特許 7382406 ムスカリンＭ１および／またはＭ４受容体アゴニストとしてのキノリノンおよびベンゾオキサジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-11-08

(45)【発行日】2023-11-16

(54)【発明の名称】ムスカリンＭ１および／またはＭ４受容体アゴニストとしてのキノリノンおよびベンゾオキサジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 413/14 20060101AFI20231109BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20231109BHJP

   A61K 31/4995 20060101ALI20231109BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20231109BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20231109BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20231109BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20231109BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231109BHJP

   C07D 453/06 20060101ALI20231109BHJP

   C07D 471/08 20060101ALI20231109BHJP

【ＦＩ】

C07D413/14 CSP

A61K31/4709

A61K31/4995

A61P25/04

A61P25/18

A61P25/28

A61P29/00

A61P43/00 111

C07D453/06

C07D471/08

【請求項の数】 12

(21)【出願番号】P 2021532237

(86)(22)【出願日】2019-12-09

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-26

(86)【国際出願番号】 GB2019053467

(87)【国際公開番号】W WO2020115506

(87)【国際公開日】2020-06-11

【審査請求日】2022-11-11

(31)【優先権主張番号】1819961.2

(32)【優先日】2018-12-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】514120896

【氏名又は名称】ヘプタレス セラピューティクス リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｈｅｐｔａｒｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100106080

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 晶子

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン，ジャイルズ・アルバート

(72)【発明者】

【氏名】コングリーヴ，マイルズ・スチュアート

(72)【発明者】

【氏名】テハン，ベンジャミン・ジェラルド

(72)【発明者】

【氏名】ピックワース，マーク

【審査官】安藤 倫世

(56)【参考文献】

【文献】特表２００８－５２４３２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００９／１０６５３４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】Journal of Medicinal Chemistry，2014年，57(21)，9065-9077

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：

【化1】

またはその塩（式中、
Ｒ^１は、以下：

【化2】

であり；
ｎは、１、２、３または４であり；
Ｘ^１は、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ^２およびＸ^３は、合わせると合計で４～６個の炭素原子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分：

【化3】

が、単環式環系または二環式環系を表すように互いに連結している、飽和炭化水素基であり；
Ｚは、ＣＨ_２またはＣＯであり；
Ｘ^４は、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｒ^２は、ＦまたはＨである）。

【請求項2】

式（ＩＩ）：

【化4】

の請求項１に記載の化合物、またはその塩。

【請求項3】

式（ＩＩＩ）：

【化5】

の請求項１に記載の化合物、またはその塩。

【請求項4】

以下の部分：

【化6】

によって形成された環系が、以下の単環式環系：

【化7】

であるか；
または、二環式環系ＡもしくはＢ：

【化8】

から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

以下の部分：

【化9】

によって形成された環系が、以下の二環式環系Ａ１：

【化10】

である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

以下：
１－［３－［４－［２－（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イルオキシ）エチル］－１－ピペリジル］プロピル］－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、
１－［３－［４－［４－（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イルオキシ）ブチル］－１－ピペリジル］プロピル］－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、
１－［３－［３－［２－（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イルオキシ）エチル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］プロピル］－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、
１－［３－［３－［３－（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イルオキシ）プロピル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］プロピル］－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、
１－［３－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－［２－（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イルオキシ）エトキシ］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］プロピル］－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、
１－［３－［３－［３－（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イルオキシ）プロピル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］プロピル］－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、
４－［３－［４－［２－（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イルオキシ）エチル］－１－ピペリジル］プロピル］－７－フルオロ－１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、
４－［３－［４－［４－（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イルオキシ）ブチル］－１－ピペリジル］プロピル］－７－フルオロ－１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、
３－［３－［８－［３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル）プロピル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］プロポキシ］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、
２－［２－［１－［３－（２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１－イル）プロピル］－４－ピペリジル］エチル］イソオキサゾリジン－３－オン、
２－［４－［１－［３－（２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１－イル）プロピル］－４－ピペリジル］ブチル］イソオキサゾリジン－３－オン、
２－［５－［１－［３－（２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１－イル）プロピル］－４－ピペリジル］ペンチル］イソオキサゾリジン－３－オン、
２－［３－［８－［３－（２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１－イル）
プロピル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］プロピル）イソオキサゾリジン－３－オン、
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。

【請求項7】

医薬における使用のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項9】

ムスカリンＭ_１受容体アゴニスト活性を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

認知障害もしくは精神病性障害の処置における使用のための、あるいは急性、慢性、神経性もしくは炎症性疼痛を処置するまたはそれらの重症度を軽減するための、請求項１から６に記載の化合物。

【請求項11】

認知障害が、アルツハイマー病である、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

認知障害が、レビー小体型認知症である、請求項１０に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、あるクラスの新規な複素環式化合物、それらの塩、それらを含む医薬組成物、およびヒトの身体の治療におけるその使用に関する。特に、本発明は、ムスカリンＭ_１受容体および／またはＭ_４受容体のアゴニストであるあるクラスの化合物を対象とし、したがって、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、およびムスカリンＭ_１／Ｍ_４受容体により媒介される他の疾患の処置、ならびに疼痛の処置または緩和に有用である。

【背景技術】

【0002】

ムスカリンアセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、中枢神経系と末梢神経系の両方において、神経伝達物質であるアセチルコリンの作用を媒介する、Ｇタンパク質共役型受容体スパーファミリーのメンバーである。５つのｍＡＣｈＲサブタイプ、すなわちＭ_１～Ｍ_５がクローニングされている。Ｍ_１ ｍＡＣｈＲは、皮質、海馬、線条体および視床において、シナプス後に主に発現される。Ｍ_２ ｍＡＣｈＲは、脳幹および視床に主に位置するが、皮質、海馬および線条体にも位置し、これらにおいては、Ｍ_２ ｍＡＣｈＲは、コリン作動性シナプス末端に存在する（Ｌａｎｇｍｅａｄら、２００８年 Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。しかし、Ｍ_２ ｍＡＣｈＲは末梢においても、心臓組織表面（Ｍ_２ ｍＡＣｈＲは、心臓の迷走神経支配を媒介する）、ならびに平滑筋および外分泌腺中にも発現する。Ｍ_３ ｍＡＣｈＲは、ＣＮＳでは、比較的低いレベルで発現されるが、平滑筋、ならびに汗腺および唾液腺などの腺組織では、幅広く発現する（Ｌａｎｇｍｅａｄら、２００８年Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。

【0003】

中枢神経系におけるムスカリン受容体、とりわけＭ_１ ｍＡＣｈＲは、一層高い認知処理を媒介する際に重要な役割を果たす。アルツハイマー病などの認知障害に関連する疾患には、前脳基底部におけるコリン作動性ニューロンの喪失を伴う（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅら、１９８２年、Ｓｃｉｅｎｃｅ）。認知障害をやはり特徴とする統合失調症では、ｍＡＣｈＲ密度は、統合失調症の対象の前頭前皮質、海馬および尾状被殻で低下している（Ｄｅａｎら、２００２年、Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）。さらに、動物モデルでは、中枢コリン作動経路の遮断または病変により、深刻な認知欠陥がもたらされ、非選択的ｍＡＣｈＲアンタゴニストは、精神病患者における精神異常作用を誘発することが示されている。コロン作動性補充療法は、内因性アセチルコリンの破壊を阻止する、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用に主に基づいてきた。これらの化合物は、外来診療所では、症候性認知の低下に対して有効性を示すが、胃腸管運動の障害、徐脈、吐き気および嘔吐を含めた、末梢Ｍ_２およびＭ_３ ｍＡＣｈＲの刺激に起因する用量限定的な副作用を引き起こす（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ．ｈｔｍｌ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ．ｈｔｍｌ）。

【0004】

さらなる発見努力は、認知機能の増大を標的とする、直接的なＭ_１ ｍＡＣｈＲアゴニストを特定することを目標に置いてきた。このような努力は、キサノメリン、ＡＦ２６７Ｂ、サブコメリン、ミラメリンおよびセビメリンなどの化合物によって例示される、ある範囲のアゴニストの特定をもたらした。これらの化合物の多くは、げっ歯類および／または非ヒト霊長類の両方における認知の前臨床モデルにおいて高い有効性が示された。ミラメリンは、げっ歯類において、作業記憶および空間記憶において、スコポラミン誘発性欠陥に対して有効性を示した。サブコメリンは、マーモセットにおける、視覚的物体認識の課題に有効性を示し、キサノメリンは、受動的回避パラダイムにおいて、認知性能のｍＡＣｈＲアンタゴニスト誘発性欠陥を好転させた。

【0005】

アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者が罹患する、最も一般的な神経性障害（２００６年には、世界中で２６６０万人である）であり、深刻な記憶喪失および認知機能不全をもたらす。疾患の原因論は複雑であるが、２つの顕著な特徴である脳の後遺症：アミロイド－β－ペプチド（Ａβ）から主になる、アミロイドプラークの凝集、および過剰リン酸化タウタンパク質により形成される神経原線維変化を特徴とする。Ａβの蓄積は、ＡＤの進行における中心的な特徴と考えられており、したがって、ＡＤの処置に対する多数の想定される療法は、現在、Ａβ生成の阻害を標的としている。Ａβは、膜結合アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解的開裂に起因する。ＡＰＰは、２つの経路、すなわち非アミロイド形成およびアミロイド形成によってプロセシングされる。γ－セクレターゼによるＡＰＰの開裂は、両方の経路に共通しているが、前者では、ＡＰＰはα－セクレターゼによって開裂を受け、可溶性ＡＰＰαをもたらす。開裂部位は、Ａβ配列内に存在し、それによって、その形成が妨げられている。しかし、アミロイド形成性経路では、ＡＰＰは、β－セクレターゼによって開裂を受け、可溶性ＡＰＰβ、およびやはりＡβを生じる。インビトロ検討によって、ｍＡＣｈＲアゴニストは、可溶性の非アミロイド形成性経路に向かう、ＡＰＰのプロセシングを促進することができることが示されている。インビボ検討により、ｍＡＣｈＲアゴニストであるＡＦ２６７Ｂは、アルツハイマー病の様々な構成要素のモデルである、３ｘＴｇＡＤトランスジェニックマウスにおいて、疾患様病理を改変することが示された（Ｃａｃｃａｍｏら、２００６年、ニューロン）。最後に、ｍＡＣｈＲアゴニストであるセビメリンは、アルツハイマー患者において、Ａβの脳脊髄液レベルの、わずかではあるが有意な低下をもたらすことが示され、こうして、潜在的な疾患修飾有効性を実証した（Ｎｉｔｓｃｈら、２０００年、Ｎｅｕｒｏｌ）。

