特許 7387903 経口投与用の新しい乾燥粉末組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-11-17

(45)【発行日】2023-11-28

(54)【発明の名称】経口投与用の新しい乾燥粉末組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4178 20060101AFI20231120BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20231120BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20231120BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20231120BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20231120BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20231120BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20231120BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20231120BHJP

   A61P 11/14 20060101ALI20231120BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4178

A61K9/48

A61K9/14

A61K47/38

A61K47/26

A61K47/04

A61K47/12

A61P11/00

A61P11/14

【請求項の数】 37

(21)【出願番号】P 2022540540

(86)(22)【出願日】2021-04-23

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-01-26

(86)【国際出願番号】 GB2021050994

(87)【国際公開番号】W WO2021214488

(87)【国際公開日】2021-10-28

【審査請求日】2022-08-17

(31)【優先権主張番号】2006079.4

(32)【優先日】2020-04-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】522097843

【氏名又は名称】ヴィコール ファルマ アーベー

(74)【代理人】

【識別番号】110001416

【氏名又は名称】弁理士法人信栄事務所

(72)【発明者】

【氏名】キャンバー，オラ

(72)【発明者】

【氏名】エヴェラート，アーノウト

(72)【発明者】

【氏名】グルーデン，ステファン

【審査官】田澤 俊樹

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１８－５０７２４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１９／１８３５１３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】ファルマシア，2004年，Vol. 40, No. 9，pp. 822-826

【文献】ファルマシア，2016年，Vol. 52, No. 5，pp. 417-421

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ９／００－９／７２

３１／００－３３／４４

４７／００－４７／６９

Ａ６１Ｐ １／００－４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

胃腸管への経口投与用の医薬製剤であって、前記製剤が、粒子状混合物の形態の医薬組成物を含み、前記粒子状混合物が、
（ａ）Ｎ－ブチルオキシカルボニル－３－（４－イミダゾール－１－イルメチルフェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－スルホンアミドのナトリウム塩の固体粒子と、
（ｂ）
（ｉ）重量基準の平均直径または体積基準の平均直径が約１００μｍ未満であり、粒子密度がＮ－ブチルオキシカルボニル－３－（４－イミダゾール－１－イルメチルフェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－スルホンアミドのナトリウム塩の前記固体粒子の粒子密度の約±２０％以内である、担体粒子と、
（ｉｉ）流動促進剤と、のブレンドと、を含み、前記組成物が、そのような経口投与に適したカプセル内に含まれる、医薬製剤。

【請求項2】

前記カプセルが、ハードシェルのツーピースカプセルである、請求項１に記載の製剤。

【請求項3】

前記カプセルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製されている、請求項２に記載の製剤。

【請求項4】

Ｎ－ブチルオキシカルボニル－３－（４－イミダゾール－１－イルメチルフェニル）－５－イソブチル－チオフェン－２－スルホンアミドのナトリウム塩の一次粒子が、約５０μｍ以下の重量および／または体積基準の平均直径を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項5】

前記担体粒子が、約２０μｍ～約６０μｍの重量および／または体積基準の平均直径を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項6】

前記担体粒子の材料が、マンニトールを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項7】

前記流動促進剤が、コロイド状シリカを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項8】

前記流動促進剤材料のより小さな粒子が、前記担体粒子をコーティングしている、請求項１～７のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項9】

滑沢剤をさらに含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項10】

前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項９に記載の製剤。

【請求項11】

本質的に水を含まない、請求項１～１０のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項12】

請求項１～１１のいずれか一項で定義される製剤を生成するための方法であって、
（ａ）前記担体粒子および前記流動促進剤を一緒に混合することと、
（ｂ）工程（ａ）からのブレンドを、Ｎ－ブチルオキシカルボニル－３－（４－イミダゾール－１－イルメチル－フェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－スルホンアミドのナトリウム塩の粒子と混合することと、
（ｃ）工程（ｂ）からの混合物を、経口投与に適したカプセルに充填することと、を含む、方法。

【請求項13】

工程（ｃ）の前に、請求項９または請求項１０で定義される滑沢剤が、工程（ｂ）からの前記混合物と一緒に混合される、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

工程（ａ）、および／または工程（ｂ）からの前記混合物が（滑沢剤を添加する場合、前記滑沢剤を添加する前および／または後に）、ブレンドプロセス中に形成された任意の凝集体を粉砕するために少なくとも１回ふるいを通過させられる、請求項１２または１３に記載の方法。

【請求項15】

ふるい分け工程の少なくとも１つが、約８００μｍのサイズのふるいを通過させることを含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

間質性肺疾患の治療に使用するための、請求項１～１１のいずれか一項で定義される製剤。

【請求項17】

間質性肺疾患の治療用の医薬の製造のための、請求項１～１１のいずれか一項で定義される製剤の使用。

【請求項18】

前記間質性肺疾患が、特発性肺線維症である、請求項１６で定義される使用のための製剤。

【請求項19】

前記間質性肺疾患が、特発性肺線維症である、請求項１７で定義される使用。

【請求項20】

前記間質性肺疾患が、サルコイドーシスである、請求項１６で定義される使用のための製剤。

【請求項21】

前記間質性肺疾患が、サルコイドーシスである、請求項１７で定義される使用。

【請求項22】

呼吸器ウイルス誘発性組織損傷の治療に使用するための、請求項１～１１のいずれか一項で定義される製剤。

【請求項23】

呼吸器ウイルス誘発性組織損傷の治療用の医薬の製造のための、請求項１～１１のいずれか一項で定義される製剤の使用。

【請求項24】

前記損傷が、呼吸器ウイルスにより引き起こされる気道の粘膜組織の傷害および／または機能不全を含む、請求項２２で定義される使用のための製剤。

【請求項25】

前記損傷が、呼吸器ウイルスにより引き起こされる気道の粘膜組織の傷害および／または機能不全を含む、請求項２３で定義される使用。

【請求項26】

前記呼吸器ウイルスが、コロナウイルスまたはインフルエンザウイルスである、請求項２４に記載の使用のための製剤。

【請求項27】

前記呼吸器ウイルスが、コロナウイルスまたはインフルエンザウイルスである、請求項２５に記載の使用。

【請求項28】

前記呼吸器ウイルスが、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２である、請求項２６に記載の使用のための製剤。

【請求項29】

前記呼吸器ウイルスが、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２である、請求項２７に記載の使用。

【請求項30】

前記治療が、前記ウイルスによって引き起こされているか、または引き起こされた前記疾患の症状の治療を含む、請求項２２、２４、２６、２８のいずれか一項に記載の使用のための製剤。

【請求項31】

前記治療が、前記ウイルスによって引き起こされているか、または引き起こされた前記疾患の症状の治療を含む、請求項２３、２５、２７、２９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項32】

前記損傷または前記疾患の前記症状が、肺、心臓および／または腎臓から選択される内臓のうちの１つ以上における咳、呼吸困難、呼吸窮迫、呼吸不全、肺炎、線維症のうちの１つ以上を含む、請求項３０に記載の使用のための製剤。

【請求項33】

前記損傷または前記疾患の前記症状が、肺、心臓および／または腎臓から選択される内臓のうちの１つ以上における咳、呼吸困難、呼吸窮迫、呼吸不全、肺炎、線維症のうちの１つ以上を含む、請求項３１に記載の使用。

【請求項34】

前記治療が、関連する状態における罹患および／または死亡の予防を含む、請求項１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２のいずれか一項で定義される使用のための製剤。

【請求項35】

前記治療が、関連する状態における罹患および／または死亡の予防を含む、請求項１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３のいずれか一項で定義される使用。

【請求項36】

前記組成物が、経口経路によって投与される、請求項１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４のいずれか一項で定義される使用のための製剤。

【請求項37】

前記組成物が、経口経路によって投与される、請求項１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５のいずれか一項で定義される使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新しい医薬剤形、医薬としてのそれらの使用、および特に、とりわけ、肺疾患、例えば間質性肺疾患を治療するためのそれらの投与に関する。

【背景技術】

【0002】

間質性肺疾患（ＩＬＤ）は、間質に影響を与える肺疾患の群であり、肺胞周辺の組織が瘢痕化および／または肥厚化し、呼吸プロセスを阻害することを特徴とする。

【0003】

ＩＬＤは、典型的には気管支および／または細気管支の狭窄（閉塞）により特徴付けられる閉塞性気道疾患（例えば、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）および喘息）とは異なる。ＩＬＤは、異常な治癒反応を引き起こす肺の傷害によって引き起こされる可能性があるが、場合によっては、これらの疾患の原因がわかっていない。ＩＬＤは、化学物質（珪肺症、石綿肺、特定の薬物）、感染症（例えば、肺炎）またはその他の疾患（例えば、関節リウマチ、全身性硬化症、筋炎、過敏性肺炎または全身性エリテマトーデス）によって引き起こされ得る。

【0004】

最も一般的なＩＬＤは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）およびサルコイドーシスであり、その両方が慢性炎症および肺機能の低下により特徴付けられる。

【0005】

サルコイドーシスは原因不明の疾患であり、しこり（肉芽腫）を形成する炎症細胞の集合により特徴付けられ、しばしば、肺（ならびに皮膚および／またはリンパ節であるが、いかなる臓器も罹患し得る）で開始する。サルコイドーシスが肺に影響を与える場合、症状には咳、喘鳴、息切れ、および／または胸痛が含まれる。

【0006】

サルコイドーシスの治療は患者によって異なる。ほとんどの場合、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）による対症療法が可能であるが、肺症状を示す患者には、糖質コルチコイド（例えば、プレドニゾンまたはプレドニゾロン）、代謝拮抗剤、および／またはモノクローナル抗腫瘍壊死因子抗体がよく使用される。

【0007】

ＩＰＦは原因不明の肺疾患であり、世界中で約５００万人が罹患している。まれなケースであるが、肺移植を除いて治療法の選択肢はない。その結果、慢性的で不可逆的な進行性の肺機能の低下が起こり、ほとんどの場合、２～５年以内に死亡する（生存期間中央値２．５～３．５年）。ＩＰＦの全体的な予後は不良であるが、個々の患者の進行速度を予測することは困難である。ＩＰＦの危険因子には、年齢、男性の性別、遺伝的素因、および喫煙歴が含まれる。年間発生率は１０万人当たり５～１６人で、１０万人当たり１３～２０例の有病率であり、年齢とともに劇的に増加する（Ｋｉｎｇ Ｊｒ ＴＥ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（２０１１）；３７８，１９４９－１９６１；Ｎｏｂｌｅ ＰＷ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２０１２）１２２，２７５６－２７６２）。ＩＰＦは肺に限定されており、全身性疾患に関連する肺線維症（ＰＦ）と区別する免疫系を標的とする治療に不応性である。

【0008】

ＩＰＦの患者は通常、慢性および進行性の労作性呼吸困難と咳のために医療援助を求める。肺の画像は、古典的に牽引性気管支拡張症、肥厚した腎葉間中隔および胸膜下蜂巣肺を明らかにする。３つの所見がすべて存在し、全身性結合組織病または環境曝露の証拠がない場合、ＩＰＦと診断される可能性が非常に高くなる。明確な診断は通常、肺生検によって行われ、ＩＬＤの経験がある呼吸器科医、放射線科医および病理学者を含む専門知識の学際的なチームが必要である。

【0009】

ＩＰＦは、軽度、中等度、重度として定義される、様々な予後を伴う様々な表現型を示す。軽度の症例は安定した、またはゆっくりとした進行経路をたどり、患者は医学的アドバイスを求めるのに数年かかることがある。加速されたＩＰＦは、生存期間が短くなり、はるかに急速に進行し、患者のサブグループ、通常は男性の喫煙者に影響を及ぼす。ＩＰＦの急性増悪は、疾患の急速な悪化として定義され、この亜集団の患者は、短期的には高い死亡率で非常に悪い結果を示す。ＩＰＦの原因は不明であるが、環境および遺伝的要因の相互作用から正常な修復ではなく、線維芽細胞による弱まることのない組織リモデリングを引き起こす可能性が高い疾患であるように思われ、炎症性ではなく、主に線維症による病態形成である。この疾患が肺胞上皮細胞の微小傷害とアポトーシスによって開始され、隣接する上皮細胞を活性化し、腫瘍のような方法で線維芽細胞と筋線維芽細胞の集団の拡大に関与する因子を産生する幹細胞または前駆細胞を引き付けることによって、この疾患が開始される、という証拠が増えていることを示唆している。線維芽細胞の病巣は、過剰な量の細胞外マトリックスを分泌し、それが肺実質を破壊し、最終的には肺機能の喪失につながる。

【0010】

肺機能（肺活量）の平均年間低下率は、０．１３～０．２１リットルの範囲内である。症状は診断に１～２年先行し、Ｘ線写真の徴候は症状に先行する場合がある（（Ｌｅｙ Ｂ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．（２０１１）；１８３，４３１－４４０）。

【0011】

多くの治療アプローチが、抗炎症薬、免疫調節薬、細胞毒性薬、一般的な抗線維症薬、抗酸化薬、抗凝固薬、抗ケモカイン薬、抗血管新生薬物ならびにＲＡＳ遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、およびシルデナフィルなど、前臨床モデルおよび臨床試験で試験されており、基本的には限られた利点を与えるか、利点を与えないことが示されている（（Ｒａｆｉｉ Ｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｄｉｓ．（２０１３）；５，４８－７３）。

