特許 7379913 ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物及び眼科用製品

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-11-07

(45)【発行日】2023-11-15

(54)【発明の名称】ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物及び眼科用製品

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/07 20060101AFI20231108BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20231108BHJP

   A61K 47/08 20060101ALI20231108BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20231108BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20231108BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20231108BHJP

【ＦＩ】

A61K31/07

A61K9/08

A61K47/08

A61K47/10

A61K47/36

A61P27/02

【請求項の数】 7

(21)【出願番号】P 2019145020

(22)【出願日】2019-08-07

(65)【公開番号】P2021024829

(43)【公開日】2021-02-22

【審査請求日】2022-05-09

(73)【特許権者】

【識別番号】000006769

【氏名又は名称】ライオン株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110002240

【氏名又は名称】弁理士法人英明国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】大石 真嘉

【審査官】篭島 福太郎

(56)【参考文献】

【文献】特開２０１１－１１６６８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１６－０２７０３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１３－２３７６３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００９－１７３６３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０７－１１８１４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１８－００８９４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１４－１２９３２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１８／０７４４２１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／００３７９６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／０７

Ａ６１Ｋ ９／０８

Ａ６１Ｋ ４７／０８

Ａ６１Ｋ ４７／１０

Ａ６１Ｋ ４７／３６

Ａ６１Ｐ ２７／０２

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（Ａ）ビタミンＡ３．５万単位／１００ｍＬ以上、
（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール０．０５ｗ／ｖ％以上、
（Ｃ）コンドロイチン硫酸エステル及びその塩から選ばれる１種以上、及び
（Ｄ）ビタミンＥ
を含有し、ジブチルヒドロキシトルエン及びジブチルヒドロキシアニソールの合計含有量が０．００１ｗ／ｖ％以下であり、
（Ｃ）／（Ｂ）で表される、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の含有質量比が０．０３～２．５であるソフトコンタクトレンズ用眼科組成物（但し、（ａ）フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（ｂ）コンドロイチン硫酸、アミノエチルスルホン酸、アスパラギン酸、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有する、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物を除く。）。

【請求項2】

組成物のｐＨが７．４～８．０である、請求項１記載のソフトコンタクトレンズ用眼科組成物。

【請求項3】

（Ａ）成分の含有量が５万単位／１００ｍＬ以上である、請求項１又は２記載のソフトコンタクトレンズ用眼科組成物。

【請求項4】

（Ａ）成分の含有量が６万～６．５万単位／１００ｍＬである、請求項３記載のソフトコンタクトレンズ用眼科組成物。

【請求項5】

（Ｃ）／（Ｂ）で表される、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の含有質量比が０．０５～１である請求項１～４のいずれか１項記載のソフトコンタクトレンズ用眼科組成物。

【請求項6】

（Ｂ）成分（ｇ）／（Ａ）成分（万単位）で表される、（Ａ）成分と（Ｂ）成分の含有質量比が０．００７～０．５である請求項１～５のいずれか１項記載のソフトコンタクトレンズ用眼科組成物。

【請求項7】

請求項１～６のいずれか１項記載のソフトコンタクトレンズ用眼科組成物と、このソフトコンタクトレンズ用眼科組成物が充填された容器と、この容器を包装する包囲体とを有する眼科用製品であって、
（１）包囲体内への不活性ガス注入、（２）包囲体内への酸素吸収剤の同梱、（３）酸素吸収能を有する容器、又は（４）酸素吸収能を有する包囲体のいずれか１以上の手段を用いた眼科用製品。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ビタミンＡを含有するソフトコンタクトレンズ用眼科組成物及び眼科用製品に関するものである。

【背景技術】

【0002】

ビタミンＡは、角膜・結膜や皮膚粘膜の角化症、角膜上皮障害等の予防や治療に有効な成分として注目されている。コンタクトレンズ使用者は角膜上皮障害を受けやすいため、ビタミンＡは有用である。

