特許7385798ドーパオリゴペプチドの中間体の合成方法及びその使用、組成物及び製剤
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-11-15
(45)【発行日】2023-11-24
(54)【発明の名称】ドーパオリゴペプチドの中間体の合成方法及びその使用、組成物及び製剤
(51)【国際特許分類】
C07D 317/46 20060101AFI20231116BHJP
A61K 31/36 20060101ALI20231116BHJP
A61K 38/05 20060101ALI20231116BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20231116BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20231116BHJP
A61K 47/51 20170101ALI20231116BHJP
C07K 5/06 20060101ALN20231116BHJP
【ＦＩ】
C07D317/46
A61K31/36
A61K38/05
A61P25/16
A61K45/00
A61K47/51
C07K5/06
【請求項の数】
5
(21)【出願番号】P 2021548217
(86)(22)【出願日】2020-02-18
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-03-30
(86)【国際出願番号】 CN2020075639
(87)【国際公開番号】W WO2020169012
(87)【国際公開日】2020-08-27
【審査請求日】2021-09-24
(31)【優先権主張番号】201910119642.6
(32)【優先日】2019-02-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】521362302
【氏名又は名称】海南大学
(74)【代理人】
【識別番号】100216471
【弁理士】
【氏名又は名称】瀬戸 麻希
(72)【発明者】
【氏名】劉中強
(72)【発明者】
【氏名】張小燕
(72)【発明者】
【氏名】胡碧煌
(72)【発明者】
【氏名】熊楓
(72)【発明者】
【氏名】範麗霞
(72)【発明者】
【氏名】何延▲みぃお▼
(72)【発明者】
【氏名】寧東華
(72)【発明者】
【氏名】傅開忠
(72)【発明者】
【氏名】陳思康
(72)【発明者】
【氏名】鐘仕博
(72)【発明者】
【氏名】万影
(72)【発明者】
【氏名】姚蕊
(72)【発明者】
【氏名】李夢迪
【審査官】三木 寛
(56)【参考文献】
【文献】中国特許出願公開第１０２７１８７３９（ＣＮ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１３／０１７９７４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】米国特許出願公開第２０１０／００８７６２２（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特開昭５０－０８２９４４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１５－５０５２９７（ＪＰ，Ａ）
【文献】European Journal of Medicinal Chemistry，2017年，Vol.129，p.110-123
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
Ｃ０７Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物ＩＩを出発原料とし、有機化合物ａを助溶媒とし、環化試薬及び強酸ｂの触媒作用で化合物Ｉを得、反応式が下記の通りであるドーパオリゴペプチドの中間体の合成方法
であって、
【化1】
前記方法は、有機化合物ａと化合物ＩＩを反応溶媒に加え、不活性ガスの保護下で加熱還
流させた後、環化試薬及び強酸ｂを加え、吸収剤を加えて水及び揮発性生成物を吸収させ
、最終的に化合物Ｉを得る工程を含み、
うちに、前記有機化合物ａは、アセトン、ベンゼン、トルエン、ジメチルベンゼン、エ
ーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ピリジン、無水アセトンと無水
ベンゼンの混合物を含み、
前記強酸ｂは、カカンフルスルホン酸、ベンゼン-1、2、3、4、5、6-ヘキサカルボン酸
、ハロゲン化水素、酢酸、及び強酸性イオン交換樹脂からなる群から選択される少なくと
も１種であり、
Ｒは、アミノ保護基であり、
前記環化試薬は、アセトン、２，２－ジメトキシプロパン、２－メトキシプロペンからな
る群から選択される１種または複数種である、
ことを特徴とするドーパオリゴペプチドの中間体の合成方法。
【請求項2】
前記吸収剤は、無水塩化カルシウム、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、及びモレキュラーシーブからなる群から選択される１種であることを特徴とする請求項１に
記載の合成方法。
【請求項3】
前記化合物ＩＩと２，２－ジメトキシプロパンとのモル比は、０．８～２０であり、溶媒の還流温度は、８０～１２０℃であることを特徴とする請求項１に記載の合成方法。
【請求項4】
請求項１～３のいずれか一項に記載の合成方法により得られた化合物Ｉの、ドーパの脂肪酸誘導体、ドーパの脂肪酸複合体、パーキンソン病治療用徐放性プロドラッグの製造の
ための使用。
【請求項5】
パーキンソン病の患者に栄養を補充し且つドーパ薬を提供するための医薬組成物の合成方法であって、１種または複数種の薬学的に許容される医薬賦形剤と、請求項１～３のい
ずれか一項に記載の合成方法により得られた化合物Ｉと、及び請求項１～３のいずれか一
項に記載の合成方法により得られた化合物Ｉを用いて合成した中間生成物又は最終生成物
又はこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１種または複数種とを含有
することを特徴とする医薬組成物の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は医薬品分野に属し、具体的にアセトニドで保護されたＬ－ＤＯＰＡ中間体の合
成方法の改良、並びにその生成物、使用及び組成物に関し、特にアセトニドで保護された
Ｌ－ＤＯＰＡ中間体と脂肪酸を用いたドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体の製造及びパ
ーキンソン病治療用プロドラッグ製剤の設計に関する。
成方法の改良、並びにその生成物、使用及び組成物に関し、特にアセトニドで保護された
Ｌ－ＤＯＰＡ中間体と脂肪酸を用いたドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体の製造及びパ
ーキンソン病治療用プロドラッグ製剤の設計に関する。
【背景技術】
【0002】
パーキンソン病は、人間の健康を深刻に脅かす２番目の神経変性疾患である。レボドー
パ（Ｌ－ＤＯＰＡ）は、半世紀以上にわたってパーキンソン病の治療のゴールドスタンダ
ードとなっている。新たなパーキンソン病治療薬の多くは、Ｌ－ＤＯＰＡの構造改良に基
づいて開発される。また、Ｌ－ＤＯＰＡは、希少な天然アミノ酸で、Ｌ－ＤＯＰＡを含有
するオリゴペプチド、ポリペプチド又は高分子材料などは、幅広い医療用途がある。
パ（Ｌ－ＤＯＰＡ）は、半世紀以上にわたってパーキンソン病の治療のゴールドスタンダ
ードとなっている。新たなパーキンソン病治療薬の多くは、Ｌ－ＤＯＰＡの構造改良に基
づいて開発される。また、Ｌ－ＤＯＰＡは、希少な天然アミノ酸で、Ｌ－ＤＯＰＡを含有
するオリゴペプチド、ポリペプチド又は高分子材料などは、幅広い医療用途がある。
【0003】
しかしながら、Ｌ－ＤＯＰＡは、いくつかの欠点を有する。例えば、Ｌ－ＤＯＰＡのカ
テコール基が空気中の酸素やその他の酸化剤で酸化されやすいため、Ｌ－ＤＯＰＡの化学
誘導体化の製造において、適切な保護基（ＰＧ）でそのカテコールを保護する必要がある
。多くの文献では、アセトニド（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）がドーパへ非常に適切な保護基で
あると示されている。
テコール基が空気中の酸素やその他の酸化剤で酸化されやすいため、Ｌ－ＤＯＰＡの化学
誘導体化の製造において、適切な保護基（ＰＧ）でそのカテコールを保護する必要がある
。多くの文献では、アセトニド（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）がドーパへ非常に適切な保護基で
あると示されている。
【0004】
Ｆｍｏｃによるポリペプチドの固相合成法は、汎用性が良く、操作が容易であり、価格
が低く、幅広い用途に適用できるという利点により、ポリペプチド製造の一般的な手段と
なっている。Ｆｍｏｃ－ＤＯＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨは、固相法を用いてドー
パを含有するオリゴペプチド、ポリペプチド及び複合体を合成するための最も重要中間体
である。Ｌ－ＤＯＰＡは、生体利用度が低すぎ（１～３％）、有効血中濃度の維持時間が
短く（５０ｍｉｎ）、また長期間の大量投与により毒性と副作用が発生することから、そ
の１日の投与量を減らし、その生体利用率を上げるための様々な手段が使用されている。
例えば、代謝酵素阻害剤を含有する複合製剤とする。例えば、マドパー、シネメット（Ｌ
－ＤＯＰＡの半減期が約９０ｍｉｎ）およびエンタカポン（１３５ｍｉｎ）がある。Ｌ－
ＤＯＰＡ含有オリゴペプチド誘導体がドーパを適切に保護することから、ドーパの消化管
と血液循環中での代謝が抑えられ、またオリゴペプチドが小腸壁上のオリゴペプチドチャ
ネルから直接吸収されることから、ドーパの吸収率が向上する。研究によると、異なるア
ミノ酸で変性されたドーパ直鎖ジペプチドは、肝臓ホモジネート中での抗分解能が大きく
異なる。例えば、Ｈ－ＤＯＰＡ－Ａｓｐ－ＯＨの半減期は約１７４ｍｉｎであるが、Ｈ－
ＤＯＰＡ－Ｍｅｔ－ＯＨの半減期はわずか１６ｍｉｎである。
が低く、幅広い用途に適用できるという利点により、ポリペプチド製造の一般的な手段と
なっている。Ｆｍｏｃ－ＤＯＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨは、固相法を用いてドー
パを含有するオリゴペプチド、ポリペプチド及び複合体を合成するための最も重要中間体