【0012】

ＩＰＦの現在の治療には、酸素補給が含まれる。使用される薬にはピルフェニドンまたはニンテダニブが含まれるが、疾患の進行を遅らせることに限られた成功しか収めていない。さらに、これらの薬物は両方とも一般的に（主に胃腸の）副作用を引き起こす。

【0013】

前述のＩＬＤ（およびＩＰＦ）薬物治療のすべてに関連する欠点があり、より安全でかつ／またはより効果的な治療が実際に臨床的に必要とされている。

【0014】

肺胞上皮を回復させることは、ＩＰＦの治療効果として非常に望ましいため、幹細胞治療も試験されている。いくつかの前臨床研究は、肺の上皮細胞と内皮細胞に分化し、それによって肺の傷害と線維症を修復し得る多能性幹細胞の使用に有望であることを示している。

【0015】

現在、肺移植は、ＩＰＦ患者の生存率を大幅に改善する唯一の介入である。ただし、感染症や移植片拒絶反応などの合併症は珍しいことではない。

【0016】

したがって、ＩＰＦの新しい治療戦略の開発は重要である。したがって、将来の根本的な課題は、疾患の進行を逆転または停止させる適切な治療アプローチを開発することである。

【0017】

レニン－アンジオテンシン系（ＲＡＳ）は、血圧の恒常性の重要な調節因子である。プロテアーゼであるレニンは、その唯一の既知の基質（アンジオテンシノーゲン）を切断してアンジオテンシンＩ（ＡｎｇＩ）を形成し、これが次にアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の基質として機能してＡｎｇＩＩを形成する。内因性ホルモンＡｎｇＩＩは、線状オクタペプチド（Ａｓｐ^１－Ａｒｇ^２－Ｖａｌ^３－Ｔｙｒ^４－ｌｌｅ^５－Ｈｉｓ^６－Ｐｒｏ^７－Ｐｈｅ^８）であり、レニンアンギオテンシン系（ＲＡＳ）の有効成分である。

【0018】

アンジオテンシンＩＩタイプ１（ＡＴ１）受容体は、ほとんどの臓器で発現しており、ＡｎｇＩＩの病理学的影響の大部分の原因であると考えられている。ロサルタン（ＡＴ１受容体阻害剤）の安全性および有効性は、ＩＰＦに関する小規模な非盲検パイロット試験（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子ＮＣＴ００８７９８７９）で最近調査された。

【0019】

成人におけるいくつかの研究は、ＡｎｇＩＩ受容体刺激後の反応の調節において、アンジオテンシンＩＩ（ＡＴ２）１型受容体の活性化がＡＴ１受容体によって媒介されるものと反対の効果を有することを示しているようである。

【0020】

ＡＴ２受容体は、アポトーシスおよび細胞増殖の阻害にも関与していることが示されている（（ｄｅ Ｇａｓｐａｒｏ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．改訂、２０００；５２：４１５－４７２）。

【0021】

ＡＴ２受容体アゴニストは、消化不良および過敏性腸症候群などの消化管の疾患、ならびに多臓器不全の治療および／または予防に潜在的に有用であることもまた示されている（国際特許出願第９９／４３３３９号を参照）。

【0022】

ＡＴ２受容体のアゴニズムの予想される薬理学的効果は、一般に、ｄｅ Ｇａｓｐａｒｏ Ｍ ｅｔ ａｌ．（上記参照）に記載されている。ＡＴ２受容体のアゴニズムがＩＰＦの治療に使用され得ることは言及されていない。

【0023】

国際特許出願第２００２／０９６８８３号は、ＡＴ２受容体アゴニストとしてのイミダゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルチオフェンスルホンアミドおよび誘導体の調製を記載している。その文献に記載されている化合物（実施例１として）のうち、選択的ＡＴ２受容体アゴニストとして約２０の関連類似体の群から臨床開発のために選択されたのは、Ｎ－ブチルオキシカルボニル－３－（４－イミダゾール－１－イルメチルフェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－スルホンアミド（化合物２１、または以下で使用する「Ｃ２１」）である。Ｃ２１は、現在、ＡＴ２受容体アゴニストでの治療がＩＰＦを含むことで有益であると考えられているＡＴ２受容体関連疾患の治療のために臨床開発中である（例えば、国際特許出願第２０１６／１３９４７５号を参照）。

【0024】

Ｃ２１およびその塩に関して実施された配合作業は、非常に困難であることが判明した。問題の一部は、光および水の組み合わせの存在に対するＣ２１およびその塩の、これまで報告されていなかった極端な感受性である。さらに、安定した固体状態の製剤を提供する試みは、たとえ乾燥状態であっても、化学的に不安定な従来の賦形剤とのブレンドを生じてきた。これらの情報は、これまで一般に公開されていなかった。

【0025】

結果として、Ｃ２１は、以前は水溶液として処方されてきたが、これは保存中に凍結され、次いで経口投与の直前に解凍される。光に触媒される水性分解からＣ２１をこのように保護することは、世界中への医薬品の輸送が考慮される限り、物流の問題を提示する。たとえ、商業的に実行可能な製品の要件ではないにしても、より安定な、薬学的に許容可能な組成物が非常に望ましい。

【0026】

本出願人は、この有効成分を２０年近くにわたって研究してきたが、最近まで、周囲温度で保存されたときに有効成分が安定である薬学的に許容される剤形を、再現性のある方法で得ることができなかった。

【0027】

そのような改善された経口カプセル基準の剤形を調製することを試みる際に、本出願人は、以下に記載するように、特定の方法での賦形剤の特定の組み合わせとのドライブレンドによって、上記の問題を解決することが可能であることを見出した。

【発明の概要】

【0028】

本発明の第１の態様によれば、胃腸管への経口投与に適した医薬剤形であって、剤形が、粒子状混合物の形態の医薬組成物を含み、粒子状混合物が、Ｃ２１、またはその薬学的に許容される塩の固体粒子を、Ｃ２１、またはその薬学的に許容される塩の固体粒子のそれぞれ重量および／もしくは体積基準の直径、ならびに／または構造（粒子）密度と同様の、重量および／もしくは体積基準の平均直径、ならびに／または構造（粒子）密度を有する担体粒子と、流動促進剤とのブレンドと混合して含み、組成物が、そのような経口投与に適したカプセル内に含まれる、医薬剤形が提供される。このような剤形は、以下、まとめて「本発明の剤形」と呼ばれる。

【0029】

本発明の剤形は、経口投与および胃腸管への完全な剤形としての送達に適している。これは、本発明の剤形が全体として嚥下するのに適しており、胃腸管内でのその後の消費および／または摂取のための完全な剤形であり、使用中、嚥下され、次いでその胃腸管内で消費および／または摂取されることを意味する。

【0030】

適切な薬学的に許容されるカプセルには、例えば、標準的なカプセル充填プロセスにより、ゼラチン、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣもしくはヒプロメロース）、ヒプロメロースアセテートコハク酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）、デンプンポリマー、プルランまたは他の適切な材料から作製され得る、ソフトシェルまたはハードシェルカプセルが含まれる。

【0031】

しかしながら、カプセルが、ハードシェルのツーピースカプセル、例えば、ゼラチンまたは、より好ましくはＨＰＭＣから作製され、分離されて粒子状物質で満たされ、その後に再組み立てされ得る閉じた半分として供給されるカプセルであることが好ましい。そのようなカプセルは、任意のサイズ（例えば、００から５）であり得るが、好ましいカプセルサイズは、サイズ２、サイズ１、またはより好ましくは、サイズ０である。

【0032】

上記のようにカプセル内に含まれる、本発明の剤形の医薬組成物は、それが本質的に水を含まないように保たれる方法で製造および／または保存されることがさらに好ましい。

【0033】

「本質的に水を含まない」とは、Ｃ２１またはその塩の粒子の両方、およびそれが混合される必須の賦形剤の粒子が、それらが本質的に乾燥している様式で、個別に調製および／または提供され、それらがまた本質的に乾燥状態に保たれる環境で一緒に混合されて乾燥混合物を形成することを確実にするために適切な予防措置が取られることを含む。

【0034】

「本質的に乾燥している」または「本質的に水を含まない」とは、Ｃ２１／塩および必須の賦形剤を含む組成物が、全体として、約５％以下（約２％以下を含む）を含み、例えば、約０．１％以下の水などの、約１％以下（約０．５％以下を含む）を含む。

【0035】

Ｃ２１またはその塩、および前述のように定義された必須の賦形剤を含む本発明の剤形の組成物は、一旦調製されると、その後カプセルに充填され得る。そのような組成物が本質的に水を含まない状態で調製されることが好ましいという事実を考慮して、そのような充填はまた、好ましくは、それがそのような状態に保たれる方法で行われる。

【0036】

この点で、薬学的に許容されるカプセル材料は残留量の水を含み得るが、カプセル材料から組成物への水の侵入を最小限に抑えて、高度に感受性のＣ２１またはその塩を、水との接触から、したがって、光の存在下で、分解から保護するべきである。

【0037】

とはいえ、剤形自体を乾燥状態に保ち、かつ光から保護する様式で本発明の剤形を包装することが（必ずしも必須ではないが）好ましい。これには、密閉包装、潮解性材料の使用などが含まれ得る。

【0038】

Ｃ２１またはその塩は、粒子の形態で提示され、これは、アモルファスもしくは結晶性または２つの混合物であり得る。好ましい粒子は、カプセル充填プロセス中にカプセルに充填される組成物の形成中または保存時のいずれにおいても、分離をもたらさないサイズのものである。

【0039】

これに関して、Ｃ２１またはその塩は、典型的に、約１，０００μｍ以下、５００μｍ（約２５０μｍを含む）、好ましくは約１００μｍ以下、約５０μｍ以下、例えば約２０μｍ、または約１０μｍ以下の一次（すなわち、非凝集）の重量および／または体積基準の平均直径が、粒子の複数の形態で提供され得る。本発明に従って使用され得る粒子サイズに下限はないが、製造を容易にするために、Ｃ２１またはその塩の一次粒子は、重量および／または体積基準の平均直径が、例えば、約２μｍ、約３μｍを含む、約１μｍ以上であることが好ましい。

【0040】

本明細書で使用される場合、「重量基準平均直径」という用語は、平均粒子サイズが、重量による粒子サイズ分布、すなわち、各サイズクラスにおける既存の分率（相対量）が、例えば、ふるい分け（例えば、湿式ふるい分け）によって得られる重量分率として定義される分布から特徴付けられ、かつ定義されることを含むように当業者に理解される。「体積基準平均直径」という用語は、重量基準平均直径と意味が類似しているが、平均粒子サイズが、体積による粒子サイズ分布、すなわち、各サイズクラスにおける既存の分率（相対量）が、例えば、レーザー回折によって測定された体積分率として定義される分布から特徴付けられ、かつ定義されることを含むように当業者に理解される。粒子サイズは、Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＧｍｂＨ（Ｃｌａｕｓｔｈａｌ－Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）などの製造業者から入手可能な乾式分散技術を含む乾式粒子サイズ測定技術などの標準装置で測定され得る。例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｌｔｄ．（Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ（Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）および（Ｅｌｚｏｎｅ，Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ（ＵＳＡ、電気センシングゾーン法）が販売する機器などの、当該分野で周知の他の機器を用いて、粒子サイズを測定し得る。

【0041】

上記の制限内の重量および／または体積基準の平均直径を有する粒子には、調製されたときおよび本発明による必須の賦形剤と混合する前、ならびに／またはカプセルに充填される前の、粒子の平均直径を含む。二次粒子を形成するための一次粒子のいくらかの凝集が、有効成分の取り扱いおよび／または処理中に起こり得ることが理解されるであろう。とはいえ、これは最小限に抑えるべきである。

【0042】

Ｃ２１またはその塩はまた、質量中央値直径（Ｄ_５０；対数正規質量中央値直径）を含む、標準的な技術および当技術分野で認められたパラメータによって測定され、質量による平均粒子サイズおよび／または累積ＰＳＤ中の質量の５０％が含まれる直径）および／または幾何標準偏差（式Ｄ_{８４．１３}／Ｄ_５０またはＤ_５０／Ｄ_{１５．７８}で測定されるＧＳＤまたはσ_ｇ、ここでＤ_{８４．１３}およびＤ_{１５．７８}はそれぞれ質量の８４．１３％および１５．７８％が含まれる直径であり、Ｄ_５０は前述のとおりである）の比較的狭い粒子サイズ分布（ＰＳＤ）を有する粒子の形態で提供され得る。そのようなパラメータは、前述のような任意の適切なサンプリング方法および粒子サイズ測定技術を使用して、工程内で測定および計算され得る。

【0043】

この点で、Ｃ２１またはその塩は、約３未満など、約４未満のＧＳＤを有するＰＳＤを有することが好ましい。

【0044】

Ｃ２１またはその塩の一次粒子は、沈殿、切断（例えば、圧力下での超臨界流体への溶解、その後の急速な膨張による）、噴霧乾燥などの適切な技術によって調製され得るか、または適切な場合、粉砕、乾式粉砕、ジェット粉砕、湿式粉砕および／または破砕などの当業者に周知の技術によって微粉化され得る。

