された患
者へ補助治療を提供する上で治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される
塩と同時、別個、または連続した組み合わせで使用するための、治療有効量の内分泌療法
が提示され、アベマシクリブまたはその塩と内分泌療法との投与は、遠隔再発のない生存
を延ばすのに十分な期間である。好ましくは、内分泌療法はタモキシフェンまたはその薬
学的に許容される塩である。好ましくは、内分泌療法はレトロゾールである。好ましくは
、内分泌療法はアナストロゾールである。好ましくは、内分泌療法はエキセメスタンであ
る。
【0006】
本発明の別の態様によると、リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２－乳癌が切除され
た当該乳癌の補助治療を提供するための薬剤の製造におけるアベマシクリブまたはその薬
学的に許容される塩の使用も提示され、アベマシクリブまたはその塩は、遠隔再発のない
生存を延ばすのに十分な期間、内分泌療法と同時の、別個の、または連続した組み合わせ
で投与される。好ましくは、内分泌療法はタモキシフェンまたはその薬学的に許容される
塩である。好ましくは、内分泌療法はレトロゾールである。好ましくは、内分泌療法はア
ナストロゾールである。好ましくは、内分泌療法はエキセメスタンである。
た当該乳癌の補助治療を提供するための薬剤の製造におけるアベマシクリブまたはその薬
学的に許容される塩の使用も提示され、アベマシクリブまたはその塩は、遠隔再発のない
生存を延ばすのに十分な期間、内分泌療法と同時の、別個の、または連続した組み合わせ
で投与される。好ましくは、内分泌療法はタモキシフェンまたはその薬学的に許容される
塩である。好ましくは、内分泌療法はレトロゾールである。好ましくは、内分泌療法はア
ナストロゾールである。好ましくは、内分泌療法はエキセメスタンである。
【0007】
本発明の別の態様によると、リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２－乳癌が切除され
た当該乳癌の補助治療を提供するための薬剤の製造における内分泌療法の使用も提示され
、内分泌療法は、遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間、アベマシクリブまたはそ
の薬学的に塩との同時の、別個の、または連続した組み合わせで投与される。好ましくは
、内分泌療法はタモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、内
分泌療法はレトロゾールである。好ましくは、内分泌療法はアナストロゾールである。好
ましくは、内分泌療法はエキセメスタンである。
た当該乳癌の補助治療を提供するための薬剤の製造における内分泌療法の使用も提示され
、内分泌療法は、遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間、アベマシクリブまたはそ
の薬学的に塩との同時の、別個の、または連続した組み合わせで投与される。好ましくは
、内分泌療法はタモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、内
分泌療法はレトロゾールである。好ましくは、内分泌療法はアナストロゾールである。好
ましくは、内分泌療法はエキセメスタンである。
【0008】
上述のすべての態様について、以下が好ましい投与である。好ましくは、アベマシクリ
ブまたはその薬学的に塩は、１日２回５０ｍｇ～２００ｍｇの用量で投与される。また、
好ましくは、アベマシクリブまたはその薬学的に塩は、１日２回１００ｍｇ～１５０ｍｇ
の用量で投与される。より好ましくは、アベマシクリブまたはその薬学的に塩は、１日２
回２００ｍｇの用量で投与される。より好ましくは、アベマシクリブまたはその薬学的に
塩は、２８日間周期で１日２回１５０ｍｇの用量で投与される。より好ましくは、アベマ
シクリブまたはその薬学的に塩は、２８日間周期で１日２回１００ｍｇの用量で投与され
る。より好ましくは、アベマシクリブまたはその薬学的に塩は、２８日間周期で１日２回
５０ｍｇの用量で投与される。好ましくは、アベマシクリブは経口投与される。より好ま
しくは、アベマシクリブはカプセル剤によって投与される。またより好ましくは、アベマ
シクリブは錠剤によって投与される。
ブまたはその薬学的に塩は、１日２回５０ｍｇ～２００ｍｇの用量で投与される。また、
好ましくは、アベマシクリブまたはその薬学的に塩は、１日２回１００ｍｇ～１５０ｍｇ
の用量で投与される。より好ましくは、アベマシクリブまたはその薬学的に塩は、１日２
回２００ｍｇの用量で投与される。より好ましくは、アベマシクリブまたはその薬学的に
塩は、２８日間周期で１日２回１５０ｍｇの用量で投与される。より好ましくは、アベマ
シクリブまたはその薬学的に塩は、２８日間周期で１日２回１００ｍｇの用量で投与され
る。より好ましくは、アベマシクリブまたはその薬学的に塩は、２８日間周期で１日２回
５０ｍｇの用量で投与される。好ましくは、アベマシクリブは経口投与される。より好ま
しくは、アベマシクリブはカプセル剤によって投与される。またより好ましくは、アベマ
シクリブは錠剤によって投与される。
【0009】
好ましくは、内分泌療法は、特定の内分泌療法の承認されたラベル上に説明されている
とおり投与される。例えば、タモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩は、２０～
４０ｍｇ／日で投与され得る。２０ｍｇを超える用量については、朝夕の分割用量で投与
すべきである。投与は経口が好ましい。例えば、アナストラゾールは１ｍｇ／日で投与さ
れ得る。投与は経口が好ましい。例えば、レトロゾールは２．５ｍｇ／日で投与され得る
。投与は経口が好ましい。例えば、エキセメスタンは２５ｍｇ／日で投与され得る。投与
は経口が好ましい。
