特許 7379189 ビルダグリプチン含有コーティング粒子、ビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠、ビルダグリプチン含有コーティング粒子の製造方法及びビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-11-06

(45)【発行日】2023-11-14

(54)【発明の名称】ビルダグリプチン含有コーティング粒子、ビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠、ビルダグリプチン含有コーティング粒子の製造方法及びビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠の製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/40 20060101AFI20231107BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20231107BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20231107BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20231107BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20231107BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20231107BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20231107BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20231107BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20231107BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20231107BHJP

   A61P 3/10 20060101ALN20231107BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20231107BHJP

【ＦＩ】

A61K31/40

A61K9/14

A61K9/20

A61K47/02

A61K47/04

A61K47/10

A61K47/12

A61K47/14

A61K47/26

A61K47/32

A61P3/10

A61P43/00 111

【請求項の数】 11

(21)【出願番号】P 2020015832

(22)【出願日】2020-01-31

(65)【公開番号】P2021123537

(43)【公開日】2021-08-30

【審査請求日】2022-09-29

(73)【特許権者】

【識別番号】000209049

【氏名又は名称】沢井製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000408

【氏名又は名称】弁理士法人高橋・林アンドパートナーズ

(72)【発明者】

【氏名】高田 新也

(72)【発明者】

【氏名】小林 真紀子

(72)【発明者】

【氏名】池治 宣晃

【審査官】深草 亜子

(56)【参考文献】

【文献】特開２０１７－１３２６９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】欧州特許出願公開第０２５７２７０４（ＥＰ，Ａ１）

【文献】特表２００８－５４３７６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１６／０２８７５８３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特開２０１２－０８７０７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１７／０６０８６１（ＷＯ，Ａ２）

【文献】中国特許出願公開第１０５２３３３００（ＣＮ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０

Ａ６１Ｋ ９／００－９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

ＣＡ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ビルダグリプチン粒子と、
前記ビルダグリプチン粒子上に配置されたワックス層と、
前記ワックス層上に配置され、胃溶性高分子及び凝集防止剤を含む胃溶性高分子層と、
を含み、
前記ワックス層は、常温で固体であり、且つ融点が７２℃未満のワックスで構成されることを特徴とするビルダグリプチン含有コーティング粒子。

【請求項2】

前記ワックス層は、ショ糖脂肪酸エステル、常温で固体のポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン及びラウロマクロゴールから選択される１つのワックスで構成されることを特徴とする請求項１に記載のビルダグリプチン含有コーティング粒子。

【請求項3】

前記胃溶性高分子層は、メタクリル酸メチル－メタクリル酸ブチル－メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、メタクリル酸メチル－メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体及びポリビニルアセタール・ジエチルアミノアセテートから選択される１つの胃溶性高分子で構成されることを特徴とする請求項１又は２に記載のビルダグリプチン含有コーティング粒子。

【請求項4】

前記凝集防止剤は、タルク、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、含水二酸化ケイ素、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びステアリン酸マグネシウムから選択される１つの凝集防止剤を含むことを特徴とする請求項１乃至３の何れか一に記載のビルダグリプチン含有コーティング粒子。

【請求項5】

前記胃溶性高分子層は、Ｄ－マンニトール、乳糖又はエリスリトールを更に含むことを特徴とする請求項４に記載のビルダグリプチン含有コーティング粒子。

【請求項6】

請求項１乃至５の何れか一に記載のビルダグリプチン含有コーティング粒子と、
医薬的に許容される１つ以上の添加剤と、
を含むことを特徴とするビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠。

【請求項7】

ビルダグリプチン粒子に、常温で固体であり、且つ融点が７２℃未満のワックスを付着させて、第１の温度で加熱して、ワックス層を形成し、
前記第１の温度よりも低い第２の温度で加熱して、前記ワックス層に胃溶性高分子及び凝集防止剤を付着させ、
前記第１の温度よりも低く、前記第２の温度よりも高い第３の温度で加熱して、胃溶性高分子層を形成することを特徴とするビルダグリプチン含有コーティング粒子の製造方法。

【請求項8】

前記ワックス層に前記胃溶性高分子及び前記凝集防止剤とともにＤ－マンニトール、乳糖又はエリスリトールを付着させることを特徴とする請求項７に記載のビルダグリプチン含有コーティング粒子の製造方法。