【0045】

粒子はまた、所望のサイズの画分に分離するためにふるいにかけられ、および／または凝集物を分解するために、および／または微細な物質を除去するためにふるいにかけられ得る。いずれの場合も、未使用の小さめ（細かい）および大きめの材料は、無駄を避けるために再加工され得る。あるいは、粒子は、空気分級機、沈降、力場分別および／または水簸法によって、サイクロン分離を使用して、適切な粒子サイズに分離され得る。

【0046】

Ｃ２１またはその塩は、上記の技術の１つ以上を使用して、前述の重量または体積に基づく平均直径、粒子サイズ、ＰＳＤおよび／またはＧＳＤを選択および／または提供され得るが、本発明の剤形を形成するためにカプセルに充填されるべき組成物を処方することの主な利点の１つは、Ｃ２１またはその塩が、必須の賦形剤とブレンドする前に、上記の粒子処理技術を必要としないということである。

【0047】

前述のように、我々は、Ｃ２１およびその塩は非常に扱いにくい材料であることを見出した。特に、そして以下に説明するように、適合性の研究は、特定の標準的な賦形剤が、Ｃ２１およびその塩と共混合されると、有効成分の重大な化学的不安定性を引き起こすことを明らかにした。さらに、Ｃ２１およびその塩は、粘着性があり、凝集する傾向がある針状の結晶として形成される。これは、他の標準的な薬学的に許容される成分との乾式混合が非常に困難であり、有効成分の薬学的に許容される含有量の均一性、および／またはカプセル内で同じ用量の均質性を有するブレンドを生成することは容易ではないことを意味する。

【0048】

さらに、以下に説明するように、有効成分の一次粒子を微粉化することも、当業者がそうであると予想したかもしれないので、これらの問題の解決策を提供せず、また、局所加熱および静電気に関連する追加の問題を引き起こすことが見出された。

【0049】

しかしながら、我々は、Ｃ２１またはその薬学的に許容される塩を、
（ａ）Ｃ２１／塩粒子とほぼ同じ寸法の重量および／または体積基準の平均直径を有する担体粒子と、
（ｂ）流動促進剤と、
の予め混合されたブレンドとブレンドすることによって、前述の問題を回避し、Ｃ２１またはその塩が均質かつ一様に分布し、そのような充填後のカプセル間の有効成分の用量均質性を保証するだけでなく、製造中および／もしくは製造後、通常の保管条件下で、ならびに／または使用中に、物理的および化学的に安定であるカプセルに充填するための組成物を提供することが可能であることを見出した。

【0050】

本発明の文脈における「均質」および「均質に分布」という用語は、担体材料（および／または使用される他の賦形剤）全体にＣ２１またはその塩の実質的に均一な含有量があることを意味する。言い換えれば、複数の（例えば、少なくとも２、より好ましくは約６、例えば約１０から必要に応じて約３０以上）サンプルが、有効成分および担体ブレンドを含む混合物から採取される場合、そのようなサンプルの間に存在する有効成分の測定された含有量は、約８％未満、例えば、約６％未満、例えば、約５未満％、特に約４％未満、例えば約３％未満および好ましくは約２％未満の平均量からの標準偏差（すなわち、変動係数および／または相対標準偏差）を生じさせる。

【0051】

したがって、本発明によれば、Ｃ２１またはその薬学的に許容される塩は、本発明の剤形を作製するためにカプセルに直接充填され得る組成物の形態で作製および保存され得、さらに、一旦作製されると、本発明の剤形は、通常の保存条件下で、物理化学的特性のわずかな程度の変化を伴って、そこに含まれる組成物混合物、および／または最も重要なことには、有効成分とともに、経時的に保存され得る。

【0052】

したがって、「物理化学的特性のわずかな程度の変化」は、カプセルに充填された前および後（すなわち、本発明の剤形の形態で）に、前述したように必須の賦形剤と混合されたＣ２１／塩を含む組成物が、物理的安定性および化学的安定性の両方を備えることを含む。

【0053】

「化学的安定性」は、本発明のＣ２１／塩および必須の賦形剤を含む乾燥混合物組成物、ならびに本発明の剤形が、通常の保存条件下にて、本発明の剤形、そこに含まれる乾燥混合物、および特に有効成分のわずかな程度の化学的劣化または分解を伴って、（適切な医薬包装の有無にかかわらず）保存され得ることを含む。

【0054】

「物理的安定性」とは、本発明のＣ２１／塩および必須賦形剤を含む乾燥混合物組成物、および本発明の剤形が、通常の保存条件下で、本発明の剤形、そこに含まれる乾燥混合物、および特に有効成分の、わずかな程度の凝集、分離または偏析などの物理的変換、ならびに／または固相転移を含む、性質および／もしくは完全性の変化を伴って、そこに含まれる乾燥混合物、および特に、有効成分が（適切な医薬包装の有無にかかわらず）保存され得ることを含む。

【0055】

「通常の保管条件」の例には、マイナス８０～プラス５０℃（好ましくは０～４０℃、より好ましくは周囲温度、例えば１５～３０℃）の温度、０．１～２バールの圧力（好ましくは大気圧）、５～９５％（好ましくは１０～６０％）の相対湿度、および／または４６０ルクスのＵＶ／可視光への長期間（すなわち、６か月以上）の曝露が含まれる。

【0056】

そのような条件下で、Ｃ２１、その塩、および／またはそれらを含む乾燥混合組成物は、約１５％未満、より好ましくは約１０％未満、とりわけ約５％未満、上記で定義されたように物理的および／化学的に変換されていることが見出され得る。当業者は、温度および圧力の上記の上限および下限が通常の保管条件の極値を表し、これらの極値の特定の組み合わせが通常の保管中に経験されないことを理解する（例えば、５０℃の温度および圧力０．１バール）。

【0057】

Ｃ２１の粒子またはその薬学的に許容される塩と混合される必須の賦形剤は、Ｃ２１／塩粒子とほぼ同じ重量および／または体積基準の平均直径を有する担体粒子と、流動促進剤とのブレンドを含む。

【0058】

適切な担体粒子材料は、炭水化物、例えばラクトースなどの糖、およびマンニトール、ソルビトールおよびキシリトールなどの糖アルコールなどの水に可溶な薬学的に許容される物質、または塩化ナトリウムなどの薬学的に許容可能な無機塩を含み得る。あるいは、担体粒子は、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、ならびに硫酸バリウム、デンプンおよびアルファ化デンプンなどの、水に不溶性または難溶性である薬学的に許容される物質を含み得る。好ましい担体粒子材料には、ソルビトール、キシリトールおよび、特に、マンニトールなどの糖アルコールを含む炭水化物が含まれる。担体粒子は、これらの材料のいずれかの物理的混合物を含み得、および／またはこれらの材料の１つ以上の複合体を含み得る。

【0059】

担体粒子は、本発明の剤形を作製するためにカプセルに充填される組成物に使用される有効成分粒子と同様の粒子サイズ分布および／または構造（粒子）密度を有する。

【0060】

「類似の粒子サイズ分布および／または構造（粒子）密度」とは、担体粒子の重量および／もしくは体積基準の平均直径、ならびに／または粒子密度が、使用されるＣ２１またはその塩の関連する寸法の、約±７５％以内、例えば、約±５０％（約±４０％を含む）、例えば、約±３０％、または約±２０％（約±１０％を含む）であることを意味する。

【0061】

この点に関して、好ましい担体粒子サイズは、約１００μｍ未満（約８０μｍ未満を含む）、例えば約７０μｍ未満（例えば約２０μｍ～約６０μｍを含む）の重量および／または体積基準の平均直径を含む（例えば、約２５μｍまたは、より好ましくは約５０μｍ）。

【0062】

有効成分と同様のサイズおよび／または上記の範囲内のサイズの担体粒子を使用することにより、ブレンド偏析が回避されることを発見した。

【0063】

本発明の剤形を作製するためにカプセルに充填される乾燥混合組成物を作製するために、有効成分と混合する前に、必要なサイズの担体粒子が適切な流動性材料と予めブレンドされる。流動促進剤は、粒子間の摩擦および／または凝集を低減することによって粉末の流動を促進する、薬学的に許容可能な材料である（ただし、カプセル充填機またはホッパーなどの、外部材料への付着を低減および／または防止する能力は必ずしも有しない）。したがって、適切な薬学的に許容される流動性材料には、タルク、炭酸マグネシウムまたはケイ酸カルシウムが含まれるが、流動促進剤は、シリカゲル、シリカエアロゲル、またはより具体的には、「Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）」の登録商標で製造された独自のシリカ（ｈｔｔｐｓ：／／ｇｒａｃｅ．ｃｏｍ／ｐｈａｒｍａ－ａｎｄ－ｂｉｏｔｅｃｈ／ｅｎ－ｕｓ／Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／Ｓｙｌｏｉｄ／Ｍ３０９ｃを参照）、コロイド状シリカ、および／またはヒュームド／パイロジェンシリカを含む様々な形態のシリカのうちの１つ以上などの親水性流動促進剤であることが好ましい。したがって、シリカの好ましい形態には、重量および／または体積基準の平均直径が約１ｎｍ～約１００ｎｍ（例えば、最大約５０ｎｍ、例えば、最大約２０ｎｍ、例えば、約１０ｎｍ～約１５ｎｍ）であるアモルファスシリカ粒子の安定な水性分散液（ゾル）が含まれる。

【0064】

したがって、流動促進剤および担体粒子を一緒に混合して、流動促進剤材料のより小さな粒子で大部分がコーティングされた担体粒子の相互作用（または秩序化）混合物を形成し、次いでこのブレンドを活性成分粒子と混合することが好ましい。

【0065】

我々はまた、有効成分と混合する前に、前述の流動促進剤を担体粒子に添加して最初に賦形剤ブレンドを形成することにより、その賦形剤ブレンドの流動特性が改善されるので、Ｃ２１またはその薬学的に許容可能な塩とのより良好な混合につながり、ブレンド偏析の可能性がさらに減少することを見出した。

【0066】

本発明の剤形は、有効成分の経口送達のための当業者に周知である他の賦形剤を含み得る。したがって、必要に応じて、他の賦形剤、例えば、天然に存在するかそうでない染料、抗酸化剤（例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β－カロテン、尿酸、ユニキオン、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、グルタチオンペルオキシダーゼまたはペルオキシダーゼカタラーゼ）、保存剤および崩壊剤（例えば、Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，８^ｔｈ ｅｄ．（２０１７）に記載のものを含む）が、本発明による粉末ブレンドに添加され得る。

【0067】

しかしながら、他の化学物質に対するＣ２１およびその塩の極端な感受性を考慮すると、そのような他の賦形剤が本発明の剤形に含まれないことが好ましい。これに関して、粒子状混合物の形態の医薬組成物から本質的になり、粒子状混合物が、Ｃ２１、またはその薬学的に許容される塩の固体粒子を、Ｃ２１、またはその薬学的に許容される塩（前述のように定義された）の固体粒子の重量および／もしくは体積基準の平均直径、ならびに／または構造（粒子）密度と同様の、重量および／もしくは体積基準の平均直径、ならびに／または構造（粒子）密度を有する担体粒子と、流動促進剤とのブレンドと混合して含み、組成物が、そのような経口投与に適したカプセル内に含まれる、本発明の剤形が提供される。本発明のこの態様に何らかの形で関連する本発明の他の態様について本明細書で言及されるすべての好ましい特徴が、等しく適用可能である。

【0068】

「本質的にからなる」という用語は、本発明のこの（そしてこれのみ）態様の範囲が、本発明のこの態様の基本的かつ新規の特性に実質的に影響を及ぼさない他の特徴とともに、上記の特定の本質的な特徴に限定されることを意味すると理解される。

【0069】

この点で、本発明の本質的な特徴ではないが、カプセルに充填する前に、ブレンドが機器（例えば、カプセル充填機やホッパー）に付着するのを防ぐために、滑沢剤（例えばフマル酸ステアリルナトリウムや、好ましくはステアリン酸マグネシウムなど）をブレンドに添加することが好ましくあり得る。これは、本発明のこの態様の基本的かつ新規な特性に実質的に影響を及ぼさない好ましい特徴である。

【0070】

あるいは、Ｃ２１の固体粒子を含む粒子混合物、または担体粒子と流動促進剤のブレンドと混合されたその薬学的に許容される塩から本質的になるカプセルに充填される組成物は、組成物が少なくとも約９５％を含むことを意味し得る（例えば、それらの特定の成分の合計で少なくとも約９７重量％など）。

【0071】

さらに、本発明の剤形はまた、有効成分の即時、または改変された放出を付与するか、または付与するように改変され得る。

【0072】

上記の賦形剤は、市販されているものでもよいし、そうでなければ、文献、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（２００６）、およびその中で引用されている文書に記載されており、これらの文書のすべてに関連する開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。そうでなければ、適切な製剤の調製は、日常的な技術を用いて当業者によって創意工夫なく達成され得る。

【0073】

好ましい混合装置には、タンブラー、シェーカー混合（例えば、Ｔｕｒｂｕｌａ）、対流、ホッパー、および流動化ブレンダーなどの標準的な混合装置が含まれる。好ましいブレンダーには、Ｖブレンダーが含まれる。