【0006】

さらに、前臨床検討により、ｍＡＣｈＲアゴニストは、前臨床パラダイムの範囲において、非定型抗精神様プロファイルを示すことが示唆された。ｍＡＣｈＲアゴニストであるキサノメリンは、ラットにおけるアンフェタミン誘発性運動、マウスにおけるアポモルフィン誘発性木登り、片側６－ＯＨ－ＤＡ病変ラットにおけるドーパミンアゴニスト推進性の回転運動、およびサル（ＥＰＳ負荷はない）におけるアンフェタミン誘発性運動過多を含めた、いくつかのドーパミンが推進する挙動を好転させる。ラットにおいて、線条体にではなく、前頭前皮質および側坐核において、Ａ９ではなく、Ａ１０、ドーパミン細胞の発火、および条件回避を阻害し、ｃ－ｆｏｓ発現を誘発することがやはり示されている。これらのデータのすべてが、非定型抗精神様プロファイルであることを示唆している（Ｍｉｒｚａら、１９９９年 ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ）。ムスカリン受容体もまた、中毒の神経生理学に関与している。コカインおよび他の中毒性物質の強化作用は、中脳辺縁系ドーパミンシステムによって媒介され、この場合、行動検討および神経化学的検討により、コリン作動性ムスカリン受容体サブタイプは、ドーパミン作動性神経伝達の調節において重要な役割を果たしていることが示されている。例えば、Ｍ（４）（－／－）マウスは、コカインへの曝露の結果として、報酬駆動行動を顕著に増強していることを実証した（Ｓｃｈｍｉｄｔら Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１年）８月；２１６巻（３号）：３６７～７８頁）。さらに、キサノメリンは、これらのモデルにおいて、コカインの作用を遮断することが実証されている。

【0007】

ムスカリン受容体はまた、運動の制御に関与し、潜在的に、パーキンソン病、ＡＤＨＤ、ハンチントン病、トゥレット症候群、および潜在的な病原性因子推進性疾患としてのドーパミン作動性機能不全に関連する他の症候群などの、運動障害の新規な処置の対象となる。

【0008】

キサノメリン、サブコメリン、ミラメリンおよびセビメリンはすべて、アルツハイマー病および／または統合失調症を処置するための、様々な臨床開発段階に進んでいる。キサノメリンを用いる第ＩＩ相臨床検討により、アルツハイマー病に関連する行動障害および幻覚を含めた、様々な認知症状ドメインに対して有効であることが実証された（Ｂｏｄｉｃｋら、１９９７年、Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ）。この化合物はまた、統合失調症薬（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃｓ）の小規模第ＩＩ相検討においても評価されており、プラセボ対照と比べると、ポジティブ症状およびネガティブ症状の有意な低下をもたらした（Ｓｈｅｋｈａｒら、２００８年、Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈ）。しかし、すべての臨床検討において、キサノメリンおよび他の関連ｍＡＣｈＲアゴニストは、吐き気、胃腸管の疼痛、下痢、発汗（発汗多過）、過流延（唾液分泌過剰）、気絶および徐脈を含めた、コリン作動性副作用に関して、許容されない安全マージンを示す。

【0009】

ムスカリン受容体は、中枢疼痛および末梢疼痛に関与している。疼痛は、３種の様々なタイプ：急性、炎症性および神経障害性に分類され得る。急性疼痛は、組織損傷を生じる恐れのある刺激から生物を安全に維持する重要な防御機能の役割をするが、術後疼痛の管理が必要である。炎症性疼痛は、組織損傷、自己免疫応答および病原体の侵襲を含めた、多数の理由のために起こり得、ニューロンの炎症および疼痛をもたらす、神経ペプチドおよびプロスタグランジンなどの炎症性メディエータの作用が引き金となる。神経障害性疼痛は、非疼痛性刺激に対する異常な疼痛感覚に関連するものである。神経障害性疼痛は、脊髄損傷、多発性硬化症、糖尿病（糖尿病性神経障害）、ウイルス感染（ＨＩＶまたはヘルペスなど）などの、いくつかの異なる疾患／外傷に関連する。神経障害性疼痛はまた、疾患または化学療法の副作用の結果として、どちらもがんに共通のものでもある。ムスカリン受容体の活性化は、脊髄、および脳内の最も高い疼痛中心では、受容体の活性化により、いくつかの疼痛状態に鎮痛作用があることが示されている。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤によるアセチルコリンの内因性レベルの増大、アゴニストまたはアロステリックモジュレーターによるムスカリン受容体の直接的な活性化は、鎮痛活性を有することが示されている。対照的に、アンタゴニストによるムスカリン受容体の遮断、またはノックアウトマウスの使用により、疼痛の感受性が増大する。疼痛におけるＭ_１受容体の役割に関するエビデンスは、Ｄ．Ｆ．ＦｉｏｒｉｎｏおよびＭ．Ｇａｒｃｉａ－Ｇｕｚｍａｎ、２０１２によって、概説されている。

【0010】

さらに最近、末梢で発現するｍＡＣｈＲサブタイプに比べた、Ｍ_１ ｍＡＣｈＲサブタイプに対する選択性の改善を示す少数の化合物が、特定されている（Ｂｒｉｄｇｅｓら、２００８年、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ；Ｊｏｈｎｓｏｎら、２０１０年、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ；Ｂｕｄｚｉｋら、２０１０年、ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ）。Ｍ_３ ｍＡＣｈＲサブタイプへの作用が低下するような選択性レベルの向上にも関わらず、これらの化合物の一部は、このサブタイプおよびＭ_２ ｍＡＣｈＲサブタイプの両方において、有意なアゴニスト活性を維持している。本明細書において、本発明者らは、Ｍ_２およびＭ_３受容体サブタイプに比べた、Ｍ_１および／またはＭ_４ ｍＡＣｈＲに対する高い選択性レベルを予想外に示す、一連の化合物を記載する。

【0011】

ＷＯ２００６／０６８９０４およびＷＯ０３／０５７６７２は、ムスカリンアゴニストとしてのテトラヒドロキノリン化合物に関する。ＥＰ１９００７３２は、抗菌薬としての複素環式化合物に関する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0012】

本発明
本発明は、ムスカリンＭ_１またはＭ_１およびＭ_４受容体アゴニストとしての活性を有する化合物を提供する。より詳細には、本発明は、Ｍ_２およびＭ_３受容体サブタイプに比べた、Ｍ_１受容体に対する選択性を示す化合物を提供する。

【0013】

したがって、第１の実施形態（実施形態１．１）では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【0014】

【化1】

またはその塩（式中、
Ｒ^１は、以下：

【0015】

【化2】

であり；
ｎは、１、２、３または４であり；
Ｘ^１は、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ^２およびＸ^３は、合わせると合計で４～６個の炭素原子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分：

【0016】

【化3】

が、単環式環系または二環式環系を表すように互いに連結している、飽和炭化水素基であり；
Ｚは、ＣＨ_２またはＣＯであり；
Ｘ^４は、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｒ^２は、ＦまたはＨである）
を提供する。

【0017】

特定の化合物および好ましい化合物は、以下の実施形態１．２～１．２９において定義されている通りである。

【0018】

さらなる実施形態（実施形態１．２）では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：

【0019】

【化4】

またはその塩（式中、
Ｒ^１は：

【0020】

【化5】

であり；
ｎは、１、２、３または４であり；
Ｘ^１は、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ^２およびＸ^３は、合わせると合計で４～６個の炭素原子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分：

【0021】

【化6】

が、単環式環系または二環式環系を表すように互いに連結している、飽和炭化水素基であり、
Ｒ^２は、ＦまたはＨである）
を提供する。

【0022】

さらなる実施形態（実施形態１．３）では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：

【0023】

【化7】

またはその塩（式中、
Ｒ^１は、以下：

【0024】

【化8】

であり；
ｎは、１、２、３または４であり；
Ｘ^１は、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ^２およびＸ^３は、合わせると合計で４～６個の炭素原子を含有する飽和炭化水素基であって、以下の部分：

【0025】

【化9】

が、単環式環系または二環式環系を表すように互いに連結している、飽和炭化水素基であり；
Ｒ^２は、ＦまたはＨである）
を提供する。

【0026】

１．４ Ｒ^１が、イソオキサゾリジン－３－オン環系：

【0027】

【化10】

を表す、実施形態１．１～１．３のいずれか１つによる化合物。

【0028】

１．５ Ｒ^１が、４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－オール環系：

【0029】

【化11】

を表す、実施形態１．１～１．３のいずれか１つによる化合物。

【0030】

１．６ ｎが、１である、実施形態１．１～１．５のいずれかによる化合物。

【0031】

１．７ ｎが、２である、実施形態１．１～１．５のいずれかによる化合物。

【0032】

１．８ ｎが、３である、実施形態１．１～１．５のいずれかによる化合物。

【0033】

１．９ ｎが、４である、実施形態１．１～１．５のいずれかによる化合物。

【0034】

１．１０ Ｘ^１が、ＣＨ_２である、実施形態１．１～１．９のいずれかによる化合物。

【0035】

１．１１ Ｘ^１が、Ｏである、実施形態１．１～１．９のいずれかによる化合物。

【0036】

１．１２ Ｙが、Ｎである、実施形態１．１～１．１１のいずれかによる化合物
１．１３ Ｙが、ＣＨである、実施形態１．１～１．１１のいずれかによる化合物。

【0037】

１．１４ Ｘ^２、Ｘ^３およびＹが、合わせて、ピペリジニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルまたは３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル環系を表す、実施形態１．１～１．１３のいずれかによる化合物。

【0038】

１．１５ Ｘ^２およびＸ^３が、以下の部分：

【0039】

【化12】

が、以下の単環式環系：

【0040】

【化13】

であるか；
または、二環式環系ＡおよびＢ：

【0041】

【化14】

から選択されるように互いに連結している、飽和炭化水素基である、実施形態１．１～１．１４のいずれかによる化合物。

【0042】

１．１６ Ｘ^２およびＸ^３が、以下の部分：

【0043】

【化15】

が、以下の二環式環系Ａ１：

【0044】

【化16】

であるように互いに連結している、飽和炭化水素基である、実施形態１．１～１．１４のいずれかによる化合物。

【0045】

１．１７ Ｚが、ＣＨ_２である、実施形態１．１～１．１６のいずれかによる化合物。

【0046】

１．１８ Ｚが、ＣＯである、実施形態１．１～１．１６のいずれかによる化合物。

【0047】

１．１９ Ｘ^４が、ＣＨ_２である、実施形態１．１～１．１８のいずれかによる化合物。

【0048】

１．２０ Ｘ^４が、Ｏである、実施形態１．１～１．１８のいずれかによる化合物。

【0049】

１．２１ Ｒ^２が、Ｆである、実施形態１．１～１．２０のいずれかによる化合物。

【0050】

１．２２ Ｒ^２が、Ｈである、実施形態１．１～１．２０のいずれかによる化合物。

【0051】

１．２３ 以下の部分：

【0052】

【化17】

が、以下：

【0053】

【化18】

からなる群から選択される、実施形態１．１～１．２０のいずれかによる化合物。

【0054】

１．２４ 以下：
１－［３－［４－［２－（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イルオキシ）エチル］－１－ピペリジル］プロピル］－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、
１－［３－［４－［４－（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イルオキシ）ブチル］－１－ピペリジル］プロピル］－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、
１－［３－［３－［２－（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イルオキシ）エチル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］プロピル］－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、
１－［３－［３－［３－（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イルオキシ）プロピル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］プロピル］－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、
１－［３－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－［２－（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イルオキシ）エトキシ］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］プロピル］－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、
１－［３－［３－［３－（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イルオキシ）プロピル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］プロピル］－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、
４－［３－［４－［２－（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イルオキシ）エチル］－１－ピペリジル］プロピル］－７－フルオロ－１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、
４－［３－［４－［４－（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イルオキシ）ブチル］－１－ピペリジル］プロピル］－７－フルオロ－１，４－ベンゾオキサジン－３－オン、
３－［３－［８－［３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル）プロピル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］プロポキシ］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、
２－［２－［１－［３－（２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１－イル）プロピル］－４－ピペリジル］エチル］イソオキサゾリジン－３－オン、
２－［４－［１－［３－（２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１－イル）プロピル］－４－ピペリジル］ブチル］イソオキサゾリジン－３－オン、
２－［５－［１－［３－（２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１－イル）プロピル］－４－ピペリジル］ペンチル］イソオキサゾリジン－３－オン、
２－［３－［８－［３－（２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１－イル）プロピル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］プロピル］イソオキサゾリジン－３－オン、
から選択される、実施形態１．１による化合物、またはその塩。