【請求項9】

前記第３の温度で加熱する際に、前記凝集防止剤を更に添加して、前記胃溶性高分子層を形成することを特徴とする請求項８に記載のビルダグリプチン含有コーティング粒子の製造方法。

【請求項10】

前記ワックス層を形成した後に、前記ワックス層が形成されたビルダグリプチン粒子を解砕し、
前記胃溶性高分子層を付着させた後に、前記胃溶性高分子が付着したビルダグリプチン粒
子を解砕することを特徴とする請求項７乃至９の何れか一に記載のビルダグリプチン含有コーティング粒子の製造方法。

【請求項11】

請求項１乃至５の何れか一に記載のビルダグリプチン含有コーティング粒子と、医薬的に許容される１つ以上の添加剤とを混合して、圧縮成形することを特徴とするビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ビルダグリプチン含有コーティング粒子、ビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠及びそれらの製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ビルダグリプチン（（２Ｓ）－１－｛［（３－Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｉｃｙｃｌｏ［３．３.１．１３，７］ｄｅｃ－１－ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ａｃｅｔｙｌ｝－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）は、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）などの分解酵素であるジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）を阻害する２型糖尿病の治療薬である。

【0003】

特許文献１には、ビルダグリプチンが吸湿性であるため、安定性に問題があることが記載されており、ビルダグリプチン含有製剤の製造時に用いる溶媒や保管時の水分にビルダグリプチンが触れることで、ビルダグリプチンの分解が促進されることが知られている。

【0004】

一方、服用性向上等の目的から、ビルダグリプチン含有製剤を高齢者や嚥下困難な患者等に飲みやすい剤形である口腔内崩壊錠とすることが望まれている。特に、２型糖尿病治療の場合は長期間に亘って服薬する必要があるため、服用が容易な口腔内崩壊錠は、患者の積極的な治療への参加、服薬行動の向上に繋がるものと期待されている。口腔内崩壊錠は、錠剤としての適度な硬度と速やかな崩壊性に加え、味などの服用感が良いことが必要であり、原薬が苦味等を有する場合は苦味等をマスキングすることが求められる。ビルダグリプチン含有製剤を口腔内崩壊錠とするにあたり、ビルダグリプチンは強い苦味を有しているため、ビルダグリプチンの苦味をマスキングする工夫が必要である。しかし、上述した通り、ビルダグリプチンは安定性に問題があることが知られていることから、製造時及び保存時でビルダグリプチンが安定に保たれるように苦味をマスキングすることが求められる。

【0005】

近年、苦味をマスキングする手段の一つとして、原薬を含む粒子をコーティングする技術が報告されている。例えば、特許文献２には、コア及びそれを覆うワックス層を有する粒子に乾式でポリマーを付着させるレイアリング工程後に、粒子を解砕することを含む、多層粒子の製造方法が記載されている。しかし、安定性に問題があるビルダグリプチンの苦味マスキングの手段として適用出来るかは、これまで検討されてこなかった。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【文献】特許第５１２２１４４号公報

【文献】特許第６０６７１５４号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明は、製造時及び保存時でのビルダグリプチンの類縁物質の生成を抑制するビルダグリプチン含有コーティング粒子、ビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠及びそれらの製造方法を提供することを目的の一つとする。または、本発明一実施形態は、ビルダグリプチン由来の苦味を抑制するビルダグリプチン含有コーティング粒子、ビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠及びそれらの製造方法を提供することを目的の一つとする。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明の一実施形態によると、ビルダグリプチン粒子と、ビルダグリプチン粒子上に配置されたワックス層と、ワックス層上に配置され、胃溶性高分子及び凝集防止剤を含む胃溶性高分子層と、を含むことを特徴とするビルダグリプチン含有コーティング粒子が提供される。

【0009】

ワックス層は、常温で固体であり、且つ融点が７２℃未満のワックスで構成されてもよい。

【0010】

ワックス層は、ショ糖脂肪酸エステル、常温で固体のポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン及びラウロマクロゴールから選択される１つのワックスで構成されてもよい。

【0011】

胃溶性高分子層は、メタクリル酸メチル－メタクリル酸ブチル－メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、メタクリル酸メチル－メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体及びポリビニルアセタール・ジエチルアミノアセテートから選択される１つの胃溶性高分子で構成されてもよい。