【0003】

一方、脂溶性ビタミンであるビタミンＡは、空気、光、熱、酸、金属イオン等に非常に敏感であり、特に、水溶液中では不安定であるため、眼科用組成物に安定に配合する技術が求められていた。特にビタミンＡの有効性が発揮される高濃度では、ビタミンＡを安定に配合することが困難であった。

【0004】

ビタミンＡの安定化技術としては、ポリエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤や、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール等を配合する技術（特許文献１：特開昭４８－４８６１７号公報）が提案されている。

【0005】

ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソールは、ビタミンＡの安定性には効果を有するものの、ソフトコンタクトレンズ装着時に使用すると、ソフトコンタクトレンズへ吸着し（特許文献２：特開２０１１－１１６６８８号公報）、吸着による眼への影響、ソフトコンタクトレンズ物性への影響が懸念されるため、ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物に配合することは好ましくない。

【0006】

以上のことから、ビタミンＡを含有するソフトコンタクトレンズ用眼科組成物において、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソールが低濃度であっても、ビタミンＡの安定性をさらに高める技術が望まれていた。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【文献】特開昭４８－４８６１７号公報

【文献】特開２０１１－１１６６８８号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、ビタミンＡを３．５万単位／１００ｍＬ以上を含有するソフトコンタクトレンズ用眼科組成物において、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソールが低濃度であっても、ビタミンＡの安定性に優れたソフトコンタクトレンズ用点眼剤及び眼科用製品を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）ビタミンＡを３．５万単位／１００ｍＬ以上含有するソフトコンタクトレンズ用眼科組成物に、特定量以上の（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、及び（Ｃ）コンドロイチン硫酸エステル及びその塩から選ばれる１種以上を配合することで、ジブチルヒドロキシトルエン及びジブチルヒドロキシアニソールの合計含有量が低濃度であるにもかかわらず、（Ａ）ビタミンＡを安定化できることを知見し、本発明をなすに至ったものである。

【0010】

従って、本発明は、下記ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物及び眼科用製品を提供する。
１．（Ａ）ビタミンＡ３．５万単位／１００ｍＬ以上、
（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール０．０５ｗ／ｖ％以上、及び
（Ｃ）コンドロイチン硫酸エステル及びその塩から選ばれる１種以上
を含有し、ジブチルヒドロキシトルエン及びジブチルヒドロキシアニソールの合計含有量が０．００１ｗ／ｖ％以下であるソフトコンタクトレンズ用眼科組成物。
２．さらに、（Ｄ）ビタミンＥを含有する１記載のソフトコンタクトレンズ用眼科組成物。
３．（Ａ）成分の含有量が５万単位／１００ｍＬ以上である１又は２記載のソフトコンタクトレンズ用眼科組成物。
４．（Ａ）成分の含有量が６万～６．５万単位／１００ｍＬである３記載のソフトコンタクトレンズ用眼科組成物。
５．（Ｃ）／（Ｂ）で表される、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の含有質量比が０．０１～５である１～４のいずれかに記載のソフトコンタクトレンズ用眼科組成物。
６．（Ｂ）成分（ｇ）／（Ａ）成分（万単位）で表される、（Ａ）成分と（Ｂ）成分の含有質量比が０．００７～０．５である１～５のいずれかに記載のソフトコンタクトレンズ用眼科組成物。
７．１～６のいずれかに記載のソフトコンタクトレンズ用眼科組成物と、このソフトコンタクトレンズ用眼科組成物が充填された容器と、この容器を包装する包囲体とを有する眼科用製品であって、
（１）包囲体内への不活性ガス注入、（２）包囲体内への酸素吸収剤の同梱、（３）酸素吸収能を有する容器、又は（４）酸素吸収能を有する包囲体のいずれか１以上の手段を用いた眼科用製品。

【発明の効果】

【0011】

本発明によれば、ビタミンＡを３．５万単位／１００ｍＬ以上含有するソフトコンタクトレンズ用点眼剤において、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソールが低濃度であっても、ビタミンＡの安定性に優れたソフトコンタクトレンズ用点眼剤を提供することができる。

