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特許7387926選択的エストロゲン受容体分解剤の調製のためのプロセス

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-11-17

(45)【発行日】2023-11-28

(54)【発明の名称】選択的エストロゲン受容体分解剤の調製のためのプロセス

(51)【国際特許分類】

C07D 491/052 20060101AFI20231120BHJP

A61K 31/436 20060101ALI20231120BHJP

A61P 35/00 20060101ALN20231120BHJP

【ＦＩ】

C07D491/052 CSP

A61K31/436

A61P35/00

【請求項の数】 21

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2023013779

(22)【出願日】2023-02-01

(65)【公開番号】P2023112696

(43)【公開日】2023-08-14

【審査請求日】2023-08-28

(31)【優先権主張番号】63/305,520

(32)【優先日】2022-02-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/409,060

(32)【優先日】2022-09-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】594197872

【氏名又は名称】イーライリリーアンドカンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉英燦

(72)【発明者】

【氏名】アルゲリェスデルガド，アロンソホセ

(72)【発明者】

【氏名】チェル，ダグラスパットン

(72)【発明者】

【氏名】マグナス，ニコラスアンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】ゼスキス，ボリスアルノルドヴィチ

(72)【発明者】

【氏名】ホーク，マイカーングエン

(72)【発明者】

【氏名】ルー，ユー

(72)【発明者】

【氏名】レミック，デイビッドマイケル

【審査官】宮田透

(56)【参考文献】

【文献】特表２０２１－５３０４８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２１－５３０４８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０２１／１７８８４６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２００８／０２２１１６３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２０１６－５２２２６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１８－５０４３８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０２２／１９２２０３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０２２／１９７５２８（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ、Ａ６１Ｋ、Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ａの化合物：

【化1】

又はその薬学的に許容される塩を製造するための方法であって、式中、Ｒ_１又はＲ_２のいずれかが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＦ_３、又は－ＣＨ_３であり、他方が、Ｈであり、Ｒ_７が、Ｈ又はＰＧであり、前記方法が、構造８の化合物：

【化2】

又はその塩（式中、Ｒ_７が、ＰＧ又はＨであり、ＰＧが、アルコール保護基である）を、溶媒中で、構造９のアミン、

【化3】

又はその塩、及び還元剤と反応させることを含む、方法。

【請求項2】

前記還元剤が、ＳＴＡＢ、ＬｉＢＨ_４、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ_３ＣＮ、又はピリジンボランである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

構造８の化合物又はその塩を調製することを含み、構造７の化合物を、

【化4】

酸と反応させることを含み、各Ｒ_５が、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであるか、又は２つのＲ_５基が一緒になって、－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記酸が、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、ｐ－ＴｓＯＨ、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、又はトリクロロ酢酸を含む、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記反応が、溶媒中で実施され、前記溶媒が、水を含む、請求項３に記載の方法。

【請求項6】

構造７の化合物又はその塩を調製することを含み、構造６の化合物を、

【化5】

塩基と反応させることを含む、請求項３に記載の方法。

【請求項7】

前記塩基が、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＨ、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、カリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、又はＤＢＵを含む、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

構造６の化合物又はその塩を調製することを含み、構造４の化合物を、

【化6】

還元剤と反応させることを含む、請求項６に記載の方法。

【請求項9】

還元剤が、ＬｉＡｌＨ_４、ＮａＢＨ_４、又はボランリガンドを含み、前記リガンドが、ＴＨＦ、Ｍｅ_２Ｓ、カテコール、又はＮ，Ｎ－ジエチルアニリンである、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

構造４の化合物又はその塩を調製することを含み、構造３の化合物を、

【化7】

ＨＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＲ_５）_２と反応させることを含む、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

構造３の化合物又はその塩を調製することを含み、構造１の化合物と、

【化8】

構造２の化合物との間のクロスカップリング反応を含み、

【化9】

式中、Ｒ_６が、水素若しくはアルキル、又は２つのＲ_６基が少なくとも２つの炭素によって接合されて、触媒の存在下でジオキサボロラン又はジオキサボリナンを形成する構造であり得る、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記触媒が、遷移金属触媒を含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記遷移金属触媒が、Ｐｄ触媒を含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記構造８の化合物が、構造８Ｂの化合物である、請求項１に記載の方法。

【化10】

【請求項15】

前記構造７の化合物が、構造７Ｂの化合物である、請求項３に記載の方法。

【化11】

【請求項16】

前記構造６の化合物が、構造６Ｂの化合物である、請求項６に記載の方法。

【化12】

【請求項17】

前記式Ａの化合物又はその薬学的に許容される塩が、式Ｂの化合物、

【化13】

又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ_１又はＲ_２のいずれかが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＦ_３、又は－ＣＨ_３であり、他方が、Ｈであり、Ｒ_７が、Ｈ又はＰＧである、請求項１に記載の方法。

【請求項18】

前記化合物又はその薬学的に許容される塩が、以下から選択される、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の方法。

【化14】

【請求項19】

前記化合物又はその薬学的に許容される塩が、以下から選択されるいずれかの化合物のトシレート塩である、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の方法。

【化15】

【請求項20】

（Ｒ）－２－（４－（２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－５－イル）フェノキシ）エタン－１，１－ジオールである、化合物、又はその塩。

【請求項21】

（Ｒ）－２－（４－（２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－５－イル）フェノキシ）エタン－１，１－ジオールである、化合物。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）は、エストロゲン受容体（ＥＲ）に結合し、ＥＲ介在性転写活性を下方制御する。ＳＥＲＤによって引き起こされる分解及び下方制御は、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、胃がん、及び肺がんなどのがん、並びに新たな耐性による変異を含む、様々な増殖性免疫介在性障害、細胞増殖障害の治療において有用であり得る。ＳＥＲＤのいくつかの小分子の例が、文献に開示されている（例えば、ＷＯ２００５／０７３２０４、ＷＯ２０１４／２０５１３６、及びＷＯ２０１６／０９７０７１を参照されたい）。それにもかかわらず、乳がん、胃がん、及び／又は肺がんなどのＥＲ陽性がんを治療するための新たなＳＥＲＤが必要である。

【0002】

米国特許第１０，６５４，８６６号（’８６６特許）に記載されているように、以下の式の一連のＳＥＲＤが、その薬学的に許容される塩とともに発見されており、

【化1】

式中、Ｒ_１及びＲ_２の一方は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＦ_３、又は－ＣＨ_３であり、他方は、Ｈである。これらのＳＥＲＤは、細胞増殖の効果的な阻害剤であり、一般に、他の既知かつ特徴付けられたＳＥＲＤと比較して、より優れた薬物動態的（ＰＫ）及び薬力学的（ＰＤ）特性を示す。

【0003】

’８６６特許は、以下の中間体を利用するこれらの化合物を調製するための合成方法を記載しており、

【化2】

【0004】

式中、Ｒ_１又はＲ_２は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＦ_３、又は－ＣＨ_３であり、他方は、水素である。これらの中間体は、エストロゲン受容体（ＥＲ）に結合し、ＥＲ介在性転写活性を下方制御するため、ＳＥＲＤ活性中間体である。－これらの中間体はＳＥＲＤ活性であるため、それらの使用は、高価で数が限られている高度な封じ込め施設の使用などの特別な条件を必要とした。

【0005】

ＳＥＲＤ活性中間体の使用を回避する新たな方法及び中間体が、本明細書に開示される。更に、ＳＥＲＤ活性汚染物質の可能性が大幅に低減し、高度な封じ込め施設は必要とされない。これらの新たな方法は、環境に優しい試薬を利用し、最適な不純物制御を可能にし、結晶性材料を形成するＳＥＲＤ活性化合物の効率的で費用効果が高く、容易な合成を提供する。結晶性材料は、ＳＥＲＤ活性化合物の容易な精製を可能にする。

【0006】

更に、式Ａ（下記）のものなどのＳＥＲＤ活性化合物の調製に有用な新規中間体、及びその薬学的に許容される塩も開示される。本明細書に開示される方法は、ＳＥＲＤ活性中間体及び不純物の存在を最小限に抑え、したがって、高効力／高封じ込め製造条件を使用する必要性も最小限に抑える。これにより、式Ａの化合物を作製する方法の効率及び安全性が大幅に改善され、一方で製造コストが低減される。

【発明の概要】

【0007】

式Ａの化合物：

【化3】

又はその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、式中、Ｒ_１又はＲ_２のいずれかが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＦ_３、又は－ＣＨ_３であり、他方が、Ｈであり、Ｒ_７が、Ｈ又はＰＧである、プロセスが本明細書に開示され、このプロセスは、構造８の化合物：

【化4】

又はその塩（式中、Ｒ_７が、ＰＧ又はＨであり、ＰＧが、アルコール保護基である）を、
溶媒中で、構造９のアミン、

【化5】

又はその塩、及び還元剤と反応させることを含む。好適な還元試薬は、本出願の別の場所に開示されている。

【0008】

式Ａの化合物を調製するのに有用な中間体もまた、本明細書に開示される。

【0009】

式Ａの化合物

【化6】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_１又はＲ_２のいずれかが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＦ_３、又は－ＣＨ_３であり、他方が、Ｈであり、Ｒ_７が、Ｈ又はＰＧであり、構造８の化合物：

【化7】

又はその塩を、溶媒中で、構造９のアミン、

【化8】

又はその塩、及び還元剤と反応させることによって得ることができる、化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に開示される。好適な還元試薬は、本出願の別の場所に開示されている。

【0010】

式Ａの化合物

【化9】

【化10】

又はその塩を、溶媒中で、構造９のアミン、

【化11】

又はその塩、及び還元剤と反応させることによって得ることができる、化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示され、式Ａの化合物は、少なくとも約９２％のエナンチオマー過剰率を有する。

【0011】

式Ａの化合物

【化12】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_１又はＲ_２のいずれかが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＦ_３、又は－ＣＨ_３であり、他方が、Ｈであり、Ｒ_７が、Ｈ、又はＣ_３～Ｃ_７アルコールを含有するＰＧである、化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。式Ａの化合物は、本明細書に開示される方法を使用して調製することができる。

【0012】

式Ａの化合物

【化13】

【化14】

又はその塩を、溶媒中で、構造９のアミン、

【化15】

又はその塩、及び還元剤と反応させることによって得ることができる、化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示され、式Ａの化合物は、Ｃ_３～Ｃ_７アルコールを含有する。

【0013】

式Ａの化合物

【化16】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_１又はＲ_２のいずれかが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＦ_３、又は－ＣＨ_３であり、他方が、Ｈであり、Ｒ_７が、Ｈ又はＰＧであり、少なくとも９８％面積の純度を有し、以下に定義される、１％面積未満の１つ以上のジヒドロキノリン又はキノリンベースの不純物を含有する、化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。式Ａの化合物は、本明細書に開示される方法を使用して調製することができる。

【0014】

式Ａの化合物

【化17】

【化18】

又はその塩を、溶媒中で、構造９のアミン、

【化19】

又はその塩、及び還元剤と反応させることによって得ることができる、化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示され、式Ａの化合物は、少なくとも９８％面積の純度を有し、以下に定義される、１％面積未満の１つ以上のジヒドロキノリン又はキノリンベースの不純物を含有する。

【0015】

式Ｂの化合物

【化20】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_１又はＲ_２のいずれかが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＦ_３、又は－ＣＨ_３であり、他方が、Ｈであり、Ｒ_７が、Ｈ又はＰＧであり、少なくとも９８％面積の純度を有し、１％面積未満の１つ以上のジヒドロキノリン又はキノリンベースの不純物を含有する、化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。

【0016】

ピリジンボランを調製するためのプロセスもまた、本明細書に開示され、このプロセスは、ピリジニウム塩と水素化ホウ素ナトリウムとを溶媒中で反応させることを含む。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】クロマトグラフィーシステム１を利用した、調製１８ｂ、調製１９、及び代替調製１９のクロマトグラフィーオーバーレイである。

【図2】図１の拡大版である。

【図3】クロマトグラフィーシステム２を利用した、調製１８ｂ、調製１９、及び代替調製１９のクロマトグラフィーオーバーレイである。

【発明を実施するための形態】

【0018】

式Ａの化合物を調製するいくつかの方法が、本明細書に記載される。これらの方法は、分子の基又は部分がキノリンコアに付加されるか、又は他の方法で操作される順序を変更するが、各方法は、構造８と９との間の反応を利用する。以下に記載されるように、式Ａの化合物は、キラル中心を含み、本明細書に記載の方法は、エナンチオ濃縮材料の調製に有用であり得る。

【0019】

式Ａの化合物は、キラル中心を含み、本明細書に記載の方法を使用して、主にＲエナンチオマー又はＳエナンチオマーを含むラセミ式Ａ又はエナンチオ濃縮式Ａを調製することができる。式Ａによって包含されるＲ及びＳエナンチオマーをすぐ下に示す。Ｒ－エナンチオマー形態は、式Ｂに例示されており、

【化21】

Ｓ－エナンチオマー形態は、式Ｃに例示されている。

【化22】

【0020】

式Ａのエナンチオ濃縮化合物、すなわち、式Ｂ（式Ｃよりも式Ｂのエナンチオマーが多い）及び式Ｃ（式Ｂよりも式Ｃのエナンチオマーが多い）の化合物は、キラル合成によって（本明細書に記載のとおり）調製され得るか、又はラセミ式Ａを分解して、キラルクロマトグラフィーなどの当該技術分野において既知の方法を使用して、若しくはラセミ式Ａをジアステレオマー塩に変換し、ジアステレオマー塩を分離し、ジアステレオマー塩を非塩形態に変換し、エナンチオ濃縮化合物を単離することによって、エナンチオ濃縮材料を得ることができる。式Ａは、上記のように分解することができるが、本明細書に開示される任意のラセミ中間体は、当該技術分野において既知の方法を使用して分解することができ、得られたエナンチオ濃縮化合物を使用して、式Ｂ又は式Ｃのエナンチオ濃縮化合物を調製することができる。

【0021】

本明細書に開示される方法を使用して作製することができる式Ａ、Ｂ、及びＣの化合物を表１に開示する（これらの化合物において、Ｒ_７は、Ｈである）。

【化23】

【表1】

【0022】

一実施形態では、式Ａの化合物は、Ｒエナンチオマー形態を有する、すなわち、それらは、式Ｂである。

【0023】

特に好ましい実施形態では、式Ｂの化合物は、

【化24】

又はその薬学的に許容される塩である。

【0024】

一実施形態では、この化合物は、遊離アミンである。別の実施形態では、この化合物は、トシレート塩である。更なる実施形態では、この化合物は、本明細書に開示されるプロセスのうちのいずれかに従って調製される。