【0074】

本発明のさらなる態様によれば、本発明の剤形を生成するための方法が提供され、この方法は、
（ａ）前述のように定義された担体粒子および流動促進剤を混合することと、
（ｂ）工程（ａ）からのブレンドを、Ｃ２１の粒子またはその薬学的に許容される塩と混合することと、
（ｃ）工程（ｂ）からの混合物を、経口投与に適したカプセルに充填することと、を含む。

【0075】

乾燥混合ブレンドは、例えば以下に記載されるように、ブレンドプロセス中に形成される凝集物を分解するために、混合プロセス中のある時点でふるいを通過させられることが好ましい。適切なふるいは、ブレンドの最大成分の粒子サイズと同じくらい小さい（またはそのあたりの）サイズの細孔サイズを有するものである。したがって、適切なふるいサイズは、約５０μｍ、例えば７５μｍであり、１００μｍを含み、例えば１５０μｍ、２００μｍまたは２５０μｍ（例えば、約３００μｍ）から約１，０００μｍまで、例えば、約４００μｍ（例えば、約５００μｍ）から約９００μｍ（例：約８００μｍ）までである。

【0076】

Ｃ２１の薬学的に許容される塩には、酸付加塩が含まれる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、遊離の酸の形態のＣ２１（以下、「遊離のＣ２１」）を、１当量以上の適切な酸または塩基と、任意で、溶媒中、または塩が不溶である培地中で反応させ、その後、標準的な技術を使用して（例えば、真空中で、凍結乾燥によってまたは濾過によって）、該溶媒、または該培地を除去することによって形成され得る。塩はまた、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の有効成分の対イオンを別の対イオンと交換することによって、調製され得る。Ｃ２１の好ましい塩には、ＨＣｌ塩、マグネシウムおよびカルシウム塩などのアルカリ土類塩、ならびにカリウム塩、または、好ましくは、ナトリウム塩などのアルカリ金属塩が含まれる。

【0077】

本発明の剤形中のＣ２１またはその塩の量は、状態の重症度、またはそのような重症度の予想、ならびに治療される患者に依存し、かつ／または選択され得るが、当業者によって決定され得る。投与の様式はまた、投与のタイミングおよび頻度、ならびに状態の重症度によっても決定され得る。

【0078】

成人患者（平均体重例えば７０ｋｇ）におけるＣ２１の適切なより低い１日用量は、１日当たり、約１０ｍｇ、例えば約２０ｍｇ、例えば約２５ｍｇであり得る。Ｃ２１の１日用量範囲の適切な上限は、最大約９００ｍｇ、例えば約６００ｍｇ（約４００ｍｇを含む）および約２００ｍｇ、例えば約１００ｍｇ（約５０ｍｇを含む）であり得る。

【0079】

上記の用量のすべては、遊離Ｃ２１として計算される。用量は、１日当たり複数の個別の用量に分割され得る。用量は、１日１回～６回、例えば１日４回、好ましくは１日３回、より好ましくは１日２回与えられ得る。

【0080】

いずれにせよ、開業医または他の当業者は、病態の重症度および投与経路に応じて、個々の患者に最も適した実際の投与量を日常的に決定し得る。上記の投薬量は、平均的な場合の例示であり、当然、より高いまたはより低い投薬量範囲がふさわしい個々の事例が存在し得、そのようなものは本発明の範囲内である。

【0081】

患者に投与される用量は、本発明の文脈において、妥当な時間枠（本明細書上述のように）にわたって、患者において適切な反応をもたらすために十分でなければならない。当業者は、正確な用量および組成ならびに最も適切な送達レジメンの選択が、とりわけ、製剤の薬理学的特性、治療される病態の性質、ステージおよび／または重症度、レシピエントの体調および精神状態、ならびに治療される患者の年齢、状態、体重、性別および反応、疾患の病期／重症度、ならびに患者間の遺伝的差異によっても影響されることを認識するであろう。

【0082】

本発明の剤形は、ＡＴ２受容体が発現され、かつそれらの刺激が所望または要求される条件において有用である。

【0083】

この点に関して、本発明の剤形は、血管収縮、線維症、炎症、細胞増殖および／または分化の増加、心臓収縮性の増加、心臓血管肥大の増加、および／または体液および電解質の保持の増加、ならびに皮膚疾患および筋骨格疾患により特徴付けられる状態の治療に示される。

【0084】

本発明の剤形は、サルコイドーシスまたは線維症、より具体的にはＰＦ、特にＩＰＦなどのＩＬＤ、ならびに全身性硬化症、関節リウマチ、筋炎もしくは全身性エリテマトーデスなどのＩＬＤを誘発し得る状態、または肺高血圧症および／もしくは肺動脈性肺高血圧症などのＩＬＤと関連する状態の治療および／または予防に特に適応されるものである。

【0085】

本発明の剤形はまた、トロンボキサン受容体活性を示し得る。この点に関して、本発明の剤形は、血小板活性化および／もしくは凝集に対する阻害効果（したがって、例えば、抗血栓効果）を有し得、ならびに／または治療的様式で血管収縮および／もしくは気管支収縮を低減し得る。

【0086】

本発明の剤形は、ストレス関連疾患の治療、ならびに／または微小循環および／もしくは粘膜保護メカニズムの改善においてさらに適応される。

【0087】

したがって、本発明の剤形は、上記のように特徴付けられ得る疾患の治療において有用であることが期待され、これらは、例えば、胃腸管、心臓血管系、気道、腎臓、免疫系、眼、女性の生殖（排卵）系および中枢神経系（ＣＮＳ）である。

【0088】

言及され得る胃腸管の障害には、食道炎、バレット食道、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化不良（非潰瘍性消化不良を含む）、胃食道逆流、刺激性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、肝障害（肝炎など）、胆嚢疾患、多臓器不全（ＭＯＦ）および敗血症が含まれる。言及され得る他の胃腸疾患には、口内乾燥症、胃炎、胃不全麻痺、過酸性、胆道の疾患、コエリシア、クローン病、潰瘍性大腸炎、下痢、便秘、大腸炎、食欲不振、嘔吐、悪心、消化不良およびショーグレン症候群が含まれる。

【0089】

言及され得る気道の障害には、喘息などの炎症性疾患、閉塞性肺疾患（慢性閉塞性肺疾患など）、非感染性肺炎、肺高血圧症、および成人呼吸困難症候群が含まれる。

【0090】

言及され得る腎臓の疾患には、腎不全、糖尿病性腎症、腎炎および腎高血圧症が含まれる。

【0091】

言及され得る眼の疾患には、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症および網膜微小血管新生が含まれる。

【0092】

言及され得る女性の生殖器系の疾患には、排卵機能障害および子宮内膜症が含まれる。

【0093】

言及され得る心臓血管系疾患には、高血圧、心臓肥大、心不全（駆出率が維持された状態の心不全を含む）、アテローム性動脈硬化症、動脈血栓症、静脈血栓症、内皮機能障害、内皮病変、バルーン拡張後狭窄、血管新生、糖尿病性合併症、微小血管が含まれる機能不全、アンギナ、心不整脈、間欠性クラウディケート、子癇前症、心筋梗塞、再梗塞、虚血性病変、勃起不全および新生内膜増殖が含まれる。

【0094】

言及され得るＣＮＳの疾患には、認知機能障害、食物摂取の機能障害（空腹／満腹）および喉の渇き、脳卒中、脳出血、脳塞栓および脳梗塞、多発性硬化症（ＭＳ）、アルツハイマー病およびパーキンソン病が含まれる。

【0095】

本発明の剤形はまた、成長代謝および増殖の調節、例えば、加齢、肥大性疾患、前立腺肥大症、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチなどの関節炎、または全身性エリテマトーデス）、乾癬、肥満、神経細胞の再生、潰瘍の治癒、脂肪組織の過形成の抑制、幹細胞の分化と増殖、線維性疾患、がん（例えば、胃腸管（食道または胃を含む）のまたはその中における）、前立腺、乳房、肝臓、腎臓、ならびにリンパ腫、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、血液悪性腫瘍など）、アポトーシス、腫瘍（一般的に）および肥大、糖尿病、神経病変および臓器拒絶反応の治療においても有用であり得る。

【0096】

本発明の剤形はまた、脳卒中、脊髄傷害、鎌状赤血球症、筋ジストロフィー、がん治療関連の心臓毒性、末梢神経障害および、特に、全身性硬化症の治療においても有用である。

【0097】

さらに、本発明の剤形は、呼吸器ウイルスによって誘発される組織損傷の治療に有用であり得、その損傷は、関連する組織の傷害および／または機能不全を含み得る。関連する組織には、気道の（粘膜）組織、特に肺の組織が含まれる。したがって、関連する組織には、気道を湿らせ、ウイルスなどの病原体の侵入から保護する呼吸上皮が含まれる。

【0098】

この点で言及され得る呼吸器ウイルスには、インフルエンザウイルス、例えば、Ａ型インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２ウイルス）、Ｂ型インフルエンザウイルスまたはＣ型インフルエンザウイルス）、より具体的には、ＳＡＲＳコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）などの重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルスを含むコロナウイルス、ならびに、特に、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を引き起こすウイルスであり、その中に多くの遺伝的変異体を有する新型ＳＡＲＳコロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、以前は「２０１９－ｎＣｏＶ」または「新型コロナウイルス２０１９」として知られていた）である。

【0099】

「組織損傷の治療」とは、Ｃ２１およびその塩が、そのようなウイルスによって引き起こされた気道の組織損傷に有益な効果をもたらすことだけでなく、関連するウイルスが、例えば、気道内の上皮細胞に侵入したときに発生する、気道内でそのウイルスによって引き起こされたであろう損傷を予防および／または軽減し得ることを含む。

【0100】

したがって、Ｃ２１およびその塩は、そのようなウイルスによって誘発された組織損傷および／またはそのような損傷または疾患の症状によって引き起こされる疾患の発症を無効にするかまたは防止し得る。

【0101】

この点で、Ｃ２１およびその塩は、呼吸器ウイルスによって引き起こされている、または引き起こされた疾患（すなわち、インフルエンザなどの疾患、ならびに急性肺傷害急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、特にＳＡＲＳ、ならびにより具体的にはＣＯＶＩＤ－１９）ならびにその続発症を治療し得るおよび／またはその進行を阻止し得る。Ｃ２１およびその塩はまた、そのような呼吸器疾患の症状の治療および／または予防を含む、そのようなウイルスによって引き起こされている、または引き起こされた損傷を治療および／または予防し得、これらの症状は、咳、呼吸困難、呼吸窮迫（例えば、補足的／補足的酸素（フェイスマスクまたは鼻カニューレ（高流量またはその他）を介して投与され得る）、および／または機械的人工呼吸／体外膜酸素供給の必要性による兆候）、呼吸不全、ならびに／または直接的（ウイルス性肺炎）および／もしくは間接的（インフルエンザで一般的な二次細菌感染に起因する細菌性肺炎）に発生する可能性のある肺炎、ならびに肺および他の臓器（心臓および腎臓など）の炎症に起因するその後の線維症を含む。さらに、Ｃ２１およびその塩は、呼吸器ウイルスによって誘発される罹患および／または死亡の進行を防止または阻止し得、Ｃ２１は、上記で特定された慢性症状のいずれかの発症を治療および／または阻止し得る。

【0102】

さらに、本発明の剤形はまた、線維性結合組織の過剰な蓄積を特徴とする１つ以上の内臓の任意の線維性状態の治療もしくは予防、ならびに／または線維形成およびそれに関連し得る罹患および死亡の治療または予防において有用であり得る。このような線維症は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ＳＡＲＳ、および多臓器炎症などの急性炎症状態、ならびに内的もしくは外的外傷（例えば、傷害）または感染によって引き起こされ得る傷害および／または不全に関連し得る。

【0103】

したがって、そのような状態は、ウイルス、細菌、または真菌感染によって引き起こされる敗血症または敗血症性ショックに起因し得る。さらに、急性肺傷害、ＡＲＤＳおよび、特に、ＳＡＲＳは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含むコロナウイルスなどのウイルスによって引き起こされ得、内部組織の損傷ならびに／または関連する内部（例えば、粘膜）組織の、および／もしくは気道上皮などを構成する細胞の機能障害を生じ得る。そのような組織の損傷は、次に、重度の線維症を引き起こし得る。例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（コロナウイルス疾患２０１９またはＣＯＶＩＤ－１９）によって引き起こされるＳＡＲＳ疾患は、多くの場合、線維症を生じることが知られている。

【0104】

しかしながら、本発明の剤形は、サルコイドーシスまたは線維症、より具体的には肺線維症および特にＩＰＦなどのＩＬＤ、ならびに全身性硬化症、関節リウマチ、筋炎もしくは全身性エリテマトーデスなどのＩＬＤを誘発し得る状態、または肺高血圧症および／もしくは肺動脈性肺高血圧症などのそれ以外のＩＬＤと関連する状態の治療および／または予防に特に有用である。

【0105】

「ＩＬＤ」という用語は、サルコイドーシス、およびＰＦ、とりわけＩＰＦなどの原因に関係なく、慢性炎症、肺機能の低下および／または瘢痕化を含む異常な治癒反応を特徴とするいずれかの肺状態を含むことが、当業者によって理解されるであろう。この用語はまた、全身性硬化症などのそのような肺の状態につながる、および／またはその原因となることが知られている疾患および／または状態を含み得る。この点に関して、全身性硬化症を含むＰＦまたはＩＰＦなどのＩＬＤにつながる、および／またはその原因である状態で使用するための本発明の剤形がさらに提供される。