とおり投与される。例えば、タモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩は、２０～
４０ｍｇ／日で投与され得る。２０ｍｇを超える用量については、朝夕の分割用量で投与
すべきである。投与は経口が好ましい。例えば、アナストラゾールは１ｍｇ／日で投与さ
れ得る。投与は経口が好ましい。例えば、レトロゾールは２．５ｍｇ／日で投与され得る
。投与は経口が好ましい。例えば、エキセメスタンは２５ｍｇ／日で投与され得る。投与
は経口が好ましい。
【0010】
好ましくは、タモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩は２０～４０ｍｇ／日で
投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回２００ｍｇで投与
される。好ましくは、タモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩は２０～４０ｍｇ
／日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回１５０ｍｇ
で投与される。好ましくは、タモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩は２０～４
０ｍｇ／日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回１０
０ｍｇで投与される。２０ｍｇを超えるタモキシフェンまたはその塩の用量については、
朝夕の分割用量で投与すべきである。投与は、タモキシフェンまたはその塩およびアベマ
シクリブまたはその塩のいずれについても好ましくは経口である。
投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回２００ｍｇで投与
される。好ましくは、タモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩は２０～４０ｍｇ
／日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回１５０ｍｇ
で投与される。好ましくは、タモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩は２０～４
０ｍｇ／日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回１０
０ｍｇで投与される。２０ｍｇを超えるタモキシフェンまたはその塩の用量については、
朝夕の分割用量で投与すべきである。投与は、タモキシフェンまたはその塩およびアベマ
シクリブまたはその塩のいずれについても好ましくは経口である。
【0011】
好ましくは、アナストラゾールは１ｍｇ／日で投与され、アベマシクリブまたはその薬
学的に許容される塩は１日２回２００ｍｇで投与される。好ましくは、アナストラゾール
は１ｍｇ／日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回１
５０ｍｇで投与される。好ましくは、アナストラゾールは１ｍｇ／日で投与され、アベマ
シクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回１００ｍｇで投与される。投与は、
アナストラゾールおよびアベマシクリブまたはその塩のいずれについても好ましくは経口
である。
学的に許容される塩は１日２回２００ｍｇで投与される。好ましくは、アナストラゾール
は１ｍｇ／日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回１
５０ｍｇで投与される。好ましくは、アナストラゾールは１ｍｇ／日で投与され、アベマ
シクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回１００ｍｇで投与される。投与は、
アナストラゾールおよびアベマシクリブまたはその塩のいずれについても好ましくは経口
である。
【0012】
好ましくは、レトロゾールは２．５ｍｇ／日で投与され、アベマシクリブまたはその薬
学的に許容される塩は１日２２００ｍｇで回投与される。好ましくは、レトロゾールは２
．５ｍｇ／日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回１
５０ｍｇで投与される。好ましくは、レトロゾールは２．５ｍｇ／日で投与され、アベマ
シクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回１００ｍｇで投与される。投与は、
アナストラゾールおよびアベマシクリブまたはその塩のいずれについても好ましくは経口
である。
学的に許容される塩は１日２２００ｍｇで回投与される。好ましくは、レトロゾールは２
．５ｍｇ／日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回１
５０ｍｇで投与される。好ましくは、レトロゾールは２．５ｍｇ／日で投与され、アベマ
シクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回１００ｍｇで投与される。投与は、
アナストラゾールおよびアベマシクリブまたはその塩のいずれについても好ましくは経口
である。
【0013】
好ましくは、エキセメスタンは２５ｍｇ／日で投与され、アベマシクリブまたはその薬
学的に許容される塩は１日２回２００ｍｇで投与される。好ましくは、エキセメスタンは
２５ｍｇ／日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回１
５０ｍｇで投与される。好ましくは、エキセメスタンは２５ｍｇ／日で投与され、アベマ
シクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回１００ｍｇで投与される。投与は、