【0025】

また、本明細書に記載の式Ａ、式Ｂ、及び式Ｃの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤と組み合わせて含む薬学的組成物も本明細書に記載される。本明細書に記載の薬学的組成物は、薬学的に許容される添加剤を使用して調製することができる。本明細書で使用される「薬学的に許容される添加剤」という用語は、組成物又は製剤の他の添加剤と適合性があり、患者に有害ではない、１つ以上の担体、希釈剤、及び賦形剤を指す。本明細書に記載の式Ａ、Ｂ、及びＣの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、経口又はＩＶなどの様々な経路によって投与される薬学的組成物として製剤化することができる。バイオアベイラビリティはしばしばがん治療における因子であり、有効成分のバイオアベイラビリティを制御又は最適化するための投与方法及び薬学的組成物を選択する能力は有用である。例えば、経口で生物学的に利用可能なＳＥＲＤ組成物が特に有用であろう。本明細書に記載の式Ａ、Ｂ、及びＣの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、経口バイオアベイラビリティを有すると考えられている。薬学的組成物及びそれらの調製のためのプロセスの例は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ”，Ｌ．Ｖ．ＡｌｌｅｎＪｒ，Ｅｄｉｔｏｒ，２２ｎｄＥｄ．，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，２０１２に見出すことができる。薬学的に許容される担体、希釈剤、及び賦形剤の非限定的な例には、以下が含まれる：生理食塩水、水、デンプン、糖、マンニトール、及びシリカ誘導体；カルボキシメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、及びポリビニルピロリドンなどの結合剤；カオリン及びベントナイト；並びにポリエチルグリコール。

【0026】

本明細書に記載の様々な態様及び実施形態によれば、式Ａ、Ｂ、及びＣの化合物を調製する新たな方法が、本明細書に開示される。式Ａ、Ｂ、及びＣの化合物は、以下のスキーム、調製、及び実施例に示される試薬及び反応スキームを使用して調製することができる。記載される経路の各々についての特定の合成ステップは、異なる方法で、又は異なる手順からのステップと併せて組み合わせて、本明細書に記載の式Ａ、Ｂ、及びＣの化合物、又は薬学的に許容される塩を含むそれらの塩を調製することができる。

【0027】

生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、磨砕、及び結晶化を含む、当該技術分野において周知の従来の方法によって回収することができる。試薬及び出発物質は、商業的供給源などから当業者に容易に入手可能であるか、又は当業者に既知の方法を使用して生成されてもよい。

【0028】

いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載の式Ａ、Ｂ、及びＣの化合物の合成に有用な新規中間体の合成のための方法及びプロセスを提供する。かかる態様では、本開示は、新規中間体化合物及びそれらの塩を含む物質の組成物を提供する。更に、本明細書に記載のある特定の中間体は、１つ以上の保護基を含有し得る。保護基は可変であってもよく、特定の反応条件及び実施される特定の変換に応じて、出現ごとに同じであっても異なっていてもよい。典型的な保護及び脱保護条件は、熟練者に既知であり、文献に記載されている（例えば、“Ｇｒｅｅｎｅ‘ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ＦｏｕｒｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ｂｙＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．ＷｕｔｓａｎｄＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７を参照されたい）。

【0029】

個々の異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーは、本明細書に記載の式Ａ、Ｂ、及びＣの化合物の合成における任意の都合のよい時点において、選択的結晶化技法又はキラルクロマトグラフィーなどの方法によって、当業者により分離又は分解され得る（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔａｌ．，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１，ａｎｄＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌａｎｄＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４を参照されたい）。

【0030】

当業者はまた、式Ａ、Ｂ、及びＣの化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩を、重水素化又はトリチウム化することができ（少なくとも１つの水素が、重水素又はトリチウムによって置き換えられる）、かかる分子は、本明細書に開示される化合物の範囲内である。重水素化及びトリチウム化された化合物は、重水素及び／又はトリチウムが自然界に見出され得るレベルを超えるレベルまで濃縮される。

【0031】

本明細書に開示される中間体を含む重水素化化合物では、少なくとも１つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも２０％同位体濃縮されている（同位体濃縮化合物は、様々な同位体のパーセンテージが天然に存在するパーセンテージと実質的に同じである、「非同位体濃縮」化合物とは対照的である）。一実施形態では、少なくとも２つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも２０％同位体濃縮されている。一実施形態では、少なくとも３つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも２０％同位体濃縮されている。別の実施形態では、少なくとも４つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも２０％同位体濃縮されている。

【0032】

本明細書に開示される中間体を含む重水素化化合物では、少なくとも１つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも３０％同位体濃縮されている（同位体濃縮化合物は、様々な同位体のパーセンテージが天然に存在するパーセンテージと実質的に同じである、「非同位体濃縮」化合物とは対照的である）。一実施形態では、少なくとも２つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも３０％同位体濃縮されている。一実施形態では、少なくとも３つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも３０％同位体濃縮されている。別の実施形態では、少なくとも４つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも３０％同位体濃縮されている。

【0033】

本明細書に開示される中間体を含む重水素化化合物では、少なくとも１つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも４０％同位体濃縮されている（同位体濃縮化合物は、様々な同位体のパーセンテージが天然に存在するパーセンテージと実質的に同じである、「非同位体濃縮」化合物とは対照的である）。一実施形態では、少なくとも２つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも４０％同位体濃縮されている。一実施形態では、少なくとも３つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも４０％同位体濃縮されている。別の実施形態では、少なくとも４つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも４０％同位体濃縮されている。

【0034】

本明細書に開示される中間体を含む重水素化化合物では、少なくとも１つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも５０％同位体濃縮されている（同位体濃縮化合物は、様々な同位体のパーセンテージが天然に存在するパーセンテージと実質的に同じである、「非同位体濃縮」化合物とは対照的である）。一実施形態では、少なくとも２つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも５０％同位体濃縮されている。一実施形態では、少なくとも３つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも５０％同位体濃縮されている。別の実施形態では、少なくとも４つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも５０％同位体濃縮されている。

【0035】

本明細書に開示される中間体を含む重水素化化合物では、少なくとも１つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも６０％同位体濃縮されている（同位体濃縮化合物は、様々な同位体のパーセンテージが天然に存在するパーセンテージと実質的に同じである、「非同位体濃縮」化合物とは対照的である）。一実施形態では、少なくとも２つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも６０％同位体濃縮されている。一実施形態では、少なくとも３つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも６０％同位体濃縮されている。別の実施形態では、少なくとも４つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも６０％同位体濃縮されている。

【0036】

本明細書に開示される中間体を含む重水素化化合物では、少なくとも１つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも７０％同位体濃縮されている（同位体濃縮化合物は、様々な同位体のパーセンテージが天然に存在するパーセンテージと実質的に同じである、「非同位体濃縮」化合物とは対照的である）。一実施形態では、少なくとも２つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも７０％同位体濃縮されている。一実施形態では、少なくとも３つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも７０％同位体濃縮されている。別の実施形態では、少なくとも４つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも７０％同位体濃縮されている。

【0037】

本明細書に開示される中間体を含む重水素化化合物では、少なくとも１つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも８０％同位体濃縮されている（同位体濃縮化合物は、様々な同位体のパーセンテージが天然に存在するパーセンテージと実質的に同じである、「非同位体濃縮」化合物とは対照的である）。一実施形態では、少なくとも２つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも８０％同位体濃縮されている。一実施形態では、少なくとも３つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも８０％同位体濃縮されている。別の実施形態では、少なくとも４つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも８０％同位体濃縮されている。

【0038】

本明細書に開示される中間体を含む重水素化化合物では、少なくとも１つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも９０％同位体濃縮されている（同位体濃縮化合物は、様々な同位体のパーセンテージが天然に存在するパーセンテージと実質的に同じである、「非同位体濃縮」化合物とは対照的である）。一実施形態では、少なくとも２つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも９０％同位体濃縮されている。一実施形態では、少なくとも３つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも９０％同位体濃縮されている。別の実施形態では、少なくとも４つの位置が、非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも９０％同位体濃縮されている。

【0039】

一態様では、式Ａの化合物又はその塩を調製するためのプロセスであって、

【化25】

式中、Ｒ_１又はＲ_２のいずれかが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＦ_３又は－ＣＨ_３であり、他方が、Ｈであり、Ｒ_７が、Ｈ又はＰＧである、プロセスが本明細書に開示され、
このプロセスは、以下の構造の化合物：

【化26】

又はその塩を、溶媒中で、構造９のアミン

【化27】

又はその塩、及び還元剤と反応させることを含む。

【0040】

実施形態では、プロセスは、構造８の化合物又はその塩を調製することを含み得、プロセスは、以下の構造の化合物を反応させることを含み、

【化28】

各Ｒ_５は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであるか、又は２つのＲ_５基は一緒になって、－ＣＨ_２ＣＨ_２－若しくは－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、Ｒ_７は、ＰＧ又はＨであり、ＰＧは、ｐＨ約６以下の加水分解条件下でのアルコール保護基である。いくつかの実施形態では、加水分解条件は、酸との反応を含む。一実施形態では、Ｒ_７は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ_７は、保護基（ＰＧ）である。

【0041】

いくつかの実施形態では、プロセスは、構造７の化合物又はその塩を調製することを含み得、プロセスは、以下の構造の化合物を、

【化29】

ヒドロキシル基を脱プロトン化して化合物を環化するのに有効な塩基性条件下で反応させることを含む。いくつかの実施形態では、塩基性条件は、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＨ、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、及びアルコキシド、例えば、メトキシド、エトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、又はカリウムｔｅｒｔ－ペントキシドから選択される塩基を含むことができ、対イオンは、群Ｉ又は群ＩＩの元素、又はＤＢＵなどの非求核性塩基に由来する。一実施形態では、塩基は、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、又はＮａＯＨのうちの少なくとも１つを含む。

【0042】

いくつかの実施形態では、プロセスは、構造６の化合物又はその塩を調製することを含み、プロセスは、以下の構造の化合物を、

【化30】

ケトンを還元してアルコール６を生成するのに効果的な条件下で反応させることを含む。ケトン４の還元中に、いくらかのジヒドロキノリン５が形成される場合もある。ジヒドロキノリンは、少なくとも１つの酸化剤を使用して酸化して、キノリン６に戻してもよい。

【0043】

【化31】

酸化剤の例には、ＭｎＯ_２、ＤＤＱ、及び酸素が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、酸化剤は、ＭｎＯ_２である。当業者はまた、ケトンが、ＮａＢＨ_４、ＬｉＢＨ_４、ＬｉＡｌＨ_４、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ＳＴＡＢなどの標準的な還元条件下で還元され得るか、又は水素／パラジウム若しくはヒドリド試薬などの水素化により、ラセミアルコールを得ることができ、これがキラル分解を受け得ることを理解するであろう。

【0044】

いくつかの実施形態では、プロセスは、構造４の化合物又はその塩を調製することを含み得、プロセスは、以下の構造の化合物を、

【化32】

２，２－ジエトキシエタノール、２，２－ジメトキシエタノール、２－ヒドロキシメチル－１，３－ジオキサン、又は２－ヒドロキシメチル－１，３－ジオキソラン、保護アルデヒド－２－炭素断片アルコールなどの化合物とのフルオロ基の分子間求核芳香族置換（Ｓ_ＮＡｒ）を実施するのに効果的な条件下で反応させて、４を形成することを含む。ジメチルアセタール、ジエチルアセタールなどのアセタール、又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－若しくは－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－は、本明細書に開示されるプロセスにおいて使用することができるアルデヒド保護基の非限定的な例である。

【0045】

いくつかの実施形態では、プロセスは、構造３の化合物又はその塩を調製することを含み、プロセスは、以下の構造の化合物と、

【化33】

以下の構造の化合物との間のクロスカップリング反応を含み、

【化34】

Ｒ_６は、構造３の化合物を形成するのに効果的なパラジウム又はニッケル触媒を含む条件下で、水素若しくはアルキル、又は２つのＲ_６基が少なくとも２つの炭素によって接合されてジオキサボロラン若しくはジオキサボリナンを形成する構造であり得る。

【0046】

あるいは、いくつかの実施形態では、プロセスは、構造３の化合物又はその塩を、構造１７の化合物を、

【化35】

構造１３の化合物（酸塩化物若しくはワインレブアミド）又は１３ａ（アルデヒド）と反応させることによって調製することができ、

【化36】

標準的なグリニャール又はリチオ化付加反応条件下で、Ｒ_３＝Ｃｌ又はＨＮ（ＯＭｅ）Ｒ_４であり、Ｒ_４＝Ｃ_１～Ｃ_４アルキルである。１３ａが使用される場合、得られる生成物は、アルコールであり、これは次いで、本明細書に開示される方法又は当該技術分野において既知の方法を使用して、ケトンに酸化される。

【0047】

本明細書に記載の式Ａ、Ｂ、及びＣの化合物、それらの薬学的に許容される塩、並びにそれらの薬学的組成物は、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、胃がん、又は肺がんを治療するために使用され得る。治療の方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、必要とする患者に投与することを含む。本明細書に記載の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩は、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、胃がん、及び肺がん、並びに新たな耐性による変異の治療において使用することができる。子宮内膜がんには、類内膜子宮内膜がんが含まれる。

【0048】

式Ａ、Ｂ、及びＣの化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩は、細胞増殖、特にＥＲ転写によって引き起こされる無秩序な細胞増殖に関連する他の疾患及び障害の中でも、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、胃がん、又は肺がんを治療するための医薬品の製造に使用される。

【0049】

これら及び他の態様及び実施形態は、以下の説明においてより詳細に提供される。

【0050】

ＳＥＲＤとして作用する四環式化合物及びそれらの薬学的塩を作製する新規の方法が、本明細書に開示される。本明細書に記載の方法及びプロセスによって調製されるＳＥＲＤは、ＥＲ介在性転写の阻害を提供し、これは、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、胃がん、及び肺がんなどのがん、並びに新たな耐性による変異の治療に有用となるであろう。子宮内膜がんには、類内膜子宮内膜がんが含まれる。これらのＳＥＲＤは、乳がん、胃がん、及び／又は肺がんなどのホルモン受容体陽性がんを治療するために、単剤として、又は選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、アロマターゼ阻害剤、ＣＤＫ４阻害剤、ＣＤＫ６阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、及びｍＴＯＲ阻害剤を含む他のクラスの薬物と組み合わせて使用することができる。
一態様では、本開示は、式Ａの化合物又はその塩を調製するためのプロセスを提供し、

【化37】

式中、Ｒ_１又はＲ_２のいずれかが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＦ_３又は－ＣＨ_３であり、他方が、Ｈであり、Ｒ_７が、Ｈ又はＰＧであり、
このプロセスは、以下の構造の化合物：