【0106】

ＩＰＦを含むＰＦの治療において、本発明の剤形は、線維症の減少および細胞外マトリックスのさらなる沈着の防止を伴う、抗線維化効果を有し得る。本発明の剤形は、肺の瘢痕化／創傷治癒に影響し、また抗アポトーシス効果も有し、それにより、ＰＦの発症の開始因子である肺胞内皮細胞のアポトーシスを防止し得る。本発明の剤形はまた、抗増殖効果も有するので、ＰＦにおける線維芽細胞および筋線維芽細胞のがん様増殖を低減し得る。本発明の剤形はまた、ＰＦにおける血管リモデリングを改善し、それにより二次性肺高血圧症を軽減し得る。最後に、本発明の剤形は、抗炎症および抗サイトカイン効果を示し得る。

【0107】

本発明のさらなる態様によれば、呼吸器ウイルス損傷、およびより具体的には、ＰＦ、特にＩＰＦを含むＩＬＤを含む上述の状態のいずれかの治療方法が提供され、この方法は、そのような状態に罹患しているか、または罹患しやすい人に、治療有効量の本発明の剤形を投与することを含む。

【0108】

本発明のさらに別の態様によれば、対象における呼吸器ウイルス誘発性組織損傷の治療方法が提供され、この方法は、特に以下の場合において、治療有効量の本発明の剤形を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。
・損傷している組織が、呼吸上皮を含む肺組織である、
・損傷が、呼吸器ウイルスによって引き起こされる気道の粘膜組織の傷害および／または機能障害を含む、
・治療が、ウイルスによって引き起こされているか、または引き起こされた疾患の治療、および／または進行の阻止を含む、
・呼吸器ウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのコロナウイルスであり、かつ、疾患が、ＣＯＶＩＤ－１９などのＳＡＲＳであるか、または呼吸器ウイルスが、インフルエンザウイルスであり、かつ、疾患が、インフルエンザである、
・治療が、関連するウイルスによって引き起こされているか、または引き起こされた疾患の症状の治療を含む、
・損傷または疾患の症状が、咳、呼吸困難、呼吸窮迫（酸素補給および／または機械的人工呼吸の必要性によって現れ得る）、呼吸不全、肺炎、肺、心臓および／もしくは腎臓を含む１つ以上の内臓における線維症のうちの１つ以上を含む、ならびに／または
・治療が、前述の状態の１つ以上における呼吸器ウイルス誘発性の罹患および／または死亡の予防を含む。

【0109】

本発明の剤形は、上記状態のうちのいずれかの治療的、対症療法的、および／または診断的治療（例えば、状態が疑われる場合の診断精密検査中に）、ならびに予防的治療（これにより、状態の低下および／または悪化の予防および／または阻止を含む）の両方で示される。

【0110】

「患者」には、鳥類および哺乳動物（特にヒト）の患者が含まれる。ヒトの患者には、成人患者および小児患者の両方が含まれ、後者には、生後約２４か月までの患者、約２～約１２歳の患者、および約１２～約１６歳の患者が含まれる。約１６歳を超える患者は、本発明の目的のために成人と見なされ得る。これらの異なる患者集団には、異なる用量のＣ２１またはその塩が与えられ得る。

【0111】

呼吸器ウイルス誘発性組織損傷などの特定の状態の治療において、Ｃ２１またはその薬学的に許容される塩が、成人患者、より具体的には、約２０歳を超える、例えば、約３０歳を超える、約４０歳を超える、より好ましくは約５０歳を超える、特に約６０歳を超える、特に約７０歳を超える、より具体的には約８０歳を超える対象；および／または以下の基礎疾患の１つ以上を有する患者（そのような患者が上記の年齢層の１つであるかどうかにかかわらず）に投与されることが好ましい：
・肺線維症、肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症、その他のＩＬＤ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫または気管支炎などの慢性（長期）呼吸器疾患
・心不全、心房細動または高血圧などの慢性心血管（例えば、心臓）疾患
・慢性腎疾患
・肝炎などの慢性肝疾患
・パーキンソン病、運動ニューロン疾患、多発性硬化症、学習障害または脳麻痺などの慢性神経疾患
・糖尿病
・患者の脾臓の問題－例えば、鎌状赤血球症または脾臓が除去されているかどうか
・ＨＩＶおよびＡＩＤＳなどの状態、またはステロイド錠剤などの医薬もしくは化学療法の結果としての、低下した免疫系
・肥満（例えば、ボディマス指数（ＢＭＩ）が４０以上）
・妊娠。

【0112】

この点に関して、本発明のいくつかのさらなる態様によれば、１つ以上の以下の状態の治療および／または予防の方法が提供される。
・「長期ＣＯＶＩＤ」、「慢性ＣＯＶＩＤ症候群」（ＣＣＳ）および／または「長期ＣＯＶＩＤ」などとして知られる、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の急性後遺症（ＰＡＳＣ）、
・急性腎傷害および／または慢性腎疾患、
・肺線維症、肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫および／または気管支炎などの呼吸器疾患、ならびに
・心筋梗塞、心不全、心房細動、高血圧または血栓症などの心血管疾患、ならびに／または例えば心臓、肺および／もしくは脳における塞栓症。
これらのすべては、呼吸器ウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２など）によって直接的または間接的に誘発され得、この方法は、Ｃ２１またはその薬学的に許容される塩を、そのような治療および／または予防を必要とする対象に投与することを含む。

【0113】

（例えば）呼吸器ウイルス誘発性組織損傷の急性治療に関連して、Ｃ２１またはその塩の用量は、例えば、最大３か月（例えば、２か月）間、１日１回～４回（例えば、１～３回）、最大３週間を含む１か月、例えば、４日または３日などの最大１週間の間、投与され得る。そのような治療期間は、必要に応じて繰り返され得る。

【0114】

肺および他の内臓の線維症など、前述の慢性症状の１つ以上が発症した場合、上記の急性投与に加えて、および／または上記急性投与レジメンの代わりに、Ｃ２１またはその塩による治療は、継続的であるかおよび／または必要に応じて／要求に応じて行われ得る。

【0115】

ウイルス感染症の患者の治療においてＣ２１との併用療法で使用され得る関連する有効成分には、ウイルス感染症の種々に適用されたより多くの標準的療法が含まれ、以下のものが含まれる。抗体療法（例えば、ＬＹ－ＣｏＶ５５５／ＬＹ－ＣｏＶ０１６（バムラニビマブおよびエテセビマブ）、ＬＹ－ＣｏＶ５５５（バムラニビマブ、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＲＥＧＮ－ＣＯＶ２（カシリビマブおよびイムデビマブ）、ＲＥＧＮ３０４８－３０５１、ＴＺＬＳ－５０１、ＳＮＧ００１（Ｓｙｎａｉｒｇｅｎ）、エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ；Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ラブリズマブ（Ｕｌｔｏｍｉｒｉｓ；Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、レンジルマブ、レロンリマブ、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ；Ｒｏｃｈｅ）、サリルマブ（Ｋｅｖｚａｒａ；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａ）、およびオクタガム（Ｏｃｔａｐｈａｒｍａ））、抗ウイルス薬（例えば、オセルタミビル、レムデシビル、ファビラビル、モルヌピラビル、シメプレビル、ダクラタスビル、ソホスブビル、リバビリン、ウミフェノビル、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル／リトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ；ＡｂｂＶｉｅ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ Ｃｏ．ＫＧ）、テイコプラニン、バリシチニブ（Ｏｌｕｍｉａｎｔ；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ルキソリチニブ（Ｊａｋａｖｉ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、トファシチニブ（Ｘｅｌｊａｎｚ；Ｐｆｉｚｅｒ）、ＴＭＰＲＳＳ２阻害剤、カモスタット、またはカモスタットメシレート、アクテンブラ（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＺＬＳ－５０１、ＡＴ－１００（ｒｈＳＰ－Ｄ）、ＭＫ－７１１０（ＣＤ２４Ｆｃ；Ｍｅｒｃｋ））、ＯＹＡ１（ＯｙａＧｅｎ９）、ＢＰＩ－００２（ＢｅｙｏｎｄＳｐｒｉｎｇ）、ＮＰ－１２０（Ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ；Ａｌｇｅｒｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ガリデシビル（Ｂｉｏｃｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａ）、抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ、イブプロフェン、ケトロラック、ナプロキセンなど）、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、インターフェロン（例えば、インターフェロンβ（インターフェロンβ－１ａ）、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）、レナリドマイド、ポマリドマイド、サリドマイド）、鎮痛剤（例えば、パラセタモールまたはオピオイド）、抗真菌剤（例えば、デキストロメトルファン）、ワクチン接種（例えば、Ｉｎｏｖｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ａｄｖａｃｃｉｎｅ ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＩＮＯ－４８００（利用可能な場合））、ＣＯＶＩＤ－１９回復血漿（ＣＣＰ）および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶもしくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染から回復した人々の血液由来の抗体による受動抗体療法。

【0116】

ＩＰＦなどのＩＬＤの治療においてＣ２１との併用療法で使用され得る関連する有効成分は、例えば、抗線維薬（例えば、ニンテダニブ、特にピルフェニドン）、ビタミン（例えば、ビタミンＢ、ＣおよびＤ）、粘液溶解薬（例えば、アセチルシステインおよびアンブロキソール）、コルチゾンおよびプレドニゾンなどのコルチコステロイド、シクロホスファミドなどの炎症抑制剤、アザチオプリンおよびミコフェノール酸モフェチルなどの他の免疫抑制剤、ならびにＮ－アセチルシステインなどの抗酸化剤を含む。サルコイドーシスの治療においてＣ２１と組み合わせて使用され得る関連する有効成分は、例えば、コルチゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロンなどのコルチコステロイド、代謝拮抗剤、メトトレキサート、アザチオプリン、レフルノミド、ミコフェノール酸／ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミドなどの免疫系抑制剤、アミノキノリン、インフリキシマブおよびアダリムマブなどのモノクローナル抗腫瘍壊死因子抗体、例えば、レナリドマイド、ポマリドマイドおよび、特にサリドマイドを含む免疫調節イミド薬、ＴＮＦ阻害剤であるエタネルセプト、ならびにイブプロフェンおよびパラセタモールなどの鎮痛剤、咳抑制剤および／または去痰剤を含む。

【0117】

誤解を避けるために、上記の「コルチコステロイド」は、天然に存在するコルチコステロイドおよび合成コルチコステロイドの両方を含む。

【0118】

言及され得る天然に存在するコルチコステロイドは、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）、アルドステロン、コルチコステロン、コルチゾン、プレグネノロン、プロゲステロン、ならびにコルチコステロイド生合成における天然に存在する前駆体および中間体、ならびに天然に存在するコルチコステロイドの他の誘導体、例えば、１１－デオキシコルチゾール、２１－デオキシコルチゾール、１１－デヒドロコルチコステロン、１１－デオキシコルチコステロン、１８－ヒドロキシ－１１－デオキシコルチコステロン、１８－ヒドロキシコルチコステロン、２１－デオキシコルチゾン、１１β－ヒドロキシプレグネノロン、１１β、１７α、２１－トリヒドロキシプレグネノロン、１７α、２１－ジヒドロキシプレグネノロン、１７α－ヒドロキシプレグネノロン、２１－ヒドロキシプレグネノロン、１１－ケトプロゲステロン、１１β－ヒドロキシプロゲステロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロンおよび１８－ヒドロキシプロゲステロンを含む。

【0119】

言及され得る合成コルチコステロイドは、以下のものを含む：コルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンブテプラート、ヒドロコルチゾンブチレート、ヒドロコルチゾンバレレート、チキソコルトールおよびチキソコルトールピバレート、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、クロロプレドニゾン、クロプレドノール、ジフルプレドネート、フルドロコルチゾン、フルオシノロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、ロテプレドノール、プレドニカルベートおよびトリアムシノロンなどのヒドロコルチゾンタイプ（Ａ群）のもの；アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノロンセトニド、フルオシノニド、ハルシノニド、トリアムシノロンアセトニド、シクレソニド、デフラザコート、フォルモコルタル、フルドロキシコルチド、フルニソリッドおよびフルオシノロンアセトニドなどの、アセトニドおよび関連物質（Ｂ群）；ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオネートおよびベタメタゾンバレレート、デキサメタゾン、フルオコルトロン、ハロメタゾン、モメタゾンおよびモメタゾンフロエート、アルクロメタゾンおよびアルクロメタゾンジプロピオネート、クロベタゾールおよびクロベタゾールプロピオネート、クロベタゾンおよびクロベタゾンブチレート、クロコルトロン、デソキシメタゾン、ジフロラゾン、ジフロコルトロン、フルクロロン、フルメタゾン、フルオコルチン、フルプレドニデンおよびフルプレドニデンアセテート、フルチカゾン、フルチカゾンフロエートおよびフルチカゾンプロピオネート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニリデン、リメクソロンおよびユーロベタゾールなどの、（ベタ）メタゾン型のもの（Ｃ群）；フルゲストン、フルオロメトロン、メドリソンおよびプレベジオロンアセテートなどの、プロゲステロン型のもの；ならびにクロルマジノンアセテート、シプロテロンアセテート、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテートおよびセゲステロンアセテートなどの、プロゲステロン誘導体（プロゲスチン）；ならびにコルチバゾールおよび６－メチル－１１β，１７β－ジヒドロキシ－１７α－（１－プロピニル）アンドロスタ－１，４，６－トリエン－３－オンなどの他のコルチコステロイド。

