(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-11-06
(45)【発行日】2023-11-14
(54)【発明の名称】カテキン抱合体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 311/62 20060101AFI20231107BHJP
C07H 17/065 20060101ALI20231107BHJP
C07F 7/18 20060101ALI20231107BHJP
【ＦＩ】
C07D311/62
C07H17/065
C07F7/18 S CSP
C07F7/18 A
【請求項の数】
2
(21)【出願番号】P 2021092256
(22)【出願日】2021-06-01
(65)【公開番号】P2022184417
(43)【公開日】2022-12-13
【審査請求日】2022-09-26
(73)【特許権者】
【識別番号】000000918
【氏名又は名称】花王株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000084
【氏名又は名称】弁理士法人アルガ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】塩井 隆太
(72)【発明者】
【氏名】岩下 真純
(72)【発明者】
【氏名】橋爪 浩二郎
【審査官】長谷川 莉慧霞
(56)【参考文献】
【文献】中国特許出願公開第１０４３２７０３４（ＣＮ，Ａ）
【文献】特開２００９－００７２７２（ＪＰ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１１１２３３８１０（ＣＮ，Ａ）
【文献】DOCAMPO-PALACIOS, Maite L. et al.，Efficient Chemical Synthesis of (Epi)catechin Glucuronides: Brain-Targeted Metabolites for Treatment，ACS Omega，2020年11月12日，Volume 5, Issue 46，pp. 30095-30110
【文献】VAN DYK, Martha S. et al.，Selective O-methylation of polyhydroxyflavan-3-ols via benzyl carbonates，Tetrahedron Letters，1990年，Volume 31, Issue 18，pp. 2643-2646
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ｃ０７Ｆ
Ｃ０７Ｈ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（Ｉ）：
【化1】
【化2】
【化3】
で表されるシリル化カテキン誘導体とし、次いで、その水酸基をベンジルオキシカルボニル化して、下記式（ＩＶ）：
【化4】
で表されるシリル化カテキン保護誘導体とし、次いで、ＴＢＳ基を脱離して下記式（Ｖ）：
【化5】
で表される化合物とし、次いで、硫酸化、メチル化、グルクロン酸化及びグルコシル化から選ばれる抱合反応に付し、続いて保護基を脱離する、下記式（ＶＩ）：
【化6】
で表されるカテキン抱合体の製造方法。
【請求項2】
下記一般式（ＩＶ）で表されるシリル化カテキン保護誘導体。【化7】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明はカテキン抱合体の製造方法及びその製造中間体に関する。
【背景技術】
【0002】
茶葉に含まれるカテキン類は、コレステロール上昇抑制作用、体脂肪燃焼作用等、様々な優れた生理活性機能を有することが知られている。
【0003】
体内に吸収されたカテキン類は、遊離の状態の他、グルクロン酸抱合体、硫酸抱合体、メチル抱合体等の抱合体として存在することが知られている。したがって、斯かる抱合体の体内動態や生物学的活性を検証することはカテキン類の有用性を探る上でも重要である。しかしながら、斯かる代謝物を血液や尿等の体液から直接単離することによっては当該化合物を十分な量で得ることは困難であり、それらを化学的に合成することが求められる。
【0004】
カテキン又はエピカテキンの抱合体を化学的に合成する手法としては、カテキン類を過剰量の抱合試薬で非選択的に処理し、得られた生成物を分離する方法の他、安価なバルク出発材料を使用し、カップリングによってカテキン骨格を構築する全合成法（例えば、非特許文献１、特許文献１）や、カテキン又はエピカテキンを出発原料としてフェノール基水酸基を選択的に保護し、特定部位を抱合化する半合成法が存在する。全合成法では合成工程数が長いことに加え、不斉中心の構築も必要になるという課題があり、半合成法では水酸基の選択的保護及び脱保護が課題になる。
例えば、非特許文献２、３や特許文献２には、カテキンＡ環の水酸基をメチル基もしくはアシル基で保護することによりカテキンＡ環を修飾する方法が開示されている。しかしながら、これらのＡ環修飾法は、Ａ環のいずれか一方の水酸基の選択的保護に適するとは云えず、また脱保護する際の選択性も良いとは云えない。
例えば、非特許文献２、３や特許文献２には、カテキンＡ環の水酸基をメチル基もしくはアシル基で保護することによりカテキンＡ環を修飾する方法が開示されている。しかしながら、これらのＡ環修飾法は、Ａ環のいずれか一方の水酸基の選択的保護に適するとは云えず、また脱保護する際の選択性も良いとは云えない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【文献】特表２０１４－５２２８７０号公報
【文献】特開２０１９－３４９４４号公報
【非特許文献】
【0006】
【文献】Tetrahedron Letters 2012, 53, 1501-1503
【文献】J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 6, 821.