【化38】

又はその塩を、溶媒中で、構造９のアミン、

【化39】

又はその塩、及び還元剤と反応させることを含む。好適な溶媒の例には、極性溶媒が含まれる。極性溶媒には、アルコール、エーテル、ニトリル、及びいくつかのハロゲン化炭化水素が含まれる。好適なアルコール溶媒の例には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロピルアルコールｔｅｒｔ－ブタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコールが含まれ、一方で好適なエーテルには、ＴＨＦ、シクロペンチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、及び２－ＭｅＴＨＦが含まれる。ＡＣＮは、好適なニトリル溶媒の例である。適切なハロゲン化溶媒には、ＤＣＭ、クロロホルム、及び１，２－ジクロロエタンが含まれる。使用することができる他の溶媒には、ＤＭＦＮＭＰ、ＮＢＰ、ＤＭＳＯ、及びＤＭＡＣが含まれる。２つ以上の溶媒の組み合わせを使用することができる。

【0051】

還元剤の例には、ＳＴＡＢ、ＬｉＢＨ_４、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ_３ＣＮ、又はピリジンボランが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの還元プロトコルでは、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの塩基も存在する。一実施形態では、還元剤は、ＳＴＡＢを含む。別の実施形態では、還元剤は、ＮａＢＨ_３ＣＮを含む。更に別の実施形態では、還元剤は、ピリジンボランを含む。

【0052】

実施形態では、プロセスは、構造８の化合物又はその塩を調製することを含み得、プロセスは、以下の構造の化合物を、

【化40】

加水分解条件下で反応させることを含む。いくつかの実施形態では、加水分解条件は、酸を使用することを含む。

【0053】

いくつかの実施形態では、プロセスは、構造７の化合物又はその塩を調製することを含み得、プロセスは、以下の構造の化合物を、

【化41】

塩基性条件下で反応させることを含む。塩基はヒドロキシル基を脱プロトン化し、その後反応して環化化合物を形成する。いくつかの実施形態では、塩基性条件は、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＨ、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、及びメトキシド、エトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、又はカリウムｔｅｒｔ－ペントキシドなどのアルコキシドから選択される塩基を含み、対イオンは、Ｉ族若しくはＩＩ族の元素、又はＤＢＵなどの有機塩基に由来する。一実施形態では、塩基は、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、又はＮａＯＨのうちの少なくとも１つを含む。

【0054】

いくつかの実施形態では、プロセスは、構造６の化合物又はその塩を調製することを含み得、プロセスは、以下の構造の化合物を、

【化42】

ケトンをアルコールに還元するのに効果的な条件下で反応させることを含む。かかる条件は、ケトン還元剤の使用を含む。ケトン還元剤の例には、ＬｉＡｌＨ_４、ＮａＢＨ_４、又はボランリガンドが含まれるが、これらに限定されず、リガンドは、ＴＨＦ、Ｍｅ_２Ｓ、カテコール、又はＮ，Ｎ－ジエチルアニリンである。

【0055】

いくつかの実施形態では、ケトンは、エナンチオ選択的に還元され、構造６Ｂ又は６Ｃの対応するキラル非ラセミアルコールを生成する。キラル還元プロトコル及び／又はキラル還元剤の例には、ＢＩＮＯＬなどのキラルリガンドに配位したＬｉＡｌＨ_４、キラル水素化ホウ素還元剤、キラルアルキルボロヒドリド還元剤、ボロリジン試薬を含むＣｏｒｅｙ－Ｂａｋｓｈｉ－Ｓｈｉｂａｔａ（ＣＢＳ）還元、金属触媒に配位したキラルリガンド（ＢＩＮＡＰに配位した水素ガス及びルテニウムなど）、酵素還元、及びＰｙＢＯＸに配位したロジウムの使用を含むが、これらに限定されない。一実施形態では、エナンチオ選択的還元条件は、ボロリジン試薬を含むＣＢＳ還元を含む。

【0056】

いくつかの実施形態では、プロセスは、構造４の化合物又はその塩を調製することを含み得、プロセスは、以下の構造の化合物を、

【化43】

２，２－ジエトキシエタノール又は２－ヒドロキシメチル－１，３－ジオキサン、保護アルデヒド－２－炭素断片アルコールなどの化合物とのフルオロ基のＳ_ＮＡｒを実施するのに効果的な条件下で反応させて、４を形成することを含む。アルキル及び環状アセタール、例えば、ジメチル、ジエチルアセタール、又は－ＣＨ_２ＣＨ２－若しくは－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２は、アルデヒド保護基の非限定的な例である。

【0057】

いくつかの実施形態では、プロセスは、構造３の化合物又はその塩を調製することを含み得、プロセスは、以下の構造の化合物と、

【化44】

以下の構造の化合物との間のクロスカップリング反応を含み、

【化45】

Ｒ_６は、水素若しくはアルキル、又は２つのＲ_６基が少なくとも２つの炭素によって接合されて、ジオキサボロラン又はジオキサボリナンを形成する構造であり得る。一実施形態では、クロスカップリング反応は、触媒を使用する。一実施形態では、触媒は、遷移金属触媒を含む。使用することができる遷移金属触媒は、パラジウム触媒又はニッケル触媒を含む。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒が使用される場合、パラジウム触媒は、ＸａｎｔＰｈｏｓＰｄＧ２、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）ＡＰｄＧ３、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、トリシクロヘキシルホスフィンを含むトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、又は酢酸パラジウム（ＩＩ）アセテートを含み得る。好適なニッケル触媒は、ＮｉＣｌ_２（ｄｐｐｐ）、ＮｉＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、Ｇ_３ＤｅｎＰ－Ｎｉであり得る。

【0058】

定義
本明細書で使用される場合、「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを指し、「（Ａｍｐｈｏｓ）_２ＰｄＣｌ_２」は、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）を指し、「ＢＳＡ」は、ウシ血清アルブミンを指し、「ＢＩＮＡＰ」は、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルを指し、「ＢＩＮＯＬ」は、１，１’ビ－２－ナフトールを指し、「Ｂｕ」は、ブチルを指し、「ベシレート」は、Ｃ_６Ｈ_５ＳＯ_３－又はベンゼンスルホネートを指し、「ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）ＡＰｄＧ３」は、［（ジ（１－アダマンチル）－ブチルホスフィン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートを指し、「ＤＢＵ」は、１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エンを指し、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタン又は塩化メチレンを指し、「ＤＤＱ」は、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノンを指し、「ＤＥＡ」は、ジエチルアミンを指し、「ＤＩＰＥＡ」は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指し、「ＤＭＡＣ」は、ジメチルアセトアミドを指し、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを指し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指し、「ｅｅ」は、エナンチオマー過剰を指し、キラルガスクロマトグラフィー又はキラル液体クロマトグラフィーを使用して測定され得る。「Ｅｒα」は、エストロゲン受容体αを指し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを指し、「ＥｔＯＨ」は、エタノール又はエチルアルコールを指し、「Ｅｘ」は、例を指し、「ＦＬＵ」は、蛍光ユニットを指し、「Ｇ_３ＤｅｎＰ－Ｎｉ」は、デンドリマーで安定化されたニッケルナノ粒子を指し、「ｈ」は、時間を指し、「ｈＥＲα」は、ヒトエストロゲン受容体αを指し、「ＩＣ_５０」は、所与の応答（リガンド結合、酵素応答）を５０％低減する化合物の濃度を指し、「ＩＰＡ」はイソプロピルアルコール又はイソプロパノールを指し、「Ｍｅ」は、メチルを指し、「ＭｅＯＨ」は、メタノール又はメチルアルコールを指し、「２－ＭｅＴＨＦ」は、２－メチルテトラヒドロフランを指し、「メシレート」は、ＣＨ_３ＳＯ_３－又はメチルスルホネートを指し、「ｍｉｎ」は、分を指し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを指し、「ＮｉＣｌ_２（ｄｐｐｆ）」は、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロニッケル（ＩＩ）を指し、「ＮＣＳ」は、Ｎ－クロロスクシンイミドを指し、「ＮｉＣｌ_２（ｄｐｐｐ）」は、ジクロロ［１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケルを指し、「ＮＢＰ」は、Ｎ－ブチルピロリジノンを指し、「ＮＭＰ」は、Ｎ－メチル－２－ピロリドンを指し、「ＰＢＳ」は、リン酸緩衝生理食塩水を指し、「ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ」は、ピリジン強化プレ触媒調製安定化及び開始－［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを指し、「Ｐｒｅｐ」は、調製を指し、「ＰｙＢＯＸ」は、ビス（オキサゾリン）リガンドのピリジンリンカーを指し、「ＲＮａｓｅ」は、リボ核酸（ＲＮＡ）分子を分解する加水分解酵素の群を指し、「ＲＴ」は、室温を指し、「ＳＴＡＢ」は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを指し、「ＴＥＭＰＯ」は、（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル又は（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシダニルを指し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指し、「トシレート」は、Ｈ_３ＣＣ_６Ｈ_４ＳＯ_２－又は－ＯＴを指し、「ｐ－ＴｓＯＨ」は、４－メチルベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸を指し、「ＸａｎｔＰｈｏｓＰｄＧ２」は、クロロ［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を指し、「ＸＰｈｏｓＰｄＧ２」は、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）及び「ＸＲＰＤ」は、Ｘ線粉末回折を指す。

【0059】

全ての化合物名は、ＢｉｏｖｉａＤｒａｗ２０１７Ｒ２、ＣｈｅｍＤｒａｗバージョン１９．１を使用して生成されたか、又はそこから派生した。

【0060】

以下のスキーム、調製、及び実施例は、本発明を更に説明する。

【0061】

スキーム１

【化46】

スキーム１は、構造１の中間体の調製を示す。Ｒ_７は、ＰＧ又はＨであり、ＰＧは、アルコール保護基である。アルコール保護基の例には、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、ベンジル、ベンゾイル、Ｃ_１～Ｃ_６アルカノイル、メトキシエトキシメチルエーテル基、シリルエーテル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、トリ－イソプロピルシリルオキシメチル、及びトリ－イソプロピルシリル）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及びエトキシエチルエーテルが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、ＰＧは、メチルである。別の実施形態では、ＰＧは、ベンゾイルである。

【0062】

スキーム１、ステップＡでは、７－メトキシ－４－ヒドロキシキノリン（化合物１０）を、ＮＣＳなどのハロゲン化剤で処理し、ＤＭＦ中で約４０℃に加熱して化合物１１を得る。ステップＢでは、化合物１１をトルエンなどの溶媒中で、約１００℃に加熱しながらＰ（Ｏ）Ｂｒ_３と反応させて、４位のキノリン環を臭素化し、ヒドロキシ基を置換して、ステップＢの化合物１２を得ることができる。あるいは、ＤＭＦなどの溶媒中、約４０℃で三臭化リンを使用するより穏やかな条件下でこの変換を実施して、化合物１２を得ることもできる。

【0063】

ステップＣでは、グリニャール反応が達成される。この反応は、グリニャール試薬であるハロゲン化アリールマグネシウムが、アルデヒドなどのカルボニル基（化合物１３ａ）に付加して、ベンジルアルコール（化合物１４）を得る有機金属反応を伴う。次いで、化合物１４は、酸化剤を使用して化合物１に酸化される。酸化剤の例には、ＫＭｎＯ_４、Ｋ_２Ｃｒ_２Ｏ_７、クロロクロム酸ピリジニウム、デス・マーチン条件、スワーン条件、オッペナウアー条件、フェチゾン条件、及び酸化剤として次亜塩素酸ナトリウムを含むＫＢｒ／ＴＥＭＰＯが含まれる。一実施形態では、次亜塩素酸ナトリウムを含むＫＢｒ／ＴＥＭＰＯが、ＥｔＯＡｃ／水を含む二相溶媒系で使用される。あるいは、ステップＤの後、ステップＤのアリールメチルエーテルは、ＢＢｒ_３又はＨＢｒでの処理など、熟練者に認識される様々な条件下で（ＰＧがメチルである場合）脱メチル化され得る。例えば、化合物１は、ＤＣＭなどの溶媒中でゆっくりとＢＢｒ_３で処理することができ、これを化合物１の脱保護生成物（Ｒ_７は、Ｈである）を提供する条件下で撹拌及びクエンチすることができるか、あるいは、条件下で（例えば、還流で）水性ＨＢｒと反応させて、化合物１（Ｒ_７は、Ｈである）の脱保護生成物を提供することができる。

【0064】

スキーム２

【化47】

スキーム２は、１２及び１３をカップリングして化合物１を形成する代替方法を示し、ＰＧは、上記のように定義され、Ｒ_３は、Ｃｌ、Ｎ（ＯＭｅ）Ｒ_４であり得、Ｒ_４＝Ｃ_１～Ｃ_４アルキルである。ステップＡでは、ケトン（化合物１）は、グリニャール試薬を、酸塩化物（Ｒ_３＝Ｃｌ）又はワインレブアミド（Ｒ_３＝Ｎ（ＯＭｅ）Ｒ_４）に、ＴＨＦなどの溶媒とともに０℃を下回る温度、好ましくは約－１５～－２５℃で添加して化合物１を得ることによって生成される。更に、示されたグリニャール試薬の有機リチウム又は有機亜鉛変種などの有機金属求核剤を、グリニャール試薬の代わりに使用することができる。

【0065】

あるいは、ステップＡの後、ステップＡのアリールメチルエーテル（ＰＧがメチルである場合）は、ステップＤの後、スキーム１に記載のとおり脱メチル化され得る。

【0066】

スキーム３

【化48】

スキーム３、ステップＡでは、化合物１及び２を用いて、塩基性条件下で鈴木反応を実行することができる。鈴木反応は、パラジウム（０）触媒又はニッケル触媒を利用した、ボロン酸、ボロン酸エステル、又は環状ボロン酸エステルと、トリフレート（ＯＴｆ）などの有機ハロゲン化物又は疑似ハロゲン化物との間のクロスカップリング反応として当該技術分野において周知である。Ｒ_６は、水素若しくはアルキル、又は２つのＲ_６基が少なくとも２つの炭素によって接合されて、ジオキサボロラン又はジオキサボリナンを形成する構造であり得る。かかるクロスカップリング反応を促進するのに有用であり得る様々な条件。代替クロスカップリング反応には、根岸、檜山、熊田、又はＳｔｉｌｌｅが含まれる。好適なパラジウム試薬には、ＸａｎｔＰｈｏｓＰｄＧ２、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）ＡＰｄＧ３ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物、トリシクロヘキシルホスフィンを含むトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）塩化物、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、又はパラジウム（ＩＩ）アセテートが含まれ得る。好適なニッケル触媒は、ＮｉＣｌ_２（ｄｐｐｐ）、ＮｉＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、Ｇ_３ＤｅｎＰ－Ｎｉであり得る。この反応は、低い触媒負荷（例えば、１ｍｏｌ％以下）で効率的な高収率の反応であり得る。例えば、４－ハロゲン置換キノリンケトン、化合物１（ハロゲンは、典型的にはＣｌであるが、Ｂｒ又はＦの場合もある）は、Ｐｄ－Ｘｐｈｏｓ－Ｇ２などの上記の触媒を利用して、２－フルオロ３及び／又は４置換フェニルボロン酸などの適切に置換されたボロン酸又はエステル（化合物２）とカップリングされて、ＴＨＦ及び水などの溶媒中で、約６５℃に加熱しながら化合物３及びＮａＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、又はＣｓ_２ＣＯ_３などの塩基を形成する。他の好適な溶媒は、トルエン、ジオキサン、又はＤＭＦであり得、温度は、ほぼ室温～約１００℃の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、Ｐｄ－ＸＰｈｏｓ－Ｇ２Ｂｕｃｈｗａｌｄ型触媒を、反応において使用することができる。反応は、低パラジウムレベルを使用するため、パラジウムスカベンジングは、最小限に抑えられるか、又は必要でない場合があるが、しかしながら、必要に応じて、シリカ結合当量の１－プロパンチオールである、シリカチオールを用いてＰｄスカベンジングを実施することもできる。