【0012】

凝集防止剤は、タルク、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、含水二酸化ケイ素、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びステアリン酸マグネシウムから選択される１つの凝集防止剤を含んでもよい。

【0013】

胃溶性高分子層は、Ｄ－マンニトール、乳糖又はエリスリトールを更に含んでもよい。

【0014】

本発明の一実施形態によると、前記何れかのビルダグリプチン含有コーティング粒子と、医薬的に許容される１つ以上の添加剤と、を含むことを特徴とするビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠が提供される。

【0015】

本発明の一実施形態によると、ビルダグリプチン粒子にワックスを付着させて、第１の温度で加熱して、ワックス層を形成し、第１の温度よりも低い第２の温度で加熱して、ワックス層に胃溶性高分子及び凝集防止剤を付着させ、第１の温度よりも低く、第２の温度よりも高い第３の温度で加熱し、胃溶性高分子層を形成することを特徴とするビルダグリプチン含有コーティング粒子の製造方法が提供される。

【0016】

第３の温度で加熱する際に、Ｄ－マンニトール、乳糖又はエリスリトールを付着させてもよい。

【0017】

第３の温度で加熱する際に、凝集防止剤を更に添加して、胃溶性高分子層を形成してもよい。

【0018】

ワックス層を形成した後に、前記ワックス層が形成されたビルダグリプチン粒子を解砕し、前記胃溶性高分子層を付着させた後に、前記胃溶性高分子層が付着したビルダグリプチン粒子を解砕してもよい。

【0019】

本発明の一実施形態によると、前記何れかに記載のビルダグリプチン含有コーティング粒子と、医薬的に許容される１つ以上の添加剤とを混合して、圧縮成形することを特徴とするビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠の製造方法が提供される。

【発明の効果】

【0020】

本発明の一実施形態によると、製造時及び保存時でのビルダグリプチンの類縁物質の生成を抑制するビルダグリプチン含有コーティング粒子、ビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠及びそれらの製造方法が提供される。または、本発明の一実施形態によると、ビルダグリプチン由来の苦味を抑制するビルダグリプチン含有コーティング粒子、ビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠及びそれらの製造方法が提供される。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】（ａ）は、本発明の一実施形態に係るビルダグリプチン含有コーティング粒子を示す模式図であり、（ｂ）は、本発明の一実施形態に係るビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠を示す模式図である。

【発明を実施するための形態】

【0022】

以下、本発明に係るビルダグリプチン含有コーティング粒子、ビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠及びそれらの製造方法について詳細に説明する。ただし、本発明のビルダグリプチン含有コーティング粒子、ビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠及びそれらの製造方法は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。

【0023】

［ビルダグリプチン含有コーティング粒子１０］
図１（ａ）は、本発明の一実施形態に係るビルダグリプチン含有コーティング粒子１０を示す模式図である。一実施形態において、ビルダグリプチン含有コーティング粒子１０は、ビルダグリプチン粒子１１と、ビルダグリプチン粒子１１上に配置されたワックス層１３と、ワックス層１３上に配置された胃溶性高分子層１５と、を含む。

【0024】

ビルダグリプチン粒子１１は、ビルダグリプチンからなる粒子であり、ビルダグリプチンの粒子径が小さい場合には、収率の低下及び安定性が悪化し、一方、粒子径が大きい場合には口腔内で崩壊時にざらつきを感じるため、粒径はＤ₉₀＝２０μｍ以上、４００μｍ以下であることが好ましい。

【0025】

ワックス層１３は、常温で固体であり、且つ融点が７２℃未満であるワックスで構成される。常温で液体のワックスは、製造時に局所的に固化していまい、均一に分散させるのが困難であるため、好ましくない。また、融点が７２℃以上であると、ワックスを融解させて、ワックス層１３上に胃溶性高分子層１５を形成させる際に、胃溶性高分子同士が固着・凝集し、コーティングの効率が著しく低下するため、好ましくない。本明細書においては、「常温」とは、１５℃以上２５℃以下の温度を示す。ワックス層１３は、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、常温で固体のポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン及びラウロマクロゴールから選択される１つのワックスで構成されるが、これらに限定されるものではない。一方、ワックスとして汎用される添加剤であっても、例えば、カルナウバロウ、常温で液体又は半固形状のポリエチレングリコール、ヒマシ油及び硬化油は上記の条件を満たすことができず、好ましくない。特許文献２においては、このような検討はなされておらず、本願において見出された新たな知見である。