【0055】

１．２５ 表１の実施例１～１３のいずれか１つに定義されている通りである、実施形態１．１による化合物。

【0056】

１．２６ ５５０未満、例えば５００未満、または４５０未満の分子量を有する、実施形態１．１～１．２５のいずれか１つによる化合物。

【0057】

１．２７ 塩の形態にある、実施形態１．１～１．２６のいずれか１つによる化合物。

【0058】

１．２８ 塩が酸付加塩である、実施形態１．２７による化合物。

【0059】

１．２９ 塩が薬学的に許容される塩である、実施形態１．２７または実施形態１．２８による化合物。
定義
本出願では、特に示さない限り、以下の定義が適用される。

【0060】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の使用に関する、用語「処置」は、問題としている疾患または障害に罹患している対象、これらに罹患するリスクのある対象、またはこれらに罹患するリスクが可能性としてある対象に、化合物が投与されるという何らかの干渉の形態を記載するために使用される。したがって、用語「処置」は、疾患または障害の測定可能なまたは検出可能な症状が示されている、予防的（防止的）処置および処置の両方を包含する。

【0061】

用語「治療有効量」とは、本明細書で使用する場合（例えば、疾患または状態の処置の方法に関する）、所望の治療効果を生じるのに有効な化合物の量を指す。例えば、状態が疼痛である場合、治療有効量とは、所望のレベルの疼痛緩和を実現するのに十分な量のことである。所望のレベルの疼痛緩和は、例えば、疼痛の完全な消滅、または疼痛の重症度の軽減とすることができる。

【0062】

用語「アルキル」、「複素環式」および「エーテル」は、特に示さない限り、それらの慣用的な意味（例えば、ＩＵＰＡＣ Ｇｏｌｄ Ｂｏｏｋに定義されている通り）で使用される。

【0063】

用語「単環式」とは、本明細書で使用する場合、単環構造を形成するように並んだ原子の配列を指す。用語「二環式」とは、本明細書で使用する場合、２つの結合した環を形成するように並んだ原子の配列を指す。二環式化合物は、炭素環式または複素環式とすることができる。さらに、２つの環は、どちらも脂肪族とすることができる、またはどちらも芳香族とすることができる、または脂肪族と芳香族との組合せとすることができる。

【0064】

上記のＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＹの定義において、明記されている場合、非芳香族炭化水素基の、１個または２個の、但しすべてではない炭素原子が、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい。炭素原子が、ヘテロ原子によって交換されている場合、ヘテロ原子の原子価が炭素に比べて低いことは、交換された炭素原子に結合しているよりも少ない原子がヘテロ原子に結合していることを意味することが理解される。したがって、例えば、ＣＨ_２基中の炭素原子（原子価は４である）の酸素（原子価は２である）による交換は、生じた分子が、２個少ない水素原子を含有することを意味し、ＣＨ_２基中の炭素原子（原子価は４である）の窒素（原子価は３である）による交換は、生じた分子が、１個少ない水素原子を含有することを意味する。

【0065】

炭素原子に対するヘテロ原子の交換の例には、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－鎖中の炭素原子の酸素または硫黄による交換によるエーテル－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－またはチオエーテル－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－の生成、基ＣＨ_２－Ｃ≡Ｃ－Ｈ中の炭素原子の窒素による交換によるニトリル（シアノ）基ＣＨ_２－Ｃ≡Ｎの生成、基－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－中の炭素原子のＣ＝Ｏによる交換によるケトン－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－の生成、基－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－中の炭素原子のＳ＝ＯまたはＳＯ_２による交換によるスルホキシド－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ_２－またはスルホン－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）_２－ＣＨ_２－の生成、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－鎖中の炭素原子のＣ（Ｏ）ＮＨによる交換によるアミド－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－の生成、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－鎖中の炭素原子の窒素による交換によるアミン－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_２－の生成、および－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－鎖中の炭素原子のＣ（Ｏ）Ｏによる交換によるエステル（またはカルボン酸）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－の生成が含まれる。このような交換の各々において、炭化水素基の少なくとも１個の炭素原子は、残っていなければならない。
塩
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の多数の化合物は、塩、例えば、酸付加塩、またはある種の場合、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩などの有機塩基および無機塩基の塩の形態で存在し得る。このような塩のすべてが、本発明の範囲内にあり、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の言及は、実施形態１．２７～１．２９に定義されている化合物の塩形態を含む。

【0066】

塩は、通常、酸付加塩である。

【0067】

本発明の塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ（編）、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、ＩＳＢＮ：３－９０６３９－０２６－８、Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ、３８８頁、２００２年８月に記載されている方法などの、慣用的な化学的方法により、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、水中もしくは有機溶媒中、または上記２種の混合物中、遊離酸または遊離塩基の形態のこれらの化合物を、適切な塩基または酸と反応させることにより製造することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される。

【0068】

酸付加塩（実施形態１．２８において定義されている）は、幅広い酸、すなわち無機および有機の両方と共に形成され得る。実施形態１．２８の範囲内に収まる酸付加塩の例には、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ－アスコルビン酸）、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）樟脳酸、カンファー－スルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ－グルコン酸、グルクロン酸（例えばＤ－グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ－グルタミン酸）、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（例えば、臭化水素、塩化水素、ヨウ化水素）、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）－Ｌ－乳酸、（±）－ＤＬ－乳酸）、ラクトビオ酸、マレイン酸、リンゴ酸、（－）－Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）－Ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂からなる群から選択される酸と共に形成される単塩または二塩が含まれる。

【0069】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物が、アミン官能基を含有する場合、これらの化合物は、例えば、当業者に周知の方法によるアルキル化剤との反応によって、四級アンモニウム塩を形成することができる。このような四級アンモニウム化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の範囲内にある。

【0070】

本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａに応じて、単塩または二塩として存在することができる。

【0071】

本発明の化合物の塩形態は、通常、薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅら、１９７７年、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６巻、１～１９頁で考察されている。しかし、薬学的に許容されない塩もまた、中間体として調製されてもよく、この中間体は、次に、薬学的に許容される塩に変換され得る。例えば、本発明の化合物の精製または分離に有用となり得るこのような非薬学的に許容される塩形態は、本発明の一部をやはり形成する。
立体異性体
立体異性体は、同じ分子式および結合原子の配列を有するが、それらの原子の空間における三次元配向のみが異なる、異性体分子である。立体異性体は、例えば、幾何異性体または光学異性体とすることができる。
幾何異性体
幾何異性体の場合、異性は、炭素－炭素二重結合に関するシスおよびトランス（ＺおよびＥ）異性のような、二重結合に関する原子または基の異なる配向、またはアミド結合に関するシスおよびトランス異性体、または炭素と窒素の二重結合（例えば、オキシムにおけるもの）に関するシンおよびアンチ異性、または回転の制限がある結合に関する回転異性、またはシクロアルカン環などの環に関するシスおよびトランス異性によるものがある。

【0072】

したがって、別の実施形態（実施形態１．３０）では、本発明は、実施形態１．１～１．２９のうちのいずれか１つによる化合物の幾何異性体を提供する。
光学異性体
本文脈が特に必要としない限り、式の化合物が、１個または複数のキラル中心を含有し、２つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、化合物の言及には、個々の光学異性体、または混合物（例えば、ラセミ混合物）、または２つ以上の光学異性体のいずれかとして、そのすべての光学異性体（例えば、鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体）を含む。

【0073】

したがって、別の実施形態（実施形態１．３１）では、本発明は、キラル中心を含有する、実施形態１．１～１．３０のうちのいずれか１つによる化合物を提供する。

【0074】

光学異性体は、その光学活性（すなわち、＋および－異性体、またはｄおよびｌ異性体）によって特徴付けられて、特定されてもよく、またはそれらは、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇにより開発された「ＲおよびＳ」命名法を使用して、その絶対立体化学に関して特徴付けされてもよく、Ｊｅｒｒｙ ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２年、１０９～１１４頁、やはりまたＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ＆Ｐｒｅｌｏｇ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、１９６６年、５巻、３８５～４１５頁を参照されたい。光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラルな支持体上のクロマトグラフィー）を含むいくつかの技法によって分離することができ、このような技法は当業者に周知である。光学異性体は、キラルクロマトグラフィーの代わりとして、（＋）－酒石酸、（－）－ピログルタミン酸、（－）－ジ－トルオイル－Ｌ－酒石酸、（＋）－マンデル酸、（－）－リンゴ酸および（－）－カンファー－スルホン酸などのキラルな酸とのジアステレオ異性体塩の形成し、優先結晶化によるジアステレオ異性体を分離し、次に、塩を解離させて、遊離塩基である個々の鏡像異性体を得ることができる。

【0075】

本発明の化合物が、２つ以上の光学異性体として存在する場合、一対の鏡像異性体中の鏡像異性体の１つは、例えば、生物活性に関して、もう一方の鏡像異性体よりも利点を示すことがある。したがって、ある特定の状況では、一対の鏡像異性体の一方しか、または複数のジアステレオ異性体の１つしか治療剤としての使用に望ましくないことがある。

【0076】

したがって、別の実施形態（実施形態１．３２）では、本発明は、１個または複数のキラル中心を有する、実施形態１．３１による化合物であって、実施形態１．３１の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が、単一光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在する、化合物を含有する組成物を提供する。

【0077】

一般的な一実施形態（実施形態１．３３）では、実施形態１．３１の化合物（使用のための化合物）の総量の９９％以上（例えば、実質的にすべて）が、単一光学異性体として存在する。

【0078】

例えば、一実施形態（実施形態１．３４）では、本化合物は、単一鏡像異性体として存在する。

【0079】

別の実施形態（実施形態１．３５）では、本化合物は、単一ジアステレオ異性体として存在する。

【0080】

本発明はまた、ラセミまたは非ラセミとすることができる、光学異性体の混合物を提供する。したがって、本発明は以下を提供する：
１．３６ 光学異性体のラセミ混合物の形態にある、実施形態１．３１による化合物。

【0081】

１．３７ 光学異性体の非ラセミ混合物の形態にある、実施形態１．３１による化合物。
同位体
実施形態１．１～１．３７のいずれか１つにおいて定義されている本発明の化合物は、１種または複数の同位体置換を含有してもよく、特定の元素を言う場合、その元素のすべての同位体をその範囲内に含む。例えば、水素を言う場合、その範囲内に、^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）および^３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素を言う場合、それぞれ、その範囲内に、^１２Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃ、ならびに^１６Ｏおよび^１８Ｏを含む。