【発明を実施するための形態】

【0012】

以下、本発明について詳細に説明する。
[（Ａ）ビタミンＡ]
ビタミンＡは、角膜・結膜や皮膚粘膜の角化症、角膜上皮障害等の予防や治療に有効な成分であり、涙液油層安定化効果も有する。特に、コンタクトレンズ使用者は角膜上皮障害を受けやすいため、ビタミンＡは有用である。ビタミンＡとしては、例えば、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステルが好ましい。

【0013】

（Ａ）成分のソフトコンタクトレンズ用眼科組成物（以下、眼科用組成物と略す場合がある。）中の含有量は、３．５万単位／１００ｍＬ以上が好ましく、４万～６．５万単位／１００ｍＬがより好ましく、４．５万～６．５万単位／１００ｍＬがさらに好ましく、角膜上皮障害等の予防や治療への有効性の観点から、５万単位／１００ｍＬ以上、５～６．５万単位／１００ｍＬの順で特に好ましい。本発明によれば、（Ａ）成分の含有量が６万～６．５万単位／１００ｍＬの範囲であっても、（Ａ）成分の高い安定性効果が得られる。よって、上記（Ａ）成分の高い有効性と安定性を両立できる点から、６万～６．５万単位／１００ｍＬが最も好ましい。例えば、１７４万国際単位／ｇの場合、液体眼科用組成物中の（Ａ）成分の含有量は、０．０２０ｗ／ｖ％以上が好ましく、０．０２３～０．０３７ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０２６～０．０３７ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．０２９ｗ／ｖ％以上、０．０２９～０．０３７ｗ／ｖ％の順で特に好ましく、０．０３４～０．０３７ｗ／ｖ％が最も好ましい。

【0014】

[（Ｂ）成分]
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）は、（Ａ）成分の安定性を向上させるものであり、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは特に限定されるものではなく、医薬品添加物規格（薬添規）に記載されたものを用いることができる。エチレンオキシドの平均重合度は４～２００が好ましく、２０～２００がより好ましく、プロピレンオキシドの平均重合度は５～１００が好ましく、２０～７０がより好ましく、ブロック共重合体でもランダム重合体でもよい。具体的には、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール：Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ１２７（ＢＡＳＦ社製）、ユニルーブ７０ＤＰ－９５０Ｂ（日本油脂（株）製）等、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール：ＬｕｔｒｏｌＦ１２７、ＢＡＳＦジャパン社製等、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール：プルロニックＦ－８７（ＢＡＳＦ社製）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール：プルロニックＦ－６８（ＢＡＳＦ社製）、プロノン＃１８８Ｐ（日本油脂（株）製）等、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール：プルロニックＰ１２３（ＢＡＳＦ社製）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール：プルロニックＰ８５（ＢＡＳＦ社製）、プロノン＃２３５Ｐ（日本油脂（株）製）等、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール：プルロニックＬ－４４、テトロニック（ＢＡＳＦ社製）等が挙げられる。中でも、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールが好ましい。

【0015】

（Ｂ）成分の含有量は、眼科用組成物中０．０５ｗ／ｖ％以上であり、０．１～２ｗ／ｖ％が好ましく、０．２～１．５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．３～１．２ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．５～１．０ｗ／ｖ％が特に好ましい。このような範囲とすることで、（Ａ）ビタミンＡの安定性がより向上する。

【0016】

[（Ｃ）成分]
コンドロイチン硫酸エステル又はその塩は、（Ａ）成分の安定性を向上させるものであり、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。コンドロイチン硫酸エステル塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に限定されないが、例えば、ナトリウム塩等が挙げられる。

【0017】

（Ｃ）成分の含有量は、眼科用組成物中０．０１～１．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．０２～０．８ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０４～０．５ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．０５～０．５ｗ／ｖ％が特に好ましい。このような範囲とすることで、（Ａ）ビタミンＡの安定性がより向上する。

【0018】

（Ｃ）／（Ｂ）で表される、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の含有質量比は０．０１～５が好ましく、０．０３～２．５がより好ましく、０．０４～１．５がさらに好ましく、０．０５～１が特に好ましい。なお、この比率はｗ／ｖ％比であるが、質量比と同じである。

