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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-11-01
(45)【発行日】2023-11-10
(54)【発明の名称】環状の多核金属錯体
(51)【国際特許分類】
C07F 15/04 20060101AFI20231102BHJP
C07C 237/10 20060101ALN20231102BHJP
C07F 3/02 20060101ALN20231102BHJP
【ＦＩ】
C07F15/04 CSP
C07C237/10
C07F3/02 Z
【請求項の数】
3
(21)【出願番号】P 2019188806
(22)【出願日】2019-10-15
(65)【公開番号】P2020063246
(43)【公開日】2020-04-23
【審査請求日】2022-10-06
(31)【優先権主張番号】P 2018194690
(32)【優先日】2018-10-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用 （１）令和１年５月１６日に「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ」のウェブサイトにて公開 （２）令和１年５月１６日に「Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＡＣＳ）」が発行した「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、２０１９年、１４１巻、２２号、第８６７５～８６７９頁」にて公開
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用 （１）令和１年７月２３日に「Ｃｈｅｍ－Ｓｔａｔｉｏｎ」のウェブサイトにて公開
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用 （１）令和１年９月１８日に「化学同人」が出版した「化学 ２０１９年１０月号（７４巻、１０号）、第１２～１６頁」にて公開
【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）平成３０年度、独立行政法人科学技術振興機構、戦略的創造研究推進事業、産業技術力強化法第１９条の適用を受ける特許出願
(73)【特許権者】
【識別番号】305013910
【氏名又は名称】国立大学法人お茶の水女子大学
(74)【代理人】
【識別番号】100107984
【弁理士】
【氏名又は名称】廣田 雅紀
(74)【代理人】
【識別番号】100102255
【弁理士】
【氏名又は名称】小澤 誠次
(74)【代理人】
【識別番号】100096482
【弁理士】
【氏名又は名称】東海 裕作
(74)【代理人】
【識別番号】100188352
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 一弘
(74)【代理人】
【識別番号】100113860
【弁理士】
【氏名又は名称】松橋 泰典
(74)【代理人】
【識別番号】100131093
【弁理士】
【氏名又は名称】堀内 真
(74)【代理人】
【識別番号】100150902
【弁理士】
【氏名又は名称】山内 正子
(74)【代理人】
【識別番号】100141391
【弁理士】
【氏名又は名称】園元 修一
(74)【代理人】
【識別番号】100198074
【弁理士】
【氏名又は名称】山村 昭裕
(74)【代理人】
【氏名又は名称】富田 博行
(72)【発明者】
【氏名】三宅 亮介
【審査官】高森 ひとみ
(56)【参考文献】
【文献】Miyake, Ryosuke； et.al，Humidity-Responsive ON/OFF Switching of Gas Inclusion by Using Cooperative Opening/Closing of Heterogeneous Crystalline Cavities in a Peptide NiII Macrocycle，Chemistry - A European Journal，2018年，Vol.24, No.4，793-797，DOI : 10.1002/chem.201704809
【文献】Miyake, Ryosuke; Shionoya, Mitsuhiko，Concerted Ligand Exchange and the Roles of Counter Anions in the Reversible Structural Switching of Crystalline Peptide Metallo-Macrocycles，Inorganic Chemistry，2014年，53(11),，5717-5723，DOI:10.1021/ic500478p
【文献】Miyake, Ryosuke; Shionoya, Mitsuhiko，Reversible structural switch in the nano-cavity of crystalline metallo-macrocycles with smooth ligand exchange by non-coordinating guest stimuli，Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom)，2012年，48(61),，7553-7555，DOI: J0.1039/c2cc32857g
【文献】Miyake, Ryosuke; et.al，Ni(II)-mediated self-assembly of artificial β-dipeptides forming a macrocyclic tetranuclear complex with interior spaces for in-line molecular arrangement，Journal of the American Chemical Society ，2008年，130(17),，5646-5647，DOI:10.1021/ja8009555
【文献】Heinonen, Petri; et.al，Synthesis of Achiral α,α-disubstituted β-alanines, and their use in construction of libraries of β-peptide conjugates of N-2-alkyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines on a solid support，Tetrahedron，1999年，55(24),，7613-7624
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｆ
Ｃ０７Ｃ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）【化1】
【請求項2】
環状の核数が８以上である多核金属錯体が、自己組織化されたものである請求項１に記載の環状の多核金属錯体。
【請求項3】
分子内に有する空孔の内径が１ｎｍ以上である請求項１又は２に記載の環状の多核金属錯体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、分子内に空孔を有する環状の多核金属錯体に関し、より詳細には、トリペプチド等の柔軟な骨格を有する配位子を用いた分子内に空孔を有する環状の多核金属錯体に関する。
【背景技術】
【0002】
環境に応じて多数の構造をとることができる柔軟な空間は、induced fit のように正確な認識に重要な役割を果たしているだけなく、アロステリック効果のような環境応答性機能、効率的な輸送・貯蔵、変換（反応）など、生体でしか実現できない機能発現の場となっている。したがって、複数の構造やコンフォメーションを取れる空間のような構造変換可能な「柔軟な空間」を人工的に作れる技術の確立は高度な機能、特に複合機能の創出に向けて必須である。柔軟な空間は、小さな空間しか作れないことが多く、これまでほとんどが剛直な骨格で、結合方向をデザインすることで、大きな空間を形成することが常識であった。また、柔軟な骨格を用いる場合、比較的安定な高次構造を形成できるものを用いるものが報告されているだけで、多数の配座を取れるような柔軟な骨格を持つ小さな分子から巨大な空間を持つ構造体を構築する方法は、確立できていなかった。
【0003】
例えば、側鎖のプロパンジアミン骨格とアミドカルボニル基とで３座配位が可能なβ‐アミノ酸からなる下記式（［化１］参照）で表されるβ－ジペプチドは、過塩素酸ニッケル６水和物と反応させることにより、図１に示す４核の環状金属錯体を与えることが知られている（非特許文献１参照）。
【0004】
【化1】
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【文献】Miyake, R.; Tashiro, S.; Shiro, M.; Tanaka,K.; Shionoya, M., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 5646-5647
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
しかし、上記式で表される構造構築単位を用いても、柔軟で巨大な空間を人工的に構築することが難しいという問題に直面した。また、空間に取り込む物質それぞれに対応する構造制御材をそれぞれ合成する必要があるという問題に直面していた。
本発明は、そのような事情にかんがみ、柔軟で巨大な空間を人工的に構築することができ、認識されるそれぞれの化合物に対応できる空間を構築できる構造単位を提供すると共に、それによる柔軟な骨格を有する巨大空間を構築することを課題とする。
本発明は、そのような事情にかんがみ、柔軟で巨大な空間を人工的に構築することができ、認識されるそれぞれの化合物に対応できる空間を構築できる構造単位を提供すると共に、それによる柔軟な骨格を有する巨大空間を構築することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、金属配位性のβ－又はγ－アミノ酸とα－又はβ－アミノ酸を組み合わせたトリ又はテトラペプチドを用いることで、柔軟な骨格であっても金属配位結合によりある程度構造を規定し、さらに骨格間の水素結合で構造を安定化し、巨大な環状骨格が形成できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【0008】