【0026】

ビルダグリプチン含有コーティング粒子１０を構成する胃溶性高分子層１５は、例えば、メタクリル酸メチル－メタクリル酸ブチル－メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、メタクリル酸メチル－メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体及びポリビニルアセタール・ジエチルアミノアセテートから選択される１つの胃溶性高分子で構成されてもよい。

【0027】

一実施形態において、胃溶性高分子層１５は、胃溶性高分子の凝集によりビルダグリプチン含有コーティング粒子１０が凝集するのを防止するため、例えば、タルク、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、含水二酸化ケイ素、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びステアリン酸マグネシウムから選択される１つの凝集防止剤を含んでもよい。また、胃溶性高分子層１５が凝集防止剤を含むことにより、保存後の口腔内崩壊錠において、溶出遅延を抑制することができる。

【0028】

一実施形態において、胃溶性高分子層１５は、凝集防止剤に加えて、Ｄ－マンニトール、乳糖又はエリスリトールを更に含むことが好ましい。

【0029】

ビルダグリプチン含有コーティング粒子１０は、上記の層構造を有することにより、製造時及び保存時でのビルダグリプチンの類縁物質の生成を抑制することができる。また、ビルダグリプチン含有コーティング粒子１０は、上記の層構造を有することにより、ビルダグリプチン由来の苦味を抑制することもできる。

【0030】

［ビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠１００］
ビルダグリプチン含有コーティング粒子１０を用いて、ビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠１００を構成することができる。図１（ｂ）は、本発明の一実施形態に係るビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠１００を示す模式図である。一実施形態において、ビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠１００は、ビルダグリプチン含有コーティング粒子１０と、医薬的に許容される１つ以上の添加剤１０１と、を含む。ビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠１００に含まれるビルダグリプチンは、１錠あたり５０ｍｇであるが、これに限定されず、必要に応じて処方を変更することも可能である。

【0031】

ビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠１００が含む医薬的に許容される添加剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、矯味剤及び滑沢剤等が挙げられる。これらの添加剤から、１つ以上を選択してビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠１００を構成することができるが、口腔内で崩壊する特性を付与するために、賦形剤及び崩壊剤を含むことが好ましい。また、これらの添加剤の２種以上を組み合わせたプレミックス添加剤を含んでもよい。

【0032】

賦形剤は、例えば、糖類、糖アルコール類、デンプン類、セルロース類、カルメロース類、アラビアゴム、デキストラン、プルラン、ケイ酸塩類、リン酸塩、炭酸塩及び硫酸塩等から選択することができる。糖類としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、トレハロース、マルトース等が挙げられる。糖アルコール類としては、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト等が挙げられる。また、デンプン類としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン 、デキストリン等が挙げられる。セルロース類としては、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。カルメロース類としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。ケイ酸塩類としては、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。リン酸塩としては、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。炭酸塩としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等が挙げられる。硫酸塩としては、硫酸カルシウム等が挙げられる。これらの賦形剤は、単独又は２種以上組み合わせて使用することができる。

【0033】

結合剤は、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロース類、ポビドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール完全けん化物、ポリビニルアルコール部分けん化物、カルボキシビニルポリマー、ポリ塩化ビニルなどのビニル系高分子物質、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ、ＬＤ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液などのアクリル系高分子物質、ステアリルアルコール、ゼラチン、デキストリン、アラビアゴム、プルラン、マクロゴール、デンプン等から選択することができる。

【0034】

結合剤は、より好ましくは、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロース類、ポビドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール完全けん化物、ポリビニルアルコール部分けん化物、カルボキシビニルポリマー、ポリ塩化ビニルなどのビニル系高分子物質、ステアリルアルコール、ゼラチン、デキストリン、アラビアゴム、プルラン、マクロゴール、デンプン等などから選択することができる。

【0035】

崩壊剤は、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびメチルセルロースなどのセルロース類、部分アルファー化デンプンおよびトウモロコシデンプンなどのデンプン類、クロスポビドン等から選択することができる。