【文献】Tetrahedron Letters 1990, 31, 2643-2646
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明は、半合成法により、効率良くカテキン抱合体を製造する方法、及びその製造中間体を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者らは、カテキンやエピカテキンカテキン等のカテキン化合物からカテキン抱合体を化学合成すべく検討したところ、以下に示すように、Ｂ環のフェノール性水酸基をベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）で保護した後に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）化剤を反応させると、Ａ環のフェノール性水酸基のいずれか一方のみをＴＢＳ化することができ、斯かるシリル化カテキン誘導体（ＩＩＩ）を経由して抱合反応を用いることにより、カテキン化合物の５位又は７位の水酸基を効率よく抱合化できることを見出した。
【0009】
【化1】
【0010】
〔式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａはいずれか一方が水素原子で他方がＴＢＳ基を示し、Ｒ１ｂ及びＲ２ｂはいずれか一方がＣｂｚ基で他方がＴＢＳ基を示し、Ｒ１ｃ及びＲ２ｃはいずれか一方がＣｂｚ基で他方が水素原子を示し、Ｒ１ｄ及びＲ２ｄはいずれか一方が水素原子で他方がメチル基、グルクロノシル基、グルコシル基又は－ＳＯ３Ｍ（ここで、Ｍは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子又はアンモニウムを示す）を示す。また、Ｒ１ｂ及びＲ２ｂはＲ１ａ及びＲ２ａに、Ｒ１ｃ及びＲ２ｃはＲ１ｂ及びＲ２ｂに、Ｒ１ｄ及びＲ２ｄはＲ１ｃ及びＲ２ｃに、それぞれ対応する。〕
【0011】
すなわち、本発明は、以下の１）～３）に係るものである。
１）上記式（Ｉ）で表されるカテキン化合物の３′位又は４′位の水酸基をＣｂｚ化して式（ＩＩ）で表される化合物とし、次いで塩基の存在下ＴＢＳ化剤を反応させる、式（ＩＩＩ）で表されるシリル化カテキン誘導体の製造方法。
２）１）の方法により得られた式（ＩＩＩ）で表されるシリル化カテキン誘導体の水酸基をＣｂｚ化して式（ＩＶ）で表されるシリル化カテキン保護誘導体とし、次いで、ＴＢＳ基を脱離して式（Ｖ）で表される化合物とし、次いで、硫酸化、メチル化、グルクロン酸化及びグルコシル化から選ばれる抱合反応に付し、続いて保護基を脱離する、式（ＶＩ）で表されるカテキン抱合体の製造方法。
３）上記一般式（ＩＩＩ）で表されるシリル化カテキン誘導体又は一般式（ＩＶ）で表されるシリル化カテキン保護誘導体。
１）上記式（Ｉ）で表されるカテキン化合物の３′位又は４′位の水酸基をＣｂｚ化して式（ＩＩ）で表される化合物とし、次いで塩基の存在下ＴＢＳ化剤を反応させる、式（ＩＩＩ）で表されるシリル化カテキン誘導体の製造方法。
２）１）の方法により得られた式（ＩＩＩ）で表されるシリル化カテキン誘導体の水酸基をＣｂｚ化して式（ＩＶ）で表されるシリル化カテキン保護誘導体とし、次いで、ＴＢＳ基を脱離して式（Ｖ）で表される化合物とし、次いで、硫酸化、メチル化、グルクロン酸化及びグルコシル化から選ばれる抱合反応に付し、続いて保護基を脱離する、式（ＶＩ）で表されるカテキン抱合体の製造方法。
３）上記一般式（ＩＩＩ）で表されるシリル化カテキン誘導体又は一般式（ＩＶ）で表されるシリル化カテキン保護誘導体。
【発明の効果】
【0012】
本発明のカテキン抱合体及びその製造中間体を簡易に効率よく製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【0013】
以下に、本発明のカテキン抱合体の製造法について、各工程ごとに説明する。
本発明のカテキン抱合体の製造方法において、出発原料として用いられる下記式（Ｉ）：
本発明のカテキン抱合体の製造方法において、出発原料として用いられる下記式（Ｉ）：
【0014】
【化2】
また、慣例に従い、フラバノール骨格の二つのベンゼン環をＡ環及びＢ環（カテコール部分）とし、両者を結ぶ３つの炭素原子と酸素原子から構成される環をＣ環と呼ぶ。
【0015】
１．工程－１
【化3】
【0016】
本工程は、カテキン化合物（Ｉ）の３´位又は４´位の水酸基をベンジルオキシカルボニル（「Ｃｂｚ」と略記する）化する工程である。
【0017】
本工程におけるＣｂｚ化は、現在公知のあらゆる方法を採用することができる。
Ｃｂｚ化試薬としては、例えば、クロロギ酸ベンジル（塩化ベンジルオキシカルボニル（Ｚ－Ｃｌ））を用いるＳｃｈｏｔｔｅｎ－Ｂａｕｍａｎｎ法のほか、ｐ－ニトロフェニルエステル（Ｚ－ＯＮｐ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（Ｚ－ＯＮＳｕ）を挙げることができるが、好ましくはクロロギ酸ベンジルである。
Ｃｂｚ化試薬の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、Ｃｂｚ化試薬の使用量は、収率を向上する点から通常１．５モル以上、好ましくは１．７モル以上、より好ましくは１．９モル以上、さらに好ましくは２．０モル以上である。また、Ｃｂｚ化試薬の使用量は、Ｂ環の水酸基を優先的にＣｂｚ化する点から、化合物（Ｉ）１モルに対して、、通常２．５モル以下、好ましくは２．４モル以下、より好ましくは２．２モル以下、さらに好ましくは２．１モル以下である。さらに、Ｃｂｚ化試薬の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、通常１．５～２．５モル、好ましくは１．７～２．４モル、さらに好ましくは１．９～２．２モル、さらに好ましくは２．０～２．１モルである。
Ｃｂｚ化試薬としては、例えば、クロロギ酸ベンジル（塩化ベンジルオキシカルボニル（Ｚ－Ｃｌ））を用いるＳｃｈｏｔｔｅｎ－Ｂａｕｍａｎｎ法のほか、ｐ－ニトロフェニルエステル（Ｚ－ＯＮｐ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（Ｚ－ＯＮＳｕ）を挙げることができるが、好ましくはクロロギ酸ベンジルである。
Ｃｂｚ化試薬の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、Ｃｂｚ化試薬の使用量は、収率を向上する点から通常１．５モル以上、好ましくは１．７モル以上、より好ましくは１．９モル以上、さらに好ましくは２．０モル以上である。また、Ｃｂｚ化試薬の使用量は、Ｂ環の水酸基を優先的にＣｂｚ化する点から、化合物（Ｉ）１モルに対して、、通常２．５モル以下、好ましくは２．４モル以下、より好ましくは２．２モル以下、さらに好ましくは２．１モル以下である。さらに、Ｃｂｚ化試薬の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、通常１．５～２．５モル、好ましくは１．７～２．４モル、さらに好ましくは１．９～２．２モル、さらに好ましくは２．０～２．１モルである。
【0018】
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等の不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒；トルエン等の不活性炭化水素系溶媒；エーテル、テトラヒドロフラン等の不活性エーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；アセトニトリルのようなニトリル類等を挙げることができる。
【0019】
反応は、塩基の存在下に行われ、用いられる塩基としては、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）等の有機塩基、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、通常１．５～２．５モル、好ましくは１．７～２．４モル、さらに好ましくは１．９０～２．２モル、さらに好ましくは２．００～２．１０モルである。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、通常１．５～２．５モル、好ましくは１．７～２．４モル、さらに好ましくは１．９０～２．２モル、さらに好ましくは２．００～２．１０モルである。
【0020】
反応温度としては、－２０～６０℃の範囲であり、０℃～室温の範囲が好ましい。
反応時間は、通常０．５～５時間程度であり、１～２時間程度が好ましい。
反応時間は、通常０．５～５時間程度であり、１～２時間程度が好ましい。
【0021】
２．工程－２
【化4】
【0022】
〔式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａはいずれか一方が水素原子で他方がＴＢＳ基を示す。〕
【0023】
続いて、上記工程で得られた化合物（ＩＩ）のＡ環のフェノール性水酸基をｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（「ＴＢＳ」と略記する）化し、シリル化カテキン誘導体（ＩＩＩ）を得る。当該誘導体（ＩＩＩ）は、文献未記載の新規化合物である。
ＴＢＳ化は、化合物（ＩＩ）を塩基の存在下でＴＢＳ化剤と反応させることにより行われる。
ＴＢＳ化は、化合物（ＩＩ）を塩基の存在下でＴＢＳ化剤と反応させることにより行われる。
【0024】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、非プロトン性極性溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。非プロトン性極性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、例えばジクロロメタン等が挙げられる。より好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンである。
【0025】
塩基としては、例えば、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）等の有機塩基が挙げられ、イミダゾール、ピリジン等が挙げられ、好ましくはトリアルキルアミン、より好ましくはトリエチルアミンが挙げられる。
【0026】
塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．５～２．４モル、好ましくは０．８～２．１モル、さらに好ましくは１．２～１．７モルである。
【0027】
ＴＢＳ化剤としては、例えばｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳ－Ｃｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＢＳ－ＯＴｆ）等が挙げられるが、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリドを用いるのが好ましい。
ＴＢＳ化剤の使用量は、反応効率の点から、化合物（ＩＩ）１モルに対して、０．５モル以上、好ましくは１モル以上、さらに好ましくは２モル以上、さらに好ましくは２．５モル以上である。また、ＴＢＳ化剤の使用量は、反応精度の点から、化合物（ＩＩ）１モルに対して、７モル以下、好ましくは５モル以下、さらに好ましくは４モル以下、さらに好ましくは３．５モル以下である。ＴＢＳ化剤の使用量は、Ａ環のフェノール性水酸基のいずれか一方をＴＢＳ化する点から、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．５～７モル、好ましくは１～５モル、さらに好ましくは２～４モル、さらに好ましくは２．５～３．５モルである。