【0082】

同様に、特定の官能基を言う場合はやはり、文脈が特に示さない限り、その範囲内に、同位体変形体を含む。例えば、エチル基などのアルキル基を言う場合、基中の１個または複数の水素原子が、例えば、５個の水素原子がすべて、重水素同位体形態にあるエチル基（パージュウテロエチル基）のように、重水素またはトリチウム同位体の形態にある変形体もまた包含する。

【0083】

同位体は、放射活性であってもよく、または非放射活性であってもよい。本発明の一実施形態（実施形態１．３８）では、実施形態１．１～１．３５のいずれか１つの化合物は、非放射活性同位体を含有する。このような化合物は、治療的使用に好ましい。しかし、別の実施形態（実施形態１．３９）では、実施形態１．１～１．３７のいずれか１つの化合物は、１個または複数の放射性同位体を含有してもよい。このような放射性同位体を含有する化合物は、診断状況に有用となり得る。
溶媒和物
実施形態１．１～１．３９のいずれか１つにおいて定義されている式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、溶媒和物を形成することがある。好ましい溶媒和物は、非毒性の薬学的に許容される溶媒の分子の、本発明の化合物の固体状態構造（例えば、結晶構造）への組込みによって形成される溶媒和物である（以下において、溶媒和する溶媒と称される）。このような溶媒の例には、水、アルコール（エタノール、イソプロパノールおよびブタノールなど）およびジメチルスルホキシドが含まれる。溶媒和物は、本発明の化合物を、溶媒和する溶媒を含有する溶媒または溶媒の混合物と共に再結晶することによって調製することができる。溶媒和物が、所与のいずれかの例で形成されているか否かは、化合物の結晶を、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線結晶学などの周知な標準技法を使用する分析に施すことによって決定され得る。溶媒和物は、化学量論量の溶媒和物とすることができるか、または非化学量論量の溶媒和物とすることができる。特に、好ましい溶媒和物は、水和物であり、水和物の例には、半水和物、一水和物および二水和物が含まれる。

【0084】

したがって、さらなる実施形態１．４０および１．４１では、本発明は、以下を提供する：
１．４０ 溶媒和物形態にある、実施形態１．１～１．３９のいずれか１つによる化合物。

【0085】

１．４１ 溶媒和物が水和物である、実施形態１．４０による化合物。

【0086】

溶媒和物、および溶媒和物を作製し特徴付けるために使用される方法の一層詳細な考察に関しては、ＳＳＣＩ、Ｉｎｃ ｏｆ Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ、ＩＮ、米国により出版された、Ｂｒｙｎら、Ｓｏｌｉｄ－Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ、第２版、１９９９年、ＩＳＢＮ ０－９６７－０６７１０－３を参照されたい。

【0087】

水和物として存在するよりも代替的に、本発明の化合物は、無水であってもよい。したがって、別の実施形態（実施形態１．４２）では、本発明は、無水形態（例えば、無水結晶形態）にある、実施形態１．１～１．４０のいずれか１つに定義されている化合物を提供する。
結晶およびアモルファス形態
実施形態１．１～１．４２のいずれか１つの化合物は、結晶性または非結晶性（例えばアモルファス）状態で存在することがある。化合物が結晶状態で存在しているか否かは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）などの標準技法によって容易に決定することができる。結晶およびその結晶構造は、単結晶Ｘ線結晶学、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および赤外分光法、例えばフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）を含めた、いくつかの技法を使用して特徴付けることができる。様々な湿度の条件下での結晶の挙動は、重量測定蒸気吸着検討、およびやはりまたＸＲＰＤによって分析され得る。化合物の結晶構造の決定は、本明細書に記載されている方法、およびＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ、Ｃ．Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ、Ｈ．Ｌ．Ｍｏｎａｃｏ、Ｄ．Ｖｉｔｅｒｂｏ、Ｆ．Ｓｃｏｒｄａｒｉ、Ｇ．Ｇｉｌｌｉ、Ｇ．Ｚａｎｏｔｔｉ ａｎｄ Ｍ．Ｃａｔｔｉ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ／Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、１９９２年 ＩＳＢＮ ０－１９－８５５５７８－４（ｐ／ｂ）、０－１９－８５５７９－２（ｈ／ｂ））に記載されている方法などの従来の方法に準拠して行うことができる、Ｘ線結晶学によって行われ得る。この技法は、単結晶のＸ線回折の分析および解釈を含む。アモルファス固体では、結晶形態で通常、存在する三次元構造は存在せず、アモルファス形態において、互いに対する分子の位置は、実質的にランダムであり、例えば、Ｈａｎｃｏｃｋら Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９７年）、８６巻、１頁を参照されたい。

【0088】

したがって、さらなる実施形態では、本発明は、以下を提供する：
１．４３ 結晶形態にある、実施形態１．１～１．４２のいずれか１つによる化合物。

【0089】

１．４４ 以下：
（ａ）５０％～１００％の結晶性、より詳細には、少なくとも５０％の結晶性、または少なくとも６０％の結晶性、または少なくとも７０％の結晶性、または少なくとも８０％の結晶性、または少なくとも９０％の結晶性、または少なくとも９５％の結晶性、または少なくとも９８％の結晶性、または少なくとも９９％の結晶性、または少なくとも９９．５％の結晶性、または少なくとも９９．９％の結晶性、例えば１００％の結晶性である、
実施形態１．１～１．４２のいずれか１つによる化合物。

【0090】

１．４５ アモルファス形態にある、実施形態１．１～１．４２のいずれか１つによる化合物。
プロドラッグ
実施形態１．１～１．３９のいずれか１つに定義されている式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、プロドラッグの形態で存在することがある。「プロドラッグ」とは、例えば、インビボで、実施形態１．１～１．３９のいずれか１つに定義されている、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の生物活性化合物に変換される任意の化合物を意味する。

【0091】

例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される、代謝に不安定なエステル）である。代謝中に、エステル基（－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は、開裂して活性薬物を生じる。このようなエステルは、適宜、親化合物中に存在している他の任意の反応性基を前もって保護しておき、必要な場合、その後に脱保護して、例えば親化合物中に存在する任意のヒドロキシル基をエステル化することによって形成され得る。

【0092】

同様に、一部のプロドラッグは、酵素により活性化されて、活性化合物、またはさらなる化学反応時に、活性化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなどのような）を生じる化合物をもたらす。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他のグリコシドコンジュゲートであってもよく、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。

【0093】

したがって、別の実施形態（実施形態１．４６）では、本発明は、実施形態１．１～１．３９のいずれか１つにおいて定義されている化合物のプロドラッグであって、該化合物が、ヒドロキシル基またはアミノ基を形成する生理的条件下で変換可能な官能基を含有する、プロドラッグを提供する。
錯体および包接化合物
同様に、実施形態１．１～１．４６の化合物の錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体もしくは包接化合物、または金属との錯体）が、実施形態１．１～１．４６における式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）によって包含される。

【0094】

したがって、別の実施形態（実施形態１．４７）では、本発明は、錯体または包接化合物の形態の、実施形態１．１～１．４６のいずれか１つによる化合物を提供する。
生物活性および治療的使用
本発明の化合物は、ムスカリンＭ_１受容体アゴニストとして活性を有する。本化合物のムスカリン活性は、以下の実施例Ａに記載されているホスホ－ＥＲＫ１／２アッセイを使用して決定され得る。

【0095】

本発明の化合物の大きな利点は、本化合物が、Ｍ_２およびＭ_３受容体サブタイプに比べた、Ｍ_１受容体に対する選択性が高いということである。本発明の化合物は、Ｍ_２およびＭ_３受容体サブタイプのアゴニストでもアンタゴニストでもない。例えば、本発明の化合物は、通常、実施例Ａに記載されている機能アッセイにおいて、Ｍ_１受容体に対して、少なくとも６（好ましくは、少なくとも６．５）のｐＥＣ_５０値、および８０より高い（好ましくは、９５より高い）Ｅ_ｍａｘ値を有する一方、それらの化合物は、実施例Ａの機能アッセイにおいて、Ｍ_２およびＭ_３サブタイプに対して試験した場合、５未満のｐＥＣ_５０値、および２０％未満のＥ_ｍａｘ値を有することができる。

【0096】

本発明の一部の化合物は、Ｍ_１およびＭ_４受容体の両方に活性を有する。

【0097】

したがって、実施形態２．１～２．１７では、本発明は、以下を提供する：
２．１ 医薬における使用のための、実施形態１．１～１．４７のいずれか１つによる化合物。

【0098】

２．２ ムスカリンＭ_１またはＭ_１およびＭ_４受容体アゴニストとして使用するための、実施形態１．１～１．４７のいずれか１つによる化合物。

【0099】

２．３ 本明細書における実施例Ａのアッセイ、またはそれと実質的に類似したアッセイにおいて、Ｍ_１受容体に対して、６．９より大きなｐＥＣ_５０および少なくとも８０のＥ_ｍａｘを有する、ムスカリンＭ_１受容体アゴニストである、実施形態１．１～１．４７のいずれか１つによる化合物。

【0100】

２．４ ７．０より大きなｐＥＣ_５０を有するムスカリンＭ_１受容体アゴニストである、実施形態２．３による化合物。

【0101】

２．５ Ｍ_１受容体に対して、少なくとも９０のＥ_ｍａｘを有する、実施形態２．３または実施形態２．４による化合物。

【0102】

２．６ 本明細書における実施例Ａのアッセイ、またはそれと実質的に類似したアッセイにおいて、Ｍ_４受容体に対して、６．０～８．７の範囲のｐＥＣ_５０および少なくとも６０のＥ_ｍａｘを有する、ムスカリンＭ_１およびＭ_４受容体アゴニストである、実施形態１．１～１．４７のいずれか１つによる化合物。

【0103】

２．７ 本明細書における実施例Ａのアッセイ、またはそれと実質的に類似したアッセイにおいて、Ｍ_４受容体に対して、６．０～８．１の範囲のｐＥＣ_５０および少なくとも９０のＥ_ｍａｘを有する、ムスカリンＭ_１およびＭ_４受容体アゴニストである、実施形態１．１～１．４７のいずれか１つによる化合物。

【0104】

２．８ ７．５～８．７の範囲のｐＥＣ_５０を有するムスカリンＭ_４受容体アゴニストである、実施形態２．６による化合物。

【0105】

２．９ ６．５～７．５の範囲のｐＥＣ_５０を有するムスカリンＭ_４受容体アゴニストである、実施形態２．７による化合物。

【0106】

２．１０ Ｍ_４受容体に対して、少なくとも７５のＥ_ｍａｘを有する、実施形態２．６または実施形態２．８による化合物。

【0107】

２．１１ Ｍ_４受容体に対して、少なくとも９５のＥ_ｍａｘを有する、実施形態２．７または実施形態２．９による化合物。

【0108】

２．１２ ムスカリンＭ_２およびＭ_３受容体と比較して、Ｍ_１およびＭ_４受容体に対して選択的な、実施形態２．３～２．１１のいずれか１つによる化合物。

【0109】

２．１３ ムスカリンＭ_２およびＭ_３受容体と比較して、Ｍ_１受容体に対して選択的な、実施形態２．１２による化合物。

【0110】

２．１４ ムスカリンＭ_２、Ｍ_３およびＭ_４受容体と比較して、Ｍ_１受容体に対して選択的な、実施形態２．３～２．５のいずれか１つによる化合物。

【0111】

２．１５ ムスカリンＭ_２およびＭ_３受容体サブタイプに対して、５未満のｐＥＣ_５０、および５０未満のＥ_ｍａｘを有する、実施形態２．３～２．１４のいずれか１つによる化合物。