【0036】

安定化剤は、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウム、アルギニン、エデト酸ナトリウム、無水クエン酸、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、ステアリン酸、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム等から選択することができる。

【0037】

矯味剤は、例えば、アスコルビン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウム、アスパルテーム、カラメル、還元麦芽糖水アメ、グリチルリチン酸、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクラロース、ステビア抽出精製物、精製白糖、メントール等から選択することができる。

【0038】

滑沢剤は、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ロイシン等から選択することができる。

【0039】

ビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠１００は、上記の層構造を有するビルダグリプチン含有コーティング粒子１０を含むことにより、製造時及び保存時でのビルダグリプチンの類縁物質の生成を抑制することができる。また、ビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠１００は、上記の層構造を有するビルダグリプチン含有コーティング粒子１０を含むことにより、ビルダグリプチン由来の苦味を抑制することもできる。さらに、ビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠１００は、ビルダグリプチン含有コーティング粒子１０が、胃溶性高分子層１５にＤ－マンニトール、乳糖又はエリスリトールを含むことにより、速やかな崩壊性を得ることができる。ビルダグリプチン含有コーティング粒子１０が、胃溶性高分子層１５にＤ－マンニトール、乳糖又はエリスリトールを含むことによる、ビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠１００の速やかな崩壊性は、ビルダグリプチン含有コーティング粒子１０の外部にＤ－マンニトール、乳糖及びエリスリトールを含む口腔内崩壊錠では得られない効果であり、本願により初めて見出された効果である。

【0040】

＜ビルダグリプチン含有コーティング粒子１０の製造方法＞
本発明に係るビルダグリプチン含有コーティング粒子１０は、乾式微粒子コーティング法を用いて製造することができる。例えば、ビルダグリプチン粒子１１にワックスを付着させて、第１の温度で加熱して、ビルダグリプチン粒子１１の表面にワックス層１３を形成する。第１の温度は、ビルダグリプチン粒子１１に付着したワックス同士が結合して、ワックス層１３を形成可能な温度範囲から選択される。第１の温度は、ワックス粒子の融点より１～１０℃高い程度であり、例えば、５０℃～９０℃、好ましくは５５℃～８０℃の範囲で選択することができる。

【0041】

ワックス層１３を形成すると、ワックス層１３を介して隣接するビルダグリプチン粒子１１が凝集する。このため、ワックス層１３を形成した後に、凝集したビルダグリプチン粒子１１を解砕し、ワックス層１３を含むビルダグリプチン粒子１１を得る。

【0042】

第１の温度よりも低い第２の温度で加熱して、ワックス層１３に胃溶性高分子を付着させる（レイアリング）。第２の温度は、ワックス層１３に胃溶性高分子が付着可能な温度範囲から選択される。なお、第２の温度はワックス層１３に胃溶性高分子を付着させるための温度であり、この後の胃溶性高分子層１５を形成するための第３の温度よりも低い温度である。

【0043】

胃溶性高分子の凝集によりビルダグリプチン含有コーティング粒子１０が凝集するのを防止するため、一実施形態において、胃溶性高分子層１５は凝集防止剤を含む。このため、胃溶性高分子とともに凝集防止剤を胃溶性高分子層１５に付着させる。

【0044】

また、一実施形態において、胃溶性高分子層１５は凝集防止剤に加えて、Ｄ－マンニトール、乳糖又はエリスリトールを含むことが好ましい。胃溶性高分子層１５がＤ－マンニトール、乳糖又はエリスリトールを含むことにより、ビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠１００に速やかな崩壊性を付与することができる。このため、胃溶性高分子とともに凝集防止剤及びＤ－マンニトール、乳糖又はエリスリトールを胃溶性高分子層１５に付着させることが好ましい。

【0045】

また、一実施形態において、ワックス層１３上に胃溶性高分子、凝集防止剤、（必要に応じて、Ｄ－マンニトール、乳糖又はエリスリトール）を付着させたビルダグリプチン粒子１１を解砕することもできる。胃溶性高分子層１５に凝集防止剤を含むことに加えて、胃溶性高分子、凝集防止剤が付着したビルダグリプチン粒子１１を解砕することで、ビルダグリプチン含有コーティング粒子１０が凝集するのを、より防止することができる。