【0067】

ステップＢでは、極性非プロトン性溶媒及び塩基中の２，２－ジエトキシエタノールを使用して、化合物３をＳ_ＮＡｒ反応にかけて、保護されたアルデヒドを形成することができる。ステップＢは、約５℃などの室温未満の温度で実施することができる。好適な塩基には、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ＮａＨ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、カリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、及び／又はＤＢＵが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、溶媒がＴＨＦを含むため、塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。ジメチル、ジエチルアセタール、－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－などの様々なアセタールを使用して、アルデヒド基を保護することができる。他の可能な極性非プロトン溶媒は、ＤＭＦ、アセトン、ＡＣＮ、ＤＣＭ、及びＥｔＯＡｃであり得る。この反応は、高収率を有し得、結晶性生成物を生成し得る。例えば、電子不足の芳香環化合物（化合物３）は、２，２－ジエトキシエタノールなどの電子豊富な種と反応して、化合物４を形成する。

【0068】

当業者は、ステップＢにおける分子間Ｓ_ＮＡｒ反応が、ステップＡの鈴木反応の前に完了し得ることを認識するであろう。かかる再配列は、より少ない触媒及びボロン酸／エステルを必要とし得、より経済的なプロセスをもたらすことができる。以下のスキーム４を参照されたい。

【0069】

ステップＣでは、化合物４のケトン部分を、キラル又はアキラル様式でアルコールに還元することができる。以下のスキーム４は、ケトンのキラル還元を記載している。ケトンは、標準的な還元条件下で還元され得る。好適なアキラル還元剤には、ＮａＢＨ_４、ＬｉＢＨ_４、ＬｉＡｌＨ_４、ＮａＢＨ_３ＣＮ、又はＳＴＡＢが含まれるが、これらに限定されない。得られたラセミアルコールは、所望のエナンチオマーのキラル分離及び単離に供することができる。

【0070】

化合物４のケトン部分の還元により、化合物５及び６の混合物が得られる。理論に束縛されることを望むものではないが、化合物６から化合物５への過度の還元は、ステップＡからの残留Ｐｄの存在によって促進されると考えられる。化合物３及び／又は化合物４のＰｄ含有量は、シリカチオール又は同様の試薬を使用して低減することができる。いくつかの実施形態では、還元反応のクエンチングは、水素ガスを生成することができ、これは吸収剤を必要とし得る。好ましくは、化合物５及び６の混合物は、^１ＨＮＭＲによって決定された場合、約２０％未満又は約１５％未満又は約１０％未満の化合物、又は約９％未満又は約８％未満の化合物５を含有する。

【0071】

化合物５及び６の混合物は、通常、単離されない。代わりに、化合物５を化合物６に変換する酸化条件に供される。この酸化は、様々な酸化剤を使用して達成することができる。酸化剤の例には、不活性担体中の酸素（火災を防ぐため）及びＭｎＯ_２が含まれる。ＭｎＯ_２は、安価で豊富であるが、密度が高く、懸濁液中で維持するにはよく撹拌する必要がある。ＭｎＯ_２の様々な形態及び粒子サイズを利用することができる。充填カラム（反応器の外部）を使用して、懸濁液及び反応器のファウリング問題を回避することができる。いくつかの実施形態では、溶媒としてＡＣＮを利用することによって、溶媒交換を回避することができる。別の実施形態では、窒素中の約５％の酸素を使用して、化合物５を化合物６に酸化することができる。

【0072】

ステップＤの酸化反応の後、粗化合物６をステップＤ１で環化して、化合物７を形成する。環化条件は、化合物６を、例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＨ、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、アルコキシド塩基、例えば、ナトリウム、カリウム若しくはリチウムメトキシド、ナトリウムカリウム若しくはリチウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、若しくはカリウムｔｅｒｔ－ペントキシドなどの好適な塩基、例えば、ＤＢＵなどの非求核性塩基、又はそれらの２つ以上の混合物で処理することを含む。一実施形態では、塩基は、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、又はＮａＯＨのうちの少なくとも１つを含む。別の実施形態では、塩基は、Ｃｓ_２ＣＯ_３又はナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシドを含む。更なる実施形態では、塩基は、Ｃｓ_２ＣＯ_３であり、環化反応は、約８０～９０℃又は約８５℃の温度で実施される。別の実施形態では、塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシドである。一実施形態では、塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシドであり、環化反応は、約２０～３０℃又は約２５℃の温度で実施される。

【0073】

いくつかの実施形態では、ジオキサンなどの望ましくない溶媒は、ＡＣＮ、２－ＭｅＴＨＦ、及び／又はｔｅｒｔ－アミルアルコールなどの溶媒を使用することによって回避することができる。これら３つの溶媒は許容されるが、ｔｅｒｔ－アミルアルコール及び／又は２－ＭｅＴＨＦの使用が好ましい。一実施形態では、溶媒は、２－ＭｅＴＨＦを含む。別の実施形態では、溶媒は、２－ＭｅＴＨＦからなる。更に、溶媒は、ｔｅｒｔ－アミルアルコールを含むか、又はｔｅｒｔ－アミルアルコールからなる。

【0074】

ステップＥでは、化合物７は、アセタール加水分解を受けて、アルデヒド化合物８を形成し得る。この反応は、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、ｐ－ＴｓＯＨ、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、又はトリクロロ酢酸などの酸を用いて実行することができる。好ましい実施形態では、加水分解のための溶媒は、水、及び任意に、ＡＣＮなどの第２の溶媒を含む。別の実施形態では、ｐ－ＴｓＯＨが好ましい酸である。好ましい実施形態では、以下の加水分解系のうちの少なくとも１つが使用される：含水アセトン中のＨ_２ＳＯ_４、ＡＣＮ中のＨＣｌ水溶液、ＴＨＦ中のＨＣｌ水溶液、水及びアセトニトリル中のＴｓＯＨ、又はＴＨＦ水溶液中のＴｓＯＨを使用することもできる。例えば、化合物７は、ＡＣＮ中のＨＣｌ水溶液を使用して脱保護することができ、得られたアルデヒド８は、沈殿物を形成する。あるいは、化合物７は、水及びアセトニトリル中のＴｓＯＨを使用して脱保護することができる。いくつかの実施形態では、反応混合物のｐＨが約６に制御されると、アルデヒドが、ヘミアセタールの一部とともに得られる。いくつかの実施形態では、アルデヒドは、一水和物又は二水和物などの水和物として単離される。典型的には、水和物は、カール・フィッシャー滴定を使用して決定された場合、約８％以下の水、より一般的には６％未満の水、更により好ましくは４％未満の水を含有する。更なる実施形態では、アルデヒドは、カール・フィッシャー滴定によって決定された場合、約３％の水を含有する。一水和物の存在は、^１ＨＮＭＲによって確認された。

【0075】

アルデヒド一水和物は、多くの場合、いくらかのヘミアセタールを含有する。例えば、Ｒ５がメチル又はエチルである場合、メチル又はエチルアセタールもそれぞれ形成される。脱保護反応の正確なｐＨは、存在する水和物（モノ及び／若しくはジ）並びに／又はアセタールの量に影響するであろう。いくつかの実施形態では、アルデヒドの重亜硫酸付加物が調製される。水和アルデヒド及びアルデヒドのヘミアセタール形態は、例えば、ステップＦの還元的アミノ化反応のために、溶解するとアルデヒドに変換される。

【0076】

ステップＦでは、アルデヒド８は、還元剤を使用して、溶媒中で還元的アミノ化に供される。好適な溶媒の例には、極性溶媒が含まれる。極性溶媒には、アルコール、エーテル、ニトリル、及びいくつかのハロゲン化炭化水素が含まれる。好適なアルコール溶媒の例には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及びイソプロピルアルコールが含まれる。好適なエーテルには、ＴＨＦ、シクロペンチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、及び２－メチルＴＨＦ（２－ＭｅＴＨＦ）が含まれる。ＡＣＮは、好適なニトリル溶媒の例である。適切なハロゲン化溶媒には、ＤＣＭ、クロロホルム、及び１，２－ジクロロエタンが含まれる。使用できる他の溶媒には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）ＮＭＰ、ＮＢＰ、ＤＭＳＯ、及びＤＭＡＣが含まれる。２つ以上の溶媒の組み合わせを使用することができる。一実施形態では、アルコール溶媒は、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、及び／又はｔｅｒｔ－アミルアルコールを含有する。別の実施形態では、アルコール溶媒は、イソプロパノールを含有する。一実施形態では、アルコール溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルアルコールを含有する。更に別の実施形態では、アルコール溶媒は、ｔｅｒｔ－アミルアルコールを含有する。別の実施形態では、溶媒は、ＴＨＦ又は２－ＭｅＴＨＦを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＴＨＦである。別の実施形態では、ＴＨＦは、無水である。他の実施形態では、溶媒は、２－ＭｅＴＨＦを含む。別の実施形態では、２－ＭｅＴＨＦは、無水である。

【0077】

使用できる還元剤には、ＬｉＢＨ_４、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ピリジンボラン、ＳＴＡＢ、又は他のボランが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、還元剤は、ＳＴＡＢである。代替実施形態では、還元剤は、ピリジンボランである。別の実施形態では、還元剤は、ＮａＢＨ_３ＣＮである。いくつかの実施形態では、還元剤は、ＳＴＡＢであり、溶媒は、ＴＨＦ及び／又は２－ＭｅＴＨＦを含む。いくつかの他の実施形態では、還元剤は、ピリジンボランであり、溶媒は、アルコールを含む。

【0078】

一実施形態では、アゼチジン９は、遊離塩基である。アゼチジン９の塩を使用する場合、好適な塩には、ＨＣｌ塩、トシレート塩、メシレート塩、又はベシレート塩が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、アゼチジン塩は、ＨＣｌ塩である。別の実施形態では、アゼチジン塩は、トシレート塩である。アゼチジン９の塩を使用する場合、少なくとも部分的にアゼチジン塩を遊離塩基に変換するために、外部塩基を還元的アミノ化反応混合物に添加することができる。有機塩基及び無機塩基を含む様々な塩基を使用することができる。有機塩基の例には、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、及びピリジンが含まれるが、これらに限定されない。

【0079】

一実施形態では、アルコール溶媒はＥｔＯＨを含み、アゼチジン塩９が使用され、還元剤はＳＴＡＢであり、外部塩基はＴＥＡ又はＤＩＰＥＡである。別の実施形態では、アルコール溶媒は、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、及び／又はｔｅｒｔ－アミルアルコールを含有し、還元剤は、ピリジンボランを含有する。別の実施形態では、アルコール溶媒は、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、及び／又はｔｅｒｔ－アミルアルコールを含有し、還元剤は、ＮａＢＨ_３ＣＮを含有する。一実施形態では、アルコール溶媒は、ｔｅｒｔ－アミルアルコールを含有し、還元剤は、ピリジンボランを含有する。別の実施形態では、溶媒は、ｔｅｒｔ－アミルアルコールを含有し、還元剤は、ピリジンボランを含有し、アゼチジン９のＨＣｌ塩が使用される。異なる実施形態では、溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルアルコールを含有し、還元剤は、ピリジンボランを含有し、アゼチジン９のＨＣｌ塩が使用される。更に別の実施形態では、溶媒は、イソプロパノールを含有し、還元剤は、ピリジンボランを含有し、アゼチジン９のＨＣｌ塩が使用される。別の実施形態では、溶媒は、ｔｅｒｔ－アミルアルコールを含有し、還元剤は、ピリジンボランを含有し、アゼチジン９のトシレート塩が使用される。異なる実施形態では、溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルアルコールを含有し、還元剤は、ピリジンボランを含有し、アゼチジン９のトシレート塩が使用される。更に別の実施形態では、溶媒は、イソプロパノールを含有し、還元剤は、ピリジンボランを含有し、アゼチジン９のトシレート塩が使用される。

【0080】

ＰＧ基の除去は、式Ａ、Ｂ、及びＣの化合物の合成中の任意の時点で起こり得る。一実施形態では、化合物８と９との間の反応前に除去される。ＰＧ基がメチルである場合、ＢＢｒ_３を使用して、それを除去することができる。

【0081】

一般に、式Ａ、Ｂ、及びＣの化合物の薬学的に許容される塩は、好適な溶媒中で式Ａ、Ｂ、及びＣの遊離塩基を薬学的に許容される酸で処理することによって形成することができる。式Ａ、Ｂ、及びＣを単離することができ、別のステップで形成された塩又は塩形態を、式Ａ、Ｂ、及びＣの中性物質を単離することなく単離することができる。薬学的に許容される塩の形成は周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔａｌ．，ＨＡＮＤＢＯＯＫＯＦＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮＡＮＤＵＳＥ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）、Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，“Ｓａｌｔｓｅｌｅｃｔｉｏｎｆｏｒｂａｓｉｃｄｒｕｇｓ，”ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１－２１７（１９８６）、Ｂａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔａｌ．“ＳａｌｔＳｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄＯｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓｆｏｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＮｅｗＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｔｉｔｉｅｓ，”ＯｒｇａｎｉｃＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：４２７－４３５（２０００）、及びＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔａｌ．，“ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ，”ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１－１９，（１９７７）を参照されたい。本明細書に記載の式Ａ、Ｂ、及びＣの化合物は、薬学的に許容される塩に容易に変換され、薬学的に許容される塩として単離され得ることを当業者は理解するであろう。有用な塩の例には、ＨＣｌ塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、４－メチルベンゼンスルホン酸塩（トシレート）、又はメチルスルホン酸塩（メシレート）が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、薬学的に許容される塩は、ベシレート塩である。別の実施形態では、薬学的に許容される塩は、トシレート塩である。更に別の実施形態では、薬学的に許容される塩は、メシレートである。別の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ＨＣｌ塩である。

【0082】

一実施形態では、式Ａの化合物又はその薬学的に許容される塩は、式Ｂの化合物

【化49】

又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ_１又はＲ_２のいずれかが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＦ_３、又は－ＣＨ_３であり、他方が、Ｈであり、Ｒ_７が、Ｈ又はＰＧである。