【0112】

２．１６ ムスカリンＭ_２およびＭ_３受容体サブタイプに対して、４．５未満のｐＥＣ_５０、および／または３０未満のＥ_ｍａｘを有する、実施形態２．１５による化合物。

【0113】

２．１７ ムスカリンＭ_１受容体によって媒介される疾患または状態の処置における使用のための、実施形態１．１～１．４７および実施形態２．３～２．１６のいずれか１つによる化合物。

【0114】

ムスカリンＭ_１またはＭ_１およびＭ_４受容体アゴニスト活性のために、本発明の化合物は、アルツハイマー病、統合失調症および他の精神病性障害、認知障害、ならびにムスカリンＭ_１またはＭ_１およびＭ_４受容体により媒介される他の疾患の処置に使用することができ、様々なタイプの疼痛の処置にも使用され得る。

【0115】

したがって、実施形態２．１８～２．３９では、本発明は、以下を提供する：
２．１８ 認知障害または精神病性障害の処置における使用のための、実施形態１．１～１．４７のいずれか１つによる化合物。

【0116】

２．１９ 認知障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）または精神病性障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）が、認知障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）、軽度認知障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）（アルツハイマー病および／または前駆アルツハイマー病による軽度認知障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）を含む）、前頭側頭型認知症、血管性認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症、老人性認知症、フリーデリッヒの運動失調、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、運動過剰、躁病、トゥレット症候群、アルツハイマー病（ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／Ｄｒｕｇｓ／ＧｕｉｄａｎｃｅＣｏｍｐｌｉａｎｃｅＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／Ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ＵＣＭ５９６７２８．ｐｄｆにおいて入手可能な、米国食品医薬品局の「Ｅａｒｌｙ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」により定義されている、前駆アルツハイマー病、ならびにステージ１、２および３の初期アルツハイマー病を含む）、進行性核上麻痺、注意、適応性、学習障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、記憶（すなわち、記憶障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、健忘症、健忘障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、一過性全健忘症候群および加齢に伴う記憶障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ））および言語機能を含む認知機能の障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）；脳卒中、ハンチントン病、ピック病の結果としての認知障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）、ＡＩＤＳ関連の認知症、または多発梗塞性認知症などの他の認知症の状態、アルコール性認知症、甲状腺機能低下症関連認知症、ならびに小脳萎縮および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）に伴う認知症；せん妄またはうつ病（偽認知状態）、外傷、頭外傷、加齢に関連する認知機能低下、脳卒中、神経変性、薬物誘発状態、神経毒性物質、加齢に関連する認知障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）、自閉症関連の認知障害（ｉｍｐａｉｒｍａｎｔ）、ダウン症候群、精神病に関連する認知欠陥、および電気けいれん療法後に関連する認知障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）などの認知機能低下を引き起こす恐れのある他の急性または亜急性状態；ニコチン、大麻、アンフェタミン、コカインを含む薬物乱用または薬物離脱による認知障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、およびパーキンソン病などの運動障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、神経遮断誘発性パーキンソン症候群、および遅発性ジスキネジア、統合失調症、統合失調症様疾患、精神的うつ病、躁病、急性躁病、妄想、幻覚および妄想性障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、パーソナリティ障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、強迫性障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、統合失調型障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、妄想性障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、悪性腫瘍による精神病、代謝障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、内分泌疾患またはナルコレプシー、薬物乱用または薬物離脱による精神病、双極性障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）および統合失調感情障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）から選択される状態を含む、この状態に起因する、またはこれらの状態に関連する、実施形態２．１８による使用のための化合物。

【0117】

２．２０ アルツハイマー病の処置における使用のための、実施形態１．１～１．４７のいずれか１つによる化合物。

【0118】

２．２１ 統合失調症の処置における使用のための、実施形態１．１～１．４７のいずれか１つによる化合物。

【0119】

２．２２ 対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物患者、例えば、認知障害の処置を必要とするヒト）における認知障害を処置する方法であって、治療有効用量の実施形態１．１～１．４７のいずれか１つによる化合物の投与を含む方法。

【0120】

２．２３ 実施形態２．２２による方法であって、認知障害が、実施形態２．１８において定義されている状態を含む、この状態に起因する、またはこの状態に関連する、方法。

【0121】

２．２４ 認知障害が、アルツハイマー病に起因する、またはこの状態に関連する、実施形態２．２３による方法。

【0122】

２．２５ 認知障害が統合失調症である、実施形態２．２３による化合物。

【0123】

２．２６ 認知障害を処置する医薬の製造のための実施形態１．１～１．４７のいずれか１つによる化合物の使用。

【0124】

２．２７ 実認知障害が、実施形態２．１９において定義されている状態を含む、この状態に起因する、またはこの状態に関連する、実施形態２．２６による使用。

【0125】

２．２８ 認知障害が、アルツハイマー病に起因する、またはアルツハイマー病に関連する、実施形態２．２７による使用。

【0126】

２．２９ 認知障害が統合失調症である、実施形態２．２８による使用。

【0127】

２．３０ 急性、慢性、神経性または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、変形性関節症の疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、座骨神経痛、背痛、頭または頚の疼痛、重度または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出疼痛、術後の疼痛またはがん疼痛を処置するまたはそれらの重症度を軽減するための、実施形態１．１～１．４７のいずれか１つによる化合物。

【0128】

２．３１ 急性、慢性、神経性または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、変形性関節症の疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、座骨神経痛、背痛、頭または頚の疼痛、重度または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出疼痛、術後の疼痛またはがん疼痛を処置するまたはそれらの重症度を軽減する方法であって、治療有効用量の実施形態１．１～１．４７のいずれか１つによる化合物の投与を含む方法。

【0129】

２．３２ 緑内障における眼内圧の低下などの末梢性障害の処置、ならびにシェーグレン症候群を含めたドライアイおよびドライマウスの処置のための、実施形態１．１～１．４７のいずれか１つによる化合物。

【0130】

２．３３ 緑内障における眼内圧の低下などの末梢性障害の処置、ならびにシェーグレン症候群を含めたドライアイおよびドライマウスの処置の方法であって、治療有効用量の実施形態１．１～１．４７のいずれか１つによる化合物の投与を含む方法。

【0131】

２．３４ 急性、慢性、神経性または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、内臓痛、変形性関節症の疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、座骨神経痛、背痛、頭または頚の疼痛、重度または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出疼痛、術後の疼痛またはがん疼痛を処置するもしくはそれらの重症度を軽減するため、または緑内障における眼内圧の低下などの末梢性障害の処置、ならびにシェーグレン症候群を含めたドライアイおよびドライマウスの処置のための医薬を製造するための、実施形態１．１～１．４７のいずれか１つによる化合物の使用。

【0132】

２．３５ 例えば、尋常性天疱瘡、疱疹状皮膚炎、類天疱瘡および他の水疱形成皮膚状態による皮膚病変の処置における使用のための、実施形態１．１～１．４７のいずれか１つによる化合物の使用。

【0133】

２．３６ 機能性消化不良、過敏性腸症候群、胃食道酸逆流（ＧＥＲ）および食道の運動障害、胃不全麻痺の症状および慢性下痢などの、胃腸機能および運動性の変化に関連する状態の処置、予防、改善または好転における使用のための、実施形態１．１～１．４７のいずれか１つによる化合物の使用。

【0134】

２．３７ ボスマ－ヘンキン－クリスチャンセン症候群、化学中毒（例えば、セレンおよび銀）、下垂体機能低下症、カルマン症候群、頭蓋骨骨折、腫瘍治療および甲状腺機能低下などの、嗅覚機能障害の処置における使用のための、実施形態１．１～１．４７のいずれか１つによる化合物の使用。

【0135】

２．３８ 中毒の処置のための、実施形態１．１～１．４７のいずれか１つによる化合物の使用。

【0136】

２．３９ パーキンソン病、ＡＤＨＤ、ハンチントン病、トゥレット症候群、および潜在的な病原性因子推進性疾患としてのドーパミン作動性機能不全に関連する他の症候群などの、運動障害の処置のための、実施形態１．１～１．４７のいずれか１つによる化合物の使用。

【0137】

２．４０ 認知症の行動症状および精神学的症状（ＢＰＳＤ；興奮、言葉による攻撃性、身体的攻撃性、うつ病、不安症、異常な運動行動、高揚した気分、刺激性、無関心、脱抑制、衝動性、妄想、幻覚、睡眠の変化、および食欲の変化を含む）の処置のための、実施形態１．１～１．４７のいずれか１つによる化合物の使用。

【発明を実施するための形態】

【0138】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の調製のための方法
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、当業者に周知の合成法、および本明細書に記載されている合成法に準拠して調製され得る。

【0139】

したがって、別の実施形態（実施形態３．１）では、本発明は、実施形態１．１～１．４７のいずれか１つにおいて定義されている化合物の調製のための方法であって、以下を含む方法を提供する：

【0140】

【化19】

【0141】

一旦形成されると、Ｘ^４およびＺの定義に応じて式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の１つの化合物、またはその保護誘導体は、当業者に周知の方法によって、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の別の化合物に変換され得る。１つの官能基を別の官能基に変換するための合成手順の例は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（上記の参考文献を参照）またはＦｉｅｓｅｒｓ’ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１～１７巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ編集（ＩＳＢＮ：０－４７１－５８２８３－２）などの標準教書に説明されている。

【0142】

上記の反応の多数において、分子上の望ましくない場所に反応が起こるのを阻止するために、１つまたは複数の基を保護することが必要なことがある。保護基の例、ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ；第３版；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９年）に見出され得る。

【0143】

上述の方法によって作製される化合物は、当業者に周知の様々な方法のいずれかによって、単離および精製することができ、このような方法の例は、再結晶、ならびにカラムクロマトグラフィー（例えばフラッシュクロマトグラフィー）、およびＨＰＬＣなどのクロマトグラフィー技法を含む。
医薬製剤
本活性化合物は、単独で投与することが可能であるが、医薬組成物（例えば、製剤）として供給されることが好ましい。

【0144】

したがって、本発明の別の実施形態（実施形態４．１）では、実施形態１．１～１．４７のいずれか１つに定義されている式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）のうちの少なくとも１つの化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を一緒に含む医薬組成物が提供される。

【0145】

一実施形態（実施形態４．２）では、本組成物は、錠剤組成物である。

【0146】

別の実施形態（実施形態４．３）では、本組成物は、カプセル剤組成物である。

【0147】

薬学的に許容される賦形剤は、例えば、担体（例えば、固体、液体または半固体担体）、アジュバント、希釈剤（例えば、充填剤または増量剤などの固体希釈剤；ならびに溶媒および共溶媒などの液体希釈剤）、造粒剤、結合剤、流動助剤、コーティング剤、放出制御剤（例えば放出抑制もしくは遅延ポリマーまたはワックス）、結合剤、崩壊剤、緩衝化剤、滑沢剤、保存剤、抗真菌剤および抗菌剤、抗酸化剤、緩衝化剤、張度調節剤、増粘剤、香味剤、甘味剤、顔料、可塑剤、味覚マスキング剤、安定剤、または医薬組成物に慣用的に使用される任意の他の賦形剤から選択され得る。