ＴＢＳ化剤の使用量は、反応効率の点から、化合物（ＩＩ）１モルに対して、０．５モル以上、好ましくは１モル以上、さらに好ましくは２モル以上、さらに好ましくは２．５モル以上である。また、ＴＢＳ化剤の使用量は、反応精度の点から、化合物（ＩＩ）１モルに対して、７モル以下、好ましくは５モル以下、さらに好ましくは４モル以下、さらに好ましくは３．５モル以下である。ＴＢＳ化剤の使用量は、Ａ環のフェノール性水酸基のいずれか一方をＴＢＳ化する点から、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．５～７モル、好ましくは１～５モル、さらに好ましくは２～４モル、さらに好ましくは２．５～３．５モルである。
【0028】
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは０～６０℃、さらに好ましくは１０～４０℃、さらに好ましくは２０～３０℃程度の温度条件下、２～３時間、好ましくは０．５～１．５時間反応させるのがよい。
【0029】
得られたシリル化カテキン誘導体（ＩＩＩ）は、オクタデシルシリル化シリカゲル（ＯＤＳ）等を充填したカラムを用いた分取ＨＰＬＣにより、５位ＴＢＳ化体と７位ＴＢＳ化体を分離することができる。
【0030】
３．工程－３
【化5】
【0031】
〔式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａはいずれか一方が水素原子で他方がＴＢＳ基を示し、Ｒ１ｂ及びＲ２ｂはいずれか一方がＣｂｚ基で他方がＴＢＳ基を示し、Ｒ１ｂ及びＲ２ｂはＲ１ａ及びＲ２ａにそれぞれ対応する。〕
【0032】
続いて、上記工程で得られたシリル化カテキン誘導体（ＩＩＩ）の残余の水酸基をＣｂｚ化し、シリル化カテキン保護誘導体（ＩＶ）を得る。当該誘導体（ＩＶ）も文献未記載の新規化合物である。
Ｃｂｚ化は、工程－１で示した方法と同様の方法を採用することができる。
Ｃｂｚ化は、工程－１で示した方法と同様の方法を採用することができる。
【0033】
４．工程－４
【化6】
【0034】
〔式中、Ｒ１ｂ及びＲ２ｂはいずれか一方がＣｂｚ基で他方がＴＢＳ基を示し、Ｒ１ｃ及びＲ２ｃはいずれか一方がＣｂｚ基で他方が水素原子を示し、Ｒ１ｃ及びＲ２ｃはＲ１ｂ及びＲ２ｂにそれぞれ対応する。〕
【0035】
上記工程で得られたシリル化カテキン保護誘導体（ＩＶ）のＴＢＳ基を脱離し、化合物（Ｖ）を得る。
ＴＢＳ基の脱離は、公知の方法によって行うことができ、例えば有機溶媒中でフッ化物の塩、又はフッ化水素の付加体を作用させる方法が汎用される。
フッ化物の塩としては、例えばフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、ジフルオロトリメチルケイ酸トリス（ジメチルアミノ）スルホニウム（ＴＡＳＦ）等が挙げられ、フッ化水素の付加体としては、例えばフッ化水素ピリジン、フッ化アンモニウム等が挙げられる。
ＴＢＳ基の脱離は、公知の方法によって行うことができ、例えば有機溶媒中でフッ化物の塩、又はフッ化水素の付加体を作用させる方法が汎用される。
フッ化物の塩としては、例えばフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、ジフルオロトリメチルケイ酸トリス（ジメチルアミノ）スルホニウム（ＴＡＳＦ）等が挙げられ、フッ化水素の付加体としては、例えばフッ化水素ピリジン、フッ化アンモニウム等が挙げられる。
【0036】
フッ化物の塩又はフッ化水素付加体の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、好ましくは０．５～５モル、より好ましくは１～３モル、より好ましくは１．５～２．５モルである。
【0037】
この反応で使用される溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、クロロホルムやジクロロメタンや１、１－ジクロロエタンやクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトンやアセトニトリルやＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が例示される。
【0038】
フッ化物の塩を用いた反応は、化合物（ＩＶ）とフッ化物の塩を溶媒中で攪拌し、０～４０℃、好ましくは２０～３０℃で、１～６０分間、好ましくは５～２０分間反応させるのがよい。
【0039】
５．工程－５
【化7】
【0040】
〔式中、Ｒ１ｃ及びＲ２ｃはいずれか一方がＣｂｚ基で他方が水素原子を示し、Ｒ１ｄ及びＲ２ｄはいずれか一方が水素原子で他方がメチル基、グルクロノシル基、グルコシル基又は－ＳＯ３Ｍ（ここで、Ｍは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子又はアンモニウムを示す）を示し、Ｒ１ｄ及びＲ２ｄはＲ１ｃ及びＲ２ｃにそれぞれ対応する。〕
【0041】
化合物（Ｖ）の抱合体化は、硫酸化、メチル化、グルクロン酸化又はグルコシル化のいずれかであり、化合物（Ｖ）に対して、公知の硫酸供与体、メチル供与体、グルクロン酸供与体又はグルコース供与体を反応させることにより行われる。
硫酸供与体としては、例えばネオペンチルクロロスルファート、トリクロロエチルクロロスルファート、２，２，２－トリクロロエトキシ－スルフリル－１，２－ジメチルイミダゾリウムトリフレート（2,2,2-trichloroethoxy-sulfuryl-1,2-dimethylimidazolium triflate；ＳＤＩＳ）等が挙げられる。
グルクロン酸供与体としては、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－メチルグルクロノピラノシル－１－（Ｎ－フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトイミダート、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－メチルグルコピラノシル－１－（Ｎ－４－メトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトイミダート、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－メチルグルクロノピラノシル－１－Ｏ－（２，２，２－トリクロロアセトイミダート）、アセトブロモ－α－Ｄ－グルクロン酸メチルエステル等が挙げられる。
グルコース供与体としては、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－グルコピラノシル－１－（Ｎ－フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトイミダート、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－グルクロピラノシル－１－Ｏ－（２，２，２－トリクロロアセトイミダート）、α－アセトブロモグルコース等が挙げられる。
メチル供与としては、例えば、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸メチルエステル、メタンスルホン酸メチルエステル等のメチル化剤が挙げられる。
硫酸供与体としては、例えばネオペンチルクロロスルファート、トリクロロエチルクロロスルファート、２，２，２－トリクロロエトキシ－スルフリル－１，２－ジメチルイミダゾリウムトリフレート（2,2,2-trichloroethoxy-sulfuryl-1,2-dimethylimidazolium triflate；ＳＤＩＳ）等が挙げられる。
グルクロン酸供与体としては、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－メチルグルクロノピラノシル－１－（Ｎ－フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトイミダート、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－メチルグルコピラノシル－１－（Ｎ－４－メトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトイミダート、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－メチルグルクロノピラノシル－１－Ｏ－（２，２，２－トリクロロアセトイミダート）、アセトブロモ－α－Ｄ－グルクロン酸メチルエステル等が挙げられる。
グルコース供与体としては、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－グルコピラノシル－１－（Ｎ－フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトイミダート、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－グルクロピラノシル－１－Ｏ－（２，２，２－トリクロロアセトイミダート）、α－アセトブロモグルコース等が挙げられる。
メチル供与としては、例えば、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸メチルエステル、メタンスルホン酸メチルエステル等のメチル化剤が挙げられる。
【0042】
例えば、硫酸化は、硫酸供与体としてＳＤＩＳを用いる方法が好ましく、エーテル系、塩素系、非プロトン性又はその混合溶媒中、塩基の存在下、カテキン保護誘導体（Ｖ）とＳＤＩＳを撹拌することにより行われる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、キノリン、ピコリン、１－メチルイミダゾール、１，２－ジメチルイミダゾール、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）等の３級アミンが挙げられ、好ましくは１，２－ジメチルイミダゾールが挙げられる。
反応温度は、通常２３～２７℃程度であり、反応時間は、通常１～１２時間程度である。
反応温度は、通常２３～２７℃程度であり、反応時間は、通常１～１２時間程度である。
【0043】
グルクロン酸化は、グルクロン酸供与体として２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－１－Ｏ－（トリクロロアセトイミドイル）－α－Ｄ－グルクロン酸メチルを用いる方法が好ましく、エーテル系、塩素系、非プロトン性又はその混合溶媒中、ルイス酸とモレキュラーシーブス４Ａの存在下、カテキン保護誘導体（Ｖ）と２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－１－Ｏ－（トリクロロアセトイミドイル）－α－Ｄ－グルクロン酸メチルを撹拌することにより行われる。ルイス酸としては、塩化アルミニウム（III）、ジエチルアルミニウムクロリド、塩化ニッケル（II）（６水和物）、塩化スズ（IV）（５水和物）、塩化チタン（IV）、塩化亜鉛、トリフルオロボラン－エーテル錯体が挙げられ、好ましくはトリフルオロボラン－エーテル錯体が挙げられる。反応温度は、通常２３～２７℃程度であり、反応時間は、通常１～２４時間程度である。
【0044】
グルコシル化は、グルコシル供与体として２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノシル２，２，２－トリクロロアセトイミダートを用いる方法が好ましく、エーテル系、塩素系、非プロトン性又はその混合溶媒中、ルイス酸とモレキュラーシーブス４Ａの存在下、カテキン保護誘導体（Ｖ）と２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノシル２，２，２－トリクロロアセトイミダートを撹拌することにより行われる。ルイス酸としては、塩化アルミニウム（III）、ジエチルアルミニウムクロリド、塩化ニッケル（II）（６水和物）、塩化スズ（IV）（５水和物）、塩化チタン（IV）、塩化亜鉛、トリフルオロボラン－エーテル錯体が挙げられ、好ましくはトリフルオロボラン－エーテル錯体が挙げられる。反応温度は、通常２３～２７℃程度であり、反応時間は、通常１～２４時間程度である。