すなわち、本発明は以下の事項により特定される次のとおりのものである。
（１）式（Ｉ）
（式中、Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ独立に、金属イオンに配位可能な官能基を表し、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ７（Ｒ７は、水素原子、アルキル基又はアリール基を表す。）を表し、Ａは、α－又はω－アミノ酸残基を表し、ｎ１～ｎ７は、それぞれ独立に、１又は２を表し、ｎ７が２以上の場合に、Ｒ３同士、Ｒ４同士、Ｒ６同士、ｎ２同士、ｎ５同士及びｎ６同士は同一でも相異なっていてもよい。）で表される化合物からなる配位子と６配位構造をとる金属イオンからなる分子内に空孔を有する環状の多核金属錯体。
（２）式（Ｉ）中の金属イオンに配位可能な官能基が、アミノ基、ヒドロキシ基又はチオ―ル基である（１）に記載の環状の多核金属錯体。
（３）Ａが、グリシン残基である（１）又は（２）に記載の環状の多核金属錯体。
（４）トリペプチド以上のペプチド又は該ペプチドのペプチド結合のカルボニル基がチオカルボニル基若しくはイミノ基であるペプチド類似体であって、各アミノ酸残基には、金属イオンに配位結合する官能基を少なくとも１つを有し、前記ペプチドのペプチド主鎖に対してアルキレン鎖を介して結合している官能基であり、該官能基の少なくとも1つが、ペプチド結合のカルボニル酸素原子である配位分子が、１つの金属イオンに対して少なくとも３分子で配位し、前記配位分子内及び／又は前記配位分子間で少なくとも１つの水素結合を形成してなる構成単位が、繰り返されることによって構築される分子内に空孔を有する環状の多核金属錯体。
（５）金属イオンに配位結合する官能基が、アミノ基、チオ―ル基又はヒドロキシ基である（４）に記載の環状の多核金属錯体。
（６）各アミノ酸残基に金属イオンに配位結合する官能基を少なくとも１つ有するペプチド又はペプチド類似体が、該官能基が１つ、該官能基が２つ及び該官能基が３つのアミノ酸残基からなるペプチド又はペプチド類似体である（４）又は（５）に記載の環状の多核金属錯体。
（７）金属イオンが、６配位金属イオンである（４）～（６）のいずれか１つに記載の環状の多核金属錯体。
（８）金属イオンが、Mg(II)、Ca(II)、Al(III)、Cr(III)、Mn(II)、Mn(III)、Fe(II)、Fe(III)、Co(II)、Co(III)、Ni(II)及びPt(IV)からなる群から選ばれる少なくとも１種で
ある（１）～（７）のいずれか１つに記載の環状の多核金属錯体。
（９）核数が、８以上である（１）～（８）のいずれか１つに記載の環状の多核金属錯体。
（１０）環状の多核金属錯体が、自己組織化されたものである（１）～（９）のいずれか１つに記載の環状の多核金属錯体。
（１１）分子内に有する空孔の内径が１ｎｍ以上である（１）～（１０）のいずれか１つに記載の環状の多核金属錯体。
（１）式（Ｉ）
【化2】
（式中、Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ独立に、金属イオンに配位可能な官能基を表し、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ７（Ｒ７は、水素原子、アルキル基又はアリール基を表す。）を表し、Ａは、α－又はω－アミノ酸残基を表し、ｎ１～ｎ７は、それぞれ独立に、１又は２を表し、ｎ７が２以上の場合に、Ｒ３同士、Ｒ４同士、Ｒ６同士、ｎ２同士、ｎ５同士及びｎ６同士は同一でも相異なっていてもよい。）で表される化合物からなる配位子と６配位構造をとる金属イオンからなる分子内に空孔を有する環状の多核金属錯体。
（２）式（Ｉ）中の金属イオンに配位可能な官能基が、アミノ基、ヒドロキシ基又はチオ―ル基である（１）に記載の環状の多核金属錯体。
（３）Ａが、グリシン残基である（１）又は（２）に記載の環状の多核金属錯体。
（４）トリペプチド以上のペプチド又は該ペプチドのペプチド結合のカルボニル基がチオカルボニル基若しくはイミノ基であるペプチド類似体であって、各アミノ酸残基には、金属イオンに配位結合する官能基を少なくとも１つを有し、前記ペプチドのペプチド主鎖に対してアルキレン鎖を介して結合している官能基であり、該官能基の少なくとも1つが、ペプチド結合のカルボニル酸素原子である配位分子が、１つの金属イオンに対して少なくとも３分子で配位し、前記配位分子内及び／又は前記配位分子間で少なくとも１つの水素結合を形成してなる構成単位が、繰り返されることによって構築される分子内に空孔を有する環状の多核金属錯体。
（５）金属イオンに配位結合する官能基が、アミノ基、チオ―ル基又はヒドロキシ基である（４）に記載の環状の多核金属錯体。
（６）各アミノ酸残基に金属イオンに配位結合する官能基を少なくとも１つ有するペプチド又はペプチド類似体が、該官能基が１つ、該官能基が２つ及び該官能基が３つのアミノ酸残基からなるペプチド又はペプチド類似体である（４）又は（５）に記載の環状の多核金属錯体。
（７）金属イオンが、６配位金属イオンである（４）～（６）のいずれか１つに記載の環状の多核金属錯体。
（８）金属イオンが、Mg(II)、Ca(II)、Al(III)、Cr(III)、Mn(II)、Mn(III)、Fe(II)、Fe(III)、Co(II)、Co(III)、Ni(II)及びPt(IV)からなる群から選ばれる少なくとも１種で
ある（１）～（７）のいずれか１つに記載の環状の多核金属錯体。
（９）核数が、８以上である（１）～（８）のいずれか１つに記載の環状の多核金属錯体。
（１０）環状の多核金属錯体が、自己組織化されたものである（１）～（９）のいずれか１つに記載の環状の多核金属錯体。
（１１）分子内に有する空孔の内径が１ｎｍ以上である（１）～（１０）のいずれか１つに記載の環状の多核金属錯体。
【発明の効果】
【0009】
本発明の環状の多核金属錯体は、分子内に従来にない大きさの空孔を有することから、酵素等の生体機能分子と同様の働きをする可能性がある。また、本発明の環状の多核金属錯体は、結晶化の溶媒を替えるだけで、又は金属イオンとの配合比を替えるだけでその空孔の大きさ、形状を変えることができるので、簡単に機能を多様化することができる。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【図1】非特許文献１に記載された公知の環状の多核金属錯体のＯＲＴＥＰ図を表す。（対アニオンは省略）
【図2】実施例１で得られた本発明の環状の多核金属錯体１のＯＲＴＥＰ図を示す。（対アニオンは省略）
【図3】実施例２で得られた本発明の環状の多核金属錯体２のＯＲＴＥＰ図を示す。（対アニオンは省略）
【図4】実施例３で得られた本発明の環状の多核金属錯体３のＯＲＴＥＰ図を示す。（対アニオンは省略）
【図5】実施例４で得られた本発明の環状の多核金属錯体４のＯＲＴＥＰ図を示す。（対アニオンは省略）
【図6】実施例５で得られた本発明の環状の多核金属錯体６のＯＲＴＥＰ図を示す。（対アニオンは省略）
【図7】本発明の環状の多核金属錯体の設計指針を示す概念図を示す。
【図8】実施例６で得られた計算結果に基づくＭｇ（II）を用いたモデル配位錯体の最適化された平衡構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【0011】
本発明の環状の多核金属錯体の配位子となる式（Ｉ）で表わされる化合物中、Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ独立に、金属イオンと配位可能な官能基を表す。Ｒ１～Ｒ４は、金属部位に配位して錯体を形成できる電子構造を有する官能基であれば特に制限されないが、具体的には、下記式（II）で表される官能基群から選ばれる官能基を例示することができる。
【0012】
【化3】
【0013】
式（II）中、Ｒ１１は、アルキル基又はアリール基を表す。アルキル基としては、直鎖状でも分枝状でもよく、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－へキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、ｎ－ノニル基、ｎ－デシル基等を例示することができる。
【0014】
アリール基としては、単環式でも縮合多環式でもよく、又は炭化水素基でも複素環基でもよく、具体的には、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、１－アズレニル基、３－インデニル基、１－インダニル基、５－テトラリニル基、２－ピリジル基、２－ピラジル基、２－ピリミジル基、３－ピリダジル基、２－フラニル基等を例示することができる。
【0015】
また、式（II）中、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、又はアリール基を表し、具体的には、Ｒ１１で示したものと同様のものを例示することができる。
また、式（II）中、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立に、アルキル基又はアリール基を表し、具体的には、Ｒ１１で示したものと同様のものを例示することができる。
Ｒ１～Ｒ４として、中でも、アミノ基、ヒドロキシ基又はチオ―ル基を好ましく例示することができ、アミノ基を特に好ましく例示することができる。
また、式（II）中、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立に、アルキル基又はアリール基を表し、具体的には、Ｒ１１で示したものと同様のものを例示することができる。
Ｒ１～Ｒ４として、中でも、アミノ基、ヒドロキシ基又はチオ―ル基を好ましく例示することができ、アミノ基を特に好ましく例示することができる。
【0016】
式（Ｉ）中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ７を表す。Ｒ７は、水素原子、アルキル基又はアリール基を表し、具体的には、Ｒ１１で示したものと同様のものを例示することができる。Ｒ５及びＲ６として、酸素原子を特に好ましく例示することができる。
【0017】