アナストラゾールおよびアベマシクリブまたはその塩のいずれについても好ましくは経口
である。
学的に許容される塩は１日２回２００ｍｇで投与される。好ましくは、エキセメスタンは
２５ｍｇ／日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回１
５０ｍｇで投与される。好ましくは、エキセメスタンは２５ｍｇ／日で投与され、アベマ
シクリブまたはその薬学的に許容される塩は１日２回１００ｍｇで投与される。投与は、
アナストラゾールおよびアベマシクリブまたはその塩のいずれについても好ましくは経口
である。
【0014】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語はヒトを指す。
【0015】
本明細書で使用される場合、「癌」および「癌性」という用語は、典型的には未制御の
細胞増殖によって特徴付けられる患者の生理学的状態を指すか、またはこれを説明する。
細胞増殖によって特徴付けられる患者の生理学的状態を指すか、またはこれを説明する。
【0016】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、アベマシクリブまたはその薬学的に許
容される塩の量または投与量、および診断または治療の下にある患者において有効な応答
を提供する内分泌療法の量または投与量を指す。
容される塩の量または投与量、および診断または治療の下にある患者において有効な応答
を提供する内分泌療法の量または投与量を指す。
【0017】
本明細書で使用される場合、薬剤の組み合わせを用いた治療に対する患者の「有効な応
答性」または患者の「応答性」という用語は、アベマシクリブまたはその薬学的に許容さ
れる塩と内分泌療法との投与の際に患者へ与えられる臨床上または治療上の利点を指す。
答性」または患者の「応答性」という用語は、アベマシクリブまたはその薬学的に許容さ
れる塩と内分泌療法との投与の際に患者へ与えられる臨床上または治療上の利点を指す。
【0018】
本明細書で使用される場合、「～と組み合わせて」という用語は、例えば、ある薬剤が
その他の薬剤の投与の前、同時、もしくは後に、またはこれらのいずれかの組み合わせで
投与されることができるよう、単一の周期または１を超える周期の間の標準的な治療経過
としての反復間隔など、いずれかの順序で同時または連続的のいずれかでアベマシクリブ
またはその薬学的に許容される塩と内分泌療法とを投与することを指す。
その他の薬剤の投与の前、同時、もしくは後に、またはこれらのいずれかの組み合わせで
投与されることができるよう、単一の周期または１を超える周期の間の標準的な治療経過
としての反復間隔など、いずれかの順序で同時または連続的のいずれかでアベマシクリブ
またはその薬学的に許容される塩と内分泌療法とを投与することを指す。
【0019】
アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、すなわち［５－（４－エチル－ピペラジン－
１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－
イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－
イル］－アミンは、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の細胞周期経路を標的とするＣＤＫ阻害剤で
あり、抗腫瘍活性を有している。塩の形態を含むアベマシクリブ、ならびに癌、特に乳癌
の治療を含むこの化合物の製造方法および使用方法は、ＷＯ２０１０／０７５０７４に開
示されている。アベマシクリブは、次の構造を有する。
１－イルメチル）－ピリジン－２－イル］－［５－フルオロ－４－（７－フルオロ－３－
イソプロピル－２－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－ピリミジン－２－
イル］－アミンは、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の細胞周期経路を標的とするＣＤＫ阻害剤で
あり、抗腫瘍活性を有している。塩の形態を含むアベマシクリブ、ならびに癌、特に乳癌
の治療を含むこの化合物の製造方法および使用方法は、ＷＯ２０１０／０７５０７４に開
示されている。アベマシクリブは、次の構造を有する。
【化1】
【0020】
アベマシクリブは、複数の前臨床薬理学モデル内で抗腫瘍活性を、非臨床種においては
許容される毒性特性を示した。アベマシクリブは、乳癌を含むヒト癌についての複数のマ
ウス異種移植モデルにおける腫瘍成長を有意に阻害することが示されてきた。乳癌の既知
の分子レベルの下位群を表す４６の乳癌細胞株の多様なパネルにわたるインビトロでの成
長阻害は、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害に対する感受性が管腔組織学的特徴を持つＥＲ
＋乳癌においてより大きいことを示している。
許容される毒性特性を示した。アベマシクリブは、乳癌を含むヒト癌についての複数のマ
ウス異種移植モデルにおける腫瘍成長を有意に阻害することが示されてきた。乳癌の既知
の分子レベルの下位群を表す４６の乳癌細胞株の多様なパネルにわたるインビトロでの成
長阻害は、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害に対する感受性が管腔組織学的特徴を持つＥＲ
＋乳癌においてより大きいことを示している。
【0021】
継続的に投与されたアベマシクリブは、内分泌療法に対して難治性であるＨＲ＋転移性
乳癌を以前にかなりの程度治療した患者において、投与レベルを通じて３３．３％の応答
率のＪＰＢＡ第１ｂ相試験、および応答率が１９．７％であるＭＯＮＡＲＣＨ１第２相試
験（２００ｍｇ用量を１日２回）のいずれにおいても頑強な単剤臨床活性を実証してきた