【0045】
メチル化は、例えば非プロトン性極性溶媒中、０℃～室温で化合物（Ｖ）とメチル化剤及び塩基とを反応させることにより行うことができる。
ここで、メチル化剤としては、ヨードメタン、硫酸ジメチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等を用いるのが好ましく、より好ましくはヨードメタン、硫酸ジメチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチルである。非プロトン性極性溶媒とは、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはヘキサメチルリン酸トリアミド、又はこれらの混合物及びこれらと不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、１．２－ジメトキシエタン等）との混合物が挙げられる。
塩基としては、例えばナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような金属水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化物等が使用できる。
ここで、メチル化剤としては、ヨードメタン、硫酸ジメチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等を用いるのが好ましく、より好ましくはヨードメタン、硫酸ジメチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチルである。非プロトン性極性溶媒とは、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはヘキサメチルリン酸トリアミド、又はこれらの混合物及びこれらと不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、１．２－ジメトキシエタン等）との混合物が挙げられる。
塩基としては、例えばナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような金属水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化物等が使用できる。
【0046】
斯くして得られる、カテキン保護誘導体（Ｖ）と硫酸供与体、メチル供与体、グルクロン酸供与体又はグルコース供与体との反応生成物については、必要に応じて、各供与体に由来するエステル残基等の保護基を脱離すること、併せてＢ環及びＣ環のＣｂｚ基を脱離することにより、カテキン抱合体（ＶＩ）を得る。
【0047】
エステル残基等の保護基の脱離手段としては、例えば加水分解反応が挙げられる。加水分解反応は、酸又は塩基の存在下、反応生成物と水とを適宜溶媒中で接触させることにより実施することができる。ここで、使用可能な酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸や、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、更には酢酸ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、エタノール、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの水混和性有機溶媒が水と共に用いられる。
反応は、通常、約０～１００℃、好ましくは室温～５０℃で、０．５～３時間、好ましくは０．５～２時間行われる。
溶媒としては、例えば、エタノール、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの水混和性有機溶媒が水と共に用いられる。
反応は、通常、約０～１００℃、好ましくは室温～５０℃で、０．５～３時間、好ましくは０．５～２時間行われる。
【0048】
また、Ｂ環及びＣ環のＣｂｚ基の脱離手段としては、水素化触媒存在下で加水素分解することにより、行うことができる。
【0049】
反応は、水素源（水素、ギ酸又はギ酸アンモニウム等のギ酸類等）の存在下において、適当な溶媒中、水素化触媒の存在下で、カテキン保護誘導体（Ｖ）と硫酸供与体、メチル供与体、グルクロン酸供与体又はグルコース供与体との反応生成物を撹拌することにより行われる。
溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ギ酸、酢酸等の酸性溶媒及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ギ酸、酢酸等の酸性溶媒及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【0050】
水素化触媒としては、水酸化パラジウム（ＩＩ）／炭素（Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）、パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）等のパラジウム触媒、ラネーニッケル等の水素担持金属触媒等が挙げられる。
【0051】
水素化触媒の使用量は、化合物（ＶＩ）の仕込質量に対して、通常１～３００質量％、好ましくは５～２００質量％、さらに好ましくは１０～１５０質量％、さらに好ましくは１５～１００質量％、さらに好ましくは２０～５０質量％である。
【0052】
反応温度は、通常２３～２７℃程度であり、反応時間は、通常６～２４時間程度である。
【0053】
尚、本発明の各反応における目的物の単離は、必要に応じて、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、洗浄、乾燥、再結晶、各種クロマトグラフィー、蒸留等により行うことができる。
【実施例】
【0054】
実施例１ 硫酸抱合体の製造
（１）化合物６の合成
（１）化合物６の合成
【0055】
【化8】
【0056】
アルゴン雰囲気下、５００ｍＬ丸底フラスコに化合物１（５ｇ，１７ｍｍｏｌ）をとり、脱水アセトン（１６７ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、トリエチルアミン（４．８ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）とクロロギ酸ベンジル（４．８ｍＬ，３４ ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却下、順次加え、１時間撹拌した。反応後、濾過し、アセトン（８０ｍＬ）で洗浄、得られた有機層をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム－メタノール（２０：１，ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物６（７．５ｇ, １３ｍｍｏｌ, ８０％）を得た。
【0057】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，７Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．０７－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．３２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７，４．５，Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）
【0058】
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ１５７．６４，１５７．６２，１５６．６６，１５３．４６，１５３．４０，１４２．９７，１４２．６１，１４０．２０，１３６．１４，１２９．４４，１２９．４１，１２９．１８，１２６．２７，１２３．３７，１２２．６５，９９．５９，９６．３８，９５．６８，７９．１８，７８．７２，７１．１２，６６．４０，２９．１２
【0059】
（２） （４－（（２′Ｒ，３′Ｒ）－５′－（（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ）－３′，７′－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｃｈｒｏｍａｎ－２′－ｙｌ）－１，２－ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ）ｄｉｂｅｎｚｙｌ ｂｉｓｃａｒｂｏｎａｔｅ（化合物７）及び（４－（（２′Ｒ，３′Ｒ）－７′－（（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ）－３′，５′－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｃｈｒｏｍａｎ－２′－ｙｌ）－１，２－ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ）ｄｉｂｅｎｚｙｌ ｂｉｓｃａｒｂｏｎａｔｅ（化合物８）の合成
【0060】
【化9】
【0061】
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬ丸底フラスコに化合物６（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）とをとり、脱水ジクロロメタン（４ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、トリエチルアミン（３８μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）とｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（８４ｍｇ,０．５５ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、１時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した後、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（５：２，ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物７（７６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，６１％）と化合物８（２９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，２４％）を得た。
【0062】
化合物７：
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３６－７．４１（ｍ，７Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．２４（ｓ，６Ｈ）
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３６－７．４１（ｍ，７Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．２４（ｓ，６Ｈ）
【0063】
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ１５７．４７，１５６．７９，１５６．０１，１５３．４６，１５３．４１，１４２．９９，１４２．６５，１４０．０８，１３６．１４，１２９．４５，１２９．４２，１２９．１９，１２６．２９，１２３．４０，１２２．６５，１０３．６０，１００．２２，９７．４３，７８．７５，７１．１３，６６．３５，２６．１３，１８．８２，－４．４０，－４．１２
【0064】
化合物８：
