特許 7382957 アピキサバン製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-11-09

(45)【発行日】2023-11-17

(54)【発明の名称】アピキサバン製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/437 20060101AFI20231110BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20231110BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20231110BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20231110BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20231110BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20231110BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20231110BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20231110BHJP

【ＦＩ】

A61K31/437

A61K9/48

A61K9/14

A61K47/26

A61K47/36

A61K47/38

A61K47/42

A61P7/02

【請求項の数】 18

(21)【出願番号】P 2020556976

(86)(22)【出願日】2019-04-15

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-08-26

(86)【国際出願番号】 US2019027456

(87)【国際公開番号】W WO2019204193

(87)【国際公開日】2019-10-24

【審査請求日】2022-04-13

(31)【優先権主張番号】62/658,175

(32)【優先日】2018-04-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】391015708

【氏名又は名称】ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ－ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ

(73)【特許権者】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162695

【弁理士】

【氏名又は名称】釜平 双美

(74)【代理人】

【識別番号】100156155

【弁理士】

【氏名又は名称】水原 正弘

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(72)【発明者】

【氏名】シェリフ・イブラヒム・ファラグ・バダウィ

(72)【発明者】

【氏名】ティモシー・ディ・スティーブンズ

(72)【発明者】

【氏名】ダニエル・カンツ

(72)【発明者】

【氏名】ブレット・ウェイブラント

【審査官】榎本 佳予子

(56)【参考文献】

【文献】中国特許出願公開第１０５６６３０４９（ＣＮ，Ａ）

【文献】特表２０１２－５３０１４１（ＪＰ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０６９１３５２８（ＣＮ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１４／０２７３３４（ＷＯ，Ａ２）

【文献】薬剤学，2016年，Vol.76, No.5，p.324-339

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００－４３／００

Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

コア基質、ならびに前記コア基質上のアピキサバンおよび担体を含む、処置されたコアであって、０．００１ｗ／ｗ％～０．２０ｗ／ｗ％のアピキサバンを含み、
前記アピキサバンおよび担体が、前記コア基質の表面上に形成された層中に存在し、ならびに
前記アピキサバンおよび担体が、溶解度上限以下の溶媒中のアピキサバン濃度で行われるスプレー層状分散により前記コア基質の表面に塗布される、処置されたコア。

【請求項2】

前記コア基質が、糖ビーズもしくは球体、または微結晶セルロース、乳糖もしくはマンニトール粒子である、請求項１に記載の処置されたコア。

【請求項3】

１５０ミクロン～３５５ミクロンのサイズを有する、請求項１または２に記載の処置されたコア。

【請求項4】

請求項１～３のいずれか１項に記載の、少なくとも１つの処置されたコアを含む、製剤。

【請求項5】

（ａ）０．０９ｗ／ｗ％～０．１１ｗ／ｗ％のアピキサバン含有量を有し、
（ｂ）９ｗ／ｗ％～１１ｗ／ｗ％の担体含有量を有し、
（ｃ）８９ｗ／ｗ％～９１ｗ／ｗ％のコア基質含有量し、または
（ｄ）０．１ｗ／ｗ％のアピキサバン含有量を有する、請求項４に記載の製剤。

【請求項6】

少なくとも１つの前記処置されたコアが、カプセル中に存在する、請求項４または５に記載の製剤。

【請求項7】

前記カプセルが、ゼラチンカプセル、ＨＰＭＣカプセル、またはスプリンクルカプセルである、請求項４～６のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項8】

前記カプセルが、０．１ｍｇのアピキサバンを含むものである、請求項６または７に記載の製剤。

【請求項9】

請求項１～３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの処置されたコアを含むことを特徴とする、治療を必要とする対象における血栓塞栓性障害の治療剤であって、前記治療が、少なくとも１つの処置されたコアを、液体担体中に分散させ、および／または溶解させ、次いで前記液体担体を前記対象に投与することを含む、治療剤。

【請求項10】

前記液体担体が、食物または飲料である、請求項９に記載の治療剤。

【請求項11】

前記対象が、新生児である、請求項９または１０に記載の治療剤。

【請求項12】

血栓塞栓性障害の治療における使用または血栓塞栓性障害の治療剤の製造における使用のための、請求項４～８のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項13】

０．１ｍｇ～０．４ｍｇのアピキサバンを含む、請求項４または５に記載の製剤。

【請求項14】

０．２ｍｇのアピキサバンを含む、請求項１３に記載の製剤。

【請求項15】

０．３ｍｇのアピキサバンを含む、請求項１３に記載の製剤。

【請求項16】

０．４ｍｇのアピキサバンを含む、請求項１３に記載の製剤。

【請求項17】

前記少なくとも１つの処置されたコアが、カプセル中に存在する、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項18】

前記カプセルが、スプリンクルカプセルである、請求項１７に記載の製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の参照
本出願は、参照により全体が本明細書に取り込まれる２０１８年４月１６日提出の仮出願番号第６２／６５８，１７５号の利益を主張するものである。

【0002】

技術分野
本発明は、アピキサバン医薬製剤に関する。

【背景技術】

【0003】

アピキサバンは、構造：

【化1】

で示される公知の化合物である。

【0004】

アピキサバンの化学名は、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－６－［４－（２－オキソ－１－ピペリジニル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（ＣＡＳ名）または１－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－６－［４－（２－オキソ－１－ピペリジニル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（ＩＵＰＡＣ名）である。

【0005】

アピキサバンは、米国特許第６，９６７，２０８号ならびに米国特許出願公開番号第２０１２／００８７９７８号および第２０１３／００４５２４５号（これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に取り込まれる）に開示されている。アピキサバンは、因子Ｘａ阻害剤として有用性を有し、例えば、待機的股関節もしくは膝外科手術後および心房細動における脳卒中予防または静脈血栓症の治療後の患者における抗血栓薬の使用を必要とする様々な適応症における経口投与のために開発されている。

【0006】

小児集団および固形製剤を嚥下することができない成人に対するアピキサバンの投与のための製剤がいまだに必要とされている。

【発明の概要】

【0007】

アピキサバンを含む製剤が本明細書で開示される。

【0008】

本発明のある実施態様において、前記製剤は、食物または飲料における分散および／または溶解に適する。ある実施態様において、前記製剤は、スプリンクル（sprinkle）カプセル（すなわち、スプリンクル、分散および／または溶解のためのカプセル）中に含まれる。