（Ｐａｔｎａｉｋ ｅｔ ａｌ．２０１６、Ｄｉｃｋｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１６）。
乳癌を以前にかなりの程度治療した患者において、投与レベルを通じて３３．３％の応答
率のＪＰＢＡ第１ｂ相試験、および応答率が１９．７％であるＭＯＮＡＲＣＨ１第２相試
験（２００ｍｇ用量を１日２回）のいずれにおいても頑強な単剤臨床活性を実証してきた
（Ｐａｔｎａｉｋ ｅｔ ａｌ．２０１６、Ｄｉｃｋｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１６）。
【0022】
標準的な内分泌療法（例えば、タモキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、エ
キセメスタン）と組み合わせるとき、アベマシクリブはＨＲ＋ｍＢＣに対する抗腫瘍活性
の初期証拠を実証しており（客観的反応率：１０％～４０％、疾患制御率：６０％～８７
．５％）、進行中のＪＰＢＨ第１ｂ相試験において耐容性があった（Ｂｅｅｒａｍ ｅｔ
ａｌ．２０１６）。ＪＰＢＨにおいて、アベマシクリブと内分泌療法とを受けている患
者が経験する最も一般的な有害事象（ＡＥ）には、疲労、吐き気、下痢、白血球減少、リ
ンパ球減少、好中球減少、および貧血があり、これらは主として重症度が低く、用量依存
的であるようである 。
キセメスタン）と組み合わせるとき、アベマシクリブはＨＲ＋ｍＢＣに対する抗腫瘍活性
の初期証拠を実証しており（客観的反応率：１０％～４０％、疾患制御率：６０％～８７
．５％）、進行中のＪＰＢＨ第１ｂ相試験において耐容性があった（Ｂｅｅｒａｍ ｅｔ
ａｌ．２０１６）。ＪＰＢＨにおいて、アベマシクリブと内分泌療法とを受けている患
者が経験する最も一般的な有害事象（ＡＥ）には、疲労、吐き気、下痢、白血球減少、リ
ンパ球減少、好中球減少、および貧血があり、これらは主として重症度が低く、用量依存
的であるようである 。
【0023】
初期のネオ補助乳癌設定において、進行中のｎｅｏＭＯＮＡＲＣＨ第２相非盲検無作為
試験（Ｉ３Ｙ－ＭＣ－ＪＰＢＹ）は、単剤療法としてのおよびアナストロゾールとの組み
合わせにおける、乳癌腫瘍細胞増殖マーカー（Ｋｉ６７係数）をアナストロゾール単剤よ
りも優位に大きな程度まで低減させるアベマシクリブ（１日２回１５０ｍｇ）の許容可能
な安全性特性を示した（Ｈｕｒｖｉｔｚ ｅｔ ａｌ．２０１６）。
試験（Ｉ３Ｙ－ＭＣ－ＪＰＢＹ）は、単剤療法としてのおよびアナストロゾールとの組み
合わせにおける、乳癌腫瘍細胞増殖マーカー（Ｋｉ６７係数）をアナストロゾール単剤よ
りも優位に大きな程度まで低減させるアベマシクリブ（１日２回１５０ｍｇ）の許容可能
な安全性特性を示した（Ｈｕｒｖｉｔｚ ｅｔ ａｌ．２０１６）。
【0024】
本明細書で使用される場合、「内分泌療法」という用語は、タモキシフェンもしくはそ
の薬学的に許容される塩、アナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタンを意
味する。
の薬学的に許容される塩、アナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタンを意
味する。
【0025】
タモキシフェンは、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）であり、エ
ストロゲン受容体陽性乳癌の治療および予防のための組織特異的活性を有している。タモ
キシフェンは、乳腺組織において抗エストロゲン（阻害剤）として作用するが、コレステ
ロール代謝、骨密度、および子宮内膜における細胞増殖ではエストロゲン（刺激剤）とし
て作用する。タモキシフェンの構造は次のとおりである。
ストロゲン受容体陽性乳癌の治療および予防のための組織特異的活性を有している。タモ
キシフェンは、乳腺組織において抗エストロゲン（阻害剤）として作用するが、コレステ
ロール代謝、骨密度、および子宮内膜における細胞増殖ではエストロゲン（刺激剤）とし
て作用する。タモキシフェンの構造は次のとおりである。
【化2】
【0026】
アナストロゾールは、閉経後の女性における乳癌の治療において必要とされる薬である
。アナストロゾールは、補助療法（すなわち、術後）および転移性乳癌のいずれにおいて
も使用される。アナストロゾールは、体が作るエストロゲンの量を低下させる。アナスト
ロゾールは、アロマターゼ阻害剤として既知である薬物のクラスに属する。アナストロゾ
ールは、アンドロゲン（副腎内で女性によって産生される）をエストロゲンに転換する原
因となる酵素アロマターゼを阻害する。アナストロゾールの構造は次のとおりである。
。アナストロゾールは、補助療法（すなわち、術後）および転移性乳癌のいずれにおいて
も使用される。アナストロゾールは、体が作るエストロゲンの量を低下させる。アナスト
ロゾールは、アロマターゼ阻害剤として既知である薬物のクラスに属する。アナストロゾ
ールは、アンドロゲン（副腎内で女性によって産生される）をエストロゲンに転換する原
因となる酵素アロマターゼを阻害する。アナストロゾールの構造は次のとおりである。
【化3】
【0027】
レトロゾールは、ホルモン応答性乳癌の補助治療のために導入されてきた経口非ステロ
イド性アロマターゼ阻害剤である。レトロゾールは、次の構造を有している。
イド性アロマターゼ阻害剤である。レトロゾールは、次の構造を有している。
【化4】
【0028】
エキセメスタンは、閉経後の女性のホルモン応答性（ホルモン受容体陽性、エストロゲ
ン応答性とも呼ばれる）乳癌の補助治療において使用される経口ステロイド性アロマター
ゼ阻害剤である。エキセメスタンは、アロマターゼ酵素の偽基質として作用し、酵素の活
性部位に不可逆的に結合してその不活性化を引き起こす中間体へ加工される。エキセメス
タンは、次の構造を有する。
ン応答性とも呼ばれる）乳癌の補助治療において使用される経口ステロイド性アロマター
