特許 7382489 特定の生物学的標的に対して生物学的活性を有する化合物を生成するためのワークフロー

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-11-08

(45)【発行日】2023-11-16

(54)【発明の名称】特定の生物学的標的に対して生物学的活性を有する化合物を生成するためのワークフロー

(51)【国際特許分類】

   G16C 20/50 20190101AFI20231109BHJP

【ＦＩ】

G16C20/50

【請求項の数】 20

(21)【出願番号】P 2022511189

(86)(22)【出願日】2020-08-22

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-10-26

(86)【国際出願番号】 IB2020057885

(87)【国際公開番号】W WO2021038420

(87)【国際公開日】2021-03-04

【審査請求日】2022-04-26

(31)【優先権主張番号】62/891,050

(32)【優先日】2019-08-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】522064867

【氏名又は名称】インシリコ メディシン アイピー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】ザボロンコフス， アレクサンドルス

(72)【発明者】

【氏名】イバネンコフ， ヤン

(72)【発明者】

【氏名】ポリコフスキー， ダニール

(72)【発明者】

【氏名】アリペル， アレクサンドル

【審査官】山崎 誠也

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１９／１００１５８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００７／１３９０３７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１１－５０９０７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０９９８８１５１（ＣＮ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１９／０１８７８０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】Daniil Polykovskiy，Entangled Conditional Adversarial Autoencoder for de Novo Drug Discovery，molecular pharmaceutics，ACS Publications，2018年，p.4398-4405

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｇ１６Ｃ １０／００－９９／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

コンピュータシステムで実行される、コンピュータ実装方法であって、
前記コンピュータシステムにより、生物学的標的またはリガンドの入力を受信することと、
前記コンピュータシステムにより、生成化合物の特性の入力を受信することと、
前記コンピュータシステムにより、基準化合物で訓練された少なくとも１つの生成モデルを受信することと、
前記コンピュータシステムにより、各生成モデルを用いて生成化合物の構造を生成することであって、前記生成化合物が、前記生物学的標的と相互作用し、かつ／または前記リガンドの構造的な特徴と相関するように設計され、当該生成することが、前記生成化合物を報酬関数で純化することと、活性基モデル化を実行することとを含む、前記生成化合物の構造を生成することと、
前記コンピュータシステムにより、少なくとも１つの報酬基準に基づいて各生成モデルの前記生成化合物の構造を優先順位付けすることと、
前記コンピュータシステムにより、ヒット構造を取得するために非線形サモンマッピングプロトコルを介して前記生成化合物の優先順位付けされた化学構造を処理することであって、前記非線形サモンマッピングプロトコルが、前記報酬関数で適用される分子記述子と、前記活性基モデル化から得られた平均二乗偏差値（ＲＭＳＤ）とを用いる、前記化学構造を処理することと、
前記コンピュータシステムにより、前記ヒット構造の化学構造を提供することと
を含む、方法。

【請求項2】

前記コンピュータシステムにより、前記基準化合物を受信することと、
前記コンピュータシステムにより、前記基準化合物で前記生成モデルを訓練することと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記コンピュータシステムにより、前記生成モデルを用いて、少なくとも１つの報酬関数で構造を純化すること、および
前記コンピュータシステムにより、前記生成モデルを用いて前記活性基モデル化を実行すること
をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記少なくとも１つの報酬基準が、
前記コンピュータシステムにより、前記生成化合物に対して分子フィルタリング動作を実行すること、
前記コンピュータシステムにより、前記生成化合物に対してクラスタ化／多様化動作を実行すること、
前記コンピュータシステムにより、前記生成化合物に鑑みてベンダ化合物を分析すること、
前記コンピュータシステムにより、報酬優先順位付けを実行すること、
前記コンピュータシステムにより、前記生物学的標的への生成化合物の適合のための平均二乗偏差値判定を実行すること、または
前記コンピュータシステムにより、公開された知的所有権文書に基づいて前記生成化合物の新規性を分析すること
のうちの少なくとも１つによって満たされると決定される、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

構造を優先順位付けすることが、前記コンピュータシステムにより、少なくとも１つのコホネン自己組織化マップ（ＳＯＭ）を有する構造純化プロトコルを実行することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記コホネンＳＯＭが、
時系列的なタイムラインに基づいてより古い構造と比較して新しい構造を報奨するトレンディングＳＯＭと、
生物学的標的のファミリに対する生物学的活性をもたない構造の他のクラスを超える前記生物学的標的を含む生物学的標的のファミリ用の構造のクラスを報奨する一般生物学的標的ＳＯＭと、
前記生物学的標的を特定の標的とする構造を報奨する特定生物学的標的ＳＯＭと
を含む、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記生成化合物の骨格構造またはペンダント置換基構造を分析するために、前記コンピュータシステムにより、生成化合物を用いて前記活性基モデル化を実行することをさらに含み、前記生成化合物が、前記生物学的標的と相互作用するようにモデル化され、かつ／または前記リガンドの構造的な特徴と相関するようにモデル化される、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記コンピュータシステムにより、訓練されたＧＥＮＴＲＬモデル内に複数の前記基準化合物を有する潜在空間多様体を生成することと、
前記コンピュータシステムにより、前記潜在空間多様体内に存在しない訓練されたＧＥＮＴＲＬモデルを用いて新しい化合物を生成することと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

少なくとも１つの報酬基準に基づいて生成化合物の前記構造を優先順位付けすることが、前記コンピュータシステムにより、
事前定義された範囲の分子記述子を満たすように化合物をフィルタリングすること、
望ましくない医薬品化学特性を有する化合物を取り除くために医薬品化学フィルタを適用すること、
前記化合物にリピンスキの５の規則を適用すること、
不均衡な数の炭素およびヘテロ原子を有する構造を除去するために前記化合物にＴインデックスを適用すること、
前記化合物と、利用可能な化学空間との間の２Ｄ類似性の査定に基づいて前記化合物に類似性フィルタを適用すること、
物理化学特性に基づいて前記化合物に物理化学プロファイルフィルタを適用すること、
薬らしさ推定に基づいて前記化合物に薬らしさフィルタを適用すること、
選択されたクラスの化合物または前記生物学的標的に有用なフラグメントを優先順位付けするために前記化合物に特権構造フィルタを適用すること、
前記化合物の合成容易性の査定に基づいて前記化合物に合成容易性フィルタを適用すること、
構造の特権フラグメントに基づいて前記化合物に多様性フィルタを適用すること、
構造の特権フラグメントに基づいて前記化合物にクラスタ化フィルタを適用すること、
同様の構造を有する化合物を取り除くためにタニモトベースのクラスタ化および多様性を適用すること、
時系列的なタイムラインに基づいてより古い構造と比較して新しい構造を選択するトレンディングＳＯＭを適用すること、
前記生物学的標的を含む生物学的標的のファミリに対して生物学的に活性の構造を選択する一般生物学的標的ＳＯＭを適用すること、
前記生物学的標的を特定の標的とする構造を選択する特定生物学的標的ＳＯＭを適用すること、または
活性基モデル化に失敗した化合物を取り除くために活性基フィルタを適用すること
のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記コンピュータシステムにより、特許性について前記生成化合物をスクリーニングすることをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

一般化合物、
前記生物学的標的を調節する化合物、
前記生物学的標的以外の生体分子を調節する化合物、
前記生物学的標的との特定の機能活性を有する既知の化合物のセットについての患者データ、または
前記生物学的標的との特定の機能活性を有する既知の化合物のセットについての化学構造データ
を含む前記基準化合物を有する少なくとも１つのデータセットを、前記コンピュータシステムにより、取得することをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記コンピュータシステムにより、前記生物学的標的を調節する際に特定の機能活性についての活性しきい値を同定することをさらに含み、前記活性しきい値未満の生成化合物が不活性であると定義され、前記活性しきい値またはそれより高い活性を有する化合物が活性化合物であると定義される、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

前記コンピュータシステムにより、異常値の化合物を除外するために前記基準化合物のデータセットを処理することと、
前記コンピュータシステムにより、化合物の各クラスタ当たりの同様の構造を含む化合物の数を削減することにより、入力化学空間を規格化することと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

複数の第１の化合物が前記第１の化合物の学習された多様体の一部である、複数の第１の化合物を、前記コンピュータシステムにより、同定することと、
前記コンピュータシステムにより、前記化合物の部分的に知られた特性を使用してテンソルトレインで前記学習された多様体の構造をパラメータ化することであって、前記部分的に知られた特性が前記化合物の既知の特性を含む、前記学習された多様体の構造をパラメータ化することと、
前記コンピュータシステムにより、前記複数の第１の化合物に基づく複数の第２の化合物を生成することであって、前記第２の化合物が前記生成化合物である、複数の第２の化合物を生成することと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

前記コンピュータシステムにより、事前決定された範囲の分子記述子を同定することと、
前記コンピュータシステムにより、前記生成モデルから生成された化合物の出力を取得することと、
前記事前決定された範囲内の前記生成化合物を有する化学空間を取得するために、前記コンピュータシステムにより、前記事前決定された範囲外の化合物を除外することと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項16】

前記ヒット構造を取得するために化学空間をカバーするサモンマッピングからいくつかの生成化合物を、前記コンピュータシステムにより、ランダムに選択することをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項17】

生成化合物を合成する方法であって、
請求項１に記載の方法により提供されたヒット構造の化学構造を有するレポートを取得することと、
生物学的標的との特定の機能活性を有する、提供された前記化学構造から、少なくとも１つの化合物を選択することと、
前記少なくとも１つの化合物を合成することと
を含む、方法。

【請求項18】

生成化合物の生物学的活性を検証する方法であって、
請求項１７に記載の前記合成された少なくとも１つの化合物を取得することと、
前記生物学的標的との前記特定の機能活性を有するように生物学的分析において前記合成された少なくとも１つの化合物を検証することと
を含む、方法。

【請求項19】

１つまたは複数のプロセッサによって実行されたことに応答して、コンピュータシステムに動作を実行させる命令を記憶する１つまたは複数の非一時的コンピュータ可読媒体であって、前記動作が、請求項１に記載の方法を実行することを含む、非一時的コンピュータ可読媒体。

【請求項20】

コンピュータシステムであって、
１つまたは複数のプロセッサと、
前記１つまたは複数のプロセッサによって実行されたことに応答して、前記コンピュータシステムに動作を実行させる命令を記憶する１つまたは複数の非一時的コンピュータ可読媒体であって、前記動作が請求項１に記載の方法を実行する、非一時的コンピュータ可読媒体と
を備える、コンピュータシステム。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の相互参照】

【0001】

本出願は、その全体が具体的な参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年８月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／８９１，０５０号の優先権を主張する。

【技術分野】

【0002】

本開示は、治療標的を調節する化合物を同定するために、治療標的を同定し、バックグラウンドデータを取得し、モデルを訓練し、構造を生成し、化合物に優先順位を付け、化合物を合成し、化合物を生物学的に評価するためのワークフロープロトコルに関する。

【背景技術】

【0003】

創薬は、いくつかのコンピュータ分野および実験分野のシームレスな一体化を必要とする学際的分野である。プロセスは、通常、反復型の試行錯誤方式で設計、合成、および検査された多数の化合物を要し、大部分の化合物は、生物活性の欠如、選択性、物理化学的特性、不十分な薬物動態（ＰＫ）プロファイル、許容できない毒性、または他の問題のために廃棄される。人工知能（ＡＩ）、具体的には敵対的生成ネットワーク（ＧＡＮ）、ならびに強化学習（ＲＬ）における最近の進歩は、許容できる安全性および治療域内にすでに置かれた新規の化合物の設計を助け、したがって、臨床試験の成功確率を上げることができる。

【0004】

新規化合物（ＮＭＥ）またはファーストインクラス薬物のための従来の発見パイプラインは、通常、１０～２０年かかり、ＮＭＥ当たり５～２６億米ドルのコストがかかる、複雑なリソース消費活動である^１～３。未知の臨床的関連を有する分析への依存および利用可能な情報の決して厳しくない批判的な評価から不確実性が生じる。臨床効果の欠如、不十分なＰＫプロファイル、許容できない毒性および選択性、絶え間なく変化する規制または商用戦略的位置に起因する、前臨床段階または臨床評価中の失敗は、創薬の増大するコストの主要原因である^１。多くの薬物候補は、臨床評価段階に達するか、または規制当局の承認を得ることに失敗する。小規模な企業は、潜在的な治療的意義の革新的な創薬プロジェクトを開発の初期段階の先に進めることに苦労する。

【0005】

創薬に関与する多くの企業は、新規化合物、改善された標的の生物活性および選択性、ＰＫプロファイル、毒性、溶解性、代謝安定性、合成容易性、および他のプロパティのための社内研究開発（Ｒ＆Ｄ）プログラムを増強するために、ＡＩシステムの統合および展開を研究している^４。コンピュータ内モデルの潜在的な影響に関する懐疑論にかかわらず、ＡＩシステムは、科学技術の多くの分野にわたって最近非常に大きく進歩している^５～７。ＡＩアプリケーションの広がりは、コンピュータビジョン、音声およびテキスト分析、ルート選択および自動運転から、健康診断、創薬、およびバイオテクノロジーまで伸びている^８。ＡＩ技法は、膨大な量のデータに隠されたパターンを同定し、従来のデータ分析技法が実現することができなかった信頼性が高く精巧な一般化を実行することができる。創薬分野の多くの専門家は、ＡＩ駆動計器が近い将来ますます重要かつ顕著になることを期待している^９～１１。

【0006】

革新的なＡＩ方法のうちの１つは、敵対的生成ネットワーク手法である^１２。ＧＡＮは、特性の所望のセットを有する新しい写実的な画像、ビデオ、および音楽を「想像」するために使用されており、化学構造を生成する潜在力を有する^１３。創薬におけるＧＡＮ適用についての理論的根拠は爆発的に増えているが、新規の多様で効果的な小分子化合物を生成する能力を実証する実験例は少ない。ＧＡＮにおける初期の実験は、既知の化学空間に一致する必要がある分子構造^{１４、１５}のバイナリ指紋表現を利用した。ストリングベースの表現により、新規の構造が合成向けに生成されることが可能になった^{１６～２０}。多くの研究が新しい用途を可能にするためにグラフおよび３Ｄ構造^２１に焦点を当てた。Ｓｅｇｌｅｒらは、転移学習および強化学習を用いて生成モデルを拡張し、目標として予測結合親和性を使用した^２２。Ｍｅｒｋらは、活性分子の生成への転移学習を使用するＳＭＩＬＥＳベースの再帰型ニューラルネットワークの適用を実証した^{２３、２４}。最近のＡＩ開発はデノボ分子設計に焦点を当てているが、主な欠点のうちの１つは、コンピュータ内設計から化学合成および生物的評価までのフルサイクルの実験的検証の不在である。

【0007】

したがって、生体分子標的に対して活性を有する新規の合成可能な化合物の生成のための高度な実験的に検証された手法を有することは有利なはずである。

【発明の概要】

【0008】

いくつかの実施形態では、コンピュータ実装方法は、生物学的標的の入力を受信することと、基準化合物を用いて訓練された生成モデル（たとえば、テンソル強化学習（ＧＥＮＴＲＬ）モデル）を受信することと、生成モデルを用いて生成化合物の構造を生成することと、少なくとも１つの基準に基づいて生成化合物の構造を優先順位付けすることと、ヒット構造を取得するためにサモンマッピングプロトコルを介して生成化合物の優先順位付けされた化学構造を処理することと、ヒット構造の化学構造を提供することとを含むことができる。いくつかの態様では、基準化合物には、一般化合物、生物学的標的を調節する化合物、および生物学的標的以外の生体分子を調節する化合物が含まれる。

【0009】

いくつかの実施形態では、コンピュータ実装方法は、生物学的標的または任意の生物学的標的（たとえば、その生物学的標的もしくは他の生物学的標的）用のリガンドの入力を受信することと、生成化合物の特性の入力を受信することと、基準化合物を用いて訓練された少なくとも１つの生成モデルを受信することと、各生成モデルを用いて生成化合物の構造を生成することであって、生成化合物が生物学的標的と相互作用し、かつ／またはリガンドの構造的特徴と相関するように設計される、生成化合物の構造を生成することと、少なくとも１つの報酬基準に基づいて各生成モデルの生成化合物の構造を優先順位付けすることと、ヒット構造を取得するためにサモンマッピングプロトコルを介して生成化合物の優先順位付けされた化学構造を処理することと、ヒット構造の化学構造を提供することとを含むことができる。

【0010】

いくつかの実施形態では、１つまたは複数のプロセッサによって実行されたことに応答して、コンピュータシステムに動作を実行させる命令を記憶する１つまたは複数の非一時的コンピュータ可読媒体が提供され、動作は、生成モデルによって生成されたヒット構造の化学構造を提供するための本明細書に記載されたコンピュータ方法を実行することを含む。

【0011】

いくつかの実施形態では、コンピュータシステムは、１つまたは複数のプロセッサと、１つまたは複数のプロセッサによって実行されたことに応答して、コンピュータシステムに動作を実行させる命令を記憶する１つまたは複数の非一時的コンピュータ可読媒体とを含むことができ、動作は、生成モデルによって生成されたヒット構造の化学構造を提供するための本明細書に記載された方法を実行することを含む。

【0012】

前述の概要は例示的であるにすぎず、多少なりとも限定するものではない。上述された例示的な態様、実施形態、および特徴に加えて、図面および以下の発明を実施するための形態を参照することによって、さらなる態様、実施形態、および特徴が明らかになる。

【0013】

本開示の前述および以下の情報ならびに他の特徴は、添付図面と併用される以下の説明および添付特許請求の範囲からより完全に明らかになる。これらの図面が本開示によるいくつかの実施形態のみを描写しており、したがって、その範囲を限定するものと考えられるべきでないことを理解して、本開示は添付図面を使用してさらに具体的かつ詳細に記載される。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1A】特定の生物学的標的に対して生物学的に活性がある新しい化合物を生成するためのワークフローの一実施形態を示す図である。

【図1B】生成化合物が選択されたリガンドの３Ｄ形状、空間、水素結合、および他の特徴と相関するように、（たとえば、既知の生物学的標的の）選択されたリガンドと一致または相関する新しい化合物を生成するためのワークフローの一実施形態を示す図である。

【図2A-C】活性基仮説のパフォーマンスの例を示す図である。

【図3】選択された４０個の分子が三角形によってマークされている非線形サモンマップを含む図である。

【図4A】化合物１～６についての用量反応曲線を含む図である。

【図4B】化合物２および４のＩＣ５０を示すグラフを含む図である。

【図4C】化合物１～６の構造ならびにＤＤＲ１およびＤＤＲ２についてのそれらのＩＣ５０値を示す図である。

【図5A-C】最も適合した活性基仮説のための量子力学計算を示す図である。

【図6】親ＤＤＲ１阻害剤と比較して、生成された構造の代表例を示す図である。

【図7】化合物１用の選択性プロファイルを含む図である。

【図8A】化合物１および化合物２が用量依存方式でＤＤＲ１自己リン酸化を大幅にブロックすることを示すデータを含む図である。

【図8B】化合物１および化合物２が用量依存方式でＤＤＲ１自己リン酸化を大幅にブロックすることを示すデータを含む図である。

【図8C】化合物１および化合物２が用量依存方式でＤＤＲ１自己リン酸化を大幅にブロックすることを示すデータを含む図である。

【図8D】化合物１および化合物２が用量依存方式でＤＤＲ１自己リン酸化を大幅にブロックすることを示すデータを含む図である。

【図8E】化合物１および化合物２が用量依存方式でＤＤＲ１自己リン酸化を大幅にブロックすることを示すデータを含む図である。

【図8F】化合物１および化合物２が用量依存方式でＤＤＲ１自己リン酸化を大幅にブロックすることを示すデータを含む図である。

【図8G】化合物１および化合物２が用量依存方式でＤＤＲ１自己リン酸化を大幅にブロックすることを示すデータを含む図である。

【図8H】化合物１および化合物２が用量依存方式でＤＤＲ１自己リン酸化を大幅にブロックすることを示すデータを含む図である。

【図8I】化合物１および化合物２が用量依存方式でＤＤＲ１自己リン酸化を大幅にブロックすることを示すデータを含む図である。

【図9A】ＭＲＣ－５細胞内の細胞線維症マーカーα－アクチンおよび（ＧＡＰＤＨに規格化された）ＣＴＧＦに対する化合物１および２の効果を示すデータを含む図である。

【図9B】ＭＲＣ－５細胞内の細胞線維症マーカーα－アクチンおよび（ＧＡＰＤＨに規格化された）ＣＴＧＦに対する化合物１および２の効果を示すデータを含む図である。

【図9C】ＭＲＣ－５細胞内の細胞線維症マーカーα－アクチンおよび（ＧＡＰＤＨに規格化された）ＣＴＧＦに対する化合物１および２の効果を示すデータを含む図である。

【図9D】ＭＲＣ－５細胞内の細胞線維症マーカーα－アクチンおよび（ＧＡＰＤＨに規格化された）ＣＴＧＦに対する化合物１および２の効果を示すデータを含む図である。

【図9E】ＭＲＣ－５細胞内の細胞線維症マーカーα－アクチンおよび（ＧＡＰＤＨに規格化された）ＣＴＧＦに対する化合物１および２の効果を示すデータを含む図である。

【図9F】ＭＲＣ－５細胞内の細胞線維症マーカーα－アクチンおよび（ＧＡＰＤＨに規格化された）ＣＴＧＦに対する化合物１および２の効果を示すデータを含む図である。

【図10A】ワークフロープロトコルによる化学的生成システムプラットフォームの概略例を示す図である。

【図10B】生成モデルで動作するためのワークフローの一例を示す図である。

【図10C】生成モデルで動作するためのワークフローの一例を示す図である。

【図11】ワークフローおよび生成モデルによる化学的生成システムプラットフォームの一例を示す図である

【図12A-D】コホネンＳＯＭに基づく報酬関数の実施の画像を示す図である。

【図13】不合格分子の例を示す図である。

【図14】ＧＥＮＴＲＬモデルによって提供される生成された分子の例を示す図である。

【図15】本明細書に記載された計算方法を実行するためのコンピューティングシステムの一例を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0015】

図の中の要素および構成要素は、本明細書に記載された実施形態のうちの少なくとも１つに従って配置することができ、その配置は、本明細書に提供された開示に従って当業者によって修正されてもよい。