【0009】

ある実施態様において、前記製剤には、少なくとも１つの処置されたコアが含まれる。ある実施態様において、前記製剤には、多数の処置されたコアが含まれる。ある実施態様において、前記処置されたコアには、コア基質、例えば、糖球体（sphere）もしくはビーズ（bead）、または微結晶セルロース、乳糖および／もしくはマンニトール粒子が含まれ、そこにアピキサバンが適用される。前記処置されたコアまたは複数の処置されたコアは、カプセル内に配置されうる。

【0010】

本発明の別の実施態様は、血栓塞栓性障害の治療方法であって、アピキサバンを含む製剤の治療上の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法である。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】図１は、アピキサバン５×０．５ｍｇ錠剤と比較したアピキサバン２５×０．１ｍｇスプリンクルカプセル剤の相対的バイオアベイラビリティを集約したフォレストプロットである。

【図2】図２は、治療による時間に対する平均（＋ＳＤ）アピキサバン血漿濃度プロファイルを示す。

【図3】図３は、処置されたコアのサイズ分布を示す。

【発明を実施するための形態】

【0012】

発明の詳細な説明
アピキサバン固形製剤（例えば、錠剤またはカプセル剤）を、嚥下が困難な患者に経口投与することが課題となっている。経口投与を容易にするために、例えば、食物または飲料中への分散および／または溶解に適するアピキサバン固形製剤を開発するために検討が行われた。

【0013】

新生児、乳児、および小児の体重が少ないために、小用量のアピキサバン、例えば、わずか０．１ｍｇのアピキサバンが必要とされうる。さらに、新生児、乳児、および小児の体重は、年齢とともに比較的急速に増加するため、狭い増加幅（例えば、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ）で異なる用量のアピキサバンを投与することができることが重要である。このような低用量において、アピキサバン投薬の適正な均一性を提供する製剤を製造することは容易なことではない。従来では、容量分注型の液体製剤が、医薬品の低増分量の投薬のために用いられてきた。しかしながら、今回、特に、上記に記載の低用量における固形アピキサバン製剤の良好な含量均一性は、本明細書に記載される処置されたコアを用いて達成できることが見出された。

【0014】

ある実施態様において、前記製剤には、少なくとも１つの処置されたコアが含まれる。ある実施態様において、前記製剤には、多くの処置されたコアが含まれる。ある実施態様において、前記処置されたコアには、コア基質が含まれる。このコア基質は、例えば、様々な形とサイズであってよく、ビーズまたは球体であってもよい。

【0015】

前記コア基質は、固形または中空（hollow）でありうる。ある実施態様において、前記コア基質は、糖粒子、例えば、糖ビーズまたは球体である。ある実施態様において、前記糖ビーズまたは球体には、糖シロップ、コーンスターチ、およびショ糖のうちの少なくとも１つが含まれる。適する糖球体には、ＳＵＧＬＥＴＳ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ（ペンシルバニア州、ハーリーズヒル）から入手可能）が含まれる。ある実施態様において、前記コア基質は、微結晶セルロース、乳糖、および／またはマンニトール粒子である。ある実施態様において、前記コア基質は、前記製剤の少なくとも約７５ｗ／ｗ％、少なくとも約８０ｗ／ｗ％、少なくとも約８５ｗ／ｗ％、少なくとも約９０ｗ／ｗ％、または少なくとも約９５ｗ／ｗ％で含まれる。ある実施態様において、前記コア基質は、前記製剤の約８９ｗ／ｗ％～約９１ｗ／ｗ％で含まれる。別の実施態様において、前記コア基質は、糖球体またはビーズであり、前記製剤の約９０ｗ／ｗ％で含まれる。前記コア基質のサイズは、例えば、約１８０ミクロン～約２５０ミクロンでありうる。

【0016】

ある実施態様において、前記処置されたコアには、食物または飲料中への分散および／または溶解前に、アピキサバンの前記処置されたコアへの付着または接着を容易にする担体がさらに含まれる。前記担体は、１つまたはそれ以上の化合物を含んでいてもよい。適する担体には、結合剤および／またはフィルム形成剤（film forming agent）が含まれる。適する結合剤およびフィルム形成剤は、例えば、the Handbook of Pharmaceutical Excipients, 8^th Edに記載されている。前記担体は、好ましくは、優れた水溶解度を有する。適切な例として、セルロース化合物が含まれる。ある実施態様において、前記担体は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）および／またはヒプロメロース（ＨＰＭＣ）である。適切なヒドロキシプロピルセルロースには、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）－ＥＦ（Ａｓｈｌａｎｄ（ケンタッキー州、コビントン）から入手可能）、およびＮｉｓｓｏ ＨＰＣ－ＬＭ（Ｎｉｓｓｏ Ａｍｅｒｉｃａ（ニューヨーク州、ニューヨーク）から入手可能）が含まれる。適切なヒプロメロースには、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ５ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ ＨＰＭＣ（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（ミシガン州、ミッドランド）から入手可能）が含まれる。ある実施態様において、前記処置されたコアおよび／または少なくとも１つの処置されたコアを含む製剤には、少なくとも約１ｗ／ｗ％の担体、少なくとも約５ｗ／ｗ％の担体、少なくとも約９ｗ／ｗ％の担体、少なくとも約１０ｗ／ｗ％の担体、少なくとも約１１ｗ／ｗ％の担体、またはこれらの間のいずれかの量の担体が含まれうる。ある実施態様において、前記処置されたコアおよび／または少なくとも１つの処置されたコアを含む製剤には、約９ｗ／ｗ％～約１１ｗ／ｗ％の担体が含まれる。ある実施態様において、前記処置されたコアおよび／または少なくとも１つの処置されたコアを含む製剤には、約９．６ｗ／ｗ％～約１０．２ｗ／ｗ％の担体が含まれる。別の実施態様において、前記処置されたコアおよび／または少なくとも１つの処置されたコアを含む製剤には、約９．９ｗ／ｗ％の担体が含まれる。前記担体は、例えば、アピキサバンを前記コア基質上に取り込ませる連続したフィルムを形成しうるか、または前記コア基質の表面に接着するアピキサバンの能力を改善しうる。

【0017】

前記処置されたコアのサイズは、約１５０ミクロン以下、少なくとも約１５０ミクロン、少なくとも約１８０ミクロン、少なくとも約２００ミクロン、少なくとも約２１２ミクロン、少なくとも約２５０ミクロン、少なくとも約３００ミクロン、少なくとも約３５５ミクロン、またはこれらの間のいずれかのサイズでありうる。前記処置されたコアのサイズは、例えば、約３５５ミクロン以下でありうる。ある実施態様において、前記処置されたコアのサイズは、約１５０ミクロン～約３５５ミクロンである。ある実施態様において、前記処置されたコアのサイズは、約１５０ミクロン～約３００ミクロンである。ある実施態様において、前記処置されたコアのサイズは、約１８０ミクロン～約２５０ミクロンである。ある実施態様において、前記処置されたコアのサイズは、約２１２ミクロン～約２５０ミクロンである。ある実施態様において、前記処置されたコアのサイズは、約２５０ミクロン～約３００ミクロンである。