ゼ阻害剤である。エキセメスタンは、アロマターゼ酵素の偽基質として作用し、酵素の活
性部位に不可逆的に結合してその不活性化を引き起こす中間体へ加工される。エキセメス
タンは、次の構造を有する。
【化5】
【0029】
本明細書で使用される場合、「切除」という用語は、乳癌に特徴的な悪性組織を患者か
ら外科的に除去することを意味する。一実施形態によると、切除は、当該患者内に残って
いる悪性組織の存在が、利用可能な方法では検出できないように、悪性組織を除去するこ
とを意味する。本発明の別の実施形態によると、切除は、当該患者に残っている乳癌の存
在が検出できないように、乳癌を除去することを意味する。
ら外科的に除去することを意味する。一実施形態によると、切除は、当該患者内に残って
いる悪性組織の存在が、利用可能な方法では検出できないように、悪性組織を除去するこ
とを意味する。本発明の別の実施形態によると、切除は、当該患者に残っている乳癌の存
在が検出できないように、乳癌を除去することを意味する。
【0030】
本明細書で使用される場合、「遠隔再発のない生存」という用語は、アベマシクリブま
たはその塩と内分泌療法との組み合わせの治療を開始してから、疾患の再発、遠隔転移、
または何らかの原因による死亡までの時間を意味する。
たはその塩と内分泌療法との組み合わせの治療を開始してから、疾患の再発、遠隔転移、
または何らかの原因による死亡までの時間を意味する。
【0031】
本明細書で使用される場合、「初期」という用語は、近くのリンパ節に広がっている可
能性があるが、身体の遠隔部分には広がっていない癌を意味する。
能性があるが、身体の遠隔部分には広がっていない癌を意味する。
【0032】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」、または補助治療」という用語は
、すべての検出可能なおよび切除可能な疾患（例えば、癌）が患者から除去されたが、潜
在性疾患による再発の統計的リスクが残っている場合、疾患の再発の可能性もしくは重症
度を減らす目的のために、または疾患の再発の生物学的症状の発現を遅らせるために、１
種類以上の癌性腫瘍の手術による切除後の患者への１種類または複数種の薬剤の投与を意
味する。
、すべての検出可能なおよび切除可能な疾患（例えば、癌）が患者から除去されたが、潜
在性疾患による再発の統計的リスクが残っている場合、疾患の再発の可能性もしくは重症
度を減らす目的のために、または疾患の再発の生物学的症状の発現を遅らせるために、１
種類以上の癌性腫瘍の手術による切除後の患者への１種類または複数種の薬剤の投与を意
味する。
【0033】
「Ｋｉ６７抗原」または単に「Ｋｉ６７」（モノクローナル抗体Ｋｉ－６７によって識
別される抗原としても知られる）は、Ｇ０期以外の細胞周期のすべての期において発現し
ている、かつ初期乳癌における独立した予後因子として報告されてきたＭＫＩ６７遺伝子
によってコードされる、核タンパク質を意味する（Ｄｏｗｓｅｔｔ ｅｔ ａｌ．２０１
１）。ＨＲ＋乳癌において、高レベルのＫｉ６７に罹患している患者は、術後に補助内分
泌療法を受けている間、より高い疾患再発率を有することが示されてきた。ＢＩＧ１－９
８研究（Ｖｉａｌｅ ｅｔ ａｌ．２００８）において、腋窩リンパ節を包含するＨＲ＋
初期乳癌に罹患しておりベースラインでのＫｉ６７レベルが低い（≦１１％）レトロゾー
ルを受けている患者は、より高いＫｉ６７値（＞１１％）の患者について８５％であるこ
とと比較して、９３％の４年間無病生存を有していた。現在、補助内分泌療法中に患者の
疾患再発のリスクの高低を区別するであろうＫｉ６７の正確なベースラインレベルに関す
る一致はない。しかしながら、Ｓｔ Ｇａｌｌｅｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｘ
ｐｅｒｔ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ
Ｅａｒｌｙ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ ２０１５のパネルの大半は、補助化学療法
を受けるのに適切な高リスク群を示すものとして、２０％～２９％の範囲内のＫｉ６７の
閾値を受理するよう準備された（Ｖａｓｃｏｎｃｅｌｏｓ ｅｔ ａｌ．２０１６）。
別される抗原としても知られる）は、Ｇ０期以外の細胞周期のすべての期において発現し
ている、かつ初期乳癌における独立した予後因子として報告されてきたＭＫＩ６７遺伝子
によってコードされる、核タンパク質を意味する（Ｄｏｗｓｅｔｔ ｅｔ ａｌ．２０１
１）。ＨＲ＋乳癌において、高レベルのＫｉ６７に罹患している患者は、術後に補助内分
泌療法を受けている間、より高い疾患再発率を有することが示されてきた。ＢＩＧ１－９
８研究（Ｖｉａｌｅ ｅｔ ａｌ．２００８）において、腋窩リンパ節を包含するＨＲ＋
初期乳癌に罹患しておりベースラインでのＫｉ６７レベルが低い（≦１１％）レトロゾー
ルを受けている患者は、より高いＫｉ６７値（＞１１％）の患者について８５％であるこ
とと比較して、９３％の４年間無病生存を有していた。現在、補助内分泌療法中に患者の
疾患再発のリスクの高低を区別するであろうＫｉ６７の正確なベースラインレベルに関す
る一致はない。しかしながら、Ｓｔ Ｇａｌｌｅｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｘ
ｐｅｒｔ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ
Ｅａｒｌｙ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ ２０１５のパネルの大半は、補助化学療法
を受けるのに適切な高リスク群を示すものとして、２０％～２９％の範囲内のＫｉ６７の
閾値を受理するよう準備された（Ｖａｓｃｏｎｃｅｌｏｓ ｅｔ ａｌ．２０１６）。