【0019】

（Ｂ）成分（ｇ）／（Ａ）成分（万単位）で表される、（Ａ）成分と（Ｂ）成分の含有質量比は０．００８～０．５が好ましく、０．０１～０．３がより好ましく、０．０５～０．２がさらに好ましい。

【0020】

（Ｃ）成分（ｇ）／（Ａ）成分（万単位）で表される、（Ａ）成分と（Ｃ）成分の含有質量比は０．００５～０．１５が好ましく、０．００６～０．１がより好ましく、０．００７～０．０９がさらに好ましく、０．００７～０．０８が特に好ましい。

【0021】

本発明の眼科用組成物中、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及びジブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）の合計含有量は０．００１ｗ／ｖ％以下であり、０．０００５ｗ／ｖ％以下がより好ましく、０．０００１ｗ／ｖ％以下がさらに好ましく、０ｗ／ｖ％でもよい。本発明によれば、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及びジブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）の合計含有量が上記以下となっても、（Ａ）ビタミンＡの安定性が得られる共に、これらの含有量を減らすことで、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソールのソフトコンタクトレンズへの吸着による眼への影響、ソフトコンタクトレンズ物性への影響を防ぐことができる。

【0022】

[（Ｄ）成分]
本発明の眼科用組成物には、（Ａ）ビタミンＡの安定化の点から、（Ｄ）ビタミンＥを配合することが好ましい。（Ｄ）ビタミンＥとしては、例えば、トコフェロール、トコトリエノール、これらの塩、誘導体（エステル）等が挙げられる。具体的には、例えば、ｄ－α－トコフェロール、ｄｌ－α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール等があり、これらの誘導体としては、例えば、ビタミンＥ酢酸エステル（酢酸トコフェロール）、ビタミンＥニコチン酸エステル、ビタミンＥコハク酸エステル、ビタミンＥリノレン酸エステル等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

【0023】

（Ｄ）成分の含有量は、眼科用組成物中０．０１～１ｗ／ｖ％が好ましく、０．０２～０．０８ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０３～０．０５ｗ／ｖ％がさらに好ましい。このような範囲とすることで、（Ａ）ビタミンＡの安定性がより向上する。

【0024】

［その他の成分］
本発明の眼科用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、眼科用組成物に配合されるその他の成分を適量配合することができる。その他の成分としては下記のものが例示され、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

【0025】

（Ｂ）成分以外の非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

【0026】

ポリオキシエチレンヒマシ油（ＰＯＥヒマシ油）は、ヒマシ油に酸化エチレン（ＥＯ）を付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレンヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、３～６０モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレンヒマシ油３（ＥＯ平均付加モル数３）、ポリオキシエチレンヒマシ油１０（ＥＯ平均付加モル数１０）、ポリオキシエチレンヒマシ油２０（ＥＯ平均付加モル数２０）、ポリオキシエチレンヒマシ油３５（ＥＯ平均付加モル数３５）、ポリオキシエチレンヒマシ油４０（ＥＯ平均付加モル数４０）、ポリオキシエチレンヒマシ油５０（ＥＯ平均付加モル数５０）、ポリオキシエチレンヒマシ油６０（ＥＯ平均付加モル数６０）等が挙げられる。中でも、ポリオキシエチレンヒマシ油３５が好ましい。

【0027】

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＰＯＥ硬化ヒマシ油）は、水添したヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、５～１００モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５（ＥＯ平均付加モル数５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０（ＥＯ平均付加モル数１０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０（ＥＯ平均付加モル数２０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油３０（ＥＯ平均付加モル数３０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＥＯ平均付加モル数４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＥＯ平均付加モル数５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＥＯ平均付加モル数６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０（ＥＯ平均付加モル数８０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００（ＥＯ平均付加モル数１００）等が挙げられる。中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が好ましい。

【0028】

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル）としては、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が挙げられる。中でも、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が好ましい。