【0018】

ある実施態様において、前記処置されたコアのサイズはサイズ分布を示す。ある実施態様において、前記処置されたコアには、少なくとも約６０ｗ／ｗ％の約２１２～約２５０ミクロンのサイズの処置されたコア、少なくとも約７０ｗ／ｗ％の約２１２～約２５０ミクロンのサイズの処置されたコア、少なくとも約８０ｗ／ｗ％の約２１２～約２５０ミクロンのサイズの処置されたコア、またはこれらの間のいずれかの量の約２１２～約２５０ミクロンのサイズの処置されたコアが含まれる。ある実施態様において、前記処置されたコアには、約６０ｗ／ｗ％～約８０ｗ／ｗ％の約２１２～約２５０ミクロンのサイズの処置されたコアが含まれる。ある実施態様において、前記処置されたコアには、約７０ｗ／ｗ％～約８０ｗ／ｗ％の約２１２～約２５０ミクロンのサイズの処置されたコアが含まれる。ある実施態様において、前記処置されたコアには、約５．０ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％の約１８０～約２１２ミクロンのサイズの処置されたコア、約６０ｗ／ｗ％～約８０ｗ／ｗ％の約２１２～約２５０ミクロンのサイズの処置されたコア、および約５．０ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％の約２５０～約３００ミクロンのサイズの処置されたコアが含まれる。ある実施態様において、前記処置されたコアには、約１３ｗ／ｗ％の約１８０～約２１２ミクロンのサイズの処置されたコア、約７４ｗ／ｗ％の約２１２～約２５０ミクロンのサイズの処置されたコア、および約１０ｗ／ｗ％の約２５０～約３００ミクロンのサイズの処置されたコアが含まれる。前記処置されたコアのサイズ分布が図３に示される。処置されたコアのサイズおよび処置されたコアのサイズ分布は、ふるい分析により（すなわち、段階的に小さくなっているメッシュサイズのふるいを通した通過により）決定されうる。処置されたコアの適切なサイズ分布の選別が前記製剤中のアピキサバンの含量均一性の要因となると考えられる。処置されたコアの狭いサイズ分布は、良好な含量均一性を供するために有益でありうる。ある実施態様において、前記処置されたコアの約６０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％は、平均の処置されたコアサイズの約１％～約２０％の範囲内である。ある実施態様において、前記処置されたコアの約６０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％は、平均の処置されたコアサイズの約５％～約１５％である。ある実施態様において、前記処置されたコアの約７０ｗ／ｗ％～約８０ｗ／ｗ％は、平均の処置されたコアサイズの約１％～約２０％である。ある実施態様において、前記処置されたコアの約７０ｗ／ｗ％～約８０ｗ／ｗ％は、平均の処置されたコアサイズの約５％～約１５％である。ある実施態様において、前記処置されたコアの約７４ｗ／ｗ％は、平均の処置されたコアサイズの約１２％である。好ましい処置されたコアサイズ分布は、例えば、スプレー層状分散（spray-layered dispersion）（ＳＬＤ）の技術により、処置されたコアを形成するために用いられるコア基質ならびに／あるいはその上の担体およびアピキサバンの塗布のサイズを調節し、または選択することによって行われうる。例えば、コア基質は、平均コア基質サイズからの上記に記載の偏差を有するように選択されうる。

【0019】

前記処置されたコアの凝集体が存在しうる。これらの凝集体は、二量体および／または三量体でありうる。ある実施態様において、前記処置されたコアは、凝集体を除去するために、ふるい、例えば、３００ミクロンのふるいに通されてもよい。

【0020】

前記処置されたコアおよび／または少なくとも１つの処置されたコアを含む製剤中のアピキサバンは、結晶形および／またはアモルファス形態で存在しうる。例えば、それは、アピキサバンの形態Ｎ－１（無溶媒）および／または形態Ｈ２－２（水和物）であってもよい。

【0021】

アピキサバンの形態Ｎ－１（無溶媒）および／または形態Ｈ２－２（水和物）は、表１に示される下記と実質的に同等な単位格子パラメータによって特徴付けられうる。

【0022】

表１

【表1】

Ｚ’は、非対称単位あたりの分子数である。
Ｔ（℃）は、結晶学的データのための温度である。
Ｖｍ＝Ｖ（単位格子）／（ＺＺ’）

【0023】

ＮＩＳＴ適合の標準物質で校正した２θを用いてスピニングキャピラリーを備えた回折計（ＣｕＫα）で収集した高質パターンに基づく、室温での特性Ｘ線回折ピーク位置（度２θ±０．１）を下記表２に示す。

【0024】

表２

【表2】

【0025】

前記処置されたコアおよび／または少なくとも１つの処置されたコアを含む製剤には、少なくとも約０．００１ｗ／ｗ％のアピキサバン、少なくとも約０．０１ｗ／ｗ％のアピキサバン、少なくとも約０．０５ｗ／ｗ％のアピキサバン、少なくとも約０．０７ｗ／ｗ％のアピキサバン、少なくとも約０．０９ｗ／ｗ％のアピキサバン、少なくとも約０．１ｗ／ｗ％のアピキサバン、少なくとも約０．１１ｗ／ｗ％のアピキサバン、少なくとも約０．１２ｗ／ｗ％のアピキサバン、少なくとも約０．１３ｗ／ｗ％のアピキサバン、少なくとも約０．１４ｗ／ｗ％のアピキサバン、少なくとも約０．１５ｗ／ｗ％のアピキサバン、少なくとも約０．２０ｗ／ｗ％のアピキサバン、またはこれらの間のいずれかの量のアピキサバンが含まれうる。ある実施態様において、前記処置されたコアおよび／または少なくとも１つの処置されたコアを含む製剤には、約０．００１ｗ／ｗ％～約０．２０ｗ／ｗ％のアピキサバンが含まれる。別の実施態様において、前記処置されたコアおよび／または少なくとも１つの処置されたコアを含む製剤には、約０．０１ｗ／ｗ％～約０．１５ｗ／ｗ％のアピキサバンが含まれる。別の実施態様において、前記処置されたコアおよび／または少なくとも１つの処置されたコアを含む製剤には、約０．０９ｗ／ｗ％～約０．１１ｗ／ｗ％のアピキサバンが含まれる。別の実施態様において、前記処置されたコアおよび／または少なくとも１つの処置されたコアを含む製剤には、約０．１ｗ／ｗ％のアピキサバンが含まれる。