【0083】

好ましい実施形態では、形態Ｂの化合物は、以下である。

【化50】

【0084】

スキーム４は、エナンチオマーＢのキラル合成を示す。

【0085】

スキーム４

【化51】

スキーム４は、エナンチオマーＢのキラル合成を示す。キラル化合物を作製する際の重要なステップは、ステップＣにおいてアルコールのキラリティーを設定することであり、これは、このキラリティーが、ステップＤ、Ｄ１、Ｅ、及びＦにおいて保持されるためである。

【0086】

ステップＣでは、プロキラル化合物４はキラル還元を受けて、キラルアルコール６Ｂを選択的に形成する。還元中、ジヒドロキノリン５Ｂも形成される。理論に束縛されることを望むものではないが、（鈴木カップリングからの）化合物４中の残留Ｐｄは、化合物６Ｂの過剰還元につながり、化合物５Ｂを形成すると考えられる。スキーム３に示されるように、ジヒドロキノリン５Ｂは、少なくとも１つの酸化剤を使用してキノリン６Ｂに酸化され得る。好適な酸化剤の例には、ＭｎＯ_２、ＤＤＱ、及び酸素が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、酸化剤は、ＭｎＯ_２である。別の実施形態では、酸化剤は、不活性ガス中の酸素である。様々な酸素濃度を使用することができるが、より低い濃度を使用することが望ましく、これは、そうすることで火災の危険を最小限に抑えるのに役立つためである。一実施形態では、酸化剤は、窒素中約５％の酸素である。５Ｂ及び６Ｂの混合物は、典型的に、酸化反応の前に単離されない。

【0087】

一実施形態では、使用することができるキラル還元プロトコルは、ＣＢＳキラルケトン還元である。ＣＢＳ還元は、ホウ酸トリメチルなどのボロリジン試薬を、ジフェニル－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メタノールなどのキラルアミノ化合物、及びＢＨ_３－Ｍｅ_２Ｓなどのホウ素ベースの還元剤と組み合わせて利用する。使用することができる他のボロリジン試薬には、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリ－ｔ－ブチル、又はトリブチルボランが含まれる。使用することができる他のホウ素ベースの還元剤には、ボランＮ，Ｎ－ジエチルアニリン、ＢＨ_３－ＴＨＦ、又は他のボラン源が含まれる。酵素水素化又は触媒水素化などの他の還元プロトコルを使用することもできる。

【0088】

本明細書に開示される方法を使用して作製することができる化合物５Ｂ及び６Ｂの例には、以下が含まれるが、これらに限定されない。

【表2-1】

【表2-2】

【0089】

上記の化合物はまた、式Ｂの化合物（式中、Ｒ_７は、Ｈであり、Ｒ_１は、Ｈであり、Ｒ_２は、ＣＦ_３である）における潜在的な不純物である。

【0090】

スキーム４のステップＤ、Ｅ、及びＦは、スキーム３に記載されるように完了することができる。好ましくは、酸化、脱保護、環化、及びカップリング反応は、出発物質の立体化学的完全性を維持する、すなわち、立体化学的純度が失われるとしてもほとんど失われない。例えば、化合物６Ｂが（キラルＨＰＬＣ又はキラルガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって決定された場合）９５±５％の単一エナンチオマーである場合、得られた生成物である化合物７Ｂは、（キラルＨＰＬＣ又はキラルＧＣによって決定された場合）９５±５％の単一エナンチオマーである。同様に、化合物７Ｂ又は８Ｂが９７％の単一エナンチオマーである場合、化合物８Ｂ及びＡもまた、９７％の単一エナンチオマーである。

【0091】

本明細書に開示される方法を使用して作製することができる式７Ｂの化合物の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない。

【表3】

【0092】

上記の化合物はまた、式Ｂの化合物（式中、Ｒ_７は、Ｈであり、Ｒ_１は、Ｈであり、Ｒ_２は、ＣＦ_３である）における潜在的な不純物である。

【0093】

式Ｂの化合物（式中、Ｒ_７及びＲ_１が、Ｈであり、Ｒ_２が、ＣＦ_３である）における追加の潜在的な不純物には、以下が含まれる。

【表4】

【0094】

上記のジヒドロキノリン化合物は、化合物６Ｂに酸化されなかった化合物５Ｂに由来する。

【0095】

式Ｂの化合物（式中、Ｒ_７及びＲ_１が、Ｈであり、Ｒ_２が、ＣＦ_３である）における更に他の潜在的な不純物には、以下が含まれる。

【表5-1】

【表5-2】

【0096】

スキーム５は、化合物４を調製するための代替方法を示す。スキーム５では、化合物１を、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＲ_５）_２シントンと反応させて化合物１５を形成し、次いで、鈴木カップリングを行って化合物４を形成する。

【0097】

スキーム５

【化52】

スキーム５では、ステップＡは、スキーム３のステップＢに記載のとおり実行することができ、スキーム５、ステップＢは、スキーム３のステップＡに記載のとおり実行することができる。かかる再配列は、より少ない触媒及びボロン酸を必要とし得、より経済的なプロセスをもたらすことができる。再配列された反応は、同様の品質及び収量を提供することができる。

【0098】

化合物３を調製するための代替方法をスキーム６に示す。

【0099】

スキーム６

【化53】

スキーム６では、Ｒ_７は、保護基であるか、又はＨである。ステップＡは、７－メトキシ－４－ヒドロキシキノリン、化合物１５を、約５０℃に加熱しながらＡＣＮ中のＩ_２及びＫ_３ＰＯ_４と反応させることによって実行される、脱炭酸ヨウ素化である。得られた生成物である３－ヨード－７－メトキシキノリン－４－オール（化合物１１）は、次いで、ステップＢにおいて化合物２とクロスカップリングされる。このクロスカップリングステップは、スキーム３のステップＡに記載のとおり実行することができる。様々な条件を使用できるが（スキーム３のステップＡを参照されたい）、好適な条件のセットには、触媒としてＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ又は（Ａｍｐｈｏｓ）_２ＰｄＣｌ_２のいずれか、塩基としてＫ_２ＣＯ_３、及び溶媒としてｔｅｒｔ－アミルアルコール／ＡＣＮ／水又はジオキサン／水の使用を伴う。

【0100】

ステップＣにおける臭素化は、スキーム１のステップＢに記載のとおり実行することができる。上記の化合物１７は、臭化物として示される。スキーム６には示されていないが、当該技術分野において既知の塩素化又はヨウ素化法を使用して、臭化物を塩化物又はヨウ化物で置き換えることができた。三臭化リン又はオキシ臭化リンを臭素化ステップで使用することができるが、一実施形態では、オキシ臭化リンが好ましい。代替実施形態では、ステップＣの臭素化は、ステップＢのクロスカップリングの前に完了することができる。ステップＤでは、スキーム１、ステップＣに記載されているように、グリニャール付加を完了することができる。

【0101】

あるいは、化合物１７を強塩基で処理し、それによってアニオンを生成し、これをアルデヒド１３ａと反応させて化合物１８を得ることができる。強塩基の例には、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ及びｎ－ＢｕＬｉが含まれる。ｎ－ＢｕＬｉを強塩基として使用する場合、４－ブチル－３－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メトキシ－キノリン及び３－メトキシ－９－（トリフルオロメチル）ベンゾ［３，４］シクロブタ［１，２－ｃ］キノリンが、不純物として形成される場合がある（下表の構造を参照されたい）。

【0102】

化合物１８のベンジルアルコールの酸化（ステップＥ）は、スキーム１のステップＤに記載されているように完了することができる。化合物３のヒドロキシの脱保護は、好適な試薬を用いた合成の任意のステップで起こり得、例えば、ＰＧがメチルである場合、好適な試薬はＢＢｒ_３である。

【表6】

【0103】

スキーム７

【化54】

スキーム７は、化合物３を調製する代替方法を示す。スキーム７では、化合物１７を化合物１３と反応させ、Ｒ_３は、Ｃｌ又はＮ（ＯＭｅ）Ｒ_４であり（式中、Ｒ_４＝Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）、Ｒ_７は、保護基又はＨである。この反応により、アルコールの介在なしにケトン３が得られる。

【0104】

スキーム８

【化55】

スキーム８は、化合物Ａを調製する代替方法を示す。スキーム８、ステップＧでは、Ｒ_７は、保護基であるか、又はＨである。ステップＧでは、スキーム３、ステップＦにおいて概説されるものと同様の様式でアミンと反応させて、化合物Ａを取得することができる。

【0105】

いくつかの実施形態では、式Ａ、式Ｂ、又は式Ｃの化合物は、少なくとも９８．１％面積、９８．２％面積、９８．３％面積、９８．４％面積、９８．５％面積、９８．６％面積、９８．７％面積、９８．８％面積、９８．９％面積、９９．０％面積、９９．１％面積、９９．２％面積、９９．３％面積、９９．４％面積、９９．５％面積、又は９９．６％面積の純度を有する。

【0106】

別の実施形態では、式Ａの化合物

【化56】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_１が、Ｈであり、Ｒ_２が、－ＣＦ_３であり、Ｒ_７が、構造８の化合物：

【化57】

又はその塩を、溶媒中で、構造９のアミン、

【化58】

又はその塩、及び還元剤と反応させること入手可能なＨである、化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。好適な還元試薬は、本出願の別の場所に開示されている。

【0107】

更に別の実施形態では、式Ａの化合物

【化59】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_１又はＲ_２のいずれかが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＦ_３、又は－ＣＨ_３であり、他方が、Ｈであり、Ｒ_７が、Ｈ又はＰＧである、化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示され、式Ａの化合物は、ＨＰＬＣを使用して測定した場合、少なくとも９８％面積である。式Ａの化合物は、本明細書に開示される方法を使用して調製される。

【0108】

一実施形態では、式Ｂの化合物であって、

【化60】

式中、Ｒ_１が、Ｈであり、Ｒ_２が、－ＣＦ_３であり、Ｒ_７が、式８ｂのアルデヒド若しくはアルデヒド８ｂの水和形態：

【化61】

又はその塩を、溶媒中で、構造９のアミン、

【化62】

又はその塩、及び還元剤と反応させることによって入手可能なＨである、化合物が開示される。好適な還元試薬は、本出願の別の場所に開示されている。一実施形態では、式Ｂの化合物は、ＨＰＬＣを使用して測定した場合、少なくとも９８％面積である。別の実施形態では、式Ｂの化合物は、ＨＰＬＣを使用して測定した場合、少なくとも９２％エナンチオマー過剰である。更に別の実施形態では、式Ｂの化合物は、二量体及び／又は二量体２を含有する。なお更に別の実施形態では、式Ｂの化合物は、（５Ｒ）－５－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オールを含有する。別の実施形態では、式Ｂの化合物は、（５Ｒ）－５－［４－［２－［３－（クロロメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ］フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オールを含有する。一実施形態では、式Ｂの化合物は、（５Ｒ）－５－［４－［２－［［２－（クロロメチル）－３－フルオロ－プロピル］アミノ］エトキシ］フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オールを含有する。更に別の実施形態では、式Ｂの化合物は、ＨＰＬＣを使用して決定された場合、１％未満のジヒドロキノリン及びキノリンベースの不純物を含有する。一実施形態では、式Ｂの化合物は、ＨＰＬＣを使用して決定された場合、１％未満のジヒドロキノリンベースの不純物を含有する。更に別の実施形態では、式Ｂの化合物は、ＨＰＬＣを使用して決定された場合、１％未満のキノリンベースの不純物を含有する。

【0109】

別の実施形態では、以下のうちの少なくとも１つが該当する、式Ｂの化合物

【化63】

又はその薬学的に許容される塩が開示される：
式Ｂの化合物は、ＨＰＬＣを使用して測定した場合、少なくとも９８％面積である；
式Ｂの化合物は、ＨＰＬＣを使用して測定した場合、少なくとも９２％のエナンチオマー過剰率である；
式Ｂの化合物は、二量体及び／又は二量体２を含有する；
式Ｂの化合物は、（５Ｒ）－５－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オールを含有する；
式Ｂの化合物は、（５Ｒ）－５－［４－［２－［３－（クロロメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ］フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オールを含有する；
式Ｂの化合物は、（５Ｒ）－５－［４－［２－［［２－（クロロメチル）－３－フルオロ－プロピル］アミノ］エトキシ］フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オールを含有する；
式Ｂの化合物は、ＨＰＬＣを使用して決定された場合、１％未満のジヒドロキノリン及びキノリンベースの不純物を含有する；
式Ｂの化合物は、ＨＰＬＣを使用して決定された場合、１％未満のジヒドロキノリンベースの不純物を含有する；
式Ｂの化合物は、ＨＰＬＣを使用して決定された場合、１％未満のキノリンベースの不純物を含有する。

【0110】

別の実施形態では、式Ａの化合物

【化64】

【化65】

又はその塩を、溶媒中で、構造９のアミン、

【化66】

又はその塩、及び還元剤と反応させることによって得ることができる、化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示され、式Ａ、Ｂ、及びＣの化合物は、少なくとも約９２％のエナンチオマー過剰率を有する。好適な還元剤は、本出願の別の場所に開示されている。

【0111】

一実施形態では、式Ａの化合物

【化67】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_１又はＲ_２のいずれかが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＦ_３、又は－ＣＨ_３であり、他方が、Ｈであり、Ｒ_７が、Ｃ_３～Ｃ_７アルコールを含有する、Ｈ又はＰＧである、化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。式Ａの化合物は、本明細書に開示される方法を使用して調製される。Ｃ_３～Ｃ_７アルコールの存在及び量は、ガスクロマトグラフィーを使用して決定される。

【0112】

いくつかの実施形態では、Ｃ_３～Ｃ_７アルコールは、Ｃ_３～Ｃ_４アルコール、又はＣ_３～Ｃ_５アルコール、又はＣ_３～Ｃ_６アルコール、又はＣ_４～Ｃ_５アルコール、又はＣ_４～Ｃ_６アルコール、又はＣ_４～Ｃ_７アルコール、又はＣ_５～Ｃ_６アルコール、又はＣ_５～Ｃ_７アルコール、又はＣ_６～Ｃ_７アルコールである。追加の実施形態では、Ｃ_３～Ｃ_７アルコールは、Ｃ_３アルコールであるか、又はＣ_４アルコールであるか、又はＣ_５アルコールであるか、又はＣ_６アルコールであるか、又はＣ_７アルコールである。Ｃ_３アルコールは、イソプロパノールであり、Ｃ_４アルコールは、ｔｅｒｔ－ブタノールであり、Ｃ_５アルコールは、ｔｅｒｔ－アミルアルコールである。一実施形態では、Ｃ_３～Ｃ_７アルコールは、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール及び／又はｔｅｒｔ－アミルアルコールを含む。一実施形態では、式Ａの化合物は、イソプロパノールを含有する。一実施形態では、式Ａの化合物は、ｔｅｒｔ－ブタノールを含有する。一実施形態では、式Ａの化合物は、ｔｅｒｔ－アミルアルコールを含有する。