【0016】

以下の発明を実施するための形態では、本明細書の一部を形成する添付図面に対して参照が行われる。図面では、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、同様の符号は、通常、同様の構成要素を識別する。発明を実施するための形態、図面、および特許請求の範囲に記載される例示的な実施形態は、限定するものではない。本明細書に提示された主題の趣旨および範囲から逸脱することなく、他の実施形態が利用されてもよく、他の変更が行われてもよい。本開示の態様は、本明細書に全体的に記載され、図に示されたように、多種多様の異なる構成で配置、交換、結合、分離、および設計することができ、それらのすべては本明細書において明確に記載されていることが容易に理解されよう。

【0017】

一般に、本技術は、ＤＤＲ１などの生物学的標的に対して特定の活性を有する化合物を生成するためのワークフローに関する。ワークフローは４つの連結されたコンポーネントを含むことができ、それらは、入力および構成コンポーネントと、生成コンポーネントと、報酬コンポーネントと、報酬コンポーネントによって優先順位付けされた生成化合物を出力する出力コンポーネントとを含む。

【0018】

いくつかの実施形態では、入力および構成コンポーネントは、生物学的標的の入力データおよび生物学的標的に対して特定の活性を有する生成化合物の指定された特性の入力データを受信および処理するように構成することができる。固有の特性は、報酬コンポーネントのための許容できる報酬範囲を含むことができる。たとえば、固有の特性は、入力データが、許容できる物理化学的特性、化合物の合成容易性、ならびにモジュールの集団を有する報酬および採点プロトコルにおいて評価される他の特性を指定することを可能にすることができる。

【0019】

いくつかの実施形態では、生成コンポーネントは、生物学的標的に対して特定の活性を有する化合物などの化合物を生成することが可能な少なくとも１つのモデルを含むことができる。たとえば、生成コンポーネントは、ＧＥＮＴＲＬを含む最大３０個以上のＡＩモデルを含むことができる。ＧＥＮＴＲＬは生成モデルのうちの１つの一例である。しかしながら、ワークフローの生成コンポーネントは、異なるアーキテクチャ（たとえば、ＧＡＮ、遺伝的アルゴルズム、ＲＮＮなど）を有する多くの他の異なる生成モデルに適している。

【0020】

いくつかの実施形態では、報酬コンポーネントは、能動学習を可能にするために生成コンポーネントに戻って個々の生成化合物にリンクされた報酬を供給するように構成される。そのため、報酬コンポーネントは、報酬の優先順位付けを実行するためのモジュールのすべておよびそれらの組合せを含む。報酬の優先順位付けにより、あまり好ましくない化合物を除去することが可能になる。いくつかの態様では、生成コンポーネントの（たとえば、３０個以上からの）各モデルが化学構造を生成するとき、この個々の構造は報酬コンポーネントにおいて評価される。生成時間に応じて、ワークフロープロトコルは、数百万の生成され報酬採点された化合物を検討することができる。

【0021】

いくつかの実施形態では、出力コンポーネントは、ヒット化合物向けに新規の生成および採点された化学構造を選択するように構成される。たとえば、サモンマッピングプロトコルは、ヒット化合物向けに新規の生成および採点された化学構造を選択するために使用することができる。

【0022】

いくつかの実施形態では、本文書は、敵対的生成ネットワーク（ＧＡＮ）を使用して設計された小分子の実験的検証を示す。本発明は、デノボ薬剤設計のために生成テンソル強化学習（ＧＥＮＴＲＬ）モデルもしくは他の生成モデルまたはモデルの組合せを提供し、それらは、ＤＤＲ１キナーゼの新規阻害剤を生成するために使用されるように示されている。２１日間で、ＧＥＮＴＲＬモデルは６つの化合物を生成した。ヒットから、２つの化合物は、新しい低い桁のナノモルのリード様の高活性阻害剤であった。さらなる生物学的実験および動物実験は、抗線維化活性、ミクロソーム安定性、および薬物動態（ＰＫ）特性を確認した。したがって、本発明は、合成および生物学的に検証することができる（たとえば、特異タンパク質を標的にする）特定の活性のための化合物を生成するために使用することができる。

【0023】

いくつかの実施形態では、生成プロトコル用のワークフローは、強化学習^{２５～２７}、変分推論^{２８、２９}、およびテンソル分解^{３０～３２}を組み合わせることにより、元の生成２ステップ機械学習アルゴリズムの中に定式化することができる。第１のプロトコルは、多数の報告された化合物の基礎となる多様体を生成することである。第２のプロトコルは、化合物のための新しい化学的な骨格を発見するように第１のプロトコルを拡張する。プロトコルは、テンソルトレインフォーマット^３２内の学習された多様体の構造をパラメータ化して、部分的に既知の特性を使用することができる（下記参照）。いくつかの手法を組み合わせることにより、アルゴリズムは極めて堅固になる：モード破壊を回避し、部分的にラベル付けされたデータを使用し、分子の化学空間を推定し、したがって、訓練ライブラリに提示されていない新規の有効な構造を示唆する。

【0024】

いくつかの実施形態では、ＧＥＮＴＲＬモデルを含む生成プロトコルは、以前に報告された生成モデルの欠点を回避する。ＧＥＮＴＲＬは、ＧＡＮの問題を回避し、モード破壊を回避することができる。これは、ＧＡＮがモード破壊を被る可能性があり、すなわち創薬にとって魅力的な化合物の化学的分類全体を示唆することに失敗する問題を克服する。変分自動エンコーダ（ＶＡＥ）^３３および敵対的自動エンコーダ（ＡＡＥ）^３４などの自動エンコーダベースの生成モデルは、通常、標準ガウス分布に従う単純に組織化された潜在的な分布に構造の空間を圧縮することによってモード破壊を回避する。単純で潜在的な分布は、機械学習（ＭＬ）モデルの訓練を容易にするが、化学構造のための潜在空間のトポロジー用の最適なマッピングではない場合がある。ＧＥＮＴＲＬモデルで使用される提案された事前分布は、そのノード内に指数関数的に多数の多次元ガウス分布を有する高次元格子内の潜在空間を柔軟にパラメータ化する。このパラメータ化は、潜在的なコードと特性をより良く結び、（他の半教師付きモデル^３５とは対照的に）欠測値を明示的に入力することなく欠測値と連動する。

【0025】

以前の強化学習ベースの手法は、新しい構造の生成にあまり関連しない報酬関数を使用した、何故なら、それらは、むしろ、些細な報酬、たとえば、予測ｎ－オクタノール／水分配係数^３６、従来の薬らしさ規則^３７、および合成容易性^{１８，３８、３９}を使用したからである。現在の生成プロトコルは、自己組織化マップ（ＳＯＭ）^４０を使用して、創薬に関する知的所有権において観察される時間構造ベースの傾向を組み込む、報告された生物活性化合物（たとえば、小分子キナーゼ阻害剤）に化学構造がどれほど関連するかを推定する。生成プロトコルの方法は以下の３つの特徴：１）トレンディングＳＯＭ（たとえば、知的所有権の傾向）、２）一般生物学的経路ＳＯＭ（たとえば、一般キナーゼ経路）、および３）特定生物学的標的ＳＯＭ（たとえば、ＤＤＲ１などの特定のキナーゼ）を利用する。

【0026】

いくつかの実施形態では、生成プロトコルはトレンディングＳＯＭを使用し、トレンディングＳＯＭは、関連特許および任意の国、地域、またはＰＣＴから公開された特許出願で開示された化学構造の出願優先日に鑑みて、「旧来の」化合物から「新規の」化合物を識別するコホネンベースの報酬関数である。異なる時間期間の間に特許請求された化合物は、コホネンマップ内の別個の領域内に配置される。新規化合物を豊富に投入された神経細胞は、新しい分子を含むクラスタの近くに生成モデルを運んで、生成モデルに確実に報奨するために使用されている。トレンディングＳＯＭは、任意の生物学的標的向けのプロトコルにおいて使用することができる。

【0027】

いくつかの実施形態では、生成プロトコルは一般キナーゼＳＯＭを使用し、一般キナーゼＳＯＭは、キナーゼベースの構造に向けてＭＬエンジンを誘導して、他のクラスの分子からキナーゼ阻害剤を確実に区別するコホネンマップである。これら２つのグループ（たとえば、キナーゼ阻害剤対他のクラスの分子）は、マップの別個の領域に沿って均一に広がり、統計的に有意な分離を実現する。１．３を超える細胞係数を有するキナーゼ阻害剤として予測された構造は、次いで、以下に記載される特定のコホネンベースの分類器に従った。他の生物学的標的の場合、この一般ＳＯＭは、一般生物学的標的ファミリＳＯＭであり得る。

【0028】

いくつかの実施形態では、生成プロトコルは特定キナーゼＳＯＭを使用し、特定キナーゼＳＯＭは、キナーゼ標的分子のプール全体からＤＤＲ１阻害剤を単離するように訓練されている。ＤＤＲ１阻害剤がマップの周辺にある近縁神経細胞の集団内に分布されたことが観察された。他の生物学的標的の場合、このＳＯＭは、特定生物学的標的ＳＯＭであり得る。

【0029】

いくつかの実施形態では、生成プロトコルは、３つのＳＯＭの上記の組合せを使用して生成された構造を優先順位付けし、したがって、最終ステップにおいて、生物学的標的の阻害剤（たとえば、ＤＤＲ１阻害剤）によって占有されたノードをより重要視する。これにより、特定の生物学的標的の特定の阻害剤である確率が高い化学構造を取得する結果になる。

【0030】

いくつかの実施形態では、本発明は、図１Ａに概略的に描写された、生物学的標的に対して特定の活性を有する化合物の化学構造を生成するための加速されたワークフロープロトコル１００を提供する。図１Ａは、生物学的標的の情報を使用して生物学的標的と相互作用する化合物を設計し生成する、生物学的標的ベースのプロトコルである。ワークフロープロトコル１００は、疾患もしくは疾患に関係するか、または任意の他の生物学的理由のために生物学的標的を選択することを含み、生物学的標的を調節することは何らかの利益をもたらすことができる（ステップ１０２）。一例では、ＤＤＲ１キナーゼが生物学的標的として選択される。ステップ１０２ａは、生成された構造についての特性の入力を取得することを含み、それらの特性は、物理化学的、薬化学的な反応から、所望の生成された構造に関連付けることができる報酬または他の特性に及ぶことができる。生物学的標的が選択され、特性が入力されると、プロトコル１００は、生成モデルによる訓練および化合物生成に使用するための基準化合物を同定することができる（ステップ１０４）。基準化合物は、上限調節しきい値を上回る生物学的標的を調節する能力を有する生物学的標的（たとえば、ＤＤＲ１キナーゼ）の既知の阻害剤、生物学的標的を調節しないか、または下限調節しきい値を下回る生物学的標的を調節する生物学的標的に関連する他の標的の既知の阻害剤（たとえば、一般キナーゼ阻害剤）、生物学的標的または他の標的の阻害剤ではない化合物（たとえば、非キナーゼ阻害化合物）、任意の結果として生じる同定された化合物の合成を容易にする逆合成解析（ＲＳＡ）によって同定された化合物、および既知の化合物を回避することができ、新しい化合物を生成することができるように知的所有権（ＩＰ）データベースの分析によって同定された化合物などの、異なるグループの化合物を含むことができる。取得された基準化合物は、基準化合物を前処理して好ましくない化合物を取り除くことによって縮小することができ（ステップ１０４ａ）、好ましくない化合物は、生体利用もしくは合成に好ましくない構造を有する化合物、不十分な溶解性、または構造内の総異常値などの様々な理由で好ましくない可能性がある。いくつかの実施形態では、基準化合物は、関係がない標的（たとえば、生物学的標的の受容体と同じファミリまたはクラスにない受容体）の既知の阻害剤である化合物、任意の標的の既知でない阻害剤である化合物、好ましい医薬品化学特性を有する化合物、および妥当な合成プロトコルによって合成されることが可能な化合物であり得る一般化合物を含むことができる。

【0031】

データベースが基準化合物を含むと、ＧＥＮＴＲＬモデルまたはワークフロープロトコル１００の他のモデルなどを用いて、生成プロトコルを実行することができる（ステップ１０６）。生成プロトコル（ステップ１０６）は、モデル訓練（ステップ１０６ａ）、構造生成（ステップ１０６ｂ）、報酬関数による純化（ステップ１０６ｃ）、および活性基モデル化（ステップ１０６ｄ）を含むことができる。モデル訓練は、ＡＩにおいてよく知られているように実行することができ、生成モデルは、データベース内の基準化合物からの入力を用いて訓練される。そのため、一実施形態は、モデルのタイプごとに訓練された生成モデルを提供することを含む。訓練された生成モデルは、各々、モデル訓練に基づいて構造を生成することができる。モデルのすべてから生成された構造は、トレンディングＳＯＭ、一般生物学的標的ファミリＳＯＭ、および特定生物学的標的ＳＯＭなどの、コホネンＳＯＭを使用して純化することができる。いくつかの例では、生成された構造は、既知の化合物または特許権を有する化合物を除外することによって純化することができ、それは生成された化合物の構造の新規性の査定である。活性基仮説は、生物学的または薬理学的な相互作用に関与する骨格またはペンダント基についての構造を分析するために、活性基モデル化（たとえば、ドッキング、結合、解離、または他の研究などの、生物学的標的を有する構造をモデル化すること（たとえば、ＤＤＲ１キナーゼを有する構造の相互作用をモデル化すること））を用いて実施することができる。生成プロトコル（ステップ１０６）は、次いで、生成された構造の数を削減し、生物学的標的に対して新規かつ固有であることに向けて構造を純化することができる。

【0032】

生成プロトコルが実施されると、生成化合物は優先順位付けモジュールを使用する優先順位付けプロトコル（ステップ１０８）によって純化される。各優先順位付けプロトコルは、報奨および採点を実行するモジュールを含むことができ、それらのモジュールは本明細書に記載される。優先順位付けプロトコルは、分子フィルタリングを実施して、ある特定の報酬基準内に収まらない化合物を取り除くことができ（ステップ１０８ａ）、その基準は、異なる生物学的標的に対して定義および変更することができる（たとえば、ステップ１０６ｃの報酬関数により純化を参照）。また、分子フィルタリングは、ある特定の医薬品化学基準を満たさない化合物を除去する医薬品化学フィルタ（ＭＣＦ）を用いて実行することができる。ＭＣＦフィルタは、多くの（たとえば、１００を超える）異なる下部構造の照会および分析を含むことができ、基準を満たさない化合物を除去することができる。生成された構造はまた、クラスタ化分析および多様性分類手順（ステップ１０８ｂ）を用いて処理することができる。いくつかの例では、ベンダデータベースは生成された構造と比較することができ、その結果、販売されている既知の化合物と同じか、または不必要に近い構造は、生成された構造のグループから除去することができる（ステップ１０８ｃ）。生成化合物はまた、優先順位付けのために再び一般キナーゼＳＯＭおよび特定キナーゼＳＯＭなどのコホネンＳＯＭを介して処理することができ（ステップ１０８ｄ）、それは、生物学的標的（たとえば、ＤＤＲ１キナーゼ）の潜在的な阻害に向けて構造のさらなる優先順位付けを実現する。活性基モデル化、結晶学的モデル化、３Ｄ活性基モデル化などのモデルは、生物学的標的に適合する程度を反映する平均二乗偏差値（ＲＭＳＤ）を取得するために使用することができる（ステップ１０８ｅ）。

【0033】

優先順位付けされた構造は、次いで、記述子の同じセットならびに活性基モデル化から出力されたＲＭＳＤ値によるサモンマッピング手法を介して処理することができる（ステップ１０６ｄおよび１０８ｅを参照）。サモンマップを構築することができ、いくつかの（たとえば、定義されたまたは任意の）特定の化合物構図を選択することができる。

【0034】

いくつかの実施形態では、特許によってカバーされるか、または他の知的所有権保護を受ける可能性がある化合物を取り除くために、任意選択のさらなる知的所有権フィルタリングが実行されてもよい（ステップ１１２）。結果として、残りの化合物は、新規で特許性がある化合物であり得る。

【0035】

残りの選択された化合物は、生物学的標的に対する「ヒット」であると見なされ、ヒットは、次いで合成される（ステップ１１４）。合成プロトコルは、可能な合成ルートを分析して化合物を取得することを含むことができる。容易に合成することができない化合物は取り除くことができる（優先順位付けステップ１０８を参照）。

【0036】

合成されたヒット化合物は、次いで、生物学的標的の活性の調節などの生物学的標的に対する生物学的活性を検証するために、分析を介して処理される（ステップ１１６）。分析のタイプは、生物学的標的に応じて異なる。たとえば、合成されたヒットは、生物学的標的の結合および／または調節について分析することができる。

【0037】

生物学的標的に対して生物学的活性を有すると検証されたヒット化合物は、次いで、提供することができる（ステップ１１８）。これらの化合物は、さらなる査定、臨床試験、および潜在的には治療的処置のために患者に提供することができる。

【0038】

一例として、ＤＤＲ１キナーゼに対してナノモル活性を有する新しい分子のＡＩ駆動生成は、図１Ａに示されたように実行することができる。ワークフロープロトコル１００は、生物学的標的に対して生物学的に活性であると検証された化合物を取得するために必要な時間枠をかなり縮小することができる。ワークフロープロトコル１００は、医薬品化学者が扱いやすい分子であると考える有効な構造を生成するためのモデルの堅固に調整されたセットを使用する。出発点は対象の生物学的標的を選択することを含む。

【0039】

図１Ｂは、リガンドを使用して、提供／選択されたリガンドと一致または相関する他のリガンドを設計するワークフロープロトコル１００を含む。このワークフローでは、プロトコルは、提供／選択されたリガンドの化学構造に基づいて、潜在的なリガンドの化学構造を作成する。そうでない場合、図１Ｂのワークフローは図１Ａのプロトコルに従うが、同じ生物学的標的に対する同様の生物活性などの同様の生物活性を有するために、提供／選択されたリガンドと同様に機能するはずの新しい潜在的なリガンドを生成するために提供／選択されたリガンドの構造に焦点を当てたが、実際の生物学的標的は具体的に定義されていない。しかしながら、生物学的標的はまた、生成化合物の特性の入力を受信するステップに含まれてもよい。

【0040】

したがって、図１Ａは、リガンドとしてそれらと結合する化学構造を生成するための、結合ポケットまたは他の結合特徴などの、生物学的標的を分析するためのプロトコルを含む。図１Ｂは、３Ｄ構造、水素結合などを分析すること、およびリガンド情報を使用して同様の形状または３Ｄ存在を有し、同じ生物学的標的と結合するための同様の結合特徴を有するさらなる潜在的なリガンドを設計することなどの、生物学的標的のためのリガンドを分析するためのプロトコルを含む。

【0041】

生物学的標的は、初期基準を満たした適切な生物学的標的の一例として選択することができ、初期基準は、ａ）この標的が検証、または少なくとも疾患もしくは疾患または他の症状（たとえば、線維症）に関与されていなければならず、この用途では比較的新規であると分類されるべきこと、ｂ）基準データセットが生成モデルの「認知」技能を査定するために少数から（十分だが）中程度の数の分子を含むべきことである。たとえば、５つのデータセットを使用することができる：１）生物学的標的（たとえば、ＤＤＲ１キナーゼ）に対して阻害活性を有する小分子化合物、２）陽性対照セットとして報告された阻害剤（たとえば、キナーゼ阻害剤）の共通データベース、３）陰性対照セットとして他の関係がない生物学的標的（たとえば、非キナーゼ標的）に対して作用する分子、４）優先日によって配列されたトップ製薬会社によって特許請求された生物学的活性分子についての特許データ、および５）一例ではＤＤＲ１阻害剤などの生物学的標的の既知の阻害剤について公開された構造データ（たとえば、Ｘ線回折データ）。活性または不活性として基準分子を分類するためのしきい値として、１μＭのＩＣ_５０値を選択することができる。データベース２）～４）は、次いで、各クラスタ当たりの同様の構造を含む化合物の数を削減することにより、総異常値を除外し、入力された化学空間を規格化するために前処理することができる。

【0042】

生成プロトコルは、利用可能な情報に基づいて膨大な量のデータを生成および分析し、研究された現象に隠された、推測された客観的な関係を正確に示すことができるモデル化技法を提供することができる。創薬では、ＧＥＮＴＲＬまたは他のモデルの深層学習アルゴリズムは、正確なコンテキストに化学データを入れ、さもなければ目に見えないが、医薬品化学者にとって潜在的に貴重な、深く埋められたパターンを明らかにすることができる。したがって、ワークフロープロトコルは、このセクタの広く認識された低下している生産性－コストのバランスに対処する解決策の一部を提供する。このワークフローは、製薬の研究開発において多くの他の課題を解決することに加えて、生成モデルが速く成熟し、デノボのヒット生成およびリード生成のための主要ツールになる可能性があることを実証する。

【0043】

いくつかの実施形態では、生成モデルは、所望の特性（たとえば、薬理学的活性）を有する新規化合物の作成のための化合物のデノボ設計のための方法において使用することができる。ワークフロープロトコルは、疾患メカニズムの知識に基づく最も適切な生物学的標的の同定で始まることができる。設計手順の最初のステップは、最適化されるべきリード化合物のセットを同定することである。最も見込みがあるヒット（たとえば、化合物）が選択され、それらの特性プロファイルがさらなる最適化を受ける。最後に、最終的な薬剤化合物の合成のための効果的な方法を確立することができる。標準的な設計方法は、しばしば少ない反応ステップ内で合成可能な分子構造を作成する機能を有し、これらの方法は、それらが合成規則または基本的な物理モデルの形態の明確な化学知識の集積にしばしば依存するという事実に見舞われる。生成モデルは、手動の特徴エンジニアリングを必要とせずに自動的に複雑な非線形データ内のパターンを同定することができる。

【0044】

例示的な生成モデルでは、ＧＥＮＴＲＬモデルは、ＭＬモデルと深層学習（ＤＬ）モデルを結合するＡＩベースのプラットフォーム（ＧＡＮ、自動エンコーダ、ＲＮＮベースの言語モデル、遺伝アルゴリズム、組合せ手法、集団）上で動作する。これらの方法は、ＲＬ最適化と組み合わされ、エンドツーエンドパイプラインの中に統合される（図１Ａ～図１Ｂ）。実際には、ユーザがすべての必要な情報を入力すると、生成プロトコルは並行して動作する最大３０個のモデルで始まる。標準的な生成実験の平均持続時間は、おおよそ７２時間である。インターフェースは、リアルタイムで各モデルの実行および収束の速度と一緒に生成プロセスの進行に従うことを可能にする。次第に生成されるすべての分子は、ユーザインターフェースの対話機能を使用して、様々なメトリックの観点から比較することができる。