【0026】

ある実施態様において、アピキサバンの担体に対する質量比は、少なくとも約９０：１０、少なくとも約９５：５、少なくとも約９９：１、少なくとも約９９．５：０．５、またはこれらの間のいずれかの比である。ある実施態様において、アピキサバンの担体に対する質量比は、約９５：５～約９９．５：０．５である。ある実施態様において、アピキサバンの担体に対する質量比は、約９９：１である。

【0027】

ある実施態様において、前記製剤には、付着防止剤（anti-adherent）がさらに含まれる。ある実施態様において、前記付着防止剤は、滑石、デンプン、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、および／またはＨＰＭＣである。前記付着防止剤は、前記処置されたコアの凝集を減少させ、または排除しうるう。適切なデンプンには、スターチ１５００（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｉｎｃ．（ペンシルベニア州、ハーリーズビル）から入手可能）が含まれる。適切な微結晶セルロースには、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５（ＤｕＰｏｎｔ Ｃｏ．（デラウェア州、ウィルミントン）から入手可能）が含まれる。適切なＨＰＭＣには、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ５ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ ＨＰＭＣ（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（ミシガン州、ミッドランド）から入手可能）が含まれる。

【0028】

ある実施態様において、前記製剤には、少なくとも約１ｗ／ｗ％の付着防止剤、少なくとも約２ｗ／ｗ％の付着防止剤、少なくとも約３ｗ／ｗ％の付着防止剤、少なくとも約４ｗ／ｗ％の付着防止剤、少なくとも約５ｗ／ｗ％の付着防止剤、またはこれらの間のいずれかの量の付着防止剤が含まれうる。ある実施態様において、前記製剤には、約１ｗ／ｗ％～約５ｗ／ｗ％の付着防止剤が含まれる。ある実施態様において、前記製剤には、約２ｗ／ｗ％～約３ｗ／ｗ％の付着防止剤が含まれる。ある実施態様において、前記製剤には、約２ｗ／ｗ％の付着防止剤が含まれる。別の実施態様において、前記製剤には、約３ｗ／ｗ％の付着防止剤が含まれる。付着防止剤が用いられる場合、それは前記製剤の処置されたコアと乾式混合される。

【0029】

ある実施態様において、前記処置されたコアおよび／または少なくとも１つの処置されたコアを含む製剤は、水を含有する。ある実施態様において、前記水含有量は、少なくとも約０．５ｗ／ｗ％、少なくとも約１．０ｗ／ｗ％、少なくとも約１．５ｗ／ｗ％、少なくとも約２．０ｗ／ｗ％、またはこれらの間のいずれかの量でありうる。ある実施態様において、前記処置されたコアおよび／または少なくとも１つの処置されたコアを含む製剤の水含有量は、約０．５ｗ／ｗ％～約２．０ｗ／ｗ％である。別の実施態様において、前記処置されたコアおよび／または少なくとも１つの処置されたコアを含む製剤の水含有量は、約１．０ｗ／ｗ％～約１．５ｗ／ｗ％である。ある実施態様において、前記水含有量は、約１．３ｗ／ｗ％である。前記水含有量は、クーロメトリオーブン法を用いてカール・フィッシャー滴定によって決定されうる。

【0030】

ある実施態様において、前記処置されたコアおよび／または製剤には、約３００ｐｐｍ以下のエタノール、約２００ｐｐｍ以下のエタノール、約１００ｐｐｍ以下のエタノール、約５０ｐｐｍ以下のエタノール、約２５ｐｐｍ以下のエタノール、またはこれらの間のいずれかの量のエタノールが含まれる。ある実施態様において、前記処置されたコアおよび／または製剤には、約２５ｐｐｍ～約３００ｐｐｍのエタノールが含まれる。ある実施態様において、前記処置されたコアおよび／または製剤には、約２５ｐｐｍ～約１００ｐｐｍのエタノールが含まれる。

【0031】

ある実施態様において、前記製剤は、少なくとも１つの処置されたコアを含むカプセル剤である。前記カプセル剤は、その含有物を、投与のためのベヒクル、例えば、混合され、分散され、および／または溶解されうる液体媒体または非流動性食物に放出されるように開くことができうる。別の実施態様において、少なくとも１つの処置されたコアは、スティックパックまたはポーチ中に含まれる。

【0032】

ある実施態様において、前記カプセル剤の含有物の質量は、少なくとも約８５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１１５ｍｇ、またはこれらの間のいずれかの量でありうる。ある実施態様において、前記カプセル剤の含有物の質量は、約８５ｍｇ～約１１５ｍｇである。ある実施態様において、前記カプセル剤の含有物の質量は、約１００ｍｇである。前記スティックパックまたはポーチは、同一の手法で充填されうる。必要に応じて、前記カプセル剤、スティックパック、および／またはポーチ等には、前記処置されたコア以外の含有物が含まれていてもよい。このような含有物には、例えば、少なくとも１つの付着防止剤、賦形剤、香料、または治療される対象への投与に適切な別の不活性成分が含まれうる。

【0033】

ある実施態様において、前記充填されたカプセル剤の質量は、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約１９５ｍｇ、少なくとも約２１５ｍｇ、またはこれらの間のいずれかの量でありうる。ある実施態様において、前記充填されたカプセル剤の質量は、約１８０ｍｇ～約２１５ｍｇである。ある実施態様において、前記充填されたカプセル剤の質量は、約１９４ｍｇである。ある実施態様において、前記充填されたカプセル剤の質量は、約１９６ｍｇである。

【0034】

ある実施態様において、前記カプセル剤は、その容量の少なくとも約５％まで、その容量の少なくとも約１０％まで、その容量の少なくとも約１５％まで、その容量の少なくとも約２０％まで、その容量の少なくとも約２５％まで、その容量の少なくとも約５０％まで、またはこれらの間のいずれかの量まで充填される。ある実施態様において、前記カプセル剤は、その容量の約５％～約５０％で充填される。ある実施態様において、前記カプセル剤は、その容量の約１０％～約２５％で充填される。ある実施態様において、前記カプセル剤は、その容量の約１５％～約２０％で充填される。