【0029】

ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリエチレングリコール－２５、ステアリン酸ポリエチレングリコール－４０等が挙げられ、中でもステアリン酸ポリエチレングリコール－４０が好ましい。

【0030】

（Ｂ）成分以外の非イオン性界面活性剤を配合する場合、その含有量は、眼科用組成物中０．０１～１．５ｗ／ｖ％が好ましく、０．０５～１．０ｗ／ｖ％がより好ましく、０．１～０．５ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

【0031】

（Ｂ）成分／非イオン界面活性剤（但し、（Ｂ）成分を含む）で表される含有質量比は、（Ａ）ビタミンＡの安定性の点から、０．１～１が好ましく、０．３～１がより好ましい。０．５～１がさらに好ましい。

【0032】

ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール及び（Ｄ）ビタミンＥ以外の安定化剤（抗酸化剤）としては、例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、シクロデキストリン、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム（無水亜硫酸ナトリウム）、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム等の亜硫酸塩等が挙げられる。これらのジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール及び（Ｄ）ビタミンＥ以外の安定化剤を配合する場合、その含有量は、眼刺激軽減の観点から、眼科用組成物中０．５ｗ／ｖ％以下が好ましく、０．３ｗ／ｖ％以下、０．２ｗ／ｖ％以下、０．１ｗ／ｖ％以下の順で好ましい。

【0033】

糖類としては、例えば、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。なお、これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。糖類を配合する場合の含有量は、眼科用組成物中０．００１～５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

【0034】

緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、トロメタモール、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム等）、各種アミノ酸類（イプシロン－アミノカプロン酸、アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム）等が挙げられる。中でも、ホウ酸、ホウ砂、トロメタモールが好ましい。緩衝剤を配合する場合の含有量は、組成物中０．００１～５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～３ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～２ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

【0035】

ｐＨ調整剤としては、例えば、無機酸又は無機アルカリ剤が挙げられる。具体的には、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。組成物のｐＨは３．５～８．０が好ましく、５．５～８．０がより好ましい。凍結融解における析出抑制効果の観点から、６．０～８．０がさらに好ましい。なお、ｐＨの測定は、２５℃でｐＨメータ（ＨＭ－２５Ｒ、東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。

【0036】

等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられる。涙液油層不安定化が引き起こす諸症状をより改善する点から、塩化ナトリウム又は塩化カリウムを配合し、等張化されていることが好ましい。組成物の対生理食塩水浸透圧比は、０．６０～２．００が好ましく、０．６０～１．５５がより好ましく、０．８３～１．２０が最も好ましい。なお、浸透圧の測定は、２５℃で自動浸透圧計（Ａ２Ｏ、アドバンスドインストルメンツ社）を用いて行う。

【0037】

清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール等が挙げられる。ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。清涼化剤を配合する場合の含有量は、組成物中０．０００１～０．２ｗ／ｖ％が好ましい。

【0038】

多価アルコールとしては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。多価アルコールを配合する場合の含有量は、眼科用組成物中０．００１～５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

【0039】

粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。粘稠剤を配合する場合、その含有量は組成物中０．００１～５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～０．５ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

【0040】

防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸及びその塩、チメロサール、フェニルエチルアルコール、アルキルアミノエチルグリシン、クロルヘキシジングルコン酸、パラオシキ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等が挙げられる。これらは、組成物中０．１ｗ／ｖ％以下が好ましく、０．０１ｗ／ｖ％以下がより好ましく、０．００１ｗ／ｖ％以下がさらに好ましく、０．０００１ｗ／ｖ％以下が最も好ましく、配合しなくてもよい。

【0041】

油性成分としては、流動パラフィン、ヒマシ油、大豆油、オリーブ油、ゴマ油、コーン油、ヤシ油、アーモンド油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、白色ワセリン、ミックストコフェロール、流動パラフィン、ワックスエステル、ステロールエステル等が挙げられる。油性成分を配合する場合その含有量は、眼科用組成物中０．００１～１．０ｗ／ｖ％が好ましい。

