特許 7376556 心臓状態に対するピリミジンジオン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-10-30

(45)【発行日】2023-11-08

(54)【発明の名称】心臓状態に対するピリミジンジオン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/12 20060101AFI20231031BHJP

   A61K 31/513 20060101ALI20231031BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20231031BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20231031BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20231031BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20231031BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20231031BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231031BHJP

   C07D 239/545 20060101ALN20231031BHJP

   C07D 239/553 20060101ALN20231031BHJP

   C07D 401/04 20060101ALN20231031BHJP

   C07D 401/12 20060101ALN20231031BHJP

   C07D 403/04 20060101ALN20231031BHJP

   C07D 403/12 20060101ALN20231031BHJP

   C07D 405/04 20060101ALN20231031BHJP

   C07D 413/04 20060101ALN20231031BHJP

   C07D 413/12 20060101ALN20231031BHJP

【ＦＩ】

C07D405/12 CSP

A61K31/513

A61K45/00

A61P9/00

A61P9/04

A61P9/10

A61P9/12

A61P43/00 121

C07D239/545

C07D239/553 A

C07D401/04

C07D401/12

C07D403/04

C07D403/12

C07D405/04

C07D413/04

C07D413/12

【請求項の数】 16

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2021186772

(22)【出願日】2021-11-17

(62)【分割の表示】P 2019185576の分割

【原出願日】2014-06-19

(65)【公開番号】P2022036966

(43)【公開日】2022-03-08

【審査請求日】2021-12-16

(31)【優先権主張番号】61/838,088

(32)【優先日】2013-06-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】61/939,655

(32)【優先日】2014-02-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】61/981,366

(32)【優先日】2014-04-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】515352869

【氏名又は名称】マイオカーディア，インク

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100156155

【弁理士】

【氏名又は名称】水原 正弘

(74)【代理人】

【識別番号】100162695

【弁理士】

【氏名又は名称】釜平 双美

(72)【発明者】

【氏名】ヨハン・オスロブ

(72)【発明者】

【氏名】ロバート・アンダーソン

(72)【発明者】

【氏名】ダニエル・オーベラ

(72)【発明者】

【氏名】マーク・エヴァンチック

(72)【発明者】

【氏名】ジョナサン・チャールズ・フォックス

(72)【発明者】

【氏名】ブライアン・ケイン

(72)【発明者】

【氏名】プゥピーン・ルー

(72)【発明者】

【氏名】ロバート・マクドウェル

(72)【発明者】

【氏名】ヘクター・ロドリゲス

(72)【発明者】

【氏名】ヨンホン・ソーン

(72)【発明者】

【氏名】アーヴィンダー・シュラン

【審査官】阿久津 江梨子

(56)【参考文献】

【文献】特表２００６－５００３５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平４－１３６６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平１－１７５９７３（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下式：

【化1】

[式中、
Ｒ¹は、Ｃ_３～Ｃ_４アルキル、Ｃ₃～Ｃ₅シクロアルキル、フェニルおよび５から６員のヘテロアリールからなる群から選択される構成要素であり、ここで各Ｒ¹は、場合によって１～３個のＲ^aにより置換されており；
Ｒ²は、フェニル、フェニル－Ｃ₁～Ｃ₄アルキルおよびピリジルからなる群から選択される構成要素であり、ここで各Ｒ²は、場合によって１～５個のＲ^bにより置換されており；
Ｒ³は、Ｃ₁～Ｃ₄アルキルおよびＣ₃～Ｃ₄シクロアルキルからなる群から選択される構成要素であり、ここで各Ｒ³は、場合によって１～３個のＲ^cにより置換されており；
Ｒ⁴は、Ｈであり；
Ｘは、Ｃｌであり；
各Ｒ^aは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ₁～Ｃ₄アルキル、Ｃ₁～Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₄アルコキシ、フェニル、フェニル－Ｃ₁～Ｃ₄アルキル、フェニル－Ｃ₁～Ｃ₄アルコキシ、フェノキシ、－ＣＯＲ^a1、－ＣＯ₂Ｒ^a1、－ＳＯ₂Ｒ^a1、－ＳＯ₂ＮＲ^a1Ｒ^a2、および－ＣＯＮＲ^a1Ｒ^a2からなる群から独立して選択され、ここで各Ｒ^a1およびＲ^a2は、Ｈ、Ｃ₁～Ｃ₄アルキルおよびフェニルからなる群から独立して選択され、または場合によってＲ^a1およびＲ^a2は、窒素原子に結合しているとき、組み合わされて４から６員の環を形成しており；
各Ｒ^bは、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ₁～Ｃ₄アルキル、Ｃ₁～Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₄アルコキシ、フェノキシ、フェニル－Ｃ₁～Ｃ₄アルコキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、－ＣＯＲ^b1、－ＣＯ₂Ｒ^b1、－ＳＯ₂Ｒ^b1、－ＳＯ₂ＮＲ^b1Ｒ^b2、－ＣＯＮＲ^b1Ｒ^b2、ＮＲ^b1Ｒ^b2、５から６員のヘテロアリール、および場合によってオキソにより置換されている５から６員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで各Ｒ^b1およびＲ^b2は、ＨおよびＣ₁～Ｃ₄アルキルからなる群から独立して選択され、または場合によってＲ^b1およびＲ^b2は、窒素原子に結合しているとき、組み合わされて４から６員の環を形成しており；
各Ｒ^cは、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ₁～Ｃ₂アルコキシからなる群から独立して選択される]
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項2】

Ｒ^１が、Ｃ_３～Ｃ_４アルキル、Ｃ₃～Ｃ₅シクロアルキル、フェニル、および５から６員のヘテロアリールからなる群から選択される構成要素であり、ここで各Ｒ^１は、場合によって１～３個のＲ^ａにより置換されており；
Ｒ^２が、場合によって１～５個のＲ^ｂにより置換されているフェニルであり；
Ｒ^３が、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルおよびＣ_３～Ｃ_４シクロアルキルからなる群から選択される構成要素であり、ここで各Ｒ^３は、場合によって１～２個のＲ^ｃにより置換されており；
Ｒ^４が、Ｈであり；
Ｘは、Ｃｌであり；
各Ｒ^ａが、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、－ＣＯＲ^ａ１、－ＣＯ_２Ｒ^ａ１、－ＳＯ_２Ｒ^ａ１、－ＳＯ_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２、および－ＣＯＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２からなる群から独立して選択され、ここで各Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２は、ＨおよびＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群から独立して選択され、または場合によってＲ^ａ１およびＲ^ａ２は、窒素原子に結合しているとき、組み合わされて４から６員の環を形成しており；
各Ｒ^ｂが、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、－ＣＯＲ^ｂ１、－ＣＯ_２Ｒ^ｂ１、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ１、－ＳＯ_２ＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２、－ＣＯＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２、５から６員のヘテロアリール、および場合によってオキソにより置換されている５から６員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで各Ｒ^ｂ１およびＲ^ｂ２は、ＨおよびＣ_１～Ｃ_４アルキルからなる群から独立して選択され、または場合によって Ｒ^ｂ１およびＲ^ｂ２は、窒素原子に結合しているとき、組み合わされて４から６員の環を形成しており；
各Ｒ^ｃが、ハロおよびＣ_１～Ｃ_２アルコキシからなる群から独立して選択される、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項3】

Ｒ^１が、１～２個のＲ^ａにより場合によって置換されている、請求項１もしくは２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項4】

Ｒ^１が、フェニルおよび５から６員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで各Ｒ^１は、１～３個のＲ^ａにより場合によって置換されている、請求項１もしくは２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項5】

Ｒ^１が、Ｃ_３～Ｃ_４アルキルおよびＣ_３～Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項6】

Ｒ^１が、シクロブチル、イソプロピル、イソブチル、１－メトキシプロパン－２－イル、シクロペンチル、フェニル、２－ピリジル、３－ピリジル、３－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリルおよび１－メチル－３－ピラゾリルからなる群から選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項7】

Ｒ^２が、１～２個のＲ^ｂにより場合によって置換されている、請求項１もしくは２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項8】

Ｒ^２が、フェニル、３－メチルフェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２，５－ジフルオロフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、３－（３－オキサゾリジン－２－オンイル）フェニル、３－（２－メチル－１－イミダジル）フェニル、３－（１－ピラゾリル）フェニル、および３－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニルからなる群から選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項9】

Ｒ^３が、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシアルキル、およびＣ_３～Ｃ_４シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項10】

Ｒ^３が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチルおよび２－メトキシメチルからなる群から選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項11】

Ｒ^３が、メチルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項12】

Ｒ^１が、イソプロピルであり；Ｒ^２が、１～２個のＲ^ｂにより場合によって置換されており；Ｒ^３が、メチルである、請求項１もしくは２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項13】

Ｒ^１が、フェニルおよび５から６員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで各Ｒ^１は、１～３個のＲ^ａにより場合によって置換されており；Ｒ^２が、１～２個のＲ^ｂにより場合によって置換されており；Ｒ^３が、メチルである、請求項１もしくは２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項14】

請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される添加剤を含んでいる、医薬組成物。

【請求項15】

下式：

【化2】

の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。

【請求項16】

下式：

【化3】

の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、それぞれが全体として参照により本明細書に組み込まれている２０１３年６月２１日に出願した米国仮出願第６１／８３８，０８８号、および２０１４年２月１３日に出願した米国仮出願第６１／９３９，６５５号、および２０１４年４月１８日に出願した米国仮出願第６１／９８１，３６６号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づく優先権を主張する出願である。

【0002】

合衆国政府の助成による研究開発に基づいてなされた発明に対する権利に関する陳述
適用されない。

【背景技術】

【0003】

ジェネティックな（遺伝性の）肥大型心筋症（ＨＣＭ）は、高度に浸透性の、一遺伝子性の、常染色体優性の心筋症の一群を含む。ＨＣＭは、心筋の機能単位、筋節、に寄与する構造タンパク質遺伝子のうちのいずれか１つにおける１，０００を超える既知の点突然変異の１つまたはそれ以上によって引き起こされる。母集団における５００個体の内の約１個体が、他の既知原因（例えば、高血圧症または弁膜症）によっては説明されない左室肥大を有することが見出され、これらの多くは、他の遺伝性（例えば、リソソーム蓄積症）の、代謝性のまたは浸潤性の原因が除外されればＨＣＭを有すると示され得る。

【0004】

ＨＣＭを引き起こす筋節遺伝子突然変異は、高度に浸透性であるが、臨床的重症度および臨床経過において幅広い変動性がある。いくつかの遺伝子型は、より悪性の経過と関連するが、同じ突然変異を持っている家族の間でおよび家族内でさえもかなりの変動性がある。性差も指摘されており、男性患者は女性患者より一般により重度の影響を受ける。多くのＨＣＭを有する患者は、長期間にわたる症状を伝えるのはごく稀か無しであるが、ＨＣＭは、病的状態の著しい累積的重荷を伴う進行性疾患である。労作不耐性の症状が優勢であり、心拍数を増し、および／または、前負荷を減少する運動および他の手技によって悪化させられる。多くの他の障害と同様に、症状は年齢と共に悪化する傾向がある。ＨＣＭを有する患者に対する圧倒的に最も一般的な臨床的な負荷は、患者らの日常生活の活動を制限し、衰弱させる労作性呼吸困難である。

【0005】

ＨＣＭを有する患者は、左心室流出路の閉塞（僧帽弁逆流の有りまたは無しで）のような実証された血行力学異常の無い状態で多くの場合症状を示す。患者の労作性呼吸困難の症状は、心房細動、脳卒中を含む全身性動脈血栓塞栓性疾患のリスクを増す急性肺水腫を誘発することがあるＨＣＭのよく見られる合併症、の発現と共に急速に悪化しうる。ＨＣＭと関連する他の有害事象としては、血液量減少症または血液量増加症の不耐性、および失神が挙げられる。随伴性の冠動脈疾患は、ＨＣＭではない患者におけるよりも急性冠症候群のより高いリスクを与える。ＨＣＭを有する患者における心突然死（ＳＣＤ）は、稀であり予測することは困難であるが、若年成人における非外傷性死亡の主な原因である。ＳＣＤの生存者に対して、ＩＣＤ置換は標準的技法であり、他のＨＣＭ患者においてはリスクプロファイリングが、不明確ではあるが、一次予防のためのＩＣＤ置換が慎重であると考えられる者を同定するために使用される。

【0006】

ＨＣＭに対する医学療法は、症状の治療に限定され、疾患の基本的な根本原因－正常な筋節機能の崩壊には対処しない。今日利用できる治療は、症状を軽減することにおいて可変的に有効であるが罹病期間が増すにつれて減少する効果を典型的に示す。患者は、それ故に、β遮断剤、非ジヒドロピリジンカルシウムチャンネル遮断剤、および／またはジソピラミドにより経験的に管理される。これらの薬剤はどれもＨＣＭを治療するためのラベル表示された適応を持っておらず、それらの使用を導くために利用できる本質的に厳密な臨床的治験の証拠がない。この残念な状況を構成しているのは、ＨＣＭに対する新たな医学療法が長年にわたって同定されていないという事実である。適切に選択された患者における血行力学的に重要な流出路閉塞（安静時の勾配＞３０ｍｍＨｇ）を有する患者に対する外科的心筋切除術またはアルコール中隔切除は、血行力学妨害物を軽減することが通常は必要とされる。提供されるのは、ＨＣＭおよび関係する心障害の改良された治療に対する長年にわたる切実な必要性を軽減する新たな治療薬ならびに方法である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

１つの態様において、提供されるのは、式：

【0008】

【化1】

を有する化合物または薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態において、上式で、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、４から７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニル－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、５から６員のヘテロアリールおよび５から６員のヘテロアリール－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルから選択される構成要素であり、ここで各Ｒ^１は、場合によって１～３個のＲ^ａにより置換されており；Ｒ^２は、フェニル、フェニル－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、５から６員のヘテロアリールおよび５から６員のヘテロアリール－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルから選択される構成要素であり、ここで各Ｒ^２は、場合によって１～５個のＲ^ｂにより置換されており；Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル、および４から７員のヘテロシクロアルキルから選択される構成要素であり、ここで各Ｒ^３は、場合によって１～３個のＲ^ｃにより置換されており；Ｒ^４は、Ｈであり；Ｘは、Ｈおよびハロから選択され、いくつかの実施形態において、Ｘは、ＨおよびＦから選択される。各Ｒ^ａは、存在するとき、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、フェニル、フェニル－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、フェニル－Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、－ＣＯＲ^ａ１、－ＣＯ_２Ｒ^ａ１、－ＳＯ_２Ｒ^ａ１、－ＳＯ_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２、および－ＣＯＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２から独立して選択され、ここで各Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルおよびフェニルから独立して選択され、または場合によってＲ^ａ１およびＲ^ａ２は、窒素原子に結合しているとき、組み合わされて４から６員の環を形成している。同様に、各Ｒ^ｂは、存在するとき、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、フェニル－Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、－ＣＯＲ^ｂ１、－ＣＯ_２Ｒ^ｂ１、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ１、－ＳＯ_２ＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２、－ＣＯＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２、５から６員のヘテロアリール、および場合によってオキソにより置換されている５から６員のヘテロシクリルから独立して選択され、ここで各Ｒ^ｂ１およびＲ^ｂ２は、ＨおよびＣ_１～Ｃ_４アルキルから独立して選択され、または場合によってＲ^ｂ１およびＲ^ｂ２は、窒素原子に結合しているとき、組み合わされて４から６員の環を形成しており；各Ｒ^ｃは、存在するとき、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ_１～Ｃ_２アルコキシから独立して選択される。

【0009】

別の態様において、提供されるのは、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加剤を含んでいる医薬組成物である。

【0010】

別の態様において、提供されるのは、肥大型心筋症（ＨＣＭ）またはＨＣＭと関連する１つまたはそれ以上の病態生理学的特徴を有する心障害を治療する方法である。その方法は、それを必要としている対象に本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩の合成のための概略経路（図１Ａ）およびキラルアミンの調製のための経路（図１Ｂ）を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0012】

Ｉ．概要
一連のピリミジンジオン化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、アクチンフィラメントを強力に結合し、ホスフェートを放出し、かくして筋収縮サイクルの「パワーストローク」ポーションに関与することが可能であるミオシン分子の割合が減少する以前を除けば、過剰収縮状態における過剰な収縮性を減少することおよび／または拡張機能障害を有する心臓における心臓弛緩をＡＴＰ加水分解後のベータ心筋ミオシンの立体配座を安定化させることによって促進することが見出されている。そのようなことで、該化合物は、ＨＣＭを有する患者において、心臓の弾性を改善し、動的なおよび／または静的な左室流出路閉塞を減少させ、拡張性の左室弛緩を改善し、左室拡張性（充填）圧を低下させ、機能性僧帽弁逆流を減少し、および／または左心房および肺毛細血管の楔入圧を低下させ、多くの場合該疾患を伴う左室流出路閉塞（失神寸前状態または失神）に帰することができる消耗性の労作性呼吸困難および／または症状を克服することを助ける。該化合物は、また、その他の心障害を治療するためにも使用される。

【0013】

ＩＩ．定義
本明細書で使用される用語「アルキル」は、示されている炭素原子の数を有している直鎖のまたは分枝の、飽和した、脂肪族基を指す。アルキルは、任意の数の炭素を、Ｃ_１～２、Ｃ_１～３、Ｃ_１～４、Ｃ_１～５、Ｃ_１～６、Ｃ_１～７、Ｃ_１～８、Ｃ_２～３、Ｃ_２～４、Ｃ_２～５、Ｃ_２～６、Ｃ_３～４、Ｃ_３～５、Ｃ_３～６、Ｃ_４～５、Ｃ_４～６およびＣ_５～６のように含有することができる。例えば、Ｃ_１～６アルキルとしては、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、などが挙げられる。アルキルは、最高２０までの炭素原子を有しているアルキル基、例えば、以下に限定されないが、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、などを指すことができる。特に指定の無い限り、アルキル基は非置換である。「置換アルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、およびアルコキシから選択される１つまたはそれ以上の部分により置換されている。

【0014】

本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、３から１２個までの環原子、または示されている数の原子を含んでいる飽和または部分的に不飽和の単環式、縮合二環式または橋かけ多環式環集成体を指す。シクロアルキルは、任意の数の炭素を、Ｃ_３～６、Ｃ_４～６、Ｃ_５～６、Ｃ_３～８、Ｃ_４～８、Ｃ_５～８、およびＣ_６～８のように含有することができる。飽和単環式シクロアルキル環としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオクチルが挙げられる。飽和二環式および多環式シクロアルキル環としては、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。シクロアルキル基は、また部分的に不飽和でもあり、環中に１つまたはそれ以上の二重結合を有することもできる。部分的に不飽和である代表的なシクロアルキル基としては、以下に限定されないが、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３－および１，４－の異性体）、シクロへプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３－、１，４－および１，５－の異性体）、ノルボルネン、およびノルボルナジエンが挙げられる。特に指定の無い限り、シクロアルキル基は非置換である。「置換シクロアルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、およびアルコキシから選択される１つまたはそれ以上の部分により置換されている。

【0015】

本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、３から１２までの環の員数およびＮ、ＯおよびＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有している飽和環系を指す。以下に限定されないが、Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含むさらなるヘテロ原子がヘテロシクロアルキル基中に存在することもできる。それらヘテロ原子は酸化されて、限定はされないが、－Ｓ（Ｏ）－および－Ｓ（Ｏ）_２－のような部分を形成することができる。ヘテロシクロアルキル基は、任意の数の環原子、例えば、３から６、４から６、５から６、または４から７の環の員数、を含むことができる。任意の適する数のヘテロ原子が、１、２、３、もしくは４、または１から２、１から３、１から４、２から３、２から４、もしくは３から４のように、ヘテロシクロアルキル基中に含まれる。ヘテロシクロアルキル基の例としては、以下に限定されないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２－、１，３－および１，４－の異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、またはジチアンが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるが、いくつかの実施形態においては置換されているように記載される。「置換ヘテロシクロアルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、およびアルコキシから選択される１つまたはそれ以上の部分により置換されている。