【0045】

図１Ａ～図１Ｂをさらに参照して、ワークフロープロトコルは、生成化合物用の最良のフィルタならびに報奨および採点用の生成化合物のＳＯＭフィルタリングを有する２Ｄモデルを使用する。最良のフィルタは、以下のモジュール：ＭＣＥ－１８、ＭＣＦ、ＲＯＧ５、Ｔインデックス、類似性、多様性、物理化学（ＰＣ）プロファイル、薬らしさ、特権フラグメント、合成容易性（ＳＡ）スコア、およびクラスタ化を含むことができる。ＳＯＭフィルタリングは、階層型活性分子（ＨＡＭ）データセット、親ＳＯＭ、およびズームマップを含むことができる。

【0046】

さらに、３Ｄモデルに対する報奨および採点は、配座生成（３Ｄ配座、最小化、フレックススコア）、記述子（鋳型分子との類似性）、活性基モデル化（活性基仮説、探索）、形状分析（形状類似性）、ポケット分析（結合親和性、ポケット同定および採点）を含むことができる。代謝安定性強化、および生物学的等価体（別の化学化合物とほぼ同様の生物学的特性を生成する同様の物理特性または化学特性を有する化学置換基または基）などの、さらなる構造モーフィングを実施することができる。

【0047】

いくつかの実施形態では、すべての必要な情報が入力されると、生成は、生成コンポーネント内で並行して動作する最大３０個のモデルで始まる。入力は、２Ｄまたは３Ｄの構造（ｓｄｆまたはｍｏｌ）、Ｘ線データ（標的、結合ポケット）、および標的名を含むことができる。訓練用などの基準データベースを入力することができる。異なるＡＩモデルも同定され、システムに入力することができる。標準的な生成実験の平均持続時間は、おおよそ７２時間である。インターフェースは、リアルタイムで各モデルの実行および収束の速度と一緒に生成プロセスの進行に従うことを可能にする。たとえば、進行はコンピュータディスプレイ上に表示することができる。次第に生成されるすべての分子は、ユーザインターフェースの対話機能を使用して、様々なメトリックの観点から比較することができる。

【0048】

図１Ａ～図１Ｂに関して、ワークフロープロトコルは、３Ｄ表現、グラフ表現、およびストリング表現などの複数の分子表現に基づいて、複数の生成パラダイムを有する３０個を超える高度ＤＬモデルを含むプラットフォームで動作する。報酬コンポーネント用の訓練、検証、およびモデル選択、ならびにベンチマーキングおよび評価の手順は自動化され、統合メトリックのセットは生成の品質を査定するために統合される。分子の新規性および多様性は、既知の構造と同様の分子を罰し、新規化学空間の探査を促進する改善された報酬関数を使用することによって促進される。これは、将来の生成のための出発点としての構造の新規で多様なセットを設計するための方法と、３Ｄ報酬関数を用いて分子配座異性体を設計、採点、フィルタリング、およびランク付けするための複数のツールとを含む。２つのＳＡスコアは、分子構造の合成容易性に従って分子構造を優先順位付けするために実施される。図１０Ｂを参照されたい。

【0049】

図１０Ｂは、図１０Ａのシステムで動作することができるワークフローの一例を示す。ワークフローは、入力コンポーネント、ならびに最良のスコアと、２Ｄモジュール用のＳＯＭと、３Ｄモジュール用のＣｏｎｆｇｅｎ、記述子、形状、ポケット、および構造モーフィングとを有するデノボ薬品設計に使用されるモデルを示す。報酬および採点は、仮想ヒットとして提供される、改善された特性を有する化合物を生成するために使用される。図１０Ｃは、図１０Ｂのワークフローを使用することの例示的なタイムラインを示す。

【0050】

ＲＬによる化合物生成は、報酬および採点の２つの別個のクラスを伴う－２Ｄモジュールおよび３Ｄモジュールを要する。２Ｄモジュールのセットは２つのカテゴリから作成される。最初のカテゴリは、報酬および採点などによる、異なるフィルタリング方法を実行する異なるフィルタリングモジュールを含む最良のフィルタのセットである。モジュールのうちのいくつかが以下に記載される。ＭＣＥ－１８モジュールは、医薬品化学進化の観点から構造を採点する固有の分子記述子フィルタである。医薬品化学フィルタ（ＭＣＦ）モジュールは、医薬品化学の必要性を満たす化合物をフィルタリングするために使用されるおおよそ４６０個のＭＣＦから構成され、構造警告（たとえば、よく反応する、不安定、有毒など）を含む不適切な化合物を除外するために使用される。リピンスキの５の規則（ＲＯ５）モジュールは、５つを超えるＨボンド供与体、１０個のＨボンド受容体が存在し、分子量が５００を超え、計算されたＬｏｇＰ（ＣＬｏｇＰ）が５より大きいときに、不十分な吸収または浸透の可能性が高いことに基づいて、フィルタリングを実行する。Ｔインデックスモジュールは、不均衡な数の炭素およびヘテロ原子を有する構造を除去するために一組の規則を構成する。類似性スコアモジュールは、生成された構造と利用可能な化学空間との間の２Ｄ類似性の査定に使用することができる。薬化学または物理化学（ＰＣ）プロファイルモジュールは、ＬｏｇＰ、ＰＳＡ、ＨＢＤ、ＨＢＡ、分子量（ＭＷ）などの分子記述子のセットを使用して化合物を査定する。薬らしさモジュールフィルタリングは、薬らしさ推定用の拡張規則を使用して推定される。このカテゴリ内の他の重要なフィルタモジュールは、特権フラグメント（ＰＦ）に基づく。ＰＦは、選択された標的または残りの生物学的標的以外の標的クラスに対して活性がある分子に統計的に多く見られる下部構造である。特権構造モジュールは、選択されたクラスの化合物または生物学的標的に有用なフラグメントの自動優先順位付けを有する。ＰＦを分析するＰＦフィルタは、特定のクラスの化合物または標的に必須であると見なされたフラグメントを自動的に優先順位付けする。ＰＦは、階層型活性分子（ＨＡＭ）データセットに基づいて自動的に同定される。ＨＡＭは、様々な標的（ＩＣ５０＜１０μＭ、～４Ｍレコード）に対して報告された体内活性を有する生物学的活性分子の広いデータセットであり、自己組織化マップ（ＳＯＭ）を含む第２のカテゴリのフィルタ内で統合される。合成容易性（ＳＡ）スコアおよび逆合成関連合成容易性（ＲｅＲＳＡ）モジュールは、生成された構造のＳＡを査定するためにフィルタとして使用される。ＲｅＲＳＡは、改善されたフラグメントベースのＳＡ推定方法である。大規模データベース内のフラグメント存在の考えは、ＳＡスコア方法から採られたが、フラグメント化方法は著しく異なる。ＲｅＲＳＡスコアは、組織合成の視点からのより思慮深いフラグメント化に基づき、より正確にＳＡを推定する助けになる。多様性モジュールは、独占所有権があるＦＰを使用してすべての生成された構造について計算された主な多様性によるフィルタリングを実行する。ＦＰに基づく一組の規則はまた、クラスタモジュールを用いて生成された構造をクラスタ化するために使用される。

【0051】

報酬関数の２番目のクラスは、いくつかの異なる３Ｄモジュールを含むことができる。一例では、２番目のクラスは、最大５つのカテゴリの３Ｄモジュールを含むことができる。最初のカテゴリの３Ｄモジュールは、ＣｏｎｆＧｅｎ、ＦＬＥＸスコア、および最小化を含む。最初に、異なる配座の集団が生成される。事前定義された下部構造の幾何形状を有する一組の規則は、Ｘ線データに基づいて実装される。ＦＬＥＸスコアモジュールは、（結合エントロピー因子を使用して）剛性によって構造をランク付けし選択するために使用される。２番目のカテゴリのフィルタは、生成された構造と基準分子との間の３Ｄ類似性の査定を実現することを目指す３Ｄ記述子のセットを含む。

【0052】

３番目のカテゴリのフィルタは、活性基仮説および探索に関し、潜在的な構造および視覚化の自動査定がその後に続く、潜在的な結合点を有し、距離、角度、および許容差の設定も有する３Ｄ活性基仮説構築を含む。４番目のカテゴリは、基準分子に対する３Ｄ形状類似性の査定として形状類似性を使用するフィルタを含む。これは、活性基整列についての形状採点を含む。最後のカテゴリのフィルタは、ポケット同定および採点に焦点を当てる。

【0053】

いくつかの実施形態では、代謝安定性エンハンサモジュールは、生成化合物の代謝安定性を強化するために使用される。代謝の潜在的な部位が同定され、これらの部位は、化学構造のより安定したフラグメントまたは基と置き換えられる。

【0054】

いくつかの実施形態では、３Ｄ記述子類似性モジュールは、３Ｄ分子記述子の観点からの生成された構造と基準分子との間の３Ｄ類似性の大まかな査定に使用される。これは、基準分子との３Ｄ形状類似性の査定のための形状類似性であり得る。活性基整列についての形状採点が存在する。

【0055】

いくつかの実施形態では、活性基仮説モジュールは、標的タンパク質による３Ｄ構築およびモデル化を含むことができる。生成化合物の同定された結合部位が評価される。許容できない化合物をフィルタリングするために、距離または角度または許容差に対する有益な設定を生成化合物にセットすることができる。

【0056】

いくつかの実施形態では、ポケット同定および採点モジュールは、生物学的標的のポケットを走査して潜在的な結合部位を同定するために使用することができる。スキャナは、デノボまたは鋳型ベースのグリッドマッピング用であり得る。生成された構造に対して超高速結合親和性査定を実行することができる。水素結合、衝突、および不快な特徴を回避することができる。強制結合点を同定することができる。モジュールは、Ｘ線共結晶データによる検証を使用することができる。ポケット結果は、ドッキング研究から取得されたデータと同様であり得る。さらに、容積倍増採点を実行することができる。

【0057】

いくつかの実施形態では、本技術は、化合物のデノボ設計用のＡＩベースのアルゴリズムの開発および適用を含む。ＡＩプロトコルは、モデルの性能を比較および推定し、生成された分子の特性を査定することを可能にする。訓練パラメータおよびアーキテクチャハイパーパラメータが性能を大幅に変えることができるので、ＤＬモデルの比較は困難であり、特定のベンチマークおよびメトリックを必要とする。

【0058】

いくつかの態様では、分子セット（ＭＯＳＥＳ）を使用することができる。ＭＯＳＥＳは、生成された分子の新規性および品質を評価するための分子生成モデルおよびメトリックのセットを利用可能にすることにより、創薬のためのＤＬに対する調査をサポートするために、ベンチマーキングプラットフォームとして設計することができる。それらの手法は、本明細書に記載されたＡＩプラットフォーム内で統合される。これらの特徴は、実験が手動保存プロセスを経る必要なく再現され得ることを保証するために必要な結果、コード、訓練データ、および任意の情報を、ユーザが記録することを可能にする。そのような作業環境内で作業することは、同じモデルの差異を検査すること、または訓練データの異なるセットを使用して異なるモデルの相対性能を調査することのいずれかを必要とする調査実験を行うときに特に重要である。

【0059】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたプロトコルは、化学空間内の距離メトリックに基づいて、生成された分子の新規性および多様性を推定するメトリックを提供するために使用することができる。分子の新規性および多様性の査定は、新規性および多様性の効率を最大化する訓練データの自動化前処理、ならびにフィルタリングではなく生成最適化を介する動的な新規性および多様性の最適化のための方法を含む、異なる手法を使用して実行される。

【0060】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたプロトコルは、アマゾンウェブサービス（ＡＷＳ）上で実行されることなどの、スケーラブルクラウドアーキテクチャを有する分散クラウドプラットフォーム上で実施することができる。その実施は、その性能を最適化することを目指す様々な特徴を統合し、ユーザ体験を向上させる。これは、クバネテスによるクラスタ管理、複数の柔軟なワークフロー、自動化ＣＩ／ＣＤ、統合監視およびロギングを含む。ＧＥＮＴＲＬプラットフォームの統合された特質は、クラウド上または業務上でのその展開を可能にする。業務上での展開の場合、プラットフォームは、すでに動作可能なワークフロー内で容易に統合することができる。

【0061】

図１０Ａは、化合物生成プロトコルを実装するためのシステムの一実施形態を示す。加入者コンピュータ３０２は、ネットワーク３０４を介して化合物生成システム（ＣＧＳ）プラットフォーム３０６に接続される。ＣＧＳプラットフォーム３０６は、自動化機械学習プラットフォームによる化合物の探査を可能にし、薬品の構造ベース設計およびリガンドベース設計にアクセスすることができる、小分子生成化学プラットフォームとして構成することができ、対象のタンパク質の標的向けの新規で多様な分子を生成するために使用することができる。加入者コンピュータ３０２は、ＣＧＳプラットフォーム３０６の入力モジュール３０８に加入者データをアップロードする。たとえば、加入者データは、関連するにせよ、異なるにせよ、化合物生成の出発点であり得る１つまたは複数の化合物の構造データを含むことができる。加入者コンピュータ３０２は、所望の結果についての情報を構成モジュール３０８にアップロードし、その所望の結果は、（たとえば、ウェブインターフェースにより、またはＡＰＩを介して）プラットフォームからの所望の結果の概略を含むことができる。所望の結果は、特定の生物学的標的（たとえば、ＤＤＲ１）と相互作用するか、または特定の疾患（たとえば、線維症）を治療することに活性である分子であり得る。構成モジュール３０８は、次いで、ＰａｎｄａＯｍｉｃｓ３１０と連動し、関連するタンパク質情報（たとえば、標的同定情報）を取得する。ＰａｎｄａＯｍｉｃｓ３１０は、マルチオミクス標的発見および深層生物分析エンジンであり、公開されたオミクスデータを利用し、同じオミクスデータを解読し、任意のオミクスデータタイプを分析し、薬品標的タンパク質を評価し、薬品再利用向けの戦略を得ることができる。ＰａｎｄａＯｍｉｃｓは、疾患の痕跡から予想される標的および分子の候補まで及ぶ情報へのアクセスを提供する。ＰａｎｄａＯｍｉｃｓは、ｉＰＡＮＤＡを使用するシグナル伝達経路分析などの古典的なバイオインフォマティクスツールを組み合わせる。構成モジュール３０８は、データベースまたは加入者コンピュータ３０２などから、既存の実験結果データ３１２を取得することができる。入力モジュールは、データベースまたは加入者コンピュータ３０２などから、利用可能な構造およびビルディングブロックデータ３１４を取得することができる。入力モジュール３０８は、次いで、生成モジュール３１６にデータを提供し、本明細書に記載されたプロトコルに従って処理した。生成モジュール３１６は、標的タンパク質の観点から化学構造および下部構造の分析用のＡＩプロトコルを使用して適切な構造を生成し、その構造は医薬品化学ユニットおよび計算機化学ユニットを使用して処理することができる。ＡＩプロトコルは、ＡＩ支援デノボ薬品設計を実現することができる。医薬品化学ユニットおよび計算機化学ユニットは、モデル、その訓練およびベンチマーキングを含み、生成化学ツール向けの解釈可能領域固有分析を実現することができる。生成モジュール３１６は、結果分析器モジュール３１８に１つまたは複数の生成された構造を提供し、結果分析器モジュール３１８は、本明細書に記載されたプロトコルに従って結果を分析する。結果分析器モジュール３１８は、生成された構造のグラフ、分析、および比較を含むことができ、情報（たとえば、ＳＤＦ、ＣＳＶ）を保存するか、またはデータベースにデータを提供することができる。結果分析器モジュール３１８は、分析のために加入者コンピュータ３０２にデータを提供することができる。たとえば、結果分析器モジュール３１８は、プラットフォームで結果を分析するか、またはウェブインターフェースから、もしくはＡＰＩを介して標準フォーマットで結果をエクスポートすることができる。結果分析器モジュール３１８はまた、本明細書に記載されたプロトコルに基づいて選択された新規化合物候補３２０を提供することができる。これらの新規化合物候補３２０は、次いで、加入者コンピュータ３０２に提供することができる。

【0062】

構成モジュール３０８は、既存の実験結果ならびに利用可能な化合物構造および下部構造（たとえば、ビルディングブロック）を利用するように構成することができる。構成モジュール３０８は、標的同定データおよび生成化合物の所望の特性を含むことができ、構造データ、活性化合物を使用することもできる。構成モジュール３０８はまた、生成化合物についての生成オプションの入力を受信することができる。いくつかの態様では、構成モジュール３０８は、結晶構造のみ、結晶およびリガンドデータ、リガンドデータのみ、結晶データなしもしくはリガンドデータなし、または所望の特性のデータを有するときなどに、異なる標的についてのデータを処理するように構成することができる。

【0063】

生成モジュール３１６は、標的タンパク質と相互作用する化合物の所望の結果のために化学空間の生成探査を実行するように構成することができる。これは、分子特性最適化、構造最適化、および親和性最適化を含むことができ、それらはすべて本明細書に記載されたプロトコルに基づく。分子特性最適化は、安定性、溶解性、浸透性、被吸収性、薬力学、薬物動態学などの、望ましい分子特性を有するように構造を最適化することを含むことができる。構造最適化は、医薬品化学に適した特徴を有するように、かつ合成されることが可能なように構造を最適化することを含むことができ、単純な合成が好ましい。親和性最適化は、標的タンパク質と適合および結合し、それによって標的タンパク質との親和性を有する分子を最適化することを含むことができる。いくつかの態様では、生成モジュール３１６は、本明細書に記載されたモデルなどのいくつかのモデルを含むことができ、それらのモデルはプラットフォームで提供することができる。

【0064】

いくつかの実施形態では、加入者は、加入者コンピュータ３０２を介して自分自身のモデルをアップロードすることができ、それにより、加入者モデルは、生成モジュール３１６と連動し、生成モジュール３１６を用いて請願することができる。加入者モデルは、本明細書に記載されたように訓練することができる。モデルは、次いで、単独で、またはシステムの他のモデルとともに、化合物生成に使用することができる。

【0065】

結果分析器モジュール３１８は、生成化合物の注釈付けおよび仮想スクリーニングを実行するように構成することができる。これは、化合物またはその派生物が存在するかどうか、または化合物の構成部品が化合物の合成に使用するために購入可能であるかどうかを同定するためのベンダデータベースを介して化合物をスクリーニングすることを含むことができる。スクリーニングはまた、コンピュータ内臨床試験（たとえば、Ｉｎｃｌｉｎｉｃｏ）などの臨床試験分析に対してであり得、それにより、臨床試験成功率を予測すること、試験設計における弱点を同定すること、および臨床試験においてベストプラクティスを得る力の高まりを身に付けることによって臨床試験結果の予測が可能になる。所望の分子特性を有する化合物を求めてフィルタリングするために、分子特性もスクリーニングすることができる。報酬ベースのランク付け（たとえば、ＳＯＭ）は、分析中に生成化合物を通してフィルタリングするために使用することができる。生成化合物の特許性または新規性は、前に生成されたことがない分子を求めてフィルタリングすることができる結果分析器モジュール３１８を用いて査定することができる。結果分析器モジュール３１８はまた、各特定の化合物を合成すること、および合成することができる化合物を求めてフィルタリングすることが容易か困難かを判定するために、合成容易性分析を介して生成化合物をフィルタリングすることができる。

【0066】

結果分析器モジュール３１８はまた、生成化合物のランク付けおよび優先順位付けを実行することができる。ランク付けおよび優先順位付けは、化合物をランク付けして合成および検証されるべき化合物を同定するために、本明細書に記載されたように実行することができる。選択された化合物は、次いで、結果の（たとえば、ディスプレイまたは印刷されたレポート上での）視覚化および検証のために、たとえば、レポート内で提供することができる。選択された化合物は、加入者コンピュータ３０２に提供することができる。

【0067】

いくつかの実施形態では、生成化合物を取得する方法は、ＣＧＳプラットフォーム３０６を用いて実行することができる。方法は、ユーザが標的タンパク質または標的疾患を同定し、任意の生成化合物が満たすための出力基準を定義することを含むことができる。ＣＧＳプラットフォームは、次いで、化合物生成のための計算を実行し、１つまたは複数の生成化合物を同定し、それらは、本明細書に記載されたように、生成され、分析され、ランク付けされる。最も高いランク付けを有する化合物は、出力基準を満たし、次いで同定され、これらの化合物の同定情報および他の情報は、（たとえば、加入者コンピュータを介して）ユーザに提供される。ＣＧＳプラットフォームは、高次元データを処理することを可能にする経路活性レベルで動作するために構成することができる。ＣＧＳプラットフォームは、経路再構築用深度特徴選択エンジン、経路採点エンジン、標的関連付け、深層学習転写応答採点エンジン、および活性ベース採点エンジンを含む、ＡＩ駆動ツールキットを有する。ビッグデータ、化学、生物学、および医学を組み合わせるこのマルチモーダル手法は、標的タンパク質（たとえば、生物学的経路のタンパク質）に対して生物学的に活性の化合物の生成に必要な分子構造、特性、生体サンプル内の変化、および薬物反応の間の相互作用の完全な特徴付けを可能にする。

【0068】

いくつかの実施形態では、コンピュータ実装方法は、生物学的標的の入力を受信することと、基準化合物を用いて訓練された生成テンソル強化学習（ＧＥＮＴＲＬ）モデルまたは他の生成モデルを受信することであって、基準化合物が、一般化合物、生物学的標的を調節する化合物、および生物学的標的以外の生体分子を調節する化合物を含む、モデルを受信することと、生成モデルを用いて生成化合物の構造を生成することと、少なくとも１つの基準に基づいて生成化合物の構造を優先順位付けすることと、ヒット構造を取得するためにサモンマッピングプロトコルを介して生成化合物の優先順位付けされた化学構造を処理することと、ヒット構造の化学構造を提供することとを含むことができる。いくつかの態様では、方法は、基準化合物を受信することと、基準化合物を用いて生成モデルを訓練することとを含むことができる。いくつかの態様では、生成モデルを用いて、少なくとも１つの報酬関数で構造を純化すること、または生成モデルを用いて活性基モデル化を実行することのうちの少なくとも１つを含む。

【0069】

いくつかの実施形態では、優先順位付けのために満たされるべき少なくとも１つの基準は、生成化合物に対して分子フィルタリング動作を実行すること、生成化合物に対してクラスタ化／多様化動作を実行すること、生成化合物に鑑みてベンダ化合物を分析すること、報酬優先順位付けを実行すること、生物学的標的への生成化合物の適合のための平均二乗偏差値判定を実行すること、または公開された知的所有権文書に基づいて生成化合物の新規性を分析することのうちの少なくとも１つによって満たされると決定される。