【0148】

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、対象（例えば、ヒト対象）の組織と接触して使用するのに好適な、妥当な医療的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合う、化合物、物質、組成物および／または剤形を意味する。各賦形剤はまた、製剤の他の成分と適合可能であるという意味において、「許容される」ものでなければならない。

【0149】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物は、公知技術に従い製剤化することができ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、米国を参照されたい。

【0150】

本医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻内、気管支内、舌下、眼内、耳内、直腸内、膣内または経皮投与に好適な任意の形態とすることができる。

【0151】

経口投与に好適な医薬剤形には、錠剤（コーティング錠または非コーティング錠）、カプセル剤（硬質シェルまたは軟質シェル）、カプレット剤、丸剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、溶液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁液剤、舌下錠剤、ワッファー剤、または頬パッチ剤などのパッチ剤が含まれる。

【0152】

錠剤組成物は、糖もしくは糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールもしくはマンニトール；および／または炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなどの非糖由来の希釈剤、またはマイクロクリスタリンセルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースもしくはその誘導体、およびトウモロコシデンプンなどのデンプンなどの不活性希釈剤あるいは担体と一緒にした単位投与量の活性化合物を含有することができる。錠剤はまた、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝化剤（例えば、リン酸塩またはクエン酸緩衝剤）などの結合剤および造粒剤、ならびにクエン酸塩／炭酸水素塩混合物などの発泡剤として、このような標準成分を含有してもよい。このような賦形剤は、周知であり、ここで詳細に考察する必要なない。

【0153】

錠剤は、薬物を、胃液に接触すると放出するよう（即時放出錠剤）、または長期間にわたり、もしくはＧＩ管の特定領域と接触すると制御された様式で放出するよう（制御放出錠剤）設計され得る。

【0154】

本医薬組成物は、通常、約１％（ｗ／ｗ）～約９５％、好ましくは％（ｗ／ｗ）の活性成分、および９９％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される賦形剤（例えば、上で定義されている）、またはこのような賦形剤の組合せを含む。好ましくは、本組成物は、約２０％（ｗ／ｗ）～約９０％の活性成分、および８０％（ｗ／ｗ）～１０％の薬学的賦形剤、または賦形剤の組合せを含む。本医薬組成物は、約１％～約９５％、好ましくは約２０％～約９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、事前充填シリンジ、ドラジェ剤、散剤、錠剤またはカプセル剤などの、単位用量形態にあってもよい。

【0155】

錠剤およびカプセル剤は、例えば、０～２０％の崩壊剤、０～５％の滑沢剤、０～５％の流動助剤および／または０～９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／または増量剤（薬物用量に依存）を含有することができる。錠剤およびカプセル剤は、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマー結合剤、０～５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、０～５％（ｗ／ｗ）の顔料を含有することができる。緩徐放出錠剤は、さらに、通常、０～９９％（ｗ／ｗ）の放出制御性（例えば、遅延）ポリマー（用量に依存）を含有する。錠剤またはカプセル剤のフィルムコーティング剤は、通常、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０～３％（ｗ／ｗ）の顔料および／または０～２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。

【0156】

非経口製剤は、通常、０～２０％（ｗ／ｗ）の緩衝剤、０～５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒および／または０～９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）（用量に依存し、凍結乾燥の場合）を含有する。筋肉内デポ剤用の製剤は、０～９９％（ｗ／ｗ）の油も含有してもよい。

【0157】

本医薬製剤は、単一パッケージ、通常、ブリスター包装中に、処置の全治療単位分を含有する「患者用パック」で患者に供給されてもよい。

【0158】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、一般に、単位剤形中で供給され、したがって、所望のレベルの生物活性を実現するのに十分な化合物を通常、含有する。例えば、製剤は、１ナノグラム～２グラムの活性成分、例えば１ナノグラム～２ミリグラムの活性成分を含有することができる。これらの範囲内における、化合物の特定のサブ範囲は、０．１ミリグラム～２グラムの活性成分（さらに典型的には、１０ミリグラム～１グラム、例えば５０ミリグラム～５００ミリグラム）、または１マイクログラム～２０ミリグラム（例えば１マイクログラム～１０ミリグラム、例えば０．１ミリグラム～２ミリグラムの活性成分）である。

【0159】

経口組成物の場合、単位剤形は、１ミリグラム～２グラム、さらに典型的には、１０ミリグラム～１グラム、例えば５０ミリグラム～１グラム、例えば１００ミリグラム～１グラムの活性化合物を含有することができる。

【0160】

活性化合物は、所望の治療効果（有効量）を実現するのに十分な量で、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に投与される。投与される化合物の正確な量は、標準手順に従い、監督医師によって決定され得る。

【0161】

本発明は、これより、以下に限定されないが、以下の実施例に記載されている特定の実施形態を参照することによって例示される。

【実施例】

【0162】

実施例１～１３
以下の表１に示されている実施例１～１３の化合物を調製した。それらの化合物のＮＭＲおよびＬＣＭＳ特性、ならびにそれらを調製するために使用した方法を表３に記載する。実施例のそれぞれに関する出発原料は、表２に列挙される。

【0163】

【表1】

一般手順
調製経路は含まれていない場合、関連する中間体が市販されている。市販試薬は、さらに精製することなく利用した。室温（ｒｔ）は、約２０～２７℃を指す。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒまたはＪｅｏｌの機器のどちらかで４００ＭＨｚで記録した。ケミカルシフト値は、百万分率（ｐｐｍ）、すなわち（δ）値で表す。ＮＭＲシグナルの多重度について、以下の略称を使用する：ｓ＝シングレット、ｂｒ＝ブロード、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉｎｔ＝クインテット、ｔｄ＝ダブレットのトリプレット、ｔｔ＝トリプレットのトリプレット、ｑｄ＝ダブレットのカルテット、ｄｄｄ＝ダブレットのダブレットのダブレット、ｄｄｔ＝トリプレットのダブレットのダブレット、ｍ＝マルチプレット。カップリング定数は、Ｈｚで測定したＪ値として列挙する。ＮＭＲおよび質量分光法の結果は、バックグラウンドピークを考慮して補正した。クロマトグラフィーとは、６０～１２０メッシュのシリカゲルを使用して行い、窒素加圧下（フラッシュクロマトグラフィー）条件で実施したカラムクロマトグラフィーを指す。反応をモニタリングするためのＴＬＣは、指定した移動相、およびＭｅｒｃｋ製の固定相としてシリカゲルＦ２５４を使用して実施したＴＬＣを指す。マイクロ波を媒介とする反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ開始剤またはＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波用反応器で行った。

【0164】

詳細な実験項目でそれぞれの化合物について特定されているエレクトロスプレー条件を使用して、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０１０ ＥＶ、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ－２０００、ＵＰＬＣ－Ｍａｓｓ ＳＱＤ－３１００またはＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ ＡＰＩ－２０００分光計で質量分析を実施した。

【0165】

分取ＨＰＬＣは、通常、以下の条件下で実施した（Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ）：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ－１８、１９×５０ｍｍ、５μｍ；移動相：水およびＭｅＣＮ（それぞれ０．１％ギ酸を含有する）のグラジエント；グラジエント水中の０．１ ＨＣＯＯＨ中の５％ＭｅＣＮ（３０秒）、５％～４０％（７分間）、次に、水中の０．１ ＨＣＯＯＨ中の９５％ＭｅＣＮ（１分間）、次に、２８ｍＬ／分で水中の０．１ ＨＣＯＯＨ中の５％ＭｅＣＮ（１．５分）。

【0166】

ＬＣＭＳ実験は、通常、以下の条件下で、それぞれの化合物について特定されているエレクトロスプレー条件を使用して実施した。
方法Ａ
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ Ｃｌａｓｓ、光ダイオードアレイ、ＳＱ検出器、カラム：ＢＥＨ Ｃ１８、１．７ミクロン、２．１×５０ｍｍ；グラジエント［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．０１／５、０．４０／５、０．８／３５、１．２０／５５、２．５０／１００、３．３０／１００、３．３１／５、４．００／５；溶媒：溶媒Ａ＝５ｍＭ酢酸アンモニウムおよびＨ２Ｏ中の０．１％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸；注入量２μＬ；ＵＶ検出２００～４００ｎＭ；質量検出１００～１２００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；周囲温度でのカラム；流速０．５５ｍＬ／分。
方法Ｂ
機器：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５、光ダイオードアレイ、ＺＱ－２０００検出器、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５ミクロン、１５０×４．６ｍｍ；グラジエント［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．０１／１０、５．００／９０、７．００／１００、１１．００／１００、１１．０１／１０ １２．００／１０；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中の０．１％アンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中の０．１％アンモニア；注入量１０μＬ；ＵＶ検出２００～４００ｎＭ；質量検出６０～１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；周囲温度でのカラム；流速１．０ｍＬ／分。
方法Ｃ
機器：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５、光ダイオードアレイ、ＺＱ－２０００検出器、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．５ミクロン、５０×４．６ｍｍ；グラジエント［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．０１／５、５．００／９０、５．８０／９５、７．２０／９５、７．２１／５、１０．００／５；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中の０．１％アンモニア；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中の０．１％アンモニア；注入量１０μＬ；ＵＶ検出２００～４００ｎＭ；質量検出６０～１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；周囲温度でのカラム；流速１．０ｍＬ／分。
方法Ｄ
機器：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５、光ダイオードアレイ、ＺＱ－２０００検出器、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５ミクロン、１５０×４．６ｍｍ；グラジエント［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．０１／１０、５．００／９０、７．００／１００、１１．００／１００、１１．０１／１０、１２．００／１０；溶媒：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中の２０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ；ＵＶ検出２００～４００ｎＭ；質量検出６０～１０００ＡＭＵ（＋ｖｅエレクトロスプレー）；周囲温度でのカラム；流速１．０ｍＬ／分。

【0167】

実験項目のＬＣＭＳデータは、以下の形式：質量イオン、保持時間、ＵＶ活性で示されている。
略称
ｄ ＝ 日
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ＝ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ＥＳ ＝ エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ｈ ＝ 時間
ＨＰＬＣ ＝ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ ＝ 液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ ＝ アセトニトリル
ＭｅＯＨ ＝ メタノール
ｍｉｎ ＝ 分間
ＭＳ ＝ 質量分析法
ＮＭＲ ＝ 核磁気共鳴
ｒｔ ＝ 室温
ｓａｔ． ＝ 飽和
ｓｏｌ． ＝ 溶液
ＳＴＡＢ ＝ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ ＝ 薄層クロマトグラフィー
接頭語のｎ－、ｓ－、ｉ－、ｔ－およびｔｅｒｔ－は、その通常の意味を有する：ノルマル、二級、イソおよび三級。
実施例Ｂ
医薬製剤
（ｉ）錠剤製剤
式（１）の化合物を含有する錠剤組成物は、５０ｍｇの化合物を、希釈剤として１９７ｍｇのラクトース（ＢＰ）および滑沢剤として３ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、公知の方法で圧縮して錠剤を形成することによって調製する。
（ｉｉ）カプセル剤製剤
カプセル剤製剤は、１００ｍｇの式（１）の化合物を、ラクトース１００ｍｇおよび場合により１重量％のステアリン酸マグネシウムと混合し、得られた混合物を標準の不透明な硬質ゼラチンカプセルに充填することによって調製する。
中間体の合成：
経路１
中間体４である１－（３－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）プロピル）３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの調製によって例示される、アルコールの調製の典型的な手順