【0042】

薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去成分（例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、エフェドリン塩酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ナファゾリン硝酸塩、フェニレフリン塩酸塩、ｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩等）、消炎・収斂剤（例えば、ネオスチグミンメチル硫酸塩、イプシロン－アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリン塩化物水和物、ベルベリン硫酸塩水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、リゾチーム塩酸塩等）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩等）、水溶性ビタミン類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等）、アミノ酸類（例えば、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ－アスパラギン酸カリウム・マグネシウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム等）、サルファ剤等が挙げられる。薬物を配合する場合、薬物の配合量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが、眼科用組成物中０．００１～５ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

【0043】

なお、抗充血薬（塩酸テトラヒドロゾリン、ナファゾリン塩酸塩等）、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム等の第４級アンモニウム塩等は、本発明の眼科用組成物には含まれないことが好ましい。

【0044】

水としては、精製水、滅菌水等を用いることができ、水の含有量は、組成物の残部とすることができる。具体的には、組成物中９０～９９．９ｗ／ｖ％が好ましく、９３～９８ｗ／ｖ％がより好ましい。

【0045】

[製造方法]
本発明の眼科用組成物の製造方法は特に限定されないが、例えば、（Ａ），（Ｄ）成分等の油性成分と、（Ｂ）成分等の界面活性剤成分との混合溶液を、（Ｃ）成分等の水性成分を含む水溶液と混合して乳化し、ｐＨ調整後、総体積を水により調整することにより得ることができる。各液体の混合方法は、一般的な方法でよく、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。各液体の混合温度は特に限定しないが、油性成分と界面活性剤成分が共に融解温度以上であることが好ましく、具体的には４０～９５℃の範囲から適宜選定される。

【0046】

[ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物]
本発明は、ソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物であり、ソフトコンタクトレンズを装着する者が使用できるものである。具体的には、ソフトコンタクトレンズ用点眼剤（ソフトコンタクトレンズ装着中に使用可能）、ソフトコンタクトレンズ用装着液、ソフトコンタクトレンズ取り外し液等が挙げられるが、特にソフトコンタクトレンズ用点眼剤として好適に使用できる。ソフトコンタクトレンズ用点眼剤として使用する場合、１回につき１０～５０μＬ、好ましくは１０～３０μＬを１～３滴１日につき１～６回点眼することができる。ソフトコンタクトレンズとしては特に限定されず、ＦＤＡによる４分類（グループＩ～ＩＶ）の全てのソフトコンタクトレンズに用いることができる。また、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズにも用いることができる。

【0047】

本発明の組成物は眼への適用を容易にする点から液体が好ましく、２５℃における粘度は、１～５０ｍＰａ・ｓが好ましく、１～３０ｍＰａ・ｓがより好ましく、１～１０ｍＰａ・ｓがさらに好ましい。なお、粘度の測定は、コーンプレート型粘度計（ＤＶ２Ｔ、英弘精機（株））を用いて行う。

【0048】

［眼科用製品］
本発明は、眼科用組成物と、この眼科用組成物が充填された容器と、この容器を包装する包囲体とを有する眼科用製品であって、眼科用組成物中の酸素濃度が低減された状態で保存される手段を用いて、（Ａ）ビタミンＡの安定化をより向上できる。手段としては、（１）包囲体内への不活性ガス注入、（２）包囲体内への酸素吸収剤の同梱、（３）酸素吸収能を有する容器、又は（４）酸素吸収能を有する包囲体等が挙げられる。なお、包囲体は容器を密封できるものが好ましい。

【0049】

容器としては、プラスチック製容器が好ましく、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリカーボネート、ポリアリレート、ポリ塩化ビニル等の材質又はこれら材質の複合体からなるもの等を用いることができる。特にポリエチレンテレフタレートが好ましい。容器の酸素透過係数は、１０ｃｃ／（ｍ²・２４ｈｒ・ａｔｍ）以上が好ましい。製品中の眼科用組成物の量は、製品及びその使用方法に応じて適宜選択することができ、例えば点眼剤の場合、２～２０ｍＬが好ましく、５～２０ｍＬがより好ましい。また、容器の容量は、充填する眼科用組成物の量に応じて適切に選定することが好ましく、充填する眼科用組成物の量に対して１００～１５０％が好ましい。例えば点眼剤の場合、２～３０ｍＬが好ましい。点眼剤は特に限定されず、マルチドーズ点眼剤でもディスポーザブル点眼剤でもよい。