【0070】

いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも１つのコホネン自己組織化マップ（ＳＯＭ）を有する構造純化プロトコルを実行することを含むことができる。いくつかの態様では、コホネンＳＯＭは、時系列的なタイムラインに基づいてより古い構造と比較して新しい構造を報奨するトレンディングＳＯＭ、生物学的標的のファミリに対する生物学的活性をもたない他のクラスの構造を超える生物学的標的を含む生物学的標的のファミリ用の構造のクラスを報奨する一般生物学的標的ＳＯＭ、およびその生物学的標的を特定の標的とする構造を報奨する特定生物学的標的ＳＯＭを含む。

【0071】

いくつかの実施形態では、方法は、生成化合物の骨格構造またはペンダント置換基構造を分析するために、生成化合物および生物学的標的を用いて活性基モデル化を実行することを含むことができる。これは、構造分析ならびに生物学的標的との結合分析を含むことができる。

【0072】

いくつかの実施形態では、方法は、訓練された生成モデル内に複数の基準化合物を有する潜在空間多様体を生成することと、潜在空間多様体内に存在しない訓練された生成モデルを用いて新しい化合物を生成することとを含むことができる。

【0073】

いくつかの実施形態では、方法は、事前定義された範囲の分子記述子を満たすように化合物をフィルタリングすること、望ましくない医薬品化学特性を有する化合物を取り除くために医薬品化学フィルタを適用すること、同様の構造を有する化合物を取り除くためにタニモトベースのクラスタ化および多様性を適用すること、時系列的なタイムラインに基づいてより古い構造と比較して新しい構造を選択するトレンディングＳＯＭを適用すること、その生物学的標的を含む生物学的標的のファミリに対して生物学的に活性の構造を選択する一般生物学的標的ＳＯＭを適用すること、その生物学的標的を特定の標的とする構造を選択する特定生物学的標的ＳＯＭを適用すること、または活性基モデル化に失敗した化合物を取り除くために活性基フィルタを適用することのうちの少なくとも１つを含む少なくとも１つの基準に基づいて、生成化合物の構造を優先順位付けすることを含むことができる。

【0074】

いくつかの実施形態では、方法は、特許性について生成化合物をスクリーニングすることを含むことができる。

【0075】

いくつかの実施形態では、方法は、特定の機能活性を有する既知の化合物のセットについての患者データであって、既知の化合物が既知の化合物の同定の日付によって配列される、患者データ、および／または特定の機能活性を有する既知の化合物のセットについての化学構造データを含む、基準化合物を有する少なくとも１つのデータセットを取得することを含むことができる。

【0076】

いくつかの実施形態では、方法は、生物学的標的を調節する際に特定の機能活性についての活性しきい値を同定することを含むことができ、活性しきい値未満の生成化合物は不活性であると定義され、活性しきい値またはそれより高い活性を有する化合物は活性化合物と定義される。

【0077】

いくつかの実施形態では、方法は、化合物の各クラスタ当たりの同様の構造を含む化合物の数を削減することにより、異常値の化合物を除外し入力化学空間を規格化するために、基準化合物のデータセットを処理することを含むことができる。

【0078】

いくつかの実施形態では、方法は、複数の第１の化合物が第１の化合物の学習された多様体の一部である、複数の第１の化合物を同定することと、化合物の部分的に知られた特性を使用してテンソルトレインで学習された多様体の構造をパラメータ化することであって、部分的に知られた特性が化合物の既知の特性を含む、学習された多様体の構造をパラメータ化することと、第２の化合物が第１の複数の化合物に基づく複数の第２の化合物を生成することであって、第２の化合物が生成化合物である、複数の第２の化合物を生成することとを含むことができる。

【0079】

いくつかの実施形態では、方法は、事前決定された範囲の分子記述子を同定することと、生成モデルから生成化合物の出力を取得することと、事前決定された範囲内の生成化合物を有する化学空間を取得するために、事前決定された範囲外の化合物を除外することとを含むことができる。

【0080】

いくつかの実施形態では、方法は、ヒット構造を取得するために化学空間をカバーするサモンマッピングからいくつかの生成化合物をランダムに選択することを含むことができる。

【0081】

いくつかの実施形態では、生成化合物を合成する方法は、ヒット構造の提供された化学構造を有するレポートを取得することと、生物学的標的との特定の機能活性を有する提供された化学構造から少なくとも１つの化合物を選択することと、少なくとも１つの化合物を合成することとを含むことができる。

【0082】

いくつかの実施形態では、生成化合物の生物学的活性を検証する方法は、生成モデルによって生成された、合成された少なくとも１つの化合物を取得することと、特定の機能活性を有するように生物学的分析において合成された少なくとも１つの化合物を検証することとを含むことができる。

【0083】

いくつかの実施形態では、特定の機能活性を有する化合物を生成する方法は、特定の機能活性を選択することと、基準化合物を取得することと、基準化合物を用いて特定の機能活性用のモデルを訓練することと、化合物の構造を生成することと、定義された報酬関数を用いて生成された構造を処理することと、生成された構造のセットを優先順位付けすることと、コンピュータ内で特定の機能活性を有する生成された構造から少なくとも１つの化合物を選択することと、少なくとも１つの化合物を合成することと、特定の機能活性を有するように合成された少なくとも１つの化合物を検証することとを含むことができる。

【0084】

いくつかの実施形態では、方法は、モード破壊を回避することと、部分的にラベル付けされたデータを利用することと、第１の化合物の多様体から化合物の化学空間を推定することとを含むことができ、化合物の推定された化学空間は、第１の化合物の多様体および／または化合物の訓練ライブラリの一部ではない第２の化合物を含む。いくつかの態様では、モード破壊は、化合物の化学空間を潜在的な分布に圧縮することによって回避される。いくつかの態様では、潜在的な分布はガウス分布である。

【0085】

いくつかの実施形態では、方法は、化合物の事前分布を使用して各ノードにおいて複数の多次元ガウス分布を有する高次元格子内の潜在空間をパラメータ化することを含むことができ、パラメータ化は化合物特性に潜在コードを関連付け、パラメータ化は、省略されたパラメータ値を明示的に入力することなく省略されたパラメータ値で動作する。

【0086】

いくつかの実施形態では、方法は、自己組織化マップ（ＳＯＭ）を使用して定義された生物活性を有する定義された機能化合物との化学構造の関係を推定することを含むことができる。いくつかの態様では、ＳＯＭは、定義された機能化合物から未知の化合物を識別するコホネンベースの報酬関数であるトレンディングＳＯＭを含む。いくつかの実施形態では、複数の未知の化合物を有する神経細胞は、化合物生成モデルを積極的に報奨して未知の化合物を取得するために使用される。いくつかの態様では、ＳＯＭは、一般機能を有する化合物を取得するために、一般機能をもたない化合物から一般機能を有する化合物を区別するコホネンマップである一般機能ＳＯＭを含む。いくつかの態様では、一般機能はキナーゼ阻害であり、化合物はキナーゼ阻害剤である。いくつかの態様では、細胞係数が１．３を超える一般機能を有すると予測された未知の化合物は、コホネンベースの分類器プロトコルを介して処理される。いくつかの態様では、ＳＯＭは、特定の機能活性を有する化合物を同定するように訓練された特定機能ＳＯＭを含む。一例では、特定の機能活性はＤＤＲ１キナーゼ阻害である。いくつかの態様では、既知の特定の機能活性を有する既知の化合物は、複数の関連神経細胞にわたって分散される。いくつかの態様では、方法は、トレンディングＳＯＭ、一般機能ＳＯＭ、および特定機能ＳＯＭを使用して、生成された化合物構造を優先順位付けすることを含むことができる。いくつかの態様では、方法は、特定の機能活性を有する化合物を有するノードを同定することと、同定されたノードを優先的に使用することとを含むことができる。

【0087】

いくつかの態様では、方法は、（Ａ）特定の機能活性を有する小分子化合物、（Ｂ）特定の機能活性を有する化合物の陽性セット、（Ｃ）異なる機能活性を有する、場合によっては特定の機能活性をもたない化合物の陰性セット、（Ｄ）特定の機能活性を有する既知の化合物のセットについての患者データであって、既知の化合物が既知の化合物の同定の日付（たとえば、特許の申請日付）によって配列される、患者データ、または（Ｅ）特定の機能活性を有する既知の化合物のセットについての化学構造データを有する少なくとも１つのデータセットを取得することを含むことができる。いくつかの態様では、方法は、特定の機能活性についての活性しきい値を同定することを含むことができ、活性しきい値未満の化合物は不活性であると定義され、活性しきい値またはそれより高い活性を有する化合物は活性化合物であると定義される。いくつかの態様では、方法は、異常値の化合物を除外するために（Ａ）～（Ｄ）のデータセットを処理することと、化合物の各クラスタ当たりの同様の構造を含む化合物の数を削減することにより、入力化学空間を規格化することとを含むことができる。

【0088】

いくつかの実施形態では、方法は、複数の第１の化合物が第１の化合物の学習された多様体の一部である、複数の第１の化合物を同定することと、化合物の部分的に知られた特性を使用してテンソルトレインで学習された多様体の構造をパラメータ化することであって、部分的に知られた特性が化合物の既知の特性を含む、多様体の構造をパラメータ化することと、第２の化合物が第１の複数の化合物に基づく複数の第２の化合物を生成することとを含むことができる。

【0089】

いくつかの実施形態では、方法は、一般の機能活性を有する化合物（たとえば、キナーゼ阻害剤）のセット、および特定の機能活性を有する化合物（たとえば、ＤＤＲ１阻害剤）のセットを用いて、特定の機能活性に対して生成モデルを訓練することを含むことができる。いくつかの態様では、方法は、一般分子のデータセット（たとえば、ＺＩＮＣデータベース）を用いて、特定の機能活性に対して生成モデルを事前訓練することを含むことができる。

【0090】

いくつかの実施形態では、方法は、事前決定された範囲の分子記述子を同定することと、モデルから生成された分子の出力を取得することと、事前決定された範囲内の化合物を有する化学空間を取得するために、事前決定された範囲外の化合物を除外することとを含むことができる。いくつかの態様では、方法は、クラスタ化および分類手順によって化学空間を縮小することを含むことができる。いくつかの態様では、方法は、一般活性ＳＯＭおよび特定の機能活性ＳＯＭを用いて構造を優先順位付けすることを含む。いくつかの態様では、方法は、特定の機能活性（たとえば、ＤＤＲ１キナーゼを阻害すること）のタンパク質（たとえば、ＤＤＲ１キナーゼ）と複合された化合物についての結晶学的データから３Ｄ活性基仮説を取得することを含む。

【0091】

いくつかの実施形態では、方法は、サモンマッピング、および３Ｄ活性基仮説からの平均二乗偏差値のうちの少なくとも１つによって化合物を優先順位付けすることを含む。いくつかの態様では、サモンマッピングは、その化学空間をカバーするいくつかの化学構造をランダムに選択するために使用される。

【0092】

例

【0093】

次に例示的なプロトコルが記載される。生物学的標的および関連する標的の既知の阻害剤（たとえば、キナーゼ阻害剤およびＤＤＲ１阻害剤）のデータセットは、ＺＩＮＣデータベース内で利用可能な分子の大規模データセット上で事前訓練された生成ＧＥＮＴＲＬモデルを微調整するために使用された。ＧＥＮＴＲＬの初期出力は、「粗製混合物」としての３０，０００個の小分子構造である。事前定義された範囲の分子記述子を満たさなかった化合物は除外された。構造警告または反応基を生じる分子を取り除くために、１００を超える下部構造照会を含む医薬品化学フィルタ（ＭＣＦ）にプロトコルが適用された。結果として生じた化学空間は、次いで、クラスタ化および多様性分類手順によって縮小された。

【0094】

次いで、プロトコルは、構築された一般生物学的標的ファミリＳＯＭ（たとえば、一般キナーゼＳＯＭ）および特定生物学的標的ＳＯＭ（たとえば、特定キナーゼＳＯＭ）を使用して、それぞれ、潜在的な生物学的標的阻害（たとえば、キナーゼ阻害）活性および特定の生物学的標的（たとえば、ＤＤＲ１キナーゼ）に対する活性に対して構造のさらなる優先順位付けを実行した。生成モデルは、上述されたコホネンベースの報酬関数によって特定の生物学的標的阻害剤（たとえば、ＤＤＲ１阻害剤）として事前に分類された構造の製造に焦点を当てたが、プロトコルはまた、活性基モデル化を使用して生成された構造を評価した。生物学的標的（たとえば、ＤＤＲ１キナーゼ）と複合した小分子化合物に利用可能な結晶学的データは、３Ｄ活性基仮説を構築するために使用された。これらのモデルは、開発された活性基に適合する程度を反映する平均二乗偏差値（ＲＭＳＤ、Å）によって取得された構造を採点するために適用された（図２Ａ～図２Ｃの例を参照）。

【0095】

図２Ａは、３中心活性基仮説：Ａｃｃ－水素結合受容体（ｒ＝２Å）、Ｈｙｄ｜Ａｒｏ－疎水性または芳香族中心（ｒ＝２Å）、Ｈｙｄ－疎水性中心（ｒ＝２Å）を示す。図２Ｂは、４中心活性基仮説：Ａｃｃ－水素結合受容体（ｒ＝２Å）、Ｈｙｄ｜Ａｒｏ－疎水性または芳香族中心（ｒ＝２Å）、Ｈｙｄ－疎水性中心（ｒ＝２Å）、Ａｃｃ｜Ｓｐｅｃｉｆｉｃ－水素結合受容体または同様の空間幾何形状を有するフラグメント（たとえば、二重結合または三重結合の平面サイクル）（ｒ＝１．７Å）を示す。描写されていない距離は、３中心活性基の場合と同じである。図２Ｃは、追加の疎水性特徴を有する、図２Ｂにおいて強調表示された同じポイントを含む５中心活性基仮説を示す。描写されていない距離は、３中心活性基および４中心活性基の場合と同じである。これは、報告された小分子ＤＤＲ１阻害剤（ＰＤＢコード：５ＢＶＮ）に基づく。

【0096】

優先順位付けの最終ステップにおいて、プロトコルは、記述子の同じセットならびに活性基モデル化から出力されたＲＭＳＤ値を用いてサモンマッピング手法を使用した。マップが構築されると、プロトコルは、ランダムにいくつか（たとえば、４０個）の構造を選択し、それらは、結果として生じた化学空間を円滑にカバーした。ＲＭＳＤ値の分布に特別な関心が置かれた（図３参照）。図３は、選択された４０個の分子が三角形によってマークされている非線形サモンマップを示す。最も良く活性基と一致する領域が円によって強調表示されている。

【0097】

すべての実行された優先順位付け手順が以下に要約されている。物理化学フィルタは、事前定義された範囲の分子記述子を満たす化合物を求める（たとえば、１２１４７個の化合物が選択された）。ＭＣＦフィルタは、医薬品化学において通常望ましくない警告下部構造を含む化合物を求める（たとえば、７９１２個の化合物が選択された）。クラスタ化および多様性フィルタは、各クラスタ当たりの多様性最大化、同様の化合物の削除（クラスタ内の≦５個の化合物）、および化学空間の規格化が続くタニモトベースのクラスタ化である（たとえば、５５４２個の化合物が選択された）。類似性フィルタリングは、ベンダ（ＭｏｌＰｏｒｔ、ＺＩＮＣ）の（しきい値≦０．５の）ストック内で利用可能な化合物に対するタニモトベースの類似性である（たとえば、４６４２個の化合物が選択された）。一般生物学的標的ファミリＳＯＭ（たとえば、一般キナーゼＳＯＭ）は、生物学的標的ファミリ用の阻害剤対非阻害剤として分類された構造をフィルタリングする（たとえば、２５７０個の化合物が選択された）。特定生物学的標的ＳＯＭ（たとえば、ＤＤＲ１キナーゼ）は、バイアスを克服する少なくとも１つの特定標的阻害剤を含む神経細胞から選択された構造をフィルタリングする（たとえば、１９５１個の化合物が選択された）。活性基探索フィルタは、活性基モデル化のパスに成功した構造を求める（たとえば、８４８個の化合物が選択された）。サモンマッピングフィルタは、構造の最終セットをランダムに選択するためにサモン学習手順に従った化合物を求める（たとえば、４０個の化合物が選択された）。

【0098】

いくつかの実施形態では、プロトコルは、合成を容易にするために構造を分析する化学専門職を含むことができる。選択された化合物の合成、ならびに細胞ベースの分析を実行することができる。

【0099】

本例では、６つの分子が生成、選択、および合成され、（たとえば、３５日以内に）生物学的検査に回された。検査されたサンプルの中で、４つの化合物が中程度から高程度の活性を実証した（図４Ａの用量反応曲線を参照）。化合物１（すなわち、ＩＮＳ０１５＿０３６）および化合物２（すなわち、ＩＮＳ０１５＿０３７）は、それぞれ、１０ｎＭおよび２１ｎＭのＩＣ_５０値を有するＤＤＲ１活性の強い阻害を示した。化合物３（すなわち、ＩＮＳ０１５＿０３０）および化合物４（すなわち、ＩＮＳ０１５＿０３２）は、（それぞれ、１μＭおよび２７８ｎＭの）中程度の効能を実証したが、化合物５（すなわち、ＩＮＳ０１５＿０３９）および化合物６（すなわち、ＩＮＳ０１５＿０３８）は、不活性であった。化合物２および４についての用量反応曲線は、恐らく整合性がないように見えるが、ＤＤＲ１キナーゼに対するこれらの分子の活性を確認するために追加の実験が実行された（図４Ｂを参照）。これらの研究では、化合物２は３７ｎＭのＩＣ_５０値を実証したが、化合物４は４分の１の活性であった（ＩＣ_５０＝１５６ｎＭ）。このように、両方の化合物のナノモル活性は、２つの異なる生化学分析で証明された。化合物１および２はまた、ＤＤＲ２キナーゼに対して評価された。図４Ａに描写された結果によれば、化合物１の活性はＤＤＲ１に対する活性の２３分の１であるが、化合物２は７６ｎＭのＩＣ_５０値を示した。これらの結果に基づいて、２つの最も活性があるＤＤＲ１阻害剤（化合物１および２）は、さらなる調査および最適化にとって興味深い構造であることが結論付けられた。

【0100】

図４Ａ～図４Ｂは、生成された分子についての構造および用量反応曲線を示す。６つの生成化合物がＤＤＲ１チロシンキナーゼに対して用量依存方式で検査された。化合物１および２は、低いナノモル範囲のＩＣ５０値を実証した（図４Ａ）。化合物２および４は、別の生化学分析（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ－ＰＲ６９１３Ａ）を使用してＤＤＲ１キナーゼに対してさらに再スクリーニングされ、それぞれ、３７．１２ｎＭおよび１５５．６ｎＭのＩＣ５０値を実証した（図４Ｂ）。図４Ｃは、それらの化合物番号によって同定された化合物１～６についての構造ならびにＤＤＲ１およびＤＤＲ２に対するＩＣ５０を示す。

【0101】

生物学的研究から得られた結果を部分的に解明するために、量子力学（ＱＭ）計算が実行された。図５Ａ～図５Ｃは、活性基仮説に最もよく適合された配座、およびＱＭ計算によって予測された配座の剛性整列を示す。活性基仮説をパスする化合物１の予測された３Ｄ配座は、第１原理ＱＭ計算を使用して、より好ましく安定するように真空内で検証された配座と非常に類似した（図５Ａ）。化合物１の場合、「ロックアンドキー」エントロピー駆動結合機構が存在してもよい。化合物３の場合、中程度のＲＭＳＤ値が観察された（図５Ｂ）。ベンズイミダゾール化合物４は、その構造的類似体化合物１（図示せず）よりもかなり活性ではないが、ＱＭ計算は、メチル基とパラ位置にあるアミノ基を有するその配座がより安定し、仮説内の水素結合受容体（ＨＢＡ）の特徴と一致しないことを示している。その上、生理的に適切な７．４のＰＨ値において、化合物４の中のこのコア内の第二塩基性窒素はほとんど完全にプロトン化している。

【0102】

ＱＭによって検証された化合物５の３Ｄ配座のプールの中で、どれも活性基仮説をパスしていないことが観察された（図５Ｃ）。化合物６は、恐らくキラルポイントを有する大きい疎水性部分に起因していかなる活性も実証しなかった。トリフルオロメチルフラグメントの位置決めは、結合部位内で適切ではない場合がある。その上、隣接アミド基は有益な結合位置に配置されないことが推測される。

【0103】

好ましくないか、またはある特定の基準を満たさないという化合物のいくつかの問題を克服するために、プロトコルは、専門医薬品化学チームによって提供された、選択された構造に対する専門家の意見のリストを取得することを含むことができる。

【0104】

化合物１の場合、専門家はポナチニブ（ＩＣ５０＝９ｎＭ、ＤＤＲ１阻害）との類似性に気付いた。化合物１は、アミド結合の生物学的等価体を有している。化合物１は、ＡＩの観点から非常に印象的である。化合物２は、固有の中心リンカ（イミダゾリジン）を有しており、化学構造は化合物１とは非常に異なっている。専門家は、化合物２について安定性がチェックされるべきことを指摘した。化合物３の場合、化合物（アセチレン基、ピリミジン基、およびジメチルアミノ基）の潜在的な代謝安定性に対していくつかの問題が対処された。化合物３の第３級アミンはまた、ＤＤＲ１阻害剤に対して観察された活性およびＳＡＲの観点から問題視されている。化合物４の場合、専門家は、むしろ中立または魅力的な提示された化学タイプを発見しており、特許性は困難な問題として述べられているが、最近の特許探索は明らかなＩＰ状態を明らかにしている。化合物５の場合、専門家は、特に溶解性における良好な物理化学特性を有するキナーゼ化学構造において興味深い化学タイプを指摘した。専門家の意見によれば、化合物６は、新規の構造を有し、興味深い固有の部分、たとえば、固有のヒンジ結合コアを含む。専門家のコメントによれば、検査されたほとんどすべての化合物は、さらなる生物学的試験にとって新規かつ魅力的であると認識されている。いくつかの化合物は、固有の構造を生んでいると分類されている。一方、代謝不安定性、比較的不十分な合成容易性、および溶解性の調整に必要な潜在力を含む、さらなる創薬の観点からより多くの作業を必要とする、専門家が同定した特徴は、いくつかの部分に適切に起因している。これらは、より精巧なスクリーニングプロトコルに追加されるか、または純化の第２のラウンドで統合される可能性がある特徴である。したがって、化合物を生成するためのプロトコルは、化学の専門家が化合物の構造を分析してリード化合物の選択を容易にするため、または生物学的活性に対して合成および検証されるべき化合物の選択のためのステップを含むことができる。