【0016】

本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、１から５個の環原子がＮ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子である５から１６個の環原子を含有している単環式または縮合二環式もしくは三環式芳香族環集成体を指す。以下に限定されないが、Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含むさらなるヘテロ原子がヘテロアリール基中に存在することもできる。それらのヘテロ原子は酸化されて、限定はされないが、－Ｓ（Ｏ）－および－Ｓ（Ｏ）_２－のような部分を形成することができる。ヘテロアリール基は、任意の数の環原子、例えば、５から６、５から８、６から８、５から９、５から１０、５から１１、または５から１２の環の員数、を含むことができる。任意の適する数のヘテロ原子が、１、２、３、４もしくは５、または１から２、１から３、１から４、１から５、２から３、２から４、２から５、３から４、もしくは３から５のように、ヘテロアリール基中に含まれる。ヘテロアリール基は、５から８個までの環の員数および１から４個までのヘテロ原子、または５から８個までの環の員数および１から３個までのヘテロ原子、または５から６個までの環の員数および１から４個までのヘテロ原子、または５から６個までの環の員数および１から３個までのヘテロ原子を有することができる。ヘテロアリール基の例としては、以下に限定されないが、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－および１，３，５－の異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、およびイソオキサゾールが挙げられる。ヘテロアリール基は、非置換であるが、いくつかの実施形態においては置換されているように記載される。「置換ヘテロアリール」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、およびアルコキシから選択される１つまたはそれ以上の部分により置換されている。

【0017】

本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、アルキル基を結合点に結合した酸素原子を有しているアルキル基：即ち、アルキル－Ｏ－を指す。アルキルポーションに関して、アルコキシ基は、Ｃ_１～６またはＣ_１～４のような任意の適する数の炭素原子を有することができる。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ－プロポキシ、ブトキシ、２－ブトキシ、ｉｓｏ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、などが挙げられる。アルコキシ基は、非置換であるが、いくつかの実施形態においては置換されているように記載される。「置換アルコキシ」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、およびアルコキシから選択される１つまたはそれ以上の部分により置換されている。

【0018】

本明細書で使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。

【0019】

本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」は、本明細書に記載されている化合物または塩と、ならびに該化合物が一緒に配合される任意の他の成分と混合可能である物質を指す。その上、薬学的に許容される物質は、その物質の受容体に対して有毒ではない。

【0020】

本明細書で使用される用語「塩」は、本明細書に記載されている化合物の酸または塩基の塩を指す。薬学的に許容される塩は、例えば、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、および同類のもの）、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸および同類のもの）、および第四級アンモニウムイオンから得られる。薬学的に許容される塩は無毒であることが理解されている。適する薬学的に許容される塩のさらなる情報は、参照により本明細書に組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、ペンシルベニア州イーストン、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９８５年の中で見つけることができる。中性型の化合物は、その塩を塩基または酸と接触させ、通常のやり方で親化合物を単離することによって再生させることができる。

【0021】

本明細書で使用される用語「医薬組成物」は、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩、本明細書に定義されている添加剤、および他の特定量の場合による成分を含んでいる製品、ならびに特定量の特定成分の組合せから直接または間接的にもたらされる任意の製品を指す。

【0022】

本明細書で使用される用語「添加剤」は、対象への活性薬剤の投与を助ける物質を指す。医薬品添加剤としては、以下に限定されないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および着色剤が挙げられる。当業者であれば、他の添加剤が有用であることを認識するであろう。

【0023】

本明細書で使用される用語「治療する」、「治療すること」および「治療」、何らかの他覚的または自覚的なパラメータ、例えば、軽減；寛解；症状の低減；患者に対して病態、傷害、状態、または症状をより耐えられるようにすること；病態、傷害、状態、または症状の頻度または持続を減少すること；または、場合によっては、病態、傷害、状態、または症状の発現を阻止することを含む肥大型心筋症と関係する病態、傷害、状態、または症状の治療または回復の成功の何らかの兆候を指す。治療または回復は、例えば身体検査の結果を含む何らかの他覚的または自覚的なパラメータに基づく。

【0024】

ＩＩＩ．化合物および薬学的に許容されるそれらの塩
１つの態様において、提供されるのは、式：

【化2】

を有する化合物または薬学的に許容されるその塩である。

【0025】

上式において、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、４から７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニル－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、５から６員のヘテロアリールおよび５から６員のヘテロアリール－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルから選択される構成要素であり、ここで各Ｒ^１は、場合によって１～３個のＲ^ａにより置換されており；Ｒ^２は、フェニル、フェニル－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、５から６員のヘテロアリールおよび５から６員のヘテロアリール－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルから選択される構成要素であり、ここで各Ｒ^２は、場合によって１～５個のＲ^ｂにより置換されており；Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル、および４から７員のヘテロシクロアルキルから選択される構成要素であり、ここで各Ｒ^３は、場合によって１～３個のＲ^ｃにより置換されており；Ｒ^４は、Ｈであり；Ｘは、Ｈおよびハロから選択される構成要素であり、選択された実施形態において、ＨおよびＦから選択される。各Ｒ^ａは、存在するとき、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、フェニル、フェニル－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、フェニル－Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、－ＣＯＲ^ａ１、－ＣＯ_２Ｒ^ａ１、－ＳＯ_２Ｒ^ａ１、－ＳＯ_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２、および－ＣＯＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２から独立して選択され、ここで各Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルおよびフェニルから独立して選択され、または場合によってＲ^ａ１およびＲ^ａ２は、窒素原子に結合しているとき、組み合わされて４から６員の環を形成している。同様に、各Ｒ^ｂは、存在するとき、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、フェニル－Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、－ＣＯＲ^ｂ１、－ＣＯ_２Ｒ^ｂ１、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ１、－ＳＯ_２ＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２、－ＣＯＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２、５から６員のヘテロアリール、および場合によってオキソにより置換されている５から６員のヘテロシクリルから独立して選択され、ここで各Ｒ^ｂ１およびＲ^ｂ２は、ＨおよびＣ_１～Ｃ_４アルキルから独立して選択され、または場合によってＲ^ｂ１およびＲ^ｂ２は、窒素原子に結合しているとき、組み合わされて４から６員の環を形成しており；各Ｒ^ｃは、存在するとき、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ_１～Ｃ_２アルコキシから独立して選択される。

【0026】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、４から７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または５から６員のヘテロアリールから選択され、ここで各Ｒ^１は、場合によって１～３個のＲ^ａにより置換されている。Ｒ^２は、場合によって１～５個のＲ^ｂにより置換されているフェニルである。Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル、または４から７員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここで各Ｒ^３は、場合によって１～２個のＲ^ｃにより置換されている。Ｒ^４は、Ｈであり、Ｘは、ＨまたはＦである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^ａは、存在するとき、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、－ＣＯＲ^ａ１、－ＣＯ_２Ｒ^ａ１、－ＳＯ_２Ｒ^ａ１、－ＳＯ_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２、または－ＣＯＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２であり、ここで各Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２は、独立してＨまたはＣ_１～Ｃ_４アルキルである。あるいは、Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２は、窒素原子に結合しているとき、場合によって組み合わされて４から６員の環を形成している。各Ｒ^ｂは、存在するとき、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、－ＣＯＲ^ｂ１、－ＣＯ_２Ｒ^ｂ１、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ１、－ＳＯ_２ＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２、－ＣＯＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２、５から６員のヘテロアリール、または場合によってオキソにより置換されている５から６員のヘテロシクリルであり、ここで各Ｒ^ｂ１およびＲ^ｂ２は、独立して、ＨまたはＣ_１～Ｃ_４アルキルである。あるいは、Ｒ^ｂ１およびＲ^ｂ２は、窒素原子に結合しているとき、場合によっては、組み合わされて４から６員の環を形成している。各Ｒ^ｃは、存在するとき、独立して、ハロまたはＣ_１～Ｃ_２アルコキシである。

【0027】

いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｈである。

【0028】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_３～Ｃ_４アルキル、Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキル、または４から６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで各Ｒ^１は、場合によって１～２個のＲ^ａにより置換されている。

【0029】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、フェニルまたは５から６員のヘテロアリールであり、ここで各Ｒ^１は、場合によって１～３個のＲ^ａにより置換されている。

【0030】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_３～Ｃ_４アルキル、Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキル、または４から６員のヘテロシクロアルキルである。

【0031】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、－ＣＯＲ^ａ１、－ＣＯ_２Ｒ^ａ１、－ＳＯ_２Ｒ^ａ１、－ＳＯ_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２、および－ＣＯＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２（ここで各Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２は、独立してＨまたはＣ_１～Ｃ_４アルキルである）から選択される１から２個のＲ^ａにより場合によって置換されている４から６員のヘテロシクロアルキルである。

【0032】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、シクロブチル、イソプロピル、イソブチル、１－メトキシプロパン－２－イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４－テトラヒドロピラニル、１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル、１－（メトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル、４，４－ジフルオロシクロヘキシル、フェニル、２－ピリジル、３－ピリジル、３－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、または１－メチル－３－ピラゾリルである。

【0033】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、１から２個のＲ^ｂにより場合によって置換されている。

【0034】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、フェニル、３－メチルフェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２，５－ジフルオロフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、３－（３－オキサゾリジン－２－オンイル）フェニル、３－（２－メチル－１－イミダジル）フェニル、３－（１－ピラゾリル）フェニル、または３－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニルである。

【0035】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシアルキル、またはＣ_３～Ｃ_４シクロアルキルである。

【0036】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチルまたは２－メトキシメチルである。

【0037】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、メチルである。

【0038】

本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩は、上に列挙されているＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^ａ、Ｒ^ａ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ、およびＸ基の任意の組合せを有することができる。Ｒ^２について列挙された選択された実施形態は、例えば、Ｒ^１について列挙された選択された実施形態のいずれかと組み合わせることができ、それは今度は、Ｒ^３について列挙された選択された実施形態のいずれかと組み合わせることができる。

【0039】

いくつかの実施形態において、例えば、Ｒ^１は、Ｃ_３～Ｃ_８アルキルであり；Ｒ^３は、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキルまたは４から７員のヘテロシクロアルキルであり；Ｒ^２は、フェニルである。他の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＯ_２Ｒ^ａ１、－ＳＯ_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２、または－ＳＯ_２Ｒ^ａ１により場合によって置換されている４から７員のヘテロシクロアルキルまたは５から６員のヘテロアリールであり；Ｒ^３は、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキルまたは４から７員のヘテロシクロアルキルであり；Ｒ^２は、フェニルである。なおも他の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたはフェニルであり、Ｒ^３は、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキルまたは４から７員のヘテロシクロアルキルであり；Ｒ^２は、フェニルである。

【0040】

他の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_３～Ｃ_８アルキルであり；Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^２は、フェニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＯ_２Ｒ^ａ１、または－ＳＯ_２Ｒ^ａ１により場合によって置換されている４から７員のヘテロシクロアルキルまたは５から６員のヘテロアリールであり；Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^２は、フェニルである。なおも他の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたはフェニルであり；Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^２は、フェニルである。

【0041】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_３～Ｃ_８アルキルであり；Ｒ^３は、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキルまたは４から７員のヘテロシクロアルキルであり；Ｒ^２は、１から２個のＣ_１～Ｃ_４アルコキシまたはハロにより置換されているフェニルである。なおも他の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＯ_２Ｒ^ａ１、または－ＳＯ_２Ｒ^ａ１により場合によって置換されている４から７員のヘテロシクロアルキルまたは５から６員のヘテロアリールであり；Ｒ^３は、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキルまたは４から７員のヘテロシクロアルキルであり；Ｒ^２は、１から２個のＣ_１～Ｃ_４アルコキシまたはハロにより置換されているフェニルである。さらに他の実施形態においてＲ^１は、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたはフェニルであり；Ｒ^３は、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキルまたは４から７員のヘテロシクロアルキルであり；Ｒ^２は、１から２個のＣ_１～Ｃ_４アルコキシまたはハロにより置換されているフェニルである。

【0042】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_３～Ｃ_８アルキルであり；Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^２は、１から２個のＣ_１～Ｃ_４アルコキシまたはハロにより置換されているフェニルである。他の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＯ_２Ｒ^ａ１、または－ＳＯ_２Ｒ^ａ１により場合によって置換されている４から７員のヘテロシクロアルキルまたは５から６員のヘテロアリールであり；Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^２は、１から２個のＣ_１～Ｃ_４アルコキシまたはハロにより置換されているフェニルである。他の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたはフェニルであり；Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^２は、１から２個のＣ_１～Ｃ_４アルコキシまたはハロにより置換されているフェニルである。

【0043】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_３～Ｃ_８アルキルであり；Ｒ^３は、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキルまたは４から７員のヘテロシクロアルキルであり；Ｒ^２は、場合によってオキソにより置換されている５から６員のヘテロアリールまたは５から６員のヘテロシクリルにより置換されているフェニルである。他の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＯ_２Ｒ^ａ１、または－ＳＯ_２Ｒ^ａ１により場合によって置換されている４から７員のヘテロシクロアルキルまたは５から６員のヘテロアリールであり；Ｒ^３は、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキルまたは４から７員のヘテロシクロアルキルであり；Ｒ^２は、場合によってオキソにより置換されている５から６員のヘテロアリールまたは５から６員のヘテロシクリルにより置換されているフェニルである。他の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたはフェニルであり、Ｒ^３は、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキルまたは４から７員のヘテロシクロアルキルであり；Ｒ^２は、場合によってオキソにより置換されている５から６員のヘテロアリールまたは５から６員のヘテロシクリルにより置換されているフェニルである。

【0044】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_３～Ｃ_８アルキルであり；Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^２は、場合によってオキソにより置換されている５から６員のヘテロアリールまたは５から６員のヘテロシクリルにより置換されているフェニルである。他の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＯ_２Ｒ^ａ１、または－ＳＯ_２Ｒ^ａ１により場合によって置換されている４から７員のヘテロシクロアルキルまたは５から６員のヘテロアリールであり；Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^２は、場合によってオキソにより置換されている５から６員のヘテロアリールまたは５から６員のヘテロシクリルにより置換されているフェニルである。他の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたはフェニルであり；Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^２は、場合によってオキソにより置換されている５から６員のヘテロアリールまたは５から６員のヘテロシクリルにより置換されているフェニルである。

【0045】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_３～Ｃ_８アルキルであり；Ｒ^３は、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキルまたは４から７員のヘテロシクロアルキルであり；Ｒ^２は、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＯＲ^ｂ１、－ＣＯ_２Ｒ^ｂ１、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ１、－ＳＯ_２ＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２、ＣＯＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２、またはＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２により置換されているフェニルである。他の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＯ_２Ｒ^ａ１、または－ＳＯ_２Ｒ^ａ１により場合によって置換されている４から７員のヘテロシクロアルキルまたは５から６員のヘテロアリールであり；Ｒ^３は、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキルまたは４から７員のヘテロシクロアルキルであり；Ｒ^２は、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＯＲ^ｂ１、－ＣＯ_２Ｒ^ｂ１、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ１、ＣＯＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２、またはＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２により置換されているフェニルである。他の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたはフェニルであり；Ｒ^３は、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキルまたは４から７員のヘテロシクロアルキルであり；Ｒ^２は、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＯＲ^ｂ１、－ＣＯ_２Ｒ^ｂ１、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ１、ＣＯＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２、またはＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２により置換されているフェニルである。

【0046】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_３～Ｃ_８アルキルであり；Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^２は、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＯＲ^ｂ１、－ＣＯ_２Ｒ^ｂ１、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ１、ＣＯＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２、またはＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２により置換されているフェニルである。他の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＯ_２Ｒ^ａ１、または－ＳＯ_２Ｒ^ａ１により場合によって置換されている４から７員のヘテロシクロアルキルまたは５から６員のヘテロアリールであり；Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^２は、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＯＲ^ｂ１、－ＣＯ_２Ｒ^ｂ１、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ１、ＣＯＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２、またはＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２により置換されているフェニルである。他の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルまたはフェニルであり；Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^２は、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＯＲ^ｂ１、－ＣＯ_２Ｒ^ｂ１、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ１、ＣＯＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｂ１Ｒ^ｂ２または－ＣＯＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２により置換されているフェニルである。

【0047】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、イソプロピルであり；Ｒ^２は、１から２個のＲ^ｂにより場合によって置換されており；Ｒ^３は、メチルである。

【0048】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、－ＣＯＲ^ａ１、－ＣＯ_２Ｒ^ａ１、－ＳＯ_２Ｒ^ａ１、－ＳＯ_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２、および－ＣＯＮＲ^ａ１Ｒ^ａ２（ここで各Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２は、独立してＨまたはＣ_１～Ｃ_４アルキルである）から選択される１から２個のＲ^ａにより場合によって置換されている４から６員のヘテロシクロアルキルであり；Ｒ^２は、１から２個のＲ^ｂにより場合によって置換されており；Ｒ^３は、メチルである。

【0049】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、フェニルまたは５から６員のヘテロアリールであり、ここで各Ｒ^１は、１から３個のＲ^ａにより場合によって置換されており；Ｒ^２は、１から２個のＲ^ｂにより場合によって置換されており；Ｒ^３は、メチルである。

【0050】

Ｘは、上で示した実施形態のいずれにおいてもＨであることができる。他の実施形態において、Ｘは、上で示した実施形態のいずれにおいてもＦであることができる。なおもさらに、同定された立体化学（ＲまたはＳとして示されているか、または破線もしくは楔形の結合表示を有する）を伴って本明細書に提供されている化合物は、他の異性体が実質的にない（例えば、少なくとも８０％、９０％、９５％最高１００％まで他の異性体がない）ことが当業者には理解される。

【0051】

いくつかの実施形態において、該化合物は、
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－５－フルオロ－３－イソプロピル－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－５－ブロモ－３－イソプロピル－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（３－クロロフェニル）エチル）アミノ）－５－フルオロ－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（シクロプロピル（フェニル）メチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（シクロプロピル（３－メトキシフェニル）メチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（シクロブチル（フェニル）メチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（３－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
６－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
メチル（Ｓ）－４－（２，６－ジオキソ－４－（（１－フェニルエチル）アミノ）－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート；
３－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブチル）－６－（（（Ｓ）－１－（３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）－３－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－（イソオキサゾール－３－イル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；

【0052】

（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（２－メトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－フェニルプロピル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－イソプロピル－５－メチル－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（３－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（３－クロロフェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（４－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－５－フルオロ－３－イソプロピル－６－（（１－フェニルプロピル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－５－フルオロ－６－（（１－（３－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－５－フルオロ－３－イソプロピル－６－（（１－（３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（２，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（３－ブロモフェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－エチル－６－（（１－フェニルプロピル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－シクロプロピル－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；

【0053】

（Ｓ）－３－（イソオキサゾール－５－イル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（３－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（３－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－シクロヘキシル－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－フェニル－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－エチル－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－メチル－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）－３－プロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（ｍ－トリル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（４－フルオロフェニル）プロパン－２－イル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｒ）－３－イソプロピル－６－（（２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
３－（（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）－６－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－２－（１－（（１－イソプロピル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロピリミジン－４－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル

【0054】

（Ｓ）－３－ベンジル－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－（２，６－ジフルオロフェニル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（２，６－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（ピリジン－４－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（４－ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｒ）－６－（（２－（ベンジルオキシ）－１－フェニルエチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－（６－メチルピリジン－２－イル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）エチル）アミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（ｏ－トリル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－シクロブチル－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－（１－メチルシクロプロピル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）－３－（ピリダジン－４－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；