式（Ｉ）中、ｎ１～ｎ７は、それぞれ独立に１又は２を表し、ｎ７が２以上の場合、Ｒ３同士、Ｒ４同士、Ｒ５同士、Ｒ６同士、ｎ２同士、ｎ５同士及びｎ６同士は、同一でも相異なっていてもよく、ｎ１～ｎ７のすべてが、１である場合を特に好ましく例示することができる。
【0018】
式（Ｉ）中、Ａは、α－又はω－アミノ酸残基を表す。アミノ酸残基とは、Ｎ末端からＣ末端のカルボニル基までの構造部分を意味する。具体的には、下記式に表されるアミノ酸残基を例示することができる。
【0019】
【化4】
【0020】
なお、アミノ酸残基中に不斉中心がある場合には、その光学活性体のいずれかでも、両者が混合したものであっても、又はラセミ混合物であってもいずれのものでも使用することができる。
【0021】
式（Ｉ）で表される化合物として、具体的には、以下に示す化合物を例示することができる。
【0022】
【化5】
【0023】
本発明の環状の多核金属錯体に用いられる金属イオンは、６配位構造をとる金属イオンでれば特に制限されず、特に６配位で正八面体構造をとることができる金属イオンであるのが好ましく、具体的には、Mg(II)、Ca(II)、Al(III)、Cr(III)、Mn(II)、Mn(III)、Fe(II)、Fe(III)、Co(II)、Co(III)、Ni(II)、Cu(II)、Zr(IV)、Pt(IV)等が挙げられ、中でもMg(II)、Ca(II)、Al(III)、Cr(III)、Mn(II)、Mn(III)、Fe(II)、Fe(III)、Co(II)、Co(III)、Ni(II)及びPt(IV)からなる群から選ばれる少なくとも１種以上を好ましく例示することができ、Ni(II)を特に好ましく例示することができる。そのような二価ニッケル化合物として、具体的には、硝酸ニッケル・６水和物、テトラフルオロホウ酸ニッケル・６水和物、硫酸ニッケルアンモニウム・６水和物、水酸化ニッケル、塩化ニッケル・６水和物、過塩素酸ニッケル・６水和物等を例示することができる。また、金属イオンは、１種のみではなく２種以上を混合して用いることができるが、１種単独で用いるのが好ましい。
【0024】
本発明に用いられる金属イオンの量は、生成する環状の多核金属錯体の形状、分子内に有する空孔の大きさに応じて適宜選択することができるが、空孔の径を１ｎｍ以上の大きさのものとするためには、用いる金属イオンの量が、配位子に対して環状骨格を形成する最低限の量であるのが好ましい。なお、空孔の径とは、空孔の一番内側に面している原子と中心点をはさんで対角の空孔の内側に面している原子間の距離を言い、環の形状が、楕円形の場合には、一番短い径をいうものとする。
【0025】
本発明の環状の多核金属錯体の製造方法として、具体的には、式（Ｉ）で表される配位子と錯体を形成する金属イオンが構成する化合物（以下金属化合物という。）を所定量の割合で、水又は水－有機溶媒中で混合することにより得ることができる。水‐有機溶媒の混合溶媒で製造を行う方法としては、式（Ｉ）で表される配位子と金属化合物を水に溶解し、その水溶液を有機溶媒の蒸気が拡散している雰囲気下に置いて、徐々に水に有機溶媒を溶解させて、結晶化させる方法が好ましい。本発明においては、配位子と金属化合物を混合するだけで、配位結合及び水素結合を駆動力として、自己組織化して錯体を形成するのが好ましい。
用いる有機溶媒としては、水に可溶な有機溶媒が好ましく、具体的には、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等を例示することができる。
用いる有機溶媒量は、特に限定されないが、用いる有機溶媒の種類、量によって、核数、結晶形を制御できる。例えば、水溶媒中で式（Ｉ）中において、Ｒ１～Ｒ４がアミノ基、Ｒ５及びＲ６が、酸素原子、Ａがグリシン残基、ｎ１～ｎ７が１である配位子（配位子（Ｉａ）という）とＮｉを金属イオンとする金属化合物をモル比１：１で混合後、そのまま水を蒸発させて錯体を結晶として析出させた場合には、１４核の環状の多核金属錯体を形成するのに対して、水を蒸発させると共にメタノール、エタノール等の低級アルコール又はアセトニトリルを徐々に添加して結晶を析出させた場合には、１２核の環状の多核金属錯体を得ることができる。
用いる有機溶媒としては、水に可溶な有機溶媒が好ましく、具体的には、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等を例示することができる。
用いる有機溶媒量は、特に限定されないが、用いる有機溶媒の種類、量によって、核数、結晶形を制御できる。例えば、水溶媒中で式（Ｉ）中において、Ｒ１～Ｒ４がアミノ基、Ｒ５及びＲ６が、酸素原子、Ａがグリシン残基、ｎ１～ｎ７が１である配位子（配位子（Ｉａ）という）とＮｉを金属イオンとする金属化合物をモル比１：１で混合後、そのまま水を蒸発させて錯体を結晶として析出させた場合には、１４核の環状の多核金属錯体を形成するのに対して、水を蒸発させると共にメタノール、エタノール等の低級アルコール又はアセトニトリルを徐々に添加して結晶を析出させた場合には、１２核の環状の多核金属錯体を得ることができる。
【0026】
また、水溶媒中で、配位子（Ｉａ）とＮｉを金属イオンとする金属化合物をモル比１：１で混合後、水を蒸発させると共にアセトニトリルを徐々に添加して結晶を析出させた場合では、１４核の環状の多核金属錯体が得られるが、水のみから析出して得られた結晶と、その結晶構造が異なる。水のみから析出した結晶が、相互貫入したカテナン構造をとるのに対して、有機溶媒を用いて析出させた結晶は、相互貫入を起こさず、分子内に大きな空間を維持することができる。
【0027】
溶媒中で、配位子と金属化合物を混合する温度は、特に限定されないが、金属化合物、及び配位子の溶媒に対する溶解度に応じて、適宜選択することができる。
【0028】
本発明の環状の多核金属錯体化合物は、結晶化の条件、又は用いる配位子及び金属化合物の混合比によって、核数、空孔の大きさ、形状等を制御することができる。本発明においては、核数としては、分子内に空孔を有することができる核数であれば、特に制限されず、８以上を好ましく例示することができる。核数の上限は、特に限定されないが３０を好ましく例示することができ、１２～１６をさらに好ましく例示することができ、その空孔の径については、１ｎｍ以上であることを好ましく例示することができる。
【0029】
また、配位子と金属化合物の配位構造は、多核の環状の錯体を形成できるものであれば、特に限定されないが、より安定な構造を形成できるものとして、式(III)で表される配
位構造が好ましい。
位構造が好ましい。
【0030】
【化6】
【0031】
式（III）は、配位子分子中の単座配位部位（Ａ）、２座配位部位Ｒ１及びＲ２及び３座配位部位Ｒ３、Ｒ４及びＲ６で金属イオンに対して６配位している構造を示し、この配位構造が繰り返されることにより、環状の錯体を形成するのが、本発明の環状の多核金属錯体の構造として好ましい。なお、式（III）においては、単座配位部位であるアミノ酸残基を表すＡについては仮にグリシン残基を用いて示し、Ｒ１～Ｒ４については、アミノ基を用いて示し、Ｒ６については、仮に酸素原子を用いて示し、ｎ３～ｎ６については、仮に１である場合を用いて示した。
【0032】
本発明の環状の多核金属錯体を構成する配位構造の具体例として、上記式（III）で表される構造が挙げられるが、該配位構造は、上記式（III）で表される配位構造には限定されず、下記条件を満たすものであれば、本発明の環状の多核金属錯体を構築できるものと考えられる。
【0033】
（１）トリペプチド以上のペプチド又は該ペプチドのペプチド結合のカルボニル基がチオカルボニル基若しくはイミノ基であるペプチド類似体である。
（２）各アミノ酸残基には、金属イオンに配位結合する官能基を少なくとも１つを有する。
（３）該官能基は、前記ペプチドのペプチド主鎖に対してアルキレン鎖を介して結合している。
（４）該官能基の少なくとも1つが、ペプチド結合のカルボニル酸素原子である。
（５）前記（１）～（４）の条件を満たす配位分子が、１つの金属イオンに対して少なくとも３分子で配位する。
（６）配位分子内又は配位分子間で少なくとも１つの水素結合を形成する。
（７）前記（５）及び（６）の条件を満たす金属イオン－配位分子の構成単位が、繰り返される。
（２）各アミノ酸残基には、金属イオンに配位結合する官能基を少なくとも１つを有する。
（３）該官能基は、前記ペプチドのペプチド主鎖に対してアルキレン鎖を介して結合している。
（４）該官能基の少なくとも1つが、ペプチド結合のカルボニル酸素原子である。
（５）前記（１）～（４）の条件を満たす配位分子が、１つの金属イオンに対して少なくとも３分子で配位する。
（６）配位分子内又は配位分子間で少なくとも１つの水素結合を形成する。
（７）前記（５）及び（６）の条件を満たす金属イオン－配位分子の構成単位が、繰り返される。
【0034】
本発明の環状の多核金属錯体に用いられる配位子は、トリペプチド以上のペプチド又は該ペプチドのペプチド結合のカルボニル基がチオカルボニル基若しくはイミノ基であるペプチド類似体である。
ペプチドのアミノ酸残基は、α-アミノ酸であっても、β、γ、δ等のω-アミノ酸であってもよく、トリペプチド以上であれば、それらは１種単独でも、２種以上を混合して用いることができる。また、ペプチド類似体のイミノ基として、具体的には、式Ｃ＝ＮＲ８（式中、Ｒ８は、水素原子、アルキル基又はアリール基を表す。）が挙げられ、Ｒ８としては、例えば、式（Ｉ）におけるＲ７と同様のものが挙げられる。
ペプチドのアミノ酸残基は、α-アミノ酸であっても、β、γ、δ等のω-アミノ酸であってもよく、トリペプチド以上であれば、それらは１種単独でも、２種以上を混合して用いることができる。また、ペプチド類似体のイミノ基として、具体的には、式Ｃ＝ＮＲ８（式中、Ｒ８は、水素原子、アルキル基又はアリール基を表す。）が挙げられ、Ｒ８としては、例えば、式（Ｉ）におけるＲ７と同様のものが挙げられる。
【0035】
各アミノ酸残基中に少なくとも１つ存在する金属イオンに配位結合する官能基としては、金属イオンに電子を供給できる非共有電子対を持つ原子を含む官能基であれば、特に制限されず、例えば、式（Ｉ）中のＲ１～Ｒ４として具体的に例示された官能基が挙げられるが、なかでも、アミノ基、チオ―ル基又はヒドロキシ基が好ましい。
【0036】
上記官能基は、配位分子が金属イオンに配位する状態に応じて、配位する方向や角度を柔軟に変えられるように、前記ペプチドのペプチド主鎖に対してアルキレン鎖を介して結合している。