である。Ｌ－ＤＯＰＡは、生体利用度が低すぎ（１～３％）、有効血中濃度の維持時間が
短く（５０ｍｉｎ）、また長期間の大量投与により毒性と副作用が発生することから、そ
の１日の投与量を減らし、その生体利用率を上げるための様々な手段が使用されている。
例えば、代謝酵素阻害剤を含有する複合製剤とする。例えば、マドパー、シネメット（Ｌ
－ＤＯＰＡの半減期が約９０ｍｉｎ）およびエンタカポン（１３５ｍｉｎ）がある。Ｌ－
ＤＯＰＡ含有オリゴペプチド誘導体がドーパを適切に保護することから、ドーパの消化管
と血液循環中での代謝が抑えられ、またオリゴペプチドが小腸壁上のオリゴペプチドチャ
ネルから直接吸収されることから、ドーパの吸収率が向上する。研究によると、異なるア
ミノ酸で変性されたドーパ直鎖ジペプチドは、肝臓ホモジネート中での抗分解能が大きく
異なる。例えば、Ｈ－ＤＯＰＡ－Ａｓｐ－ＯＨの半減期は約１７４ｍｉｎであるが、Ｈ－
ＤＯＰＡ－Ｍｅｔ－ＯＨの半減期はわずか１６ｍｉｎである。
【0005】
タンパク質、脂質及び糖質は人体に欠かせない３つの栄養素である。パーキンソン病の
患者は、長期間の薬物投与により栄養不良になりやすく、栄養不良がさらに薬物治療の効
果を弱める。よって、どうやってパーキンソン病の患者に栄養バランスを取らせるか非常
に重要である。研究によると、人間の小腸に素早く吸収できるオリゴペプチドチャネルが
ある。よって、患者に様々なアミノ酸で構成されるドーパ含有オリゴペプチドを投与すれ
ば、薬物投与と共にタンパク類栄養の補充もでき、一石二鳥のこととなる。脂肪酸及びそ
の誘導体は、コール酸とカイロミクロンを形成する或いは自由に拡散することにより、小
腸の絨毛膜を通過して人体に吸収される。特許ＷＯ２００６１１９７５８Ａ２、ＷＯ２０
１０１０３２７３Ａ３などには、Ｌ－ＤＯＰＡと脂肪酸及びその類似物とから複合体を形
成することが提案され、マウスの脳中のドーパミンの濃度・持続時間が対照群よりも優れ
ることは実験により発見されたが、ドーパ含有オリゴペプチドと脂肪酸の複合体について
の研究していない。直鎖ジペプチドは、最も小さいオリゴペプチドであり、性質が単一の
アミノ酸とは大きく異なる。一部のジペプチドは、自己組織化して規則正しい構造を形成
する。ヤン・ヨンガンの研究グループのリン・シューウェイ博士は、脂肪酸とオリゴペプ
チドによって形成された脂肪酸ジペプチドおよび脂肪酸トリペプチドが水相または有機相
の中で自己組織化してゲル化できると指摘している。脂肪酸とドーパオリゴペプチドで構
成される医薬品を投与することで、患者への薬物投与と共に脂肪酸とアミノ酸を補充する
ことができる。
患者は、長期間の薬物投与により栄養不良になりやすく、栄養不良がさらに薬物治療の効
果を弱める。よって、どうやってパーキンソン病の患者に栄養バランスを取らせるか非常
に重要である。研究によると、人間の小腸に素早く吸収できるオリゴペプチドチャネルが
ある。よって、患者に様々なアミノ酸で構成されるドーパ含有オリゴペプチドを投与すれ
ば、薬物投与と共にタンパク類栄養の補充もでき、一石二鳥のこととなる。脂肪酸及びそ
の誘導体は、コール酸とカイロミクロンを形成する或いは自由に拡散することにより、小
腸の絨毛膜を通過して人体に吸収される。特許ＷＯ２００６１１９７５８Ａ２、ＷＯ２０
１０１０３２７３Ａ３などには、Ｌ－ＤＯＰＡと脂肪酸及びその類似物とから複合体を形
成することが提案され、マウスの脳中のドーパミンの濃度・持続時間が対照群よりも優れ
ることは実験により発見されたが、ドーパ含有オリゴペプチドと脂肪酸の複合体について
の研究していない。直鎖ジペプチドは、最も小さいオリゴペプチドであり、性質が単一の
アミノ酸とは大きく異なる。一部のジペプチドは、自己組織化して規則正しい構造を形成
する。ヤン・ヨンガンの研究グループのリン・シューウェイ博士は、脂肪酸とオリゴペプ
チドによって形成された脂肪酸ジペプチドおよび脂肪酸トリペプチドが水相または有機相
の中で自己組織化してゲル化できると指摘している。脂肪酸とドーパオリゴペプチドで構
成される医薬品を投与することで、患者への薬物投与と共に脂肪酸とアミノ酸を補充する
ことができる。
【0006】
ドーパ複合製剤の経口投与は、１日中のＬ－ＤＯＰＡの血中濃度に大きな変動を引き起
こすため、パーキンソン病の病状を安定に制御することができない。また、当該ドーパミ
ン作動性ニューロンへのパルス的な刺激は、そのアポトーシスの主な原因となる。特に、
パーキンソン病後期の患者は、運動性が悪く嘔吐が抑えられない障害期にいるので、経口
投与による治療効果が不良となる。そのため、アッヴィ社のゲル製剤Ｄｕｏｐａは非常に
有利である。当該製剤は、高分子材料であるカルボキシメチルセルロース（ナトリウム）
でＬ－ＤＯＰＡとカルビドーパ（４：１）を分散し包んで形成したヒドロゲルである。ゲ
ル形成後、Ｌ－ＤＯＰＡの血中濃度を安定に維持するように、胃から小腸へのチューブを
介して注射ポンプでゲル剤をゆっくりで持続的に投与する（１６ｈ）。
こすため、パーキンソン病の病状を安定に制御することができない。また、当該ドーパミ
ン作動性ニューロンへのパルス的な刺激は、そのアポトーシスの主な原因となる。特に、
パーキンソン病後期の患者は、運動性が悪く嘔吐が抑えられない障害期にいるので、経口
投与による治療効果が不良となる。そのため、アッヴィ社のゲル製剤Ｄｕｏｐａは非常に
有利である。当該製剤は、高分子材料であるカルボキシメチルセルロース（ナトリウム）
でＬ－ＤＯＰＡとカルビドーパ（４：１）を分散し包んで形成したヒドロゲルである。ゲ
ル形成後、Ｌ－ＤＯＰＡの血中濃度を安定に維持するように、胃から小腸へのチューブを
介して注射ポンプでゲル剤をゆっくりで持続的に投与する（１６ｈ）。
【0007】
よって、シネメットまたはＤｕｏｐａ中のドーパの代わりにドーパを含有するオリゴペ
プチド又は脂肪酸オリゴペプチド誘導体を用いて複合製剤又はゲル製剤を形成することで
、生体利用度がより高く、血中濃度がより安定する新規のパーキンソン病治療薬を得るこ
とができる。
プチド又は脂肪酸オリゴペプチド誘導体を用いて複合製剤又はゲル製剤を形成することで
、生体利用度がより高く、血中濃度がより安定する新規のパーキンソン病治療薬を得るこ
とができる。
【0008】
Ｌ－ＤＯＰＡのカテコール基が酸化されやすいため、Ｌ－ＤＯＰＡの化学誘導体化の製
造において、適切な保護基（ＰＧ）で側鎖を保護する必要がある。Ｆｍｏｃ－ＤＯＰＡ（
ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨ（4）は、Ｆｍｏｃによりドーパ含有オリゴペプチドを固相
合成するための重要中間体である。
造において、適切な保護基（ＰＧ）で側鎖を保護する必要がある。Ｆｍｏｃ－ＤＯＰＡ（
ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨ（4）は、Ｆｍｏｃによりドーパ含有オリゴペプチドを固相
合成するための重要中間体である。
【0009】
米国特許ＵＳ８２２７６２８には、Ｌ－ＤＯＰＡをアセトニドで保護している時にＰｉ
ｃｔｅｔ－Ｓｐｅｎｇｌｅｒと呼ばれる競合反応を伴うことが開示され、Ｆｍｏｃ－ＤＯ
ＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨの合成方法が２つ提案されている。当該特許の利点は
、アセトニドで保護されるドーパ及びドーパミン系誘導体の多くを製造できる系統的で汎
用な方法を提供し、各工程の反応収率が比較的に高く、生成物、特に完全に保護された中
間体の分離精製が簡単であり、例えば、Ｔｆａ－ドーパ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－Ｏｍｅ
は、構造が安定し、精製が容易であり（単純な再結晶）、様々な有用な中間体に変換でき
る点である。当該特許の欠点は、アセトニドで保護されるＬ－ＤＯＰＡ誘導体を製造する
系統的で汎用な方法を提供しようとするが、特定の目的化合物の合成に最適な方法でない
場合がある点である。例えば、当該方法でＦｍｏｃ－ＤＯＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－
ＯＨを製造する場合、アミノ保護基を置き換える必要がある。これは４～５つの工程で完
了する。まず、Ｔｆａ－又はＰｈｔｈ－でＬ－ＤＯＰＡのアミノ基を保護し、メチルエス
テルでＬ－ＤＯＰＡのカルボキシ基をカバーし、次いで、ＴｓＯＨを触媒とし、ベンゼン
中で還流させ、２，２－ジメトキシプロパン（ＤＭＰ）でアセトニド環化反応を行い、最
終的にＰｈｔｈ－又はＴｆａを除去し、Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ試薬でＦｍｏｃ保護基に置き換
え、目的最終生成物を得る。
ｃｔｅｔ－Ｓｐｅｎｇｌｅｒと呼ばれる競合反応を伴うことが開示され、Ｆｍｏｃ－ＤＯ
ＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨの合成方法が２つ提案されている。当該特許の利点は
、アセトニドで保護されるドーパ及びドーパミン系誘導体の多くを製造できる系統的で汎
用な方法を提供し、各工程の反応収率が比較的に高く、生成物、特に完全に保護された中
間体の分離精製が簡単であり、例えば、Ｔｆａ－ドーパ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－Ｏｍｅ
は、構造が安定し、精製が容易であり（単純な再結晶）、様々な有用な中間体に変換でき
る点である。当該特許の欠点は、アセトニドで保護されるＬ－ＤＯＰＡ誘導体を製造する
系統的で汎用な方法を提供しようとするが、特定の目的化合物の合成に最適な方法でない
場合がある点である。例えば、当該方法でＦｍｏｃ－ＤＯＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－
ＯＨを製造する場合、アミノ保護基を置き換える必要がある。これは４～５つの工程で完
了する。まず、Ｔｆａ－又はＰｈｔｈ－でＬ－ＤＯＰＡのアミノ基を保護し、メチルエス
テルでＬ－ＤＯＰＡのカルボキシ基をカバーし、次いで、ＴｓＯＨを触媒とし、ベンゼン
中で還流させ、２，２－ジメトキシプロパン（ＤＭＰ）でアセトニド環化反応を行い、最
終的にＰｈｔｈ－又はＴｆａを除去し、Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ試薬でＦｍｏｃ保護基に置き換
え、目的最終生成物を得る。
【0010】
特許ＵＳ８２２７６２８には、酸・塩基との直交による水素化脱保護の方法で、ベンジ
ル基でドーパのカルボキシ基を保護することが提案されている。特許ＷＯ２０１３／１６
８０２１Ａ１には、アセトニド環化に類似する方法（即ち、ＴｓＯＨを触媒とし、ベンゼ