【0120】

好ましいコルチコステロイドは、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンおよび、特に、デキサメタゾンを含む。

【0121】

さらに、Ｃ２１との併用療法（例えば、呼吸器ウイルス感染症の治療）に使用され得る関連する有効成分は、Ｈ２受容体遮断薬、抗凝固薬、抗血小板薬、ならびにスタチン、抗菌薬および抗アレルギー／抗喘息薬を含む。

【0122】

言及され得るＨ２受容体遮断薬は、ファモチジンを含む。言及され得る抗凝固剤は、ヘパリンおよび低分子量ヘパリン（例えば、ベミパリン、ナドロパリン、レビパリン、エノキサパリン、パルナパリン、セルトパリン、ダルテパリン、チンザパリン）、直接作用型経口抗凝固薬（例えば、ダビガトラン、アルガトロバン、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ベトリキサバン、ダレクサバン、オタミキサーバン、レタキサバン、エリバキサバン、ヒルジン、レピルジンおよびビバリルジン）、クマリン型ビタミンＫ拮抗薬（例えば、クマリン、アセノクマロール、フェンプロクモン、アトロメンチンおよびフェニンジオン）ならびに第Ｘａ因子の合成五糖阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクスおよびイドラビオタパリヌクス）を含む。言及され得る抗血小板薬は、不可逆的シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、スピリンおよびトリフルサル）、アデノシン二リン酸受容体阻害剤（例えば、カングレロル、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロルおよびチクロピジン）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、シロスタゾール）、プロテアーゼ活性化受容体１拮抗薬（例えば、ボラパキサル）、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩＡ阻害剤（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチドおよびチロフィバン）、アデノシン再取り込み阻害薬（例えば、ジピリダモール）、ならびにトロンボキサン阻害剤（例えば、テルトロバン、ラマトロバン、セラトロダストおよびピコタミド）を含む。言及され得るスタチンは、アトルバスタチン、シンバスタチンおよびロスバスタチンを含む。言及され得る抗菌剤は、アジスロマイシン、セフトリアキソン、セフロキシム、ドキシサイクリン、フルコナゾール、ピペラシリン、タゾバクタムおよびテイコプラニンを含む。言及され得る抗アレルギー／抗喘息薬は、クロルフェニラミン、レボセチリジン、モンテルカストを含む。

【0123】

Ｃ２１との併用療法（例えば、呼吸器系ウイルス感染症の治療）に使用され得るさらなる関連する有効成分には、当技術分野で既知の他のＡＴ２アゴニスト、ならびに当技術分野で既知のＡＴ１受容体拮抗薬との併用、および／またはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤との併用が含まれる。実施形態に従って使用され得るＡＴ１受容体アンタゴニストの非限定的であるが例示的な例には、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、フィマサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、ミルファサルタン、オルメサルタン、ポミサルタン、プラトサルタン、リピアサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンおよび／またはそれらの組み合わせが含まれる。実施形態に従って使用され得るＡＣＥ阻害剤の非限定的であるが例示的な例には、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、シラザプリル、スピラプリル、テモカプリル、セロナプリル、デレプリル、ムーベルチプリル、および／またはそれらの組み合わせが含まれる。

【0124】

関連する患者は、そのような有効成分のうちの１つ以上の投与に基づいて関連する状態のために上記された任意の治療および／または他の治療剤のうちの１つ以上を受けてもよく（および／またはすでに受けていてもよく）、このことは、Ｃ２１またはその塩での治療の前、それに加えて、および／またはその後に、本明細書で言及されているこれらの有効成分のうちの１つ以上の処方用量を受け取ることを意味する。

【0125】

上記の他の有効成分の薬学的に許容される塩および用量には、当技術分野で公知であり、かつＭａｒｔｉｎｄａｌｅ－Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，３８^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ（２０１４）およびそこに引用されている文書などの医学文献において問題の薬物について記載されているものが含まれ、それらのすべての文書における関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0126】

本発明の剤形は、凍結および／または光に曝されることなく、カプセルに含まれる組成物、特に有効成分の薬学的に許容される物理化学的安定性を維持することを含む、通常の保存条件下で製造および保存され得るという利点を有する。

【0127】

本発明の剤形はまた、改善された薬物充填を提供し、大量／大用量の活性化合物が提示されることを可能にし、また、一貫した／均一な様式でそのようなより高い用量の効率的な送達も提供し得る。このことは、次いで、治療の有効性および効率を向上させて、医療費を削減する。

【0128】

本明細書に記載の使用／方法は、他の点では、上記した状態の１つ以上の治療において、特にＩＬＤおよび／または呼吸器ウイルス感染症の治療において、それらの状態もしくは他の状態のいずれで使用されても、先行技術で公知の同様の方法（治療）よりも、医師および／または患者にとってより便利であり得、より有効であり得、より低毒性であり得、より広い範囲の活性を有し得、より強力であり得、より少ない副作用を生じ得、または他の有用な薬理学的特性を有し得る、という利点を有し得る。

【0129】

「約」という言葉が本明細書で使用される場合はいつでも、例えば、数値または量、すなわちサイズ（例えば、粒子サイズ）、用量、（例えば活性）成分の重量もしくは濃度、年齢、温度または期間などの絶対量；または百分率および標準偏差を含む相対量の文脈において、このような変数は近似であり、そのため特定された実際の数値から±１０％、例えば±５％、好ましくは±２％（例えば±１％）変化し得ることが理解されるであろう。この点において、「約１０％」という用語は、例えば、数値１０について±１０％、すなわち９％～１１％を意味する。

【0130】

本発明は、以下の実施例によって示されるが、決して限定されるものではなく、図１は、多数の標準的な賦形剤の存在下でのＣ２１ナトリウム塩の不安定性を示す。

【図面の簡単な説明】

【0131】

【図1】多数の標準的な賦形剤の存在下でのＣ２１ナトリウム塩の不安定性を示す図である。

【実施例】

【0132】

比較例１
Ｃ２１の水中での溶解度
以下の表１に要約されるように、遊離Ｃ２１の溶解度を、多くの異なる水性ビヒクル中で調査した。

【0133】

ビヒクル（供給源とともに）は次のとおりである。塩化ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）、エタノール（９９．５％、Ｋｅｍｅｔｙｌ）、ポリエチレングリコール（ＢＡＳＦ）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ ７．４（Ｓｉｇｍａ）、緩衝液ｐＨ ２．００（クエン酸、水酸化ナトリウム水、塩化水素）、緩衝液ｐＨ ４．００（クエン酸、水酸化ナトリウム）、緩衝液ｐＨ ６．００（クエン酸、水酸化ナトリウム）、緩衝液ｐＨ ８．００（ホウ酸、水酸化ナトリウム、塩化水素）および緩衝液ｐＨ １０．００（ホウ酸、水酸化ナトリウム、塩化水素）（すべてＭｅｒｃｋ）、および精製水（Ｅｌｇａ Ｏｐｔｉｏｎ ４浄水器）。

【0134】

遊離Ｃ２１（Ｓｙｎｔａｇｏｎ ＡＢ、Ｓｏｄｅｒｔａｌｊｅ，Ｓｗｅｄｅｎから入手）の飽和溶液を２回ずつ調製した。分析前に、サンプルを４８時間磁気的に攪拌し続けた。一部のサンプルについて、添加した物質を溶解し、その後さらに添加して飽和溶液を得た。

【0135】

４８時間後、ｐＨを測定し、その後、１ｍＬの溶液を抜き取った。遠心分離（１５００ｒｐｍ、３０分）により、溶解していない物質を除去した。上澄みを、アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ、３０：７０で、１０～５００倍に希釈した。

【0136】

Ｃ２１含有量を、ＨＰＬＣで測定した。

【表1】

【0137】

約８．５のｐＨを超えると、遊離Ｃ２１の溶解度が著しく増加する。０．９％ＮａＣｌ溶液中、ｐＨ９．７で２７．４ｍｇ／ｍＬが得られる。

【0138】

溶解度の増加は、研究された共溶媒系でも見られる。ただし、この変化は、ｐＨの変更ほど劇的ではない。

【0139】

Ｃ２１のナトリウム塩の溶解度は、同様の実験によって測定され、遊離Ｃ２１よりもかなり高いことがわかった。

【0140】

この実験では、Ｃ２１ナトリウム塩（Ｓｙｎｔａｇｏｎ ＡＢ）を一度に少量ずつビヒクルに添加した。試験したすべてのビヒクルに約２０～３０ｍｇのナトリウム塩が容易に溶解した。飽和溶液を得るために、同じサンプルに塩を連続的に加えた。このようにして、４０～６０ｍｇ／ｍＬなどのより高い量が溶解され得た。試験したビヒクルでは、溶解度はおそらくこれよりもさらに高いが、利用可能な薬物化合物の量が限られていることを考慮して、このことは確立されなかった。結果を、以下の表２に示す。

【表2】

【0141】

比較例２
光に対するＣ２１の水溶液の感受性
０．９％ＮａＣｌ ｐＨ９．４中の遊離Ｃ２１の安定性を調べた。

【0142】

１ｍｇ／ｍＬのＣ２１の溶液を、４つの異なる保管条件下で４週間研究した。安定性試験中の細菌の増殖を最小限にするために、溶液を０．２２滅菌シリンジフィルターで濾過した。サンプルを、純度についてＨＰＬＣで分析した。

【0143】

結果を以下の表３に要約するが、表中、Ｃ２１の量は、薬物の初期量の百分率で示す。溶液のｐＨもまた測定した。これを表３の括弧内に示す。

【表3】

【0144】

遊離Ｃ２１は、暗所、５℃、室温（ＲＴ）および４０℃で４週間保存すると、化学的に安定であることがわかった。溶液を室温以上で保存する場合、ｐＨの低下がわずかにあるように見えるが、低温で保存する場合は見えない。

【0145】

不純物／分解生成物に対応するＨＰＬＣクロマトグラムのピークの後に、それぞれのピーク面積が続いた。総不純物ピーク面積は、５℃、ＲＴ／暗所および４０℃で保存したサンプルについてＣ２１ピーク面積の約２．５面積％であった。

【0146】

ＲＴ／光で保存されたサンプルでは、不純物ピークの数に明らかな増加があるが、このことは、光に曝されると（少なくとも水の存在下で）物質が化学的に分解されることを示唆する。特に、この保管条件下では、相対保持時間０．８４で６．９分に相当するピークが現れる。

【0147】

ＲＴ／光で２週間および４週間保存したサンプルで沈殿が観察されたので、分析の前に、サンプルを濾過（０．４５μｍ、ＧＨＰ／Ａｃｒｏｄｉｓｃ）した。それぞれ４４％および１３％の比較的低い含有量は、８．０未満のｐＨで発生し得るＣ２１の沈殿に起因し得る。しかしながら、含有量の減少は、この保存条件での分解生成物の形成によるものであることもまた明らかである。他の多くの不純物ピークがＨＰＬＣによって観察されたが、これは、おそらく、この保管条件下でのＣ２１の分解に関連している。

【0148】

ＲＴ／光で数週間保存されたサンプルのｐＨ低下の考えられる説明は、物質の分解がｐＨの低下を引き起こし、それがＣ２１自体の溶解度に限界を設定することである。

【0149】

Ｃ２１のナトリウム塩の安定性も、同じ保存条件下で調査した。結果を、以下の表４にまとめる。

【表4】

【0150】

１週間のサンプルの分析時に、４０℃でサンプルを保管するための加熱キャビネットが壊れていることに気づいた。これを考慮して、これらのサンプルを、その後、室温で３日間保持した。

【0151】

遊離Ｃ２１と同様に、ナトリウム塩は、調査したすべての温度で、暗所で保持した場合、４週間後に化学的に安定である。ＲＴ／光で保存されたサンプルの場合、遊離Ｃ２１について観察されたのと同じ相対保持時間でピークが発生する。他にも多くのピークがあるが、これらは光が誘導する劣化に関連していると考えられた。

【0152】

したがって、結論は、光誘導分解はナトリウム塩および遊離Ｃ２１の両方で発生するということである。

【0153】

このことは、Ｃ２１の開発にとって重要な課題を示した。いかなる将来の医薬品についても、医薬品の製造、製剤の製造、包装、輸送および保管の際に、周囲温度（またはそれ以上）、光および湿気を同時に完全に回避することを確実にするのは困難である。

【0154】

その後、経口投与用の炭酸緩衝液の存在下での水溶液中のナトリウム塩として、さらなる前臨床および臨床開発のために、０．２および１０ｍｇ／ｍＬの濃度でＣ２１を処方することが決定された。このような凍結製剤は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ボトル中で冷蔵保存した場合３か月間化学的に安定であり、－１５℃の冷凍庫で保存した場合、３６か月間化学的に安定であることが見出され、ｐＨもしくは外観またはアッセイの劣化変化は観察されなかった。