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３６－７．４１（ｍ，７Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．８３（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），０．１９（ｓ，６Ｈ）
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３６－７．４１（ｍ，７Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．８３（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），０．１９（ｓ，６Ｈ）
【0065】
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ１５７．４８，１５６．６１，１５５．６６，１５３．４６，１５３．４１，１４３．００，１４２．６４，１４０．０８，１３６．１５，１２９．４５，１２９．４２，１２９．４１，１２６．２４，１２３．４０，１２２．６５，１０１．８６，１００．７６，１００．３７，７８．７６，７１．１３，６６．２３，２６．０３，１８．７４，－４．２５０，－４．２７
【0066】
（３） （４－（（２′Ｒ，３′Ｒ）－３′，７′－Ｂｉｓ（（（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｏｘｙ）－５′－（（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ）ｃｈｒｏｍａｎ－２′－ｙｌ）－１，２－ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ）ｄｉｂｅｎｚｙｌ ｂｉｓｃａｒｂｏｎａｔｅ（化合物９）及び（４－（（２′Ｒ，３′Ｒ）－３′，５′－Ｂｉｓ（（（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｏｘｙ）－７′－（（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ）ｃｈｒｏｍａｎ－２′－ｙｌ）－１，２－ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ）ｄｉｂｅｎｚｙｌ ｂｉｓｃａｒｂｏｎａｔｅ（化合物１１）の合成
【0067】
【化10】
【0068】
（３－１）化合物９の合成
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬ丸底フラスコに化合物７（１．８ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（０．９８２ｇ，８．０３ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（２７ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、トリエチルアミン（１．１ｍＬ，８．０３ｍｍｏｌ）とクロロギ酸ベンジル（１．８９ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却下、順次加え、１時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（５４ｍＬ）で希釈した後、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物９（１．４４ｇ，１．５２ｍｍｏｌ，５７％）を得た。
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬ丸底フラスコに化合物７（１．８ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（０．９８２ｇ，８．０３ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（２７ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、トリエチルアミン（１．１ｍＬ，８．０３ｍｍｏｌ）とクロロギ酸ベンジル（１．８９ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却下、順次加え、１時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（５４ｍＬ）で希釈した後、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物９（１．４４ｇ，１．５２ｍｍｏｌ，５７％）を得た。
【0069】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．４８（ｍ，２１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９－５．５０（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，４Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．２６（ｓ，３Ｈ），０．２３（ｓ，３Ｈ）
【0070】
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ１５６．０２，１５５．５４，１５５．０５，１５３．９８，１５３．３２，１５１．３８，１４３．２８，１４３．１４，１３７．９１，１３６．４５，１３６．３１，１３６．０９，１３６．０８，１２９．４４，１２９．４２，１２９．３７，１２９．２７，１２９．２３，１２９．１８，１２９．０５，１２８．９１，１２５．９４，１２３．８７，１２２．４２，１０９．０６，１０５．６７，１０３．６７，７６．９９，７１．９５，７１．１９，７０．７４，７０．０９，２６．０４，１８．７９，－４．２０，－４．２２
【0071】
（３－２）化合物１１の合成
アルゴン雰囲気下、５０ｍL丸底フラスコに化合物８（６６０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（３６０ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、トリエチルアミン（４１１μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）とクロロギ酸ベンジル（６９２μＬ，４．９０ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却下、順次加え、１時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１１（６７８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ，７４％）を得た。
アルゴン雰囲気下、５０ｍL丸底フラスコに化合物８（６６０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（３６０ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、トリエチルアミン（４１１μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）とクロロギ酸ベンジル（６９２μＬ，４．９０ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却下、順次加え、１時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１１（６７８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ，７４％）を得た。
【0072】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．４８（ｍ，２１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．２３（ｓ，６Ｈ）
【0073】
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ１５６．０８，１５５．８９，１５５．０４，１５３．５０，１５３．３３，１５３．３１，１５１．３６，１４３．２９，１４３．２０，１３７．８０，１３６．４６，１３６．３０，１３６．１０，１３６．０９，１２９．４６，１２９．４５，１２９．４３，１２９．２８，１２９．２０，１２９．１８，１２９．０４，１２８．８６，１２６．０２，１２３．８８，１２２．４５，１０８．０１，１０６．７０，１０６．１８，７７．０５，７１．５７，７１．２１，７０．９６，７０．１３，２６．１７，２５．９３，１８．７０，－４３９，－４．４２．
【0074】
（４）化合物１０及び化合物１２の合成
【0075】
【化11】
【0076】
（４－１）化合物１０の合成
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬ丸底フラスコに化合物９（１．４ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）をとり、水含有テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、酢酸（４３０μＬ，７．４４ｍｍｏｌ）とフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ，２．９７ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、１０分間撹拌した。反応後、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した後、塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１０（１．０９ｇ，１．３２ｍｍｏｌ，８９％）を得た。
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬ丸底フラスコに化合物９（１．４ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）をとり、水含有テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、酢酸（４３０μＬ，７．４４ｍｍｏｌ）とフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ，２．９７ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、１０分間撹拌した。反応後、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した後、塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１０（１．０９ｇ，１．３２ｍｍｏｌ，８９％）を得た。
【0077】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．４８（ｍ，２１Ｈ），６．３９（ｍ，２Ｈ），５．４９－５．５０（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）
【0078】
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ１５７．２１，１５６．００，１５５．１１，１５４．０８，１５３．３３，１５１．５２，１４３．２８，１４３．１１，１３８．０４，１３６．５０，１３６．３７，１３６．１０，１２９．４５，１２９．４２，１２９．３７，１２９．２７，１２９．２３，１２９．１９，１２９．０２，１２８．８４，１２５．９５，１２３．８４，１２２．４４，１０５．０６，１０１．８２，１０１．６９，７６．９９，７２．０２，７１．２０，７０．６７，７０．０５，２６．４２
【0079】
（４－２）化合物１２の合成