ン中で還流させ、塩化カルシウムでＭｅＯＨを吸収する方法）を用いて、アセトニドで保
護されたカルビドーパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ）誘導体を製造し、これを医薬品中間体又は
変性神経疾患の潜在的な治療薬として使用することが開示されている。
ル基でドーパのカルボキシ基を保護することが提案されている。特許ＷＯ２０１３／１６
８０２１Ａ１には、アセトニド環化に類似する方法（即ち、ＴｓＯＨを触媒とし、ベンゼ
ン中で還流させ、塩化カルシウムでＭｅＯＨを吸収する方法）を用いて、アセトニドで保
護されたカルビドーパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ）誘導体を製造し、これを医薬品中間体又は
変性神経疾患の潜在的な治療薬として使用することが開示されている。
【0011】
中国特許ＣＮ１０２７１８７３９Ａには、米国特許出願ＵＳ２０１０／００８７６２２
Ａ１に基づいて、２つの工程でＦｍｏｃ－ＤＯＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨを製造
することが提案されている。当該方法の利点は、最初の工程でＦｍｏｃ－ＤＯＰＡ－ＯＨ
を合成した後、同様にＤＭＰでアセトニド官能基を提供するが、ＴｓＯＨピリジン塩（Ｔ
ｓＯＨ－Ｐｙｒ）を触媒とし、ＴＨＦ中での長時間還流によりアセトニド環化反応を行う
とのたった２つの工程の反応で合成できる点である。当該方法の欠点は、適切な化学平衡
移動技術を使用しないため、アセトニド反応が不完全であり、大量の反応物Ｆｍｏｃ－Ｄ
ＯＰＡ－ＯＨが残され、収率があまり良くなく、製品の分離精製が困難である点である。
Ａ１に基づいて、２つの工程でＦｍｏｃ－ＤＯＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨを製造
することが提案されている。当該方法の利点は、最初の工程でＦｍｏｃ－ＤＯＰＡ－ＯＨ
を合成した後、同様にＤＭＰでアセトニド官能基を提供するが、ＴｓＯＨピリジン塩（Ｔ
ｓＯＨ－Ｐｙｒ）を触媒とし、ＴＨＦ中での長時間還流によりアセトニド環化反応を行う
とのたった２つの工程の反応で合成できる点である。当該方法の欠点は、適切な化学平衡
移動技術を使用しないため、アセトニド反応が不完全であり、大量の反応物Ｆｍｏｃ－Ｄ
ＯＰＡ－ＯＨが残され、収率があまり良くなく、製品の分離精製が困難である点である。
【0012】
アルデヒド／ケトンとカテコールからアセタール／アセトニドを形成する反応は、可逆
反応であり、その順反応と逆反応の反応速度に大きな差がなく、平衡定数値が高くないた
め、収率を上げて精製の困難さを下げるために、反応系から副生成物である水／ＭｅＯＨ
を素早く効果的に除去することが非常に重要である。水－ベンゼン、ＭｅＯＨ－ベンゼン
、水－ＴＨＦ、ＭｅＯＨ－ＴＨＦの2相の相図を比較すると、ベンゼンは、ＴＨＦよりも
ＭｅＯＨ／水を運ぶ能力が高く、低濃度のＭｅＯＨ／水であっても反応系から素早く留出
されることができるため、反応物の残留量が低減され、目的生成物の收率が上がる。カテ
コールにアセトニド基を提供する一般的な試薬としては、アセトン（反応活性が最も低い
）、ＤＭＰ（活性が適切）、２－メトキシプロペン（２ＭＴ、活性が最も高い）が挙げら
れる。また、ＤＭＰは水と反応してアセトンとＭｅＯＨを生成するため、ＤＭＰでアセト
ニド環化反応を行う場合、可能な限りに水を除去する必要がある。無水塩化カルシウムは
、水とＭｅＯＨの両方を吸収できるため、副生成物を除去するための最良の吸着剤となる
。
反応であり、その順反応と逆反応の反応速度に大きな差がなく、平衡定数値が高くないた
め、収率を上げて精製の困難さを下げるために、反応系から副生成物である水／ＭｅＯＨ
を素早く効果的に除去することが非常に重要である。水－ベンゼン、ＭｅＯＨ－ベンゼン
、水－ＴＨＦ、ＭｅＯＨ－ＴＨＦの2相の相図を比較すると、ベンゼンは、ＴＨＦよりも
ＭｅＯＨ／水を運ぶ能力が高く、低濃度のＭｅＯＨ／水であっても反応系から素早く留出
されることができるため、反応物の残留量が低減され、目的生成物の收率が上がる。カテ
コールにアセトニド基を提供する一般的な試薬としては、アセトン（反応活性が最も低い
）、ＤＭＰ（活性が適切）、２－メトキシプロペン（２ＭＴ、活性が最も高い）が挙げら
れる。また、ＤＭＰは水と反応してアセトンとＭｅＯＨを生成するため、ＤＭＰでアセト
ニド環化反応を行う場合、可能な限りに水を除去する必要がある。無水塩化カルシウムは
、水とＭｅＯＨの両方を吸収できるため、副生成物を除去するための最良の吸着剤となる
。
【0013】
従来技術における多くの問題点に鑑みて、反応条件が穏和であり、操作プロセスが簡単
であり、製品の收率が高く、製品の純度が高く、製造コストが低く、産業規模に適するレ
ボドーパ含有重要な医薬品中間体の製造方法を開発することは、現在解決すべき課題であ
る。
であり、製品の收率が高く、製品の純度が高く、製造コストが低く、産業規模に適するレ
ボドーパ含有重要な医薬品中間体の製造方法を開発することは、現在解決すべき課題であ
る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0014】
本発明の１つの目的は、重要な医薬品中間体の合成方法、即ちドーパ含有オリゴペプチ
ドの重要中間体（例えば、Ｆｍｏｃ－ＤＯＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ
－ＤＯＰＡ（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｎｉｄｅ）－ＯＨ）の合成方法を提供することであ
る。本発明の利点は、たった２つの工程で完了することである。しかも、収率が高く、工
業的に製造することが可能となる。
ドの重要中間体（例えば、Ｆｍｏｃ－ＤＯＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ
－ＤＯＰＡ（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｎｉｄｅ）－ＯＨ）の合成方法を提供することであ
る。本発明の利点は、たった２つの工程で完了することである。しかも、収率が高く、工
業的に製造することが可能となる。
【0015】
本発明の別の目的は、ドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体である中間体の使用を提供
することである。新たな反応工程でパーキンソン病治療用徐放性プロドラッグ、具体的に
ドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体およびドーパの脂肪酸誘導体を合成する。
することである。新たな反応工程でパーキンソン病治療用徐放性プロドラッグ、具体的に
ドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体およびドーパの脂肪酸誘導体を合成する。
【0016】
本発明のさらなる別の目的は、ドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体及びドーパの脂肪
酸誘導体の製剤的特性に関する研究を提供することである。
酸誘導体の製剤的特性に関する研究を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0017】
本発明の技術手段は、具体的に下記の通りである。
【0018】
化合物ＩＩを出発原料とし、有機化合物ａを助溶媒とし、酸ｂの接触還元で化合物Ｉを
得る、反応式が下記の通りであるドーパオリゴペプチドの重要中間体の合成方法。
得る、反応式が下記の通りであるドーパオリゴペプチドの重要中間体の合成方法。
【0019】
【化1】
【0020】
有機化合物ａと化合物ＩＩを反応溶媒に加え、不活性ガスの保護下で加熱還流させた後
、環化試薬及び強酸ｂを加え、吸収剤を加えて水及び揮発性生成物を吸収させ、最終的に
Ｆｍｏｃ－ＤＯＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨである化合物Ｉを得る。
、環化試薬及び強酸ｂを加え、吸収剤を加えて水及び揮発性生成物を吸収させ、最終的に
Ｆｍｏｃ－ＤＯＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨである化合物Ｉを得る。
【0021】
前記有機化合物ａは、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジ
クロロベンゼン、イソプロパノール、ジエチルエーテル、メチルブチルケトン、メチルイ
ソブチルケトン又はピリジンなどの無水溶媒であり、好ましくは無水アセトンと無水ベン
ゼンの混合物である。
クロロベンゼン、イソプロパノール、ジエチルエーテル、メチルブチルケトン、メチルイ
ソブチルケトン又はピリジンなどの無水溶媒であり、好ましくは無水アセトンと無水ベン
ゼンの混合物である。
【0022】
前記酸ｂは、ＴｓＯＨ、カンファースルホン酸、メリット酸、ハロゲン化水素、トリフ
ルオロ酢酸、酢酸、及び強酸性イオン交換樹脂からなる群から選択される１種または複数
種であり、好ましくはＴｓＯＨである。
ルオロ酢酸、酢酸、及び強酸性イオン交換樹脂からなる群から選択される１種または複数
種であり、好ましくはＴｓＯＨである。
【0023】
前記環化試薬は、アセトン、２，２－ジメトキシプロパン（ＤＭＰ）、２－メトキシプ
ロペン（２ＭＴ）、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ベンゾフェノンなどのケトア
ルデヒド誘導体からなる群から選択される１種または複数種であり、好ましくはＤＭＰ、
シクロヘキサノンである。
ロペン（２ＭＴ）、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ベンゾフェノンなどのケトア
ルデヒド誘導体からなる群から選択される１種または複数種であり、好ましくはＤＭＰ、
シクロヘキサノンである。
【0024】
Ｒとして、アミノ保護基が挙げられるが、これに限定されない。Ｒとして、Ｐｈｔｈ－
、ＴＣＰ－、Ｄｔｓ－、Ｔｆａ－、Ａｃ－、Ａｌｏｃ－、ＭｅＣＯ２－、ＥｔＣＯ２－、
Ｂｏｃ－、Ｆｍｏｃ－、Ｔｅｏｃ－、Ｔｒｏｃ－、ＳＥＳ－、Ｔｒ－が挙げられるが、こ
れらに限定されない。好ましくはＦｍｏｃ－である。以下、Ｆｍｏｃ－を例とする。
、ＴＣＰ－、Ｄｔｓ－、Ｔｆａ－、Ａｃ－、Ａｌｏｃ－、ＭｅＣＯ２－、ＥｔＣＯ２－、
Ｂｏｃ－、Ｆｍｏｃ－、Ｔｅｏｃ－、Ｔｒｏｃ－、ＳＥＳ－、Ｔｒ－が挙げられるが、こ