【0055】

（Ｓ）－４－（（１－フェニルエチル）アミノ）－２Ｈ－［１，５’－ビピリミジン］－２，６（３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）－３－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（ピリジン－３－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－フェニルブチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
６－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）－３－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－シクロペンチル－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（２－メチル－１－フェニルプロピル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－（ペンタン－３－イル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－（１－ベンゾイルピペリジン－４－イル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（４－フェニルブタン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジオキソ－４－（（１－フェニルエチル）アミノ）－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）アセテート
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
３－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）－６－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
３－（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｒ）－６－（（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；

【0056】

６－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
６－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）－３－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
６－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）－３－（４，４，４－トリフルオロブタン－２－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－（２－メトキシエチル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
６－（（（Ｓ）－１－フェニルプロピル）アミノ）－３－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
３－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－６－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
３－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－６－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（シクロブチル（フェニル）メチル）アミノ）－３－エチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）エチル）アミノ）－３－エチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－フェニルプロピル）アミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－（シクロプロピルメチル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（シクロプロピル（フェニル）メチル）アミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（シクロブチル（フェニル）メチル）アミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；

【0057】

６－（（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）プロパン－２－イル）アミノ）－３－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（３－ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
６－（（１－（２－ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）－３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－（（１－（４－フルオロフェニル）プロパン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（２－クロロフェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（４－メトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（シクロプロピル（フェニル）メチル）アミノ）－３－エチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（３－クロロフェニル）エチル）アミノ）－３－エチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－エチル－６－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－（シクロプロピルメチル）－６－（（１－（３－フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－（シクロプロピルメチル）－６－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（３－クロロフェニル）エチル）アミノ）－３－（シクロプロピルメチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－５－クロロ－６－（（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；

【0058】

（Ｓ）－６－（（１－（３－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－３－プロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（３－クロロフェニル）エチル）アミノ）－３－プロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－プロピル－６－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－３－シクロブチル－６－（（１－（４－フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（２－ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（３，４－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－３－エチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
３－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－６－（（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－６－（（１－（４－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－３－プロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；および
（Ｓ）－３－（６－フルオロピリジン－２－イル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。

【0059】

いくつかの実施形態において、該化合物は、

【化3】

またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。

【0060】

本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩（Ｉ）は、任意の適切な方法により調製される。化合物は、例えば、図１に概要がまとめられている経路により調製することができる。図１Ａに示されているように、ピリミジントリオンｖは、尿素ｉｉｉのマロネートｉｖとの縮合により合成することができる。その尿素ｉｉｉは、アミンｉの適切なシアネートｉｉとの反応によって調製される。そのピリミジントリオンｖは、中間体ｖｉを提供するために適する脱離基（Ｌｇ）により誘導体化される。その脱離基は、限定はされないが、塩化物またはヨウ化物のようなハロゲンであることができる。ハロゲン化された中間体ｖｉは、Ｂｒｏｗｎにより記載されているもの（Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｔｈｅ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、２００９年）のような方法によってピリミジントリオンから調製することができる。中間体ｖｉは、アミンｖｉｉとの反応によって式Ｉの化合物に転化することができる。特定のキラルアミンが、図１Ｂに示されているようにケトンまたはアルデヒドｉｘから調製され；ケトンまたはアルデヒドから誘導されるスルフィニルイミンｘｉｉがグリニャール試薬と反応させられ、キラルアミンｖｉｉを提供することができる。当業者であれば、本明細書に記載されている化合物は、ＬａＲｏｃｋにより記載されているもの（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ、１９９９年）のような他の方法によっても調製できることを十分理解するであろう。

【0061】

ＩＶ．組成物
さらに提供されるのは、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加剤を含んでいる医薬組成物である。その組成物は、ヒトおよび他の対象における肥大型心筋症を治療するために役立つ。

【0062】

本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩の投与のための医薬組成物は、単位剤形で都合よく提供することができ、調剤および薬物送達の技術分野で周知の任意の方法によって調製することができる。全ての方法が、１つまたはそれ以上の副成分を含んでいる担体と組み合わされるように活性成分を持ち込む工程を含む。一般に、該医薬組成物は、活性成分を液体の担体または微粉化した固体の担体または両方と均一におよび親密に組み合わされるように持ち込み、その後、必要に応じてその生成物を所望される製剤に成形することによって調製される。医薬組成物中に、活性薬剤は、心筋収縮力に対して望ましい効果を生ずるため（即ち、ＨＣＭにおいて過剰であることが多い収縮期収縮力を減らすため）、および拡張期における左心室の弛緩を改善するために一般に十分な量で含まれる。そのような改善された弛緩は、肥大型心筋症における症状および拡張機能障害の他の原因を軽減することができる。それは、また、それを狭心症および虚血性心疾患における補助剤として改良して、冠血流の機能障害を引き起こす拡張機能障害の影響を改善することもできる。それは、また、ＨＣＭにおける有益な左心室リモデリングおよび左心室肥大の例えば心臓弁膜症または全身性高血圧からの慢性の容量または圧の過負荷による他の原因に対して利益を与えることもできる。

【0063】

活性成分を含んでいる医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、バッカルパッチ剤、経口ゲル剤、チューインガム、チュアブル錠、発泡散剤および発泡錠のような経口使用に適する形態をしている。経口使用を対象とした組成物は、医薬組成物の製造のための技術に対して既知の任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的にエレガントであり、口当たりがよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、酸化防止剤および保存剤からなる群から選択される１つまたはそれ以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、その錠剤の製造のために適する毒性のない薬学的に許容される添加剤と混合した状態の活性成分を含む。これらの添加剤は、例えば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性賦形剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、ＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク、であることができる。その錠剤は、コーティングなしであってもよく、またはそれらは消化管中の崩壊および吸収を遅らせ、それによってより長い期間にわたる持続作用を提供するための既知の技術によって、腸溶または他の様式で、コートされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を使用することができる。それらはまた、放出制御のための浸透圧治療錠剤を形成するためにもコートすることができる。

【0064】

経口使用のための製剤は、また、活性成分が不活性な固体の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとしても提供される。さらに、乳剤は、油のような非水の混合可能な成分により調製され、モノ－ジグリセリド、ＰＥＧエステルおよび同類のもののような界面活性剤により安定化される。

【0065】

水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適する添加剤との混合物の状態で活性物質を含む。そのような添加剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ－プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル－ピロリドン、トラガカントガムおよび、アカシアガムであり、分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアリン酸エステル、またはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンである。該水性懸濁剤は、１つまたはそれ以上の保存剤、例えばエチル、またはｎ－プロピル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル、１つまたはそれ以上の着色剤、１つまたはそれ以上の着香剤、および１つまたはそれ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含むこともできる。

【0066】

油性懸濁剤は、活性成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油中に、または液体パラフィンのような鉱油中に懸濁させることによって処方することができる。該油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。上で示したもののような甘味剤および着香剤は、口当たりがいい経口剤を提供するために加えられる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によって維持される。

【0067】

水の添加による水性懸濁剤の調製のために適する分散性の粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたはそれ以上の保存剤と一緒の混合物の状態で活性成分を提供する。適する分散または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上で述べたものによって例示される。さらなる添加剤、例えば甘味、着香および着色剤が、存在することもできる。

【0068】

本明細書に記載されている医薬組成物は、また、水中油型乳剤の形態であることもできる。その油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば液体パラフィンまたはこれらの混合物であることができる。適する乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアカシアガムまたはトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、例えばダイズレシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。その乳剤は、また、甘味および着香剤を含むこともできる。

【0069】

シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に処方される。そのような製剤は、粘滑薬、保存剤ならびに着香および着色剤を含むこともできる。経口液剤は、例えば、シクロデキストリン、ＰＥＧおよび界面活性剤との組合せで調製することができる。

【0070】

該医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁剤の形態をしていることができる。この懸濁剤は、上で述べられているようなそうした適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いる既知の技法に従って処方される。無菌の注射可能な製剤は、また、毒性のない非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液のような無菌の注射可能な溶液または懸濁液であることもできる。使用することができる許容される媒体および溶媒の中には、水、リンガー溶液および生理食塩液がある。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒体として通常使用される。このために合成モノ－またはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油が使用される。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が注射物質の調製に使用されることが分かる。

【0071】

本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩は、また、薬剤の直腸投与のための座薬の形態で投与される。これらの組成物は、該薬物を、常温では固体であるが直腸温では液体であり、それ故、直腸内で融解して該薬物を放出する適する非刺激性の添加剤と混合することによって調製される。そのような材料としては、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。さらに、該化合物または薬学的に許容される塩は、液剤または軟膏による目に見える送達によって投与することができる。なおもさらに、主題の化合物または薬学的に許容される塩の経皮的送達は、イオン泳動的パッチおよび同類のものを用いて達成することができる。局所使用に対しては、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩を含んでいるクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤または懸濁剤、などが使用される。本明細書で使用される局所適用とは、洗口剤およびうがい薬の使用を含むことも意味する。

【0072】

本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩は、また、目標を設定することができる薬物担体のための適するポリマーである担体にも連結される。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシ－プロピル－メタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチル－アスパルトアミド－フェノール、またはパルミトイル残基により置換されているポリエチレンオキシド－ポリリジンを挙げることができる。その上、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩は、薬物の制御された放出を達成するのに有用な生分解性高分子、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリε－カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋したまたは両親媒性ブロック共重合体である担体に連結される。ポリマーおよび半透性のポリマーマトリクスは、弁、ステント、管組織、人工器官および同類のもののような造形品に形成される。

【0073】

Ｖ．心障害を治療する方法
ＨＣＭにつながる突然変異は、ミオシン構造における重要な動揺を引き起こす。これらの突然変異は、ミオシン遺伝子中のそれらの位置に応じた独特の機構によりそれらに影響を与える。よく研究されたＨＣＭ突然変異、Ｒ４０３ＱおよびＲ４５３Ｃは、モータードメインの異なるセクションに位置づけられており、増大された力発生の共通の結果をもたらす独特の機構的な動揺を引き起こす。何らかの特定の理論に制約されることは望まないが、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩は、シスにおいて（同じ特定の機能に影響をおよぼすことによって）またはトランスにおいて（補足的な機能を改めることによって）突然変異サルコメアタンパク質に直接結合して、それらの異常機能を是正することができるものと考えられる。そのようなものとして、それらはＨＣＭ患者に対し、この疾患と関連する過剰収縮性のおよび／または障害性の弛緩を是正することによって治療利益を提供することができる。

【0074】

さらに提供されるのは、肥大型心筋症（ＨＣＭ）またはＨＣＭと関連する１つまたはそれ以上の病態生理学的特徴を有する心障害を治療する方法である。その方法は、それを必要としている対象に本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む。

【0075】

本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、ＨＣＭおよび他の疾患の症状を単に緩和するよりもむしろ自然経過を変化させることができる。ＨＣＭ患者に対する臨床的利益を与える機構は、同様の病態生理を共有している心疾患の他の形態を有する患者に、実証できる遺伝子的影響有りまたは無しで、広がることができる。例えば、心臓拡張期中の心室の弛緩を改善することによるＨＣＭに対する効果的な治療は、拡張機能障害を特徴とするより広範な集団においても効果的である。本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、特にその状態の根本的原因を標的にするかまたは他の下流の経路に作用することができる。したがって、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、また、駆出率が保たれた拡張期心不全、虚血性心疾患、狭心症、または拘束型心筋症を患っている患者に利益を与えることもできる。本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、また、容積または圧力過負荷が原因の左室肥大、例えば慢性僧帽弁閉鎖不全、慢性大動脈弁狭窄、および慢性全身性血圧上昇、の有益な左心室リモデリングを、容積または圧力過負荷の根本原因を是正または軽減することを狙った治療（弁修復／置換、効果的な降圧療法）と併せて、促進することもできる。左心室充填圧を低下させることによって、該化合物は肺水腫および呼吸不全のリスクを減少することができた。機能性僧帽弁逆流を減少または排除することおよび／または左房圧を低下することは、発作性のまたは持続性の心房細動のリスクを減少し、それと共に脳動脈塞栓性発作を含むがこれに限定されない動脈血栓塞栓性合併症の付帯するリスクを減少することができる。動的なおよび／または静的な左心流出路閉塞のいずれかを減少または排除することは、短期間または長期間の合併症の付帯するリスクを伴う外科的かまたは皮下的な中隔縮小治療を必要とすることの可能性を減少することができる。該化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、ＨＣＭと関連する慢性虚血状態の重症度を軽減し、それによって植え込み型除細動器（頻繁なおよび／または繰り返しのＩＣＤ放出）による患者における心臓突然死（ＳＣＤ）またはそれの同等物のリスクおよび／または潜在的に毒性の抗不整脈薬物療法に対する必要性を減少することができる。該化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、それらの付随する潜在毒性、薬物・薬物相互作用、および／または副作用を伴う併用薬物治療の必要性を減少または除去するのに役立つものであった。該化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、間質性心筋線維症を減少および／または進行を遅くし、左室肥大を阻む、または逆転させることができる。

【0076】

治療される疾患および対象の状態に応じて、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内の注射または点滴、皮下注射、または植込み）により、移植（例えば、該化合物または薬学的に許容される塩がステント装置と連結しているとき）により、吸入噴霧、経鼻、膣内、直腸、舌下、または投与の局所的経路により投与され、通常の無毒の薬学的に許容される投与の各経路に適切な担体、アジュバントおよび媒体を含んでいる適する薬用量の単位製剤で単独でまたは一緒に処方される。

【0077】

心臓拡張期中の改善された心室の弛緩を必要とする状態の治療または予防において、適切な投与量レベルは、一般に、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり、約０．００１～１００ｍｇであり、それは、単回または複数回用量で投与される。いくつかの実施形態において、その投与量レベルは、１日当たり約０．０１～約２５ｍｇ／ｋｇであり；いくつかの実施形態においては１日当たり約０．０５～約１０ｍｇ／ｋｇである。適する投与量レベルは、１日当たり約０．０１～２５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５～１０ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１～５ｍｇ／ｋｇである。この範囲内で、その投与量は、１日当たり、０．００５～０．０５、０．０５～０．５または０．５～５．０ｍｇ／ｋｇであることができる。いくつかの実施形態において、経口投与に対して、該組成物は、治療されるべき患者に対する投与量の対症調節のために、１．０～１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムの活性成分を含んでいる錠剤の形態で提供される。該化合物または薬学的に許容される塩は、１日当たり１～４回、いくつかの実施形態においては１日当たり１回または２回のレジメンに基づいて投与される。

【0078】

しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投与の頻度は、多様であり、使用される特定の化合物または薬学的に許容される塩の活性、その化合物または薬学的に許容される塩の代謝的安定性および作用の長さ、その対象の年齢、体重、遺伝の特徴、全体的健康状態、性別および食生活、ならびに投与のやり方および時間、排泄速度、薬物の組合せ、および治療を受けている対象に対する特定の状態の重症度を含む様々な要因に依存することが理解される。

【0079】

本明細書で提供される化合物および組成物は、本明細書で提供される化合物および組成物が役立つ疾患または状態の治療、予防、抑圧または回復において使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬物は、一般的に使用される経路および量により投与され、それ故、本明細書で提供される化合物または組成物と同時にまたは連続して投与することができる。本明細書で提供される化合物または組成物が、１つまたはそれ以上の他の薬物と同時に使用されるとき、本明細書で提供される化合物または組成物に加えてそのような他の薬物を含んでいる医薬組成物が好ましい。したがって、本明細書で提供される医薬組成物としては、本明細書で提供される化合物または組成物に加えて１つまたはそれ以上の他の活性成分または治療薬も含むものが挙げられる。適するさらなる活性薬剤としては、例えば、心不全の進行を心臓の神経ホルモンの刺激を下方制御することによって遅らせ、心臓リモデリングを防ぐことを試みる治療（例えば、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）、β遮断剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、または神経エンドペプチダーゼ阻害剤）；心筋収縮能を刺激することによって心機能を改善する治療（例えば、β－アドレナリン性アゴニストのドブタミンまたはホスホジエステラーゼ阻害剤ミルリノンなどの陽性変力剤）；および心前負荷を減少させる治療（例えば、フロセミドなどの利尿剤）または後負荷を減少させる治療（カルシウムチャネル遮断剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、または平滑筋ミオシンモジュレーターを含むがこれらに限定されない任意のクラスの血管拡張剤）が挙げられる。本明細書で提供される化合物対第二の活性成分の重量比は、さまざまであり、各成分の有効量に依存するであろう。一般にそれぞれの有効量が使用される。

【0080】

ＶＩ．実施例
略語：
ａｑ：水性の（ａｑｕｅｏｕｓ）
ＢＢｒ_３：三臭化ホウ素
ＣＨ_２Ｃｌ_２：ジクロロメタン
ＣＨ_３ＣＮ：アセトニトリル
ＣＨ_３ＯＨ：メタノール
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ．：当量
Ｅｔ_３Ｎ：トリエチルアミン
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＦｅＳＯ_４：硫酸第一鉄
ｈ：時間
ＨＣｌ：塩化水素
Ｈ_２Ｏ：水
Ｋ_２ＣＯ_３：炭酸カリウム
ＫＨＳＯ_４：硫酸水素カリウム
ＫＮＣＯ：イソシアン酸カリウム
ＬｉＢｒ：臭化リチウム
ＭｇＳＯ_４：硫酸マグネシウム
ｍＬ：ミリリットル
ＭＷ：マイクロ波（マイクロ波反応器中で行われる反応）
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３：重炭酸ナトリウム
ＮａＯＥｔ：ナトリウムエトキシド
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド
Ｎａ_２ＳＯ_４：硫酸ナトリウム
ＮＨ_４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＭＰ：ｎ－メチルピロリジノン
ｐＨ：－ｌｏｇ［Ｈ^＋］
ＰＯＣｌ_３：三塩化ホスホリル
ＰＰＴＳ：ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＲＰ－ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＲＴ：室温
ＳＥＭＣｌ：２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＴＥＢＡＣ：トリエチルベンジルアンモニウムクロリド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー

【0081】

〔実施例１〕
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【0082】

【化4】

【0083】

化合物１．１。イソプロピル尿素。０℃でのアルゴン下のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中のイソプロピルアミン（１５．３ｇ、０．２５８ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌された溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル（３０ｇ、０．２６ｍｏｌ、１．０当量）が滴下方式で加えられた。得られたその混合物は、周囲温度に達するまでそのままにされて終夜撹拌された。０℃まで冷却後、ＣＨ_３ＯＨ（１００ｍＬ）が滴下方式で加えられた。その結果得られたその溶液は２時間（ｈ）にわたって室温で撹拌され、その後減圧下で濃縮された。その粗製残留物は、ＣＨ_３ＯＨ：Ｅｔ_２Ｏ（１：２０）から再結晶させられて、１５．４ｇ（５８％）の白色固体としての表題化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１０３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0084】

【化5】

【0085】

化合物１．２。バルビツール酸１－イソプロピル。１．１（１４．４ｇ、０．１４ｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ_３ＯＨ（５００ｍＬ）中の撹拌溶液に、マロン酸ジメチル（１９．５５ｇ、０．１４８ｍｏｌ、１．０５当量）およびナトリウムメトキシド（１８．９ｇ、０．３５ｍｏｌ、２．５０当量）が加えられた。その得られた混合物は、６５℃で終夜撹拌された。周囲温度まで、次いで０℃まで冷却後、そのｐＨは、濃ＨＣｌ水溶液を用いて注意深く３に調整された。その得られた混合物は、減圧下で濃縮された。その残留物はＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中に取り上げられ濾過された。その濾液は減圧下で濃縮され、その残留物は、溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ（２０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、１６．８ｇ（５０％）の白色固体としての表題化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１７１ （Ｍ＋Ｈ）^＋１。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）：δ１１．１９（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．