【0035】

前記カプセル剤は、いわゆる、スプリンクルカプセル剤でありうる。スプリンクルカプセル剤は、製剤が食物または飲料（例えば、製剤または水）中に分散され、および／または溶解されるように、患者またはケア提供者によって容易に開かれるように設計されている。ある実施態様において、前記製剤は、少なくとも約１ｍＬの飲料、少なくとも約２．５ｍＬの飲料、少なくとも約４．０ｍＬの飲料、少なくとも約５．０ｍＬの飲料、少なくとも約６．０ｍＬの飲料、少なくとも約１０ｍＬの飲料、少なくとも約５０ｍＬの飲料、少なくとも約１００ｍＬの飲料、少なくとも約２５０ｍＬの飲料、またはこれらの間のいずれかの量の飲料中に分散され、および／または溶解される。ある実施態様において、前記製剤は、約１ｍＬ～約２５０ｍＬの飲料中に分散され、および／または溶解される。。ある実施態様において、前記製剤は、約１ｍＬ～約５０ｍＬの飲料中に分散され、および／または溶解される。ある実施態様において、前記製剤は、約１ｍＬ～約１０ｍＬの飲料中に分散され、および／または溶解される。ある実施態様において、前記製剤は、約２．５ｍＬ～約５ｍＬの飲料中に分散され、および／または溶解される。ある実施態様において、前記製剤は、約２．５ｍＬの飲料中に分散され、および／または溶解される。ある実施態様において、前記製剤は、約４ｍＬ～約６ｍＬの飲料中に分散され、および／または溶解される。ある実施態様において、前記製剤は、約５ｍＬの飲料中に分散され、および／または溶解される。新生児または乳児対象の場合、安全に投与できる飲料の体積は、その少ない体重によって制限される。

【0036】

前記スプリンクルカプセル剤は、前記製剤の一貫した投薬を可能にし、このことは、アピキサバンの一貫した低用量の投薬に有益である。適切なスプリンクルカプセル剤には、Ｃｏｎｉ－Ｓｎａｐ（登録商標）スプリンクルカプセル剤（Ｃａｐｓｕｇｅｌ（ニュージャージー州、モリスタウン）から入手可能）が含まれる。ある実施態様において、前記スプリンクルカプセル剤は、色付けされていてもよい透明な末端と不透明な末端を有する。

【0037】

ある実施態様において、前記カプセル剤は、ゼラチンカプセル剤またはＨＰＭＣカプセル剤である。

【0038】

ある実施態様において、前記処置されたコアおよび／または少なくとも１つの処置されたコアを含む製剤は、手動で、または適切なカプセル化装置、例えば、ＩＭＡ Ｚａｎａｓｉ Ｐｌｕｓ ７０Ｅカプセルフィラー（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａ Ｍａｃｃｈｉｎｅ Ａｕｔｏｍａｔｉｃｈｅ Ｓ．Ｐ．Ａ．（イタリア）から入手可能）でカプセル化される。

【0039】

ある実施態様において、前記カプセル剤には、少なくとも約０．０５ｍｇのアピキサバン、少なくとも約０．１ｍｇのアピキサバン、少なくとも約０．２５ｍｇのアピキサバン、少なくとも約０．３ｍｇのアピキサバン、少なくとも約０．５ｍｇのアピキサバン、少なくとも約１．０ｍｇのアピキサバン、少なくとも約２．５ｍｇのアピキサバン、少なくとも約５．０ｍｇのアピキサバン、またはこれらの間のいずれかの量のアピキサバンが含まれうる。ある実施態様において、前記カプセル剤には、約０．０５ｍｇ～５．０ｍｇのアピキサバンが含まれる。ある実施態様において、前記カプセル剤には、約０．０５ｍｇ～約０．３ｍｇのアピキサバンが含まれる。ある実施態様において、前記カプセル剤には、約０．１ｍｇのアピキサバンが含まれる。ある実施態様において、前記カプセル剤には、約０．２５ｍｇのアピキサバンが含まれる。

【0040】

ある実施態様において、前記処置されたコアは、溶媒中にアピキサバンおよび担体を含む溶液または分散液を、コア基質（例えば、糖球体またはビーズ）上に塗布することによって調製される。好ましくは、前記溶液または分散液は、例えば、スプレー層状分散（ＳＬＤ）の技術によって前記コア基質上に噴霧される。これは、スプレーまたは流動床コーター（fluid bed coater）、例えば、Ｎｉｒｏ ＭＰ－１またはＭＰ－２流動床（ＧＥＡ Ｇｒｏｕｐ ＡＧ（ドイツ、デュッセルドルフ）から入手可能）で行われうる。Ｗｕｒｓｔｅｒ型プレートは、コーティング過程で用いられうる。適切な溶媒には、水、アセトン、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、および／またはイソプロパノール）、およびこれらの混合物が含まれる。前記溶媒は、例えば、エタノールおよび水の混合物（例えば、約９０：１０のエタノール：水）またはメタノールおよびエタノールの混合物（例えば、約９０：１０のエタノール：メタノール）でありうる。ある実施態様において、前記溶媒中のアピキサバン溶解度は、少なくとも約０．０２ｗ／ｗ％、少なくとも約０．０５ｗ／ｗ％、少なくとも約０．１０ｗ／ｗ％、少なくとも約０．２０ｗ／ｗ％、またはこれらの間のいずれかの濃度でありうる。ある実施態様において、前記溶媒中のアピキサバン溶解度は、約０．０２ｗ／ｗ％～約０．２０ｗ／ｗ％である。ある実施態様において、前記溶媒中のアピキサバン溶解度は、約０．０５ｗ／ｗ％～約０．１０ｗ／ｗ％である。ある実施態様において、前記溶媒中のアピキサバン溶解度は、約０．０６ｗ／ｗ％である。好ましくは、前記ＳＬＤ過程は、前記溶解度上限以下、例えば、前記溶解度上限の約６０％以下、前記溶解度上限の約４０％以下、前記溶解度上限の約２０％以下、またはこれらの間のいずれかの濃度の前記溶媒中のアピキサバン濃度で行われる。ある実施態様において、前記溶媒中のアピキサバン濃度は、前記溶解度上限の約２０％～約６０％である。ある実施態様において、前記溶媒中のアピキサバン濃度は、前記溶解度上限の約４０％である。ある実施態様において、前記溶媒中のアピキサバン濃度は、少なくとも約０．０１ｗ／ｗ％、少なくとも約０．０２ｗ／ｗ％、少なくとも約０．０３ｗ／ｗ％、少なくとも約０．０４ｗ／ｗ％、またはこれらの間のいずれかの濃度でありうる。ある実施態様において、前記溶媒中のアピキサバン濃度は、約０．０１ｗ／ｗ％～約０．０４ｗ／ｗ％である。ある実施態様において、前記溶媒中のアピキサバン濃度は、約０．０２ｗ／ｗ％～約０．０３ｗ／ｗ％である。ある実施態様において、前記溶媒中のアピキサバン濃度は、約０．０２２ｗ／ｗ％である。ある実施態様において、前記溶媒中に溶解される総固形物の濃度は、少なくとも約１．０ｗ／ｗ％、少なくとも約２．０ｗ／ｗ％、少なくとも約３．０ｗ／ｗ％、またはこれらの間のいずれかの濃度でありうる。ある実施態様において、前記溶媒中の総固形物の濃度は、約１．０ｗ／ｗ％～約３．０ｗ／ｗ％である。ある実施態様において、前記溶媒中の総固形物の濃度は、約２．０ｗ／ｗ％である。