【0050】

中栓、キャップは、公知の眼科用製品の容器に使用される材質のキャップを使用することができる。中栓の材質としては、メルトフローレート２．０以下、好ましくは１．２～１．８のポリエチレン、ポリプロピレンが好ましい。キャップの材質としては、ポリエチレン、ポリプロピレンが好ましい。

【0051】

包囲体としては、例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ナイロン、セロファン、ポリ塩化ビニルフィルム、アルミ箔、アルミニウムを蒸着したポリビニルアルコール系・ポリアミド系フィルム、アルミナを蒸着したポリエチレンテレフタレート、酸化ケイ素を蒸着したポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニリデンをコートしたフィルム又はラミネートフィルム等、これらの複合、多層フィルム等が挙げられる。中でも、ポリエチレンテレフタレート／ポリエチレン多層フィルム、アルミナを蒸着したポリエチレンテレフタレート／ポリエチレン多層フィルムが好ましい。包囲体の酸素透過係数は、１０ｃｃ／（ｍ²・２４ｈｒ・ａｔｍ）以下（即ち、０～１０ｃｃ／（ｍ²・２４ｈｒ・ａｔｍ））の酸素非透過性包囲体が好ましい。

【0052】

（１）包囲体内への不活性ガス注入
不活性ガスとしては、窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン等が挙げられる。中でも窒素ガスが好ましい。不活性ガスの濃度は、包囲体とプラスチック製容器との間に形成された空間容積中、好ましくは５０容積％以上、より好ましくは８０容積％以上、さらに好ましくは９０容積％以上である。上限は特に限定されず、１００容積％以下である。このような濃度にするためには、包囲体とプラスチック製容器との間に形成された空間を、不活性ガスで置換すればよい。

【0053】

（２）包囲体内への酸素吸収剤の同梱
具体的には、三菱ガス化学（株）製のエージレス（登録商標）（ＦＸ、ＳＰ、ＳＳ、ＳＰＥ、ＺＰ、Ｚ－ＰＴ、Ｚ－ＰＴ１５、Ｚ－ＰＫＣ、ＧＬＳ、ＧＬ－Ｍ、Ｚ－２０ＰＫヤ）、ファーマキープ、（株）常盤産業製のバイタロン、（株）博洋製のサンソレス、パウダーテック（株）製のワンダーキープ、アイリス・ファインプロダクツ（株）製のサンソカット等を用いることができる。

【0054】

（３）酸素吸収能を有する容器
具体的には、東洋製罐（株）製のオキシブロック、三菱ガス化学（株）製のオキシヴァニッシュ等を用いることができる。

【0055】

（４）酸素吸収能を有する包囲体
具体的には、共同印刷（株）製のオキシキャッチ（登録商標）ＩＣＡ、シールドエアー社製のＣｒｙｏｖａｃ（登録商標） ＯＳフィルム、スタープラスチック工業（株）製のハイスターＯ２、三菱ガス化学（株）製のエージレスオーマック、東洋製罐（株）製のオキシデック等を用いることができる。

【0056】

上記手段は適宜組み合わせることができ、（２）、（４）が好ましく、（１）＋（２）、（１）＋（４）がより好ましい。

【0057】

[（Ａ）ビタミンＡの安定化方法]
本発明は、（Ａ）ビタミンＡを含有し、ジブチルヒドロキシトルエン及びジブチルヒドロキシアニソールの合計含有量が０．００１ｗ／ｖ％以下であるソフトコンタクトレンズ用眼科組成物に、
（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン０．０５ｗ／ｖ％以上、及び
（Ｃ）コンドロイチン硫酸エステル及びその塩から選ばれる１種以上
を配合する、（Ａ）ビタミンＡの安定化方法である。なお、好適な成分、及びその含有量等は上記と同じである。