【0086】

【化6】

【0087】

化合物１．３。６－クロロ－３－イソプロピルピリミジン－２，４－（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。化合物１．２（１１．４ｇ、６６．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）を含んでいるアルゴン下の１００ｍＬの丸底フラスコに、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド（２１．３ｇ、９３．５１ｍｍｏｌ、１．４０当量）およびＰＯＣｌ_３（３０ｍＬ）が加えられた。その得られた混合物は、５０℃で終夜撹拌された。室温まで冷却後、その混合物は減圧下で濃縮された。その残留物は、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中に溶解され、続いてＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）がゆっくり加えられた。その相は分離され、その有機層はＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）により洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水され、減圧下で濃縮された。その粗製残留物はＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、５．１２ｇ（４０％）の淡黄色固体としての表題化合物を生じた。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）：δ１２．２２（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．

【0088】

【化7】

【0089】

化合物１。（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の６－クロロ－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．３、１．０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－α－メチルベンジルアミン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、１．４３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、２．２当量）が加えられた。その反応混合物は８０℃で２４時間にわたって撹拌された。周囲温度まで冷却後、その混合物は減圧下で濃縮された。その残留物は、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）中に取り上げられ、１ＮのＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄された。その有機層は、無水Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水され、次いで減圧下で原容積の半分まで濃縮されて沈殿物を生じた。ヘキサン（２０ｍＬ）が加えられ、その混合物は室温で撹拌された。その結果得られた固体が濾過によって集められ、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄され、乾燥されて１．０ｇ（６９％）の白色固体としての表題化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）：δ９．７７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｍ，６Ｈ）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ ７．３９－７．２０（ｍ，５Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｍ，６Ｈ）．

【0090】

〔実施例２〕
（Ｓ）－５－フルオロ－３－イソプロピル－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２）の調製。

【化8】

【0091】

酢酸（２．０ｍＬ）中の１（８０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の溶液に、セレクトフルオル（１０４ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、１．０当量）が加えられた。その混合物は室温で２時間にわたって撹拌された。それは次に減圧下で濃縮された。その残留物は、ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃにより溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、６ｍｇ（７％）の白色固体としての表題化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δｐｐｍ ７．３６－７．２４（ｍ，５Ｈ），５．０４－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．８８（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｍ，６Ｈ）．

【0092】

〔実施例３〕
（Ｓ）－５－ブロモ－３－イソプロピル－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３）の調製。

【化9】

酢酸（１．０ｍＬ）中の１（５５ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンアミド（３５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）が加えられた。その混合物は室温で１時間撹拌された。それは次に減圧下で濃縮された。その残留物は、ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃにより溶離されるシリカゲルカラムにより精製され、５２ｍｇ（７４％）の白色固体としての表題化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５２、３５４（Ｍ＋Ｈ、臭素パターン）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ ８．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４５－１．３９（ｍ，６Ｈ）．

【0093】

〔実施例４〕
（Ｓ）－６－（（１－（３－クロロフェニル）エチル）アミノ）－５－フルオロ－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【0094】

【化10】

【0095】

化合物４．１。５－フルオロ－１－イソプロピルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオン）。ＣＨ_３ＯＨ（１５ｍＬ）中の１．１（１．３１ｇ、０．０１３ｍｏｌ、１．００当量）の溶液を含んでいる１００ｍＬの丸底フラスコに、フルオロマロン酸ジエチル（２．４１ｇ、０．０１４ｍｏｌ、１．０５当量）およびナトリウムメトキシド（１．７４ｇ、０．０３２ｍｏｌ、２．５０当量）が加えられた。その反応フラスコは還流冷却器が装備され、８５℃に加熱されたオイルバス中で４時間にわたって撹拌された。その反応物は０℃まで冷却され、濃ＨＣｌの注意深い添加によりクエンチされ、過剰の濃ＨＣｌの添加によりｐＨ＝２に調整された。その反応混合物は、減圧下で濃縮され、その得られた残留物は高真空下で１８時間にわたって乾燥され、２．６５ｇの表題化合物（９８％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ ５．５３（ｄ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，６Ｈ）．

【0096】

【化11】

【0097】

化合物４．２。６－クロロ－５－フルオロ－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。４．１（２．６５ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．００当量）を含んでいる還流冷却器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド（４．５０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．４０当量）およびＰＯＣｌ_３（２５ｍＬ）が加えられた。その反応混合物は、５０℃で４時間にわたって撹拌され、その後室温まで冷却された。その混合物は減圧下で濃縮され、得られた残留物はＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に溶解された。水（５０ｍＬ）がゆっくりと加えられ、層分離された。その有機層は、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で２回洗浄され、無水ＭｇＳＯ_４により脱水され、減圧下で濃縮された。その得られた残留物は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製されて、２．６７ｇ（９３％）の白色固体としての表題化合物を生じた。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ ５．１９－５．０５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，６Ｈ）．

【0098】

【化12】

【0099】

化合物４。（Ｓ）－６－（（１－（３－クロロフェニル）エチル）アミノ）－５－フルオロ－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。肉厚の圧力容器に入れられたＤＭＦ（２ｍＬ）中の４．２（１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に（Ｓ）－３－クロロ－α－メチルベンジルアミン（１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびプロトンスポンジ（１９０ｍｇ、０．９０ｍｏｌ、１．２５当量）が加えられた。その圧力容器は、密閉され、その反応混合物は、防爆シールドの背後で３時間にわたって９５℃に加熱された。その反応混合物は、室温まで冷却され、減圧下で濃縮された。その得られた残留物は島津製作所の、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８カラムを備えたＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＬＣ－２０ＡＰシステムを利用する分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（３０分、２０ｍＬ／分で１０～９０％のＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、（両方共０．１％のＴＦＡを含む）により溶離）により精製された。純粋な化合物を含んでいる画分が混合され、凍結乾燥されて、３０ｍｇ（１３％）の白色固体としての表題化合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２６（Ｍ＋Ｈ）^＋１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ ９．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｍ，６Ｈ）．

【0100】

〔実施例５〕
（Ｓ）－６－（（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【0101】

【化13】

【0102】

化合物５．１。（（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（３，５－ジフルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の３，５－ジフルオロベンズアルデヒド（１．００ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．０８９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、（Ｒ）－（＋）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．８５２ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＭｇＳＯ_４（４．２ｇ、３５．００ｍｍｏｌ、５．００当量）が加えられた。その得られた混合物は、室温で終夜撹拌された。その反応混合物は濾過され、減圧下で濃縮された。その得られた残留物はフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中２０％のＥｔＯＡｃ）により精製されて５００ｍｇ（２９％）の黄色油状物としての表題化合物を提供した。

【0103】

【化14】

【0104】

化合物５．２。（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。メチルマグネシウムブロミド（５．１７ｍＬ、３Ｍ、２．００当量）が、－４８℃のアルゴン下のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の５．１（１．９ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に滴下で加えられた。その反応混合物は、室温まで温められ、終夜撹拌された。その反応はＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）により注意深くクエンチさせた。相分離され、その水層はＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）によりさらに抽出された。混ぜ合わされた有機層は、無水ＭｇＳＯ_４によって脱水され、減圧下で濃縮されて１．３ｇ（６４％）の黄色油状物としての表題化合物を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ ６．９２－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．６５（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５５，（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４２（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．２２（ｍ，９Ｈ）．

【0105】

【化15】

【0106】

化合物５．３。（Ｓ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩。ＣＨ_３ＯＨ（１０ｍＬ）中の５．２（１．３ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１，４－ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（２．６７ｍＬ、２．００当量）が加えられた。その反応混合物は、０．５ｈにわたって室温で撹拌され、その後減圧下で濃縮された。その得られた残留物はＣＨ_３ＯＨ（３ｍＬ）中に溶解され、Ｅｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）が加えられた。その得られた沈殿物は濾過によって単離され、０．８０ｇ（８３％）の表題化合物を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δｐｐｍ ６．９８－６．８３（ｍ，３Ｈ），４．４５－４．３８（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．

【0107】

【化16】

【0108】

化合物５。（Ｓ）－６－（（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。化合物５．３（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）が１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解され、その得られた混合物は２５℃で撹拌された。１ｈ後、その混合物はＥｔＯＡｃ（５×１０ｍＬ）により抽出された。その混合された有機層は無水Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水され、濾過され、減圧下で濃縮された。その得られた残留物および化合物１．３（３５．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．６０当量）が混合された。その混合物は、１００℃で１８ｈにわたって撹拌され、その後室温まで冷却され、減圧下で濃縮された。その得られた残留物は分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製され、２８ｍｇ（２９％）のオフホワイトの固体としての表題化合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１０（Ｍ＋Ｈ）^＋１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ ９．８３（ｓ，１Ｈ），７．０６－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．

【0109】

〔実施例６〕
（Ｓ）－６－（（シクロプロピル（フェニル）メチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【0110】

【化17】

【0111】

化合物６．１。（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。該表題化合物は、３，５－ジフルオロベンズアルデヒドの代わりにベンズアルデヒド（５．０ｇ、４７．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）が使用された以外は５．１と同じやり方で調製されて、２．８ｇ（２８％）の表題化合物を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．

【0112】

【化18】

【0113】

化合物６．２。（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－シクロプロピル（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。該表題化合物は、５．２の調製のために使用されたものと５．１およびメチルマグネシウムブロミドの代わりに６．１（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびシクロプロピルマグネシウムブロミド（９．６ｍＬ、１Ｍ、２．００当量）が使用されたことを除いて同様のプロトコールを用いて調製され、０．５ｇ（３５％）の黄色油状物としての表題化合物を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ ７．３６－７．２３（ｍ，５Ｈ），３．６７－３．５１（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，１０Ｈ），０．８５－０．１５（ｍ，４Ｈ）．

【0114】

【化19】

【0115】

化合物６．３。（Ｓ）－シクロプロピル（フェニル）メタンアミン塩酸塩。該表題化合物は、５．２の代わりに６．２（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）が使用されたことを除いて５．３の調製のために使用されたものと同様のプロトコールを用いて調製され、２２０ｍｇ（８８％）の黄色油状物としての表題化合物を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ ７．３７－７．３１（ｍ，５Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．７５－０．５５（ｍ，１Ｈ），０．５３－０．３１（ｍ，２Ｈ），０．２５－０．１５（ｍ，１Ｈ）．

【0116】

【化20】

【0117】

化合物６。（Ｓ）－６－（（シクロプロピル（フェニル）メチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。該表題化合物は、５．３の代わりに６．３（２００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）が使用され、１，４－ジオキサンが溶媒として利用されたことを除いて５の調製のために使用されたものと同様の手順を用いて調製された。減圧下の濃縮の後、溶離液としてＥｔＯＨ：ヘキサン（１：４）のイソクラチック混合物によるキラルＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、２．１２^＊２５、５μｍカラム）による精製は、２２ｍｇ（５％）の白色固体としての表題化合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３００（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ９．８２（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２５（ｍ，５Ｈ），７．２５－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，６Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．３２（ｍ，２Ｈ）．

【0118】

〔実施例７〕
（Ｓ）－６－（（シクロプロピル（３－メトキシフェニル）メチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【化21】

ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の６－クロロ－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．３、５０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－シクロプロピル－（３－メトキシフェニル）メチルアミン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、１０４ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、およびプロトンスポンジ（８５ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の溶液が、１３０℃で２ｈにわたって撹拌された。室温まで冷却後、Ｈ_２Ｏ中２０～９０％のＣＨ_３ＣＮ（両方共０．１％のＴＦＡを含む）により溶離する分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（島津製作所、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８カラムを備えたＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＬＣ－２０ＡＰシステム）により精製された。純粋な化合物を含んでいる画分が混合され、凍結乾燥されて１０ｍｇ（１１％）の白色固体としての表題化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δｐｐｍ ７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ），６．９２－６．７９（ｍ，３Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，１Ｈ），０．６８－０．６０（ｍ，１Ｈ），０．５８－０．５０（ｍ，１Ｈ），０．５０－０．４２（ｍ，１Ｈ），０．４１－０．３４（ｍ，１Ｈ）．

【0119】

〔実施例８〕
（Ｓ）－６－（（シクロブチル（フェニル）メチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【0120】

【化22】

【0121】

化合物８．１。（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のシクロブタンカルボアルデヒド（１．０ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．１４３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、（Ｓ）－（－）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．２２ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ、０．８５当量）、および硫酸マグネシウム（７．１４ｇ、５９．３２ｍｍｏｌ、５．００当量）が加えられた。その得られた混合物は、室温で終夜撹拌された。その反応混合物は、濾過され、減圧下で濃縮された。その得られた残留物は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の３０％ＥｔＯＡｃ）により精製されて、２．０ｇ（９０％）の白色固体としての表題化合物を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ ８．０８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）．

【0122】

【化23】

【0123】

化合物８．２。（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－シクロブチル（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。フェニルマグネシウムブロミド（Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ、１５．３ｍＬ、２．００当量）が、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の８．１（４．３ｇ、２２．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に滴下で加えられた。その反応混合物は、６５℃で３ｈにわたって加熱された。それは続いて室温まで冷却され、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）により注意深くクエンチされた。その得られた混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出され、その混合された有機層は、無水Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水され、減圧下で濃縮されて５．８ｇ（９５％）の白色固体としての表題化合物を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３０－７．２１（ｍ，５Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）．

【0124】

【化24】

【0125】

化合物８．３。（Ｓ）－シクロブチル（フェニル）メタンアミン塩酸塩。該表題化合物は５．２の代わりに８．２（５．８ｇ、０．０２２ｍｏｌ、１．００当量）が使用された以外は５．３の調製のために使用されたものと同様の手順を用いて調製され、３．２０ｇ（９１％）の白色固体としての表題化合物を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δｐｐｍ ７．３６－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６９（ｍ，５Ｈ）．

【0126】

【化25】

【0127】

化合物８。（Ｓ）－６－（（シクロブチル（フェニル）メチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。化合物８．３（０．２００ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）が１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解され、２５℃で１ｈにわたって撹拌された。その反応混合物は、ＥｔＯＡｃにより抽出された（５×１０ｍＬ）。その混合された有機層は無水Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水され、濾過され、減圧下で濃縮された。その得られた残留物は、７の調製に対して記載されているように、ＮＭＰ中に溶解され、１．３およびプロトンスポンジと混合され、加熱された。該表題化合物（３５ｍｇ、９％）は白色固体として単離された。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δｐｐｍ ７．３８－７．２６（ｍ，５Ｈ），５．０８－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８３（ｍ，５Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．

【0128】

〔実施例９〕
（Ｓ）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製

【0129】

【化26】

【0130】

化合物９．１。１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）尿素。テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（５．０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびイソシアン酸カリウム（４．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）がＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）中で終夜還流された。その反応は、室温まで冷却され、水層を飽和させる助けとなるように過剰のＮａＣｌが加えられた。沈殿物が濾過によって単離され、所望の生成物（１．２８ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）が提供された。その水層は、ＥｔＯＡｃにより洗浄され（３×１５ｍＬ）、次いで濃縮され、トルエンと共沸された（３×１００ｍＬ）。その得られた固体は１：４のＣＨ_３ＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に懸濁され、合計４回濾過された。その混合された有機物は減圧下で濃縮され、単離された沈殿物を混合されて５．０１ｇ（７０％）の表題化合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ６．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．２７（ｍ，２Ｈ）．

【0131】

【化27】

【0132】

化合物９．２。１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオン。化合物９．１（２．８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）が、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解され、マロン酸ジエチル（２．４５ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＮａＯＥｔ（７．５５ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ、１．２当量）が加えられた。その反応物は、８５℃で終夜撹拌され、その後室温まで冷却された。その反応混合物は、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）により希釈され、その水層を飽和させるために過剰のＫＨＳＯ_４が加えられた。その反応混合物はＥｔＯＡｃにより抽出された（３×１５ｍＬ）。混合された有機層が、無水ＭｇＳＯ_４により脱水され、濾過され、減圧下で濃縮された。その得られた残留物は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０～２５％のＣＨ_３ＯＨ）により精製され、１．５７ｇのさらなる精製なしで使用される表題化合物を含んでいる混合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ－）２１１（Ｍ－Ｈ）^－。

【0133】

【化28】

【0134】

化合物９．３。６－クロロ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。ＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）中の９．２（１．５７ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰＯＣｌ_３（０．５５１ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ、０．８当量）が加えられた。その反応混合物は、８０℃で終夜撹拌された。ＰＯＣｌ_３（０．４当量）のさらなるアリコートが加えられ、その反応混合物は８０℃で３ｈにわたって撹拌された。ＰＯＣｌ_３（０．４当量）のさらなるアリコートが、８０℃での撹拌の３ｈ後および５ｈ後に加えられた。その反応混合物は、その後９０℃で１ｈにわたって撹拌された。その反応物は室温まで冷却され、濃縮され、Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）と共に回転させられデカントされた。その得られた残留物は、Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）によりすすがれ、Ｅｔ_２Ｏがデカントされて透明になるまでデカントされた。その得られた残留物はＣＨ_３ＯＨ（１０ｍＬ）中に注意深く懸濁され、濾過された。その濾液は濃縮されて出発材料と表題化合物の混合物（約８５％純度、１．６ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ－）２２９（Ｍ－Ｈ）^－。

【0135】

【化29】

【0136】

化合物９。（Ｓ）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。９．３（０．１５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン（４７０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、６．０当量）の混合物が、９０℃で終夜撹拌された。その反応混合物は、室温まで冷却され、その得られた残留物は、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（３０分でのＨ_２Ｏ中０～４０％ＣＨ_３ＣＮ）により精製され、その後、予備のＴＬＣプレート（２０００μｍ）（ＣＨ_２Ｃｌ_２中７％のＣＨ_３ＯＨ）に基づく第２の精製が続き、２３ｍｇ（１１％）の表題化合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ １０．２３（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．８４－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．９３－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．３９（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３５－１．１６（ｍ，２Ｈ）．

【0137】

〔実施例１０〕
（Ｓ）－６－（（１－（３－メトキシフェニル）エチル）アミノ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１０）の調製。

【化30】

２－プロパノールおよびＨ_２Ｏ（４：１、１ｍＬ）の混合物中の９．３（０．５８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－１－（３－メトキシフェニル）－エチルアミン（０．１１３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）が加えられた。その反応混合物は２ｈにわたって１２０℃に加熱された。冷却後、その反応混合物は減圧下で濃縮され、ＣＨ_３ＯＨに溶解され、濾過された。その濾液は、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（２５ｍＬ／分での４０分におけるＨ_２Ｏ中２０～１００％のＣＨ_３ＣＮ）により精製され、１８ｍｇ（２１％）のオフホワイト固体としての表題化合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４６（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ_６）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ） １．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ）．

【0138】

〔実施例１１〕
６－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製

【0139】

【化31】

【0140】

化合物１１．１。６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。０℃でのＮＭＰ（７０ｍＬ）中の６－クロロ－ウラシル（３．０ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ、１当量）およびＬｉＢｒ（１．７８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、０．８２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）が加えられた。その反応混合物は、０℃で１０分間撹拌され、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（３．７５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、１．１当量）が添加漏斗によりゆっくりと加えられた。その反応混合物は、室温で終夜撹拌され、その後ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により希釈された。その混合物は、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄された。その有機層は無水Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水され、減圧下で濃縮されて、３．２ｇ（５７％）の白色固体としての表題化合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９９（Ｍ＋Ｎａ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ ９．００－８．８０（ｂｒ－ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ）），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）．

【0141】

【化32】

【0142】

化合物１１．２。６－クロロ－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。０℃でのＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の１１．１（２７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）、３－ヒドロキシテトラヒドロフラン（１０６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびトリフェニルホスフィン（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）が滴下で加えられた。その反応混合物は、室温で３０分間撹拌された。その反応混合物は、減圧下で濃縮され、その得られた残留物は、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（２５ｍＬ／分で４０分間の０．１％のギ酸緩衝液を含むＨ_２Ｏ中２０～１００％のＣＨ_２ＣＮ）により精製されて１０２ｍｇ（２９％）の表題化合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．９２（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０８（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｔ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１６０．７，１５０．７，１４５．６，１０２．０，７４．８，６８．７，６７．９，６７．５，５１．９，２８．７，１８．０，０．０．