【0041】

残渣溶媒は、１つまたはそれ以上の後の乾燥工程で除去されてもよい。例えば、インシチュー（in situ）流動床乾燥またはトレイ（tray）乾燥による。結果として、前記担体およびアピキサバンを含む層（例えば、フィルムまたはコーティング）は、コア基質上に形成されうる。ある実施態様において、前記層の厚さは、少なくとも約１ミクロン、少なくとも約２．５ミクロン、少なくとも約５ミクロン、少なくとも約７．５ミクロン、少なくとも約１０ミクロン、少なくとも約２５ミクロン、またはこれらの間のいずれかの長さである。ある実施態様において、前記層の厚さは、約１ミクロン～約２５ミクロンである。ある実施態様において、前記層の厚さは、約５ミクロン～約１０ミクロンである。ある実施態様において、前記層の厚さは、約４ミクロン～約６ミクロンである。ある実施態様において、前記層の厚さは、約５ミクロンである。塗布される前記コア基質のサイズを調節することに加え、この層の厚さを調節することは、好ましい含量均一性を達成するために用いることができる。

【0042】

ある実施態様において、前記層の重量は、前記処置されたコアの少なくとも約２ｗ／ｗ％、前記処置されたコアの少なくとも約５ｗ／ｗ％、前記処置されたコアの少なくとも約８ｗ／ｗ％、前記処置されたコアの少なくとも約９ｗ／ｗ％、前記処置されたコアの少なくとも約１０ｗ／ｗ％、前記処置されたコアの少なくとも約１１ｗ／ｗ％、前記処置されたコアの少なくとも約１２ｗ／ｗ％、前記処置されたコアの少なくとも約１５ｗ／ｗ％、またはこれらの間のいずれかの量でありうる。ある実施態様において、前記層の重量は、前記処置されたコアの約２ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％である。ある実施態様において、前記層の重量は、前記処置されたコアの約５ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％である。ある実施態様において、前記層の重量は、前記処置されたコアの約８ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％である。ある実施態様において、前記層の重量は、前記処置されたコアの約９ｗ／ｗ％～約１１ｗ／ｗ％である。ある実施態様において、前記層の重量は、前記処置されたコアの約１０ｗ／ｗ％である。

【0043】

ある実施態様において、前記製剤の用量単位は、０．１ｍｇ以下の用量および本明細書に記載の他の用量において、出典明示により本明細書に取り込まれるUnited States Pharmacopeia Compounding Compendium <905> Uniformity of Dosage Units, pp. 491-494 (2014) (USP <905>)に従って含量均一性を示す。

【0044】

含量均一性は、表３および４に記載されるパラメータに従って測定される。

【0045】

表３

【表3】

【0046】

表４

【表4】

【0047】

含量均一性の要件は、最初の１０個の用量単位の許容値がＬ１％またはそれ以下である場合に満たされる。前記許容値が＞Ｌ１％である場合、次の２０個の単位を試験し、許容値を算出する。前記要件は、３０個の用量単位の最終許容値が≦Ｌ１％であり、いずれの用量単位の各含有物が［１－（０．０１）（Ｌ２）］Ｍ以下または［１＋（０．０１）（Ｌ２）］Ｍ以上でもない場合に満たされる。

【0048】

好ましくは、前記製剤は、０．０５Ｍ リン酸ナトリウム（ｐＨ６．８、ラウリル硫酸ナトリウムを含まない）中において、攪拌することなく約５分以内にアピキサバンの１００％の溶出を供する。

【0049】

好ましくは、本明細書に記載のアピキサバン製剤は、エリキュース（登録商標）（アピキサバン）錠と同様のバイオアベイラビリティおよび薬物動態特性を供する。例えば、前記アピキサバン製剤は、投与される量に基づいて、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる米国特許出願公開番号第２０１３／００４５２４５号に記載されるように、錠剤中の少なくとも７７ｗｔ％のアピキサバンが３０分以内に溶出媒体中に溶出するように（ここで、前記溶出媒体はｐＨ６．８の０．０５Ｍ リン酸ナトリウム（０．０５％ ラウリル硫酸ナトリウムを含む）である）、３７℃で９００ｍＬの溶出媒体中において、ＵＳＰ装置２を７５ｒｐｍのパドル回転速度で用いて得られる溶出プロファイルを有するアピキサバン経口錠のＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｉｎｆおよび／またはＡＵＣ_{（０－Ｔ）}のそれぞれの８０％～１２５％のＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｉｎｆおよび／またはＡＵＣ_{（０－Ｔ）}を供する。この錠剤は、約８９μｍと同等またはそれ以下であるＤ_９０（容積の９０％）を有する結晶性アピキサバン粒子、および医薬的に許容される希釈剤または担体を用いて調製されうる。このような希釈剤または担体には、無水乳糖、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オパドライ分散液、またはこれらのいずれかの組み合わせが含まれうる。この錠剤は、フィルムコーティングされていてもよく、このコーティング剤には、乳糖一水和物、ヒプロメロース、二酸化チタン、およびトリアセチンが含まれうる。さらに、前記フィルムコーティング剤には、着色剤、例えば、黄色の酸化鉄または赤色の酸化鉄が含まれうる。適切な経口錠剤は、エリキュース（登録商標）（アピキサバン）の表記による即時徐放錠である（https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/202155s012lbl.pdf）。

【0050】

本発明のさらなる別の実施態様は、血栓塞栓性障害の治療方法であって、上記に記載される製剤を用いて、治療上の有効量のアピキサバンを、それを必要とする対象に投与することを含む方法である。

【0051】

本発明のさらなる別の実施態様は、前記製剤を投与することによって血栓塞栓性障害を治療するための方法であって、前記製剤を含むカプセル（例えば、スプリンクルカプセル）を開き、前記製剤を担体、例えば、液体担体（または、便宜上、食物または飲料）または固形担体（例えば、固形食物）と混合し、前記製剤を前記担体中に分散させ、および／または溶解させ、次いでそれを必要とする対象に投与することを含む方法である。前記対象は、成人または小児ヒト対象であってもよい。前記小児対象は、新生児（出生から人生の最初の２８日間）、乳児（２９日から２歳未満）、子供（２歳から１２歳未満）、または青年期（１２歳から２１歳（２２歳の誕生日までであるが、これを含まない））を含んでいてもよい。ある実施態様において、前記対象は、年齢約３ヶ月以下であるか、または約６ｋｇ以下の体重を有する。