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物１１（６５０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）をとり、水含有テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、酢酸（２００μＬ，３．４５ｍｍｏｌ）とフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１．３８ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、１０分間撹拌した。反応後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１２（５５１ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，９７％）を得た。
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物１１（６５０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）をとり、水含有テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、酢酸（２００μＬ，３．４５ｍｍｏｌ）とフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１．３８ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、１０分間撹拌した。反応後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１２（５５１ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，９７％）を得た。
【0080】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．４８（ｍ，２１Ｈ），６．４０（ｍ，２Ｈ），５．４１－５．４２（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）
【0081】
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ１５７．８４，１５６．１８，１５５．０５，１５３．５８，１５３．３３，１５１．５３，１４３．２７，１４３．１７，１３７．９４，１３６．４８，１３６．３５，１３６．１０，１３６．０８，１２９．４５，１２９．４３，１２９．２８，１２９．１９，１２９．１８，１２９．０２，１２８．８３，１２６．０３，１２３．８７，１２２．４５，１０３．９１，１０３．５２，１０２．０１，７７．０１，７１．７２，７１．２０，７０．９０，７０．０９，２６．０８
【0082】
（５）化合物１３及び化合物１４の合成
【0083】
【化12】
【0084】
（５－１）化合物１３の合成
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物１０（１００ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とＳＤＩＳ（１１１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（５ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、１，２－ジメチルイミダゾール（２５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、５時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した後、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１３（８２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，６６％）を得た。
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物１０（１００ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とＳＤＩＳ（１１１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（５ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、１，２－ジメチルイミダゾール（２５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、５時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した後、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１３（８２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，６６％）を得た。
【0085】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．４８（ｍ，２１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．３０（ｍ，８Ｈ），４．９９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）
【0086】
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ１５６．４４，１５４．８８，１５３．７２，１５３．３２，１５３．３０，１５１．３１，１４９．４５，１４３．３５，１４３．３２，１３７．２３，１３６．３７，１３６．１０，１３６．０８，１３６．０７，１２９．５１，１２９．４７，１２９．３６，１２９．２９，１２９．２１，１２９．０８，１２８．８８，１２６．００，１２３．９９，１２２．４６，１１１．８２，１１０．３６，１０８．７２，９３．６４，８１．６５，７７．４７，７１．２３，７１．１８，７０．８２，７０．２６，２６．７１
【0087】
（５－２）化合物１４の合成
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物１２（４２０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）とＳＤＩＳ（４６３ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（２１ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、１，２－ジメチルイミダゾール（９８ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（４２ｍＬ）で希釈した後、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１４（４３４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，８２％）を得た。
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物１２（４２０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）とＳＤＩＳ（４６３ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（２１ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、１，２－ジメチルイミダゾール（９８ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（４２ｍＬ）で希釈した後、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１４（４３４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，８２％）を得た。
【0088】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．４９（ｍ，２１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５１－５．５３（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７，４．１Ｈｚ，１ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１ｈ）
【0089】
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ１５６．３６，１５４．８８，１５３．３２，１５３．３０，１５３．１８，１５１．３４，１４９．４１，１４３．３４，１３７．２１，１３６．３７，１３６．０９，１３６．０７，１３６．０３，１２９．５５，１２９．５０，１２９．４６,１２９．２９,１２９．２１,１２９．０７,１２８．８６,１２６．００,１２３．９９，１２２．４５，１１３．４３，１０９．１１，１０８．７２，９３．６５，８１．３６，７７．４８，７１．３９，７１．２４，７０．８８，７０．２４，２６．４１．
【0090】
（６）（２Ｒ，３Ｒ）－２－（３′，４′－Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３，７－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｃｈｒｏｍａｎ－５－ｙｌ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ（化合物２）及び（２Ｒ，３Ｒ）－２－（３′，４′－Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３，５－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｃｈｒｏｍａｎ－７－ｙｌ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ（化合物３）の合成
【0091】
【化13】
【0092】
（６－１）化合物２の合成
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物１３（８０ｍｇ，７７μｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（４９ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）をとり、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（８ｍＬ，３：１）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、パラジウム炭素（２０ｍｇ）を室温で加え、フラスコ内を水素置換し、１６時間激しく撹拌した。反応後、パラジウム炭素を濾過、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（３２ｍＬ，３：１）で洗浄、得られた有機層をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取逆相薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：水－メタノール（９：１，ｖ／ｖ））により精製し、白色個体を得た。得られた個体を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色個体として化合物２（２６ｍｇ，６７μｍｏｌ，８７％）を得た。