アルキレン鎖は、直鎖であっても、分岐していてもよく、炭素数も、金属イオンへの配位状態に応じて適宜選択することができ、例えば、メチレン基、エチレン基、１，３－プロピレン基、１，２‐プロピレン基等が挙げられる。また、配位する方向や角度の柔軟性を担保できる範囲であれば、アルキレン鎖の途中に酸素原子、硫黄原子、窒素原子、フェニレン基、シリレン基等を入れることができ、また、ハロゲン原子、アリール基等の置換基をアルキレン鎖に有していてもよい。
アルキレン鎖は、直鎖であっても、分岐していてもよく、炭素数も、金属イオンへの配位状態に応じて適宜選択することができ、例えば、メチレン基、エチレン基、１，３－プロピレン基、１，２‐プロピレン基等が挙げられる。また、配位する方向や角度の柔軟性を担保できる範囲であれば、アルキレン鎖の途中に酸素原子、硫黄原子、窒素原子、フェニレン基、シリレン基等を入れることができ、また、ハロゲン原子、アリール基等の置換基をアルキレン鎖に有していてもよい。
【0037】
該官能基の少なくとも1つが、ペプチド結合のカルボニル酸素原子である。上記ペプチド中であれば、特に限定されず、どのペプチド結合のカルボニル酸素原子でもよいが、多座配位するアミノ酸残基の官能基中の1つであるのが好ましい。
【0038】
本発明の環状の多核金属錯体は、上記（１）～（４）の条件を満たす配位分子が、１つの金属イオンに対して少なくとも３分子で配位する構成単位を有している。金属イオンに配位する分子数は、少なくとも３であれば、その数は特に制限されず、具体的には、本発明に用いられる金属イオンの配位数を上限として、金属イオンと配位結合する上記官能基の数で決めることができる。具体的には、金属イオンの配位数が６で、前記官能基の数が、３と２と１の場合、１つの金属イオンに対して３分子が配位することになる。また、金属イオンの配位数が６で、前記官能基の数が、２と２と１と１の場合、１つの金属イオンに対して４分子が配位するときと、1つの分子が２か所で配位すれば３分子が配位するときがある。
また、配位分子は、１種単独で、又は２種以上を混合して用いることができる。
また、配位分子は、１種単独で、又は２種以上を混合して用いることができる。
【0039】
本発明の環状の多核金属錯体は、上記（１）～（４）の条件を満たす配位分子が、配位分子内及び／又は配位分子間で少なくとも１つの水素結合を形成している構成単位を有する。
水素結合の数は、１つ以上であれば特に制限されず、より強固な錯体を形成するには、２以上であるのが好ましい。前記水素結合を形成する原子は、水素結合能を有する水素原子とその他の原子であれば特に制限されないが、本発明の環状の多核金属錯体においては、ペプチド結合の窒素原子上の水素原子と、ペプチド結合のカルボニル基の酸素原子を好ましく例示することができる。前記水素結合は、環状の多核金属錯体の構造を安定化するのであれば、配位分子内、配位分子間いずれで形成されていてもよく、両者が混合して形成されていてもよいが、配位分子内で形成されるのが好ましい。
水素結合の数は、１つ以上であれば特に制限されず、より強固な錯体を形成するには、２以上であるのが好ましい。前記水素結合を形成する原子は、水素結合能を有する水素原子とその他の原子であれば特に制限されないが、本発明の環状の多核金属錯体においては、ペプチド結合の窒素原子上の水素原子と、ペプチド結合のカルボニル基の酸素原子を好ましく例示することができる。前記水素結合は、環状の多核金属錯体の構造を安定化するのであれば、配位分子内、配位分子間いずれで形成されていてもよく、両者が混合して形成されていてもよいが、配位分子内で形成されるのが好ましい。
【0040】
本発明においては、上記（５）及び（６）の条件を満たす金属イオン－配位分子の構成単位が、繰り返されることにより環状の多核金属錯体が構築される。具体的には、図７にその概念図を示す。
図７には、異なる金属配位部位を３か所有し、水素結合部位を４か所以上（２対以上）有する配位分子３分子が金属イオンに対してそれぞれ異なる金属配位部位で配位して網目構造を形成し、さらに配位分子内で２つの水素結合を形成して該網目構造を安定化して、巨大な環状構造を構築することが示されている。
また、環状構造を構築するにあたっては、例えば、金属イオンを挟んで配位分子の配座を反転することで、その螺旋性を打ち消したりする。
図７には、異なる金属配位部位を３か所有し、水素結合部位を４か所以上（２対以上）有する配位分子３分子が金属イオンに対してそれぞれ異なる金属配位部位で配位して網目構造を形成し、さらに配位分子内で２つの水素結合を形成して該網目構造を安定化して、巨大な環状構造を構築することが示されている。
また、環状構造を構築するにあたっては、例えば、金属イオンを挟んで配位分子の配座を反転することで、その螺旋性を打ち消したりする。
【0041】
上記（１）～（７）の条件を満たして構築される本発明の環状の金属多核錯体に用いられる金属イオンとしては、３配位以上の構造をとる金属イオンであれば、特に制限されないが、６配位構造をとる金属イオンが好ましく、さらに６配位であり正八面体構造をとる金属イイオンが好ましく、具体的には、Mg(II)、Ca(II)、Al(III)、Cr(III)、Mn(II)、Mn(III)、Fe(II)、Fe(III)、Co(II)、Co(III)、Ni(II)、Cu(II)、Zr(IV)、Pt(IV)等が挙げられる。
【0042】
上記（１）～（７）の条件を満たして構築される本発明の環状の多核金属錯体化合物は、結晶化の条件、又は用いる配位子及び金属化合物の混合比によって、核数、空孔の大きさ、形状等を制御することができる。本発明においては、核数としては、分子内に空孔を有することができる核数であれば、特に制限されず、８以上を好ましく例示することができる。核数の上限は、特に限定されないが３０を好ましく例示することができ、１２～１６をさらに好ましく例示することができ、その空孔の径については、１ｎｍ以上であることを好ましく例示することができる。
【実施例】
【0043】
以下、実施例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
【0044】
［参考例１］
【化7】
【0045】
氷冷下、化合物１（２．３９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（Ｓｕｐｅｒ ｄｅｈｙｄｒａｔｅｄ、５０ｍｌ）溶液にＮ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）（１．１５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、塩酸 1－エチル－３－（３－ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）（１．９２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、１０分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。再び氷冷し、０．５Ｍ ＮＨ３ジオキサン溶液（４０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、１０分撹拌後、室温で１時間撹拌した。塩化メチレンを減圧留去した後、反応液にクロロホルム（５０ｍｌ）を加え、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去することにより化合物２を２．８８ｇ（粗生成物）、無色フォームとして得た。
【0046】
上記で得られた粗生成物である化合物２（１．６３ｇ）のエタノール（２８ｍｌ）／ジオキサン（１４ｍｌ）溶液にＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（０．２０ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、８０℃で５時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、不溶物を濾別した後、溶媒を留去した。残渣（１．０４ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Universal Premium L、展開溶媒クロロホルム：メタノール＝９９：１（５分）から８５：１５（３０分）、流速：１５ｍｌ／分）にて精製し、化合物３を９０５ｍｇ（収率９２％）無色固体として得た。
1H-NMR (600MHz,DMSO-d6) δ : 7.79 (s, 1H), 7.00 (s, 1H)(CONH2), 6.50 (t, 2H, J
= 6.3 Hz, BocNH), 3.11 (dd, 2H, J = 14.0, 6.4 Hz), 3.06 (dd, 2H, J = 14.2, 6.6Hz) (BocNHCH2), 2.54 (s, 2H, NH2CH2), 1.43 (s,9H), 1.40 (s, 9H) (Boc) ;
13C-NMR(150MHz,DMSO-d6) δ : 175.7 (CONH2), 156.4 (t-BuOCO×2), 78.3 (Me3COCO×2), 52.1 ((CH2)3CCONH2),43.0 , 41.5 (CH2×2), 28.3 (t-Bu×2).
HRMS (ESI) [AA-2016-05A] ; m/z= [M+H]+347.2282, C15H31N4O5requires347.2289.
なお、上記化学式中、Ｂｏｃは、ｔ－ブトキシカルボニル基を表し、ＮＰｈｔは、Ｎ－フタルイミド基を表す。以下の化学式においても同様である。
1H-NMR (600MHz,DMSO-d6) δ : 7.79 (s, 1H), 7.00 (s, 1H)(CONH2), 6.50 (t, 2H, J
= 6.3 Hz, BocNH), 3.11 (dd, 2H, J = 14.0, 6.4 Hz), 3.06 (dd, 2H, J = 14.2, 6.6Hz) (BocNHCH2), 2.54 (s, 2H, NH2CH2), 1.43 (s,9H), 1.40 (s, 9H) (Boc) ;
13C-NMR(150MHz,DMSO-d6) δ : 175.7 (CONH2), 156.4 (t-BuOCO×2), 78.3 (Me3COCO×2), 52.1 ((CH2)3CCONH2),43.0 , 41.5 (CH2×2), 28.3 (t-Bu×2).
HRMS (ESI) [AA-2016-05A] ; m/z= [M+H]+347.2282, C15H31N4O5requires347.2289.