れらに限定されない。好ましくはＦｍｏｃ－である。以下、Ｆｍｏｃ－を例とする。
【0025】
揮発性副生成物の吸収剤として、主に、水とＭｅＯＨを素早く吸収できる無水塩化カル
シウム（ＣａＣｌ２）を使用するが、その他の吸収剤を添加してもよい。その他の吸収剤
として、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、モレキュラーシーブなどが挙げら
れるが、これらに限定されない。吸収剤を収容する装置は、ソックスレー抽出器のサンプ
ルシリンダー、砂コアを備えた定圧滴下漏斗のいずれでもよい。揮発性副生成物の除去は
、常圧蒸留又は減圧蒸留によって行ってもよく、流体ポンプで無水溶媒及び環化試薬を追
加することで行う。好ましくは、ソックスレー抽出器のサンプルシリンダーに無水塩化カ
ルシウムを充填することである。
シウム（ＣａＣｌ２）を使用するが、その他の吸収剤を添加してもよい。その他の吸収剤
として、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、モレキュラーシーブなどが挙げら
れるが、これらに限定されない。吸収剤を収容する装置は、ソックスレー抽出器のサンプ
ルシリンダー、砂コアを備えた定圧滴下漏斗のいずれでもよい。揮発性副生成物の除去は
、常圧蒸留又は減圧蒸留によって行ってもよく、流体ポンプで無水溶媒及び環化試薬を追
加することで行う。好ましくは、ソックスレー抽出器のサンプルシリンダーに無水塩化カ
ルシウムを充填することである。
【0026】
前記化合物ＩＩとＤＭＰとのモル比は、０．８～２０であり、好ましくは２．５である
。前記化合物ＩＩとシクロヘキサノンとのモル比は、１～５０であり、好ましくは１０で
ある。反応温度は、溶媒の還流温度、即ち８０～１２０℃の範囲に制御する。
。前記化合物ＩＩとシクロヘキサノンとのモル比は、１～５０であり、好ましくは１０で
ある。反応温度は、溶媒の還流温度、即ち８０～１２０℃の範囲に制御する。
【0027】
前記化合物IIの製造プロセスは下記の通りである。
【0028】
（１）Ｎａ２Ｂ４Ｏ７・１０Ｈ２Ｏ及び水を１０００ｍｌの三口フラスコに加え、均一
に攪拌する。
に攪拌する。
【0029】
（２）窒素、アルゴンなどの不活性ガスを３０分間流した後、Ｌ－ＤＯＰＡ及びＮａ２
ＣＯ３を加え、次いでＦｍｏｃ－ＯＳｕを含有するＴＨＦを滴下し、攪拌を続ける。２Ｎ
のＨＣｌで溶液をｐＨ＝３に調整し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加え、回転蒸発で濃縮した後、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、
少量になるまで回転蒸発し、石油エーテルを加え、化合物ＩＩを得る。
ＣＯ３を加え、次いでＦｍｏｃ－ＯＳｕを含有するＴＨＦを滴下し、攪拌を続ける。２Ｎ
のＨＣｌで溶液をｐＨ＝３に調整し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加え、回転蒸発で濃縮した後、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、
少量になるまで回転蒸発し、石油エーテルを加え、化合物ＩＩを得る。
【発明の効果】
【0030】
本発明は、従来技術に比べて、下記の技術的効果を奏する。
【0031】
２つの工程でＦｍｏｃ－ＤＯＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨを合成できることから
、カルボキシ基の保護と脱保護の２つの工程の反応を避けることができる。
、カルボキシ基の保護と脱保護の２つの工程の反応を避けることができる。
【0032】
（１）Ｆｍｏｃ－ＤＯＰＡ－ＯＨのベンゼン中での溶解度が低いため、無水アセトンと
無水ベンゼンを溶媒とする。これにより、ベンゼンの優れた水とＭｅＯＨを運ぶ能力を十
分利用できると共に、アセトンを助溶媒とすることで反応物の溶解度を向上させることが
できる。
無水ベンゼンを溶媒とする。これにより、ベンゼンの優れた水とＭｅＯＨを運ぶ能力を十
分利用できると共に、アセトンを助溶媒とすることで反応物の溶解度を向上させることが
できる。
【0033】
（２）弱酸性のＴｓＯＨトリメチルピリジン塩の代わりに、ＴｓＯＨやカンファースル
ホン酸などの強酸を触媒とすることで、反応速度を上げ、反応時間を短縮し、副生成物の
生成を低減することができる。
ホン酸などの強酸を触媒とすることで、反応速度を上げ、反応時間を短縮し、副生成物の
生成を低減することができる。
【0034】
（３）ＣａＣｌ２を用いて反応系中の水及びＭｅＯＨを吸収することで、反応物Ｆｍｏ
ｃ－ＤＯＰＡ－ＯＨが完全に反応することができ、生成物に混入されることがないため、
生成物の分離が易くなる。本発明では、本方法による主な副生成物を分離して同定したと
ころ、Ｆｍｏｃ－ＤＯＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－Ｏｍｅであると確認され、ポリペプ
チドの固相合成に影響を与えず除去されなくても良いから、製品の精製がより易くなる。
ｃ－ＤＯＰＡ－ＯＨが完全に反応することができ、生成物に混入されることがないため、
生成物の分離が易くなる。本発明では、本方法による主な副生成物を分離して同定したと
ころ、Ｆｍｏｃ－ＤＯＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－Ｏｍｅであると確認され、ポリペプ
チドの固相合成に影響を与えず除去されなくても良いから、製品の精製がより易くなる。
【0035】
（４）本発明の利点は、たった２つの工程で完了できることである。しかも、收率が高
く、コストが低減され、反応が穏和であり、高圧や高温などの厳しい反応条件を必要とせ
ず操作が簡単であり、後処理プロセスで結晶を繰り返すなどの工程を必要としない。
く、コストが低減され、反応が穏和であり、高圧や高温などの厳しい反応条件を必要とせ
ず操作が簡単であり、後処理プロセスで結晶を繰り返すなどの工程を必要としない。
【0036】
本発明の別の目的は、ドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体である中間体の使用を提供
することである。前記化合物Ｉを用いて新たな中間生成物又は最終生成物を合成すること
で、新たな反応工程及び合成方法を提供でき、またパーキンソン病治療用徐放性プロドラ
ッグ、具体的にドーパ含有オリゴペプチド、ドーパオリゴペプチドと脂肪酸の複合体（脂
肪酸オリゴペプチド）及びドーパの脂肪酸誘導体を合成できる。
することである。前記化合物Ｉを用いて新たな中間生成物又は最終生成物を合成すること
で、新たな反応工程及び合成方法を提供でき、またパーキンソン病治療用徐放性プロドラ
ッグ、具体的にドーパ含有オリゴペプチド、ドーパオリゴペプチドと脂肪酸の複合体（脂
肪酸オリゴペプチド）及びドーパの脂肪酸誘導体を合成できる。
【0037】
前記最終生成物の１つは、ドーパ含有脂肪酸誘導体である。
【0038】
【化3】
【0039】
式中、Ｒは、Ｃ１２～Ｃ３０の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和脂肪酸を表し、好まし
くはパルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸
、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸であり、より好ましくはパルミチン酸、ステアリン酸
、ミリスチン酸からなる群から選択される１種である。
くはパルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸
、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸であり、より好ましくはパルミチン酸、ステアリン酸
、ミリスチン酸からなる群から選択される１種である。
【0040】
具体的な工程は、下記の通りである。
ａ）ＣＴＣ樹脂をＳＯＣｌ２／ＤＣＭに加えて活性化した後、ＤＣＭで洗浄する。
ｂ）Ｆｍｏｃ－ＤＯＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨをＤＣＭに溶かし、ＤＩＥＡを
加え、混ぜた後、固相合成管に注ぐ。
ｃ）ＤＩＥＡ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭでキャッピングした後、２０％の４－メチルピペリジ
ン／ＤＭＦでＦｍｏｃを除去する。
ｄ）ステアリン酸クロリドを適量のＤＣＭに溶かし、ＤＩＥＡを加え、混ぜた後、固相
合成管に注ぎ、５～１６ｈ揺り動かす。
ｅ）ニンヒドリンで反応が完了したことを確認した後、２％のＴＦＡ／ＤＣＭ溶液で樹
脂を濯ぎ、保護されたドーパ－ステアリン酸複合体を得る。
ｆ）使用時に、ＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ２Ｏ（９５／２．５／２．５）でアセトニド保護を
除去し、ステアリン酸とＬ－ＤＯＰＡの複合体を製造する。
ａ）ＣＴＣ樹脂をＳＯＣｌ２／ＤＣＭに加えて活性化した後、ＤＣＭで洗浄する。
ｂ）Ｆｍｏｃ－ＤＯＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨをＤＣＭに溶かし、ＤＩＥＡを
加え、混ぜた後、固相合成管に注ぐ。
ｃ）ＤＩＥＡ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭでキャッピングした後、２０％の４－メチルピペリジ
ン／ＤＭＦでＦｍｏｃを除去する。
ｄ）ステアリン酸クロリドを適量のＤＣＭに溶かし、ＤＩＥＡを加え、混ぜた後、固相
合成管に注ぎ、５～１６ｈ揺り動かす。
ｅ）ニンヒドリンで反応が完了したことを確認した後、２％のＴＦＡ／ＤＣＭ溶液で樹
脂を濯ぎ、保護されたドーパ－ステアリン酸複合体を得る。
ｆ）使用時に、ＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ２Ｏ（９５／２．５／２．５）でアセトニド保護を
除去し、ステアリン酸とＬ－ＤＯＰＡの複合体を製造する。
【0041】
前記最終生成物の1つは、ドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体である。
【0042】
【化2】
【0043】
式中、Ｒは、Ｃ１２～Ｃ３０の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和脂肪酸を表し、例えば
、ラウリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、リノール酸、
オレイン酸、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸であり、より好ましくはパルミチン酸、ス
テアリン酸、及びミリスチン酸からなる群から選択される１種である。Ｒ１は、人体と良
好な適合性を有するＬ型またはＤ型アミノ酸の側鎖であり、２０種類の一般的なアミノ酸
、β－アラニン、タウリン、シトルリンが挙げられるが、これらに限定されない。好まし
くはＡｓｐである。Ｌ－ＤＯＰＡは、ジペプチドのＮ末端に位置してもよく、ジペプチド
のＣ末端に位置してもよい。下記図では、Ｎ末端を例とする。Ｆｍｏｃ－によるポリペプ
チドの固相合成法により目的生成物を製造し、合成スキームが下記図に示される。
、ラウリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、リノール酸、
オレイン酸、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸であり、より好ましくはパルミチン酸、ス
テアリン酸、及びミリスチン酸からなる群から選択される１種である。Ｒ１は、人体と良
好な適合性を有するＬ型またはＤ型アミノ酸の側鎖であり、２０種類の一般的なアミノ酸
、β－アラニン、タウリン、シトルリンが挙げられるが、これらに限定されない。好まし
くはＡｓｐである。Ｌ－ＤＯＰＡは、ジペプチドのＮ末端に位置してもよく、ジペプチド
のＣ末端に位置してもよい。下記図では、Ｎ末端を例とする。Ｆｍｏｃ－によるポリペプ
チドの固相合成法により目的生成物を製造し、合成スキームが下記図に示される。
【0044】
［化４］
【0045】
工程は、下記ようにまとめる。
【0046】
ＣＴＣ樹脂を固相材料とし、アセトニドで保護されたレボドーパ中間体Ｆｍｏｃ－ＤＯ
ＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨとＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨを反応物とし
、４－メチルピペリジン（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）をＦｍｏｃ－の脱保
護剤とし、酸クロリド、酸無水物または活性化エステル（ＢＯＰ／ＨＯＢｔ）を活性化さ
れた脂肪酸とし、２％のＴＦＡを用いて合成されたドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体
を樹脂から切り出し、側鎖が保護された中間生成物を得る。使用時に、９５％のＴＦＡを
用いて中間生成物の側鎖保護基を素早く除去し、目的脂肪酸ドーパ複合体を得る。
ＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨとＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨを反応物とし
、４－メチルピペリジン（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）をＦｍｏｃ－の脱保
護剤とし、酸クロリド、酸無水物または活性化エステル（ＢＯＰ／ＨＯＢｔ）を活性化さ
れた脂肪酸とし、２％のＴＦＡを用いて合成されたドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体
を樹脂から切り出し、側鎖が保護された中間生成物を得る。使用時に、９５％のＴＦＡを
用いて中間生成物の側鎖保護基を素早く除去し、目的脂肪酸ドーパ複合体を得る。
【0047】
前記技術により、本発明の前記Ｃ１２～Ｃ３０の直鎖または分岐鎖の脂肪酸を合成する
。具体な前記化合物は下記の通りである。
。具体な前記化合物は下記の通りである。
【0048】
［表１］脂肪酸による変性したＬ－ＤＯＰＡ含有アミノ酸誘導体の略語
【0049】
本発明のさらなる別の目的は、医薬組成物を提供することである。かかる医薬組成物は
、前記化合物Ｉまたはそれを用いて合成した脂肪酸誘導体、脂肪酸複合体、或いは化合物
Ｉを用いて合成した新たな中間生成物又は最終生成物又はこれらの薬学的に許容される塩
と、１種または複数種の薬学的に許容される医薬賦形剤とを含有する。
、前記化合物Ｉまたはそれを用いて合成した脂肪酸誘導体、脂肪酸複合体、或いは化合物
Ｉを用いて合成した新たな中間生成物又は最終生成物又はこれらの薬学的に許容される塩
と、１種または複数種の薬学的に許容される医薬賦形剤とを含有する。
【0050】
本発明のさらなる別の目的は、パーキンソン病の患者に栄養を補充し且つドーパ薬を提
供するための医薬品の組み合わせを提供することである。かかる医薬品の組み合わせは、
ドーパ含有オリゴペプチド、脂肪酸、ドーパアミノ酸複合体、脂肪酸オリゴペプチドの如
何なる組み合わせであり、好ましくは化合物Ｉ、ドーパジペプチド、脂肪酸、ドーパアミ
ノ酸複合体を含有する如何なる組み合わせ、又は、脂肪酸とドーパ含有オリゴペプチドの
複合体、化合物Ｉを用いて合成した中間生成物又は最終生成物又はこれらの薬学的に許容
される塩と、１種または複数種の薬学的に許容される医薬賦形剤とを含有する組み合わせ
である。
供するための医薬品の組み合わせを提供することである。かかる医薬品の組み合わせは、
ドーパ含有オリゴペプチド、脂肪酸、ドーパアミノ酸複合体、脂肪酸オリゴペプチドの如
何なる組み合わせであり、好ましくは化合物Ｉ、ドーパジペプチド、脂肪酸、ドーパアミ
ノ酸複合体を含有する如何なる組み合わせ、又は、脂肪酸とドーパ含有オリゴペプチドの
複合体、化合物Ｉを用いて合成した中間生成物又は最終生成物又はこれらの薬学的に許容
される塩と、１種または複数種の薬学的に許容される医薬賦形剤とを含有する組み合わせ
である。
【0051】
本発明のさらなる別の目的は、製剤を提供することである。かかる製剤は、ドーパ含有
オリゴペプチド、脂肪酸オリゴペプチドをそれ自体で、又は医薬品用高分子材料との複合
により形成されたパーキンソン病治療用プロドラッグ製剤であり、ドーパ代謝酵素阻害剤
を配合してもよいパーキンソン病治療用プロドラッグ製剤である。
オリゴペプチド、脂肪酸オリゴペプチドをそれ自体で、又は医薬品用高分子材料との複合
により形成されたパーキンソン病治療用プロドラッグ製剤であり、ドーパ代謝酵素阻害剤
を配合してもよいパーキンソン病治療用プロドラッグ製剤である。
【0052】
前記製剤は、好ましくはゲル剤、注射剤又は経口剤のいずれかである。
【0053】
本発明は、従来技術に比べて、下記の顕著な効果を奏する。
【0054】
（１）ゲル検出を行ったところ、下記のことが分かる。パーキンソン病治療薬の設計に
新たなアイデアを提供することができる。開発された最終生成物について、ＦＤＤ－１２
はゲル化できず、ＦＤＤ－１６、ＦＤＤ－１８、ＦＤＤ－１４のいずれも安定的にゲル化
できる。特に、ＦＤＤ－１６とＦＤＤ－１４は、ゲル化の濃度範囲がより広く、更なる製
剤の実験に適する。
新たなアイデアを提供することができる。開発された最終生成物について、ＦＤＤ－１２
はゲル化できず、ＦＤＤ－１６、ＦＤＤ－１８、ＦＤＤ－１４のいずれも安定的にゲル化
できる。特に、ＦＤＤ－１６とＦＤＤ－１４は、ゲル化の濃度範囲がより広く、更なる製
剤の実験に適する。
【図面の簡単な説明】
【0055】
【発明を実施するための形態】
【0056】
本発明者らは、本発明の技術手段の実現可能性を検証するために、重要中間体、最終生
成物の合成方法及び検出手段に関する研究を行った。なお、本発明の重要中間体、最終生
成物の合成方法及び検出手段は、本発明の代表的な最終生成物、合成方法及び検出手段で
ある。本発明に含まれるその他の最終生成物、合成方法及び検出手段は、スペースの制限
でここで省略する。
成物の合成方法及び検出手段に関する研究を行った。なお、本発明の重要中間体、最終生
成物の合成方法及び検出手段は、本発明の代表的な最終生成物、合成方法及び検出手段で
ある。本発明に含まれるその他の最終生成物、合成方法及び検出手段は、スペースの制限
でここで省略する。
【実施例】
【0057】
実施例１ Ｆｍｏｃ－ＤＯＰＡ（Acetonide）－ＯＨの合成は下記の通りである。
【0058】
【化5】
【0059】
ａ．１４．３ｇのＮａ２Ｂ４Ｏ７・１０Ｈ２Ｏ（３７．５ｍｍｏｌ）、２００ｍｌの水
、磁気攪拌子を１０００ｍｌの三口フラスコに加えた。アルゴンガスを３０分間流した後
、１４．８ｇのＬ－ＤＯＰＡ（７５ｍｍｏｌ）と８．０ｇ（７５ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ
３を加えた。次いで、２００ｍｌのＦｍｏｃ－ＯＳｕ（２７．８ｇ、９０ｍｍｏｌ）ＴＨ
Ｆ液を滴下し、さらに１２時間の攪拌を続けた。２ＮのＨＣｌで溶液をｐＨ＝３に調整し
、１０～２０ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ３を加え、回転蒸発で濃縮した後、ＥｔＯＡｃで抽出した
。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、少量になるまで回
転蒸発し、石油エーテルを加え、化合物５（白色の粉末、２８．９ｇ、９１％）を得た。
ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃａｌｃｄ． ４２０．１４４２、Ｆｏｕｎｄ４２０．１４４
８。
、磁気攪拌子を１０００ｍｌの三口フラスコに加えた。アルゴンガスを３０分間流した後
、１４．８ｇのＬ－ＤＯＰＡ（７５ｍｍｏｌ）と８．０ｇ（７５ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ
３を加えた。次いで、２００ｍｌのＦｍｏｃ－ＯＳｕ（２７．８ｇ、９０ｍｍｏｌ）ＴＨ
Ｆ液を滴下し、さらに１２時間の攪拌を続けた。２ＮのＨＣｌで溶液をｐＨ＝３に調整し
、１０～２０ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ３を加え、回転蒸発で濃縮した後、ＥｔＯＡｃで抽出した
。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、少量になるまで回
転蒸発し、石油エーテルを加え、化合物５（白色の粉末、２８．９ｇ、９１％）を得た。
ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃａｌｃｄ． ４２０．１４４２、Ｆｏｕｎｄ４２０．１４４
８。
【0060】