【0034】
実施例１
高リスク、リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性かつヒト上皮受容体２陰性乳癌患者に
おける標準補助内分泌療法と組み合わせたアベマシクリブと標準補助内分泌療法単独との
無作為化非盲検第３相試験
本試験の第１の目的は、ＳＴＥＥＰシステムによって定義されるように、アベマシクリ
ブ１５０ｍｇ１日２回＋補助内分泌療法と補助内分泌療法単独に対するＨＲ＋かつＨＥＲ
２－初期乳癌患者に対して、侵襲性疾患のない生存（ＩＤＦＳ）の点で、有効性を評価す
ることとする。
本試験の第２の目的は、
・Ｋｉ６７係数が２０％以上のＨＲ＋かつＨＥＲ２－初期乳癌患者に対するＩＤＦＳの
点での有効性を評価すること（中央実験室によるコホート１とコホート２の両方）、
・遠隔再発のない生存（ＤＲＦＳ）および全生存（ＯＳ）の点で、アベマシクリブ＋補
助内分泌療法と補助内分泌療法単独との有効性を査定すること、
・補助内分泌療法単独と比較したアベマシクリブ＋補助的内分泌療法の安全性特性を評
価すること、
・アベマシクリブ曝露と臨床的（有効性および安全性）結果との関連性を査定すること
、
・全身レベルの腫瘍学および乳癌の自己申告による健康関連の生活の質（Ｆｕｎｃｔｉ
ｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＴ）－
Ｂｒｅａｓｔ ３７項目アンケート）、内分泌療法特異的症状（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ
Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｓ
ｙｍｐｔｏｍｓ（第４版）（ＦＡＣＴ－ＥＳ）１９項目下位尺度および２ Ｆｕｎｃｔｉ
ｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａ
ｐｙ Ｉｔｅｍ Ｌｉｂｒａｒｙ （ＦＡＣＩＴ）（第２版）を基にした認知症状の項目
、ならびに３ＦＡＣＩＴを基にした膀胱症状についての項目）、ならびにアベマシクリブ
および／または内分泌療法の間に経験した疲労（ＦＡＣＩＴ－Ｆａｔｉｇｕｅ １３項目
下位尺度）の点で、アベマシクリブ＋補助内分泌療法対補助内分泌療法単独を査定するこ
と、ならびに
・健康状態を査定して、ＥｕｒｏＱｏｌの５次元５段階アンケートを使用して、健康経
済査定についての決定モデルを通知することである。
高リスク、リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性かつヒト上皮受容体２陰性乳癌患者に
おける標準補助内分泌療法と組み合わせたアベマシクリブと標準補助内分泌療法単独との
無作為化非盲検第３相試験
本試験の第１の目的は、ＳＴＥＥＰシステムによって定義されるように、アベマシクリ
ブ１５０ｍｇ１日２回＋補助内分泌療法と補助内分泌療法単独に対するＨＲ＋かつＨＥＲ
２－初期乳癌患者に対して、侵襲性疾患のない生存（ＩＤＦＳ）の点で、有効性を評価す
ることとする。
本試験の第２の目的は、
・Ｋｉ６７係数が２０％以上のＨＲ＋かつＨＥＲ２－初期乳癌患者に対するＩＤＦＳの
点での有効性を評価すること（中央実験室によるコホート１とコホート２の両方）、
・遠隔再発のない生存（ＤＲＦＳ）および全生存（ＯＳ）の点で、アベマシクリブ＋補
助内分泌療法と補助内分泌療法単独との有効性を査定すること、
・補助内分泌療法単独と比較したアベマシクリブ＋補助的内分泌療法の安全性特性を評
価すること、
・アベマシクリブ曝露と臨床的（有効性および安全性）結果との関連性を査定すること
、
・全身レベルの腫瘍学および乳癌の自己申告による健康関連の生活の質（Ｆｕｎｃｔｉ
ｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＴ）－
Ｂｒｅａｓｔ ３７項目アンケート）、内分泌療法特異的症状（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ
Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｓ
ｙｍｐｔｏｍｓ（第４版）（ＦＡＣＴ－ＥＳ）１９項目下位尺度および２ Ｆｕｎｃｔｉ
ｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａ
ｐｙ Ｉｔｅｍ Ｌｉｂｒａｒｙ （ＦＡＣＩＴ）（第２版）を基にした認知症状の項目
、ならびに３ＦＡＣＩＴを基にした膀胱症状についての項目）、ならびにアベマシクリブ
および／または内分泌療法の間に経験した疲労（ＦＡＣＩＴ－Ｆａｔｉｇｕｅ １３項目
下位尺度）の点で、アベマシクリブ＋補助内分泌療法対補助内分泌療法単独を査定するこ
と、ならびに
・健康状態を査定して、ＥｕｒｏＱｏｌの５次元５段階アンケートを使用して、健康経
済査定についての決定モデルを通知することである。
【0035】
本試験では、およそ４２００名の患者をスクリーニングし、およそ３５８０名の患者が
登録され、２つのコホートに分類される。結節の状態、腫瘍の大きさ、またはＫｉ６７の
状態とは無関係の等級に基づいて適格であるものをコホート１とし、少なくとも１つの陽
性の結節を有し、Ｋｉ６７状態にのみ基づいて適格であるコホート２（すなわち、腫瘍の
大きさまたは等級に基づいて適格ではない患者）とする。コホート１はおよそ３０８０名
の患者を登録し、コホート２はおよそ５００名の患者を登録することとする。
登録され、２つのコホートに分類される。結節の状態、腫瘍の大きさ、またはＫｉ６７の
状態とは無関係の等級に基づいて適格であるものをコホート１とし、少なくとも１つの陽
性の結節を有し、Ｋｉ６７状態にのみ基づいて適格であるコホート２（すなわち、腫瘍の
大きさまたは等級に基づいて適格ではない患者）とする。コホート１はおよそ３０８０名
の患者を登録し、コホート２はおよそ５００名の患者を登録することとする。