なお、上記化学式中、Ｂｏｃは、ｔ－ブトキシカルボニル基を表し、ＮＰｈｔは、Ｎ－フタルイミド基を表す。以下の化学式においても同様である。
【0047】
【化8】
【0048】
化合物１（４５９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、化合物３（３０２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を塩化メチレン（Ｓｕｐｅｒ ｄｅｈｙｄｒａｔｅｄ、１５ｍｌ）に溶解し、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の塩化メチレン（Ｓｕｐｅｒ ｄｅｈｙｄｒａｔｅｄ、１．０ｍｌ）溶液、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（３９７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、同温で３０分、室温にて１９時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（６０ｍｌ）に溶解し、飽和重曹水、０．５Ｍ重硫酸カリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣（８４１ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Universal Premium L、展
開溶媒 クロロホルム：メタノール＝９８：２（３０分）、流速１５ｍｌ／分）及び（ＳｉＯ２、ChromatorexSI-50、Ｓｉｚｅ ６０、展開溶媒 ヘキサン：クロロホルム：メ
タノール＝５０：５０：０（３分）から４７．５：４７．５：５（２０分）、流速：１５ｍｌ／分）にて精製し、化合物４を６７７ｍｇ（収率９６％）無色フォームとして得た。1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ: 7.87-7.83 (m, 4H, Pht ) , 7.65 (brs, 1H, CONHCH2), 7.16(brs, 1H), 7.03 (brs, 1H) (CONH2), 6.50 (br, 4H, BocNH), 3.67 (s,2H, PhtNHCH2), 3.35-3.30 (overlapped with H2O), 3.21-3.15(m, 6H), 2.94 (dd, 2H, J = 14.5, 6.2 Hz) (CONHCH2C, BocNHCH2),1.36 (s), 1.34 (s) (36H, Boc); 13C-NMR (150MHz, MeOH-d4) δ: 177.3, 174.7 (CO×2), 170.5 (Pht), 158.8,158.8, 158.5, 158.4 (t-BuOCO×4), 135.6, 133.2, 124.4(Pht), 80.7, 80.6 (Me3COCO×4), 53.6, 53.3(CCONH2,
(CH2)3CCONH), 42.7, 42.6, 42.4, 42.3, 41.1, 40.9 (CH2×6), 28.7 (t-Bu×4). HRMS
(ESI) ; m/z = [M+Na]+ 828.4090, C38H59N7O12Narequires 828.4114.
開溶媒 クロロホルム：メタノール＝９８：２（３０分）、流速１５ｍｌ／分）及び（ＳｉＯ２、ChromatorexSI-50、Ｓｉｚｅ ６０、展開溶媒 ヘキサン：クロロホルム：メ
タノール＝５０：５０：０（３分）から４７．５：４７．５：５（２０分）、流速：１５ｍｌ／分）にて精製し、化合物４を６７７ｍｇ（収率９６％）無色フォームとして得た。1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ: 7.87-7.83 (m, 4H, Pht ) , 7.65 (brs, 1H, CONHCH2), 7.16(brs, 1H), 7.03 (brs, 1H) (CONH2), 6.50 (br, 4H, BocNH), 3.67 (s,2H, PhtNHCH2), 3.35-3.30 (overlapped with H2O), 3.21-3.15(m, 6H), 2.94 (dd, 2H, J = 14.5, 6.2 Hz) (CONHCH2C, BocNHCH2),1.36 (s), 1.34 (s) (36H, Boc); 13C-NMR (150MHz, MeOH-d4) δ: 177.3, 174.7 (CO×2), 170.5 (Pht), 158.8,158.8, 158.5, 158.4 (t-BuOCO×4), 135.6, 133.2, 124.4(Pht), 80.7, 80.6 (Me3COCO×4), 53.6, 53.3(CCONH2,
(CH2)3CCONH), 42.7, 42.6, 42.4, 42.3, 41.1, 40.9 (CH2×6), 28.7 (t-Bu×4). HRMS
(ESI) ; m/z = [M+Na]+ 828.4090, C38H59N7O12Narequires 828.4114.
【0049】
【化9】
【0050】
化合物４（１６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）／ジオキサン（１ｍｌ）溶液にＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（０．０４ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、８０℃に４時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、不溶物を濾別した後、溶媒を留去し、残渣１４４ｍｇを得た。同様に化合物４（４９０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）／ジオキサン（３ｍｌ）溶液にＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（０．１２ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、８０℃に３時間加熱し、後処理することにより残渣４４４ｍｇを得た。両方の残渣を合わせフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Chromatorex SI-50, Size 60、展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝９９：１（５分）から８５：１５（３０分）、流速：１２ｍｌ／分）にて精製し、化合物５を４７８ｍｇ（８８％）無色フォームとして得た。
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ : 8.51(brs, 1H, CONHCH2), 7.21 (brs, 1H), 7.08 (brs, 1H) (CONH2),6.55 (brt, 4H, J = 5.1 Hz, BocNH), 3.19 (s, 2H, CONHCH2C), 3.11-3.04(m, 8H, BocNHCH2), 2.57 (s, 2H, NH2CH2), 1.75(br, 2H, NH2), 1.38 (s), 1.37 (s) (36H, Boc); 13C-NMR(150MHz, MeOH-d4) δ : 177.5, 175.6 (CO×2), 159.0, 158.8, (t-BuOCO×4), 80.8, 80.5(Me3COCO×4), 54.8, 53.4 (CCONH2,(CH2)3CCONH), 43.0, 42.0, 41.9, 40.9 (CH2×6), 28.7 (t-Bu×4). HRMS (ESI) ; m/z = [M+H]+676.4212,
C30H58N7O10requires 676.4240.
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ : 8.51(brs, 1H, CONHCH2), 7.21 (brs, 1H), 7.08 (brs, 1H) (CONH2),6.55 (brt, 4H, J = 5.1 Hz, BocNH), 3.19 (s, 2H, CONHCH2C), 3.11-3.04(m, 8H, BocNHCH2), 2.57 (s, 2H, NH2CH2), 1.75(br, 2H, NH2), 1.38 (s), 1.37 (s) (36H, Boc); 13C-NMR(150MHz, MeOH-d4) δ : 177.5, 175.6 (CO×2), 159.0, 158.8, (t-BuOCO×4), 80.8, 80.5(Me3COCO×4), 54.8, 53.4 (CCONH2,(CH2)3CCONH), 43.0, 42.0, 41.9, 40.9 (CH2×6), 28.7 (t-Bu×4). HRMS (ESI) ; m/z = [M+H]+676.4212,
C30H58N7O10requires 676.4240.
【0051】
【化10】
【0052】
化合物５（２６８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニルグリシン（Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ、１０５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を塩化メチレン（Ｓｕｐｅｒ ｄｅｈｙｄｒａｔｅｄ、７．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下ＤＩＥＡ（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の塩化メチレン（Ｓｕｐｅｒ ｄｅｈｙｄｒａｔｅｄ、１．０ｍｌ）溶液、ＨＡＴＵ（１８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、同温で３０分、室温にて２０時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、飽和重曹水、０．５Ｍ重硫酸カリウム水溶液、水、及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣（３４５ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、 Universal Premium M、展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝９８：２（３０ｍｉｎ）、流速：１０ｍｌ／分）にて精製し、化合物６を３０８ｍｇ（収率９３％）無色フォームとして得た。
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ : 7.79(brs, 1H), 7.66 (brs, 1H) (NH), 7.24 (t, 1H, J = 5.6 Hz , BocNHCH2CONH),7.20 (s, 1H), 7.05 (s, 1H) (CONH2), 6.59 (t, 2H, J =
6.4 Hz), 6.54 (t, 2H, J = 6.2 Hz) (BocNH), 3.52 (d, 2H, J = 5.6 Hz, BocNHCH2CO),3.26 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.21-3.16 (m, 6H), 3.00-2.95 (m, 4H) (CONHCH2C,BocNHCH2), 1.38 (s), 1.36 (s) (45H, Boc); 13C-NMR(150MHz, MeOH-d4) δ : 177.4, 174.8, 173.7(CO×3), 158.9, 158.7, 158.5 (t-BuOCO×5), 80.8, 80.7, 80.5 (Me3COCO×5),54.2, 53.3 (CCONH2, (CH2)3CCONH), 45.0(BocNHCH2CO ), 42.3, 42.2, 40.9, 39.6 (CH2×6), 28.8, 28.7 (t-Bu×5). HRMS (ESI) ; m/z =[M+Na]+ 855.4763, C37H68N8O13Narequires 855.4798.
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ : 7.79(brs, 1H), 7.66 (brs, 1H) (NH), 7.24 (t, 1H, J = 5.6 Hz , BocNHCH2CONH),7.20 (s, 1H), 7.05 (s, 1H) (CONH2), 6.59 (t, 2H, J =
6.4 Hz), 6.54 (t, 2H, J = 6.2 Hz) (BocNH), 3.52 (d, 2H, J = 5.6 Hz, BocNHCH2CO),3.26 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.21-3.16 (m, 6H), 3.00-2.95 (m, 4H) (CONHCH2C,BocNHCH2), 1.38 (s), 1.36 (s) (45H, Boc); 13C-NMR(150MHz, MeOH-d4) δ : 177.4, 174.8, 173.7(CO×3), 158.9, 158.7, 158.5 (t-BuOCO×5), 80.8, 80.7, 80.5 (Me3COCO×5),54.2, 53.3 (CCONH2, (CH2)3CCONH), 45.0(BocNHCH2CO ), 42.3, 42.2, 40.9, 39.6 (CH2×6), 28.8, 28.7 (t-Bu×5). HRMS (ESI) ; m/z =[M+Na]+ 855.4763, C37H68N8O13Narequires 855.4798.
【0053】
【化11】
1H-NMR (600MHz, D2O) δ : 3.73 (s,2H, CH2), 3.61 (s, 2H, CH2), 3.58 (s, 2H, CH2),3.25 (d, J = 14.6 Hz, 2H, H2NCH2), 3.21 (d, J = 13.4 Hz,2H, H2NCH2), 3.15 (d, J = 14.6 Hz, 2H, H2NCH2),3.14 (d, J = 13.4 Hz, 2H, H2NCH2).