【0155】

比較例３
ドライブレンドを作製する試み
Ｃ２１ナトリウム塩（Ｓｙｎｔａｇｏｎ ＡＢ、Ｓｏｄｅｒｔａｌｊｅ，Ｓｗｅｄｅｎから入手）を含む２つの単純なブレンドカプセル製剤を、６７ｒｐｍで２０分間のＴｕｒｂｕｌａ混合によって製造した。以下の表５に示す組成を有する単純なブレンドのそれぞれにおいて、１０個のカプセルを充填した。各バッチのカプセルを、冷凍庫、室温および４０℃で６週間保存の３つの群に分けた。

【表5】

【0156】

各バッチからの３つのカプセルと保管条件を、６週間後に分析した。アッセイの結果、均質性、および関連する不純物を、以下の表６（バッチ１）および７（バッチ２）に示す。

【表6】

【表7】

【0157】

各バッチについて、保管条件の冷凍庫での平均アッセイは１００％に近いことがわかった。両方のバッチについて、アッセイは次の順序で減少した：冷凍庫、ＲＴ、４０℃。さらに、有機不純物の合計は、両方のバッチについて同じ順序で増加する。

【0158】

カプセルの各セット内で、アッセイ結果に顕著な変動が見られた。バッチ１では、不純物の合計は、４０℃での保管で、冷凍庫と比較して０．２４面積％単位高かった。新規不純物２は、０．０２～０．１５面積％への大幅な増加を構成した。既知の不純物１は、０．０９面積％単位増加した。報告限界０．０５面積％のすぐ下にさらに２つの不純物ピークも形成された。

【0159】

バッチ２では、不純物の合計は、冷凍庫と比較して、４０℃での保管で０．２９面積％単位高かった。この増加は、不純物１の増加のみによるものである。

【0160】

周囲室温で保存された各バッチの３つのカプセルを、溶解に関して分析した。バッチ１は１５分で完全にリリースされ、データの変動は少なかった。バッチ２では、３つのカプセルのうち２つが３０分で完全に放出されたが、結果には大きなばらつきがあった。

【0161】

安定性試験中に見られた２つの初期の単純なブレンドカプセル製剤におけるＣ２１の分解は、許容できないほど高いと見なされた。Ｃ２１カプセル製剤の化学的安定性は、継続的な開発研究の主な焦点となった。また、均質な粉末ブレンドを達成するために、さらなる研究が必要になる可能性があると結論付けられた。

【0162】

比較例４
相溶性調査
上記の比較例３のカプセルで使用した賦形剤を、いくつかの追加のものと一緒に評価した（以下の表８を参照）。

【0163】

これらの実験で使用したＣ２１（ナトリウム塩）を粉砕し、３００μｍのふるいに通した。各賦形剤およびＣ２１の混合物を、表８に指定された量で完全に混合することによって調製した。様々な充填剤（Ｄ－マンニトール、ＭＣＣ、乳糖一水和物およびＨＰＭＣ）に対するＣ２１の比率を、カプセルの大部分に相当する体積を与えるように調整した。

【0164】

各タイプの３つのカプセルを、Ｃ２１で満たした。すべての調製物を、分析の前に、６０℃で１２日間、加速安定性条件下で保存した。

【表8】

【0165】

６０℃で１２日後の関連する不純物分析の結果を、以下の表９および図１に示す。

【表9】

【0166】

加速安定性試験のサンプルＮｏ．１および５でも、参照サンプルでも、Ｃ２１の劣化は観察されなかった。サンプルＮｏ．３では、Ｃ２１の不純物１への非常に大きな劣化が発生し、サンプルＮｏ．８も同様の劣化を示した。他のすべての混合物はＣ２１の分解を示し、一部の混合物では、既知の不純物１に加えて新しい分解生成物が形成された。

【0167】

上記の崩壊剤（デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスカラメロースナトリウム）に加えて、２つの異なるタイプ（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ（タイプＡ）およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－ＳＦ（タイプＢ）（両方ともＢＡＳＦ）のクロスポビドン）を試験した。

【0168】

１３０ｍｇのクロスポビドンおよび２００ｍｇのＣ２１の混合物を調製し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーを使用して、１０分間完全に混合した。これらの調製物はすべて、時間ゼロ、および６０℃で１２日間加速安定条件で保存した後に分析した。

【0169】

６０℃で実行した研究に関連する不純物分析の結果を、以下の表１０に示す。いずれの混合物でも、Ｃ２１の有意な劣化は観察されなかった。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬを使用して観察された不純物ピーク番号６および７は、最初に存在していた。

【表10】

【0170】

相溶性試験は、Ｃ２１が、マンニトール、Ｋｏｌｌｉｄｏｎの両方のタイプであるＣＬおよびＣＬ－ＳＦ、ならびにＬｉｃａｐｓハードゼラチンカプセルと一緒に安定していることを示すが、他のすべての試験された賦形剤には、様々な安定性の問題がある。

【0171】

比較例５
混合研究
初期の単純なブレンドカプセル製剤実験の後、Ｃ２１ナトリウム塩の均質な粉末混合物を生成する能力は重要な関心事であった（上記の比較例３を参照）。

【0172】

上記の比較例３および４に記載されたものとは異なるグレードのマンニトールが、適切な混合パラメータを決定し、カプセルに装填され得る化学的に安定で均質な粉末混合物を提供する目的で、さらなる研究のために選択された。

【0173】

Ｃ２１ナトリウム塩を、２つの異なるメーカーの７種類のマンニトールと一緒に使用した。

【0174】

Ｃ２１およびマンニトールをガラスフラスコに加え、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーを使用して混合した。３０分の混合時間で、各フラスコの均質性をサンプリングし、関連する不純物を分析した。

【0175】

各粉末混合物のアリコートもまた、安定性分析で１２日間６０℃に曝された。Ｃ２１の公称含有量は、１つを除くすべてのマンニトール混合物で７．４％ｗ／ｗ（遊離Ｃ２１として計算）であり、１４．８％ｗ／ｗの追加強度もまた試験した。

【0176】

結果を、以下の表１１に示す。

【表11】

【0177】

許容され得る均質性は、Ｍａｎｎｏｇｅｍ ＥＺ噴霧乾燥マンニトール（平均粒子サイズ直径１５０～２００μｍ）の両方の強度でのみ観察された。

【0178】

ただし、データポイントの変動が観察され、これは、７．４％の強度では妥当であったのに対し、１４．８％の強度でははるかに高かった。他のすべてのマンニトールタイプは、不十分な均質性および高いまたは非常に高い変動性を与えた。この点で、Ｍａｎｎｏｇｅｍ Ｇｒａｎｕｌａｒ、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ３００ ＤＣおよびＰｅａｒｌｉｔｏｌ ５００ ＤＣが混合されたフラスコでは、材料の一部がガラス壁に強く付着していることが注目された。検出されたＣ２１の量が少ないことに基づいて、その粘着性のある材料にはより多くのＡＰＩが存在したと考えられる。

【0179】

６０℃で１２日間実行した加速安定性試験の結果を、以下の表１２に示す。

【表12】

【0180】

試験したすべてのタイプ（上記の番号８および９）で、２つの新しい不純物が形成されたが、Ｃ２１は、すべてのタイプのマンニトールに対してかなり安定していることがわかった。６０℃での８日間の加速安定性研究で、これら２つの不純物はマンニトールの分解生成物ではないことが示されている。いずれにせよ、これらの不純物のレベルは低かった。

【0181】

Ｋｏｌｌｉｄｏｎとの混合実験の初期に、他の２つの不純物が検出された（上記の比較例４を参照）。不純物は、Ｃ２１の不均質に分布した分解生成物であると疑われた。

【0182】

不純物が行き来しているように見えたが、これは簡単に説明し得る動作ではない。既知の不純物１は、わずかな増加を示した。

【0183】

比較例６
スケールアップ混合の研究
Ｃ２１および噴霧乾燥したマンニトールＭａｎｎｏｇｅｍ ＥＺをガラスフラスコに加え、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで混合した。Ｃ２１の公称含有量は７．７８％ｗ／ｗであった（遊離Ｃ２１として計算）。

【0184】

１５、３０、４５、６０および９０分の混合時間の後、均質性分析のためにフラスコをサンプリングした。最後のサンプルを９０分で採取した後、バッチの残りを３００μｍのふるいに通し、ガラスフラスコに入れ、次いでＴｕｒｂｕｌａミキサーで３０分間混合してから、サンプリングした。結果を以下の表１３に示す。

【表13】

【0185】

１５分の混合時間と比較して３０分以上の混合時間を使用した場合、Ｃ２１のアッセイの平均値は、１００％に近い。ただし、９０分までの各混合時間でのアッセイには大きな程度のばらつき（３～７％ＲＳＤ）がある。さらに、逆説的に、均質性は、混合時間の関数として改善しなかった。したがって、異なるタイプのマンニトールのスクリーニング中に噴霧乾燥Ｍａｎｎｏｇｅｍ ＥＺに見られる良好な均質性（上記の比較例５を参照）は繰り返すことができなかった。

【0186】

最終的なふるい分けおよび混合により、均質な混合物、０．７％ＲＳＤが得られたが、Ｃ２１のアッセイは、１０２～８９％に大幅に減少する。この減少は、１００～４００μｍのサイズの凝集体をより多く含むＣ２１の粒子サイズ分布が原因である可能性が最も高い。

【0187】

比較例７
微粉化後の混合
次に、マンニトールとの混合実験を続ける前に、Ｃ２１の微粉化を試みるという決定がなされた。

【0188】

Ｃ２１のアリコートを、マンニトールとの均質な混合物を作製するために、１００～４００μｍの粒子サイズの凝集体を分解する目的で、ジェットミルによる微粉化のためにＪｅｔｐｈａｒｍａ（Ｂａｌｅｒｎａ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に送った。

【0189】

微粉化中にＣ２１の化学的純度は大きく変化せず、材料中の結晶の粒度分布が狭くなることがわかった。

【0190】

ジェット粉砕されたＣ２１の光学顕微鏡検査は、結晶が数μｍ～最大５０μｍの長さの棒状であることを示した。結晶は互いに引き付けられ、緩いクラスターを形成した。

【0191】

微粉化されたＣ２１およびマンニトール、噴霧乾燥Ｍａｎｎｏｇｅｍ ＥＺを、上記の比較実施例６に記載された方法と同様の方法で混合した。この場合も、４５分以上の混合時間を使用した場合のＣ２１アッセイの平均値は１００％に近くなったが、各混合時間でのアッセイには大きなばらつきがあった（４～１０％ＲＳＤ）。

【0192】

さらに、この場合も、最終的なふるい分けおよび混合により、０．７％ＲＳＤの均質な混合物が得られたが、Ｃ２１のアッセイは、１０３％から８８％に大幅に減少した。この減少は、微粉化されていないＣ２１について上記の比較例６で観察された損失と同じ大きさである。

【0193】

比較例８
流動促進剤を使用した混合
混合実験中に、粉末混合物の一部がガラスフラスコの壁に強く付着することが観察された。

【0194】

したがって、混合前の粒子サイズがどれほど均一であったかに関係なく、結果は、Ｃ２１が凝集体を形成する傾向があることを強く示した。

【0195】

コロイダルシリカを添加することにより、この問題を解決しようとした。非微粉化および微粉化Ｃ２１（上記の比較例７を参照）の両方を使用し、マンニトール（Ｍａｎｎｏｇｅｍ ＥＺ噴霧乾燥）およびＡｅｒｏｓｉｌ２００コロイドシリカと混合した。

【0196】

Ｃ２１を、コロイダルシリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００Ｐｈａｒｍａ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）と一緒に、ガラスフラスコ内でＴｕｒｂｕｌａミキサーを使用して１０分間予備混合した後、混合を続けながらマンニトールを添加した。上記と同じ混合およびサンプリング手順を採用した。

【0197】

混合中、塊が観察され、混合時間が長くなるにつれて数が減少した。マンニトール自体は、最初から、容易に崩壊する塊を含んでいた。３０分の混合時間で、質量３６ｍｇ（カプセル中の量の約１／１０を構成する）の単一の塊が単離され、分析された。

【0198】

その塊中のＣ２１の含有量は、公称含有量のわずか２４％であったが、このことは、Ｃ２１と混合する前にマンニトールをふるいにかける必要がある可能性があることを示す。

【0199】

均質性分析では、Ｃ２１のアッセイの平均値は、最初は非常に高い（２０５％）が、３０分以上の混合時間で約１００％に低下した。変動性は混合時間の増加とともに着実に減少するが、せいぜい６％である（つまり、許容範囲からはほど遠い）。

【0200】

最終的なふるい分けおよび混合により、かなり均質な混合物（１．６％ＲＳＤ）が得られたが、Ｃ２１のアッセイは、１０３％から７５％に大幅に減少した。この減少は、上記の比較例５および６（すなわち、コロイド状シリカなし）で観察されたものよりもさらに大きく、これは非常に驚くべきことであった。

【0201】

微粉化されたＣ２１についても同様の結果が観察された。再び、Ｃ２１は一緒に凝集する傾向を有した。均質性は、混合の３０分後に増加し、その後、混合時間が長くなると減少した。アッセイは予想外に低くなった（９０％）。変動性は混合時間の増加とともに着実に減少したが、それはせいぜい１１％であった（つまり、許容範囲からはほど遠い）。