【0046】

胃溶性高分子が付着したワックス層１３を含むビルダグリプチン粒子１１を、第１の温度よりも低く、第２の温度よりも高い第３の温度で加熱して、ワックス層１３の表面に胃溶性高分子層１５を形成する（キュアリング）。第３の温度が第１の温度より高いとビルダグリプチン粒子が凝集してしまうだけでなく、収率の低下、熱によるビルダグリプチンの分解が起きる恐れがあるほか、製造時間も延びるため好ましくない。第３の温度は、ガラス転移が起きる胃溶性高分子の場合はガラス転移温度＋１～４０℃の温度である。第３の温度は、例えば、５０～９０℃の範囲で選択することができる。

【0047】

一実施形態において、凝集防止剤を更に添加して、第３の温度で加熱して、胃溶性高分子層１５を形成することが好ましい。これにより、第３の温度で加熱した際に、胃溶性高分子を介してワックス層１３を含むビルダグリプチン粒子１１が凝集するのを更に効果的に抑制することができる。

【0048】

得られたビルダグリプチン含有コーティング粒子１０は、分級してビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠１００の製造に用いることが好ましい。

【0049】

［ビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠１００の製造方法］
ビルダグリプチン含有コーティング粒子１０と、医薬的に許容される１つ以上の添加剤とを、通常用いられる混合機を用いて混合し、通常用いられる打錠機で圧縮成形（打錠）することにより、ビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠１００を製造することができる。

【0050】

［総類縁物質］
本明細書において、ビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠１００の安定性の評価として、液体クロマトグラフィを用いてビルダグリプチンの純度を評価する。面積百分率法により、クロマトグラム上に得られたビルダグリプチン及びビルダグリプチン由来の類縁物質の各成分のピーク面積の総和を１００とし、ピーク面積の比からビルダグリプチン由来の総類縁物質（％）を算出する。

【0051】

［崩壊時間］
本明細書において、ビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠１００の崩壊時間は、第十七改正日本薬局方の崩壊試験法に準じて行う。

【実施例】

【0052】

上述した本発明に係るビルダグリプチン含有コーティング粒子及びビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠の具体的な実施例及び試験結果を示して、詳細に説明する。

【0053】

［ワックスの検討］
ワックスについて、保存後の類縁物質量の変化と、乾式微粒子コーティング法による製造性を検討した。ビルダグリプチン３．６ｇと各ワックス０．３６ｇを混合し、４０℃湿度７５％開放条件下で１週間保管した後のビルダグリプチン由来の総類縁物質量と個々最大類縁物質量を測定した。総類縁物質量と個々最大類縁物質量の測定には、Ｌ－Ｃｏｌｕｍｎ２ ＯＤＳ、φ３．０×１５０ｍｍ、３μｍを用いて、１０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．０）及びアセトニトリルを移動相として、フォトダイオードアレイ検出器（測定波長：２１０ｎｍ）を用いた液体クロマトグラフィにより行った。測定結果と、乾式微粒子コーティング法による製造性の検討結果を表１に示す。

【表1】

【0054】

表１の結果より、何れのワックスも保存後の類縁物質量の優位な増加は認められなかった。一方、常温で液体のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）及びヒマシ油は、製造時に局所的に固化していまい、均一に分散させるのが困難であるため、適用できないと判断された。また、カルナウバロウ及び硬化油は、融点が７２℃以上であるため、ワックスを融解させて、ワックス層上に胃溶性高分子層を形成させる際に、胃溶性高分子自体が固着・凝集し、コーティングの効率が著しく低下するため、適用できないと判断された。

【0055】

［実施例１］
上記の検討により利用可能と判断されたモノステアリン酸グリセリンを用いて実施例１のビルダグリプチン含有コーティング粒子を製造し、ビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠を製造した。具体的には、ビルダグリプチン粒子５０ｍｇ当たり、モノステアリン酸グリセリン（リケマールＳ－１００Ｐ、理研ビタミン株式会社）３．０ｍｇを乾式コーティング装置（シューネルコータ ＲＭ－１０、株式会社大川原製作所）に投入し、７８℃迄加熱してワックス層を形成した。ワックス層を含むビルダグリプチン粒子を、コーミルを用いて解砕した。