【0054】
【化12】
【0055】
化合物７の水（４．０ｍｌ）溶液をメンブランフィルター（TORAST Disk：Ｎｙｌｏｎ
、φ２５ｍｍ、０．４５μｍ）にて濾過し、透明な溶液を得た。この溶液をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ－４００Ｊ（ＯＨ ｆｏｒｍ、３５ｍｌ）にチャージし、水で溶出した。ニンヒドリン陽性のフラクションを集め、濃縮、一晩減圧乾燥することにより化合物８を１０４．３ｍｇ（収率９１％）無色フィルム状物質として得た。
1H-NMR (600MHz, D2O) δ : 3.43 (d,J= 19.8 Hz), 3.39 (d, J = 19.8 Hz) (3.43-3.39, 4H, CH2), 3.25 (s,2H, H2NCH2CO), 2.71 (d, J = 12.0 Hz), 2.70 (s), 2.66 (d,J = 13.9 Hz) (2.71-2.66, 8H, H2NCH2); 13C-NMR(150MHz, D2O) δ : 178.5, 176.2, 176.0 (CO×3), 52.9, 52.5 (CCONH2, (CH2)3CCONH),43.6 (H2NCH2CO), 42.1, 41.9, 39.5,
39.4 (CH2×6). HRMS (ESI) ; m/z = [M+H]+333.2360, C12H29N8O3requires333.2357.
、φ２５ｍｍ、０．４５μｍ）にて濾過し、透明な溶液を得た。この溶液をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ－４００Ｊ（ＯＨ ｆｏｒｍ、３５ｍｌ）にチャージし、水で溶出した。ニンヒドリン陽性のフラクションを集め、濃縮、一晩減圧乾燥することにより化合物８を１０４．３ｍｇ（収率９１％）無色フィルム状物質として得た。
1H-NMR (600MHz, D2O) δ : 3.43 (d,J= 19.8 Hz), 3.39 (d, J = 19.8 Hz) (3.43-3.39, 4H, CH2), 3.25 (s,2H, H2NCH2CO), 2.71 (d, J = 12.0 Hz), 2.70 (s), 2.66 (d,J = 13.9 Hz) (2.71-2.66, 8H, H2NCH2); 13C-NMR(150MHz, D2O) δ : 178.5, 176.2, 176.0 (CO×3), 52.9, 52.5 (CCONH2, (CH2)3CCONH),43.6 (H2NCH2CO), 42.1, 41.9, 39.5,
39.4 (CH2×6). HRMS (ESI) ; m/z = [M+H]+333.2360, C12H29N8O3requires333.2357.
【0056】
［参考例２］
【化13】
【0057】
５（２０５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニルチロシン（Ｂｏｃ－Ｔｙｒ－ＯＨ、１２８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２（Ｓｕｐｅｒ ｄｅｈｙｄｒａｔｅｄ、５．０ｍｌ）溶液に、氷冷下ＤＩＥＡ（５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２（Ｓｕｐｅｒ ｄｅｈｙｄｒａｔｅｄ、１．０ｍｌ）溶液、ＨＡＴＵ（１３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、同温で３０分、室温にて１９時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により原料の消失を確認した後、反応液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加え、飽和重曹水、０．５Ｍａｑ．ＫＨＳＯ４、水、飽和食塩水で洗浄、有機層を芒硝乾燥後、溶媒を留去した。残渣（３１８ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｅｍｉｕｍ Ｍ、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９９：１（１０ｍｉｎ）～９８：２（１０ｍｉｎ）～８５：１５（１５ｍｉｎ）、Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：１０ｍｌ／ｍｉｎ）にて精製し、９を無色フォームとして得た（２６５ｍｇ、収率９３％）。
1H-NMR(600MHz, DMSO-d6) δ : 9.16 (s, 1H, HOC6H4),7.81 (s, 1H), 7.64 (s, 1H) (NH), 7.19 (s), 7.10-7.02 (m) (CONH2),7.10 (d, J = 7.3 Hz) (BocNHCHCONH), 7.03 (d, J = 8.3 Hz) (HOC6H4)(5H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, HOC6H4), 6.55-6.52 (m, 4H,BocNH), 3.98 (brs, 1H, BocNHCHCONH), 3.21-3.14 (m, 8H), 3.01 (dd, J = 13.7, 6.0Hz), 2.95-2.92 (m) (4H) (CONHCH2C, BocNHCH2), 2.83 (dd,1H, J = 14.0, 4.7 Hz), 2.64 (dd, 1H, J = 13.4, 10.1 Hz) (CH2C6H4OH),1.38 (s), 1.36 (s), 1.36 (s) (36H), 1.31 (s, 9H) (Boc).
13C-NMR(150MHz, MeOH-d4) δ : 177.4, 175.7, 174.8(CO×3), 159.0, 158.7, 157.9, 157.3 (t-BuOCO×5), 131.3, 129.3, 116.3 (HOC6H4), 80.8, 80.8,80.7, 80.6 (Me3COCO×5), 58.4 (BocNHCHC6H4OH),54.1, 53.4 (CCONH2, (CH2)3CCONH), 42.5, 42.4,42.0, 41.0, 40.0 (CH2×6), 37.9 (CH2C6H4OH),28.8, 28.8 (t-Bu×5).
HRMS (ESI) ; m/z = [M+Na]+961.5184, C44H74N8O14Na requires961.5217.
1H-NMR(600MHz, DMSO-d6) δ : 9.16 (s, 1H, HOC6H4),7.81 (s, 1H), 7.64 (s, 1H) (NH), 7.19 (s), 7.10-7.02 (m) (CONH2),7.10 (d, J = 7.3 Hz) (BocNHCHCONH), 7.03 (d, J = 8.3 Hz) (HOC6H4)(5H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, HOC6H4), 6.55-6.52 (m, 4H,BocNH), 3.98 (brs, 1H, BocNHCHCONH), 3.21-3.14 (m, 8H), 3.01 (dd, J = 13.7, 6.0Hz), 2.95-2.92 (m) (4H) (CONHCH2C, BocNHCH2), 2.83 (dd,1H, J = 14.0, 4.7 Hz), 2.64 (dd, 1H, J = 13.4, 10.1 Hz) (CH2C6H4OH),1.38 (s), 1.36 (s), 1.36 (s) (36H), 1.31 (s, 9H) (Boc).
13C-NMR(150MHz, MeOH-d4) δ : 177.4, 175.7, 174.8(CO×3), 159.0, 158.7, 157.9, 157.3 (t-BuOCO×5), 131.3, 129.3, 116.3 (HOC6H4), 80.8, 80.8,80.7, 80.6 (Me3COCO×5), 58.4 (BocNHCHC6H4OH),54.1, 53.4 (CCONH2, (CH2)3CCONH), 42.5, 42.4,42.0, 41.0, 40.0 (CH2×6), 37.9 (CH2C6H4OH),28.8, 28.8 (t-Bu×5).
HRMS (ESI) ; m/z = [M+Na]+961.5184, C44H74N8O14Na requires961.5217.
【0058】
【化14】
【0059】
１５（２１８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（Ｓｕｐｅｒ ｄｅｈｙｄｒａｔｅｄ、８．０ｍｌ）溶液にＴＦＡ（０．５４ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ、３１ ｅｑ）を加え、室温にて撹拌した。１８時間後反応液を減圧濃縮し、残渣をＭｅＯＨと共沸することにより粗生成物２９５ｍｇを得た。全てのＢｏｃ基が脱保護されていることを１ＨＮＭＲにより確認した。この粗生成物をＨ２Ｏ（８．０ｍｌ）に溶解し、ＴＯＲＡＳＴ Ｄｉｓｋ （Ｎｙｌｏｎ、φ２５ｍｍ、０．４５μｍ）にて濾過した後、濃縮し、一晩減圧乾燥することにより１０を無色アモルファスとして得た（２３９．１ｍｇ、収率ｑｕａｎｔ．）。
1H-NMR (600MHz, D2O) δ : 7.07 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 8.3 Hz) (HOC6H4),4.14 (t, 1H, J = 7.7 Hz, BocNHCHCONH), 3.63 (s, 2H), 3.60 (d, J = 15.2 Hz),3.56 (d, J = 15.2 Hz) (2H) (CH2), 3.28 (d, J = 14.3 Hz), 3.27 (d, J= 14.1 Hz) (2H), 3.21-3.18 (m, 3H), (H2NCH2), 3.05 (dd,1H, J = 14.1, 7.3 Hz), 2.99 (dd, J = 14.1, 8.0 Hz) (CH2C6H4OH),2.99 (d, J = 14.3 Hz) (2H), 2.94 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 2.88 (d, 1H, J = 14.1Hz) (H2NCH2).
13C-NMR(150MHz, D2O) δ : 173.6, 173.4, 172.9 (CO×3), 164.3 (q, J = 35.6 Hz, CF3CO2H), 156.5, 132.0,126.7 (HOC6H4), 117.6 (q, J = 291.6 Hz, CF3CO2H),117.2 (HOC6H4), 55.8 (BocNHCHCONH), 50.1, 49.9 (CCONH2,(CH2)3CCONH), 41.9, 41.5, 41.4, 41.2, 41.0 (CH2×6), 37.6 (CH2C6H4OH).
HRMS (ESI) ; m/z = [M+H]+ ofthe free base 439.2786, C19H35N8O4 requires439.2776.
1H-NMR (600MHz, D2O) δ : 7.07 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 8.3 Hz) (HOC6H4),4.14 (t, 1H, J = 7.7 Hz, BocNHCHCONH), 3.63 (s, 2H), 3.60 (d, J = 15.2 Hz),3.56 (d, J = 15.2 Hz) (2H) (CH2), 3.28 (d, J = 14.3 Hz), 3.27 (d, J= 14.1 Hz) (2H), 3.21-3.18 (m, 3H), (H2NCH2), 3.05 (dd,1H, J = 14.1, 7.3 Hz), 2.99 (dd, J = 14.1, 8.0 Hz) (CH2C6H4OH),2.99 (d, J = 14.3 Hz) (2H), 2.94 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 2.88 (d, 1H, J = 14.1Hz) (H2NCH2).