【0113】

式Ａ、Ｂ、及びＣの化合物が、Ｃ_３～Ｃ_７アルコールを含有する場合、Ｃ_３～Ｃ_７アルコールは、１重量％以下、又は０．９％重量未満若しくは以下、又は０．８重量％以下、又は０．７重量％未満若しくは以下、又は０．６重量％以下、又は０．５重量％未満若しくは以下、又は０．４重量％以下、又は０．３重量％未満若しくは以下、又は０．２重量％以下、又は０．１重量％未満若しくは以下の量で存在する。

【0114】

式Ａの化合物

【化68】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_１が、Ｈであり、Ｒ_２が、－ＣＦ_３であり、Ｒ_７が、Ｈであり、（５Ｒ）－５－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オールを含有する、化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。式Ａの化合物は、本明細書に開示される方法を使用して調製することができる。存在する場合、（５Ｒ）－５－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オールは、ＨＰＬＣによって測定した場合、０．５％、又は０．４％、又は０．３％、又はそれを下回るレベルで存在する。

【0115】

式Ａの化合物

【化69】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_１が、Ｈであり、Ｒ_２が、－ＣＦ_３であり、Ｒ_７が、Ｈであり、構造８の化合物：

【化70】

又はその塩を、溶媒中で、構造９のアミン、

【化71】

又はその塩、及び還元剤と反応させることによって得ることができる、化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示され、式Ａの化合物は、（５Ｒ）－５－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オールを含有する。存在するとき、（５Ｒ）－５－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オールは、ＨＰＬＣによって測定した場合、約０．５％、又は約０．４％、又は約０．３％、又はそれを下回るレベルで存在する。

【0116】

式Ａの化合物

【化72】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_１が、Ｈであり、Ｒ_２が、－ＣＦ_３であり、Ｒ_７が、Ｈであり、（５Ｒ）－５－［４－［２－［３－（クロロメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ］フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オールを含有する、化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。式Ａの化合物は、本明細書に開示される方法を使用して調製することができる。存在する場合、（５Ｒ）－５－［４－［２－［３－（クロロメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ］フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オールは、ＨＰＬＣを使用して決定された場合、０．０５％～０．５％のレベルで存在する。

【0117】

式Ａの化合物

【化73】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_１が、Ｈであり、Ｒ_２が、－ＣＦ_３であり、Ｒ_７が、Ｈであり、構造８の化合物：

【化74】

又はその塩を、溶媒中で、構造９のアミン、

【化75】

又はその塩、及び還元剤と反応させることによって得ることができる、化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示され、式Ａの化合物は、（５Ｒ）－５－［４－［２－［３－（クロロメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ］フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オールを含有する。存在する場合、（５Ｒ）－５－［４－［２－［３－（クロロメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ］フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オールは、ＨＰＬＣを使用して決定された場合、約０．０５％～約０．５％のレベルで存在する。

【0118】

式Ａの化合物

【化76】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_１が、Ｈであり、Ｒ_２が、－ＣＦ_３であり、Ｒ_７が、Ｈであり、（５Ｒ）－５－［４－［２－［［２－（クロロメチル）－３－フルオロ－プロピル］アミノ］エトキシ］フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オールを含有する、化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。式Ａの化合物は、本明細書に開示される方法を使用して調製することができる。存在する場合、（５Ｒ）－５－［４－［２－［［２－（クロロメチル）－３－フルオロ－プロピル］アミノ］エトキシ］フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オールは、ＨＰＬＣを使用して決定された場合、０．０１％～０．５％のレベルで存在する。

【0119】

式Ａの化合物

【化77】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_１が、Ｈであり、Ｒ_２が、－ＣＦ_３であり、Ｒ_７が、Ｈであり、構造８の化合物：

【化78】

又はその塩を、溶媒中で、構造９のアミン、

【化79】

又はその塩、及び還元剤と反応させることによって得ることができる、化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示され、式Ａの化合物は、（５Ｒ）－５－［４－［２－［［２－（クロロメチル）－３－フルオロ－プロピル］アミノ］エトキシ］フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オールを含有する。存在する場合、（５Ｒ）－５－［４－［２－［［２－（クロロメチル）－３－フルオロ－プロピル］アミノ］エトキシ］フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オールは、ＨＰＬＣを使用して決定された場合、約０．０１％～約０．５％のレベルで存在する。

【0120】

式Ａの化合物

【化80】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_１が、Ｈであり、Ｒ_２が、－ＣＦ_３であり、Ｒ_７が、Ｈであり、以下の二量体を含有する、化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。

【化81】

【0121】

式Ａの化合物は、本明細書に開示される方法を使用して調製することができる。存在する場合、二量体は、ＨＰＬＣを使用して決定された場合、約０．０１％～約０．５％のレベルで存在する。二量体は、式Ａの化合物のジェットミリング中に形成され得、すなわち、二量体は、式Ａの化合物が単離された後に形成される。

【0122】

また、式Ａの化合物

【化82】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_１が、Ｈであり、Ｒ_２が、－ＣＦ_３であり、Ｒ_７が、Ｈであり、以下の二量体２を含有する、化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。

【化83】

【0123】

式Ａの化合物は、本明細書に開示される方法を使用して調製することができる。存在する場合、二量体２は、ＨＰＬＣを使用して決定された場合、約０．０１％～約０．５％のレベルで存在する。二量体２は、式Ａの化合物のジェットミリング中に形成され得、すなわち、二量体は、式Ａの化合物が単離された後に形成される。

【0124】

いくつかの実施形態では、式Ａの化合物は、二量体、二量体２、又はそれらの混合物を含有し得る。好ましくは、式Ａの化合物中の二量体及び／又は二量体２の量は、最小化される。より好ましくは、式Ａの化合物中の二量体及び／又は二量体２の量は、ＨＰＬＣを使用して測定した場合、検出不可能であるか、又は更により好ましくはゼロである。

【0125】

理論に束縛されることを望むものではないが、二量体及び二量体２は、非晶質（すなわち、非結晶性）式Ａとの相互作用から、又はそれを介して形成されると考えられている。ジェットミリングは、非晶質の式Ａの含有量を増加させるため、二量体及び／又は二量体２を増加させると思われる。ストレス条件において４０℃、相対湿度７５％で６ヶ月間保管すると、ＨＰＬＣで約０．２％の二量体、及びＨＰＬＣで約０．２％の二量体２が、式Ａの化合物中で同定された。二量体及び／又は二量体２が保存前に形成される場合、それらは、ＨＰＬＣによって測定した場合、約０．０５％未満の量で存在する。非晶質の式Ａの含有量を低減すると、形成される二量体及び二量体２の量が低減するはずである。

【0126】

式Ａの化合物

【化84】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_１が、Ｈであり、Ｒ_２が、－ＣＦ_３であり、Ｒ_７が、Ｈであり、構造８の化合物：

【化85】

又はその塩を、溶媒中で、構造９のアミン、

【化86】

又はその塩、及び還元剤と反応させることによって得ることができる、化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示され、式Ａの化合物は、４－ブチル－３－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メトキシ－キノリンを含有する。存在する場合、４－ブチル－３－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メトキシ－キノリンは、ＨＰＬＣを使用して決定された場合、約０．５％未満のレベルで存在する。

【0127】

式Ａの化合物

【化87】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_１が、Ｈであり、Ｒ_２が、－ＣＦ_３であり、Ｒ_７が、Ｈであり、構造８の化合物：

【化88】

又はその塩を、溶媒中で、構造９のアミン、

【化89】

又はその塩、及び還元剤と反応させることによって得ることができる、化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示され、式Ａの化合物は、３－メトキシ－９－（トリフルオロメチル）ベンゾ［３，４］シクロブタ［１，２－ｃ］キノリンを含有する。存在する場合、３－メトキシ－９－（トリフルオロメチル）ベンゾ［３，４］シクロブタ［１，２－ｃ］キノリンは、ＨＰＬＣを使用して決定された場合、約０．５％未満のレベルで存在する。

【0128】

式Ａの化合物

【化90】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_１が、Ｈであり、Ｒ_２が、－ＣＦ_３であり、Ｒ_７が、Ｈであり、３－メトキシ－９－（トリフルオロメチル）ベンゾ［３，４］シクロブタ［１，２－ｃ］キノリンを、ＨＰＬＣを使用して決定された場合、約０．５％未満の量で含有する、化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。

【0129】

式Ａの化合物

【化91】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ_１が、Ｈであり、Ｒ_２が、－ＣＦ_３であり、Ｒ_７が、Ｈであり、４－ブチル－３－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メトキシ－キノリンを、ＨＰＬＣを使用して決定された場合、約０．５％未満の量で含有する、化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。

【0130】

本明細書に開示される方法の全ては、式Ａのエナンチオマー濃縮化合物を調製するために使用することができる。好ましくは、式Ａのエナンチオマー濃縮化合物は、式Ｂ及び式Ｃの化合物を得るために調製される場合、式Ｂ及び式Ｃの化合物は、少なくとも約９０％のエナンチオマー過剰率を有する。エナンチオマー過剰率は、キラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣなど）又は当該技術分野において既知の他の方法を使用して決定することができる。より好ましくは、化合物は、少なくとも約９１％、又は少なくとも約９２％、又は少なくとも約９３％、又は少なくとも約９４％、又は少なくとも約９５％、又は少なくとも約９６％、又は少なくとも約９７％、又は少なくとも約９７．５％、又は少なくとも約９８％、又は少なくとも約９８．５％、又は少なくとも約９９％、又は少なくとも約９９．１％のエナンチオマー過剰率を有する。

【0131】

一実施形態では、式Ａの以前に開示された化合物のうちのいずれかにおいて、Ｒ_７は、Ｈである。

【0132】

別の実施形態では、以前に開示された式Ａの化合物の全てが、Ｒ－エナンチオマー形態を有する。

【0133】

更に別の実施形態では、以前に開示された式Ａの化合物のうちのいずれかにおいて、Ｒ^１は、Ｈである。

【0134】

なおも更に別の実施形態では、式Ａの以前に開示された化合物のうちのいずれかにおいて、Ｒ^２は、ＣＦ_３である。

【0135】

一実施形態では、式Ａの以前に開示された化合物のうちのいずれかにおいて、Ｒ_７は、ＰＧである。場合によっては、ＰＧは、メチルである。

【0136】

一実施形態では、式Ａの以前に開示された化合物

【化92】

又はその薬学的に許容される塩のうちのいずれかにおいて、式中、Ｒ_１又はＲ_２のいずれかが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＦ_３、又は－ＣＨ_３であり、他方が、Ｈであり、Ｒ_７は、Ｈ又はＰＧであり０．１５％面積未満の１つ以上のジヒドロキノリン又はキノリンベースの不純物を含有する。ジヒドロキノリン又はキノリン系不純物は、式Ａの化合物を作製するために使用されたジヒドロキノリン及び／又はキノリン環系を含有する化合物である。本明細書に開示される方法を使用して、式Ａの化合物を調製するために使用された中間体又はその合成中に作製された中間体は、ジヒドロキノリン及びキノリンベースの不純物の例であり、中間体に由来する不純物も同様である。いくつかの実施形態では、存在するジヒドロキノリン又はキノリン不純物の総量は、１．０％面積未満、又は０．９％面積未満、０．８％面積未満、又は０．７％面積未満、１．０％面積、又は０．９％面積未満、０．８％面積未満、又は０．７％面積未満、０．６％面積未満、又は０．５％面積未満、０．４％面積未満、又は０．３％面積未満、又は０．２％面積未満、又は０．１５未満％面積、又は０．１％面積未満である。

【0137】

一実施形態では、化合物４中のケトン基のキラル還元は、ジフェニル－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メタノール、ホウ酸トリメチル、及びボランＮ，Ｎ－ジエチルアニリンを使用することを含む、ＣＢＳプロトコルを使用して実施される。更なる実施形態では、キラル還元は、ＴＨＦ及び２－ＭｅＴＨＦのうちの少なくとも１つを含む溶媒中で実施される。好ましくは、得られるキラルアルコールは、キラルクロマトグラフィーを使用して測定した場合、少なくとも９５％ｅｅである。

【0138】

ピリジンボランを調製するためのプロセスもまた、本明細書に開示され、このプロセスは、ピリジニウム塩と水素化ホウ素ナトリウムとを溶媒中で反応させることを含む。様々なピリジニウム塩を使用することができるが、一実施形態ではピリジニウムｐ－トシレートが好ましい。ピリジンボランの調製に使用することができる溶媒には、非プロトン性溶媒が含まれる。非プロトン性溶媒の例には、エーテルが含まれるが、これに限定されない。好ましいエーテルには、テトラヒドロフラン及び２－メチルテトラヒドロフランが含まれる。ピリジンボランの形成は、典型的には、約１５～３０℃又は１９～２５℃の温度で実施される。一実施形態では、反応は、約１９～約２１℃である、室温で実施される。反応時間は変動し得るが、典型的には、約１～約２４時間である。いくつかの実施形態では、反応時間は、約２～約１２時間である。完了したら、珪藻土などの濾過剤を通して反応物を濾過することができる。生成物は、精製せずに使用することができるか、又は当該技術分野において既知の方法を使用して精製することができる。

【0139】

以下の調製及び実施例は、本発明を更に説明する。参照標準及び^１ＨＮＭＲを使用して、純度を決定することができる。１，３，５－トリメトキシベンゼンは、^１ＨＮＭＲ参照内部標準として使用することができる。

【0140】

調製１

【化93】

スキーム１、ステップＡ：ＤＭＦ（１２４０Ｌ、８．０Ｌ／ｋｇ）及び７－メトキシキノリン－４－オール（１５５．０４ｋｇ、８８５．０３ｍｏｌ）を一緒に添加する。２７．５℃で３０分間撹拌する。温度を３０℃に調整する。４５℃未満の反応温度を維持しながら、ＮＣＳ（１１８．１８ｋｇ、８８５．０３ｍｏｌ）を少しずつ添加する。温度を４０℃に調整する。２４時間撹拌する。１５℃に冷却する。水（４６５１Ｌ、３０Ｌ／ｋｇ）を添加する。２５℃で１時間混合し、次いで濾過し、生成物を水（７７５Ｌ、５Ｌ／ｋｇ）で洗浄する。減圧下、６５℃で乾燥させて、表題化合物を淡褐色の固体（１５３．３４ｋｇ、収率８２．６％）として得る。