【0056】

ワックス層を含むビルダグリプチン粒子と、胃溶性高分子としてオイドラギット（登録商標）（ＥＰＯ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＆ Ｃａｒｅ ＧｍｂＨ）４０ｍｇと、凝集防止剤としてタルク（富士タルク工業株式会社）１５ｍｇを乾式コーティング装置に投入し、５６℃迄加熱してワックス層にオイドラギットを付着させた。オイドラギットが付着したワックス層を含むビルダグリプチン粒子を、コーミルを用いて解砕した。

【0057】

オイドラギットが付着したワックス層を含むビルダグリプチン粒子と、タルク１５ｍｇを乾式コーティング装置に投入し、７０℃迄加熱してワックス層上に胃溶性高分子層を形成した。胃溶性高分子層を形成したビルダグリプチン含有コーティング粒子を篩２２号で整粒して、実施例１のビルダグリプチン含有コーティング粒子を得た。

【0058】

実施例１のビルダグリプチン含有コーティング粒子と、Ｄ－マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社）１４６．０ｍｇ、結晶セルロースとしてＰＨ－１０１（旭化成株式会社）１８．０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ（ＮＢＤ－２２）、信越化学工業株式会社）９．０ｍｇ、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ、ＢＡＳＦ）３．６ｍｇ、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｍ、ＢＡＳＦ）３．６ｍｇを含む造粒物と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン（登録商標）ＵＦＬ２、富士化学工業株式会社）３．０ｍｇ、Ｄ－マンニトール（２００ＳＤ、ＲＯＱＵＥＴＴＥ）１３．０ｍｇ、スクラロース（Ｐ、三栄現エフ・エフ・アイ株式会社）１．４ｍｇ、ドライコートメントール微量（０．３ｍｇ）、及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）３．３ｍｇを混合し、打錠前粉末を得た。打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所社製）を用い、重量３３０ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、実施例１のビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠を得た。

【0059】

［比較例１］
比較例１として、ビルダグリプチン含有普通錠を調製した。具体的には、ビルダグリプチン粒子５０．０ｍｇ当たり、Ｄ－マンニトール１９．０ｍｇ（２００ＳＤ、ＲＯＱＵＥＴＴＥ）、ステアリン酸マグネシウム１．０ｍｇ（植物、太平化学産業）を加え混合後、ローラーコンパクター（ＴＦ－ＭＩＮＩ、フロイント産業株式会社）を使用しロール圧１００ｋｇｆ／ｃｍ²にて乾式造粒を行い、ビルダグリプチン含有量７０．０重量％の乾式造粒末を得た。この乾式造粒末をパワーミル（スクリーン径１．０ｍｍ）で整粒したのち、結晶セルロース４４.０ｍｇ（ＵＦ－７０２、旭化成）、Ｄ－マンニトール８０．０ｇ（２００ＳＤ、Ｆｅｒｒｏｍｅｔ）、クロスポビドン４．０ｍｇ（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ、ＢＡＳＦ）、ステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ（植物、太平化学産業）を加え十分混合後、ロータリー打錠機（ＶＥＬＡ、株式会社菊水製作所）により打錠成形し、２００.０ｍｇのビルダグリプチン含有錠剤を得た。

【0060】

［比較例２］
比較例２として本邦で販売されているビルダグリプチン含有錠剤（エクア錠、ノバルティスファーマ株式会社）を用いた。

【0061】

実施例１及び比較例１、比較例２の錠剤について、４０℃湿度７５％アルミニウムフィルム密封条件下で３ヶ月間保管した後、及び２５℃湿度７５％開放条件下で３ヶ月間保管した後のビルダグリプチン由来の総類縁物質量と個々最大類縁物質量を上述した方法により測定した。測定結果を表２に示す。

【表2】

【0062】

表２の結果より、実施例１のビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠は、保存後の類縁物質の生成が抑制されることが明らかとなった。

【0063】

［実施例２］
実施例２として、ビルダグリプチン粒子５０．０ｍｇ当たりモノステアリン酸グリセリン（リケマールＳ－１００Ｐ、理研ビタミン株式会社）３．０ｍｇを乾式コーティング装置（シューネルコータ ＲＭ－１０、株式会社大川原製作所）に投入し、７８℃迄加熱してワックス層を形成した。ワックス層を含むビルダグリプチン粒子を、コーミルを用いて解砕した。