【0143】

【化33】

【0144】

化合物１１．３。６－クロロ－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。化合物１１．２（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）がトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中に溶解された。その反応混合物は、室温で３０分間撹拌され、その後減圧下で濃縮された。その得られた残留物は、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（２５ｍＬ／分で４０分間のＨ_２Ｏ中１０％のＣＨ_２ＣＮ）により精製されて３００ｍｇ（９６％）の白色固体としての表題化合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ ５．９０（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．６８（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ）．

【0145】

【化34】

【0146】

化合物１１。６－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。該表題化合物は、９．３の代わりに１１．３（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）が使用された以外は９の調製のために使用されたものと同様の手順を用いて調製され、１５ｍｇ（５０％）の白色固体としての表題化合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ １０．５０（１Ｈ），７．５０－７．２０（ｍ，５Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．

【0147】

〔実施例１２〕
（Ｓ）－３－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１－フェニルエチルアミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【0148】

【化35】

【0149】

化合物１２．１。ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ベンゾイルウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート。０℃におけるＣＨ_２Ｃｌ_２（１８０ｍＬ）中のベンゾイルイソシアネート（４．８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４－アミノ－１－Ｎ－ｂｏｃ－ピペリジン（６．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）が加えられた。その反応混合物は、室温で４ｈにわたって撹拌され、濃縮された。その残留物は、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）により処理された。その沈殿物は、濾過され、Ｅｔ_２Ｏにより洗浄されて、５．７０ｇ（５５％）の白色固体としての表題化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0150】

【化36】

【0151】

化合物１２．２。ｔｅｒｔ－ブチル４－ウレイドピペリジン－１－カルボキシレート。ＣＨ_３ＯＨ（７０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（７０ｍＬ）中の１２．１（５．６０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化ナトリウム（１１．６ｇ、２９０ｍｍｏｌ）が少しずつ加えられた。その反応混合物は、室温で終夜撹拌され、その後１ｈにわたって還流された。その混合物は室温まで冷却され、ＣＨ_３ＯＨを除去するために減圧下で濃縮された。その沈殿物は濾過され、Ｈ_２Ｏで洗浄され、乾燥されて、３．２ｇ（８２％）の白色固体としての表題化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６６（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0152】

【化37】

【0153】

化合物１２．３。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，４，６－トリオキソ－テトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート。１２．２（３．６３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（２．６ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ、１．１当量）および無水エタノール（６０ｍＬ）の混合物に、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、６．６ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ、１．２当量）が加えられた。その混合物は１４ｈにわたって還流され、濃縮された。その残留物は、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）中に取り上げられ、ＥｔＯＡｃにより洗浄された（２×３０ｍＬ）。その水層が分離され、濃ＨＣｌによりｐＨ＝５に調整された。その沈殿物は、濾過され、Ｈ_２Ｏで洗浄され、乾燥されて、３．７０ｇ（８０％）のオフホワイト色の固体としての表題化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３４（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0154】

【化38】

【0155】

化合物１２．４。６－クロロ－３－（ピペリジン－４－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。１２．３（２．５５ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ、１００．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ_２Ｏ（０．４１ｍＬ、２２．７８ｍｍｏｌ）が滴下で加えられた。その混合物は、１２０℃で３０分間撹拌され、その後濃縮された。その残留物は氷水（２０ｇ）中に注意深く取り上げられた。その混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（およそ８．０ｇ）が、ｐＨがおよそ７になるまで少しずつ加えられた。その沈殿物は、濾過され、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄された。その得られた物質は、乾燥されて、１．４５ｇ（７７％）のオフホワイト色の固体としての表題化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３０（Ｍ＋Ｈ）^－。

【0156】

【化39】

【0157】

化合物１２．５。６－クロロ－３－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。１２．４（３８０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）の混合物に、Ｅｔ_３Ｎ（０．７０ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ、３当量）およびメタンスルホニルクロリド（０．２３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、１．５当量）が加えられた。その混合物は、室温で２ｈにわたって撹拌され、その後Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）によりクエンチされて沈殿物を生じた。その沈殿物は濾過され、ＣＨ_２Ｃｌ_２により洗浄された（３×３ｍＬ）。その濾液はおよそ１．５ｍＬまで濃縮された。第２の沈殿物の濾過の後にＨ_２Ｏによる洗浄（２×１ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２による洗浄（３×２ｍＬ）が続けられた。その沈殿物は混合されて３２０ｍｇ（６３％）のオフホワイト色の固体としての表題化合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0158】

【化40】

【0159】

化合物１２。（Ｓ）－３－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－６－（１－フェニルエチルアミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。１２．５（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－α－メチルベンジルアミン（１８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２３当量）の混合物が、１２５℃で１ｈにわたって撹拌された。その混合物は減圧下で濃縮され、ＣＨ_３ＯＨ中に溶解され、濾過された。その濾液は、４０分を超える直線勾配のＨ_２Ｏ（０．１％ギ酸緩衝液）中の２０％～１００％のＣＨ_３ＣＮにより溶離する分取ＲＰ－ＨＰＬＣを用いて精製され、１６ｍｇ（６３％）のオフホワイト色の固体としての表題化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ ９．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

【0160】

〔実施例１３〕
（Ｓ）－メチル４－（２，６－ジオキソ－４－（１－フェニルエチルアミノ）－２，３－ジヒドロピリミジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。

【0161】

【化41】

【0162】

化合物１３．１。メチル４－（４－クロロ－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロピリミジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート。１２．４（１１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）の混合物に、Ｅｔ_３Ｎ（０．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）が、続いてクロロギ酸メチル（９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）が加えられた。その混合物は、室温で１ｈにわたって撹拌され、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）により希釈され、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）、ブライン（１ｍＬ）により洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水され、濃縮されて１０５ｍｇ（７３％）のオフホワイト色の固体を生じた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0163】

【化42】

【0164】

化合物１３。（Ｓ）－メチル４－（２，６－ジオキソ－４－（１－フェニルエチルアミノ）－２，３－ジヒドロピリミジン－１（６Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート。１３．１（５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－α－メチルベンジルアミン（２４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物が、０．５ｈにわたって１２０℃で撹拌された。該表題化合物は、９の調製のために使用されたものと同様の手順を用いて調製され、４０ｍｇ（６３％）のオフホワイト色の固体としての表題化合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ ９．８５（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．１５（ｍ，５Ｈ），５．７５（ｂｒ ｓ，１），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．００（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．

【0165】

〔実施例１４〕
３－（Ｒ）－ｓｅｃ－ブチル－６－（（Ｓ）－１－（３－メトキシフェニル）エチルアミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【0166】

【化43】

【0167】

化合物１４．１。（Ｒ）－１－ｓｅｃ－ブチル尿素。ベンゾイルイソシアネート（５．３６ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）が、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中に溶解され、氷浴中で０℃まで冷却された。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－ブタン－２－アミン（２．５４ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、１当量）が、撹拌しながら注意深く加えられた。その混合物は、室温で３ｈにわたってそのまま撹拌された。その反応が完了したとみなされた後、その混合物は濃縮された。その残留物は、Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）中に懸濁され、濾過された。その固体は、１：１のＣＨ_３ＯＨとＨ_２Ｏの混合物（２００ｍＬ）中に取り上げられ、続いてＮａＯＨ（６．９ｇ、１７４ｍｍｏｌ、５当量）が加えられた。その反応物は、終夜室温で撹拌された。ＣＨ_３ＯＨがその溶液から蒸発させられ、得られた沈殿物（１．６６ｇ、３９％）が集められた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0168】

【化44】

【0169】

化合物１４．２。（Ｒ）－１－ｓｅｃ－ブチルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオン。化合物１４．１（１．６６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）が、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解され、マロン酸ジエチル（１．８ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＮａＯＥｔ（５．６ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ、１．２当量）が加えられた。その反応物は、８０℃で２ｈにわたって撹拌され、その後室温まで冷却された。水（２０ｍＬ）が加えられ、次いでＥｔＯＨが蒸発によって除去された。ＫＨＳＯ_４（過剰量）が、水層を飽和するために加えられ、それは次にＥｔＯＡｃにより抽出された。その混合された有機物は、無水ＭｇＳＯ_４により脱水され、濃縮されて、１．６ｇ（６１％）の粗残留物としての表題化合物を生じ、それはさらなる精製無しで使用された。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ－）１８３（Ｍ－Ｈ）^－。

【0170】

【化45】

【0171】

化合物１４．３。（Ｒ）－３－ｓｅｃ－ブチル－６－クロロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の１４．２（１．６ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１当量）およびＰＯＣｌ_３（６４８μＬ、７．０ｍｍｏｌ、０．８当量）の混合物が、２ｈにわたって９０℃で撹拌された。さらなるＰＯＣｌ_３（０．８当量）が加えられ、３ｈにわたって９０℃で撹拌された。その反応物は、室温まで冷却され、ＣＨ_３ＯＨ（１０ｍＬ）により注意深くクエンチされ、３０分間撹拌され、順相ＨＰＬＣの０～２５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で、続いてＣＨ_３ＯＨフラッシュにより精製された。その生成物および出発物質は共溶出した。その混合物は濃縮され、その残留物はＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中に取り込まれ、ＰＯＣｌ_３（６４８μＬ）が加えられた。その反応物は、９０℃で３ｈにわたって撹拌され、次いで室温まで冷却された。その反応物は、ＣＨ_３ＯＨ（１０ｍＬ）により注意深くクエンチされ、３０分間撹拌された。その反応混合物は、前回条件の順相ＨＰＬＣにより精製され、濃縮され、真空下で乾燥されて、４５０ｍｇ（３２％）のオフホワイト色の固体としての表題化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ－）２０１（Ｍ－Ｈ）^－。

【0172】

【化46】

【0173】

化合物１４。３－（Ｒ）－ｓｅｃ－ブチル－６－（（Ｓ）－１－（３－メトキシフェニル）エチルアミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。純粋な（Ｓ）－１－（３－メトキシフェニル）エタンアミン（４００μＬ）中の混合物１４．３（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）が、終夜９０℃で撹拌された。その反応物は、４５分を超えるＨ_２Ｏ中０～４０％のＣＨ_３ＣＮの勾配によるＡｇｉｌｅｎｔシステムに基づく分取ＲＰ－ＨＰＬＣを用いて精製され、１３ｍｇ（６％）のオフホワイト色の固体としての表題化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ ９．７９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．

【0174】

〔実施例１５〕
（Ｓ）－６－（１－フェニルエチルアミノ）－３－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【0175】

【化47】

【0176】

化合物１５．１。１－（ピリジン－３－イル）尿素。ベンゾイルイソシアネート（３．２８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中に取り込み、－１０℃に冷却した。ピリジン－３－アミン（２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、１当量）が撹拌しながら数回に分けて加えられた。その混合物は室温で３ｈにわたって撹拌されるままにされた。反応が完了したと見なされた後、それは濃縮され、その後１：１のＣＨ_３ＯＨとＨ_２Ｏの混合物（１００ｍＬ）中にとりあげられ、続いてＮａＯＨ（４．２５ｇ、１０６．３ｍｍｏｌ、５当量）が加えられた。その反応物は室温で終夜そのまま撹拌され、乾燥するまで濃縮され、続いてトルエンと３回共沸された。ＥｔＯＡｃ中１０％ＣＨ_３ＯＨの混合物（１００ｍＬ）がその固体に加えられ、１０分間撹拌後濾過された。その固体は、さらに２回懸濁され、濾過された。その混合された濾液は、フィルターを通過した固体があればそれを除去するためにもう一度濾過され、濃縮された。その残留物は、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）により粉末化され、真空下で乾燥されて、３．５ｇの粗製物質（オフホワイト色の固体）を生じ、それはさらなる精製無しで利用された。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0177】

【化48】

【0178】

化合物１５．２。１－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオン。化合物１５．１（３．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）がＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に取り上げられ、続いて、マロン酸ジエチル（２．７５ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＮａＯＥｔ（８．５ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ、１．２当量）が加えられた。その反応物は、８５℃で終夜撹拌され、次いで室温まで冷却された。水（１００ｍＬ）がゆっくりと加えられ、次いで重炭酸ナトリウム（８ｇ）が慎重に加えられた。その得られた混合物は、ＥｔＯＡｃで３回洗浄された。その水層は、５０ｍＬまで濃縮され、ＣＨ_３ＯＨ（１５０ｍＬ）が加えられた。その沈殿物は濾過によって除去され、その濾液は濃縮された。その得られた残留物は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０～２５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製され、１．７０ｇ（３８％）の淡黄色がかった固体としての表題化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0179】

【化49】

【0180】

化合物１５．３。６－クロロ－３－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の１５．２（７００ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰＯＣｌ_３（２５５μＬ、２．７ｍｍｏｌ、０．８当量）の混合物が、９０℃で２ｈにわたって撹拌された。追加のＰＯＣｌ_３（０．８当量）が加えられ、撹拌が、９０℃で２ｈにわたって続けられた。追加のＰＯＣｌ_３（１．６当量）が加えられ、次いでＨ_２Ｏ（１５０μｌ、２．５当量）が慎重に加えられた。その反応物は９０℃で終夜撹拌された。室温まで冷却後、その混合物は濾過され、その固体がＣＨ_３ＯＨ（１ｍＬ）により注意深く洗浄された。酢酸エチル（２０ｍＬ）がその濾液に加えられ、得られた沈殿物は、濾過によって集められ、真空下で乾燥されて、２３０ｍｇ（３０％）の淡黄色がかった固体としての表題化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0181】

【化50】

【0182】

化合物１５。（Ｓ）－６－（１－フェニルエチルアミノ）－３－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。純粋な（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン（５００μＬ）中の１５．３（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物が、１００℃で終夜撹拌された。冷却後、その反応物は、４５分を超えるＨ_２Ｏ中０～４０％のＣＨ_３ＣＮの勾配によるＡｇｉｌｅｎｔシステムに基づく分取ＲＰ－ＨＰＬＣを用いて精製され、その後に７％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２による予備のＴＬＣプレート（２０００μｍ）に基づく第２の精製が続き、３９．５ｍｇ（２８％）の表題化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０９（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

【0183】

〔実施例１６〕
（Ｓ）－３－（イソオキサゾール－３－イル）－６－（１－フェニルエチルアミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１６）の調製。

【化51】

該表題化合物は、イソオキサゾール－３－アミンが、ピリジン－３－アミンの代わりに使用されたことを除いては化合物１５の調製のために使用されたものと同様の手順を用いて調製された。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ ８．９６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．

【0184】

〔実施例１７〕
（Ｓ）－６－（（１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１７）の調製。

【化52】

該表題化合物は、ヨウ化銅、炭酸セシウム、およびｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンの存在下での３５の１Ｈ－ピラゾールとのウルマンカップリング（Ｐ．Ｅ． Ｆａｎｔａ、「Ｔｈｅ Ｕｌｌｍａｎｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｂｉａｒｙｌｓ」、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７４年、９～２１頁）により調製された。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δｐｐｍ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｍ，６Ｈ）．

【0185】

〔実施例１８〕
さらなるピリミジンジオン化合物の調製。
表１の化合物が、上記のような実施例に従って調製された。

【0186】

【表1】

【0187】

【表2】

【0188】

【表3】

【0189】

【表4】

【0190】

【表5】

【0191】

【表6】

【0192】

〔実施例４８〕
（Ｓ）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）－３－プロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【0193】

【化53】

【0194】

化合物４８．１。１－プロピル尿素。０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍＬ）中のｎ－プロピルアミン（２．１５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌された溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル（４．９４ｇ（８５％純度）、３６．５ｍｍｏｌ、１．００等量）が滴下で加えられた。その反応混合物は、室温で７２ｈにわたって撹拌され、その後０℃まで冷却された。その冷やされた混合物は、ＣＨ_３ＯＨ（１０ｍＬ）の滴下添加によりクエンチされ、減圧下で濃縮された。その得られた固体は、Ｅｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）中に懸濁され、濾過された。この固体は、Ｅｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）によりさらに洗浄され、乾燥されて、２．０ｇ（３８％）の白色固体としての表題化合物を提供した。

【0195】

【化54】

【0196】

化合物４８．２。１－プロピルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオン。ＣＨ_３ＯＨ（１ｍＬ）中の４８．１（６００ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）に、マロン酸ジエチル（９６０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．０２当量）およびナトリウムメトキシド（１ｍＬ、ＣＨ_３ＯＨ中に重量で２５％のＮａＯＣＨ_３）が加えられた。その反応混合物は、マイクロ波反応器中１３０℃で１ｈにわたって加熱された。その混合物は、冷却され、その混合物は濃ＨＣｌによりｐＨ＝３に注意深く調整された。揮発性のものは除去され、Ｈ_２Ｏが加えられた（１０ｍＬ）。固体が沈殿し、濾過された。それはさらなるＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）によりさらに洗浄され、乾燥されて、５６０ｍｇ（５６％）の白色固体としての表題化合物を提供した。

【0197】

【化55】

【0198】

化合物４８．３。６－クロロ－３－プロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。化合物４８．２（５６０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（２ｍＬ）が、肉厚の圧力容器に加えられ、それはその後密閉された。その得られた溶液は、７０℃に加熱され、防爆シールドの背後で５０分間撹拌された。その反応混合物は、冷却されて、減圧下で濃縮された。その得られた残留物にＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）が加えられ、それはその後減圧下で除去された。そのＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）の添加および蒸発は、あと１回追加して行われ、その後その得られた残留物は、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈された。その有機層に、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）が注意深く加えられた。その層は分離されて、その有機物は、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）によりさらに洗浄された。その有機層は、濃縮され、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＥｔＯＡｃを利用）により精製されて１６０ｍｇ（２６％）の白色固体としての表題化合物を提供した。

【0199】

【化56】

【0200】

化合物４８。（Ｓ）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）－３－プロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４８．３（１６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）に、Ｅｔ_３Ｎ（２００μＬ）および（Ｓ）－α－メチルベンジルアミン（２３５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）が加えられた。その混合物は、マイクロ波反応器中１３０℃で２ｈにわたって加熱された。その混合物は冷却され、濃縮された。得られたその残留物は、Ｈ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮの８：３の混合物により処理され、それは沈殿をもたらした。その固体は濾過され、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により連続して洗浄された。その固体は乾燥され、６７ｍｇ（２９％）の白色固体としての表題化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ ９．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２２（ｍ，５Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（五重線，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４２－１．３６（ｍ，５Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．

【0201】

〔実施例４９〕
（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【0202】

【化57】

【0203】

化合物４９．１。１－（３，５－ジフルオロフェニル）尿素。室温でのアルゴン下のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の３，５－ジフルオロアニリン（４．０ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌された溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル（３．５６ｇ、３０．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）が滴下で加えられた。その反応混合物は、終夜撹拌され、ＣＨ_３ＯＨ（５０ｍＬ）の滴下添加によりクエンチされた。その反応混合物は減圧下で濃縮され、その得られた残留物は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ_３／ＣＨ_３ＯＨ（１０：１から７：１）で溶離）によって精製され、２．０ｇ（３８％）の白色固体としての表題化合物を生じた。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ ８．９６（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７２－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．