【0105】

いくつかの実施形態では、化合物は、プラットフォームで特許性について分析することができる。ほとんどすべての選択された化合物は、表１に示されたように良好なＩＰ位置を有すると認識されていることは特筆すべきである。プロトコルは、化学特許に関する利用可能な特定のデータベースを使用してこれらの化合物を事前に採点することができる。正式には、３９個の構造が任意の公開された特許または出願の範囲から外れるので、それらは新規であると分類されている。生成された構造のうちの１つは、マルチモーダルキナーゼ阻害剤を記述する特許出願において特許請求されたが、そこに列挙されたキナーゼはＤＤＲ１を含んでいない。

【0106】

* SciFinderデータベース内の類似性探索が実行された。構造類似性の範囲が提示されている。ある特定の範囲内の類似する化合物の数が丸括弧で囲まれている。類似性が>70%の分子が存在しない場合、それは<70%と表示された。
** 化合物が一致する特許マーカッシュ構造の数
*** 特許内の例の中の化合物の存在
**** 生成化合物とMolPortおよびZINCデータベースからの分子との間の最大類似性

【0107】

このように、生成化合物は、プロトコルによって特許性についてスクリーニングすることができる。これは化合物生成を容易にすることができ、その結果、特許性がない化合物は合成されず検証されない。これにより、商業的に実現可能であり得る化合物を生成することの重大な焦点が可能になる。

【0108】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたプロトコルは、化合物の非自明な潜在的生物学的等価性置換およびトポロジー変形である構造の例を生成することをもたらすことができる（図６）。図６は、親ＤＤＲ１阻害剤と比較して、生成された構造の代表例を示す。一般に、このコンピュータ内モーフィングは、既知のＤＤＲ１阻害剤の固有物理化学特性の両方を保存すること、ならびにＤＤＲ１親和性に関与する極めて重要な結合点を保持することの良い仕事を行う。

【0109】

いくつかの実施形態では、ワークフロープロトコルは、高度に選択的な化合物を生成することをもたらすことができる。選択性の問題は、リード化合物が臨床前評価の成功に影響を及ぼす可能性がある起こり得る的外れの効果を推定するために極めて重要である。プロトコルは、ＥｕｒｏｆｉｎｓによるｓｃａｎＭＡＸ Ｄｅｌｔａ Ｋｉｎａｓｅ Ｐａｎｅｌを使用する酵素的分析などにおいて、最も活性がある生成化合物についての選択性インデックス（ＳＩ）にアクセスするように構成することができる。化合物１は、１０μＭの濃度で検査され、図７に示されたように、（たとえば、ＣＤＫ、ＰＫＣβ２、ＭＡＰＫＡＰＫ３、ＴＳＳＫ、ＴＴＢＫ１、Ａ－Ｒａｆなどの）セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ、脂質および非定型キナーゼ、ならびに二重特異性タンパク質キナーゼを含む、４４個を超えるキナーゼに対して比較的高いＳＩを示した。パネル内で最も高い阻害効能がｅＥＦ－２Ｋ（ＩＮＨ％＝３７）に対して明らかにされたが、ＤＤＲ１キナーゼの活性はこの濃度において完全に阻害された。ＤＤＲ１キナーゼは、ほとんど上皮細胞内で発現され、ＤＤＲ２は、概して、ライディッヒの間質細胞内で観察される。線維症の予防が主要な目標である場合でも、ＤＤＲ２キナーゼに対する選択性も非常に重要な考慮事項である。ＤＤＲ２キナーゼアイソフォームに対する分子化合物１および化合物２の阻害活性も評価された。化合物１および２は、それぞれ、良好および中程度のＳＩ：２３．４および３．６を有することが分かった。構造的類似体の後に続く合成を介する化合物１の次の最適化は、選択性における増加をもたらす場合がある。詳細な選択性プロファイルが図７に提示されている。

【0110】

ＤＤＲ１自己リン酸化を阻害する化合物１および２の能力は、コラーゲンで刺激されたＵ２ＯＳ細胞内で研究された。活性化ＤＲＲ１（Ｙ５４３）の量は、ウエスタンブロット分析を使用して測定され、取得されたデータは、ＨＡおよびＧＡＰＤＨタンパク質レベルに規格化された。ダサチニブは陽性対照としての役目を果たし、１ｎＭのＩＣ５０値を有する高い効能を示した。化合物１および２が、それぞれ、１０．３ｎＭおよび５．８ｎＭのＩＣ５０値での用量依存方式でＤＤＲ１自己リン酸化を大いにブロックすることが分かった（図８Ａ～図８Ｉ）。これらの値は、両方の化合物に対する生化学分析において観察された活性に近い。

【0111】

化合物１および２の抗線維化活性は、図９Ａ～図９Ｆに示されたＭＲＣ－５細胞株を使用して査定された。２つの基準化合物、ＳＢ－５２５３３４^４４（ＴＧＦＢＲ１阻害剤、ＩＣ_５０＝５～１５ｎＭ）およびダサチニブ^４５（ＤＤＲ１およびＤＤＲ２を含む無差別キナーゼ阻害剤、ＩＣ_５０～１５～３０ｎＭ）と比較して、選択された分子の抗線維化効果を査定するために４つの抗体が使用され、２つの基準化合物は陽性対照として使用され、ＤＭＳＯ（０．１％）は陰性対照として使用された。得られたウエスタンブロット結果は図９Ａに描写されている。図９Ｂ～図９Ｃに示されたように、ＤＭＳＯは検査システムにおいて効果がないことを実証したが、ＴＧＢ－β（１０ｎｇ）を追加すると、α－アクチン発現（最大９．３倍）およびＣＴＧＦ発現（２倍）の増大につながった。不明な用量依存効果がＳＢ－５２５３３４に対して観察され、陰性対照ベースラインに近い最大阻害率が（ダサチニブに関して）１０μＭにおいて達成されたが、０．５μＭにおいて、ＴＧＦ＋ＤＭＳＯ刺激と比較して２倍のα－アクチン発現レベルの減少が観察された。対照的に、０．５μＭ以上の濃度において、ダサチニブはかなりの刺激効果を示した。ＳＢ－５２５３３４（１０μＭ）は（１．５倍だけ）ＣＴＧＦ発現をわずかに減少させたが、０．５μＭにおいて、それは効果がなかった（図９Ｅ～図９Ｆ）。ダサチニブは、使用されたすべての濃度において、阻害の兆候なしに刺激効果のみを実証した。化合物１の場合、α－アクチン発現に対して最も多い阻害効能は、ＳＢ－５２５３３４およびダサチニブの場合に特定されたそれに近い１０μＭにおいて達成されたが、化合物２はあまり活性ではなかった。最大効果は、０．３７μＭにおいて観察された（１．５倍）。化合物１は、他の分子とは対照的に堅固な用量依存効果を実証した。ＣＴＧＦ分析では、化合物１は、使用されたすべての濃度において阻害効能をもたなかったが、０．０１３μＭにおいて、化合物１は、３８倍高い濃度におけるＳＢ－５２５３３４に対して特定された活性に等しい抗線維化活性を実証した。化合物２は、０．０４１μＭにおいて陰性対照に近い最も高い活性を示し、それはＳＢ－５２５３３４とダサチニブの両方よりも多い活性であった。

【0112】

肺線維症モデル以外に、阻害剤化合物１および化合物２の抗線維化効果はまた、ヒトの肝星細胞株ＬＸ－２分析において研究された。コラーゲンα１、α－ＳＭＡ、ＣＴＧＦ、およびＧＡＰＤＨは、ウエスタンブロット分析を使用して追跡された。ＤＭＳＯおよびＳＢ－５２５３３４は、それぞれ、陰性対照および陽性対照として使用された。示されていないデータは、ＬＸ－２細胞内の細胞線維症マーカーコラーゲンα１、α－アクチン、および（ＧＡＰＤＨに規格化された）ＣＴＧＦに対する化合物１および２の効果を示す。

【0113】

ＴＧＢ－βによる治療は、ＬＸ－２細胞内のコラーゲンα１、α－ＳＭＡ、およびＣＴＧＦの生成を誘導した。ＳＢ－５２５３３４は、０．５μＭから１０μＭまでの濃度範囲におけるコラーゲンα１およびα－アクチンの発現を強く阻害したが、より低い濃度においては、活性のかなりの減少が観察された。ＧＡＰＤＨレベルに規格化されたデータは、化合物１がＴＧＦ－βで刺激されたＬＸ－２細胞内の１３ｎＭのＩＣ５０値での用量依存方式でコラーゲン生成を強く阻害することを明確に実証している。α－アクチン生成の最も高い阻害は４１ｎＭの濃度において観察されたが、ＣＴＧＦ分析では、化合物１は阻害効果を示さなかった。酵素的分析、自己リン酸化分析、および線維化分析における分子のナノモル効能を考慮に入れると、生化学的活性から細胞活性への一貫した転換が明確かつ強固であった。特筆すべきは、ＬＸ－２分析における化合物１のＩＣ５０値は、同じ細胞株に対する細胞毒性（ＣＣ５０＝３．３μＭ）をかなり超えている。化合物２は、コラーゲン分析においてマイクロモル活性（ＩＣ５０＞１０μＭ）を有することが分かった。３．３μＭと０．０１４μＭとの間のより低い濃度において、化合物２はコラーゲンα１の生成を阻害しなかった。１４ｎＭの濃度において、化合物２はＣＴＧＦの生成をほとんど半分防止し（４３％）、α－ＳＭＡをわずかに阻害した（１５％）。しかしながら、これらの効果は濃度が増加するのに伴って減少する。化合物２は、７．３μＭのＣＣ５０値を有するＬＸ－２細胞内の低い細胞毒性を実証した。これらの予備試験結果に基づいて、新規の化合物は良好な抗線維化活性を有すると合理的に見なすことができると暫定的に結論付けることができる。

【0114】

化合物２は、通常、創薬では普通でないイミダゾリドンフラグメントを含むので、この分子についての主要特性が実験的に査定された。ｐＨ＝７．４における化合物２の動力学的溶解度は１．０９μｇ／ｍｌであったが、熱力学的溶解度は＜０．５９μｇ／ｍｌであり、ｌｏｇＤ７．４は４．０７（ＴＦＡ塩）であり、ｐＫａ＝６．９９であった。主なシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）アイソフォームの小パネルに対する化合物１および２の阻害活性はまた、体外で査定された（表２）。

【0115】

化合物１は７．３６μＭのＩＣ５０値を有するＣＹＰ１Ａ２の活性を阻害したことが分かったが、化合物１は、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ３Ａ４（ＩＣ５０＞５０μＭ）に対して不活性であった。化合物２は、それぞれ、１０．６μＭ、２．７０μＭ、６．５６μＭ、６．９７μＭ、および７．３６μＭのＩＣ５０値でより高い阻害を実証した。両方の化合物は、著しいＣＹＰ４５０阻害を示さなかった。それらのＣＹＰ４５０活性は、標的ナノモル効能よりもかなり低く、それにより、キナーゼ阻害剤を含む多くの薬品について観察されたものに匹敵する良好な選択性インデックスが実現される。実行された分析の詳細な説明は、支援情報内で提供される。化合物２（１０μＭ）の代謝安定性は、ヒト、ＳＤラット、ＣＤ－１マウス、およびビーグル犬の肝臓ミクロソーム内で評価された（表３）。

【0116】

*NCF:補因子がないことの略語。60分の培養の間、NADPH再生系がNCFサンプルに追加されず(緩衝液によって置き換えられず)、NCF残量が60%未満である場合、NADPH依存が発生しない。
R²は、運動定数を決定するための線形回帰の相関係数である(生データワークシートを参照)。
T_1/2は半減期であり、CL_int(mic)は内因性浄化値である。
CL_int(mic)=0.693/半減期/mgのmL当たりのミクロソームタンパク質
CL_int(liver)=CL_int(mic)*mgのミクロソームタンパク質/gの肝臓重量*gの肝臓重量/kgの体重 mgのミクロソームタンパク質/gの肝臓重量:5つの種の場合、45mg/g
肝臓重量:ネズミ、ラット、犬、猿、および人間の場合、88g/kg、40g/kg、32g/kg、30g/kg、および20g/kg

【0117】

ヒトのミクロソームでは、化合物２は、１２．８分の半減期（ｔ１／２）および９７．３ｍＬ／分／ｋｇの固有クリアランス値（ヒトの肝臓の重量２０ｇ／ｋｇ、クリント／肝臓）を実証した。たとえば、同じ条件下で、テストステロン、ジクロフェナク、およびプロパフェノンは、以下の値：それぞれ、ｔ１／２＝１５．６、１０．７、８．３分、およびクリント／肝臓＝７９．７、１１６．９、１４９．７ｍＬ／分／ｋｇを示した。得られた結果に基づいて、化合物２が対照分子と比較して比較的良好な代謝安定性を示すことが結論付けられる。すべての検査された化合物に対する代謝反応は、サンプルに追加されたＮＡＤＰＨ再生系の存在下でのみ進行した（６０分のインキュベーションの後に化合物の２．８％が残った）が、ＮＡＤＰＨがない場合、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳデータに基づいて化合物２の８８．７％が未修正であったことが観察されたことが特に留意されるべきである。テストステロン、ジクロフェナク、およびプロパフェノンの残量は、それぞれ、６．９％、１．９％、および０．７％であった。これは、化合物２が分析条件下で極めて安定していることを明確に示している。化合物２ならびに対照分子の代謝安定性の詳細な要約は、支援情報内で提示される。加えて、リン酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ＝７．４）およびＭＯＰＳ／ＥＤＴＡ（８ｍＭ／０．２ｍＭ、ｐＨ＝７．０）内の化合物２（１０μＭ）の安定性が査定された。サンプルは、０、１２０、２４０、３６０、および１４４０分間インキュベーションされ、次いで、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を直ちに受けた。このように、分析条件下で、化合物２は非常に安定していた（化合物の残量は、各時点で１００％に近かった、表４を参照）。

【0118】

さらに、標的キナーゼ内の化合物１の結合相互作用が、分子結合によるＤＤＲ１結晶構造（ＰＤＢコード：３ＺＯＳ）を使用して分析された。推定結合モードは、タンパク質キナーゼのタイプＩＩ阻害機構を特徴付けるいくつかの特性を明らかにする（データは示されていない）。分子結合の手順は、シュレーディンガー・マエストロを使用して実行された。イミダゾピリダジン骨格のＮ１がＭｅｔ７０４との保存ヒンジ相互作用を形成することが分かった。骨格のＣ（２）Ｈはまた、Ａｓｐ７０２の主鎖との疑似水素結合をはめ込む。エチニルリンカを介して接続されて、６－メチル－ベンゾイソオキサゾール部分は、ヒンジ要素に直交する幾何形状、ＤＦＧ外ポケットに必要な配座を表す。強い接点は、ＤＦＧモチーフのＡｓｐ７８４との水素結合ならびに触媒Ｌｙｓ６５５とのπ陽イオン相互作用を介して、イソオキサゾールによって確立される。ＤＦＧモチーフによって開かれた疎水ポケットを占有して、化合物１のＣＦ３フェニル基は、Ｉｌｅ６７５、Ｍｅｔ６７６、Ｌｅｕ６７９、Ｉｌｅ６８４、Ｉｌｅ６８５、Ｌｅｕ７５７、およびＩｌｅ７８２との近い接点によって結合複合体をさらに安定化させる。環外アミン水素は、拡張水素結合ならびに／またはＬｙｓ６５５、Ｇｌｕ６７２、およびＡｓｐ７８４から構成される電荷ネットワークの一部である、Ｇｌｕ６７２と結合ずる。全体で、化合物１は、複数の水素結合、好ましい電荷、およびＤＤＲ１キナーゼの活性部位残留物との疎水相互作用を形成する。ＡＴＰ部位の必要条件に対する化合物１の顕著な相補性は、ＤＤＲ１に対するその効能がある阻害活性を裏付ける。

【0119】

このワークフロープロトコルは、新規の活性分子を生成し、合理的に高いヒット率を実現するために、強化学習を有する深層生成ネットワークを使用することができることを実証した。所望の活性、具体性、選択性、溶解性、生物学的利用可能性、合成容易性、および多くの他の特性の均衡を実現する複合体は、本明細書に記載されたワークフロープロトコルを用いて実行することができる標的および治療領域に固有のモデル化を必要とする。生成モデルは、高レベルの複雑性および高レベルの新規性を有するヒット化合物を提供することができる。

【0120】

方法

【0121】

基準ＤＤＲ１小分子阻害剤

【0122】

利用可能なデータベース、科学出版物、および特許記録を使用して、ＤＤＲ１キナーゼに対する報告された活性を有する化合物のデータセットが準備された：６３個の分子はＴｈｏｍｓｏｎ Ｒｅｕｔｅｒｓ Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ^４９およびＣｈＥＭＢＬ^５０データベースから受信され、７７個の化合物は文献から取得され、１２３０個の構造は特許記録から手動で収集された。全体として、最終的なデータセットは１３７０個の化合物を含んだ。

【0123】

事前訓練データセット

【0124】

事前訓練手順のために、ＺＩＮＣデータベース^５１からのＣｌｅａｎ Ｌｅａｄｓセットおよびパートナーからの独自のデータベースを使用して、構造のデータセットが準備された。Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＨ以外の望ましくない原子を有する構造が取り除かれた。潜在的に毒性がありよく反応する基を有する化合物を除去するために、所定の医薬品化学フィルタが適用された。結果として得られたデータセットは、正準ＳＭＩＬＥＳの形態の約１９０万個の構造を含んでいた。原子シンボル、ブラケット、および他のＳＭＩＬＥＳ固有シンタックス要素などの、３４個の独自のトークンの用語集を収集するために、データセットが構文解析された。ストリングの平均長は３６トークンであり、最大長は５８トークンであった。

【0125】

キナーゼ阻害剤および「陰性」データセット

【0126】

様々なキナーゼに対する活性分子および不活性分子のデータセットは、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙデータベース内で利用可能なデータを使用して準備された。キナーゼ阻害剤の５６，０００個を超える独自構造が、化学多様性の観点から収集および分析された。標準的なクラスタ化および多様性分類手順^５２を使用して、データセットは２３Ｋ個のサイズの独自構造に縮小された。構造の高い多様性および他の標的に対する活性を有する１７，０００個の化合物を含むデータセットの第２の部分は、ＣｈＥＭＢＬデータベースに基づいて準備された。

【0127】

優先日による特許記録からの化合物

【0128】

大手製薬会社（２０１７年のトップ１０製薬会社）^５３による１９５０年以来の特許記録内で新原薬として特許請求された構造のデータセットが、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙデータベースを使用して収集された。含まれるすべての化合物に対して優先日が割り当てられた。独自の記録のみを収集するために濾過手順が実行され、２２，０００個の化合物がもたらされた。構造は以下の準備手順：塩部位削除、誤り訂正、濾過（薬らしくない要素、同時元素）、クラスタ化およびクラスタ正規化、異常値除去、ならびに重複除去を受けた。最終的なデータセットは１７，０００個の記録を含んでいた。

【0129】

モデル

【0130】

生成テンソル強化学習モデルであるＧＥＮＴＲＬ、潜在空間（図１１）内の豊富な事前分布を有する変分自動エンコーダが生成パイプラインの心臓部であった。ＧＥＮＴＲＬモデルは、特定の生物学的標的に適応された、学習および生成空間２００ならびに生成戦略空間２０８を含む。ＧＥＮＴＲＬモデルは、本明細書に記載された化合物の基のタイプを含むことができる化学データセット２０２を含む。化学データセット２０２は、エンコーダ２０４に（たとえば、入力ベクトルとして）入力され、潜在空間２０６内に化合物を生成するために処理される。潜在空間は、医薬品化学フィルタ（ＭＣＦ）２１０、医薬品化学エボリューション（ＭＣＥ）２１２、およびｐＩＣ５０ ２１４で調節される。潜在空間２０６は、潜在空間２１８内に化合物を生成する生成器２１５による生成戦略を利用し、化合物は、次いで、ＳＯＭ報酬（たとえば、トレンディングＳＯＭ、一般ＳＯＭ、および特定ＳＯＭ）などの報酬２２０によってフィルタリングされる。潜在空間２０６は、化学空間内の生成化合物２２２を生成するために、生成器２１６の中に結果を出力する。これらの生成化合物は、次いで、標的に対して生物学的活性であるように合成および検証することができる。このように、訓練手順は２つのパートから構成される。最初の段階では、分子構造と特性との間の関係を学習するように条件付きモデルが訓練される。２番目の段階では、高い報酬を有する見込みがある分子を見つけるために化学空間が探査される。

【0131】

ＧＥＮＴＲＬモデルは、テンソル分解を使用して、分子構造とそれらの特性との間の関係を符号化する。ＧＥＮＴＲＬモデルは、欠測値を入力することなく半教師付き方式で訓練される。ＧＥＮＴＲＬモデルのコードは、ｇｉｔｈｕｂ．ｃｏｍ／ｉｎｓｉｌｉｃｏｍｅｄｉｃｉｎｅ／ｇｅｎｔｒｌにおいて入手可能である。

【0132】

テンソルトレイン分解^５４は、比較的小さい数のパラメータで高次元テンソルを近似する。不連続なランダム変数ｒ_ｉ∈｛０，…Ｎ_ｉ-１｝の同時分布ｐ（ｒ_１，ｒ_２，…，ｒ_ｎ）は、ｎ次元テンソルの要素として表すことができる。

【0133】

【0134】

ここで、テンソル

はコアであり、１_ｍはコアのベクトルであり、Ｚは正規化定数である。コアサイズが大きいほど、より良く分布が近似されるが、パラメータの数はコアサイズｍを二乗のオーダーで大きくする。テンソルトレインでは、任意の変数に対して分布を効率的に周縁化することができる。

【0135】

【0136】

ここで、

は効率的に計算することができる。周辺分布では、連鎖法則を使用して条件付き分布およびサンプルを計算することができる。正規化定数Ｚは、

【0137】

によって与えられる。

【0138】

生成自動エンコーダは連続的な潜在コードを使用するので、連続的なテンソルトレイン表現が使用される。記号を簡単にするために、潜在コードｚは連続的であり、特性ｙは連続的であると仮定する。分布ｐ_ψ（ｚ_ｉ）は、成分指数ｓ_ｉを有するガウス分布の混合物と仮定する。ｚおよびｙ上の同時分布は、