【0036】
いずれの治療群における患者も、医師が選択した標準的な補助内分泌療法（標準診療に
よる卵巣機能抑制の有無の下でのタモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤など）を受け
ることとする。両群における患者は、無作為化前８週間以内に標準的な補助内分泌療法を
開始していた可能性があり、同じまたは別の内分泌療法が本試験の経過中におよび疾患再
発なしで継続されることとする。標準的なガイドラインと一致して、アロマターゼ阻害剤
は閉経後患者に対する内分泌療法の少なくとも一部であるべきである。フルベストラント
を用いた補助治療は、本試験中のいかなるときにおいても許可されていない。無作為化は
、最後の非内分泌療法（手術、または化学療法もしくは放射線療法）の完了後１２週間以
内に行わなければならない。実験群に無作為化された患者は、最長２年間、または疾患の
再発の証拠もしくは他の中止基準が満たされるまで、いずれかの早い方で、１５０ｍｇ１
日２回のアベマシクリブを経口投与されることとする。内分泌療法は、試験中の治療期間
中に処方されたとおりに行うこととする。（１年目および２年目）。３年目以降、標準的
な補助内分泌療法は、標準ケアの一環として、治験責任医師の裁量で少なくとも５年間を
完了させるために継続するとこととする。
なお、本発明は以下の態様を含みうる。
［１］リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２－乳癌とすでに診断され、前記乳癌が切除された患者へ補助治療を提供する方法であって、有効量の内分泌療法を有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間、投与することを含む、方法。
［２］前記内分泌療法がタモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩である、上記［１］に記載の方法。
［３］前記内分泌療法がレトロゾールである、上記［１］に記載の方法。
［４］前記内分泌療法がアナストロゾールである、上記［１］に記載の方法。
［５］前記内分泌療法がエキセメスタンである、上記［１］に記載の方法。
［６］前記アベマシクリブまたは前記その塩が、１５０ｍｇで１日２回投与される、上記［１］～［５］のいずれかに記載の方法。
［７］前記アベマシクリブまたは前記その塩が、１００ｍｇで１日２回投与される、上記［１］～［５］のいずれかに記載の方法。
［８］リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２－乳癌とすでに診断され、前記乳癌が切除された患者へ補助治療を提供する上で同時、別個、または連続して使用するための、治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と内分泌療法とを含む組み合わせであって、前記アベマシクリブまたは前記その塩と前記内分泌療法との投与が遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間である、組み合わせ。
［９］リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２－乳癌とすでに診断され、前記乳癌が切除された患者へ補助治療を提供する上で治療有効量の内分泌療法と同時、別個、または連続した組み合わせで使用するための、治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩であって、前記アベマシクリブまたは前記その塩と前記内分泌療法との投与が遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間である、治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩。
［１０］リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２－乳癌とすでに診断され、前記乳癌が切除された患者へ補助治療を提供する上で治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と同時、別個、または連続した組み合わせで使用するための、治療有効量の内分泌療法であって、前記アベマシクリブまたは前記その塩と前記内分泌療法との投与が遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間である、治療有効量の内分泌療法。
［１１］前記内分泌療法がタモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩である、上記［８］～［１０］のいずれかに記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
［１２］前記内分泌療法がレトロゾールである、上記［８］～［１０］のいずれかに記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
［１３］前記内分泌療法がアナストロゾールである、上記［８］～［１０］のいずれかに記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
［１４］前記内分泌療法がエキセメスタンである、上記［８］～［１０］のいずれかに記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
［１５］前記アベマシクリブまたは前記その塩が１５０ｍｇで１日２回投与される、上記［８］～［１４］のいずれかに記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
［１６］前記アベマシクリブまたは前記その塩が、１００ｍｇで１日２回投与される、上記［８］～［１４］のいずれかに記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