【0052】

上記に記載の血栓塞栓性障害には、米国特許第６，９６７，２０８号に開示される障害が含まれる。血栓塞栓性障害の非限定的な例は、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、および心室血栓塞栓性障害である。血栓塞栓性障害にはまた、不安定狭心症、急性冠症候群、最初の心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および（ａ）人工弁または他の移植片、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血液が血栓症を促進する人工物表面に曝される他の手法から生じる血栓症が含まれる。

【0053】

本発明の特定の実施態様は、下記の実施例を参照することにより示されている。これらの実施例は、本発明を示す一例のために開示されるものであって、本発明の範囲を限定するいずれのものとして捉えられるべきではないことが理解されるべきである。

【実施例】

【0054】

実施例１
本発明による典型的な製剤を表５に供する。

【0055】

表５

【表5】

【0056】

前記製剤は、溶液を調製するために、水およびエタノールを溶媒として用いて調製する。前記溶媒は、製造過程の間に除去する。前記糖球体には、糖シロップ、コーンスターチ、およびショ糖が含まれる。

【0057】

実施例２
実施例１に記載されるアピキサバンスプリンクルカプセル製剤の相対的バイオアベイラビリティを一連の試験により評価した。

【0058】

二群非盲検無作為交差試験を行った。最初の群において、健常な対象は、単回用量のアピキサバンスプリンクルカプセル製剤（実施例１に記載）（２５×０．１ｍｇ）、続いて単回用量のアピキサバン錠剤（５×０．５ｍｇ）を受けた。２番目の群において、健常な対象は、単回用量のアピキサバン錠剤（５×０．５ｍｇ）、続いて単回用量のアピキサバンスプリンクルカプセル製剤（実施例１に記載）（２５×０．１ｍｇ）を受けた。

【0059】

薬物動態測定において、アピキサバンの最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）、アピキサバン量から推定される血漿濃度時間曲線下面積、およびアピキサバンの０時間から終了までの定量可能な濃度の血漿濃度時間曲線下面積を、０．１ｍｇスプリンクルカプセル剤について０．５ｍｇアピキサバン錠剤と比較した。

【0060】

これらの試験において、主要な試験対象患者基準には、（ｉ）健常な対象（肥満度指数１８～３０ｋｇ／ｍ^２）（病歴、身体検査の心電図（ＥＣＧ）、および臨床検査結果において正常から臨床的に著しい偏りがない対象を含む）および（ｉｉ）妊娠可能性のある女性は、試験薬の開始前２４時間以内に妊娠検査陰性の結果を受けたことが含まれる。主要な除外基準には、（ｉ）（過去３ヶ月間で１ヶ月に１５日またはそれ以上生じる）慢性頭痛の病歴、（ｉｉ）胃食道逆流症、ディスペプシア、遅延性嘔気、または慢性下痢のいずれかの病歴、および（ｉｉｉ）異常な出血もしくは血液凝固障害、脳内出血、または異常な出血の病歴または根拠が含まれる。

【0061】

安全性評価は、有害事象の報告、ならびにバイタルサイン測定、ＥＣＧ、身体検査および臨床検査の結果に基づいて行った。

【0062】

アピキサバン０．１ｍｇスプリンクルカプセル剤およびアピキサバン０．５ｍｇ錠剤に関する薬物動態パラメータの統計学および統計学的分析の概要を表６に示す。時間経過に伴うアピキサバン血漿濃度を図２で比較する。

【0063】

表６

【表6】

【0064】

２５×０．１ｍｇスプリンクルカプセル剤としてのアピキサバン２．５ｍｇの単回用量の投与後、Ｃ_ｍａｘは、５×０．５ｍｇ錠剤の投与後より２８％高く、まだ同様のものではなかったが、ＡＵＣ（０－Ｔ）およびＡＵＣ（ＩＮＦ）は、両製剤ともより類似するものであった。（前記２つの製剤についてこれらのパラメータを比較した）図１を参照のこと。Ｔ_ｍａｘ中央値は、５×０．５ｍｇ錠剤と比較して２５×０．１ｍｇスプリンクルカプセル剤の投与後に約１時間早かった。５×０．５ｍｇ錠剤に対する２５×０．１ｍｇスプリンクルカプセル剤の平均相対的バイオアベイラビリティ（Ｆｒｅｌ）は、１１０％であった。（２５×０．１ｍｇスプリンクルカプセル剤および５×０．５ｍｇ錠剤としての）アピキサバン２．５ｍｇの単回用量の経口投与は、この試験において安全性があり、健常な対象にとって一般に十分耐容されるものであった。

【0065】

実施例３
嗜好性評価結果の概要を表７に示す。

【0066】

表７

【表7】

【0067】

嗜好性は、アピキサバン２５×０．１ｍｇスプリンクルカプセル剤およびアピキサバン５×０．５ｍｇ錠剤の間で一般的に同様であった。対象の約３分の１は、両治療剤の味を「良い」と評価し、対象の他の３分の１は、両治療剤の味を「良いかもしれない、または悪いかもしれない」と評価した。両治療剤について、前記対象の＞７５％は、嗜好性を「良いかもしれない、または悪いかもしれない」または良いと評価した。前記対象の２５％以下は、嗜好性を「悪い」または「とても悪い」と評価した。

【0068】

実施例４－ＨＰＭＣ担体を含む製剤の製造
アピキサバンのＳＬＤコーティングは、Ｗｕｒｓｔｅｒの底面スプレー構造（bottom-spray configuration）流動床コーターを用いて行った。前記製剤は、Ｓｕｇｌｅｔコア基質および１０％のコーティング重量（１／９９のアピキサバン／担体）の活性成分コーティングから構成された。