13C-NMR(150MHz, D2O) δ : 173.6, 173.4, 172.9 (CO×3), 164.3 (q, J = 35.6 Hz, CF3CO2H), 156.5, 132.0,126.7 (HOC6H4), 117.6 (q, J = 291.6 Hz, CF3CO2H),117.2 (HOC6H4), 55.8 (BocNHCHCONH), 50.1, 49.9 (CCONH2,(CH2)3CCONH), 41.9, 41.5, 41.4, 41.2, 41.0 (CH2×6), 37.6 (CH2C6H4OH).
HRMS (ESI) ; m/z = [M+H]+ ofthe free base 439.2786, C19H35N8O4 requires439.2776.
【0060】
［参考例３］
【化15】
【0061】
５（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２（Ｓｕｐｅｒ ｄｅｈｙｄｒａｔｅｄ、５．０ｍｌ）に、Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニルアスパラギン（Ｂｏｃ－Ａｓｎ－ＯＨ、１０４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。氷冷下、ＤＩＥＡ（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２（Ｓｕｐｅｒ ｄｅｈｙｄｒａｔｅｄ、１．０ｍｌ）溶液を加えた。続いて、ＨＡＴＵ（１３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、同温で３０分、室温にて２０時間撹拌した。ＴＬＣにより原料の消失を確認した後、反応液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を加え、飽和重曹水、０．５Ｍａｑ．ＫＨＳＯ４、水、飽和食塩水で洗浄、有機層を芒硝乾燥後、溶媒を留去した。残渣（２６８ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｅｍｉｕｍ Ｍ、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９９：１（７ｍｉｎ）～９８：２（７ｍｉｎ）～８５：１５（１５ｍｉｎ）、Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：１０ｍｌ／ｍｉｎ）にて精製し、１１を無色フォームとして得た（２３２ｍｇ、収率８８％）。
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ : 7.85 (brs, 1H), 7.67 (brs, 1H) (NH), 7.33 (s, 1H), 7.21 (s, 1H)(CONH2), 7.13 (d, 1H, J = 7.3 Hz , BocNHCHCONH), 7.05 (s, 1H), 6.96(s, 1H) (CONH2), 6.58 (brs), 6.53 (brs) (4H) (BocNH), 4.17 (q, 1H, J= 6.9 Hz, BocNHCHCO), 3.24-3.16 (m, 8H), 3.00-2.88 (m, 4H) (CONHCH2C,BocNHCH2), 2.46 (dd, 1H, J = 15.2, 5.3 Hz), 2.39 (dd, 1H, J = 15.4,8.0 Hz) (H2NCOCH2CH), 1.38 (s), 1.37 (s) (45H, Boc).
13C-NMR(150MHz, MeOH-d4) δ : 177.4, 175.1, 175.0,174.9 (CO×4), 158.9, 158.9, 158.7, 158.6, 157.7(t-BuOCO×5), 81.0, 80.7, 80.5, 80.5 (Me3COCO×5), 54.3, 53.4, 53.3 (BocNHCHCO, CCONH2, (CH2)3CCONH),42.5, 42.4, 42.3, 42.1, 41.0, 39.8 (CH2×6),37.8 (H2NCOCH2CH), 28.8, 28.7 (t-Bu×5).
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ : 7.85 (brs, 1H), 7.67 (brs, 1H) (NH), 7.33 (s, 1H), 7.21 (s, 1H)(CONH2), 7.13 (d, 1H, J = 7.3 Hz , BocNHCHCONH), 7.05 (s, 1H), 6.96(s, 1H) (CONH2), 6.58 (brs), 6.53 (brs) (4H) (BocNH), 4.17 (q, 1H, J= 6.9 Hz, BocNHCHCO), 3.24-3.16 (m, 8H), 3.00-2.88 (m, 4H) (CONHCH2C,BocNHCH2), 2.46 (dd, 1H, J = 15.2, 5.3 Hz), 2.39 (dd, 1H, J = 15.4,8.0 Hz) (H2NCOCH2CH), 1.38 (s), 1.37 (s) (45H, Boc).
13C-NMR(150MHz, MeOH-d4) δ : 177.4, 175.1, 175.0,174.9 (CO×4), 158.9, 158.9, 158.7, 158.6, 157.7(t-BuOCO×5), 81.0, 80.7, 80.5, 80.5 (Me3COCO×5), 54.3, 53.4, 53.3 (BocNHCHCO, CCONH2, (CH2)3CCONH),42.5, 42.4, 42.3, 42.1, 41.0, 39.8 (CH2×6),37.8 (H2NCOCH2CH), 28.8, 28.7 (t-Bu×5).
【0062】
【化16】
【0063】
１１（２０１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（Ｓｕｐｅｒ ｄｅｈｙｄｒａｔｅｄ、８．０ｍｌ）溶液にＴＦＡ（０．５２ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ、３０ｅｑ）を加え、室温にて撹拌した。２０時間後反応液を減圧濃縮し、残渣をＭｅＯＨと共沸することにより１２・５ＴＦＡを、ほぼ淡黄色の粘性フォームとして得た（３３８ｍｇ（ｃｕｒｄｅ））。全てのＢｏｃ基が脱保護されていることを１ＨＮＭＲにより確認した。１２・５ＴＦＡのＨ２Ｏ（３．０ｍｌ）溶液をＴＯＲＡＳＴ Ｄｉｓｋ （Ｎｙｌｏｎ、φ２５ｍｍ、０．４５μｍ）にて濾過し、透明な溶液を得た。この溶液をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ－４００Ｊ（ＯＨ ｆｏｒｍ、２５ｍｌ）にチャージし、Ｈ２Ｏで溶出した。ニンヒドリン陽性のフラクションを集め、濃縮、一晩減圧乾燥することにより１２を無色フィルム状物質として得た（８２．３ｍｇ、収率９４％）。
1H-NMR (600MHz, D2O) δ : 3.64 (t, 1H, J = 6.8 Hz) (H2NCHCO), 3.45 (d, 1H, J =14.2 Hz), 3.41 (s, 2H), 3.34 (d, 1H, J = 14.3 Hz) (CH2), 2.72-2.65(m, 8H) (H2NCH2), 2.55 (dd, 1H, J = 15.1, 6.5 Hz), 2.48(dd, 1H, J = 15.0 , 7.1 Hz) (H2NCH2CH).
13C-NMR(150MHz, D2O) δ : 178.4, 176.5, 176.1, 175.3(CO×4), 52.8, 52.5 (CCONH2, (CH2)3CCONH),51.7 (H2NCHCO), 42.1, 42.1, 41.9, 39.7, 39.4, 39.4 (CH2×6).
1H-NMR (600MHz, D2O) δ : 3.64 (t, 1H, J = 6.8 Hz) (H2NCHCO), 3.45 (d, 1H, J =14.2 Hz), 3.41 (s, 2H), 3.34 (d, 1H, J = 14.3 Hz) (CH2), 2.72-2.65(m, 8H) (H2NCH2), 2.55 (dd, 1H, J = 15.1, 6.5 Hz), 2.48(dd, 1H, J = 15.0 , 7.1 Hz) (H2NCH2CH).
13C-NMR(150MHz, D2O) δ : 178.4, 176.5, 176.1, 175.3(CO×4), 52.8, 52.5 (CCONH2, (CH2)3CCONH),51.7 (H2NCHCO), 42.1, 42.1, 41.9, 39.7, 39.4, 39.4 (CH2×6).