よる卵巣機能抑制の有無の下でのタモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤など）を受け
ることとする。両群における患者は、無作為化前８週間以内に標準的な補助内分泌療法を
開始していた可能性があり、同じまたは別の内分泌療法が本試験の経過中におよび疾患再
発なしで継続されることとする。標準的なガイドラインと一致して、アロマターゼ阻害剤
は閉経後患者に対する内分泌療法の少なくとも一部であるべきである。フルベストラント
を用いた補助治療は、本試験中のいかなるときにおいても許可されていない。無作為化は
、最後の非内分泌療法（手術、または化学療法もしくは放射線療法）の完了後１２週間以
内に行わなければならない。実験群に無作為化された患者は、最長２年間、または疾患の
再発の証拠もしくは他の中止基準が満たされるまで、いずれかの早い方で、１５０ｍｇ１
日２回のアベマシクリブを経口投与されることとする。内分泌療法は、試験中の治療期間
中に処方されたとおりに行うこととする。（１年目および２年目）。３年目以降、標準的
な補助内分泌療法は、標準ケアの一環として、治験責任医師の裁量で少なくとも５年間を
完了させるために継続するとこととする。
なお、本発明は以下の態様を含みうる。
［１］リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２－乳癌とすでに診断され、前記乳癌が切除された患者へ補助治療を提供する方法であって、有効量の内分泌療法を有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間、投与することを含む、方法。
［２］前記内分泌療法がタモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩である、上記［１］に記載の方法。
［３］前記内分泌療法がレトロゾールである、上記［１］に記載の方法。
［４］前記内分泌療法がアナストロゾールである、上記［１］に記載の方法。
［５］前記内分泌療法がエキセメスタンである、上記［１］に記載の方法。
［６］前記アベマシクリブまたは前記その塩が、１５０ｍｇで１日２回投与される、上記［１］～［５］のいずれかに記載の方法。
［７］前記アベマシクリブまたは前記その塩が、１００ｍｇで１日２回投与される、上記［１］～［５］のいずれかに記載の方法。
［８］リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２－乳癌とすでに診断され、前記乳癌が切除された患者へ補助治療を提供する上で同時、別個、または連続して使用するための、治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と内分泌療法とを含む組み合わせであって、前記アベマシクリブまたは前記その塩と前記内分泌療法との投与が遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間である、組み合わせ。
［９］リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２－乳癌とすでに診断され、前記乳癌が切除された患者へ補助治療を提供する上で治療有効量の内分泌療法と同時、別個、または連続した組み合わせで使用するための、治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩であって、前記アベマシクリブまたは前記その塩と前記内分泌療法との投与が遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間である、治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩。
［１０］リンパ節陽性の初期ＨＲ＋かつＨＥＲ２－乳癌とすでに診断され、前記乳癌が切除された患者へ補助治療を提供する上で治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と同時、別個、または連続した組み合わせで使用するための、治療有効量の内分泌療法であって、前記アベマシクリブまたは前記その塩と前記内分泌療法との投与が遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間である、治療有効量の内分泌療法。
［１１］前記内分泌療法がタモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩である、上記［８］～［１０］のいずれかに記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
［１２］前記内分泌療法がレトロゾールである、上記［８］～［１０］のいずれかに記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
［１３］前記内分泌療法がアナストロゾールである、上記［８］～［１０］のいずれかに記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
［１４］前記内分泌療法がエキセメスタンである、上記［８］～［１０］のいずれかに記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
［１５］前記アベマシクリブまたは前記その塩が１５０ｍｇで１日２回投与される、上記［８］～［１４］のいずれかに記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
［１６］前記アベマシクリブまたは前記その塩が、１００ｍｇで１日２回投与される、上記［８］～［１４］のいずれかに記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。