【0141】

調製２

【化94】

スキーム１、ステップＢ：３－クロロ－７－メトキシキノリン－４－オール（１５４．３２ｋｇ、７３６．２ｍｏｌ）及びトルエン（１５４３Ｌ、１０Ｌ／ｋｇ）を合わせる。２７．５℃で３０分間撹拌する。温度を４０℃未満に維持しながら、Ｐ（Ｏ）Ｂｒ_３（２５３．３ｋｇ、８８３．３９ｍｏｌ）を添加する。１００℃に３時間加熱する。５℃に冷却し、次いで、水（１３１２Ｌ、８．５Ｌ／ｋｇ）中のＮａＯＨ（１０４．９４ｋｇ、２６２３．６ｍｏｌ）の溶液を添加する。温度を７０℃未満に保ちながら、減圧下で８．５Ｌ／ｋｇに濃縮する。水（３０８．６Ｌ、２．０Ｌ／ｋｇ）を添加する。７０℃未満の減圧下で、８．５Ｌ／ｋｇに濃縮する。水（３０８．６Ｌ、２．０Ｌ／ｋｇ）を添加する。７０℃未満の減圧下で、８．５Ｌ／ｋｇに濃縮する。２７．５℃に冷却する。水（１５４３Ｌ、１０Ｌ／ｋｇ）を添加する。５℃に冷却する。生成物を濾過し、水（３０８．６Ｌ、２．０Ｌ／ｋｇ）で洗浄する。水（７７１．６Ｌ、５．０Ｌ／ｋｇ）中のＮａＯＨ（１５．４３ｋｇ、３８５．８ｍｏｌ）の溶液を添加し、３０℃で５分間撹拌する。固体を濾過し、水（４６３．０Ｌ、３．０Ｌ／ｋｇ）で洗浄する。減圧下、６５℃で乾燥させて、表題化合物を褐色の固体（１７４．２０ｋｇ、収率８６．８％）として得る。

【0142】

代替調製２
４－ブロモ－３－クロロ－７－メトキシキノリン
スキーム１、ステップＢ：３－クロロ－７－メトキシキノリン－４－オール（２５．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２２５ｍＬ、９ｍＬ／ｇ）を一緒に添加する。０℃に冷却する。１０℃未満の温度を維持しながら、ＰＢｒ_３を添加する。４７．５℃に加熱する。３時間撹拌する。２５℃に冷却する。２０ｗ／ｗ％Ｎａ_２ＣＯ_３（２５０ｍＬ）の溶液を添加する。固体を濾過し、水（１２５ｍＬ）で洗浄する。減圧下で乾燥させて、表題化合物を褐色の固体（２９．０ｇ、収率８９％）として得る。

【0143】

調製３

【化95】

スキーム６、ステップＡ：４－ヒドロキシ－７－メトキシキノリン－３－カルボン酸（１０．００ｇ、４３．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１１．３ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）、及びＡＣＮ（１００ｍＬ）を一緒に添加する。ヨウ素（２２．０ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１６時間加熱する。生成物を濾過し、ＡＣＮで洗浄し、減圧下４０℃で乾燥させて、表題化合物（９．７０ｇ、収率７２．１％）を得る。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ） δ １１．９８（ｓ，１Ｈ），８．４８－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．０７－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ） δ １７２．９７，１６２．３６，１４４．７６，１４１．７８，１２７．８９，１１７．４１，１１４．７５，９９．５５，８１．１１，５５．９８．

【0144】

調製４

【化96】

スキーム６、ステップＢ：３－ヨード－７－メトキシ－キノリン－４－オール（５．００ｇ、１６．６ミリモル）、２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（７．２７ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２８９ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．８７ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を添加する。窒素で脱気し、次いで、ｔｅｒｔ－アミルアルコール（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加する。７０℃に３時間加熱し、次いで、追加の２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１．８２ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）、［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．０５８ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌する。２２℃に冷却し、次いで濾過し、１：５の水：ｔｅｒｔ－アミルアルコール、次いで水で洗浄する。減圧下、４５℃で乾燥させて、表題化合物（４．２６ｇ、収率６６．２％）を得る。

【0145】

調製５

【化97】

スキーム１、ステップＤ：ＴＨＦ（２３９ｍ、４７７ｍｍｏｌ）中のイソプロピルマグネシウムクロリド２．０Ｍを、ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の４－ブロモ－３－クロロ－７－メトキシキノリン（１００ｇ、３６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－２５℃で添加し、温度を－２０℃未満に維持する。－２５℃で１時間撹拌する。－５℃未満の温度を維持しながら、４－フルオロベンズアルデヒド（５４．６５ｇ、４４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。－１０℃で２時間撹拌する。水（５００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加する。２７．５℃で３０分間撹拌する。１ＭＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）を添加する。２７．５℃で３０分間撹拌する。有機層を分離し、５％ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）及び５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）で洗浄する。４．５ｍＬ／ｇが残るまで、減圧下、５０℃未満で蒸留する。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加し、５．５ｍＬ／ｇが残るまで、減圧下、５０℃未満で蒸留する。ＥｔＯＡｃ（１２００ｍＬ）を添加する。２７．５℃で３０分後、水（５００ｍＬ）及びＫＢｒ（８．７３ｇ、０．０７３ｍｏｌ）、続いてＴＥＭＰＯ（２．８１ｇ、０．１８ｍｏｌ）を添加する。２７．５℃で３０分後、－２．５℃に冷却し、次亜塩素酸ナトリウム（５００ｍＬ、７４．４４ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬの水中２５．０ｇ）の溶液との混合によって調製した次亜塩素酸ナトリウムの水溶液を添加する。混合物を－２．５℃で１時間撹拌し、溶液を２７．５℃に温め、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、中性活性炭（グレードＰＦ－３３Ｎ、５ｇ、０．０５ｗ／ｗ）で処理し、Ｈｙｆｌｏ床で濾過する。４．５ｍＬ／ｇが残るまで、減圧下、５０℃未満で蒸留する。ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）を添加することによって溶媒をＥｔＯＨに交換し、４．５ｍＬ／ｇが残るまで蒸留する（共蒸留／濃縮１倍を繰り返す）。７５℃に加熱し、３０分間撹拌する。１２．５℃にゆっくりと冷却する。３０分間撹拌し、固体を濾過し、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄する。減圧下、４２．５℃で乾燥させて、表題化合物を褐色の固体（７８ｇ、収率６７．８％）として得る。

【0146】

代替調製５
（３－クロロ－７－メトキシキノリン－４－イル）－（４－フルオロフェニル）メタノン
スキーム２、ステップＣ：ＴＨＦ（１１９ｍＬ、０．２３８ｍｏｌ）中のイソプロピルマグネシウムクロリド２．０Ｍを、ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－クロロ－７－メトキシキノリン（５０ｇ、０．１８３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、－２５℃で滴下添加し、温度を－１５℃未満に維持する。－２２．５℃で２時間撹拌する。ビス［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］エーテル（３５．２８ｇ、０．２２０ｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌する。温度を－５℃未満に維持しながら、４－フルオロベンゾイルクロリド（３４．８ｇ、０．２２０ｍｏｌ）をゆっくりと添加する。－７．５℃で１時間撹拌する。珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄する。合わせた濾液を１ＭＨＣｌ（２５０ｍＬ）水溶液、続いて５％ＮａＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄する。中性活性炭（グレードＰＦ－３３Ｎ、５ｇ、０．０５ｗ／ｗ）で処理し、珪藻土で濾過する。４．５ｍＬ／ｇが残るまで、減圧下、５０℃未満で蒸留する。ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）を添加し、４．５ｍＬ／ｇが残るまで蒸留する（共蒸留／濃縮１倍を繰り返す）ことによって、溶媒をＥｔＯＨに交換する。７５℃に加熱し、３０分間撹拌する。１２．５℃にゆっくりと冷却し、３０分間撹拌し、濾過し、固体をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄する。減圧下、４２．５℃で乾燥させて、表題化合物を褐色の固体（３８ｇ、収率６６％）として得る。

【0147】

調製６

【化98】

ＴＨＦ（２．８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）中の２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリドを、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４－ブロモ－３－クロロ－７－メトキシ－キノリン（０．７４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に－４０℃で添加し、１時間撹拌する。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２，３，５，６－テトラジュウテリオ－４－フルオロ－ベンゾイルクロリド（０．９７ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を－４０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に３０分間温める。水及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３ｍＬ）の２対１混合物を、反応物に添加する。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過する。濾液をシリカゲル（８ｇ）上で濃縮し、ヘキサン中１０～３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．４８ｇ、収率５５％）を黄色の固体として得る。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．

【0148】

調製７

【化99】

メチルエーテルの切断：ＤＣＭ（１１２．０ｇ、０．４５ｍｏｌ）中の１ＭＢＢｒ_３を、ＤＣＭ（４９４ｍＬ）中の（３－クロロ－７－メトキシキノリン－４－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（４７．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）の撹拌溶液に１５℃で添加し、温度を３０℃未満に維持する。３５℃に温め、５０～６８時間撹拌する。反応物を水（４７ｍＬ）でクエンチし、２ＭＮａＯＨ（水溶液）を使用して、ｐＨを１１～１２に調整する。層を分離し、生成物の沈殿のために２ＭＨＣｌ（水溶液）を使用して、水層のｐＨを７～８に調整する。固体を濾過し、水及びＤＣＭで洗浄し、減圧で乾燥させて、表題化合物（３９．４ｇ、収率８５．４％）を得る。

【0149】

代替調製７
（３－クロロ－７－ヒドロキシキノリン－４－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
メチルエーテルの切断：（３－クロロ－７－メトキシキノリン－４－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（８０ｇ、０．２５ｍｏｌ）、ＨＢｒ４８％（８００ｍＬ）及び酢酸（４００ｍＬ）を添加する。３０℃で３０分間撹拌する。１１０℃に４８時間加熱する。９０℃に冷却し、７．５ｍＬ／ｇが残るまで、減圧下、１００℃未満で蒸留する。５℃に冷却し、温度を２５℃未満に維持しながら水（８００ｍＬ）を添加する。５℃で２時間撹拌し、次いで濾過し、水（８０ｍＬ）で洗浄する。固体をＮａＨＣＯ_３（水溶液）（２４ｇ、１２００ｍＬ中０．３０ｗ／ｗ、１５ｍＬ／ｇの水）で、２５℃で３０分間処理する。濾過し、固体を水（１６０ｍＬ）で洗浄する。減圧下、６０℃で乾燥させて、表題化合物を褐色の固体（７２ｇ、収率９４．２％、純度９８．９２％、以下のアッセイ条件によって決定：ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ－２０ＡＨＰＬＣシステム、ＡｇｉｌｅｎｔＢｏｎｕｓＲＰカラム（７５ｍｍ＊４．６ｍｍ、３．５ｍｍ）、カラム温度３０℃、７５％Ａ（水中０．０５％ＴＦＡ）／２５％Ｂ（ＡｃＣＮ中０．０５％ＴＦＡ）～４０％Ａ／６０％Ｂの勾配で２０分間かけて、次いで、５％Ａ／９５％Ｂで２分間かけて、１．５ｍＬ／分の流量、ＵＶ２４５ｎｍで溶出）を得る。

【0150】

調製８

【化100】

ＤＣＭ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、３．３当量）中の１Ｍ三臭化ホウ素を、ＤＣＭ（２４ｍＬ）中の（３－クロロ－７－メトキシ－４－キノリル）－（２，３，５，６－テトラジュウテリオ－４－フルオロ－フェニル）メタノン（０．９６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、３５℃で２４時間加熱する。ＤＣＭ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ三臭化ホウ素の第２のアリコートを添加し、３５℃で２日間加熱する。室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮する。ＤＣＭ中０～８％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．８４ｇ、収率９２％）を黄褐色の固体として得る。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．５５（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ）．

【0151】

調製９

【化101】

スキーム３、ステップＡ：窒素雰囲気下、（３－クロロ－７－ヒドロキシ－４－キノリル）－（４－フルオロフェニル）メタノン（５００．０ｇ、１．６６ｍｏｌ）、２－フルオロ４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４４７．９ｇ、２．１５ｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（２１０．０ｇ、２．４９ｍｏｌ）、ＴＨＦ（３Ｌ）、及び水（７５０ｍＬ）を合わせる。混合物を窒素で脱気し、Ｐｄ－ＸＰｈｏｓ－Ｇ２（１３．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、反応混合物を６５℃で１８．０時間加熱する。混合物を２０～３０℃に冷却し、珪藻土（約５０ｇ）で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）ですすぐ。合わせた有機層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×１．５Ｌ）を添加しながら濃縮して、ＥｔＯＡｃ溶液（２．５Ｌ）を得、７％のＮａＨＣＯ_３水溶液（２Ｌ）及び２５％のＮａＣｌ水溶液（２Ｌ）で洗浄する。有機層をシリカチオール（５０ｇ）で、５５℃で２時間処理する。混合物を珪藻土（約５０ｇ）で濾過し、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で洗浄し、１．５Ｌに濃縮し、２５℃に冷却し、ｎ－ヘプタン（７．５Ｌ）を２時間かけて添加する。得られた混合物を５℃に冷却し、１時間撹拌し、濾過し、ｎ－ヘプタン（１．５Ｌ）で洗浄し、４５℃で１８．０時間乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体（６６０．０ｇ、収率８８．０％、純度９４．９％、代替調製７に記載のアッセイによって決定）として得る。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ） δ １０．６０（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ） δ １９３．９７，１６５．６１（ｄ，Ｊ＝２５５．４Ｈｚ），１５９．６６，１５９．０１（ｄ，Ｊ＝２４７．８Ｈｚ），１５０．９１，１４９．３４，１４３．１１，１３３．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１３２．７８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１３２．３３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），１３０．９１（ｑｄ，Ｊ＝３３．１，８．１Ｈｚ），１２８．３９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），１２６．６２，１２３．０８（ｑｄ，Ｊ＝２７２．１，２．４Ｈｚ），１２１．９７，１２１．３５（ｍ），１２１．１０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１１７．６３，１１６．２７（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ），１１３．２２（ｄｑ，Ｊ＝２５．８，３．８Ｈｚ），１１０．７０．

【0152】

調製１０

【化102】

真空脱気し、窒素（３倍）を用いて（３－クロロ－７－ヒドロキシ－４－キノリル）－（２，３，５，６－テトラジュウテリオ－４－フルオロ－フェニル）メタノン（０．８３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（０．８２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（８２ｍｇ、４ｍｏｌ％）、炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）、及びｔｅｒｔ－アミルアルコール（１５ｍＬ）の溶液を再充填する。８０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭに溶解し、シリカゲル上に濃縮した。ヘキサン中２０～２５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィー上で精製して、表題化合物（０．９６ｇ、収率８５％）を固体として得る。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．５９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ）， ^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ －６１．３０（ｓ），－１０３．６１（ｓ），－１１１．８０（ｍ）．