１００ｍｌの二口フラスコに、２．１ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物５を反応物とし、Ｃａ
Ｃｌ２を吸収剤とし、ＨＰＬＣを検出方法とし、工程ｂの最適な反応条件、即ち、主溶媒
、助溶媒、アセトニド提供用試薬、ＤＭＰのモル数、反応温度、反応時間、触媒をスクリ
ーニングした。実験によると、ベンゼン、トルエン、アセトン、ＴＨＦ又はＤＭＦを溶媒
とする場合、ベンゼン中での反応効果が一番良く（副生成物：不純物６）、トルエン中で
の反応効果が二番目良く（副生成物：不純物７）、ＴＨＦとＤＭＦの中では化合物Ｉが殆
ど検出されなかったことがわかる。化合物５はベンゼン中での溶解度が低いため、助溶媒
であるアセトンを添加すると、化合物Ｉの収率が一倍上がるが、ＴＨＦとＤＭＦを添加す
る場合は検出されないと確認した。触媒について、強酸性・低酸化性触媒の効果が良く、
ＴｓＯＨ＞カンファースルホン酸＞ＴＦＡ＞ＨＯＡｃであると確認した。アセトニド基の
提供について、アセトンの活性が低すぎ、ＤＭＰの活性が適切であり、２ＭＴの活性が高
すぎて低温でもドーパのカルボキシ基をメチルエステル（不純物８）に変換させることが
できる。ＤＭＰの使用量について、２倍未満の当量では、反応が完全に進行できず、１０
倍以上の当量では、ドーパのカルボキシ基がメチルエステル化される割合は高くなり、２
．５倍のモル当量が最適である。
Ｃｌ２を吸収剤とし、ＨＰＬＣを検出方法とし、工程ｂの最適な反応条件、即ち、主溶媒
、助溶媒、アセトニド提供用試薬、ＤＭＰのモル数、反応温度、反応時間、触媒をスクリ
ーニングした。実験によると、ベンゼン、トルエン、アセトン、ＴＨＦ又はＤＭＦを溶媒
とする場合、ベンゼン中での反応効果が一番良く（副生成物：不純物６）、トルエン中で
の反応効果が二番目良く（副生成物：不純物７）、ＴＨＦとＤＭＦの中では化合物Ｉが殆
ど検出されなかったことがわかる。化合物５はベンゼン中での溶解度が低いため、助溶媒
であるアセトンを添加すると、化合物Ｉの収率が一倍上がるが、ＴＨＦとＤＭＦを添加す
る場合は検出されないと確認した。触媒について、強酸性・低酸化性触媒の効果が良く、
ＴｓＯＨ＞カンファースルホン酸＞ＴＦＡ＞ＨＯＡｃであると確認した。アセトニド基の
提供について、アセトンの活性が低すぎ、ＤＭＰの活性が適切であり、２ＭＴの活性が高
すぎて低温でもドーパのカルボキシ基をメチルエステル（不純物８）に変換させることが
できる。ＤＭＰの使用量について、２倍未満の当量では、反応が完全に進行できず、１０
倍以上の当量では、ドーパのカルボキシ基がメチルエステル化される割合は高くなり、２
．５倍のモル当量が最適である。
【0061】
【化6】
【0062】
ｂ．１００ｍｌの二口フラスコに、２．１ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物５、５ｍｌの無水
アセトン及び７０ｍｌの無水ベンゼンを加えた。アルゴンガス下で、１５分間加熱還流し
た後、１．５ｍＬ（１２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＰ及び２０ｍｇのＴｓＯＨを加え、無水Ｃ
ａＣｌ２（ソックスレー抽出器、又は砂コアを備えた定圧滴下漏斗に充填されたもの）で
反応系中のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨを吸収した。塩化第二鉄による検出法で反応の進行をモニタ
ーし、約１～２時間で反応が完了した。冷却後、短いシリカゲルカラムで溶液を濾過し、
ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃでシリカゲルカラムを洗浄し、ろ過液を合わせ、回転蒸発した後、淡
黄色の固体が得られ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで再結晶し、目的化合物４を得た（２．
０ｇ、８９％）。
アセトン及び７０ｍｌの無水ベンゼンを加えた。アルゴンガス下で、１５分間加熱還流し
た後、１．５ｍＬ（１２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＰ及び２０ｍｇのＴｓＯＨを加え、無水Ｃ
ａＣｌ２（ソックスレー抽出器、又は砂コアを備えた定圧滴下漏斗に充填されたもの）で
反応系中のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨを吸収した。塩化第二鉄による検出法で反応の進行をモニタ
ーし、約１～２時間で反応が完了した。冷却後、短いシリカゲルカラムで溶液を濾過し、
ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃでシリカゲルカラムを洗浄し、ろ過液を合わせ、回転蒸発した後、淡
黄色の固体が得られ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで再結晶し、目的化合物４を得た（２．
０ｇ、８９％）。
【0063】
化合物６：HRMS [M+H]+ Calcd. 474.1911、Found 474.1912. 1HNMR δ 7.89-7.84 (m、
2H)、7.64 (m、2H)、7.43-7.39(m、2H)、7.34-7.27(m,2H)、6.765(d、J= 1.7Hz、1H)、6.
698 (d、J=3.9Hz、1H)、6.647(dd、J=3.9Hz、J’=1.7Hz、1H)、4.242-4.180(m、4H)、3.6
2 (s、3H)、2.954(dd、J=13.8、J’=4.9Hz、1H)、2.791(dd、J=13.8、J’’=10.4Hz、1H)
、1.577(s、6H). 13CNMR δ 172.35、155.89、146.71、145.48、143.70、140.70、140.67
、130.53、127.61、127.04、125.22、125.16、121.65、120.10、117.60、109.25、107.75
、65.63、55.70、51.90、36.11、25.48.
2H)、7.64 (m、2H)、7.43-7.39(m、2H)、7.34-7.27(m,2H)、6.765(d、J= 1.7Hz、1H)、6.
698 (d、J=3.9Hz、1H)、6.647(dd、J=3.9Hz、J’=1.7Hz、1H)、4.242-4.180(m、4H)、3.6
2 (s、3H)、2.954(dd、J=13.8、J’=4.9Hz、1H)、2.791(dd、J=13.8、J’’=10.4Hz、1H)
、1.577(s、6H). 13CNMR δ 172.35、155.89、146.71、145.48、143.70、140.70、140.67
、130.53、127.61、127.04、125.22、125.16、121.65、120.10、117.60、109.25、107.75
、65.63、55.70、51.90、36.11、25.48.
【0064】
化合物７：HRMS [M+H]+ Calcd. 500.2068、Found 500.2063. 1HNMR δ 7.88(d、2H)、7
.66(m、2H)、7.65(s、1H)、7.40(m,2H)、7.30(m,2H)、6.79(s、1H)、6.71(m、2H)、5.46(
m、1H)、4.16(m、4H)、2.99(dd、J= 13.9、4.4Hz、1H)、2.77(dd、J= 13.9、10.6Hz)、1.
73(m、3H)、1.68(m、3H)、1.63(d、J=5.1Hz、3H) . 13CNMR δ 173.38、155.93、146.53
、145.26、143.76、143.72、140.68、140.65、139.23、131.15、127.60(CH)、127.06(CH)
、125.32(CH)、125.21(CH)、124.59(CH)、121.72(CH)、120.08(CH)、116.10、109.22(CH)
、107.68(CH)、65.64(CH2)、55.74(CH)、46.58(CH2)、36.21(CH2)、26.12(CH3)、26.10(C
H3)、26.06(CH3)、18.87(CH3). HSQC: 120.08(7.88)、125.32(7.66)、125.21(7.66)、127
.60(7.40)、127.06(7.30)、109.22(6.79)、121.72(6.71)、107.68(6.71)、124.59(5.46)
、18.87(1.73)、26.12(1.68)、26.10(1.68)、26.06(1.63). HMBC 5.46(116.10、26.12-10
、18.87)、1.73(26.12-10、124.59、139.23)、1.68(18.87、139.37)、1.63(116.10)
.66(m、2H)、7.65(s、1H)、7.40(m,2H)、7.30(m,2H)、6.79(s、1H)、6.71(m、2H)、5.46(
m、1H)、4.16(m、4H)、2.99(dd、J= 13.9、4.4Hz、1H)、2.77(dd、J= 13.9、10.6Hz)、1.
73(m、3H)、1.68(m、3H)、1.63(d、J=5.1Hz、3H) . 13CNMR δ 173.38、155.93、146.53
、145.26、143.76、143.72、140.68、140.65、139.23、131.15、127.60(CH)、127.06(CH)
、125.32(CH)、125.21(CH)、124.59(CH)、121.72(CH)、120.08(CH)、116.10、109.22(CH)
、107.68(CH)、65.64(CH2)、55.74(CH)、46.58(CH2)、36.21(CH2)、26.12(CH3)、26.10(C
H3)、26.06(CH3)、18.87(CH3). HSQC: 120.08(7.88)、125.32(7.66)、125.21(7.66)、127
.60(7.40)、127.06(7.30)、109.22(6.79)、121.72(6.71)、107.68(6.71)、124.59(5.46)
、18.87(1.73)、26.12(1.68)、26.10(1.68)、26.06(1.63). HMBC 5.46(116.10、26.12-10
、18.87)、1.73(26.12-10、124.59、139.23)、1.68(18.87、139.37)、1.63(116.10)
【0065】
化合物８：HRMS [M+H]+ Calcd. 434.1598、Found 434.1603. 1HNMR δ 8.78(1H)、8.24
(1H)、7.88(s,1H)、7.87(s、1H)、7.82(1H)、7.66(m、2H)、7.41(m,2H)、7.32(m,2H)、6.