【0202】

最終的なふるい分けおよび混合により、かなり均質な混合物（１．２％ＲＳＤ）が得られたが、Ｃ２１のアッセイは９０％から８１％に大幅に減少した。６０分後にアッセイを１００％未満の値に減少させる傾向は、深刻な混合の問題を示していた。

【0203】

徹底的な混合とそれに続く最終的なふるい分けおよび混合の後に、均質な混合物に似たものを作ることのみが可能であることが見出された。

【0204】

比較例９
容器の変更
混合容器の性質が結果に何らかの影響を及ぼしたかどうかを確認する試み。Ｃ２１およびマンニトール（Ｍａｎｎｏｇｅｍ ＥＺ噴霧乾燥）を３００μｍのふるいにかけ、塊を取り除いた。成分をポリエチレン（ＰＥ－ＨＤ）ジャーに加え、上記のように混合した。

【0205】

再び、混合中に、いくつかの塊が形成され、壁および蓋が粉末の層でコーティングされていることが観察された。

【0206】

アッセイＣ２１の平均値は、最初は１０３％であったが、６０分の時点まで減少した。変動性は大きかったが、混合時間の増加とともに減少した。

【0207】

最終的なふるい分けおよび混合により均質な混合物（０．９％ＲＳＤ）が得られたが、ここでも、Ｃ２１のアッセイは大幅に減少し（約１６％）、このことは、プラスチックジャーはガラスよりもＣ２１を吸着する傾向があったことを意味する。確かに、蓋を含む瓶の壁は粉末の層で覆われていることがわかった。

【0208】

したがって、要約すると、Ｃ２１ナトリウム塩は、多くの従来の賦形剤と乾燥状態で混合すると、予期しない化学的不安定性を引き起こすことがわかった。また、針状の粒子を有し、粘着性があり、凝集しやすいため、従来の賦形剤と容易に混合して、許容され得る含有量の均一性を有する粉末混合物を得ることができない。

【0209】

さらに、エンドレススクリューを使用した自動計量に機器を使用した場合、ＡＰＩがスクリューに付着し、バイアル内で落下しなかった。

【0210】

実施例１０
本発明の剤形Ｉ
賦形剤混合物は、マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）２５Ｃ（平均粒子サイズ直径２５μｍ；Ｒｏｑｕｅｔｔｅ；２４７．７５ｇ）およびコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ Ｅｖｏｎｉｋ；０．２５ｇ）を含む組成物で調製した。

【0211】

秤量した量のマンニトールの約半分を、Ｖブレンダー（Ｄｏｔｔ）Ｂｏｎａｐａｃｅ、Ｌｉｍｂｉａｔｅ、Ｉｔａｌｙ）中の３Ｌ Ｖシェルに入れ、続いてすべてのコロイド状二酸化ケイ素を入れた。次に、残りのマンニトールをＶシェルに加え、ブレンドを３０ｒｐｍで１０分間行った。

【0212】

次に、賦形剤ブレンドを８００μｍのふるいでふるいにかけた後、３０ｒｐｍでさらに２０分間ブレンドした。

【0213】

この後、５００ｍＬのメスシリンダーの重さを量り、それぞれの添加剤ブレンド１００ｍＬをシリンダーに注いだ。５０ｇのＣ２１ナトリウム塩（Ａｒｄｅｎａ（旧Ｓｙｎｔａｇｏｎ ＡＢ）、Ｓｏｄｅｒｔａｌｊｅ，Ｓｗｅｄｅｎで合成）を秤量し、メスシリンダーに移した。バルクボリューム（Ｖ_ｂｕｌｋ）を読み取った。

【0214】

次に、さらに添加剤ブレンドを最大３７０ｍＬ（シリンダー上）まで添加した。得られたものを１０回軽くたたき、さらに賦形剤ブレンドを３５０ｍＬまで加えて容量の減少を補い、続いて５回軽くたたきた（最終容量は３４０ｍＬであった）。装填されたシリンダーの総質量を秤量し、混合物（ｄｂｕｌｋ）のかさ密度を０．４ｇ／ｍＬと決定した。

【0215】

次に、メスシリンダーの内容物をＶブレンダーの３Ｌ Ｖシェルに移し、３０ｒｐｍで１０分間ブレンドした後、５００μｍのふるいでふるいにかけ、最後に３０ｒｐｍで４０分間ブレンドした。

【0216】

ブレンドがＶシェルの金属壁に付着し、塊が形成されていることがわかった。したがって、８００μｍのふるいを通してさらにふるい分け工程を実行し、次に３０ｒｐｍでさらに３０分間ブレンドすることにした。

【0217】

ブレンドを調製した後、約２７０ｍｇのブレンドサンプル（１カプセルの装填重量に相当）を１００ｍＬメスフラスコに量り取り、４０ｍＬのＭｉｌｌｉＱ水を加え、２０分間超音波処理し、４０ｍＬのメタノールを加え、さらに２０分間超音波処理することにより、ブレンドの均一性を決定した。室温に平衡化した後、１．０ｍＬのサンプル溶液を１０ｍＬメスフラスコに加えた。その後、これをメタノールで希釈して混合した。

【0218】

サンプルを０．４５μｍＰＴＦＥメンブレンシリンジフィルターで濾過し、濾液の最初の３ｍＬを廃棄した。Ｃ２１ナトリウム塩の量を、ＵＨＰＬＣによって決定した。得られた溶液には、０．１ｍｇ／ｍＬのＣ２１Ｎａ塩が含まれている必要がある（公称サンプル濃度の１００％の場合）。

【0219】

ブレンド均一性の結果を、以下の表１４に示す。

【表14】

【0220】

良好なブレンド均一性の結果（すなわち、９５．０～１０５．０％の平均アッセイ値、ｌ．ｃ．および２．０％未満のＲＳＤ）が観察された。

【0221】

４６０カプセル（すなわち、３×１２０および１×１００；Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ、サイズ０、白不透明；Ｃａｐｓｕｇｅｌ）は、手動のＦｅｔｏｎ（登録商標）カプセル化装置を使用して二次アルテムに装填された。重量選別は、カプセルの正味装填重量に５％の許容限界を適用して行われた。

【0222】

内容物の均一性は、上記と同じＵＨＰＬＣメソッドを使用して決定される（カプセルの重量を量り、開封し、内容物およびシェルを１００ｍＬメスフラスコに移したことを除く）。

【0223】

３０カプセルを評価した。評価は、ｎ＝１０（最初の１０カプセルを測定）およびｎ＝３０カプセルに対して実行された。結果を以下の表１５に示す。

【表15】

【0224】

実施例１１
本発明の剤形ＩＩ
最終ブレンド中のマンニトール：シリカの最終比率が９９．１７：０．８３であったことを除いて、賦形剤混合物を本質的に上記の実施例１０に記載されたように調製した。

【0225】

製造後、３７．７２５ｇの賦形剤ブレンドを秤量し、Ｖブレンダーの３Ｌ Ｖシェルに添加した。次に、５０ｇのＣ２１ナトリウム塩をＶシェルに加えた。次に、さらに３７．７２５ｇの賦形剤ブレンドをＶシェルに加え、続いて３０ｒｐｍで１０分間ブレンドした。

【0226】

次に、得られたブレンドを８００μｍのふるいを通して２回ふるいにかけ、続いて３０ｒｐｍで４０分間ブレンドした。次に、このブレンドを８００μｍのふるいでふるいにかけ、続いて３０ｒｐｍで１５分間さらにブレンドした。

【0227】

次に、ブレンドの均一性は、本質的に上記の実施例１０に記載された手順に従って決定された。サンプル調製物の最初のサンプルストック溶液を再希釈し、実験室（希釈）エラーを除外するために再分析した後、正確なブレンド均一性の結果を以下の表１６に示す。

【表16】

【0228】

上記の実施例１０に記載されたのと同じＵＨＰＬＣ法を使用して、カプセルが装填され、内容物の均一性が決定された。結果を以下の表１７に示す。

【表17】

【0229】

実施例１２
本発明Ｉによる組成物
賦形剤ブレンドは、２．６ｇのコロイド状二酸化ケイ素を計量ボートに計量することによって調製された。次に、１９７．４ｇのマンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）５０Ｃ、平均粒子サイズの直径がわずかに大きい（５０μｍ）の同じサプライヤーのマンニトール）を秤量し、その量の約半分をＶブレンダーの３Ｌ Ｖシェルに注いだ。次に、秤量した量の流動促進剤をＶシェルに加え、続いて残りのマンニトールを加えた。得られた混合物を、３０ｒｐｍで１０分間ブレンドした。

【0230】

次に、ブレンドを８００μｍのふるいでふるいにかけ、次にブレンダーに戻し、３０ｒｐｍで２０分間ブレンドした。

【0231】

約７５ｍＬの添加剤ブレンドを、予め計量した５００ｍＬメスシリンダーに追加した。２６．４ｇのＣ２１ナトリウム塩を秤量し、メスシリンダーに加え、３７０ｍＬまでブレンドしたさらなる量の賦形剤を加え、続いて１０回軽くたたいた。容量の減少を補うため、さらに賦形剤ブレンドを３５０ｍＬに加え、続いて軽く５回たたいた（確認された最終容量は、３４０ｍＬである）。

【0232】

シリンダーの総質量とその内容物を測定し、内容物の正味質量を計算してから、３Ｌ Ｖシェルに移し、３０ｒｐｍで１０分間ブレンドし、得られたブレンドを４００μｍのふるいでふるいにかけ、３０ｒｐｍで２０分さらにブレンドする。

【0233】

上記の容量測定に基づいて、５０ｍｇのＣ２１／カプセルについての新しい組成を以下の表１８に示す。

【表18】

【0234】

実施例１３
本発明ＩＩによる組成物
上記の実施例１２に記載されたものと本質的に同じブレンドプロセスを使用して、０．６４２ｇのコロイド状二酸化ケイ素、６１．０１４ｇのマンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ５０Ｃ）および１５．８４ｇのＣ２１ナトリウム塩から、１２０個の活性カプセルを調製した。

【0235】

賦形剤ブレンドの製造後、その半分を３Ｌ Ｖシェルに再添加し、次にＣ２１、次に残りの賦形剤ブレンドを加え、次に３０ｒｐｍで１０分間ブレンドし、８００μｍのふるいでふるいにかけ、最後に３０ｒｐｍでさらに２０分間ブレンドする。

【0236】

ブレンドの均一性は、上記の例１０で説明したように決定され、結果を以下の表１９に示す。

【表19】

【0237】

ブレンドの均一性の結果は許容範囲内であった。手動のＦｅｔｏｎ（登録商標）カプセル化装置を使用して、１２０カプセルを二次アルテムに装填した。カプセルの正味装填重量に５％の許容限界を適用して重量分類が行われ、結果は許容範囲内であることがわかった。

【0238】

実施例１４
本発明の剤形ＩＩＩ（スケールアップ）
１０，０００カプセルは、２１．４ｇのコロイド状二酸化ケイ素、２０３３．８ｇのマンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ５０Ｃ）および５２８ｇのＣ２１ナトリウム塩（Ａｒｄｅｎａ、Ｒｉｇａ、Ｌａｔｖｉａ）を使用して、上記の実施例１３に記載されたものと本質的に同じブレンドプロセスを使用して調製した。２５ＬのＶシェルを備えたより大きなＶブレンダー（Ｍｕｌｔｉｂｌｅｎｄｅｒ、Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、ＵＫ）が採用された。

【0239】

ブレンドの均一性を、上記の実施例１０に記載されているように決定し、以下の表２０に示す。

【表20】

【0240】

この後、２６．１ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｌｉｇａｍｅｄ（登録商標）ＭＦ－２－Ｖ、Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を８００μｍのふるいでふるいにかけ、ブレンドに加え、続いて１５ｒｐｍで１５分間最終ブレンドした。

【0241】

最終的な構成は、以下の表２１に示すとおりである。

【表21】

【0242】

約６，７００個のカプセルを、ＭＧ Ｃｏｍｐａｃｔ（ＭＧ２、Ｂｏｌｏｇｎａ、Ｉｔａｌｙ）を使用して、投与量サイズ０でカプセル化し、次の設定を適用した。チャンバー－１１ｍｍ、圧縮－０ｍｍ、粉末層３０．０ｍｍ。

【0243】

カプセルの正味装填重量に５％の許容限界を適用して重量選別を行ったところ、１８．６％であることがわかった。カプセル化後、カプセルを、乾燥剤を含む小児用安全開封明示キャップ付きの１００ｍＬ高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ジャーに手動で一次包装した（５６カプセル／ジャー）。合計９７個の瓶を製造し、臨床試験で使用するためにラベルを付けた。

【0244】

実施例１５
本発明の剤形の安定性研究
上記の実施例１４で得られたカプセルを、ＩＣＨ（国際調和国際会議）保管条件（ｉ）２５℃および６０％ＲＨ（長期保管条件）および（ｉｉ）での臨床代表包装の安定性を評価するための研究で試験された。）４０℃および７５％ＲＨ（加速保管条件）。

【0245】

安定性データを、以下の表２２に示す。

【表22】

【0246】

安定性の結果に有意な変化は観察されず、すべての結果は、２５℃および６０％ＲＨで１２か月間保管し、４０℃および７５％ＲＨで６か月間保管した後、該当する許容基準を満たした。

【図1】