【0069】

精製水（６６６．４ｇ）を１Ｌのフラスコに分注し、約８０～８５℃に加熱した。ＨＰＭＣ（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ，１３４．６４ｇ）を、攪拌しながら（マグネットスターラーバー）加熱した精製水にゆっくり加えた。添加後、前記溶液を、ＨＰＭＣを十分に分散させるために加熱を維持しつつ、９５０ｒｐｍで約２０分間混合した。次いで、該溶液を３５～４０℃に冷ました。該溶液のための２００プルーフのエタノールを２回に分けて分注した。初回分（４９９８ｇ）を２０Ｌの混合管に加え、２回目の分（９９９．６ｇ）を２Ｌのフラスコに加えた。２回目分からの約１５０ｇのエタノールを取り分けた。冷ましたＨＰＭＣ／水の溶液を、２０Ｌタンク中の初回分のエタノールに攪拌しながら（添加中に９５０ｒｐｍ）加えた。前記ＨＰＭＣ／水の容器表面を、２回目分のエタノールを用いてすすぎ、次いで全てのすすいだ物質を前記タンクに加えた。攪拌速度を５００ｒｐｍに下げ、約２５分間混合し続けた。ＨＰＭＣが十分に分散したこと（固形物が見えない淡黄色の透明な溶液）を確認した後、アピキサバン固形物（１．３６ｇ）を攪拌しながら加えた。アピキサバンを分注する容器を、１５０ｇのエタノールを用いてすすぎ、すすいだ物質を前記タンクに加えた。アピキサバンのエタノール／水／ＨＰＭＣ溶液中への溶解を、ＵＶプローブを用いてインシチューでモニターした（２８０ｎｍでの吸光度、２ｍｍの先端開口部、測定速度約１ｓ^－１）。全ての溶解（０．２１ｍｇＡ／ｇの見掛け濃度）は１０分未満で達成され、観察時間中維持された。

【0070】

前記ＳＬＤ溶液の混合を約１５時間終夜続け、該溶液の重量を混合後に確認した。ＳＬＤコーティング過程中、弱く攪拌し続けた。

【0071】

コーティングのための流動床構造を表８に記載する。

【0072】

表８

【表8】

【0073】

ＳＬＤコーティングおよび乾燥後、前記処置されたコアをサイズ０ ゼラチンまたはサイズ０ ＶＣａｐｓ－ｐｌｕｓ（ＨＰＭＣ）スプリンクルプセル剤に充填した。

【0074】

実施例５－ＨＰＣ担体を含む製剤の製造
アピキサバンのＳＬＤコーティングは、Ｗｕｒｓｔｅｒの底面スプレー構造（bottom-spray configuration）流動床コーターを用いて行った。前記製剤は、Ｓｕｇｌｅｔコア基質および１０％のコーティング重量（１／９９のアピキサバン／担体）の活性成分コーティングから構成された。

【0075】

エタノールを２つの一定分量に分注した。初回分（６４００ｇ）を２０Ｌの混合管に加え、２回目分（２６４ｇ）を小さなステンレス製ポットに加えた。アピキサバンを、混合管にＡＰＩを移す際の吸入露出の可能性を排除するために、攪拌しながら２回目分（２６４ｇ）に加えた。次いで、前記アピキサバン／エタノール混合物を２０Ｌの混合管に加えた。ＡＰＩ移行の完了を確認するために、該ステンレス製ポットを大量の溶液で２回すすいだ。前記アピキサバン／エタノール溶液を、オーバーヘッドミキサーを用いて約１４００ｒｐｍで３０分間攪拌した。前記溶液中に固形物がないことを目視で確認した。次いで、ＨＰＣ（ＨＰＣ－ＬＭ）を前記溶液に加えた。混合を１５時間（終夜）続け（混合後に溶液の重量を確認した）、固形物がないことをコーティング開始前に確認した。コーティング過程中、弱く攪拌し続けた。

【0076】

コーティングのための流動床構造を表８に記載する。

【0077】

ＳＬＤコーティングおよび乾燥後、前記処置されたコアをサイズ１ ＶＣａｐｓ－ｐｌｕｓ（ＨＰＭＣ）スプリンクルカプセル剤に充填した。

【0078】

実施例６－ＨＰＣ担体を含む製剤の別の製造
アピキサバンのＳＬＤコーディングは、Ｗｕｒｓｔｅｒの底面スプレー構造（bottom-spray configuration）流動床コーターを用いて行った。前記製剤は、Ｓｕｇｌｅｔコア基質および１０％のコーティング重量（１／９９のアピキサバン／担体）の活性成分コーティングから構成された。

【0079】

エタノールを３つの一定分量に分注した。アピキサバンを、攪拌しながら初回分（１４６４ｇ）に加えた。次いで、この懸濁液を２０Ｌの混合管に加えた。ＡＰＩ移行の完了を確認するために、エタノールの残りの一定分量（それぞれ約２６００ｇの２つの一定分量）を用いて懸濁液の容器表面をすすぎ、次に前記２０Ｌの混合管に少しずつ加えた。前記アピキサバン／エタノール溶液を、オーバーヘッドミキサーを用いて約５００ｒｐｍで５０分間攪拌した。アピキサバンのエタノール中への溶解を、ＵＶプローブを用いてインシチューでモニターした（吸光度範囲２７８～２８２ｎｍ、２ｍｍの先端開口部、測定速度１ｓ^－１）。全ての溶解（０．１５ｍｇＡ／ｍＬで測定）は１０分未満で達成され、観察時間中維持された。

【0080】

前記ＵＶプローブを除去し、溶液中に固形物がないことを目視で確認した。次いで、ＨＰＣ（ＨＰＣ－ＥＦ）を、混合しながら前記溶液に加えた。ＨＰＣの溶解を約１５００ｒｐｍでの混合の３０分後に確認した。約３５０ｒｐｍで１３時間（終夜）混合し続け（溶液の重量を混合後に確認した）、固形物がないことをコーティング開始前に確認した。コーティング過程中、弱く攪拌し続けた。

【0081】

コーティングのための流動床構造を表８に記載する。

【0082】

ＳＬＤコーティングおよび乾燥後、前記処置されたコアをサイズ１ ゼラチンまたはサイズ１ ＶＣａｐｓ－ｐｌｕｓ（ＨＰＭＣ）スプリンクルカプセル剤に充填した。

【0083】

実施例７－安定性試験
安定性を試験するために、実施例４に従って調製したカプセル剤を、ＨＩＳ中の２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨでＨＤＰＥボトル内に密封し保存し、外観、ＳＥＭによる形態、溶出、アッセイ／関連する物質、および水含有量について、２週間、１ヶ月、および２ヶ月後に試験した。最初のデータと比較して、いずれの条件におけるこれらの測定のいずれにおいても目立った変化は観察されなかった。これらのデータに基づいて、カプセル化された処置されたコアは、両条件でおいて少なくとも２ヶ月間化学的かつ物理的に安定であると考えられる。

【0084】

本発明は、その具体的な実施態様に関して上記に記載されているが、多くの変更、改変、および変形が、本明細書に記載の発明の概念から逸脱することなくなされうることは明らかである。よって、特許請求の範囲の精神と広範囲内に入る全てのこのような変更、改変、および変形を含むものとされる。

【図1】

【図2】

【図3】