【0064】

ワックス層を含むビルダグリプチン粒子と、胃溶性高分子としてオイドラギット（登録商標）（ＥＰＯ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＆ Ｃａｒｅ ＧｍｂＨ） ４０．０ｍｇと、凝集防止剤としてタルク（富士タルク工業株式会社）１５．０ｇを乾式コーティング装置に投入し、５６℃迄加熱してワックス層にオイドラギットを付着させた。オイドラギットが付着したワックス層を含むビルダグリプチン粒子を、コーミルを用いて解砕した。

【0065】

オイドラギットが付着したワックス層を含むビルダグリプチン粒子と、タルク１５．０ｍｇを乾式コーティング装置に投入し、７０℃迄加熱してワックス層上に胃溶性高分子層を形成した。胃溶性高分子層を形成したビルダグリプチン含有コーティング粒子を篩２２号で整粒して、実施例２のビルダグリプチン含有コーティング粒子を得た。

【0066】

実施例２のビルダグリプチン含有コーティング粒子と、Ｄ－マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社）１５２．３ｍｇ、結晶セルロースとしてＰＨ－１０１（旭化成株式会社）１８．８ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ（ＮＢＤ－２２）、信越化学工業株式会社）９．４ｍｇ、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ、ＢＡＳＦ）３．８ｍｇ、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｍ、ＢＡＳＦ）３．８ｍｇを含む造粒物とクロスポピドン（ＣＬ－Ｆ、ＢＡＳＦ）６．０ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン（登録商標）ＵＦＬ２、富士化学工業株式会社）３．０ｍｇ、Ｄ－マンニトール（ペアリトール２５Ｃ、ＲＯＱＵＥＴＴＥ）４．０ｍｇ、サッカリンナトリウム水和物（サッカリンナトリウム水和物Ｂ－Ｐ、大和化成）３．０ｍｇ、ドライコートメントール（香料ドライコートメントール♯３２－Ｚ、高田香料）微量（０．３ｍｇ）、及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）３．０ｍｇを混合し、打錠前粉末を得た。打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所社製）を用い、重量３３０ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、実施例２のビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠を得た。

【0067】

［実施例３］
実施例３として、胃溶性高分子層にＤ－マンニトールを含むビルダグリプチン含有コーティング粒子を用いて、口腔内崩壊錠を製造した。オイドラギット及びタルクとともにＤ－マンニトール（ペアリトール２５Ｃ、ＲＯＱＵＥＴＴＥ）４．０ｍｇを添加して胃溶性高分子層を形成したこと以外は実施例２のビルダグリプチン含有コーティング粒子と同様の製造方法により、実施例３のビルダグリプチン含有コーティング粒子を製造した。

【0068】

実施例３のビルダグリプチン含有コーティング粒子と造粒物を用いて、Ｄ－マンニトールを添加せずに口腔内崩壊錠を製造したこと以外は実施例２のビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠と同様の製造方法により、実施例３のビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠を製造した。

【0069】

［硬度］
シュロイニゲル錠剤硬度計（ＭＯＤＥＬ６Ｄ、Ｄｒ． Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ ＡＧ）を用いて、製造時（イニシャル）の実施例２及び３のビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠の各３錠について硬度を測定し、その平均値をそれぞれの口腔内崩壊錠の硬度とした。

【0070】

［崩壊時間］
口腔内崩壊錠の崩壊時間は、第十七改正日本薬局方の崩壊試験法に準じ、実施例２及び３のビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠について、製造時（イニシャル）及び４０℃湿度７５％開放条件下で１週間保管した後の崩壊時間を測定した。

【0071】

実施例２及び３のビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠の硬度及び崩壊時間を表３に示す。

【表3】

【0072】

表３の結果より、胃溶性高分子層にＤ－マンニトールを含むビルダグリプチン含有コーティング粒子を用いた実施例３のビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠においては、崩壊時間の遅延が抑制されることが明らかとなった。

【0073】

上述した各実施形態の態様によりもたらされる作用効果とは異なる他の作用効果であっても、本明細書の記載から明らかなもの、または、当業者において容易に予測し得るものについては、当然に本発明によりもたらされるものと解される。

【符号の説明】

【0074】

１０ ビルダグリプチン含有コーティング粒子、１１ ビルダグリプチン粒子、１３ ワックス層、１５ 胃溶性高分子層、１００ ビルダグリプチン含有口腔内崩壊錠、１０１ １以上の添加剤

【図1】