【0204】

【化58】

【0205】

化合物４９．２。１－（３，５－ジフルオロフェニル）ピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオン。ＣＨ_３ＯＨ（２０ｍＬ）中の４９．１（１．６ｇ、０．００９３ｍｏｌ、１．１当量）の撹拌された溶液に、マロン酸ジエチル（１．４ｇ、０．００８７ｍｏｌ、１．０当量）およびナトリウムメトキシド（１．２５ｇ、０．０２３１ｍｏｌ、２．７当量）が加えられた。その得られた混合物は、６５℃で終夜撹拌された。周囲温度まで冷却後、そのｐＨが、１ＮのＨＣｌ水溶液を用いて５に注意深く調整された。その得られた溶液は、ＥｔＯＡｃにより抽出された（３×５０ｍＬ）。その有機層は混合され、減圧下で濃縮された。その残留物は、ＣＨ_３ＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄され、得られた固体は濾過によって単離され、７００ｍｇ（３１％）の白色固体としての表題化合物を与えた。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ １１．６６（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ）．

【0206】

【化59】

【0207】

化合物４９．３。６－クロロ－３－（３，５－ジフルオロフェニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。４９．２（７４０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）を含有しているアルゴン下の２５ｍＬの丸底フラスコに、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド（８４０ｍｇ、１．２０当量）およびＰＯＣｌ_３（３ｍＬ）が加えられた。その得られた溶液は、５０℃で４ｈにわたって撹拌された。その反応物は、冷却され、水／氷（２０ｍＬ）の注意深い添加によってクエンチされた。その溶液のｐＨは、２Ｎの水酸化ナトリウムにより５に調整された。その得られた溶液は、ＥｔＯＡｃにより抽出され（２×１０ｍＬ）、その有機層は混合された。その有機層は、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄され、無水ＭｇＳＯ_４により脱水され、濾過され、減圧下で濃縮された。これは、５００ｍｇ（粗製）の白色固体としての表題化合物をもたらした。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ １２．６０（ｂｒ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ）．

【0208】

【化60】

【0209】

化合物４９。（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。４９．３（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に（Ｓ）－α－メチルベンジルアミン（１．５ｍＬ）が加えられた。その得られた溶液は、１２０℃で２ｈにわたって撹拌された。その反応混合物は、ＤＭＦ（３ｍＬ）により希釈され、その粗生成物（１００ｍｇ）は、以下の条件：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５μｍ、１９^＊１５０ｍｍ；移動相、０．０５％のＴＦＡを含むＨ_２ＯおよびＣＨ_３ＣＮ（１０分間で４０．０％のＣＨ_３ＣＮから９０．０％まで）での分取ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製された。これは、２１．６ｍｇ（８％）の白色固体としての表題化合物をもたらした。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ １０．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（五重線，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．

【0210】

〔実施例５０〕
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（ｍ－トリル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【0211】

【化61】

【0212】

化合物５０．１。（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（１－（ｍ－トリル）エチリデン）プロパン－２－スルフィンアミド。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－（３－メチルフェニル）エタノン（１．６１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．００当量）および（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１．９４ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．３３当量）の撹拌された溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（３．１９ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．１７等量）が滴下で加えられた。その反応混合物は、６０℃で１６ｈにわたって撹拌され、室温まで冷却され、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）によりクエンチされた。層分離されて、その水層はＥｔＯＡｃによりさらに抽出された（２×１００ｍＬ）。その混合された有機物は、濃縮され、その得られた残留物はフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０～５％のＣＨ_３ＯＨで溶離）によって精製されて、１．５１ｇ（５３％）の白色固体としての表題化合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0213】

【化62】

【0214】

化合物５０．２。（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ｍ－トリル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド。Ｎ_２雰囲気下の－７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５０．１（１．５１ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅが加えられた（滴下、１０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０ｍｍｏｌ）。その反応混合物は、０℃まで温められ、１ｈにわたって撹拌され、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）により注意深くクエンチされた。層分離され、その水層は、ＥｔＯＡｃによりさらに抽出された（２×５０ｍＬ）。混合された有機物が濃縮され、その得られた残留物はフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０～５％のＣＨ_３ＯＨで溶離）によって精製されて、０．８５ｇ（５６％）の表題化合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0215】

【化63】

【0216】

化合物５０．３。（Ｓ）－１－（ｍ－トリル）エタン－１－アミン塩酸塩。無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）にＡｃＣｌが加えられた（１．５ｍＬ、滴下）。その混合物は、１０分間撹拌され、次いでＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の５０．２（０．８５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）に加えられた。その反応混合物は、周囲温度で２ｈにわたって撹拌され、濃縮された。その得られた固体はＥｔ_２Ｏ中に懸濁され、濾過された。その固体はさらなるＥｔ_２Ｏにより洗浄され、乾燥されて、４０２ｍｇ（６６％）の白色固体としての表題化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0217】

【化64】

【0218】

化合物５０．４。（Ｓ）－１－（ｍ－トリル）エタン－１－アミン。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の５０．３（２０５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＭＰ－ｃａｒｂｏｎａｔｅ（１．０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ／ｇ）が加えられた。その反応混合物は、室温で１ｈにわたって撹拌され、その後濾過された。その固体のビーズは、さらなる１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２により洗浄され、その混合された濾液は、濃縮されて、表題化合物を与え、それは何らの精製も無く先に進められた。

【0219】

【化65】

【0220】

化合物５０。（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（ｍ－トリル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。０．５～２．０ｍＬのマイクロ波管中の５０．４（前の反応からほぼ１．２ｍｍｏｌ、２．０当量と推定）に、化合物１．３（１１０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）が加えられた。そのマイクロ波管は、密閉され、防爆シールドの背後で２．５ｈにわたって１２０℃で加熱された。冷却（ほぼ６０℃まで）の際に、ＮＭＰ（２．５ｍＬ）がその反応混合物に加えられた。その混合物はその固体が完全に溶解するまで超音波処理および加熱（ほぼ６０℃まで）された。その得られた溶液は、４０℃まで冷却され、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮの３：１の混合物（５ｍＬ）が加えられた。固体が沈殿し、濾過によって集められた。その淡いベージュ色の固体は、その後Ｈ_２Ｏで洗浄され、乾燥されて、９７ｍｇ（５７％）の白色固体としての表題化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８８（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ ９．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２７－１．２３（ｍ，６Ｈ）．

【0221】

〔実施例５１〕
（Ｓ）－６－（（１－（４－フルオロフェニル）プロパン－２－イル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【0222】

【化66】

【0223】

化合物５１．１。２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド。ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）中の２－（４－フルオロフェニル）酢酸（１５ｇ、９７．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌されている溶液に、メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（１１．１ｇ、１１３．７９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、４－ジメチルアミノピリジン（１２ｇ、９８．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２８．２ｇ、１４７．１０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、およびＤＩＥＡ（３７．５ｇ、２９０．１４ｍｍｏｌ、３．００当量）が加えられた。その得られた溶液は、室温で１６ｈにわたって撹拌され、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により希釈された。その有機物は１ＮのＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）およびブライン（２×１５０ｍＬ）により洗浄された。それは、次に無水Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水され、減圧下で濃縮された。その粗製残留物は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）により溶離）によって精製された。これは、１８ｇ（８８％）の黄色の油状物としての表題化合物をもたらした。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ ７．２９－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９９（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）．

【0224】

【化67】

【0225】

化合物５１．２。２－（４－フルオロフェニル）アセトアルデヒド。－１０℃におけるアルゴン下のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の５１．１（３ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌されている溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（１．１５ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ、２．００当量）が数回に分けて加えられた（注意：発熱反応）。得られた溶液は、－１０℃に冷却される前に室温で１ｈにわたって撹拌された。その反応物は、次にＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）の注意深い添加によってクエンチされた。その得られた固体は、濾過され、その濾液はＥｔＯＡｃにより抽出された（３×５０ｍＬ）。その有機層は混合され、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水され、減圧下で濃縮されて２．５ｇ（粗製）の黄色油状物としての表題化合物を与えた。

【0226】

【化68】

【0227】

化合物５１．３。（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）プロパン－２－アミン塩酸塩。該表題化合物は、５．３の調製に対して記載されている方法に従って、３，５－ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに５１．２を使用して合成された。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0228】

【化69】

【0229】

化合物５１．４。（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）プロパン－２－アミン。１ＮのＮａＯＨの水溶液（５ｍＬ）に、５１．３（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）が加えられた。その得られた混合物は、２５℃で１時間にわたって撹拌された。その得られた溶液は、ＥｔＯＡｃにより抽出された（２×１０ｍＬ）。その有機層は無水硫酸ナトリウムにより脱水され、減圧下で濃縮されて１６０ｍｇ（６５％）の表題化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0230】

【化70】

【0231】

化合物５１。（Ｓ）－６－（（１－（４－フルオロフェニル）プロパン－２－イル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の５１．４（１６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌されている溶液に、１．３（９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびプロトンスポンジ（１６８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．５０当量）が加えられた。その得られた溶液は、オイルバス中で１００℃で５ｈにわたって撹拌された。その反応混合物は減圧下で濃縮された。その残留物（１００ｍｇ）は、分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製されて３０ｍｇ（１９％）の灰色の固体としての表題化合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ ９．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．

【0232】

〔実施例５２〕
（Ｒ）－３－イソプロピル－６－（（２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５２）の調製。

【化71】

０．２～０．５ｍＬのマイクロ波バイアルに、１．３（８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエタン－１－アミン（２００μＬ、過剰量）が加えられた。その反応混合物はマイクロ波反応器中に密封され、４０分間１８０℃に加熱された。その反応混合物は、周囲温度まで冷却され、次いでその固体を完全に溶解するためにＮＭＰ（１ｍＬ）が加えられた。次に、２：１のＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮの混合物（６ｍＬ）が加えられ、それが沈殿をもたらした。その固体は濾過によって単離され、Ｈ_２Ｏで洗浄され、乾燥されて５０ｍｇ（３４％）の白色固体としての表題化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ ９．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，５Ｈ），５．６６－５．５６（ｍ，２Ｈ），４．９２－４．８７（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２５（ｍ，６Ｈ）．

【0233】

〔実施例５３〕
３－（（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）－６－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【0234】

【化72】

【0235】

化合物５３．１。（Ｒ）－１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）尿素。０℃のＮ_２下のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－（－）－２－アミノ－１－プロパノール（０．６５ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌されている溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル（１．００ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）が滴下で加えられた。その反応混合物は終夜撹拌され、その間にゆっくりと室温まで温まった。０℃まで冷却後、ＣＨ_３ＯＨ（１０ｍＬ）が滴下で加えられた。その得られた溶液は、室温で２ｈにわたって撹拌され、その後減圧下で濃縮されて、白色固体としての表題化合物（１．０２ｇ、９９％）を提供した。

【0236】

【化73】

【0237】

化合物５３．２。（Ｒ）－１－（１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）尿素。０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．５２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の懸濁液に、５３．１（１．０２ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、１当量）が加えられた。その反応混合物は、Ｎ_２下の０℃で２０分間撹拌され、その後臭化ベンジル（１．０３ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ、１当量）が加えられた。その反応混合物は終夜撹拌され、その間にゆっくりと室温まで温まった。その反応混合物は、Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）によりクエンチされ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に抽出され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水され、濾過され、濃縮された。その得られた残留物はフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＣＨ_３ＯＨ）により精製され、５１０ｍｇ（２８％）の表題化合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２０９（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ ７．４２－７．２７（ｍ，５Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

【0238】

【化74】

【0239】

化合物５３．３。（Ｒ）－１－（１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）ピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオン。ＣＨ_３ＯＨ（１０ｍＬ）中の５３．２（０．５１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１当量）を含有しているマイクロ波バイアルに、マロン酸ジエチル（２．５５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、続いてナトリウムメトキシド（ＣＨ_３ＯＨ中の２５重量％溶液、１．３１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、２．５当量）が加えられた。そのバイアルは蓋をされ、その反応混合物はマイクロ波反応器中で１５０℃で１５分間加熱された。室温まで冷却後、その反応混合物は、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）によりクエンチされ、そのｐＨが濃ＨＣｌにより３に調整された。その反応混合物は丸底フラスコに移され、減圧下で濃縮された。その得られた残留物はフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＣＨ_３ＯＨ）により精製され、０．６２ｇ（９２％）の白色固体としての表題化合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，５Ｈ），５．１６－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）．

【0240】

【化75】

【0241】

化合物５３．４。（Ｒ）－３－（１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）－６－クロロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。５３．３（０．２５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１当量）を含有しているマイクロ波バイアルに、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド（０．２８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．４当量）およびＰＯＣｌ_３（１ｍＬ）が加えられた。そのバイアルは蓋をされ、その反応混合物はマイクロ波反応器中で１３０℃で１分間加熱された。その反応混合物は丸底フラスコに移され、減圧下で濃縮された。その得られた残留物はＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解され、水（２ｍＬ）が注意深く加えられた。その混合物は、１０分間撹拌された。層分離され、その有機層は、Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水され、濾過され、減圧下で濃縮された。その得られた残留物はフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＣＨ_３ＯＨ）により精製され、１５０ｍｇ（５５％）の表題化合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ １０．２７（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２０（ｍ，５Ｈ），５．３２－５．２１（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

【0242】

【化76】

【0243】

化合物５３。３－（（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）－６－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。（Ｓ）－α－メチルベンジルアミン（１．５ｍＬ）を含有しているマイクロ波バイアルに、５３．４（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）が加えられた。そのバイアルは蓋をされ、その反応混合物はマイクロ波反応器中で１５０℃で１０分間加熱された。冷却後その反応混合物は、シリカゲルのプラグ（ＣＨ_２Ｃｌ中１０％のＣＨ_３ＯＨ）を通して濾過され、その濾液は、減圧下で濃縮された。その得られた残留物は、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解され、１０％ＨＣｌ（５ｍＬ）により洗浄された。その有機層は無水Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水され、濾過され、濃縮されて、１５０ｍｇ（９４％）の表題化合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ ９．９６（ｂｒ ｓ １Ｈ），７．３５－７．２４（ｍ，１０Ｈ），４．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５３－４．４１（ｍ，４Ｈ），４．０３－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

【0244】

〔実施例５４〕
３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５４）の調製。

【化77】

ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の５３（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、パラジウム炭素（１０重量％負荷（ドライベース）、マトリックス活性炭素、ウェットサポート、デグサタイプ、０．０２５ｇ）が加えられた。その反応フラスコは、窒素でパージされ、次いでＨ_２（ｇ）バルーンが取り付けられた。その反応混合物は真空排気され、次いでＨ_２（ｇ）で満たされた。このポンプ／パージプロセスは３回繰り返され、その反応混合物は室温で４ｈにわたって撹拌された。窒素でパージ後、その反応混合物は濾過され、その濾液は減圧下で濃縮された。その得られた残留物は、ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）中に懸濁され、その沈殿物は濾過によって単離された。その沈殿物は、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ（１：１、２ｍＬ）中に溶解され、２μＭのＰＴＦＥの２５ｍｍのフィルターを通して濾過され、減圧下で濃縮されて、２７ｍｇ（３５％）の表題化合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ ９．６７（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２４（ｍ，５Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．０４－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）．

【0245】

〔実施例５５〕
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【0246】

【化78】

【0247】

化合物５５．１。（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩。該表題化合物は、５．３の調製に対して記載されている方法に従い、３，５－ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用して合成された。

【0248】

【化79】

【0249】

化合物５５。（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。不活性アルゴン雰囲気下のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の５５．１（５９．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌されている溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．２ｍＬ）および１．３（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）が加えられた。その得られた溶液は、オイルバス中１２０℃で６ｈにわたって撹拌された。冷却後その混合物は減圧下で濃縮され、その得られた残留物（７５ｍｇ）は、分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製されて６．５ｍｇ（７％）の白色固体としての表題化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｂｒ，１Ｈ），６．０２（ｂｒ，１Ｈ），４．９６（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．２８（ｍ，６Ｈ）．

【0250】

〔実施例５６〕
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（２－シアノフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５６）の調製。

【化80】

中間体５６．１が、１．３および（Ｓ）－１－（２－ブロモフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（対応する２－ブロモベンズアルデヒドから例えば６．３について記載されている方法を用いて合成された）を使用して、化合物３５の調製のために使用されたものと同様の手順を用いて調製された。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５６．１（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌されている溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）_２（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２０当量）が加えられた。注意：シアン化物を含んでいる反応。その得られた溶液は、オイルバス中の１００℃でのアルゴン雰囲気下で２ｈにわたって撹拌された。冷却されるとすぐに、その反応はＦｅＳＯ_４の飽和水溶液（５ｍＬ）によりクエンチされた。その得られた混合物は、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈され、ＦｅＳＯ_４の飽和水溶液により洗浄された（２×２０ｍＬ）。その有機層は、無水Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水され、濾過され、減圧下で濃縮された。その粗生成物（５ｍｇ）は、以下の条件：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ－２ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、３０^＊１５０ｍｍ；移動相、ヘキサンおよびＥｔＯＨ（３５分間に５０．０％のＥｔＯＨを保持）、によるキラル分取ＨＰＬＣにより精製され、２．１ｍｇ（６％）の表題化合物をもたらした。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）：δｐｐｍ ８．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４５（ｍ，２Ｈ），５．０９－４．９４（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．２６（ｍ，６Ｈ）．

【0251】

〔実施例５７〕
（Ｓ）－３－ベンジル－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【0252】

【化81】

【0253】

化合物５７．１。３－エトキシ－３－オキソ－１－（１－エトキシ）プロパン－１－イミニウムクロリド。無水Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）中のシアノ酢酸エチル（５．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）が加えられた。その反応混合物は、０℃まで冷却され、ＨＣｌガスが１０分間吹き込まれた。その反応混合物は室温まで温められ、１６ｈにわたって撹拌された。形成された白色沈殿物は、濾過され、Ｅｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）により洗浄され、乾燥されて、白色固体としての表題化合物（６．９９ｇ）を与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１６０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0254】

【化82】

【0255】

化合物５７．２。（Ｓ，Ｅ／Ｚ）－３－アミノ－３－（（１－フェニルエチル）アミノ）アクリル酸エチル。ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の５７．１（５８５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＤＩＥＡ（０．８ｍＬ）、および（Ｓ）－α－メチルベンジルアミン（２９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）が加えられた。その反応物は、１６ｈにわたって撹拌され、濃縮された。その粗製物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２中ＣＨ_３ＯＨ（０～１０％）で溶離）によって精製され、０．５７ｇ（９８％）の透明な油状物としての表題化合物を生じた。ＮＭＲ分析は、その生成物が、Ｅ／Ｚ異性体の混合物であることを明らかにした。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0256】

【化83】

【0257】

化合物５７．３。（Ｓ，Ｚ）－３－（３－ベンジルウレイド）－３－（（１－フェニルエチル）アミノ）アクリル酸エチル。２つの反応が、並行してセットされ、両方共製品の形成をもたらした（ＨＰＬＣにより）ので、後で混合された。最初の反応において、イソシアン酸ベンジル（１５０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）が、ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）中の５７．２（１４３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に加えられた。１０分後、ＤＩＥＡ（３００μＬ）が添加された。その反応は、さらに１０分間撹拌され、Ｈ_２Ｏ（１２ｍＬ）によりクエンチされた。固体が沈殿し、濾過によって除去された。第２の反応においては、イソシアン酸ベンジル（１５０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）が、ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）中の５７．２（１４３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３００μＬ）の撹拌されている溶液に加えられた。１０分後、その反応混合物は、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）によりクエンチされた。その得られた混合物は、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により希釈され、層分離された。その有機層に最初の反応からの濾液が加えられた。その層は分離され、その有機物は、濃縮されて、さらなる精製無しで使用される表題化合物を与えた。