【0168】

【化20】

ｔｅｒｔブチルジメチルシリルクロリド（３０３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を、２５℃でＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（２６３ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１時間、撹拌した。２－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オール（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２５℃で８時間、撹拌した。反応混合物を、冷Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）によりさらに抽出し、有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を真空で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（通常の塩基性活性化アルミナ、ＤＣＭ中の１．０％～２．０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン（３１０ｍｇ、８２．４５％）が無色ガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ２４４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．１１分、ＵＶ不活性。

【0169】

４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン（２３８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３６８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１時間、撹拌し、次に、２５℃に冷却した。１－（３－クロロプロピル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃で４８時間、撹拌した。反応混合物を、冷Ｈ_２Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）によりさらに抽出し、有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を真空で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（通常のシリカ、メッシュサイズ：６０～１２０、ＭＤＣ中の１．５％～２．５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、１－（３－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロピル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（２０３ｍｇ、５７．５０％）が黄色ガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．４５分、２５２．０ｎｍ。

【0170】

１－（３－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロピル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）（０．９ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２５℃で８時間、撹拌した。反応混合物を、冷Ｈ_２Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）によりさらに抽出し、有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を真空で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（通常のシリカ、メッシュサイズ：６０～１２０、ＭＤＣ中の６．０％～１２．０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、１－（３－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）プロピル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（１４０ｍｇ、９５．８９％）が無色ガム状物として得られた。表題化合物に関するデータは、表２にある。
経路２
中間体３である１－（３－クロロプロピル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの調製によって例示される、アルコールの調製の典型的な手順

【0171】

【化21】

３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（２．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に２５℃で溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で１時間、撹拌し、次に、２５℃に冷却した。次に、１－クロロ－３－ヨードプロパン（３．６１ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃で４８時間、撹拌した。この時間の後、反応混合物を、冷Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）によりさらに抽出し、有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を真空で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（通常のシリカ、メッシュサイズ：６０～１２０、ヘキサン中の２０．０％～２５．０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１－（３－クロロプロピル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（１．４８ｇ、４８．８４％）が黄色ガム状物として得られた。表題化合物に関するデータは、表２にある。
経路３
中間体９である３－ニトロ－４，５－ジヒドロイソオキサゾールの調製によって例示される、ニトロの調製の典型的な手順

【0172】

【化22】

亜硝酸イソペンチル（０．９４ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に２５℃で溶解し、亜硝酸ナトリウム（８７９ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、次に、１－ブロモ３－クロロプロパン（１．０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた反応混合物を２５℃で２４時間、撹拌した。次に、これを、Ｈ_２Ｏ（１２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）によりさらに抽出し、有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を真空で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（通常のシリカ、メッシュサイズ：６０～１２０、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、３－ニトロ－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（６００ｍｇ、８１．３０％）が明緑色液体として得られた。表題化合物に関するデータは、表２にある。
経路４
中間体１４である３－（２－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）エトキシ）－４，５－ジヒドロイソオキサゾールの調製によって例示される、アミンの調製の典型的な手順

【0173】

【化23】

ＮａＨ（６０％）（０．４３ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５．０ｍＬ）に０℃で溶解し、メチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（１．９２ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応液を０℃で１時間、撹拌した。ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２．０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを３０分間撹拌した。反応混合物を、氷冷Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、溶媒を真空で除去して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ヘキサン中の０～２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，Ｅ）－３－（２－メトキシ－２－オキソエチリデン）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２．０３ｇ、６４．２４％）が無色ガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ２８３（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．５４分、２３５ｎｍ。

【0174】

ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，Ｅ）－３－（２－メトキシ－２－オキソエチリデン）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２．０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）および１０％乾燥Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を、メタノール（２５．０ｍＬ）に懸濁させ、Ｐａｒｒ水添器中、室温で１６時間、５０Ｐｓｉで撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、パッドをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を高真空下で濃縮して粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，５Ｓ）－３－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．５０ｇ、７４．５８％）が無色ガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ２８５（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．４６分、２０２ｎｍ。

【0175】

ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，５Ｓ）－３－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．５０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０．０ｍＬ）に溶解し、続いて、ＬＡＨ（ＴＨＦ中の２．０Ｍ）（５．３０ｍＬ、１０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、２０分間撹拌した。次に、反応混合物を、氷冷ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、溶媒を真空で除去して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ＤＣＭ中の０～１％メタノール）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ）－３－（２－ヒドロキシエチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．３０ｇ、９６．２９％）が無色ガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．０３分、２０２ｎｍ。

【0176】

ＮａＨ（６０％）（０．３１ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２．０ｍＬ）に溶解し、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ）－３－（２－ヒドロキシエチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．００ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中）を０℃で滴下して加え、０℃で１時間撹拌した。３－ニトロ－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（０．５５ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中）を滴下して加え、反応液を室温で２時間、撹拌した。次に、反応混合物を、冷Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）オキシ）エチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．９０ｇ、７０．８６％）が黄色ガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．２８分、２０２ｎｍ。

【0177】

ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）オキシ）エチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．９０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を０℃で１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌに溶解し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次に、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）と共沸すると、３－（２－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）エトキシ）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール．ＨＣｌ塩（７００ｍｇ、９６．９５％）が無色ガム状物として得られた。表題化合物に関するデータは、表２にある。
経路５
中間体１６であるｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）オキシ）プロピル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの調製によって例示される、アミンの調製の典型的な手順

【0178】

【化24】

ＮａＨ（０．５３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１６．００ｍＬ）に溶解し、続いて、トリメチルスルホキソニウムヨージド（２．９３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を２０～３０℃でロット毎に加え、１時間撹拌した。ＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－８－アザビシク［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２．００ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を冷Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮すると、粗製ｔｅｒｔ－ブチル８－アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン－３，２’－オキシラン］－８－カルボキシレート（２．００ｇ、９４．３３％）が無色ガム状として得られ、これを、次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ２４０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．２３分、２０２ｎｍ。

【0179】

ｔｅｒｔ－ブチル８－アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン－３，２’－オキシラン］－８－カルボキシレート（２．００ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＢＦ_３エーテラート（１．１８ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を、冷Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ヘキサン中の８％アセトン）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（９００ｍｇ、４５．００％）が無色ガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ２４０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．１１分、２０２ｎｍ。

【0180】

ＮａＨ（６０％）（１８０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、メチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（０．６０ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応液を０℃で１時間、撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．９０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、３０分間撹拌し、次に、反応混合物を氷冷Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ヘキサン中の０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７６０ｍｇ、６７．５６％）が明黄色ガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ２９６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．４２分、２２１ｎｍ。

【0181】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６４５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）および１０％乾燥Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を、メタノール（１５ｍＬ）に懸濁させ、Ｐａｒｒ水添器中、室温で１６時間、１５０Ｐｓｉで撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、パッドをメタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄し、溶媒を濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４５０ｍｇ、６９．３３％）が無色ガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ２９８（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．４４分、２０２ｎｍ。

【0182】

ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５４５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中の２．０Ｍ）（１．２ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、２０分間撹拌した。反応混合物を、氷冷ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ヘキサン中の０～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ヒドロキシプロピル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４２５ｍｇ、８６．２０％）が無色ガム状物として得られた。
ＴＬＣ：（５：５、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＲＦ：０．３０）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ２７０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．１１分、２０２ｎｍ。

【0183】

ＮａＨ（６０％）（０．１２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ヒドロキシプロピル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．４０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－ニトロ－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（０．３５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で２時間撹拌し、反応混合物を冷Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）オキシ）プロピル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３８０ｍｇ、７６．０％）が明黄色液体として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．３８分、２０２ｎｍ。

【0184】

ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）オキシ）プロピル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．４０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（２５）に溶解し、ＴＦＡ（１．３５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物を、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）と共沸すると、３－（３－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）プロポキシ）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール．ＴＦＡ塩（１３５ｍｇ、４８．０４％）が褐色固体として得られた。表題化合物に関するデータは、表２にある。
経路６
中間体１９である３－（２－（（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）エトキシ）－４，５－ジヒドロイソオキサゾールの調製によって例示される、アミンの調製の典型的な手順

【0185】

【化25】

ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、２．２０）および酢酸ロジウム（１０．０ｍｇ）を、窒素下、トルエン（２０．０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を８０℃で３０分間、加熱し、ジアゾ酢酸エチル（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間、加熱した。冷却後、反応混合物を冷Ｄ．Ｍ．水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（順相、中性シリカゲル、６０～１２０メッシュ、ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、４８０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル３－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４８０ｍｇ、６９．４％）が黄色ガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３１４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．５３分、２０２ｎｍ。

【0186】

ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４８０．０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、－５℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中の２．０Ｍ）（１．２ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を－５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、冷Ｄ．Ｍ．水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３４０ｍｇ、８１．９％）が得られ、これを、次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ２１６（Ｍ－５６）^＋（ＥＳ^＋）、１．９１分、２０２ｎｍ。

【0187】

ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％）（１５０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で３時間、撹拌した。３－ニトロ－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（１６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で４時間、撹拌し、冷Ｄ．Ｍ．水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）により抽出し、次に、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（順相、中性アルミナ、ヘキサン中の０～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）オキシ）エトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３４０ｍｇ、７９．８％）が黄色ガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．１４分、２１４ｎｍ。

【0188】

ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）オキシ）エトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（５７０．０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１２時間、撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）と共沸すると、粗製３－（２－（（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）エトキシ）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール．ＴＦＡ塩（３５０ｍｇ、９８．５％）が黄色ガム状物として得られ、これを、精製せずに次のステップに直接使用した。表題化合物に関するデータは、表２にある。
経路７
中間体２２である３－（３－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）プロポキシ）－４，５－ジヒドロイソオキサゾールの調製によって例示される、アミンの調製の典型的な手順

【0189】

【化26】

ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ＣｓＣＯ_３（２３００ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ）および３－ブロモ１－プロパノール（４２０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１６時間、撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物を、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）との間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）により抽出し、有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（通常の塩基性活性化アルミナ、ＤＣＭ中の０．５～１．０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４００ｍｇ、５７．９５％）が明黄色粘性液体として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ２７１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、３．８１分、２０２ｎｍ。

【0190】

ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．４８１ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（１００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌し、３－ニトロ－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（１８０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。残留物をＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出し、有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、溶媒を濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（通常の塩基性活性化アルミナ、ＤＣＭ中の０．５～１．０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（３－（（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）オキシ）プロピル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１４０ｍｇ、２８．０％）が明黄色粘性液体として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、４．６９分、２０２ｎｍ。

【0191】

ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（３－（（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）オキシ）プロピル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２８ｇ、２．４７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２５℃で１６時間、撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）とすり混ぜると、３－（３－（（１Ｒ、５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）プロポキシ）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール．ＴＦＡ塩（１００ｍｇ、１００％）が明黄色ガム状物として得られた。表題化合物に関するデータは、表２にある。
経路８
中間体３４である２－（４－（ピペリジン－４－イル）ブチル）イソオキサゾリジン－３－オンの調製によって例示される、アミンの調製の典型的な手順