64(d、J= 2.0Hz、1H)、6.62（s、1H）、6.49(dd、J= 8.0、2.0Hz、1H)、4.25-4.12(m、4H
)、3.61(s、3H、OCH3)、2.86(dd、J=13.8、5.3Hz、1H)、2.72(dd、J=13.8、9.8Hz、1H).
13CNMR δ 172.60、155.95、145.01、143.96、143.77、140.73、128.17、127.68、127.14
、125.32、125.27、120.15、119.85、116.43、115.40、65.71、55.98、51.89 (OCH3),46.
60、36.06.
(1H)、7.88(s,1H)、7.87(s、1H)、7.82(1H)、7.66(m、2H)、7.41(m,2H)、7.32(m,2H)、6.
64(d、J= 2.0Hz、1H)、6.62（s、1H）、6.49(dd、J= 8.0、2.0Hz、1H)、4.25-4.12(m、4H
)、3.61(s、3H、OCH3)、2.86(dd、J=13.8、5.3Hz、1H)、2.72(dd、J=13.8、9.8Hz、1H).
13CNMR δ 172.60、155.95、145.01、143.96、143.77、140.73、128.17、127.68、127.14
、125.32、125.27、120.15、119.85、116.43、115.40、65.71、55.98、51.89 (OCH3),46.
60、36.06.
【0066】
（削除）
【0067】
（削除）
【0068】
（削除）
【0069】
（削除）
【0070】
（削除）
【0071】
（削除）
【0072】
（削除）
【0073】
（削除）
【0074】
（削除）
【0075】
（削除）
【0076】
（削除）
【0077】
（削除）
【0078】
実施例６ ドーパの脂肪酸誘導体の製造（ラウリン酸とＬ－ＤＯＰＡの複合体の合成）
【0079】
合成スキームは、下記図に示される。
【0080】
【化7】
【0081】
ａ）５ｇのＣＴＣ樹脂をＳＯＣｌ２／ＤＣＭ（３３ｍｌ、１：１０）に加えて５～１６
ｈ活性化した後、ＤＣＭで５回洗浄した。Ｆｍｏｃ－ＤＯＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－
ＯＨ（４．１４ｇ、９ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶かし、６．６ｍｌのＤＩＥＡを加え、混ぜ
た後、固相合成管に注いだ。
ｈ活性化した後、ＤＣＭで５回洗浄した。Ｆｍｏｃ－ＤＯＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－
ＯＨ（４．１４ｇ、９ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶かし、６．６ｍｌのＤＩＥＡを加え、混ぜ
た後、固相合成管に注いだ。
【0082】
ｂ）ＤＩＥＡ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５：１５：８０）でキャッピングした後、２０％の
４－メチルピペリジン／ＤＭＦでＦｍｏｃを除去した。１．２４ｍＬのラウリン酸クロリ
ドを適量のＤＣＭに溶かし、１．２９ｍＬのＤＩＥＡを加え、混ぜた後、固相合成管に注
ぎ、５～１６ｈ揺り動かした。ニンヒドリンで反応が完了したことを確認した後、２％の
ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液で樹脂を濯ぎ、保護されたドーパ－ラウリン酸複合体を得た。
４－メチルピペリジン／ＤＭＦでＦｍｏｃを除去した。１．２４ｍＬのラウリン酸クロリ
ドを適量のＤＣＭに溶かし、１．２９ｍＬのＤＩＥＡを加え、混ぜた後、固相合成管に注
ぎ、５～１６ｈ揺り動かした。ニンヒドリンで反応が完了したことを確認した後、２％の
ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液で樹脂を濯ぎ、保護されたドーパ－ラウリン酸複合体を得た。
【0083】
ｃ）使用時に、ＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ２Ｏ（９５／２．５／２．５）でアセトニド保護を
除去し、ラウリン酸とＬ－ＤＯＰＡの複合体であるＦＤ－１２を製造した。ＨＲＭＳ ［
Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３８０．２４３１、実験値３８０．２４３５。
除去し、ラウリン酸とＬ－ＤＯＰＡの複合体であるＦＤ－１２を製造した。ＨＲＭＳ ［
Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３８０．２４３１、実験値３８０．２４３５。
【0084】
実施例７ ドーパの脂肪酸誘導体の製造（ステアリン酸とＬ－ＤＯＰＡの複合体の合成
）
）
【0085】
【化8】
【0086】
ａ）５ｇのＣＴＣ樹脂をＳＯＣｌ２／ＤＣＭ（３３ｍｌ、１：１０）に加えて５～１６
ｈ活性化した後、ＤＣＭで５回洗浄した。Ｆｍｏｃ－ＤＯＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－
ＯＨ（４．１４ｇ、９ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶かし、６．６ｍｌのＤＩＥＡを加え、混ぜ
た後、固相合成管に注いだ。
ｈ活性化した後、ＤＣＭで５回洗浄した。Ｆｍｏｃ－ＤＯＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－
ＯＨ（４．１４ｇ、９ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶かし、６．６ｍｌのＤＩＥＡを加え、混ぜ
た後、固相合成管に注いだ。
【0087】
ｂ）ＤＩＥＡ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５：１５：８０）でキャッピングした後、２０％の
４－メチルピペリジン／ＤＭＦでＦｍｏｃを除去した。１．２４ｍＬのステアリン酸クロ
リドを適量のＤＣＭに溶かし、１．２９ｍＬのＤＩＥＡを加え、混ぜた後、固相合成管に
注ぎ、５～１６ｈ揺り動かした。ニンヒドリンで反応が完了したことを確認した後、２％
のＴＦＡ／ＤＣＭ溶液で樹脂を濯ぎ、保護されたドーパ－ステアリン酸複合体を得た。
４－メチルピペリジン／ＤＭＦでＦｍｏｃを除去した。１．２４ｍＬのステアリン酸クロ
リドを適量のＤＣＭに溶かし、１．２９ｍＬのＤＩＥＡを加え、混ぜた後、固相合成管に
注ぎ、５～１６ｈ揺り動かした。ニンヒドリンで反応が完了したことを確認した後、２％
のＴＦＡ／ＤＣＭ溶液で樹脂を濯ぎ、保護されたドーパ－ステアリン酸複合体を得た。
【0088】
ｃ）使用時に、ＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ２Ｏ（９５／２．５／２．５）でアセトニド保護を
除去し、ステアリン酸とＬ－ＤＯＰＡの複合体であるＦＤ－１８を製造した。ＨＲＭＳ
［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値４６４．３３７１、実験値４６４．３３７３。
除去し、ステアリン酸とＬ－ＤＯＰＡの複合体であるＦＤ－１８を製造した。ＨＲＭＳ
［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値４６４．３３７１、実験値４６４．３３７３。
【0089】
実施例８ ドーパの脂肪酸誘導体の製造（ラウリン酸とＬ－ＤＯＰＡ－Ｌ－Ａｓｐの複
合体の合成）
合体の合成）
【0090】
Ｆｍｏｃ－によるポリペプチドの固相合成法を用いて目的生成物を製造した。合成スキ
ームは、下記図に示される。
ームは、下記図に示される。
【0091】
【化9】
【0092】
まとめると、ＣＴＣ樹脂を固相材料とし、アセトニドで保護されたレボドーパ中間体Ｆ
ｍｏｃ－ＤＯＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨとＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ
を反応物とし、４－メチルピペリジン（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）をＦｍ
ｏｃ－の脱保護剤とし、ラウリン酸クロリドを活性化された脂肪酸とし、２％のＴＦＡを
用いて合成されたドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体を樹脂から切り出し、側鎖が保護
された中間生成物を得た。
９５％のＴＦＡを用いて中間生成物の側鎖保護基を素早く除去し、目的脂肪酸ドーパ複
合体であるＦＤＤ－１２を得た。ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値４９５．２７００、実
験値４９５．２７０１。
ｍｏｃ－ＤＯＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨとＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ
を反応物とし、４－メチルピペリジン（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）をＦｍ
ｏｃ－の脱保護剤とし、ラウリン酸クロリドを活性化された脂肪酸とし、２％のＴＦＡを
用いて合成されたドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体を樹脂から切り出し、側鎖が保護
された中間生成物を得た。
９５％のＴＦＡを用いて中間生成物の側鎖保護基を素早く除去し、目的脂肪酸ドーパ複
合体であるＦＤＤ－１２を得た。ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値４９５．２７００、実
験値４９５．２７０１。
【0093】
実施例９ ドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体の製造（パルミチン酸とＬ－ＤＯＰＡ
－Ｌ－Ａｓｐの複合体の合成）
－Ｌ－Ａｓｐの複合体の合成）
【0094】
Ｆｍｏｃ－によるポリペプチドの固相合成法を用いて目的生成物を製造した。合成スキ
ームは、下記図に示される。
ームは、下記図に示される。
【0095】
【化10】
【0096】
ＣＴＣ樹脂を固相材料とし、アセトニドで保護されたレボドーパ中間体Ｆｍｏｃ－ＤＯ
ＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨとＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨを反応物とし
、４－メチルピペリジン（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）をＦｍｏｃ－の脱保
護剤とし、ＢＯＰ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡを用いてパルミチン酸を活性化し、２％のＴＦＡ
を用いて合成されたドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体を樹脂から切り出し、側鎖が保
護された中間生成物を得た。
ＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨとＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨを反応物とし
、４－メチルピペリジン（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）をＦｍｏｃ－の脱保
護剤とし、ＢＯＰ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡを用いてパルミチン酸を活性化し、２％のＴＦＡ
を用いて合成されたドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体を樹脂から切り出し、側鎖が保
護された中間生成物を得た。
【0097】
９５％のＴＦＡを用いて中間生成物の側鎖保護基を素早く除去し、目的脂肪酸ドーパ複
合体であるＦＤＤ－１６を得た。ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５５１．３３１７、実
験値５５１．３３２７。
合体であるＦＤＤ－１６を得た。ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５５１．３３１７、実
験値５５１．３３２７。
【0098】
実施例１０ ドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体の製造（ミリスチン酸とＬ－ＤＯＰ
Ａ－Ｌ－Ａｓｐの複合体の合成）
Ａ－Ｌ－Ａｓｐの複合体の合成）
【0099】