【0258】

【化84】

【0259】

化合物５７。（Ｓ）－３－ベンジル－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。２つの反応が実施され、両方共製品の形成をもたらした（ＨＰＬＣにより）ので、後で混合された。最初の反応は、ＣＨ_３ＯＨ（１ｍＬ）中で粗製５７．３の１／３を使用した。それはマイクロ波反応器中１２０℃で１０分間加熱された。ＣＨ_３ＯＨ（２ｍＬ）中の粗製５７．３の残りの２／３は、マイクロ波反応器中１２０℃で２０分間加熱された。周囲温度まで冷却後、その反応物は混合され、ＣＨ_３ＯＨが減圧下で除去された。ＣＨ_３ＣＮ／０．１％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏの５０／５０の混合物（５ｍＬ）が、その得られた残留物に加えられた。固体が沈殿し、濾過された。得られた茶色の固体がＥｔＯＡｃにより洗浄され、７ｍｇの白色固体としての表題化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ １０．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．５２（五重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．

【0260】

〔実施例５８〕
（Ｓ）－３－（２，６－ジフルオロフェニル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５８）の調製。

【化85】

該表題化合物は、実施例５０で記載されているものが少し修正されている手順に従って合成された。ここでは、１，４－ジオキサンが溶媒として使用され、その反応物は１１０℃で１６ｈにわたって加熱された。その得られた混合物は、冷却され、減圧下で濃縮された。その粗製物は、分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製されて、１９ｍｇの白色固体としての表題化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ １０．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３４－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６５－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．

【0261】

〔実施例５９〕
（Ｓ）－６－（（１－（２，６－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【0262】

【化86】

【0263】

化合物５９．１。２，６－ジフルオロベンズアルデヒド。該表題化合物は、５１．２の調製に対して記載されている方法に従って合成された。ここでは、市販されている２，６－ジフルオロ安息香酸が、２－（４－フルオロフェニル）酢酸の代わりに使用された。

【0264】

【化87】

【0265】

化合物５９．２。（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩。該表題化合物は、５．３の調製について記載されている方法に従って合成された。ここでは、５９．１が、３，５－ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに使用された。

【0266】

【化88】

【0267】

化合物５９。（Ｓ）－６－（（１－（２，６－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。５９．１の１．３との反応は、実施例５１に記載されている手順と同様の方法で行われた。ここではしかしながら、その反応混合物は１３０℃で５ｈにわたって加熱された。反応混合物のキラルＨＰＬＣによる分析は、些細ではない量の鏡像異性体を明らかにした。その鏡像異性体の分離は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ－２ ５μのセルロース－２、３０^＊１５０ｍｍカラム（４０分の運転）からの溶離剤としてＥｔＯＨ：ヘキサン（１：４）のアイソクラチック混合物を用いる分取キラルＨＰＬＣを使用して実施された。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ ９．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７９（五重線，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．２６（ｍ，６Ｈ）．

【0268】

〔実施例６０〕
（Ｒ）－６－（（１－（２，６－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（６０Ｒ）の調製。

【化89】

該表題化合物は、実施例５９において行われた化学反応の副生成物として発生した。それは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ－２ ５μのセルロース－２、３０^＊１５０ｍｍカラム（４０分の運転）からの溶離剤としてＥｔＯＨ：ヘキサン（１：４）のアイソクラチック混合物を用いる分取キラルＨＰＬＣにより単離された。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ ９．９８－９．６１（ｂｒ，１Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７９（五重線，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．２６（ｍ，６Ｈ）．

【0269】

〔実施例６１〕
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（ピリジン－４－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【0270】

【化90】

【0271】

化合物６１．１。Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－（ピリジン－４－イル）アセトアミド。該表題化合物は、５１．１の調製に対して記載されている方法に従って合成された。ここでは、市販されている４－ピリジン酢酸が、２－（４－フルオロフェニル）酢酸の代わりに使用された。

【0272】

【化91】

【0273】

化合物６１．２。１－（ピリジン－４－イル）プロパン－２－オン。不活性な雰囲気のアルゴンでパージされ維持された２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（７０ｍＬ）およびＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－（ピリジン－４－イル）アセトアミド（７．０ｇ、０．０３９ｍｏｌ、１．０当量）が加えられた。その混合物は、０℃に冷却され、ＣＨ_３ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ、６５ｍＬ、５．０当量）が滴下で加えられた。その得られた溶液は、周囲温度まで温められ、１６ｈにわたって撹拌された。その反応混合物は、０℃まで冷却され、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（水性、１００ｍＬ）の添加によってクエンチされた。その得られた溶液は、ＥｔＯＡｃにより抽出された（３×２００ｍＬ）。その有機層は混合され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水され、減圧下で濃縮された。その粗製物は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ（２０：１））により精製され、２．７ｇ（５１％）の黄色油状物としての表題化合物を生じた。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ ８．５８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．

【0274】

【化92】

【0275】

化合物６１．３。（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ピリジン－４－イル）プロパン－２－イル）プロパン－２－スルフィンアミド。該表題化合物は、実施例５０に記載されている手順に従って、１－（３－メチルフェニル）エタノンの代わりに６１．２を使用して調製された。ここではＬ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅを使用する還元が、表題化合物（６１．３）の単離をもたらした（２０％の鏡像体過剰率）。

【0276】

【化93】

【0277】

化合物６１．４。（Ｓ）－１－（ピリジン－４－イル）プロパン－２－アミン。該表題化合物は、実施例５に記載されている２段階の手順を利用して調製された。最初に、スルホンアミド６１．３が、１，４－ジオキサン中でのＨＣｌによる処理によって塩酸塩に転化された（化合物５．３に対するプロトコール参照）。その後のその塩酸塩の高純度化（化合物５に対するプロトコール参照）が表題化合物（ほぼ２０％ｅｅ）をもたらした。

【0278】

【化94】

【0279】

化合物６１。（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（ピリジン－４－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。該表題化合物は、５１に対して記載されているプロトコールに従って調製された。ここでは、該反応混合物は、１００℃で１ｈにわたって撹拌された。その反応混合物は、減圧下で濃縮され、その残留物（１００ｍｇ）は、分取ＨＰＬＣにより精製され、１３．１ｍｇの鏡像異性体の混合物としての表題化合物を与えた。その鏡像異性体は、溶離剤としてＥｔＯＨ：ヘキサン（１：３）のアイソクラチック混合物を使用するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２^＊２５ｃｍ、５μｍカラムを備えたキラル分取ＨＰＬＣ（２０分間の運転）により分離された（１３．１ｍｇ）。これは、８．２ｍｇ（８％）の淡黄色固体としての表題化合物をもたらした。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８９（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δｐｐｍ ８．４１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０６－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．８３（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0280】

〔実施例６２〕
（Ｓ）－６－（（１－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【0281】

【化95】

【0282】

化合物６２．１。（Ｓ）－２－（１－（４－（メトキシ）フェニル）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン。２～５ｍＬのマイクロ波バイアル中のフタルイミド（１．３ｇ、０．００８８ｍｏｌ）に、（Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）エタン－１－アミン（２．２０ｍＬ、０．０１５ｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．２ｇ、０．００８７ｍｏｌ）が加えられた。その反応混合物は、蓋をされ、１６０℃で２分間加熱された。その得られた粗製固体はｎ－ＢｕＯＨ中に懸濁され、濾過された。その濾液は脇に置かれた。その固体はＨ_２Ｏにより洗浄され、その濾液は廃棄された。その固体はＣＨ_２Ｃｌ_２により洗浄され、その得られた濾液はＨ_２Ｏと区分けされた。その有機物（ｎ－ＢｕＯＨおよびＣＨ_２Ｃｌ_２の層）は混合され、濃縮された。その粗製残留物は、溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、１．６ｇ（６４％）の表題化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0283】

【化96】

【0284】

化合物６２．２。（Ｓ）－２－（１－（４－ヒドロキシフェニル）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン。０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）中の６２．１（６４０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＢＢｒ_３（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１．０Ｍ、滴下）が加えられた。その反応物は、３０分間を超えて室温まで温まるままにされた。著しい出発物質が残り、そのためその反応物は０℃に冷やして戻された。さらなるＢＢｒ_３（２ｍＬ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１．０Ｍ）が加えられ、その反応物は３０分間を超えて室温まで温まるままにされた。その反応混合物は、氷中の５％ＮａＨＣＯ_３（水溶液）上に注がれた。層分離され、その水層は、ＣＨ_２Ｃｌ_２によりさらに抽出された。その混合された有機物は、ブラインにより洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水され、濃縮されて５００ｍｇ（８２％）の白色固体としての表題化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0285】

【化97】

【0286】

化合物６２．３。（Ｓ）－２－（１－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６２．２（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５６０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、２．１７当量）および臭化ベンジル（０．３０ｍＬ、４２０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．３当量）が加えられた。その反応物は、１２０℃で５ｈにわたって撹拌された。その反応物は冷却され、濾過された。水（２０ｍＬ）が加えられ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）が生成物を抽出するために使用された。その有機層は、Ｈ_２Ｏ、１０％Ｎａ_２ＣＯ_３（水溶液）Ｈ_２Ｏ、およびブラインにより連続して洗浄された（２×）。その有機物は、無水ＭｇＳＯ_４により脱水され、濃縮された。その粗製残留物は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２により溶離）により精製されて４８０ｍｇ（７２％）の表題化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５８（Ｍ＋Ｈ）^－。

【0287】

【化98】

【0288】

化合物６２．４。（Ｓ）－１－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）エタン－１－アミン。７０／３０のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ混合物（２０ｍＬ）中の６２．３（４８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、Ｎ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（１．５ｍＬ）が加えられた。その反応物は１６ｈにわたって撹拌され、濃縮された。その得られた物質は、ＥｔＯＡｃと５％Ｎａ_２ＣＯ_３（水溶液）の間に分割された。層分離され、そのＥｔＯＡｃ層は、ブラインにより洗浄され、濃縮されて、２８０ｍｇ（９２％）の表題化合物を与え、それはさらなる精製無しで使用された。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0289】

【化99】

【0290】

化合物６２。（Ｓ）－６－（（１－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。０．５～２．０ｍＬのマイクロ波バイアルに、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）、６２．４（２８０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、１．３（２５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４００μＬ）が加えられた。その反応混合物は、蓋をされ、マイクロ波反応器中で１３５℃で１．５ｈにわたって加熱され、そのまま冷却され、その後濃縮された。その粗反応混合物は、５０／５０ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）により処理され、それは沈殿に導かれた。その固体は、濾過によって単離され、乾燥されて、４５ｍｇ（１０％）の白色固体を与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ ９．７３（ｂｒ，１Ｈ），７．４３－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．９３－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４２（五重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），（ｍ，１Ｈ） １．２７－１．２３（ｍ，６Ｈ）．

【0291】

〔実施例６３〕
（Ｓ）－６－（（１－（４－ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（６３）の調製。

【化100】

【0292】

ＣＨ_３ＯＨ（２０ｍＬ）中の６２（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、パラジウム炭素（５０ｍｇ、１０重量％負荷（ドライベース）、マトリックス活性炭素、ウェットサポート、デグサタイプ）が加えられた。その容器は窒素で、続いて水素でパージされた。その反応混合物は、Ｈ_２雰囲気下で２ｈにわたって撹拌された。その系を窒素でパージ後、その混合物は、シーライトを通して濾過され、濃縮された。その得られた固体は８ｍＬのＣＨ_３ＣＮに溶解され、次いで２０ｍＬのＨ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）が加えられた。その溶液は凍結され、凍結乾燥されて２９ｍｇ（９０％）の白色固体としての表題化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ ９．７０（ｂｒ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２７－１．２３（ｍ，６Ｈ）．

【0293】

〔実施例６４〕
（Ｒ）－６－（（２－（ベンジルオキシ）－１－フェニルエチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【0294】

【化101】

【0295】

化合物６４．１。（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）イソインドリン－１，３－ジオン。２．０～５．０ｍＬのマイクロ波バイアルに、（Ｒ）－２－アミノ－２－フェニルエタン－１－オール（１．５３ｇ、０．０１１２ｍｏｌ）および無水フタル酸（１．６５ｇ、０．０１１２ｍｏｌ）が加えられた。その反応混合物は、蓋をされ、マイクロ波反応器中で２分間にわたって１５０℃に加熱された。その混合物は、冷却され、ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）で希釈され、再び蓋をされ、マイクロ波反応器中で１４０℃で２０分間の２回目の加熱をされた。その揮発分は減圧下で除去され、その結果生じた固体はＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に懸濁された。その有機層は５％ＮａＨＣＯ_３（水溶液）、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄され、無水ＭｇＳＯ_４により脱水され、濃縮された。その粗残留物は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＣＨ_３ＯＨ（０～５％）により溶離）によって精製され、２．８１ｇ（９４％）の表題化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0296】

【化102】

【0297】

化合物６４．２。（Ｒ）－２－（２－（ベンジルオキシ）－１－フェニルエチル）イソインドリン－１，３－ジオン。該表題化合物は、６２．３に対して記載されている手順と類似したやり方でつくられた。しかしながら、この場合、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１．２当量）が、Ｋ_２ＣＯ_３の代わりに使用された。特にＮａＨは、０℃で加えられ、室温で４５分間撹拌された。その反応物は、冷やされて０℃に戻され、次いで臭化ベンジル（１．２当量）が加えられた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離）が後に続く６２．３について記載されている仕上げ手順は、５９％の収率で表題化合物を生じた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ ７．８４－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２０（ｍ，８Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．０６－４．０１（ｍ，１Ｈ）．

【0298】

【化103】

【0299】

化合物６４．３。（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－フェニルエタン－１－アミン。該表題化合物は、６２．４に対して記載されている手順と同様のやり方で調製された。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ ７．４０－７．２４（ｍ，１０Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，１Ｈ）．

【0300】

【化104】

【0301】

化合物６４。（Ｒ）－６－（（２－（ベンジルオキシ）－１－フェニルエチル）アミノ）－３－イソプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。該表題化合物は、６２に対して記載されている手順と同様のやり方で調製された。ここではしかしながら、該反応物は１４０℃で１ｈにわたって加熱された。冷却後、その粗反応混合物は、５０／５０ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で処理され、それは沈殿に導かれた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ １０．０１（ｂｒ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，１０Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，１Ｈ） １．２７－１．２３（ｍ，６Ｈ）．

【0302】

〔実施例６５〕
（Ｓ）－３－（６－メチルピリジン－２－イル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【0303】

【化105】

【0304】

化合物６５．１。１－（６－メチルピリジン－２－イル）尿素。アルゴンの不活性な雰囲気でパージされ、維持されている２５ｍＬの丸底フラスコに、尿素（１．４８ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）および６－メチルピリジン－２－アミン（３ｇ、２７．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）が加えられた。その得られた混合物は、１４５℃で２ｈにわたって撹拌された。冷却後、その粗生成物（４ｇ）は、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ：カラム、Ｃ１８シリカゲル、を使用し、ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝０：１００からＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝５０：５０の移動相を活用して精製された。これは、１．２ｇ（３２％）の白色固体としての表題化合物の単離をもたらした。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７５（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．

【0305】

【化106】

【0306】

化合物６５．２。１－（６－メチルピリジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオン。該表題化合物は、１．２に対して記載されている手順と同様のやり方で調製された。ここではしかしながら、６５℃で終夜撹拌後、その反応混合物は、減圧下で濃縮され、その粗生成物はＣＨ_３ＯＨ：Ｅｔ_２Ｏ（１：５０）から沈殿させられた。その固体は、濾過によって集められ、ＣＨ_３ＯＨ（５０ｍＬ）に溶解された。その溶液のｐＨ値は、陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８－１００、５ｇ）により７に調節された。その固体は濾過され、その濾液は減圧下で濃縮されて０．５ｇ（２９％）の白色固体としての表題化合物をもたらした。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ ９．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．

【0307】

【化107】

【0308】

化合物６５．３。６－クロロ－３－（６－メチルピリジン－２－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。０℃のＰＯＣｌ_３（５ｍＬ）中の６５．２（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌されている溶液に、１滴（およそ２０μＬ）のＨ_２Ｏが加えられた。その得られた溶液は、室温まで温められ、３０分間撹拌され、７０℃に加熱され、２ｈにわたって撹拌された。冷却後、その得られた混合物は、減圧下で濃縮された。その得られた残留物は、１０ｍＬの氷水中に注意深く溶解された。そのｐＨは、陰イオン交換樹脂（活性化された２０１×４（７１１）強塩基性スチレン系陰イオン交換樹脂、２０ｇ）により７に調節され、その固体は濾過された。その濾液は減圧下で濃縮され、０．２ｇ（３７％）の黄色固体としての表題化合物をもたらした。

【0309】

【化108】

【0310】

化合物６５。（Ｓ）－３－（６－メチルピリジン－２－イル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。アルゴンの不活性雰囲気でパージされ維持されている１０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）－α－メチルベンジルアミン（０．５ｍＬ）および６５．３（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）が加えられた。その得られた溶液は、１１０℃で３ｈにわたって撹拌された。冷却後、その得られた混合物は真空下で濃縮された。その残留物（１００ｍｇ）は、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５μｍ、１９^＊１５０ｍｍ；移動相、０．０５％のＮＨ_４（ＨＣＯ_３）を含むＨ_２ＯおよびＣＨ_３ＣＮ（８分間で１５％のＣＨ_３ＣＮから８０％まで）、での分取ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製された。これは、２８．８ｍｇ（１１％）の白色固体としての表題化合物をもたらした。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２３（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ ７．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２２（ｍ，７Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ，１Ｈ），４．６３－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．

【0311】

〔実施例６６〕
（Ｓ）－３－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【0312】

【化109】

【0313】

化合物６６．１。６－クロロ－３－（２，２－ジフルオロエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２中の１１．１（１３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．２ｍＬ）の撹拌されている溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２－ジフルオロエチル（０．１０ｍＬ）が加えられた。その反応物は室温まで温められ、３０分間撹拌された。その混合物は濃縮されて粗混合物の状態で表題化合物を与えた。

【0314】

【化110】

【0315】

化合物６６．２。６－クロロ－３－（２，２－ジフルオロエチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。粗製６５．１が、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＦＡ（１：１、４ｍＬ）に溶解され、３ｈにわたって撹拌され、濃縮された。その得られた材料は、ｐＨが７になるまで５％ＮａＨＣＯ_３（水溶液）により処理された。酢酸エチルがその混合物に加えられて層分離された。その水層は濃縮された。その得られた固体はＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）中に懸濁され、濾過によって除去された。その濾液が濃縮されて、５２ｍｇの表題化合物を与えた。

【0316】

【化111】

【0317】

化合物６６。（Ｓ）－３－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中の６６．２（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ_３Ｎ（１００μＬ）および（Ｓ）－α－メチルベンジルアミン（１８８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）が加えられた。その反応混合物は、マイクロ波反応器中１００℃で３２分間加熱され、室温まで冷却され、その後濃縮された。その得られた残留物は、２：３のＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）中に２滴のＴＦＡ（およそ４０μＬ）と共に溶解された。その混合物は分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製されて、８ｍｇ（１１％）の白色固体としての表題化合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δｐｐｍ １０．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｔｔ，Ｊ＝５６．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（五重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔｄ，Ｊ＝１４．３，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．

【0318】

〔実施例６７〕
（Ｓ）－６－（（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）エチル）アミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【0319】

【化112】

【0320】

化合物６７．１。２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルバルデヒド。ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の３，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、７２．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌されている溶液に、炭酸セシウム（３５．４ｇ、１０８．３１ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびジブロモメタン（１８．７ｇ、１０７．５７ｍｍｏｌ、１．５０当量）が加えられた。その得られた溶液は、１１０℃で２ｈにわたって撹拌された。その溶液は室温まで冷却され、その固形物は濾過によって除去された。その濾液はＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）により希釈された。その得られた溶液は、ＥｔＯＡｃにより抽出された（２×３００ｍＬ）。その有機層は、混合され、硫酸ナトリウムにより脱水され、減圧下で濃縮された。その粗製残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：９）により溶離されて、８ｇ（７４％）の黄色固体としての表題化合物を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ ９．８１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ）．

【0321】

【化113】

【0322】

化合物６７．２。（Ｓ）－１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）エタン－１－アミン塩酸塩。該表題化合物は、５．３の調製に対して記載されている方法に従って合成された。ここでは、６７．１が、３，５－ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに活用された。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0323】