【0139】

である。

【0140】

条件付き分布ｐ_ψ（ｚ｜ｙ，ｓ）の場合、ｙに依存しない完全に因数分解されたガウス分布が選択される。

【0141】

【0142】

分布ｐ_ψの調節可能なパラメータは、ガウス分布成分のテンソルトレインコアＱ_ｉ、平均値

、および分散値

である。テンソルＷはテンソルトレインフォーマットで格納される。結果として得られた分布は、

【0143】

になる。

【0144】

モデルは、事前分布ｐ_ψ（ｚ，ｙ）、エンコーダｑ_φ、およびデコーダｐ_θを有する変分自動エンコーダである。訓練例（ｘ，ｙ_ｏｂ）を考え、ここで、ｘは分子であり、ｙ_ｏｂはその既知の特性である。モデルについての証拠下限は、

【0145】

である。

【0146】

分子はその特性を特定するので、ｑ_φ（ｚ｜ｘ，ｙ_ｏｂ）＝ｑ_φ（ｚ｜ｘ）であると仮定する。また、ｐ_θ（ｚ｜ｘ，ｙ_ｏｂ）＝ｐ_θ（ｚ｜ｘ）であると仮定し、オブジェクトがその潜在コードによって完全に定義されることを示す。結果として得られた証拠下限は、

【0147】

である。

【0148】

ここで、ｚ_ｉ～ｑ_φ（ｚ｜ｘ）である。提案された同時分布ｐ_ψ（ｚ，ｙ）の場合、観察された特性を与えられた潜在コード上の事後分布ｐ_ψ（ｚ｜ｙ_ｏｂ）を分析的に計算することができる。

【0149】

証拠下限を最大化することにより、上述されたデータセット上で先験的に自動エンコーダを訓練し、ＭＣＥ－１８、ｐＩＣ_５０（ＩＣ５０の負の対数）、および分子がＭＣＦをパスしたかどうかを示すバイナリ特徴を含む、分子の特性（たとえば、状態）とともにデータセットからＳＭＩＬＥＳフォーマットで分子をサンプリングする。このモデルを訓練し、化学空間から潜在コードへのマッピングを取得する。このマッピングは、分子とそれらの物理化学特性との間の関係を知っている。

【0150】

訓練の次の段階では、特定の生物学的標的の阻害剤（たとえば、ＤＤＲ１キナーゼ阻害剤）に対してモデルを微調整する。強化学習（ＲＬ）を使用して、次のセクションに記載される報酬関数（たとえば、一般キナーゼＳＯＭ、特定キナーゼＳＯＭ、およびトレンディングＳＯＭ）で新規の阻害剤に向かって潜在多様体を拡張した。（対数微分トリックとしても知られた）ＲＥＩＮＦＯＲＣＥ^５５アルゴリズムを使用して、モデルを直接最適化した。

【0151】

【0152】

勾配の分散値を削減し、「ベースライン」と呼ばれる標準分散値削減技法を使用した－バッチ内のすべての分子に対する報酬を計算した後、各報酬からバッチ内の平均報酬を減算した。

【0153】

【0154】

化学空間のマッピングを保存するために、エンコーダおよびデコーダのパラメータを固定し、多様体分布ｐ_ψ（ｚ）のみを訓練した。探査手法と開発手法を組み合わせた。探査のために、現在探査されている潜在空間から外側のｚ^{ｅｘｐｌｏｒｅ}～Ｎ（μ，（２σ）^２）をサンプリングし、ここで、μおよびσ^２はすべての次元についてのｐ_ψ（ｚ）の平均値および分散値である。新しく発見された領域に対する報酬Ｒ（ｚ^{ｅｘｐｌｏｒｅ}）が高かった場合、潜在多様体はその領域に向かって拡張した（図１１の生成戦略２０８）。

【0155】

生成化学モデルの比較は、この新興分野の発展のために非常に重要であり、開発においていくつかのベンチマーキングプラットフォームが存在する^{５６、５７}。ＯＲＧＡＮ^{３８、３９}、ＲＡＮＣ^１８、およびＡＴＮＣ^１７などの以前の手法とのＧＥＮＴＲＬの性能の比較に成功し、支援情報において訓練の詳細を提供する。

【0156】

提案されたパイプラインは、生物学的標的に対する阻害剤（たとえば、ＤＤＲ１阻害剤）の生成のために良好に実行された。いくつかの態様では、ワークフロープロトコルは、モード破壊しやすくならないように、適切なハイパーパラメータの調節および探査を実行し、ＧＥＮＴＲＬを構成することができる。これは、ｐ_ψ（ｚ）のエントロピーを追跡し、エントロピーが急激に低下した場合に探査速度を上げることによって行うことができる。また、見込みがある分子のうちのいくつかが探査領域Ｎ（μ，（２σ）^２）のはるか外側にある場合、モデルは決してそれらを発見しない。特別な多目的強化学習技法を使用して、すべての報酬上の均衡をとることも有用であり得る。最後に、いくつかのタスクについて、強化学習訓練中に潜在空間とともにデコーダを訓練することは有益であることが分かった。

【0157】

報酬関数

【0158】

報酬関数はコホネンＳＯＭに基づいて開発された（図１２Ａ～図１２Ｄ）。図１２Ａ～図１２Ｄは、一般キナーゼＳＯＭおよびトレンディングＳＯＭの平滑化された表現を示す。このアルゴリズムは、独自の教師なし機械学習次元削減技法としてテウヴォ・コホネン^５８によって導入された。それは、信頼できる偏りがない方式で入力化学空間内に隠された固有のトポロジーおよびパターンを効果的に再生することができる。入力化学空間は、通常、分子記述子（入力ベクトル）の観点から記載されるが、出力においては、視覚的検査に便利な２Ｄまたは３Ｄの特徴マップが生成される。報酬関数として３つのＳＯＭの集団が使用された：最初のＳＯＭはキナーゼに対する化合物の活性を予測するように訓練され（一般キナーゼＳＯＭ、Ｒ_{ｇｅｎｅｒａｌ}）（たとえば、一般生物学的標的ファミリＳＯＭ）、２番目のＳＯＭは全体的なキナーゼマップ内のＤＤＲ１阻害剤に関連付けられた神経細胞内に位置する化合物を選択するために開発され（特定キナーゼＳＯＭ、Ｒ_{ｓｐｅｃｉｆｉｃ}）（たとえば、特定生物学的標的ＳＯＭ）、最後のＳＯＭは医薬品化学における現在の傾向の観点から化学構造の新規性を査定するように訓練された（トレンディングＳＯＭ、Ｒ_{ｔｒｅｎｄｉｎｇ}）。学習中、生成モデルは、生成された構造がキナーゼに対して活性がある分子として分類されたときに報奨され、ＤＤＲ１阻害剤に起因して神経細胞内に配置され、ならびに比較的新規である傾向があった。

【0159】

トレンディングＳＯＭ

【0160】

追加の報酬関数として、割り当てられた優先日をもつ知的所有権記録において特許請求された、トップ１０製薬会社によって分子の訓練データセットに基づいて開発されたコホネンマップも使用した。訓練手順のために以下の主要な分子記述子が選択された：ＭＷ、ＬｏｇＰ（親油性、オクタノール１／水系における計算された分配係数）、ＬｏｇＳ_ｗ（水中の溶解性）、ＰＳＡ（極性表面の面積、Å^２）、ＨＢＡ、ＨＢＤ、ＳＳ、ＭＣＥ－１８（医薬品化学エボリューション）。ＭＣＥ－１８関数は、化学エボリューションとよく相関し、分子の真の非平面性対単純で偽陽性のＳＰ^３レートを反映する。ＭＣＥ－１８は、新規性の観点から現代の医薬品化学において観察された傾向に従うには十分敏感である。マップサイズは、１５×１５の２Ｄ表現（ランダム分布しきい値は神経細胞当たり７５分子であった）、学習エポック：２０００、初期学習速度：０．４（線形減衰）、初期学習半径：１０であり、勝利する神経細胞はユークリッド距離を使用して決定された。初期重量係数は、ランダム分布を使用して生成された。訓練プロセスが完了した後、異なる時期に特許請求された化合物を含む領域が表示された（図１２Ａ）。図１２Ａに示されたように、（２０１５～２０１８の間に特許請求された）比較的新規の特許記録に記載されている分子はマップの別個の領域に位置するが、「ベッキョ」構造は統計的に関連する分類を提供する根本的に個別の領域内に主として配置される。マップ内で、長年の間固有の傾向を明確に観察しており、簡単なベクトルのセットとしてその傾向を描写する。新規の構造（最近１０年間）に属する神経細胞は、「古代の」化学タイプに関連付けられた神経細胞とは対照的にＡＩコアを報奨するために使用された。

【0161】

一般キナーゼＳＯＭ

【0162】

前処理された訓練データセットは、合計４１，０００個の小分子化合物：２４，０００個のキナーゼ阻害剤および非キナーゼ標的に対して（＜１μＭの濃度において）報告された活性を有する１７，０００個の分子を含んでいた。データベース全体の場合、ＲＤＫｉｔ^５９、Ｍｏｒｄｒｅｄライブラリ^６０、およびＳｍａｒｔＭｉｎｉｎｇ Ｓｏｆｔｗａｒｅ^{６１、６２}を使用して、２Ｋを超える分子記述子が計算された。記述子は、二変数生徒のｔ値に従ってランク付けされ、次いで、キナーゼ化学構造と非キナーゼ化学構造との間を区別するために最も特権的かつ理論的に有効なものとして、９つの記述子が選択された。セットは、ＭＷ（分子量、ｔ＝－６３．４）、Ｑ’（二重に正規化された二次指数、ｔ＝７７．３）、ＳＳ（共通電子トポロジー指数、ｔ＝－６９．３）、Ｓ［＞Ｃ＜］（部分ＳＳ指数、ｔ＝－５０．３）、１Ｋａ（第一キールトポロジー指数、ｔ＝－６６．５）、Ｈｙ（親水性指数、ｔ＝－５５．９）、ＶＤＷ^ｗｖｏｌ（加重原子ファンデルワールス容積、ｔ＝－７０）、ＨＢＡ（水素結合受容体の数、ｔ＝－３４．０）、ＨＢＤ（水素結合供与体の数、ｔ＝－８．５）、およびＲＧｙｒ（旋回半径、ｔ＝－５５）を含んでいた。マップサイズは１５×１５の２Ｄ表現（ランダム分布しきい値は神経細胞当たり１７７分子であった）、学習エポック：２０００、初期学習速度：０．３（線形減衰）、初期学習半径：８、勝利する神経細胞はユークリッドメトリックを使用して決定された、初期重量係数：ランダム分布であった。訓練プロセスが完了した後、キナーゼ阻害剤および他の生物学的標的に対して活性がある分子が集まった領域が強調表示された。これら２つのカテゴリからの化合物が主にマップ内の別個の領域に配置されたことが観察された（図１３Ｂ～図１３Ｄ）。神経細胞は、次いで、以下の特権因子（ＰＦ）：

に基づいて優先順位付けされ、ここで、

は第ｉの神経細胞内に位置するキナーゼ阻害剤の割合であり、

は同じ神経細胞内に位置する他の分子の割合であり、逆もまた同様である。１．３より大きいＰＦ値は、これら２つのカテゴリのうちの１つに神経細胞を割り当てるために、しきい値として使用された。審査すると、マップ内に「死んだ」神経細胞は存在しなかった。平均分類確度は、ランダムなしきい値で８４％であった。すべての生成された構造は、学習サイクル中ならびに優先順位付けステップにおいて、このモデルを使用して採点された。誤りが最も低い（ユークリッドメトリック）キナーゼ阻害剤として分類された化合物は、その後、特定キナーゼＳＯＭを受けた。

【0163】

特定キナーゼＳＯＭ

【0164】

キナーゼ阻害剤化学空間の中でＤＤＲ１阻害剤で割り当てられたノードの同定用のコホネンマップを構築するために、同様の手順が実行された。一般キナーゼＳＯＭ（上記参照）によってキナーゼ阻害剤として分類された構造は、入力化学プールとして使用された。分子記述子の最終セットは、ＭＷ（ｔ＝－４４）、Ｑ’（ｔ＝３７）、１Ｋａ（ｔ＝－４２）、ＳＳ（ｔ＝－５２）、Ｈｙ（ｔ＝－３０）、ＶＤＷ^ｓｕｍｖｏｌ（ｔ＝－３５）、ＨＢＡ（ｔ＝－４０）、およびＨＢＤ（ｔ＝１４）を含んでいた。マップサイズは、１０×１０の２Ｄ表現（ランダム分布しきい値は神経細胞当たり２４５分子であった）であり、学習設定は、６に等しかった初期学習半径を除き、一般キナーゼＳＯＭに適用されたものと同一であった。マップが構築された後、少なくとも１つのＤＤＲ１阻害剤を含む神経細胞が同定された。正式な平均分類確度は６８％であり、ＤＤＲ１阻害剤に向かうバイアスが観察された。「活性の」神経細胞は、次いで、学習手順中に構造を選択してコアＧＥＮＴＲＬを報奨するために、かつ優先順位付けプロセスのために使用された。この場合、過剰訓練を克服し、地理的近接のまわりで動作する生成された構造についての新規性を高める選択決定にＰＦを使用しなかった。

【0165】

活性基仮説

【0166】

ＰＤＢデータベース（ＰＤＢコード：３ＺＯＳ、４ＢＫＪ、４ＣＫＲ、５ＢＶＮ、５ＢＶＯ、５ＦＤＰ、５ＦＤＸ、６ＧＷＲ）内の利用可能なＸ線データに基づいて、ＤＤＲ１阻害剤を記述する３つの活性基モデルが開発された。リガンドの重畳を取得するために、複合体の３Ｄ整列が実行された。これらの３中心、４中心、および５中心の活性基仮説は、ＤＦＧモチーフに近接して位置するポケット内のヒンジ領域、芳香族／疎水性リンカ、および疎水性中心において、水素結合受容体を含むＤＤＲ１キナーゼの活性部位に結合することに関与する主要な特徴を含む。活性基の特徴および距離の詳細情報については、図２Ａ～図２Ｃを参照されたい。

【0167】

非線形サモンマッピング

【0168】

最終選択を行うために、サモンベースのマッピング技法^６３を使用した。このアルゴリズムの主な目標は、視覚的に理解しやすい２Ｄまたは３Ｄの次元プロット上の入力化学空間内に隠された局部の幾何学的および位相的な関係の近似にある。この方法の基本的な考えは、初期データセットの高次元性を低次元の特徴空間に実質的に低減させることであり、本態様では、それはＳＯＭ手法および多次元スケーリングに似ている。しかしながら、他のアルゴリズムとは対照的に、古典的なサモンベースの方法は、入力ベクトルサンプルの全空間内のすべてのオブジェクト間のペアワイズ距離と同じグローバルな地理的関係を反映する投影を科学者が構築することを可能にする。上述されたすべての選択手順のパスに成功した構造が、入力化学空間として使用された。マッピングのために、特定キナーゼＳＯＭに適用された分子記述子の同じセットが使用され、活性基モデル化の間に取得されたＲＭＳＤ値がさらなる入力として追加された。ユークリッド距離が類似性メトリックとして使用された：応力しきい値：０．０１、相互作用数：３００、最適化ステップ：０．３、構造類似性因子：０．５。結果として得られたマップ（図３）は、構造がサモンプロット内で正規分布されたことを実証する。

【0169】

分子生成および選択手順

【0170】

ＧＥＮＴＲＬモデルを使用して、学習された多様体ｐ_ψ（ｚ）から潜在コードをサンプリングし、デコーダ分布ｐ_θ（ｘ｜ｚ）から構造をサンプリングすることにより、３０，０００個の固有の有効な構造が生成された。合成および生物学的研究向けの分子のバッチを選択するために、優先順位付けパイプラインが開発された（拒絶された分子の例については、図１３を参照）。最初のステップにおいて、以下の分子記述子しきい値：－２＜ｌｏｇＰ＜７、２５０＜ＭＷ＜７５０、ＨＢＡ＋ＨＢＤ＜１０、ＴＰＳＡ＜１５０、ＮＲＢ＜１０を使用して、データセットは１２，１４７個のサイズの化合物に縮小された。その後、潜在的に毒性の構造およびよく反応し望ましくない基を含む化合物を取り除くために、１５０個のＭＣＦが適用された。これらには、１，４－付加用基質（マイケル－ベアリング部分）および他の求電子種（たとえば、パラ－またはオルト－ハロゲン置換ピリジン、２－ハロゲン置換フランおよびチオフェン、ハロゲン化アルキル、アルデヒド、ならびに無水物など）、ジスルフィド、イサチン、バルビツール酸塩、変形複素環、縮合多環芳香族系、浄化剤、ヒドロキサム酸およびジアゾ化合物、過酸化物、不安定なフラグメント、ならびにエステル誘導体が含まれる。加えて、以下の：＜２ＮＯ_２基、＜３Ｃｌ、＜２Ｂｒ、＜６Ｆ、＜５芳香環、Ｓｉ、Ｃｏ、またはＰのような望ましくない原子を含む、より自明なフィルタリング規則を使用して、全化学空間内に広がる構造の数を、よりコンパクトに薬らしく偏って合理的に削減した。この手順の結果、７９１２個の構造がもたらされた。次いで、ＲＤＫｉｔパッケージに実装されたタニモト類似性および標準モルガン指紋に基づいて、クラスタ化分析が実行された。０．６の類似性しきい値を満たしたすべての化合物は、同じクラスタに割り当てられ、クラスタ当たりの最小値は５つの構造である。各クラスタ内部で、化合物は、それらの内部相違係数^５２に従って分類されて、構造内で最大の多様性を有するトップ５の項目が出力された。結果として、データセットは５５４２個の分子に縮小された。次いで、ベンダの集合（ＭｏｌＰｏｒｔ^６４およびＺＩＮＣ^５１）を使用して類似性探索を実行し、類似性＞０．５を有する９００個の化合物をさらに取り除いて、生成された構造の新規性を増大させた。一般キナーゼＳＯＭおよび特定キナーゼＳＯＭは、ＤＤＲ１キナーゼに対する化合物の潜在的な活性によって化合物を優先順位付けするために使用された。一般キナーゼＳＯＭによってキナーゼ阻害剤として分類された２５７０個の分子から、１９５１個の分子が特定キナーゼＳＯＭによってＤＤＲ１阻害剤として分類され、活性基ベースの仮想スクリーニングに使用された。分子ごとに、ユニバーサル力場（ＵＥＦ）^６５のＲＤＫｉｔの実装形態を使用して、１０個の配座が生成および最小化された。開発された仮説を使用して、次いで、スクリーニング手順が実行され、少なくとも１つの活性基仮説と一致する８４８個の分子についてのＲＭＳＤ値のセットがもたらされた。サモンマッピングに基づいて、４中心および５中心の活性基について取得されたＲＭＳＤ値の領域（表５）に特別な注意を払いながら、ランダム選択手順が実行された。結果として、合成および次の生物学的評価のために４０個の分子が選択された。

【0171】

3c_rmsd - 3中心活性基仮説に一致した化合物についてのRMSD値
4c_rmsd - 4中心活性基仮説に一致した化合物についてのRMSD値
5c_rmsd - 5中心活性基仮説に一致した化合物についてのRMSD値
NA - 化合物は活性基仮説に一致しなかった

【0172】

第１原理計算の詳細

【0173】

上記のＲＤＫｉｔ／ＵＦＦ方法論によって予測された最も低い配座異性体に対して第１原理計算が実行された。６－３１＋＋Ｇバイアスセットを有する一重励起および二重励起を含む局所相関結合クラスタ方法（ＬＣＣＳＤ）を使用して、幾何形状最適化が実行された。ＬＣＣＳＤ（Ｔ）レベルの理論で最終的なエネルギーが計算された。初期分子軌道を取得するために局所化Ｐｉｐｅｋ－Ｍｅｚｅｙ手順が使用された。

【0174】

結合シミュレーション

【0175】

マエストロスイート^６６内で分子モデル化が実行された。Ｐｒｅｐモジュールを使用して、ＰＤＢ構造３ＺＯＳが前処理され、エネルギーが最小化された。２０Åの緩衝寸法を有するＡＴＰ結合部位のまわりに結合部位グリッドが生成された。最適化されたリガンド構造を使用する極精細（ＸＰ）滑走によって結合姿勢が生成された。－１５ｋｃａｌ／ｍｏｌのその最低結合スコアに基づいて最終モデルが選択された。

【0176】

シトクロム阻害

【0177】

検定および分析に使用される水は、ＥＬＧＡラボ浄化系によって浄化された。１００ｍＭの濃度のリン酸カリウム緩衝液（ＰＢ）および３３ｍＭの濃度のＭｇＣｌ_２が使用された。検査化合物（化合物１および化合物２）ならびに標準阻害剤（α－ナフトフラボン、スルファフェナゾール、（＋）－Ｎ－３－ベンジルニルバノール、キニジン、ケトコナゾール）の希釈標準溶液（１００×）が準備された。ミクロソームは、氷上で解けるために－８０℃のフリーザから出され、日付がラベル付けされ、使用後直ちにフリーザに戻された。２０μＬの基質溶液が対応する凹所に加えられた。２０μＬのＰＢが空の凹所に加えられた。２μＬの検査化合物および陽性対照希釈標準溶液が対応する凹所に加えられた。次いで、ＨＬＭ希釈標準溶液が準備された。１５８μＬのＨＬＭ希釈標準溶液がインキュベーションプレートのすべての凹所に加えられた。プレートは、３７℃の水槽で約１０分間事前に暖められた。次いで、ＮＡＤＰＨ補因子溶液が準備された。２０μＬのＮＡＤＰＨ補因子がすべてのインキュベーション凹所に加えられた。溶液は、３７℃の水槽で約１０分間混合およびインキュベーションされた。この時点で、４００μＬの冷却停止溶液（ＡＣＮ内の２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミドおよび２００ｎｇ／ｍＬのラベタロール）を加えることによって反応が終了した。サンプルは、タンパク質を沈殿させるために２０分間４０００ｒｐｍで遠心分離機にかけられた。２００μＬの上澄みが１００μＬのＨＰＬＣ水に移され、１０分間シェイクされた。達成手段対照対検査化合物濃度の割合をプロットするために、かつデータの非線形回帰分析のためにＸＬｆｉｔが使用された。３－または４－パラメータロジスティック方程式を使用してＩＣ_５０値が決定された。最も高い濃度（５０μＭ）における％阻害が５０％未満であるとき、ＩＣ５０値は「＞５０μＭ」として報告された。表２を参照されたい。