【0192】

【化27】

イソオキサゾリジン－３－オン（１０９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモブチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２０７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．００ｍＬ）に溶解し、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－オキソイソオキサゾリジン－２－イル）ブチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３６．４９％）が無色ガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．３０分、２２５ｎｍ。

【0193】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－オキソイソオキサゾリジン－２－イル）ブチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（１．０ｍＬ）に０℃で溶解し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次に、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）とすり混ぜると、２－（４－（ピペリジン－４－イル）ブチル）イソオキサゾリジン－３－オン．ＴＦＡ塩（１００ｍｇ、９６．１５％）が黄色ガム状物として得られた。表題化合物に関するデータは、表２にある。
経路９
中間体３６である２－（５－（ピペリジン－４－イル）ペンチル）イソオキサゾリジン－３－オンの調製によって例示される、アミンの調製の典型的な手順

【0194】

【化28】

乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ、５７．６１ｍｍｏＬ）の溶液に－７８℃で、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．５ｍＬ、１６．０ｍｍｏＬ）の溶液を、５分間かけて滴下して加えた。同じ温度で反応混合物を３０分間撹拌した後、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間かけて滴下して加え、同じ温度で撹拌をさらに２時間継続した。この反応混合物に、Ｅｔ_３Ｎ（９．０ｍＬ、５７．６１ｍｍｏＬ）を滴下して加え、反応混合物を、２時間かけて室温にゆっくり加温した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ、９０％）が褐色ガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ２４２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、４．５８分、２０２ｎｍ。

【0195】

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＮａＨ（９８６ｍｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、メチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（３．６ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を、氷冷Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、シリカゲルおよびヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－（５－メトキシ－５－オキソペンタ－３－エン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、３０％）が褐色ガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ２９８（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、５．３８分、２１０ｎｍ。

【0196】

ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－（５－メトキシ－５－オキソペンタ－３－エン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（１ｇ、３５重量％）を加え、Ｎ_２ガスにより脱気し、次にＨ_２（１５０ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、セライトを通してろ過し、濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－メトキシ－５－オキソペンチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、６６％）が褐色ガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．６２分、２１０ｎｍ。

【0197】

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－メトキシ－５－オキソペンチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、－７８℃で、水酸化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで４時間、撹拌した。飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮すると、粗製ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ヒドロキシペンチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、８８％）が無色ガム状として得られ、これを、次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ２７２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、５．０４分、２１０ｎｍ。

【0198】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ヒドロキシペンチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（１．０ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。塩化トシル（０．８４ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物をｒｔで１６時間、撹拌した。次に、これを、冷水（１５ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）との間に分配し、水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、シリカゲルおよびヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（トシルオキシ）ペンチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、４２％）が無色ガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ４２７（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、４．２３分、２２５ｎｍ。

【0199】

アセトン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（トシルオキシ）ペンチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＢｒ（０．３２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で１６時間加熱した。次に、反応混合物を冷水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮すると、粗製ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモペンチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２７ｇ、４２％）が無色ガム状として得られ、これを、次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、６．４６分、２０２ｎｍ。

【0200】

ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモペンチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２７ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間、撹拌した。ＫＩ（１３４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびイソオキサゾリジン－３－オン（０．０７４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で撹拌をさらに１６時間、継続した。次に、反応混合物を、冷水（５．０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５．０ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、シリカゲルおよびヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－オキソイソオキサゾリジン－２－イル）ペンチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１ｇ、３６％）が無色ガム状物として得られた
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、４．２３分、２５４ｎｍ。

【0201】

ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－オキソイソオキサゾリジン－２－イル）ペンチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴下して加え、混合物を室温で３時間、撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物をトルエン（３×５ｍＬ）と共沸させると、２－（５－（ピペリジン－４－イル）ペンチル）イソオキサゾリジン－３－オン（７０ｍｇ、９８％）が褐色ガム状物として得られた。表題化合物に関するデータは、表２にある。
経路１０
中間体３７である２－（３－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）プロピル）イソオキサゾリジン－３－オンの調製によって例示される、アミンの調製の典型的な手順

【0202】

【化29】

ＮａＨ（０．５３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１６．００ｍＬ）に溶解し、続いて、トリメチルスルホキソニウムヨージド（２．９３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を２０～３０℃でロット毎に加え、１時間撹拌した。ＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－８－アザビシク［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２．００ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を冷Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮すると、粗製ｔｅｒｔ－ブチル８－アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン－３，２’－オキシラン］－８－カルボキシレート（２．００ｇ、９４．３３％）が無色ガム状物として得られ、これを、次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ２４０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．２３分、２０２ｎｍ。

【0203】

ｔｅｒｔ－ブチル８－アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン－３，２’－オキシラン］－８－カルボキシレート（２．００ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＢＦ_３エーテラート（１．１８ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を、冷Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ヘキサン中の８％アセトン）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（９００ｍｇ、４５．００％）が無色ガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ２４０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．１１分、２０２ｎｍ。

【0204】

ＮａＨ（６０％）（１８０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に０℃で溶解し、メチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（０．６０ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応液を０℃で１時間、撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．９０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、３０分間撹拌し、次に、反応混合物を氷冷Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ヘキサン中の０～１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７６０ｍｇ、６７．５６％）が明黄色ガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ２９６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．４２分、２２１ｎｍ。

【0205】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６４５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）および１０％乾燥Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を、メタノール（１５ｍＬ）に懸濁させ、Ｐａｒｒ水添器中、室温で１６時間、１５０Ｐｓｉで撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、パッドをメタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄し、溶媒を濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４５０ｍｇ、６９．３３％）が無色ガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ２９８（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．４４分、２０２ｎｍ。

【0206】

ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５４５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中の２．０Ｍ）（１．２ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、２０分間撹拌した。反応混合物を、氷冷ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ヘキサン中の０～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ヒドロキシプロピル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４２５ｍｇ、８６．２０％）が無色ガム状物として得られた。
ＴＬＣ：（５：５、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＲＦ：０．３０）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ２７０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．１１分、２０２ｎｍ。

【0207】

ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ヒドロキシプロピル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（３３２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１７６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＤＣＭ（２５ｍＬ）との間に分配し、水性層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ＤＣＭ中の０～１％メタノール）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ブロモプロピル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２２０ｍｇ、９８．６７％）が黄色ガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３３２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．９４分、２０２ｎｍ。

【0208】

ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ブロモプロピル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、イソオキサゾリジン－３－オン（５７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２７３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、７０℃で１６時間加熱した。次に、反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（順相シリカ、ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（３－オキソイソオキサゾリジン－２－イル）プロピル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、４４．８４％）が無色ガム状物として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ＋）、２．２４分、２２６ｎｍ。

【0209】

ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（３－オキソイソオキサゾリジン－２－イル）プロピル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．０ｍＬ）およびＤＣＭ（５．００ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次に、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）とすり混ぜると、２－（３－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）プロピル）イソオキサゾリジン－３－オン．ＴＦＡ塩（８０．０ｍｇ、９９％）が無色ガム状物として得られた。表題化合物に関するデータは、表２にある。
一般合成手順：
経路ａ
実施例１である１－（３－（４－（２－（（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロピル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの調製によって例示される、ジヒドロキノリノンの調製の典型的な手順

【0210】

【化30】

１－（３－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）プロピル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＨ（３６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）（パラフィン油中の６０％）を加え、反応混合物を１時間撹拌し、３－ニトロ－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（４８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２５℃で２０時間、撹拌した。次に、これを、真空で濃縮し、残留物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）により抽出し、有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を真空で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（通常のシリカ、メッシュサイズ：６０～１２０、ＭＤＣ中の１０．０％～１２．０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、１－（３－（４－（２－（（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロピル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（１２ｍｇ、８．２２％）が黄色固体として得られた。表題化合物に関するデータは、表３にある。
経路ｂ
実施例３である１－（３－（（１Ｒ、５Ｓ）－３－（２－（（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）オキシ）エチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの調製によって例示される、ジヒドロキノリノンの調製の典型的な手順

【0211】

【化31】

３－（２－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）エトキシ）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール．ＨＣｌ塩（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１－（３－クロロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール（０．１０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．３７ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解し、９０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、ＰＲＥＰ－ＨＰＬＣ［逆相ＨＰＬＣ（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、１５０×１９ｍｍ、５ｕｍ、１５ｍＬ／分、グラジエント２６％（２４．０分間）、１００％（２．０分間）、次に２４％（６．０分間）、ＭｅＣＮ／水中の０．１％ＮＨ３］によって精製すると、１－（３－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）オキシ）エチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（８４．２ｍｇ、５３．５９％）が無色ガム状物として得られた。表題化合物に関するデータは、表３にある。

【0212】

【表2-1】

【0213】

【表2-2】

【0214】

【表3-1】

【0215】

【表3-2】

【0216】

【表3-3】

実施例Ａ
ホスホ－ＥＲＫ１／２アッセイ
機能アッセイは、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ Ｓｕｒｅｆｉｒｅホスホ－ＥＲＫ１／２アッセイ（Ｃｒｏｕｃｈ＆Ｏｓｍｏｎｄ、Ｃｏｍｂ． Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎ、２００８年）を使用して行った。ＥＲＫ１／２リン酸化は、Ｇｑ／１１とＧｉ／ｏタンパク質共役型受容体の活性化の両方の下流での結果であり、これにより、様々な受容体サブタイプに対する様々なアッセイフォーマットを使用するよりも、Ｍ_１、Ｍ_３（Ｇｑ／１１共役型）およびＭ_２、Ｍ_４受容体（Ｇｉ／ｏ共役型）の評価に、高度に好適となる。ヒトムスカリンＭ_１、Ｍ_２、Ｍ_３またはＭ_４受容体を安定して発現するＣＨＯ細胞を、ＭＥＭ－アルファ＋１０％の透析後ＦＢＳ中、９６ウェル組織培養プレートでプレート培養（２５Ｋ／ウェル）した。細胞が一旦、接着すると、細胞を一晩、血清飢餓させた。アゴニスト刺激は、細胞に５μＬのアゴニストを添加することにより５分間、行った（３７℃）。培地を取り除き、５０μＬの溶解緩衝液を加えた。１５分間後、４μＬの試料を３８４ウェルプレートに移し、７μＬの検出用混合物を加えた。暗所中、プレートを穏やかに撹拌しながら２時間、インキュベートし、次に、ＰＨＥＲＡｓｔａｒプレートリーダーで読取りを行った。

【0217】

ｐＥＣ_５０およびＥ_ｍａｘの図は、それぞれの受容体サブタイプに関して得られたデータから計算した。

【0218】

大部分の例について、別途述べない限り、分離された２種のジアステレオマーが存在し、活性な異性体に関する分析データを表３に報告する。

【0219】

結果を、以下の表４に示す。

【0220】

【表4】

均等物
上述の実施例は、本発明を例示する目的で示されており、本発明の範囲に何らかの制限を課すものと解釈されるべきではない。多数の修正および変更が、本発明の基礎をなす原理から逸脱することなく、上記の本発明の特定の実施形態になされ得ること、および実施例中に例示されていることが容易に明白となろう。このような修正および変更はすべて、本出願により包含されることが意図されている。