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物１３（８０ｍｇ，７７μｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（４９ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）をとり、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（８ｍＬ，３：１）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、パラジウム炭素（２０ｍｇ）を室温で加え、フラスコ内を水素置換し、１６時間激しく撹拌した。反応後、パラジウム炭素を濾過、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（３２ｍＬ，３：１）で洗浄、得られた有機層をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取逆相薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：水－メタノール（９：１，ｖ／ｖ））により精製し、白色個体を得た。得られた個体を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色個体として化合物２（２６ｍｇ，６７μｍｏｌ，８７％）を得た。
【0093】
[分取条件]
分取カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎＯＤＳ,ｓｉｚｅ２０ｍｍｘ２５９ｍｍ５μｍ
溶離液：Ａ（１０ｍＭ酢酸酸アンモニウム水溶液）、Ｂ（アセトニトリル）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５００μＬ
温度：４０℃
検出波長：２８０ｎｍ
グラジエント条件Ｂ（％）：１０％（５分）、１０→３０％（８分）
分取カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎＯＤＳ,ｓｉｚｅ２０ｍｍｘ２５９ｍｍ５μｍ
溶離液：Ａ（１０ｍＭ酢酸酸アンモニウム水溶液）、Ｂ（アセトニトリル）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５００μＬ
温度：４０℃
検出波長：２８０ｎｍ
グラジエント条件Ｂ（％）：１０％（５分）、１０→３０％（８分）
【0094】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），３．９７－３．９９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）
【0095】
ＨＲＭＳｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ１５Ｈ１５Ｏ９Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３７１．０４３１；ｆｏｕｎｄ：３７1．０４３８
【0096】
（６－２）化合物３の合成
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物１４（７３ｍｇ，７０μｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（４５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）をとり、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（８ｍＬ，３：１）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、パラジウム炭素（２０ｍｇ）を室温で加え、フラスコ内を水素置換し、１６時間激しく撹拌した。反応後、パラジウム炭素を濾過、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（３２ｍＬ，３：１）で洗浄、得られた有機層をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取逆相薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：水－メタノール（９：１，ｖ／ｖ））により精製し、白色個体を得た。得られた個体を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色個体として化合物３（１７ｍｇ，４４μｍｏｌ，６３％）を得た。
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物１４（７３ｍｇ，７０μｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（４５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）をとり、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（８ｍＬ，３：１）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、パラジウム炭素（２０ｍｇ）を室温で加え、フラスコ内を水素置換し、１６時間激しく撹拌した。反応後、パラジウム炭素を濾過、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（３２ｍＬ，３：１）で洗浄、得られた有機層をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取逆相薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：水－メタノール（９：１，ｖ／ｖ））により精製し、白色個体を得た。得られた個体を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色個体として化合物３（１７ｍｇ，４４μｍｏｌ，６３％）を得た。
【0097】
[分取条件]
分取カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎＯＤＳ,ｓｉｚｅ２０ｍｍｘ２５９ｍｍ５μｍ
溶離液：Ａ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）、Ｂ（アセトニトリル）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５００μＬ
温度：４０℃
検出波長：２８０ｎｍ
グラジエント条件Ｂ（％）：１０％（５分）、１０→２０％（１２分）
分取カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎＯＤＳ,ｓｉｚｅ２０ｍｍｘ２５９ｍｍ５μｍ
溶離液：Ａ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）、Ｂ（アセトニトリル）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５００μＬ
温度：４０℃
検出波長：２８０ｎｍ
グラジエント条件Ｂ（％）：１０％（５分）、１０→２０％（１２分）
【0098】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）
【0099】
ＨＲＭＳｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ１５Ｈ１５Ｏ９Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３７１．０４３１；ｆｏｕｎｄ：３７１．０４４２．
【0100】
実施例２ グルクロン酸抱合体の製造
（１）化合物１５及び化合物１６の合成
（１）化合物１５及び化合物１６の合成
【0101】
【化14】
【0102】
（１－１）化合物１５の合成
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物１０（１５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－１－Ｏ－（トリクロロアセトイミドイル）－α－Ｄ－グルクロン酸メチル（６０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、そしてモレキュラーシーブス４Å（７５０ｍｇ）をとり、脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、トリフルオロボランエーテル錯体（４６０μＬ，３．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温まで昇温し、１６時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取順相薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ））により粗精製し、白いアモルファスとして混合物（１０３ｍｇ）を得た。
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物１０（１５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－１－Ｏ－（トリクロロアセトイミドイル）－α－Ｄ－グルクロン酸メチル（６０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、そしてモレキュラーシーブス４Å（７５０ｍｇ）をとり、脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、トリフルオロボランエーテル錯体（４６０μＬ，３．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温まで昇温し、１６時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取順相薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ））により粗精製し、白いアモルファスとして混合物（１０３ｍｇ）を得た。
【0103】
（１－２）化合物１６の合成
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物１２（１５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－１－Ｏ－（トリクロロアセトイミドイル）－α－Ｄ－グルクロン酸メチル（２６０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、そしてモレキュラーシーブス４Å（７５０ｍｇ）をとり、脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、トリフルオロボランエーテル錯体（４６０μＬ，３．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温まで昇温し、１６時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取順相薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ））により粗精製し、白いアモルファスとして混合物（１５３ｍｇ）を得た。