【0178】

ミクロソーム安定性

【0179】

化合物２のミクロソーム安定性は以下のようにアクセスされた：化合物２の希釈標準溶液および対照化合物（テストステロン、ジクロフェナク、プロパフェノン）が準備された。ＮＡＤＰＨ粉末（β－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸還元型、四ナトリウム塩、ＮＡＤＰＨ・４Ｎａ、ベンダ：Ｃｈｅｍ－ｉｍｐｅｘ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｃａｔ．Ｎｏ．００６１６）の適切な量が加重され、ＭｇＣｌ_２（１０ｍＭ）溶液（希釈標準溶液濃度：１０単位／ｍＬ、反応系内の最終濃度は１単位／ｍＬである）の中に希釈された。適切な濃度のミクロソーム希釈標準溶液（ヒト：ＨＬＭ、Ｃａｔ Ｎｏ．４５２１１７、Ｃｏｒｎｉｎｇ；ＳＤラット：ＲＬＭ、Ｃａｔ Ｎｏ．Ｒ１０００、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；ＣＤ－１マウス：ＭＬＭ、Ｃａｔ Ｎｏ．Ｍ１０００、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；ビーグル犬：ＤＬＭ、Ｃａｔ Ｎｏ．Ｄ１０００、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ）が、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液とともに準備された。内部標準（ＩＳ）として１００ｎｇ／ｍＬのトルブタミドおよび１００ｎｇ／ｍＬのラベタロールを含む冷却アセトニトリル（ＡＣＮ）が溶解を停止するために使用された。マトリクスブランクを除くすべてのプレート（Ｔ０、Ｔ５、Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ６０、ＮＣＦ６０）に、１０μＬの化合物または対照希釈標準溶液／凹所が加えられた。分配８０μＬ／凹所のミクロソーム溶液がＡｐｒｉｃｏｔによってすべてのプレートに加えられ、ミクロソーム溶液と化合物の混合物が約１０分間３７℃でインキュベーションされた。事前加温の後、反応を開始するために、分配１０μＬ／凹所のＮＡＤＰＨ再生系がＡｐｒｉｃｏｔによってすべてのプレートに加えられた。次いで、溶液が３７℃でインキュベーションされた。反応を終了するために、３００（μＬ／凹所）の停止液（４℃の低温）が加えられた。サンプリングプレートが約１０分間シェイクされた。サンプルが４℃以下で２０分間４０００ｒｐｍで遠心分離機にかけられた。遠心分離機にかけている間、８×新しい９６個の凹所プレートが３００μＬのＨＰＬＣ水で一杯にされ、次いで、１００μＬの上澄みが移され、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳのために混合された。表３を参照されたい。

【0180】

緩衝液安定性

【0181】

化合物２の安定性は、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０およびｐＨ＝７．４）の中でアクセスされた。（１０μＭの）検査化合物が５０ｍＭのリン酸緩衝液、ｐＨ＝７．４および８ｍＭのＭＯＰＳ、ｐＨ７．０、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ＝７．０とともに２５℃とでインキュベーションされた。複製サンプルが使用された。時間サンプル（０、１２０、２４０、３６０、および１４４０分）が取り出され、内部標準（ＩＳ）を含む冷たい５０％のアセトニトリル／水と直ちに混合された。中立基本状態でのこの分析における陽性対照としてクルクミンが使用された。サンプルがＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析され、検体／ＩＳ（非標準曲線）のピーク面積比に基づいて検査化合物の消滅が査定された。表４を参照されたい。

【0182】

ＧＥＮＴＲＬモデル用のハイパーパラメータ

【0183】

アーキテクチャ

【0184】

エンコーダｑ_φ（ｚ｜ｘ）は、隠れサイズ１２８のゲート型再帰ユニット（ＧＲＵ）^６９を有する２レイヤ再帰型ニューラルネットワークであった。デコーダｐ_θ（ｘ｜ｚ）は、１２８チャネルを有する７レイヤスタック型拡張コンボリューションであった。潜在空間ｚは、各次元に１０個の混合化合物を有する５０次元であった。テンソルトレインのコアサイズｍは３０であった。

【0185】

自動エンコーダの訓練

【0186】

潜在多様体への化学空間のマッピングを学習するために複数の分子特性yが使用された。すべての訓練分子について、ＭＣＥ－１８、および分子が医薬品化学フィルタのパスに成功したかどうかを示すバイナリフラグＭＣＦが計算された。キナーゼおよび「陰性」データセットからの分子の場合、分子が（値が未知であったこれらのデータベースの外部の分子用の）キナーゼであったかどうかが指定された。既知のＤＤＲ１阻害剤に対して、ｐＩＣ_５０が指定された。更新ごとに、２００個の分子：ＤＤＲ１からの６０個の活性分子、ＺＩＮＣからの６０個の分子、キナーゼデータセットからの２０個の分子、陰性データセットからの２０個、および特許記録からの４０個の分子を含むバッチが構築された。１０^－４の学習速度を有するＡｄａｍ^７０オプティマイザが使用され、３００，０００回の更新のために最適化手順が実行された。

【0187】

強化学習：Ａｄａｍオプティマイザ、学習速度２・１０^－５、およびバッチサイズ２００による２，０００回の更新のためにＲＥＩＮＦＯＲＣＥアルゴリズムを用いてモデルが訓練された。確率０．１および標準バッチｚ～ｐ_ψ（ｚ）を用いて予備バッチｚ^{ｅｘｐｌｏｒｅ}がサンプリングされた。５０，０００個のランダムにサンプリングされた分子から推定され、９７．８％が有効であり、７３％が固有であった。

【0188】

生物学的研究

【0189】

生化学分析

【0190】

Ｅｕｒｏｆｉｎｓによって実験手順が実行された。ｈＤＤＲ１キナーゼおよびｈＤＤＲ２キナーゼに対する分子の活性は、ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒ^６７を使用して査定された。それぞれ、８ｍＭのＭＯＰＳ緩衝液（ｐＨ＝７．０）、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、２５０μＭの標的タンパク質ｈＤＤＲ１キナーゼおよびｈＤＤＲ２キナーゼ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム／塩化マンガン、ならびに［γ-^３３Ｐ］-ＡＴＰとともに、酵素サンプルがインキュベーションされた。酵素反応は、４０分間室温でＭｇ^２＋陽イオンおよびＡＴＰの存在下で処理され、リン酸の添加によって終了した。反応混合液（１０μＬ）がＰ３０フィルタマット上に置かれ、０．４２５％のリン酸を使用して４回洗浄され、メタノールでもう一度洗浄された。すべての化合物が１００％のＤＭＳＯ内に準備された。スタウロスポリンが基準阻害剤として使用され、完全な阻害をもたらす推定された濃度で各プレートに加えられた。Ｓｃａｎ Ｍａｘ Ｄｅｌｔａ Ｐａｎｅｌ［１０μＭのＡＴＰ］ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒ^６８を使用して、Ｄｕｎｄｅｅ Ｅｕｒｏｆｉｎｓにおいて非標的キナーゼに対する選択性の生物的評価が実行された。

【0191】

自動リン酸化

【0192】

ＨＡタグを有するヒトのＤＤＲ１ｂ遺伝子がｐＣＭＶ Ｔｅｔ－Ｏｎベクトル（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）の中にクローン化され、Ｕ２ＯＳ内に確立された安定した誘導細胞株がＩＣ_５０検査に使用された。細胞が１２個の凹所プレート内に蒔かれ、マウスのしっぽのコラーゲンＩ（ｓｉｇｍａ＃１１１７９１７９００１）によるＤＤＲ１活性化より前に５％のＣＯ_２を有する湿度調節されたインキュベーション器内で３７℃で４８時間１０μｇ／ｍｌのドキシサイクリン（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ＃Ｓ４１６３）でＤＤＲ１ｂの発現が誘導された。トリプシン処理で細胞が分離され、１５ｍｌチューブに移された。次いで、０．５時間化合物で前処理された後、細胞は３７℃で１．５時間１０μｇ／ｍｌのマウスのしっぽのコラーゲンＩの存在下で化合物で処理された。処理の最後に、各サンプルは１回冷却ＰＢＳで洗浄され、４℃で２０分間プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ＃０２７８、Ｓｉｇｍａ＃Ｐ５７２６、およびＳｉｇｍａ＃Ｐ００４４）を有するＲＩＰＡ緩衝液内で溶解した。遠心分離によって溶解物が除去され、活性化されたヒトのＤＤＲ１ｂ（Ｙ５１３）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＃１４５３１Ｓ）、ストリッピング後のＤＤＲ１ｂ（ＨＡタグ、ｓｉｇｍａ＃Ｈ９６５８）、およびＧＡＰＤＨについて、上澄みがウエスタンブロット分析を受けた。各バンドの積分強度が定量化され、評価された化合物のＩＣ_５０値が１０ポイント３倍の希釈系列上で計算された。

【0193】

ＭＲＣ－５線維症分析

【0194】

ＭＲＣ－５細胞は、１％のＭＥＭ非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１１１４０－０５０）、１０％のウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＶ３００８７．０３）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）－ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＴＭＳ－ＡＢ２－Ｃ）、および２ｍＭのＬ－グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２５０３０－００１）が供給されたＭｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ Ｅａｇｌｅ（Ｓｉｇｍａ、Ｍ２２７９）内で成長した。２４時間１２個の凹所プレートにおいて細胞が成長した後、細胞培地は、２％のウシ胎仔血清を使用することを除き、上記と同じに変更された。縮小された血清培地内での２０時間の成長後、細胞は３０分間示された用量の化合物で処理された。その後、細胞は、４８時間または７２時間１０ｎｇ／ｍＬのＴＧＦ－β（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、２４０－Ｂ－００２）で刺激された。細胞は、４℃でプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ、０４６９３１３２００１）が補填された１００ｍＬのＲＩＰＡ緩衝液（Ｓｉｇｍａ、Ｒ０２７８）で採取される前に、ＤＰＢＳで２回すすがれた。各サンプル内の総タンパク質含有量は、ＢＣＡタンパク質分析キット（Ｐｉｅｒｃｅ（登録商標）、２３２２７）を使用して定量化され、各サンプルの等しい量の総タンパク質が、製造業者の指示に従ってＷＥＳ自動ウエスタンブロットシステム（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ、Ｂｉｏ－ｔｅｃｈｎｅ）上に装填された。使用された抗体は、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのマウスの抗α－アクチン（ＳＰＭ３３２）（ｓｃ－３６５９７０）およびマウスの抗ＣＴＧＦ（Ｅ５）（ｓｃ－３６５９７０）、ならびにマウスの抗ＧＡＰＤＨ（６Ｃ５）（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡＢ３７４）であった。

【0195】

ＬＸ－２線維症分析

【0196】

ヒトの肝星細胞ＬＸ－２は、１％のＭＥＭ非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１１１４０－０５０）、２％のウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＶ３００８７．０３）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）－ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＴＭＳ－ＡＢ２－Ｃ）、および２ｍＭのＬ－グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２５０３０－００１）が供給されたＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１１９６０）内で成長した。２４時間１２個の凹所プレートにおいて細胞が成長した後、細胞培地は、０．４％のウシ胎仔血清を使用することを除き、上記と同じに変更された。縮小された血清培地内での２０時間の成長後、細胞は３０分間示された用量の化合物で処理された。その後、細胞は、４８時間４ｎｇ／ｍＬのＴＧＦ－β（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、２４０－Ｂ－００２）で刺激された。細胞は、４℃でプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ、０４６９３１３２００１）が補填された１００μＬのＲＩＰＡ緩衝液（Ｓｉｇｍａ、Ｒ０２７８）で採取される前に、ＤＰＢＳで２回すすがれた。各サンプル内の総タンパク質は、ＢＣＡタンパク質分析キット（Ｐｉｅｒｃｅ（登録商標）、２３２２７）によって定量化され、各サンプルの等しい量の総タンパク質がウエスタンブロット分析を受けた。使用された抗体は、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのマウス抗α－アクチン（ＳＰＭ３３２）（ｓｃ－３６５９７０）、マウス抗ＣＴＧＦ（Ｅ５）（ｓｃ－３６５９７０）、およびマウス抗コラーゲンα１（３Ｇ３）（ｓｃ－２９３１８２）、ならびにマウス抗ＧＡＰＤＨ（６Ｃ５）（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡＢ３７４）であった。

【0197】

細胞毒性

【0198】

ＬＸ－２細胞が化合物の存在下で９６個の凹所プレートに蒔かれ、製造業者の指示に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標） Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔの細胞生存分析が実行される前に７２時間成長することが可能にされた。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して１０線量で３倍の化合物希釈系列に対して細胞毒性（ＣＣ_５０）が計算された。

【0199】

化合物１および２の物理化学特性が表６に示されている。

*予測値
**LE = 1.4*(pIC50)/N, N - 重原子の数

【0200】

完全なマウスＰＫ研究は、１０ｍｇ／ｋｇの化合物１のＩＶ投与に対して生じる。製剤：ＮＭＰ／ＰＥＧ４００／Ｈ２０＝１：７：２の５ｍｇ／ｍＬの澄明な液が表７に示されている。

ND=未決定(定義が不十分な最終排泄段階のためにパラメータが決定されていない)
BQL=計量下限以下(LLOQ)
調整されたrsq(最終段階での濃度値の線形回帰係数)が0.9未満である場合、T1/2は正確に推定されない可能性がある
%AUC_Extra>20%である場合、AUC_0-inf、Cl、MRT_0-inf、およびVd_ssは正確に推定されない可能性がある
%AUMC_Extra>20%である場合、MRT_0-infおよびVd_ssは正確に推定されない可能性がある
調整された最終段階での濃度値の線形回帰係数が0.9未満である場合、T_1/2は正確に推定されない可能性がある
バイオアベイラビリティ(%)は投薬量とともにAUC_0-inf(%AUC_Extra<20%)またはAUC_0-last(%AUC_Extra>20%)を使用して計算された

【0201】

完全なマウスＰＫ研究は、１５ｍｇ／ｋｇの化合物１のＰＯ投与に対して生じる。製剤：ＮＭＰ／ＰＥＧ４００／Ｈ２０＝１：７：２の３ｍｇ／ｍＬの澄明な液が表８に示されている。

ND=未決定(定義が不十分な最終排泄段階のためにパラメータが決定されていない)
BQL=計量下限以下(LLOQ)
調整されたrsq(最終段階での濃度値の線形回帰係数)が0.9未満である場合、T1/2は正確に推定されない可能性がある
%AUC_Extra>20%である場合、AUC_0-inf、Cl、MRT_0-inf、およびVd_ssは正確に推定されない可能性がある
%AUMC_Extra>20%である場合、MRT_0-infおよびVd_ssは正確に推定されない可能性がある
調整された最終段階での濃度値の線形回帰係数が0.9未満である場合、T_1/2は正確に推定されない可能性がある
バイオアベイラビリティ(%)は投薬量とともにAUC_0-inf(%AUC_Extra<20%)またはAUC_0-last(%AUC_Extra>20%)を使用して計算された

【0202】

事例研究

【0203】

第１の事例研究において生体内活性のＤＤＲ１阻害剤およびＤＤＲ２阻害剤（図１、図１２、および図１５を参照）を生成するために、生成テンソル強化学習（ＧＥＮＴＲＬ）モジュールが使用された。本明細書に記載されたように、ＧＥＮＴＲＬモジュール（たとえば、モデルまたはモデルの組合せ）は、ＲＬを最適化する高度ＶＡＥであり、化合物の合成実現可能性、生物学的標的に対するその有効性、およびそれが他の分子とどれほど異なるかを優先順位付けする。モデルの訓練および検証は、ＺＩＮＣデータベースから取得された分子のセットを使用して行われた。炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素、臭素、および水素以外の原子を含む構造が取り除かれた。潜在的に毒性がありよく反応する基を有する化合物を除去するために、ＭＣＦが適用された。加えて、既知のＤＤＲ１キナーゼ阻害剤のデータセット、共通キナーゼ阻害剤のセット（陽性セット）、非キナーゼ標的に対して活性がある分子のセット（陰性セット）、および製薬会社によって特許請求された生物学的活性分子についての特許データが含まれた。特許記録内の新原薬として特許請求された構造のデータセットおよびＤＤＲ１阻害剤用の３Ｄ構造を収集するためにＩｎｔｅｇｒｉｔｙデータベースが使用された。

【0204】

ＧＥＮＴＲＬモジュールは、以下のように優先順位付けされた合計３０，０００個の固有の有効な構造を生成した。第１に、分子記述子しきい値を使用してセットが１２，１４７個の化合物に縮小され、潜在的に毒性の構造およびよく反応し望ましくない基を含む化合物を取り除くためにＭＣＦが適用された。次いで、シリコン、コバルト、またはリンなどの望ましくない原子を除外するためにフィルタリング規則が使用された。この手順の結果、７，９１２個の構造のサブセットがもたらされた。タニモト類似性および標準モルガン指紋に基づく次のクラスタ化分析が、５，５４２個の分子のセットをもたらした。次いで、ＤＤＲ１キナーゼに対する化合物の活性によって化合物を優先順位付けするために、一般キナーゼＳＯＭおよび特定キナーゼＳＯＭが使用された。１，９５１個の分子がＤＤＲ１阻害剤として分類され、活性基ベースの仮想スクリーニングに使用された。サモンマッピングに基づいて、４中心および５中心の活性基について取得されたＲＭＳＤ値の領域に特定の注意を払いながら、ランダム選択が実行された。

【0205】

連続フィルタリングステップが考慮中の化合物の数をさらに削減した。最終採点結果に基づいて、４０個の分子が次の生物的評価向けに選択された。それらの選択性プロファイルおよびＳＡに基づいて、それらのうちの６つが選ばれた。本明細書のこれら６つの化合物（たとえば、化合物１～６）は、酵素キナーゼ分析においてそれらの体内阻害活性について検査された。結果は、好ましい物理化学特性を有する２つの化合物が、ＤＤＲ１に対する選択性を見せながらＤＤＲ１活性を強く阻害したことを示した。げっ歯類モデルを使用して、最も見込みがある化合物の薬物動態が生体内検査された。

【0206】

第２の事例研究（図１、図１２、および図１５を参照）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３Ｃ様プロテアーゼ（Ｍｐｒｏ）の非共有結合的阻害剤を生成することを目標にした。非共有結合的阻害剤を設計するためにプログラムを起動する理由は、科学界内で行われた初期の取り組みの大部分がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｍｐｒｏ共有結合的阻害剤に焦点を当てたが、非共有結合的阻害剤を同定する可能性があまり調査されずに残ったことである。しかしながら、共有結合的阻害剤は、副作用の高い確率のために患者を治療するのに常に適切ではないが、それらの治療指数が高い非共有結合的阻害剤は、それらの減少した効能にかかわらず代替案を提供する。

【0207】

方法および時間枠はＤＤＲ１の事例研究と同様であった。最初のステップは、ＤＬモデルの訓練および検証に使用されるべきデータセットを選択し、フィルタリングし、処理することであった。主要プロテアーゼのデータセットは、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙデータベースから抽出された、酵素分析においてプロテアーゼに対して活性がある分子が集められた。標準化手順の間に構造的な複製が除外され、塩部位が取り除かれた。非薬物様分子ならびに８つを超える原子およびポリペプチドを有する輪体を含む構造を除外するためにＭＣＦが適用された。最終的なデータセットは６０，２９３個の固有の構造を含んでいた。生成されるべき構造のタイプに採点メトリックおよび報酬関数を適合させるために、共通ペプチド模倣薬サブ構造に対するＳＭＡＲＴＳ照会を使用して、プロテアーゼデータセットからプロテアーゼペプチド模倣薬データセットが抽出された。最終的なプロテアーゼペプチド模倣薬データセットは５，８９１個の化合物を含んでいた。

【0208】

新規分子構造の生成のために、リガンドベースおよびポケットベースの手法が使用された。そのためには、ポケットおよびリガンドの特徴が、それぞれ、同じＰＤＢ記録から導出された結合部位アミノ酸環境および共結晶化フラグメント６Ｗ６３から取得された。

【0209】

全体で、２８個のＭＬモデルが分子構造を生成するために使用された。それらの構造は、複数の中間報酬の加重和であった報酬関数に基づいてＲＬで最適化された。これは、医薬品化学および薬らしさの採点、活性化学の採点、構造的な採点、新規性および多様性の採点、ならびにＳＡスコアを含んでいた。ＭＬモデルは、指紋、ストリング表現、およびグラフを含む様々な分子表現を活用した。あらゆるモデルが、化学空間を探索し、見込みがあるクラスタを調査し、分子構造を生成するように報酬関数を最適化した。これらの構造はペプチド模倣薬に共通の構造パターンを共有した。連続フィルタリングステップの後、２０個の化合物が合成向けに選択され、さらに、酵素および細胞ベースの抗ウイルス分析を含んだ生物的評価に入った。

【0210】

生成された構造

【0211】

本明細書に記載されたシステムおよび方法は、＜７００のＣｈＥＭＢＬ類似性スコアを含むいくつかの新規構造を生成するために使用された。いくつかの例が図１４などの本明細書に示されている。

【0212】

本明細書に開示されたモデル、プロセス、および方法の場合、プロセスおよび方法内で実行された動作は、異なる順序で実施されてもよい。さらに、要約された動作は例として提供されたにすぎず、いくつかの動作は、開示された実施形態の本質を損なうことなく、任意選択であるか、少ない動作に組み合わされるか、除去されるか、さらなる動作で補足されるか、またはさらなる動作に拡張されてもよい。

【0213】

本開示は、本出願に記載された特定の実施形態に関して限定されるものではなく、様々な態様の例示であることを目的とする。その趣旨および範囲から逸脱することなく、多くの修正形態および変形形態を作成することができる。本明細書に列挙されたものに加えて、本開示の範囲内の機能的に均等な方法および装置が前述の説明から実現可能である。そのような修正形態および変形形態は、添付特許請求の範囲内に入るものである。本開示は、添付特許請求の範囲が権利をもつ均等物の全範囲とともに、特許請求の範囲の用語によってのみ限定されるべきである。本明細書で使用される術語は、特定の実施形態を記載するためにすぎず、限定するものではない。

【0214】

一実施形態では、本方法は、コンピューティングシステム上で実行される態様を含むことができる。そのため、コンピューティングシステムは、方法を実行するためのコンピュータ実行可能命令を有するメモリデバイスを含むことができる。コンピュータ実行可能命令は、特許請求の範囲のいずれかの方法のいずれかを実行するための１つまたは複数のアルゴリズムを含むコンピュータプログラム製品の一部であり得る。