Ｆｍｏｃ－によるポリペプチドの固相合成法を用いて目的生成物を製造した。合成スキ
ームは、下記図に示される。
ームは、下記図に示される。
【0100】
【化11】
【0101】
ＣＴＣ樹脂を固相材料とし、アセトニドで保護されたレボドーパ中間体Ｆｍｏｃ－ＤＯ
ＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨとＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨを反応物とし
、４－メチルピペリジン（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）をＦｍｏｃ－の脱保
護剤とし、ＢＯＰ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡを用いてミリスチン酸を活性化し、２％のＴＦＡ
を用いて合成されたドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体を樹脂から切り出し、側鎖が保
護された中間生成物を得た。
ＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨとＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨを反応物とし
、４－メチルピペリジン（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）をＦｍｏｃ－の脱保
護剤とし、ＢＯＰ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡを用いてミリスチン酸を活性化し、２％のＴＦＡ
を用いて合成されたドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体を樹脂から切り出し、側鎖が保
護された中間生成物を得た。
【0102】
９５％のＴＦＡを用いて中間生成物の側鎖保護基を素早く除去し、目的脂肪酸ドーパ複
合体であるＦＤＤ－１４を得た。ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５２３．３０１４、実
験値５２３．３０１５。
合体であるＦＤＤ－１４を得た。ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５２３．３０１４、実
験値５２３．３０１５。
【0103】
実施例１１ ドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体の製造（ステアリン酸とＬ－ＤＯＰ
Ａ－Ｌ－Ａｓｐの複合体の合成）
Ａ－Ｌ－Ａｓｐの複合体の合成）
【0104】
Ｆｍｏｃ－によるポリペプチドの固相合成法を用いて目的生成物を製造した。合成スキ
ームは、下記図に示される。
ームは、下記図に示される。
【0105】
【化12】
【0106】
まとめると、ＣＴＣ樹脂を固相材料とし、アセトニドで保護されたレボドーパ中間体Ｆ
ｍｏｃ－ＤＯＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨとＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ
を反応物とし、４－メチルピペリジン（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）をＦｍ
ｏｃ－の脱保護剤とし、ステアリン酸クロリドを活性化された脂肪酸とし、２％のＴＦＡ
を用いて合成されたドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体を樹脂から切り出し、側鎖が保
護された中間生成物を得た。
ｍｏｃ－ＤＯＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨとＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ
を反応物とし、４－メチルピペリジン（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）をＦｍ
ｏｃ－の脱保護剤とし、ステアリン酸クロリドを活性化された脂肪酸とし、２％のＴＦＡ
を用いて合成されたドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体を樹脂から切り出し、側鎖が保
護された中間生成物を得た。
【0107】
９５％のＴＦＡを用いて中間生成物の側鎖保護基を素早く除去し、目的脂肪酸ドーパ複
合体であるＦＤＤ－１８を得た。ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５７９．３６４０、実
験値５７９．３６３５。
合体であるＦＤＤ－１８を得た。ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５７９．３６４０、実
験値５７９．３６３５。
【0108】
実施例１２ ドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体の製造（オレイン酸とＬ－ＤＯＰＡ
－Ｌ－Ａｓｐの複合体の合成）
－Ｌ－Ａｓｐの複合体の合成）
【0109】
Ｆｍｏｃ－によるポリペプチドの固相合成法を用いて目的生成物を製造した。合成スキ
ームは、下記図に示される。
ームは、下記図に示される。
【0110】
【化13】
【0111】
まとめると、ＣＴＣ樹脂を固相材料とし、アセトニドで保護されたレボドーパ中間体Ｆ
ｍｏｃ－ＤＯＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨとＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ
を反応物とし、４－メチルピペリジン（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）をＦｍ
ｏｃ－の脱保護剤とし、酸無水物を活性化されたオレイン酸とし、２％のＴＦＡを用いて
合成されたドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体を樹脂から切り出し、側鎖が保護された
中間生成物を得た。
９５％のＴＦＡを用いて中間生成物の側鎖保護基を素早く除去し、目的脂肪酸ドーパ複
合体ＵＦＤＤ－１８を得た。ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５６３．３４６０、実験値
５６３．３４３５。
ｍｏｃ－ＤＯＰＡ（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）－ＯＨとＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ
を反応物とし、４－メチルピペリジン（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）をＦｍ
ｏｃ－の脱保護剤とし、酸無水物を活性化されたオレイン酸とし、２％のＴＦＡを用いて
合成されたドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体を樹脂から切り出し、側鎖が保護された
中間生成物を得た。
９５％のＴＦＡを用いて中間生成物の側鎖保護基を素早く除去し、目的脂肪酸ドーパ複
合体ＵＦＤＤ－１８を得た。ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値５６３．３４６０、実験値
５６３．３４３５。
【0112】
検証用実施例
【0113】
ア、有機溶媒中でのドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体及びドーパ含有脂肪酸誘導体
のゲル化の検出
のゲル化の検出
【0114】
１．ドーパ含有ジペプチドの脂肪酸複合体のゲル化の検出
【0115】
１．１ ＦＤＤ－１６のゲル化濃度の考察と検出
【0116】
１）６本の２ｍＬの遠心管にそれぞれ４０ｍｇのＦＤＤ－１６を加え、各遠心管に１ｍ
Ｌの有機溶媒（それぞれ、ＭｅＯＨ、エタノール、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ
）を加えて母液を調製した。
Ｌの有機溶媒（それぞれ、ＭｅＯＨ、エタノール、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ
）を加えて母液を調製した。
【0117】
２）９本の２ｍｌの遠心管にそれぞれ５０μＬの母液を加え、各遠心管に有機溶媒（そ
れぞれ、ＭｅＯＨ、エタノール、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ）と蒸留水の体積
比がそれぞれ１：９、２：８、３：７、４：６、５：５、６：４、７：３、８：２、９：
１となるように対応体積の蒸留水を加え、ゲル化の速度と濃度を観察した。各体積比の実
験は、それぞれ３回行った。
れぞれ、ＭｅＯＨ、エタノール、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ）と蒸留水の体積
比がそれぞれ１：９、２：８、３：７、４：６、５：５、６：４、７：３、８：２、９：
１となるように対応体積の蒸留水を加え、ゲル化の速度と濃度を観察した。各体積比の実
験は、それぞれ３回行った。
【0118】
１．２ その他の脂肪酸ジペプチドのゲル化濃度の考察と検出
【0119】
ＦＤＤ－１６のゲル化濃度の考察と検出の方法に従って行った。
【0120】
１．３ 実験結果
【0121】
その結果、ＦＤＤ－１２はゲル化できないため、炭素数が１２個未満の脂肪酸でゲル化
できないと推定され、ＦＤＤ－１６、ＦＤＤ－１８、ＦＤＤ－１４のいずれも安定的にゲ
ル化でき、ＦＤＤ－１６とＦＤＤ－１４がゲル化の濃度範囲が広いことがわかった。具体
的には、以下の通りである。
できないと推定され、ＦＤＤ－１６、ＦＤＤ－１８、ＦＤＤ－１４のいずれも安定的にゲ
ル化でき、ＦＤＤ－１６とＦＤＤ－１４がゲル化の濃度範囲が広いことがわかった。具体
的には、以下の通りである。
【0122】
［表１］ドーパ含有脂肪酸ジペプチドのゲル化（１）
【0123】
［表２］ドーパ含有脂肪酸ジペプチドのゲル化（２）
【0124】
表１と表２の結果から、ＵＦＤＤ－１８とＵ２ＦＤＤ１８は、有機溶媒（ＭｅＯＨ、エ
タノール、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ）の中でゲル化できないが、今後の開発
でその他の有機溶媒の中でゲル化することを発見する可能性があり、ＦＤＤ－１６、ＦＤ
Ｄ－１４はＭｅＯＨ、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦの中でゲル化でき、ＦＤＤ
－１８はＭｅＯＨ、エタノール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦの中でゲル化でき、本発明で選んだ有
機溶媒の中で、ＦＤＤ－１８のゲル化範囲がＦＤＤ－１６、ＦＤＤ－１４よりも狭いこと
が判明した。
タノール、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ）の中でゲル化できないが、今後の開発
でその他の有機溶媒の中でゲル化することを発見する可能性があり、ＦＤＤ－１６、ＦＤ
Ｄ－１４はＭｅＯＨ、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦの中でゲル化でき、ＦＤＤ
－１８はＭｅＯＨ、エタノール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦの中でゲル化でき、本発明で選んだ有
機溶媒の中で、ＦＤＤ－１８のゲル化範囲がＦＤＤ－１６、ＦＤＤ－１４よりも狭いこと
が判明した。
【0125】
（削除）
【0126】
（削除）
【0127】
（削除）
【0128】
（削除）
【0129】
（削除）
【0130】
イ、ＦＤＤ－１６のゲル化の同定
【0131】
ＦＤＤ－１６のゲル化状況について考察し、逆立ちによりその安定性を調べたところ、
ＦＤＤ－１６のゲル化状況は良好であり、依然として底部に保持されている。これは、Ｍ
ｅＯＨ、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなどの溶媒をＦＤＤ－１６の更なる製剤
の実験に使用できると示唆している。具体なゲル逆立実験は、図１に示される。
ＦＤＤ－１６のゲル化状況は良好であり、依然として底部に保持されている。これは、Ｍ
ｅＯＨ、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなどの溶媒をＦＤＤ－１６の更なる製剤
の実験に使用できると示唆している。具体なゲル逆立実験は、図１に示される。
【0132】
ウ、ＦＤＤ－１８とＦＤＤ－１４のゲルの電子顕微鏡（ＳＥＭ）による観察
【0133】
【図1】
【図2】
【図3】