【実施例1】
【0064】
化合物８（１００μｍｏｌ）の水溶液（３５０μＬ）に、Ｎｉ（ＮＯ３）２・６Ｈ２Ｏ（２７．６７ｍｇ、９５μｍｏｌ）の水溶液（９５μＬ）を加えた。混合物をろ過した後、室温でゆっくりと溶媒を留去することにより濃縮した。紫色の針状結晶が、溶液が半分の容量まで濃縮された２日後に得られ、それらを集め、空気中で乾燥させて、２価のＮｉ錯体１を７．０６ｍｇ（収率１４％）で得た。なお、Ｘ線構造解析及びその他の方法で、対アニオン部分の決定できなかったので、仮定の分子量(M.W. 7211.54560 (C168H392N140Ni14O126:M14L14(NO3)28M=Ni, L=化合物８)をもとに収率を計算した。また、得られたＮｉ錯体１に対して、元素分析を行った結果を以下に示す。
元素分析: C, 27.48; H, 5.54; N, 26.80% (計算値: C, 27.98; H, 5.48; N, 27.19 for M14L14(NO3)28,C, 27.57, H, 5.56, N, 26.79% for M14L14(NO3)28・6H2O)
なお、得られた２価のＮｉ錯体１の結晶につき、Ｘ線回折装置（Bruker Smart APEX IIUltra、線源：Mo（Kα））を用いてＸ線結晶構造解析を行った。ＯＲＴＥＰ図を図２に、結晶データを表１にそれぞれ示す。
なお、Ｘ線構造解析では、結晶に含まれる対アニオン、溶媒を特定することができなかったので、表１における化学式は、観測された範囲での化学式である。以下表２～５においても同様である。
元素分析: C, 27.48; H, 5.54; N, 26.80% (計算値: C, 27.98; H, 5.48; N, 27.19 for M14L14(NO3)28,C, 27.57, H, 5.56, N, 26.79% for M14L14(NO3)28・6H2O)
なお、得られた２価のＮｉ錯体１の結晶につき、Ｘ線回折装置（Bruker Smart APEX IIUltra、線源：Mo（Kα））を用いてＸ線結晶構造解析を行った。ＯＲＴＥＰ図を図２に、結晶データを表１にそれぞれ示す。
なお、Ｘ線構造解析では、結晶に含まれる対アニオン、溶媒を特定することができなかったので、表１における化学式は、観測された範囲での化学式である。以下表２～５においても同様である。
【0065】
【表1】
【実施例2】
【0066】
化合物８（１００μｍｏｌ）の水溶液（３５０μＬ）に、Ｎｉ（ＮＯ３）２・６Ｈ２Ｏ（２７．６２ｍｇ、９５μｍｏｌ）の水溶液（９５μＬ）を加えた。混合物をメンブランフィルター（０．４５μｍ）でろ過した後、溶液を６０℃で１時間加熱した。その後、ゆっくりとした蒸気拡散によって、１日かけて、この溶液にメタノールを添加した。得られた粉末をろ過し、空気中で乾燥し、Ｎｉ錯体２を紫色の粉末として得た（２１．１ｍｇ）。
得られた紫色の粉末（３．７０ｍｇ）を水（５０μＬ）に溶解した。その後、２０℃で、蒸気拡散により４日かけてアセトニトリルを前記水溶液に添加し、平板状の結晶を得た。アセトニトリルの代わりにメタノールを用いても同様の平板状の結晶を得ることができた。
なお、得られた平板状結晶のＮｉ錯体２については、Ｘ線結晶構造解析を行った。そのＯＲＴＥＰ図を図３に、結晶データを表２に示す。
得られた紫色の粉末（３．７０ｍｇ）を水（５０μＬ）に溶解した。その後、２０℃で、蒸気拡散により４日かけてアセトニトリルを前記水溶液に添加し、平板状の結晶を得た。アセトニトリルの代わりにメタノールを用いても同様の平板状の結晶を得ることができた。
なお、得られた平板状結晶のＮｉ錯体２については、Ｘ線結晶構造解析を行った。そのＯＲＴＥＰ図を図３に、結晶データを表２に示す。
【0067】
【表2】
【実施例3】
【0068】
化合物８（１００μｍｏｌ）の水溶液（３５０μＬ）に、Ｎｉ（ＮＯ３）２・６Ｈ２Ｏ（２９．０８ｍｇ、１００μｍｏｌ）の水溶液（１００μＬ）を加えた。混合物をろ過した後、その後、室温で３日間蒸気拡散により、アセトニトリルを添加した（結晶は、水／アセトニトリルの容量比が０．８４になった時に得られた。）。紫色のブロック状と平板状のＮｉ錯体が得られた。結晶は集められ、空気中で乾燥された（１１．４２ｍｇ）。なお、溶媒をアセトニトリルに代えてメタノールで行っても同様に紫色のブロック状と平板状のＮｉ錯体が得られた。
なお、主生成物として得られたブロック状結晶のＮｉ錯体３については、Ｘ線結晶構造解析を行った。そのＯＲＴＥＰ図を図４に、結晶データを表３に示す。
なお、平板状のＮｉ錯体は、Ｎｉ錯体２であった。
なお、主生成物として得られたブロック状結晶のＮｉ錯体３については、Ｘ線結晶構造解析を行った。そのＯＲＴＥＰ図を図４に、結晶データを表３に示す。
なお、平板状のＮｉ錯体は、Ｎｉ錯体２であった。
【0069】
【表3】
【実施例4】
【0070】
化合物８（１００μｍｏｌ）の水溶液（５８０μＬ）に、重炭酸ナトリウム（１６．８ｍｇ、２００μｍｏｌ）の水溶液（２００μＬ）を加え、さらに、Ｎｉ（ＮＯ３）２・６Ｈ２Ｏ（５８．２５ｍｇ、２００μｍｏｌ）の水溶液（４００μＬ）を加えた。溶液の色が、紫色からダークオレンジ色に変わった後、溶液をろ過し、室温でゆっくりと溶媒を留去することにより濃縮した。オレンジ色の針状結晶が、溶液が半分の容量まで濃縮された２日後に得られ、それらを集め、空気中で乾燥させて、２価のＮｉ錯体４を１７．０３ｍｇ（収率２８％）で得た。なお、外部の湿度、温度によって含まれる水のモル数が変わるので、熱重量分析から推定される分子量をもとに収率を計算した。
なお、得られた２価のＮｉ錯体４の結晶につき、Ｘ線結晶構造解析を行った。ＯＲＴＥＰ図を図５に、結晶データを表４にそれぞれ示す。
なお、得られた２価のＮｉ錯体４の結晶につき、Ｘ線結晶構造解析を行った。ＯＲＴＥＰ図を図５に、結晶データを表４にそれぞれ示す。
【0071】
【表4】
【0072】
金属化合物の量を増やし、さらに塩基を用いることで、同じ金属化合物及び配位子を用いて空孔の径が異なる環状の多核金属錯体５を形成することができた。なお、得られた錯体５の構造は、非特許文献１のものと同様の構造であった。
【実施例5】
【0073】
化合物８（１００μｍｏｌ）の水溶液（５８０μＬ）に、Ｎｉ（ＴｆＯ）２・６Ｈ２Ｏ（３５．６８ｍｇ、１００μｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物をメンブランフィルター（０．４５μｍ）でろ過した後、容量が２０％になるまで濃縮した。濃縮された溶液を室温で１日静置した。トリフルオロメタンスルホン酸塩であるＮｉ錯体６を紫色の平板状結晶として得た。
なお、得られた２価のＮｉ錯体６の結晶につき、Ｘ線結晶構造解析を行った。ＯＲＴＥＰ図を図６に、結晶データを表５にそれぞれ示す。
なお、得られた２価のＮｉ錯体６の結晶につき、Ｘ線結晶構造解析を行った。ＯＲＴＥＰ図を図６に、結晶データを表５にそれぞれ示す。
【0074】
【表5】
【実施例6】
【0075】
ペプチド分子（C12H28N8O3）と３つのジカチオン性Ｍｇ原子（３Ｍｇ２＋）、３つのキレートリガンド（C9H22N6O2、２つのC4H11N3O）及び２つのアンモニア分子を組み合わせて形成されるモデル配位錯体（C29H78N22Mg3O7）の、最適化された平衡構造（ＥＱ）を計算により予測した。計算方法は以下に示すとおりである。
モデル配位錯体の初期ジオメトリから開始して、量子化学パッケージプログラム（Gaussian09）に含まれるＰＭ６の半経験的分子軌道理論により、ＥＱを得た。次に、ＰＭ６を利用して、ポテンシャルエネルギー表面（ＰＥＳ）の立体配座検索を行った。特に、可能な異性化経路のフル検索を回避するために、振動運動を５０方向に制限し非調和的下向き歪み方法（the large ADD (anharmonic downward distortion) following method）のオプションを使用して、ＰＥＳでの上り坂方向にGlobal Reaction Route Mapping（GRRM）プログラムを使用した。また、指定された原子間距離の解離後のポテンシャルエネルギー検索の継続を回避するために、すべての共有結合とＮｉリガンド結合の検索プロセス中に結合長の判断を使用した。得られた最安定配座を量子化学計算(ωB97XD/6-311G)で最適化した。
計算結果から、上記したＮｉを用いた環状の多核金属錯体の部分構造と一致する構造がモデル配位錯体の最適なＥＱであることがわかった（図８参照）。このことは、Ｍｇ（II）を用いた場合でも、上記Ｎｉ錯体と同様の環状の多核金属錯体を形成することが示唆された。
モデル配位錯体の初期ジオメトリから開始して、量子化学パッケージプログラム（Gaussian09）に含まれるＰＭ６の半経験的分子軌道理論により、ＥＱを得た。次に、ＰＭ６を利用して、ポテンシャルエネルギー表面（ＰＥＳ）の立体配座検索を行った。特に、可能な異性化経路のフル検索を回避するために、振動運動を５０方向に制限し非調和的下向き歪み方法（the large ADD (anharmonic downward distortion) following method）のオプションを使用して、ＰＥＳでの上り坂方向にGlobal Reaction Route Mapping（GRRM）プログラムを使用した。また、指定された原子間距離の解離後のポテンシャルエネルギー検索の継続を回避するために、すべての共有結合とＮｉリガンド結合の検索プロセス中に結合長の判断を使用した。得られた最安定配座を量子化学計算(ωB97XD/6-311G)で最適化した。
計算結果から、上記したＮｉを用いた環状の多核金属錯体の部分構造と一致する構造がモデル配位錯体の最適なＥＱであることがわかった（図８参照）。このことは、Ｍｇ（II）を用いた場合でも、上記Ｎｉ錯体と同様の環状の多核金属錯体を形成することが示唆された。
【産業上の利用可能性】
【0076】
本発明によって、柔軟なトリペプチドを利用した分子内に有する空孔の径が今までない巨大空間を持つ柔軟な構造体の形成が可能になった。この環状の多核金属錯体を用いることにより、生体内部で起こっている様々な反応を人工的に再現できるようになり、本発明は、生体機能の解明また、その機能を利用した効率の良い物の生産方法の開発に有用である。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