【化114】

【0324】

化合物６７。（Ｓ）－６－（（１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）エチル）アミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。該表題化合物は、実施例５９において記載されている方法に従って合成された。ここでは、６７．２が、（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩の代わりに活用され、６－クロロ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンが、１．３の代わりに活用された（実施例１に記載されている方法に従って合成された）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ １０．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８２（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），４．４８－４．４０（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．

【0325】

〔実施例６８〕
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（ｏ－トリル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４－（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（６８）の調製。

【化115】

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の（１Ｓ）－１－（２－メチルフェニル）エタン－１－アミン（３１０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌されている溶液に、プロトンスポンジ（４９１．４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）および１．３（２８８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）が加えられた。その得られた溶液は、オイルバス中１３０℃で１ｈにわたって撹拌され、室温まで冷却され、次にＤＭＳＯ（２ｍＬ）により希釈された。その固形物は濾過され、その濾液は、以下の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９^＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分間に３０％Ｂから７０％Ｂ、によるフラッシュ－分取－ＨＰＬＣによって精製された。これは５０ｍｇの粗生成物を提供し、それはその後以下の条件：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２^＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相、ヘキサンおよびエタノール（９：１、１５分）、によるキラル分取ＨＰＬＣによって分離された。これは、３５．６ｍｇ（８％）の白色固体としての表題化合物をもたらした。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８８（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ ９．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ） ７．２４－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６０（五重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．

【0326】

〔実施例６９〕
（Ｓ）－３－シクロブチル－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【0327】

【化116】

【0328】

化合物６９．１。１－シクロブチル尿素。０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）中のシクロブタンアミン（４０ｇ、５６２．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌されている溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル（６４．７０ｇ、５６１．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）が少しずつ加えられた。その得られた溶液は、室温で終夜撹拌され、ＣＨ_３ＯＨ（８０ｍＬ）の添加によってクエンチされた。その得られた混合物は、室温で１ｈにわたって撹拌され、次に減圧下で濃縮された。その残留物は、Ｅｔ_２Ｏにより洗浄され（２×１００ｍＬ）て濾過され、それは５３ｇ（８３％）の白色固体としての表題化合物を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ ６．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．９９－３．９１（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４５（ｍ，２Ｈ）．

【0329】

【化117】

【0330】

化合物６９．２。１－シクロブチルピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオン。ＣＨ_３ＯＨ（５００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（６２．４３ｇ、１．１５６ｍｏｌ、２．４０当量）の撹拌されている溶液に、マロン酸ジメチル（７６．４２ｇ、０．５７８ｍｏｌ、１．２０当量）および６９．１（５５ｇ、０．４８ｍｏｌ、１．００当量）が加えられた。その得られた溶液は、６５℃に加熱され、終夜撹拌された。その反応物は冷却され、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）の添加によってクエンチされた。その溶液のｐＨは、濃ＨＣｌにより１に調整された。その得られた混合物は、減圧下で濃縮された。その残留物は、溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ（２０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され、６０ｇ（６８％）の白色固体としての表題化合物を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ １１．２０（ｓ，１Ｈ），４．９５－４．８６（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６０（ｍ，２Ｈ）．

【0331】

【化118】

【0332】

化合物６９．３。６－クロロ－３－シクロブチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。６９．２（８０ｇ、０．４４ｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルベンジルアンモニウムクロリド（１４０．２ｇ、０．６１５ｍｏｌ、１．４０当量）に、ＰＯＣｌ_３（３００ｍＬ）が加えられた。その反応物は、６５℃で１ｈにわたって撹拌され、その後減圧下で濃縮された。その反応は、１Ｌの水／氷の注意深い添加によってクエンチされ、その後、その溶液のｐＨ値は２ＮのＮａＯＨ（水溶液）により１に調整された。その固体は濾過され、ＣＨ_３ＯＨ（３００ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（２×３００ｍＬ）により洗浄され、乾燥された。これは、７８ｇ（８９％の）淡黄色の固体としての表題化合物をもたらした。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ １２．２３（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．１３－５．０１（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．５６（ｍ，２Ｈ）．

【0333】

【化119】

【0334】

化合物６９。（Ｓ）－３－シクロブチル－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。アルゴンの不活性な雰囲気でパージされ維持されている５００ｍＬの丸底フラスコに、６９．３（７８ｇ、３８８．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）および（Ｓ）－α－メチルベンジルアミン（１５０ｍＬ、２．００当量）が加えられた。その反応混合物は、１２０℃で３ｈにわたって撹拌された。その反応混合物は、室温まで冷却され、ＣＨ_３ＯＨ（１Ｌ）で希釈され、さらに０℃まで冷却された。その得られた固体は、濾過され、Ｅｔ_２Ｏで洗浄され（２×３００ｍＬ）、真空下で乾燥されて５７．２５ｇ（５２％）の白色固体としての表題化合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ ９．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１９－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），２．９１－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

【0335】

〔実施例７０〕
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【0336】

【化120】

【0337】

化合物７０．１。（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミド。アルゴンの不活性な雰囲気でパージされ維持されている１００ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）、２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．０１ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｒ）－（＋）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．６８ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．１４５ｇ、０．０５当量）および硫酸マグネシウム（６．９３ｇ、５．００当量）が加えられた。その結果得られた溶液は、４０℃で４８ｈにわたって撹拌された。その混合物は室温まで冷却され、その固体が濾過された。その濾液は減圧下で濃縮され、その結果得られた残留物はフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２０）で溶離）により精製された。これは、０．９６ｇ（３０％）の淡黄色固体としての表題化合物をもたらした。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ ８．８２－８．８０（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８０（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）．

【0338】

【化121】

【0339】

化合物７０．２。（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（１Ｓ）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－エチル）プロパン－２－スルフィンアミド。－５０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７０．１（５７８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌されている溶液に、Ｅｔ_２Ｏ中の３Ｍの臭化メチルマグネシウム（１．４ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）が滴下で加えられた。その結果得られた溶液は、－５０℃で２．５ｈおよび室温でさらに１０ｈにわたって撹拌された。その反応は、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチされ、次いで減圧下で濃縮された。その結果得られた残留物は、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で処理され、ＣＨ_２Ｃｌ_２により抽出された（２×５０ｍＬ）。その有機層は混合され、Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水され、減圧下で濃縮された。これは、７００ｍｇ（６０％ｄｅ）の黄色固体としての表題化合物をもたらした。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ ７．７７－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６０（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）．

【0340】

【化122】

【0341】

化合物７０．３。（Ｓ）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩。ＣＨ_３ＯＨ（４ｍＬ）中の７０．２（７００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌されている溶液に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌが滴下で加えられた。その結果得られた溶液は、室温で１ｈにわたって撹拌され、次いで減圧下で濃縮された。Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）の添加によって固体が沈殿した。その固体は濾過され、乾燥されて白色固体としての表題化合物を提供した（０．３２ｇ、６０％）。

【0342】

【化123】

【0343】

化合物７０．４。（Ｓ）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン。５０ｍＬの丸底フラスコに、７０．３（３２０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．４０当量）が加えられた。その結果得られた溶液は、室温で１ｈにわたって撹拌され、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により抽出された。その有機層は混合され、減圧下で濃縮された。これは、１９０ｍｇ（７０％）の淡黄色油状物としての表題化合物を提供した。

【0344】

【化124】

【0345】

化合物７０。（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。アルゴンの不活性な雰囲気でパージされ、維持されている１０ｍＬの丸底フラスコに、ＮＭＰ（２ｍＬ）、７０．４（１６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、１．３（１６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびプロトンスポンジ（２７３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）が加えられた。その結果得られた溶液は、１３０℃で４ｈにわたって撹拌された。その粗生成物（２００ｍｇ）は、以下の条件：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ－２ ５μ セルロース－２、３０^＊１５０ｍｍ；移動相、ヘキサン－ＨＰＬＣおよびエタノール－ＨＰＬＣ（１４分の中で２０％エタノール－ＨＰＬＣを保持）；検出器、ｕｖ２５４／２２０ｎｍ、によるキラル分取ＨＰＬＣにより精製された。１６０ｍｇの粗生成物が得られた。その得られた物質（６０ｍｇ）は、以下の条件：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ－２ ５μ セルロース－２、３０^＊１５０ｍｍ；移動相および勾配：ヘキサン：ＥｔＯＨ＝８０：２０；保持時間（ピーク２）（分）：１１．１０６、によるキラル分取ＨＰＬＣを用いてさらに精製された。これは、３０ｍｇの白色固体としての表題化合物をもたらした。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ ９．８４（ｂｒ，１Ｈ），７．７８－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９３－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．

【0346】

〔実施例７１〕
（Ｓ）－３－（１－メチルシクロプロピル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。

【0347】

【化125】

【0348】

化合物７１．１。１－（１－メチルシクロプロピル）尿素。ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中の１－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（４２９ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（２６８ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌されている溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル（３６６ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１．２０当量）が加えられた。その結果得られた混合物は、室温で終夜撹拌され、０℃でのＣＨ_３ＯＨ（２ｍＬ）の滴下での添加によりクエンチされた。その結果得られた溶液は室温まで温められ、さらに１ｈにわたって撹拌された。その結果得られた混合物は、減圧下で濃縮された。その粗生成物は、ＣＨ_３ＯＨ：Ｅｔ_２Ｏ（１：４０）から沈殿させられ、３００ｍｇ（６６％）の白色固体としての表題化合物を提供した。

【0349】

【化126】

【0350】

化合物７１．２。１－（１－メチルシクロプロピル）ピリミジン－２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）－トリオン。ＣＨ_３ＯＨ（２ｍＬ）中の７１．１（３２０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌されている溶液に、ナトリウムメトキシド（３９０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ、２．５当量）およびマロン酸ジメチル（３８０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）が加えられた。その結果得られた溶液は、６５℃で終夜撹拌された。冷却後、その反応は、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）の添加によりクエンチされた。その溶液のｐＨは、濃ＨＣｌにより２に調整され、その得られた混合物は、減圧下で濃縮された。その粗製残留物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製された。これは、１００ｍｇ（２０％）の白色固体としての表題化合物を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ ８．０４（ｂｒ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．００－，０．８６（ｍ，４Ｈ）．

【0351】

【化127】

【0352】

化合物７１．３。６－クロロ－３－（１－メチルシクロプロピル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。７１．２（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルベンジルアンモニウムクロリド（１８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）に、ＰＯＣｌ_３（２ｍＬ）が加えられた。その結果得られた溶液は、５０℃で３ｈにわたって撹拌され、次いで減圧下で濃縮された。その残留物は、１０ｍＬの水／氷の添加により注意深くクエンチされ、ＥｔＯＡｃにより抽出された（２×３０ｍＬ）。その有機層は混合され、減圧下で濃縮された。その粗製残留物は、溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ（１０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、４０ｍｇ（３６％）の黄色固体としての表題化合物を提供した。

【0353】

【化128】

【0354】

化合物７１。（Ｓ）－３－（１－メチルシクロプロピル）－６－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。７１．３（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）に、（Ｓ）－α－メチルベンジルアミン（０．５ｍＬ）が加えられた。その反応混合物は、１３０℃で２ｈにわたって撹拌され、その後減圧下で濃縮された。その結果得られた残留物は、以下の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９^＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分間で３０％Ｂから７０％Ｂ、による分取ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製された。これは１５．１ｍｇ（２７％）の白色固体としての表題化合物を提供した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）：δｐｐｍ ８．４１（ｂｒ，１Ｈ），７．４２－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．７９（ｂｒ，１Ｈ），４．４８－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．８７－０．７７（ｍ，４Ｈ）．

【0355】

〔実施例７２〕
さらなるピリミジンジオン化合物の調製。
表１Ｂ内の化合物が、上に記載されている実施例（「参照例番号」として提供されている例示的方法）に従って調製された。

【0356】

【表7】

【0357】

【表8】

【0358】

【表9】

【0359】

【表10】

【0360】

【表11】

【0361】

【表12】

【0362】

【表13】

【0363】

【表14】

【0364】

【表15】

【0365】

【表16】

【0366】

【表17】

【0367】

【表18】

【0368】

【表19】

【0369】

【表20】

【0370】

〔実施例７３〕
ミオシン阻害アッセイ
小分子薬剤が、ウシの心臓ミオシンの酵素活性を阻害するそれらの能力について、心臓ミオシンからのＡＤＰ（アデノシン二リン酸）の放出をピルビン酸キナーゼおよび乳酸脱水素酵素（ＰＫ／ＬＤＨ）からなる酵素のカップリングシステムに連結する生化学アッセイを用い、時間の関数としてのＮＡＤＨの吸光度減少（３４０ｎｍにおける）を監視して評価された。ＰＫは、ＰＥＰ（ホスホエノールピルビン酸塩）をピルビン酸塩に変換することによってＡＤＰをＡＴＰ（アデノシン三リン酸）に変換する。ピルビン酸塩は、その時、ＬＤＨにより、ＮＡＤＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）をＮＡＤ（酸化されたニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）に変換することによって乳酸塩に変換される。その心臓ミオシンの源は、除膜した筋原線維の形をしているウシの心臓からであった。小分子薬剤を試験する前に、そのウシの筋原線維は、それらのカルシウム応答性が評価され、その小分子薬剤の阻害活性を評価するための最終条件として筋原線維系の５０％（ｐＣａ_５０）または７５％（ｐＣａ_７５）の活性化を達成するカルシウム濃度が選択された。全ての酵素活性は、１２ｍＭのＰＩＰＥＳ（ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸））、２ｍＭの塩化マグネシウムを含んでいるｐＨ６．８の緩衝液（ＰＭ１２緩衝液）中で測定された。最終のアッセイ条件は、１ｍｇ／ｍＬのウシ心臓筋原線維、０．４ｍＭのＰＫ／ＬＤＨ、５０μＭのＡＴＰ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、１０ｐｐｍの消泡剤、１ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍＭのＮＡＤＨ、ＰＥＰ筋原線維の５０％または７５％活性化を達成するために必要とされる望ましい遊離カルシウム濃度の１．５ｍＭのＰＥＰであった。

【0371】

一連の化合物の希釈物は、化合物の最終の望ましい濃度が固定された２％のＤＭＳＯ濃度（ｖ／ｖ）を有する１００μＬの容積が達成されるようにＤＭＳＯ中で作られた。典型的には、２μＬの一連の希釈物が、９６ウェルのプレートに入れられて、８または１２ポイントの用量反応が達成された。ウシ心臓筋原線維、ＰＫ／ＬＤＨおよびカルシウムの溶液を含んでいる５０μＬの溶液の添加（それは望ましい活性化を達成した）に続いて、その酵素反応は、ＡＴＰ、ＰＥＰおよびＮＡＤＨを含んでいる５０μＬの溶液の添加によって開始された。その反応の進行は、透明な半分の面積のプレートを用いる周囲温度でのモレキュラーデバイスＭ５ｅプレートリーダー中で追跡された。そのプレートリーダーは、１５分間のカイネティックスモードにおける３４０ｎｍでの吸収を読み取るように設定されていた。データは、時間対吸収応答のスロープとして記録された。時間の関数としての吸収応答のスロープは、ＤＭＳＯを含有しているプレートのスロープに向けて標準化された。この標準化された割合は、次に小分子濃度に応じてプロットされ、そのデータはグラフパッドプリズムを用いる４つのパラメータフィットに適合された。このプロットの中間点は、ＩＣ５０であり、全体の応答の５０パーセントが阻害される濃度である。試験された最高濃度で５０パーセントの阻害を達成することに失敗した薬剤はどれも試験された最高濃度より大きいＩＣ５０（即ち、ＩＣ５０＞２５μＭ）として報告された。

【0372】

【表21】

【0373】

【表22】

【0374】

【表23】

【0375】

【表24】

【0376】

ウサギの骨格筋筋原線維に対する選択性が、ミオシンの源が筋原線維の形をしたウサギからの固く締まった骨格筋ミオシンの物であることを除いて上記のようにして評価された。ウサギの骨格筋筋原線維に対する用量反応も、上記のようにして測定された。

【0377】

〔実施例７４〕
活性に対する立体化学的優先度
立体異性体の調和したペアが、上記のようなミオシン活性を阻害するそれらの能力について試験された。その結果は表３にまとめられている。全ての場合において、該（Ｒ）立体異性体は、該（Ｓ）立体異性体より著しく低い活性である。

【0378】

【表25】

【0379】

〔実施例７５〕
心筋細胞収縮力アッセイ
成体ラット心室筋細胞の収縮力が、ＩｏｎＯｐｔｉｘ収縮力システムによるエッジ検出によって測定される。タイロード緩衝液（１３７ｍＭのＮａＣｌ、３．７ｍＭのＫＣｌ、０．５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１．５ｍＭのＣａＣｌ_２、４ｍＭのＨＥＰＥＳ、１１ｍＭのグルコース）中の筋細胞のアリコートが、灌流チャンバー（シリーズ２０ＲＣ－２７ＮＥ；Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）中に配置され、カバースリップに付着するままにされ、次いで３７℃のタイロード緩衝液と共に灌流される。筋細胞は１Ｈｚおよび１０Ｖで刺激されてファイルされる。１２０～１８０ミクロンの細胞長、細胞長の３～８％に等しい基底短縮率、および１秒当たり１００ミクロンより大きい収縮速度を有するペーシング前の静止状態の透明な条線を有する筋細胞のみが収縮実験のために使用される。化合物に対する反応を測定するために、筋細胞は、最初６０秒間タイロード緩衝液により還流され、次に５分間の化合物が続き、タイロード緩衝液による１４０秒間の洗い流しが続く。データは、ＩｏｎＯｐｔｉｘソフトウェアを用いて連続的に記録される。収縮力データはＩｏｎｗｉｚａｒｄソフトウェア（ＩｏｎＯｐｔｉｘ）を用いて分析される。各細胞に対して、１０～２０の収縮力過渡応答が平均化され、基本条件（化合物無し）および化合物で処理された条件の下で比較された。化合物の活性は、短縮率（ＦＳ）に対する効果によって測定され、ここで短縮率は、未処理の細胞に対して１００％に標準化された基本の細胞長さにより割られた収縮の際の細胞のピークの長さの割合である。

【0380】

【表26】

【0381】

〔実施例７６〕
ラットにおける急性薬力学的効果。
代表的な化合物が、インビボのターゲットエンゲージメントの尺度として、ラットにおいて心筋収縮力を調節するそれらの能力について試験された。収縮性の評価尺度の短縮率は、左心室拡張末期径（ＬＶＥＤｄ）に対する左心室収縮末期径（ＬＶＥＳｄ）の変化を記録し、この変化をその割合ＦＳ＝（ＬＶＥＤｄ－ＬＶＥＳｄ）／ＬＶＥＤｄとして表わすことによって測定された。餌を与えられた雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットが、イソフルランにより軽く麻酔をかけられ、ベースライン短縮率が傍胸骨の位置で経胸壁心エコー法（ＴＴＥ）を用いて測定された。この測定の後に、動物は回収され、経口強制投与により化合物の単回投与（４ｍｇ／ｋｇ）を受けた。投与３時間後に、第２および第３の心エコー図が、収縮性への薬物作用を測定するために軽い麻酔の下で収集された。効果は、表５にベースライン短縮率のパーセント減少として表されている。

【0382】

【表27】

【0383】

上述の発明は、明確な理解のために、説明図および実施例を手段として少し詳しく説明されているが、当業者であれば、いくらかの変化および修正が、添付の特許請求の範囲内で実施され得ることが分かるであろう。さらに、本明細書に提供されている各参考資料は、あたかも各参考資料が参照により個々に組み込まれているのと同程度に全体として参照により組み込まれる。本願発明と本明細書に提供されている参考資料との間に不一致が存在する場合は、本願発明が優位を占める。

【図1】