【0215】

一実施形態では、本明細書に記載された動作、プロセス、または方法のいずれかは、コンピュータ可読媒体に記憶され、１つまたは複数のプロセッサによって実行可能なコンピュータ可読命令の実行に応答して、実行され得るか、または実行されるようにすることができる。コンピュータ可読命令は、デスクトップコンピューティングシステム、ポータブルコンピューティングシステム、タブレットコンピューティングシステム、ハンドヘルドコンピューティングシステムからの広範囲のコンピューティングシステム、ならびにネットワーク要素、および／または任意の他のコンピューティングデバイスのプロセッサによって実行することができる。コンピュータ可読媒体は一時的ではない。コンピュータ可読媒体は、コンピュータ／プロセッサによって物理媒体から物理的に読取り可能であるように、そこに記憶されたコンピュータ可読命令を有する物理媒体である。

【0216】

本明細書に記載されたプロセスおよび／またはシステムおよび／または他の技術をもたらすことができる様々な達成手段（たとえば、ハードウェア、ソフトウェア、および／またはファームウェア）が存在し、その好ましい達成手段は、プロセスおよび／またはシステムおよび／または他の技術が展開される状況によって異なってもよい。たとえば、速度および精度が最も重要であると実装者が判断した場合、実装者は主にハードウェアおよび／もしくはファームウェアの達成手段を選択することができ、柔軟性が最も重要である場合、実装者は主にソフトウェアの実装形態を選択することができ、または、さらに再び代替として、実装者はハードウェア、ソフトウェア、および／もしくはファームウェアの何らかの組合せを選択することができる。

【0217】

本明細書に記載された様々な動作は、広範囲のハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、またはそれらの実質的に任意の組合せによって、単独および／または集団で実施することができる。一実施形態では、本明細書に記載された主題のいくつかの部分は、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、または他の集積形式を介して実現されてもよい。しかしながら、本明細書に開示された実施形態のいくつかの態様は、全体的または部分的に、１つもしくは複数のコンピュータ上で動作する１つもしくは複数のコンピュータプログラムとして（たとえば、１つもしくは複数のコンピュータシステム上で動作する１つもしくは複数のプログラムとして）、１つもしくは複数のプロセッサ上で動作する１つもしくは複数のプログラムとして（たとえば、１つもしくは複数のマイクロプロセッサ上で動作する１つもしくは複数のプログラムとして）、ファームウェアとして、またはそれらの実質的に任意の組合せとして集積回路内で均等に実現することができ、回路を設計することならびに／またはソフトウェアおよび／もしくはファームウェア用のコードを書くことは、本開示に照らして可能である。加えて、本明細書に記載された主題の機構は、様々な形態のプログラム製品として分配されることが可能であり、本明細書に記載された主題の例示的な実施形態は、分配を実際に実行するために使用される特定のタイプの信号伝達媒体にかかわらず適用される。物理的な信号伝達媒体の例には、フロッピーディスク、ハードディスクドライブ（ＨＤＤ）、コンパクトディスク（ＣＤ）、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）、デジタルテープ、コンピュータメモリなどの記録可能タイプの媒体、または一時的もしくは伝送ではない任意の他の物理媒体が含まれるが、それらに限定されない。コンピュータ可読命令を有する物理媒体の例は、デジタルおよび／またはアナログの通信媒体（たとえば、光ファイバケーブル、導波管、有線通信リンク、ワイヤレス通信リンクなど）などの一時的または伝送タイプの媒体を除く。

【0218】

本明細書に記載されたようにデバイスおよび／またはプロセスを記載し、その後、エンジニアリングの慣例を使用してそのような記載されたデバイスおよび／またはプロセスをデータ処理システムの中に統合することは一般的である。すなわち、本明細書に記載されたデバイスおよび／またはプロセスの少なくとも一部分は、妥当な数の実験を介してデータ処理システムの中に統合することができる。典型的なデータ処理システムは、一般に、システムユニットハウジング、ビデオディスプレイデバイス、揮発性および不揮発性のメモリなどのメモリ、マイクロプロセッサおよびデジタル信号プロセッサなどのプロセッサ、オペレーティングシステム、ドライバ、グラフィカルユーザインターフェース、およびアプリケーションプログラムなどのコンピュータエンティティ、タッチパッドもしくはスクリーンなどの１つもしくは複数の対話デバイス、ならびに／またはフィードバックループおよび制御モータ（たとえば、位置および／もしくは速度を検知するためのフィードバック、構成要素および／もしくは量を移動および／もしくは調整するための制御モータ）を含む制御システムのうちの１つまたは複数を含む。典型的なデータ処理システムは、一般に、データコンピューティング／通信システムおよび／またはネットワークコンピューティング／通信システム内で見出される構成要素などの、任意の適切な市販の構成要素を利用して実現されてもよい。

【0219】

本明細書に記載された主題は、時々、異なる他の構成要素内に含まれるか、または異なる他の構成要素と接続された異なる構成要素を示す。そのような描写されたアーキテクチャは単に例示的であり、実際は、同じ機能を実現する多くの他のアーキテクチャを実装することができる。概念的な意味では、同じ機能を実現する構成要素の任意の配置は、所望の機能が実現されるように効果的に「関連付け」される。したがって、特定の機能を実現するように組み合わされた本明細書の任意の２つの構成要素は、アーキテクチャまたは中間構成要素にかかわらず、所望の機能が実現されるように互いに「関連付け」されていると見ることができる。同様に、そのように関連付けられた任意の２つの構成要素はまた、所望の機能を実現するために互いに「動作可能に接続」または「動作可能に結合」されていると見ることができ、そのように関連付けられることが可能な任意の２つの構成要素はまた、所望の機能を実現するために互いに「動作可能に結合可能」であると見ることができる。動作可能に結合可能の具体例には、物理的に結合可能および／もしくは物理的に対話する構成要素ならびに／またはワイヤレスに対話可能および／もしくはワイヤレスに対話する構成要素ならびに／または論理的に対話するおよび／もしくは論理的に対話可能な構成要素が含まれるが、それらに限定されない。

【0220】

図１５は、本明細書に記載された方法（または方法の部分）を実行するようにいくつかの実施形態に配置され得る例示的なコンピューティングデバイス６００（たとえば、コンピュータ）を示す。非常に基本的な構成６０２では、コンピューティングデバイス６００は、一般に、１つまたは複数のプロセッサ６０４およびシステムメモリ６０６を含む。メモリバス６０８は、プロセッサ６０４とシステムメモリ６０６との間の通信に使用され得る。

【0221】

所望の構成に応じて、プロセッサ６０４は、マイクロプロセッサ（μＰ）、マイクロコントローラ（μＣ）、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、またはそれらの任意の組合せを含むが、それらに限定されない任意のタイプのプロセッサであってもよい。プロセッサ６０４は、レベル１キャッシュ６１０およびレベル２キャッシュ６１２などの１つまたは複数のレベルのキャッシング、プロセッサコア６１４、ならびにレジスタ６１６を含んでもよい。例示的なプロセッサコア６１４は、算術論理演算ユニット（ＡＬＵ）、浮動小数点演算ユニット（ＦＰＵ）、デジタル信号処理コア（ＤＳＰコア）、またはそれらの任意の組合せを含んでもよい。例示的なメモリコントローラ６１８はまた、プロセッサ６０４とともに使用されてもよく、またはいくつかの実装形態では、メモリコントローラ６１８はプロセッサ６０４の内部部品であってもよい。

【0222】

所望の構成に応じて、システムメモリ６０６は、（ＲＡＭなどの）揮発性メモリ、（ＲＯＭ、フラッシュメモリなどの）不揮発性メモリ、またはそれらの任意の組合せを含むが、それらに限定されない任意のタイプのメモリであってもよい。システムメモリ６０６は、オペレーティングシステム６２０、１つまたは複数のアプリケーション６２２、およびプログラムデータ６２４を含んでもよい。アプリケーション６２２は、本明細書に記載された方法に関して記載された動作を含む、本明細書に記載された動作を実行するように配置された決定アプリケーション６２６を含んでもよい。決定アプリケーション６２６は、圧力、流量、および／または温度などのデータを取得し、次いで、圧力、流量、および／または温度を変更するためにシステムに対する変更を決定することができる。

【0223】

コンピューティングデバイス６００は、さらなる特徴または機能、ならびに基本構成６０２と任意の必要なデバイスおよびインターフェースと間の通信を容易にするさらなるインターフェースを有してもよい。たとえば、バス／インターフェースコントローラ６３０は、ストレージインターフェース６３４を介して基本構成６０２と１つまたは複数のデータストレージデバイス６３２と間の通信を容易にするために使用されてもよい。データストレージデバイス６３２は、リムーバブルストレージデバイス６３６、非リムーバブルストレージデバイス６３８、またはそれらの組合せであってもよい。リムーバブルストレージデバイスおよび非リムーバブルストレージデバイスの例には、いくつか挙げると、フレキシブルディスクドライブおよびハードディスクドライブ（ＨＤＤ）などの磁気ディスクドライブ、コンパクトディスク（ＣＤ）ドライブおよびデジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）ドライブなどの光ディスクドライブ、ソリッドステートドライブ（ＳＳＤ）、およびテープドライブが含まれる。例示的なコンピュータ記憶媒体には、コンピュータ可読命令、データ構造、プログラムモジュール、または他のデータなどの情報を記憶するための任意の方法または技術で実装された、揮発性および非揮発性のリムーバブルおよび非リムーバブルの媒体が含まれてもよい。

【0224】

システムメモリ６０６、リムーバブルストレージデバイス６３６、および非リムーバブルストレージデバイス６３８は、コンピュータ記憶媒体の例である。コンピュータ記憶媒体には、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリ、もしくは他のメモリ技術、ＣＤ－ＲＯＭ、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）、もしくは他の光ストレージ、磁化カセット、磁気テープ、磁気ディスクストレージ、もしくは他の磁気ストレージデバイス、または所望の情報を記憶するために使用され得、コンピューティングデバイス６００によってアクセスされ得る任意の他の媒体が含まれるが、それらに限定されない。任意のそのようなコンピュータ記憶媒体は、コンピューティングデバイス６００の一部であってもよい。

【0225】

コンピューティングデバイス６００はまた、様々なインターフェースデバイス（たとえば、出力デバイス６４２、周辺インターフェース６４４、および通信デバイス６４６）からバス／インターフェースコントローラ６３０を介して基本構成６０２への通信を容易にするためのインターフェースバス６４０を含んでもよい。例示的な出力デバイス６４２には、１つまたは複数のＡ／Ｖポート６５２を介してディスプレイまたはスピーカなどの様々な外部デバイスと通信するように構成され得る、グラフィック処理装置６４８およびオーディオ処理装置６５０が含まれる。例示的な周辺インターフェース６４４には、１つまたは複数のＩ／Ｏポート６５８を介して入力デバイス（たとえば、キーボード、マウス、ペン、音声入力デバイス、タッチ入力デバイスなど）または他の周辺デバイス（たとえば、プリンタ、スキャナなど）などの外部デバイスと通信するように構成され得る、シリアルインターフェースコントローラ６５４またはパラレルインターフェースコントローラ６５６が含まれる。例示的な通信デバイス６４６には、１つまたは複数の通信ポート６６４を介するネットワーク通信リンク上での１つまたは複数の他のコンピューティングデバイス６６２との通信を容易にするように配置され得る、ネットワークコントローラ６６０が含まれる。

【0226】

ネットワーク通信リンクは、通信媒体の一例であり得る。通信媒体は、一般に、搬送波または他の搬送機構などの変調データ信号内で、コンピュータ可読命令、データ構造、プログラムモジュール、または他のデータによって具現化されてもよく、任意の情報送達媒体を含んでもよい。「変調データ信号」は、信号内で情報を符号化するように設定または変更された１つまたは複数のその特性を有する信号であってもよい。例として、限定ではなく、通信媒体には、有線ネットワークまたは直接有線接続などの有線媒体、ならびに音響、無線周波数（ＲＦ）、マイクロ波、赤外線（ＩＲ）、および他のワイヤレス媒体などのワイヤレス媒体が含まれてもよい。本明細書で使用されるコンピュータ記憶媒体という用語は、記憶媒体と通信媒体の両方を含んでもよい。

【0227】

コンピューティングデバイス６００は、携帯電話、携帯情報端末（ＰＤＡ）、パーソナルメディアプレーヤデバイス、ワイヤレスウェブウォッチデバイス、パーソナルヘッドセットデバイス、特定用途向けデバイス、または上記の機能のいずれかを含むハイブリッドデバイスなどの、スモールフォームファクタポータブル（またはモバイル）電子デバイスの一部分として実装されてもよい。コンピューティングデバイス６００はまた、ラップトップコンピュータと非ラップトップコンピュータの両方の構造を含むパーソナルコンピュータとして実装されてもよい。コンピューティングデバイス６００はまた、任意のタイプのネットワークコンピューティングデバイスであり得る。コンピューティングデバイス６００はまた、本明細書に記載された自動化システムであり得る。

【0228】

本明細書に記載された実施形態は、様々なコンピュータのハードウェアモジュールまたはソフトウェアモジュールを含む専用コンピュータまたは汎用コンピュータの使用を含む場合がある。

【0229】

本発明の範囲内の実施形態はまた、そこに記憶されたコンピュータ実行可能命令またはデータ構造を搬送または有するためのコンピュータ可読媒体を含む。そのようなコンピュータ可読媒体は、汎用コンピュータまたは専用コンピュータによってアクセスすることができる任意の利用可能な媒体であり得る。例として、限定ではなく、そのようなコンピュータ可読媒体は、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、ＣＤ－ＲＯＭもしくは他の光ディスクストレージ、磁気ディスクストレージもしくは他の磁気ストレージデバイス、または、コンピュータ実行可能命令もしくはデータ構造の形態で所望のプログラムコード手段を搬送もしくは記憶するために使用することができ、汎用コンピュータもしくは専用コンピュータによってアクセスすることができる任意の他の媒体を備えることができる。情報がネットワークまたは別の通信接続（有線、ワイヤレス、または有線もしくはワイヤレスの組合せ）を介してコンピュータに転送または提供されるとき、コンピュータは接続をマシン可読媒体として適切に見る。したがって、任意のそのような接続はコンピュータ可読媒体と適切に呼ばれる。上記の組合せもコンピュータ可読媒体の範囲内に含まれるべきである。

【0230】

コンピュータ実行可能命令は、たとえば、汎用コンピュータ、専用コンピュータ、または専用処理デバイスに、ある特定の機能または機能のグループを実行させる命令およびデータを含む。構造的な特徴および／または方法論的な活動に固有の言語で主題が記載されてきたが、添付特許請求の範囲で規定された主題は、必ずしも上述された特定の特徴または活動に限定されないことが理解されるべきである。むしろ、上述された特定の特徴または活動は、特許請求の範囲を実現するための例示的な形態として開示されている。

【0231】

いくつかの実施形態では、コンピュータプログラム製品は、プロセッサによって実行されると、方法を実行させるコンピュータ実行可能命令を有する、非一時的有形メモリデバイスを含むことができ、方法は、オブジェクト用のオブジェクトデータおよび条件用の条件データを有するデータセットを提供することと、オブジェクトエンコーダを用いて潜在オブジェクトデータおよび潜在オブジェクト－条件データを取得するためにデータセットのオブジェクトデータを処理することと、条件エンコーダを用いて潜在条件データおよび潜在条件－オブジェクトデータを取得するためにデータセットの条件データを処理することと、オブジェクトデコーダを用いて生成されたオブジェクトデータを取得するために潜在オブジェクトデータおよび潜在オブジェクト－条件データを処理することと、条件デコーダを用いて生成された条件データを取得するために潜在条件データおよび潜在条件－オブジェクトデータを処理することと、差分を決定するために潜在オブジェクト－条件データを潜在－条件データと比較することと、弁別値を取得するために弁別器を用いて潜在オブジェクトデータおよび潜在条件データおよび潜在オブジェクト－条件データまたは潜在条件－オブジェクトデータのうちの１つを処理することと、生成されたオブジェクトデータ、生成された条件データ、および潜在オブジェクト－条件データと潜在条件－オブジェクトデータとの間の差分に基づいて、生成されたオブジェクトデータから選択されたオブジェクトを選択することと、オブジェクトの物理的形状の検証に対する推奨を有するレポート内で選択されたオブジェクトを提供することとを含むことができる。非一時的有形メモリデバイスはまた、本明細書に記載された方法または方法ステップのいずれかのための他の実行可能命令を有してもよい。また、命令は、分子の合成および／または分子を検証するための実験プロトコルなどの非計算タスクを実行する命令であってもよい。他の実行可能命令が提供されてもよい。

【0232】

本明細書における実質的に任意の複数形および／または単数形の用語の使用に関して、当業者は、コンテキストおよび／またはアプリケーションに適切なように、複数形から単数形、および／または単数形から複数形に変換することができる。明確にするために、本明細書において様々な単数形／複数形の置換をはっきりと説明することができる。

【0233】

一般に、本明細書で、特に添付特許請求の範囲（たとえば、添付特許請求の範囲の本文）で使用される用語は、全体的に「オープン」な用語として意図されることが当業者によって理解されよう（たとえば、「含んでいる」という用語は「含んでいるが限定されない」と解釈されるべきであり、「有する」という用語は「少なくとも有する」と解釈されるべきであり、「含む」という用語は「含むが限定されない」と解釈されるべきであるなど）。特定の数の紹介された請求項記述が意図される場合、そのような意図は請求項内で明確に記述され、そのような記述がない場合、そのような意図は存在しないことが当業者によってさらに理解されよう。たとえば、理解する助けとして、以下の添付特許請求の範囲は、請求項記述を紹介するために、導入句「少なくとも１つ」および「１つまたは複数」の使用を含む場合がある。しかしながら、そのような語句の使用は、同じ請求項が導入句「１つまたは複数」または「少なくとも１つ」および「ａ」または「ａｎ」などの不定冠詞を含む（たとえば、「ａ」および／または「ａｎ」は「少なくとも１つ」または「１つまたは複数」を意味すると解釈されるべきである）ときでも、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による請求項記述の紹介が、そのような紹介された請求項記述を含む任意の特定請求項を、ただ１つのそのような記述を含む実施形態に限定することを意味すると解釈されるべきではなく、請求項記述を紹介するために使用される定冠詞の使用についても同じことが言える。加えて、特定の数の紹介された請求項記述が明確に記述された場合でも、そのような記述が少なくとも記述された数を意味する（たとえば、他の修飾語がない「２つの記述」の露わな記述は、少なくとも２つの記述または２つ以上の記述を意味する）と解釈されるべきであると当業者は認識されよう。さらに、「Ａ、Ｂ、およびＣのうちの少なくとも１つなど」に類似する記法が使用される場合、一般に、そのような記法は、当業者がその記法を理解する意味で意図される（たとえば、「Ａ、Ｂ、およびＣのうちの少なくとも１つを有するシステム」は、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡとＢを一緒、ＡとＣを一緒、ＢとＣを一緒、および／またはＡとＢとＣを一緒に有するシステムを含むが、それらに限定されないなど）。２つ以上の代替用語を提示する実質的に任意の離接語および／または離接句は、説明、特許請求の範囲、または図面のいずれであろうと、用語のうちの１つ、用語のうちのいずれか、または両方の用語を含む可能性を検討するように理解されるべきであることが当業者によってさらに理解されよう。たとえば、「ＡまたはＢ」という語句は、「Ａ」または「Ｂ」または「ＡおよびＢ」の可能性を含むように理解されよう。

【0234】

加えて、本開示の特徴または態様がマーカッシュグループの観点から記載された場合、本開示がそれによってマーカッシュグループの任意の個々のメンバまたはメンバのサブグループの観点からも記載されることを、当業者なら認識されよう。

【0235】

当業者によって理解されるように、明細書を提供する観点からなどのありとあらゆる目的で、本明細書に記載されたすべての範囲は、ありとあらゆる可能な部分範囲およびそれらの部分範囲の組合せも包含する。任意の列挙された範囲は、同じ範囲が少なくとも等しい半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分割されることを十分に記述し可能にすると、容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書に説明された各範囲は、下部３分の１、中央３分の１、および上部３分の１などに容易に分割することができる。当業者によって理解されるように、「最大」、「少なくとも」などのすべての言葉は、列挙された数を含み、その後上述された部分範囲に分割することができる範囲を指す。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は個々のメンバを含む。したがって、たとえば、１～３個の細胞を有する基は、１つ、２つ、または３つの細胞を有する基を指す。同様に、１～５個の細胞を有する基は、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの細胞を有する基を指すなどである。

【0236】

上記から、本開示の様々な実施形態が例示目的で本明細書に記載されてきたが、本開示の範囲および趣旨から逸脱することなく、様々な修正が行われてもよいことが諒解されよう。したがって、本明細書に開示された様々な実施形態は、限定するものではなく、真の範囲および趣旨は以下の特許請求の範囲によって示される。

【0237】

略語

【0238】

ＤＣＭ ジクロロメタン

【0239】

ＤＭＦ ジメチルホルムアミド

【0240】

ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド

【0241】

ＥＡ 酢酸エチル

【0242】

ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィメタノール

【0243】

ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水

【0244】

ＴＨＦ テトラヒドロフラン

【0245】

ＴＦＡ トリフルオロ酢酸

【0246】

ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ

【0247】

Ｐｙ ピリジン

【0248】

ＥＤＣ１ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド

【0249】

ＡＣＮ アセトニトリル

【0250】

Ｔ３Ｐ １－プロパンホスホン酸無水物溶液

【0251】

Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）

【0252】

ＮＩＳ Ｎ－ヨードスクシンイミド

【0253】

ＴＥＡ トリエチルアミン

【0254】

ＴＦＡ トリフルオロ酢酸

【0255】

ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４．５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート

【0256】

ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン

【0257】

ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン

【0258】

ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３ （２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩

【0259】

ＭＴＢＥ メチルｔｒｅｔ－ブチルエーテル

【0260】

ＣＤＩ １，１’－カルボニルジイミダゾール

【0261】

本特許は、２０１８年６月２日に出願された米国特許出願第１６／０１５，９９０号、２０１８年９月１８日に出願された米国特許出願第１６／１３４，６２４号、２０１８年９月６日に出願された米国特許出願第６２／７２７，９２６号、２０１８年１０月１７日に出願された米国特許出願第６２／７４６，７７１号、および２０１９年２月２２日に出願された米国特許出願第６２／８０９，４１３号を参照し、それらの出願はそれらの全体が具体的な参照により本明細書に組み込まれる。

【0262】

本明細書に列強されたすべての参照文献は、それらの全体が具体的な参照により本明細書に組み込まれる。
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【図1A】

【図1B】

【図2A-C】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5A-C】

【図6】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図8D】

【図8E】

【図8F】

【図8G】

【図8H】

【図8I】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図9D】

【図9E】

【図9F】

【図10A】

【図10B】

【図10C】

【図11】

【図12A-D】

【図13】

【図14】

【図15】