【実施例】

【0058】

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。

【0059】

［実施例１，２、比較例１～３］
下記表に示す（Ｃ）成分を含む各水性成分を９０ｍＬの水に溶解し、９０℃、１５分間加温混合して水性成分水溶液を得た。別途、（Ａ）成分（必要に応じて（Ｄ）成分）及び（Ｂ）成分の混合溶液を作製し、９０℃、１５分間加熱混合した。次に、得られた混合溶液を上記水性成分水溶液に所定量加え、さらに９０℃、１５分間加熱混合した。その後、室温まで冷却し、１００ｍＬになるように水を加え、ソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物を得た。

【0060】

＜ビタミンＡの安定性試験＞（レチノールパルミチン酸エステルの残存率（％））
眼科用組成物１５ｍＬを、１５ｍＬのポリエチレンテレフタレート容器に充填した。これを、酸素吸収剤（エージレス(型番：Ｚ－ＰＴ１５)、三菱ガス化学株式会社製）を同梱し、包囲体[アルミナを蒸着したポリエチレンテレフタレート／ポリエチレン多層フィルム、酸素透過度０．２ｃｃ／（ｍ²・２４ｈｒ・ａｔｍ）、Ｗ９．０×Ｌ６．５（ｃｍ））]でフィルム包装を施して密封して眼科用製品を得た。得られた眼科用製品を４０℃・７５％ＲＨ６ヶ月保存した。眼科用組成物中のレチノールパルミチン酸エステル含量を、製造直後及び４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後に測定した。測定は、高速液体クロマトグラフ法を用いて測定を行った。得られたレチノールパルミチン酸エステル含量から、下記式に基づき、レチノールパルミチン酸エステルの残存率（％）を算出した。
レチノールパルミチン酸エステル残存率（％）
＝保存後のレチノールパルミチン酸エステル含量／製造直後のレチノールパルミチン酸エステル含量×１００

【0061】

【表1】

【0062】

比較例２は、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）０．００５ｗ／ｖ％を配合しているため、レチノールパルミチン酸エステル残存率（％）が高いが、ソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物としては好適ではない。比較例１で明らかであるように、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が配合されないと、レチノールパルミチン酸エステル残存率（％）が低下した。
実施例では、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）無配合であっても、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を配合した比較例２よりも高いレチノールパルミチン酸エステル残存率（％）が得られた。
比較例３では、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの代わりに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を用いると、（Ｃ）コンドロイチン硫酸エステルナトリウムによるレチノールパルミチン酸エステル安定化効果が得られなかった。

【0063】

［実施例３～１３］
上記実施例と同様の方法で、下記表に記載された組成のソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物を得た。得られたソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物を上記実施例と同様の方法で眼科用製品を得た。得られた眼科用製品は上記実施例と同様のレチノールパルミチン酸エステル残存率（％）であった。

【0064】

【表2】

【0065】

【表3】

【0066】

上記例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。
レチノールパルミチン酸エステル：レチノールパルミチン酸エステル［１７４万Ｉ．Ｕ．／ｇ］、ＤＳＭ社製
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール：ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（ＬｕｔｒｏｌＦ１２７、ＢＡＳＦジャパン社製）
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油：ＨＣＯ－６０、日本サーファクタント工業（株）製
コンドロイチン硫酸エステルナトリウム：コンドロイチン硫酸エステルナトリウム、マルハニチロ（株）製
酢酸ｄ－α－トコフェロール：理研Ｅアセテートα、理研ビタミン社製
ジブチルヒドロキシトルエン：ジブチルヒドロキシトルエン、富士フイルム和光純薬（株）製
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：メトローズ ６０ＳＨ－４０００、信越化学工業（株）製
ポリビニルピロリドン：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ９０Ｆ、ＢＡＳＦ
ヒアルロン酸ナトリウム：バイオヒアルロン酸（ＳＺＥ）、（株）資生堂