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物１２（１５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－１－Ｏ－（トリクロロアセトイミドイル）－α－Ｄ－グルクロン酸メチル（２６０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、そしてモレキュラーシーブス４Å（７５０ｍｇ）をとり、脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、トリフルオロボランエーテル錯体（４６０μＬ，３．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温まで昇温し、１６時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取順相薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ））により粗精製し、白いアモルファスとして混合物（１５３ｍｇ）を得た。
【0104】
（２）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（（２′Ｒ，３′Ｒ）－２－（３″，４″－Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３′，７′－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｃｈｒｏｍａｎ－５′－ｙｌ）ｏｘｙ）－３，４，５－ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（化合物４）及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（（２′Ｒ，３′Ｒ）－２－（３″，４″－Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３′，５′－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｃｈｒｏｍａｎ－７′－ｙｌ）ｏｘｙ）－３，４，５－ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（化合物５）の合成
【0105】
【化15】
【0106】
（２－１）化合物４の合成
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬ丸底フラスコに化合物１５の合成で得られた混合物（１０３ｍｇ）をとり、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（４ｍＬ，３：１）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、パラジウム炭素（３３ｍｇ）を室温で加え、フラスコ内を水素置換し、３時間激しく撹拌した。反応後、パラジウム炭素を濾過、テトラヒドロフランーメタノール混合液（３２ｍＬ，３：１）で洗浄、得られた有機層をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。引き続き、脱水メタノール（１０ｍＬ）とナトリウムメトキシドメタノール溶液（３９７μＬ，１．９８ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却下、順次加え、３０分間撹拌した。撹拌後、精製水（３．９７ｍＬ）を加え、さらに室温で３０分間撹拌した。その後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色個体として化合物４（１７ｍｇ，３６μｍｏｌ，２０％（３行程収率））を得た。
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬ丸底フラスコに化合物１５の合成で得られた混合物（１０３ｍｇ）をとり、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（４ｍＬ，３：１）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、パラジウム炭素（３３ｍｇ）を室温で加え、フラスコ内を水素置換し、３時間激しく撹拌した。反応後、パラジウム炭素を濾過、テトラヒドロフランーメタノール混合液（３２ｍＬ，３：１）で洗浄、得られた有機層をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。引き続き、脱水メタノール（１０ｍＬ）とナトリウムメトキシドメタノール溶液（３９７μＬ，１．９８ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却下、順次加え、３０分間撹拌した。撹拌後、精製水（３．９７ｍＬ）を加え、さらに室温で３０分間撹拌した。その後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色個体として化合物４（１７ｍｇ，３６μｍｏｌ，２０％（３行程収率））を得た。
【0107】
[分取条件]
分取カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎＯＤＳ,ｓｉｚｅ２０ｍｍｘ２５９ｍｍ５μｍ
溶離液：Ａ（０．１％ギ酸水溶液）、Ｂ（アセトニトリル）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５００μＬ
温度：４０℃
検出波長：２８０ｎｍ
グラジエント条件Ｂ（％）：３→１０％（５分）、１０％（１０分）
分取カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎＯＤＳ,ｓｉｚｅ２０ｍｍｘ２５９ｍｍ５μｍ
溶離液：Ａ（０．１％ギ酸水溶液）、Ｂ（アセトニトリル）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５００μＬ
温度：４０℃
検出波長：２８０ｎｍ
グラジエント条件Ｂ（％）：３→１０％（５分）、１０％（１０分）
【0108】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ－ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６（１：９））δ７．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．８０ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．５５（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）
【0109】
ＨＲＭＳｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ２１Ｈ２２Ｏ１２Ｎａ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋：４８９．１００３；ｆｏｕｎｄ：４８９．１００４．
【0110】
（２－２）化合物５の合成
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬL丸底フラスコに化合物１６の合成で得られた混合物（１５３ｍｇ）をとり、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（４ｍＬ，３：１）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、パラジウム炭素（５０ｍｇ）を室温で加え、フラスコ内を水素置換し、３時間激しく撹拌した。反応後、パラジウム炭素を濾過、テトラヒドロフランーメタノール混合液（３２ｍＬ，３：１）で洗浄、得られた有機層をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。引き続き、脱水メタノール（１０ｍＬ）とナトリウムメトキシドメタノール溶液（５９１μＬ，２．９４ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却下、順次加え、３０分間撹拌した。撹拌後、精製水（５．９１ｍＬ）を加え、さらに室温で３０分間撹拌した。その後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色個体として化合物５（１０ｍｇ，２１μｍｏｌ，１２％（３行程収率））を得た。
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬL丸底フラスコに化合物１６の合成で得られた混合物（１５３ｍｇ）をとり、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（４ｍＬ，３：１）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、パラジウム炭素（５０ｍｇ）を室温で加え、フラスコ内を水素置換し、３時間激しく撹拌した。反応後、パラジウム炭素を濾過、テトラヒドロフランーメタノール混合液（３２ｍＬ，３：１）で洗浄、得られた有機層をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。引き続き、脱水メタノール（１０ｍＬ）とナトリウムメトキシドメタノール溶液（５９１μＬ，２．９４ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却下、順次加え、３０分間撹拌した。撹拌後、精製水（５．９１ｍＬ）を加え、さらに室温で３０分間撹拌した。その後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色個体として化合物５（１０ｍｇ，２１μｍｏｌ，１２％（３行程収率））を得た。
【0111】
[分取条件]
分取カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎＯＤＳ,ｓｉｚｅ２０ｍｍｘ２５９ｍｍ５μｍ
溶離液：Ａ（０．１％ギ酸水溶液）、Ｂ（アセトニトリル）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５００μＬ
温度：４０℃
検出波長：２８０ｎｍ
グラジエント条件Ｂ（％）：３→１０％（５分）、１０％（１５分）
分取カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎＯＤＳ,ｓｉｚｅ２０ｍｍｘ２５９ｍｍ５μｍ
溶離液：Ａ（０．１％ギ酸水溶液）、Ｂ（アセトニトリル）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５００μＬ
温度：４０℃
検出波長：２８０ｎｍ
グラジエント条件Ｂ（％）：３→１０％（５分）、１０％（１５分）
【0112】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ－ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６（９：１））δ６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．４６（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）
【0113】
ＨＲＭＳｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ２１Ｈ２２Ｏ１２Ｎａ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋：４８９．１００３；ｆｏｕｎｄ：４８９．１０２０．
【0114】
比較例
本発明の工程－２において、ｔ－ブチルジメチルシリルクロリドに代えて、表１に示す試薬を用いてＡ環の水酸基保護を検討したが、アリル化試薬の場合、反応性が低く目的の化合物が得られなかった。一方で、ｔ－ブチルジメチルシリルクロリドでは、５置換体ならびに７置換体が良好な収率で得られた。
本発明の工程－２において、ｔ－ブチルジメチルシリルクロリドに代えて、表１に示す試薬を用いてＡ環の水酸基保護を検討したが、アリル化試薬の場合、反応性が低く目的の化合物が得られなかった。一方で、ｔ－ブチルジメチルシリルクロリドでは、５置換体ならびに７置換体が良好な収率で得られた。
【0115】
【表1】