【0153】

調製１１

【化103】

スキーム５、ステップＡ：窒素雰囲気下、ＴＨＦ溶液（９２．９８ｇ、１６５．７ｍｍｏｌ）中の２０％カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを、４０分間かけて、２，２－ジエトキシエタノール（１１．５６ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）の溶液に５℃で添加し、０．５時間撹拌する。別の反応器に、（３－クロロ－７－ヒドロキシ－４－キノリル）－（４－フルオロフェニル）メタノン（２０ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１６０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド／２，２－ジエトキシエタノール／ＴＨＦ混合物に５℃で添加する。１６．０時間後、２０％クエン酸水溶液（６０ｍＬ）及び２０％ＮａＣｌ水溶液（６０ｍＬ）を反応物に添加し、有機相を分離し、活性炭（１．５ｇ）を２５℃で０．５時間循環させる。ＭＴＢＥ（３×１００ｍＬ）を添加しながら有機相を濃縮し、ＭＴＢＥ（１６０ｍＬ）溶液を得、２０％ＮａＣｌ水溶液（６０ｍＬ）で洗浄する。得られた有機層を６０ｍＬに濃縮し、４０℃に加熱し、ｎ－ヘプタン（８０ｍＬ）を１時間かけて添加する。得られたスラリーを４０℃で１時間撹拌し、２時間かけて５℃に冷却し、更に１６．０時間撹拌する。固体を濾過し、ｎ－ヘプタン（４０ｍＬ）で洗浄し、４５℃で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体（２１．０ｇ、収率７６．２％）として得る。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ） δ １０．５５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄｑ，Ｊ＝９．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄｑ，Ｊ＝９．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）

【0154】

代替調製１１
（３－クロロ－７－ヒドロキシキノリン－４－イル）（４－（２，２－ジエトキシエトキシ）フェニル）メタノン
スキーム５、ステップＡ：反応器に、（３－クロロ－７－ヒドロキシキノリン－４－イル）（４－（２，２－ジエトキシエトキシ）フェニル）メタノン（９９２．７ｇ、２．３９ｍｏｌ）、（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（６５０ｇ、３．１０ｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（３０４ｇ、３．５８ｍｏｌ）、ＴＨＦ（６．０Ｌ）、水（１．５Ｌ）を添加した。溶液を窒素で脱気する。ＰｄＸＰＨｏｓＧ２（１４．４０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加する。６５℃で１６時間撹拌する。３０℃に冷却し、水（１．０Ｌ）を添加する。珪藻土で濾過し、ＴＨＦ（３．０Ｌ）で洗浄する。水（２．０Ｌ）及びヘプタン（２．０Ｌ）を添加する。有機層を分離し、ＣＵＮＯ（活性炭フィルター媒体）で処理し、ヘプタンで結晶化して、表題生成物（１１７７ｇ、収率８９．５４％、純度９８．５４％、以下のＨＰＬＣ条件を使用して決定：ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ－２０ＡＨＰＬＣシステム、ＡｇｉｌｅｎｔＢｏｎｕｓＲＰカラム（７５ｍｍ＊４．６ｍｍ、３．５ｍｍ）、カラム温度３０℃、７５％Ａ（水中０．０５％ＴＦＡ）／２５％Ｂ（ＡｃＣＮ中０．０５％ＴＦＡ）～４０％Ａ／６０％Ｂの勾配で２０分間かけて、次いで、５％Ａ／９５％Ｂで２分間かけて、１．５ｍＬ／分の流量、ＵＶ２４５ｎｍで溶出）を得る。

【0155】

調製１２

【化104】

スキーム３、ステップＢ：窒素雰囲気下、ＴＨＦ（２９１ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）中の１Ｍカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２，２－ジエトキシエタノール（２０．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液に、５℃で１．０時間かけて添加する。別の反応器において、（３－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－ヒドロキシキノリン－４－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（５０．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド／２，２－ジエトキシエタノール／ＴＨＦ混合物に、５℃で４０分間かけて添加する。１６．０時間後、２０％クエン酸（１５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、有機相を２５％のＮａＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を、活性炭（１．５ｇ）を介して２５℃で２．０時間循環させ、次いで濃縮してＴＨＦを除去し、一方でＭＴＢＥ（２×２５０ｍＬ）を添加して、最終体積４００ｍＬのＭＴＢＥ溶液を生成する。ＭＴＢＥ溶液を２０％ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、最終体積１５０ｍＬに濃縮し、４０℃に加熱し、ｎ－ヘプタン（４００ｍＬ）を２．０時間かけて添加する。得られたスラリーを４０℃で１．０時間撹拌し、３．０時間かけて５℃に冷却し、１６．０時間撹拌する。固体を濾過し、ｎ－ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、５５℃で１６．０時間乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得る（５１．１ｇ、収率８０．７％、純度９４．３％、以下のＨＰＬＣ条件を使用して決定：ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ－２０ＡＨＰＬＣシステム、ＡｇｉｌｅｎｔＢｏｎｕｓＲＰカラム（７５ｍｍ＊４．６ｍｍ、３．５ｍｍ）、カラム温度３０℃、６５％Ａ（水中０．０５％ＴＦＡ）／３５％Ｂ（ＡｃＣＮ中の０．０５％ＴＦＡ：ＭｅＯＨ＝７０：３０（ｖ／ｖ）～２５％Ａ／７５％Ｂの勾配で２０分間かけて、次いで、５％Ａ／９５％Ｂで５分間かけて、１．５ｍＬ／分の流量、ＵＶ２４５ｎｍで溶出）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ） δ １０．６５（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９６（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄｑ，Ｊ＝９．６，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄｑ，Ｊ＝９．６，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ） δ １９３．４８，１６３．２０，１５９．７０，１５９．０４（ｄ，Ｊ＝２４８．５Ｈｚ），１５０．７７，１４９．０２，１４４．１３，１３３．３８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１３１．７１，１３１．３６－１３０．３１（ｍ），１２９．１８，１２８．５０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），１２６．７８，１２３．０６（ｑｄ，Ｊ＝２７２．５，２．３Ｈｚ），１２１．４３－１２１．１４（ｍ），１２１．０３，１２０．９２，１１７．９０，１１４．９７，１１３．２５（ｄｑ，Ｊ＝２５．４，３．６Ｈｚ），１１０．４４，９９．６５，６８．３１，６２．０２，１５．１９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_２９Ｈ_２６Ｆ_４ＮＯ_５の計算値：５４４．１６８１、実測値：５４４．１６６９。

【0156】

代替調製１２
（４－（２，２－ジエトキシエトキシ）フェニル）（３－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－ヒドロキシキノリン－４－イル）メタノン
スキーム５、ステップＢ：窒素雰囲気下、（３－クロロ－７－ヒドロキシキノリン－４－イル）（４－（２，２－ジエトキシエトキシ）フェニル）メタノン（１０．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を、［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（６．５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（３．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）、及び水（１５ｍＬ）を合わせる。得られた混合物を窒素で脱気し、ＰｄＸＰｈｏｓ－Ｇ２（０．２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃に１６．０時間加熱する。混合物を２５℃に冷却し、珪藻土（１０ｇ）で濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）ですすぐ。ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を添加しながら、合わせた有機流を濃縮して、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ溶液を得、次いで、７％のＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）及び２５％のＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄する。有機層をシリカチオール（１ｇ、５～１０％ｗ／ｗ）で、６０℃で１６．０時間処理する。混合物を２５℃に冷却し、珪藻土（１０ｇ）で濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）ですすぐ。有機流を合わせ、ＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）を添加しながら濃縮して、３０ｍＬのＭＴＢＥ溶液を提供する。ｎ－ヘプタン（８０ｍＬ）を４０℃で０．５時間かけて添加して、スラリーを形成し、５℃に冷却して、１．０時間撹拌する。固体を濾過し、ｎ－ヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体（１１．０ｇ、収率８４％）として得る。

【0157】

調製１３

【化105】

スキーム４、ステップＣ：窒素雰囲気下、（４－（２，２－ジエトキシエトキシ）フェニル）（３－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－ヒドロキシキノリン－４－イル）メタノン（１００．０ｇ、０．１８ｍｏｌ）、ジフェニル－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メタノール（１４．０ｇ、５５ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリメチル（６．７ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１．０Ｌ）を合わせる。得られた混合物を２５℃で１．０時間撹拌する。混合物に、１０ＭＢＨ_３－Ｍｅ_２Ｓ溶液（５６．０ｇ、０．７４ｍｏｌ）を添加し、次いで、４５℃に２．０時間温める。２５℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を０．５時間かけて添加し、次いで、エタノールアミン（２３．５ｇ、０．３７ｍｏｌ）を添加し、７０℃に１６．０時間加熱する。混合物を５００ｍＬに濃縮し、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）を添加し、混合物を２５％のＮａＣｌ（２×３００ｍＬ）で洗浄する。ＴＨＦ（３×３００ｍＬ）を添加しながら、真空下、４０℃で有機層を濃縮して、１．０ＬのＴＨＦ溶液を生成する。ＭｎＯ_２（３２．０ｇ、０．３６ｍｏｌ）をＴＨＦ溶液に添加し、６０℃に１６．０時間加熱する。珪藻土（２０ｇ）を介した濾過によって固体を除去し、ケーキをＴＨＦ（５００ｍＬ）ですすぐ。合わせた有機溶液を、活性炭（１．５ｇ）を介して２５℃で２時間循環させる。ＡＣＮ（３×３００ｍＬ）を添加しながら、得られた溶液を真空下５０℃で濃縮して、表題化合物をＡＣＮ溶液（９６．０ｇの表題化合物を含有する、３３２．５ｇのＡＣＮ溶液、収率９６％、９７．３％ｅｅ）として得る。キラル分析条件：Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０ＨＰＬＣシステム、ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＧ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５μｍ）、カラム温度４５℃、５５％水及び４５％ＡＣＮで、４０℃で２５分間かけて、１．０ｍＬ／分の流量、ＵＶ２３０ｎｍ、ｔ_（Ｒ）１６．２分で溶出する。アトロプ異性体のより高度に合体した共鳴をもたらすように１００℃で収集されたＮＭＲデータ：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ，１００ °Ｃ） δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３－３．４５（ｍ，４Ｈ），１．３２－０．８３（ｍ，６Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ，１００ °Ｃ） δ １５９．６２（ｄ，Ｊ＝２４７．３Ｈｚ），１５８．４１，１５７．３０，１５０．９３，１５０．６２，１４６．４６，１３６．１５，１３３．７８，１３０．８１（ｑｄ，Ｊ＝３３．１，７．７Ｈｚ），１３０．３６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），１２８．９６，１２６．６７，１２３．５８，１２３．３２（ｑｄ，Ｊ＝２７２．４，２．７Ｈｚ），１２１．４３－１２０．６０（ｍ），１１９．６２，１１８．８０，１１４．４８，１１３．０３（ｄｄ，Ｊ＝２６．０，３．９Ｈｚ），１１０．８４，１００．２４，７０．３０，６８．９３，６１．９３，１５．１２．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４６．２．

【0158】

代替調製１３
（Ｒ）－４－（（４－（２，２－ジエトキシエトキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－７－オール
スキーム４、ステップＣ：ジフェニル－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メタノール（４７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ホウ酸トリメチル（１．２６ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加する。３５℃に１時間加熱する。２５℃に冷却し、ボランＮ，Ｎ－ジエチルアニリン（２．７０ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加する。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［４－（２，２－ジエトキシエトキシ）フェニル］－［３－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－ヒドロキシ－４－キノリル］メタノン（２．００ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。５５℃に８０分間加熱する。０℃に冷却し、次いで、ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）を添加する。脱錯体のために６０℃に加熱する。９８．２２％ｅｅ中の表題化合物を取得する。キラル分析条件：ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＧ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）、カラム温度４５℃、ＡＣＮ中６３％～６０％水の勾配で、４０℃で５５分間かけて、１．０ｍＬ／分の流量、ＵＶ２３０ｎｍ、ｔ_（Ｒ）３７．７６分で溶出する。

【0159】

調製１４

【化106】

ＴＥＡ（１．８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル］エタノール．ＨＣｌ（１．１５ｇ、６．７ｍｍｏｌ、３．３当量）の懸濁液に添加し、１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈する。減圧下で混合物を濃縮する。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁し、濾過し、固体をＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮する。残渣をＴＨＦ（２５ｍＬ）で希釈し、セルロースシリンジフィルターで濾過する。濾液をカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．５５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌する。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の［３－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－ヒドロキシ－４－キノリル］－（２，３，５，６－テトラジュウテリオ－４－フルオロ－フェニル）メタノン（０．８８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌する。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、半飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で洗浄する。水性洗浄液を、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮する。ＤＣＭ中０～６％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、シリカゲル上で精製して、表題化合物（０．６６ｇ、収率６０％）を黄色の固体として得る。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．６２（ｍ，３Ｈ）， ^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７．２８（ｍ），－６１．２４（ｓ），－１１１．９３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．

【0160】

調製１５

【化107】

水素化ホウ素ナトリウム（０．２０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ及び２－プロパノール（２４ｍＬ）の１：１混合物中の［３－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－ヒドロキシ－４－キノリル］－［２，３，５，６－テトラジュウテリオ－４－［２－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１］－イル］エトキシ］フェニル］メタノン（０．２８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。２４時間後（０．２０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び７２時間後（０．２０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウムを更に添加する。６日後、１ＭＨＣｌ（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）との反応物を希釈し、１０分間撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈する。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮する。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、１２ＭＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、６０℃で２時間加熱する。混合物を冷却し、ｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で塩基性に調整し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮する。ＤＣＭ中３～８％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、シリカゲル上で精製して、表題化合物（０．１７ｇ、６３％）を黄色の固体として得る。

【0161】

調製１６

【化108】

（Ｒ）－４－（（４－（２，２－ジエトキシエトキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－７－オール（２３６ｍｇ、４３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に、５００ｒｐｍで撹拌しながら溶解して、黄色の溶液を得る。ＨＣｌ（５００μＬ、ＥｔＯＡｃ中１Ｍ）を添加して、透明な溶液を得る。１５０ｒｐｍで３０分間撹拌して、１５分後に濃厚なスラリーを得る。濾過し、オフホワイトの沈殿物を収集して、表題化合物（２３０ｍｇ、収率９１．４％）を得る。

【0162】

結晶性形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
結晶性固体のＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα（１．５４１８Å）源及びＬｉｎｘｅｙｅ検出器を備えた、４０ｋＶ及び４０ｍＡで作動している、ＢｒｕｋｅｒＤ８ＥｎｄｅａｖｏｒＸ線粉末回折計で得られる。試料は、０．００９２θ°のステップサイズ及び０．５秒／ステップの走査速度で、０．３°の一次スリット開口、及び３．９°ＰＳＤの開口を使用して、４～４２２θ°で走査される。乾燥粉末を石英試料ホルダーに充填し、ガラススライドを使用して滑らかな表面を得る。結晶形態の回折パターンを、周囲温度及び相対湿度で収集する。８．８５３及び２６．７７４２θ°でピークを有する内部ＮＩＳＴ６７５標準に基づいて、パターン全体をシフトした後、ＭＤＩ－Ｊａｄｅの結晶ピーク位置を決定する。結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態に関して、結晶形態及び晶癖などの要因から生じる好ましい配向に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることが周知されている。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、ＴｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ＃２３，ＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ＃１８，ｐａｇｅｓ１８４３－１８４４，１９９５を参照されたい。更に、所与の任意の結晶形態について、角ピーク位置がわずかに変化し得ることも、結晶学の分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度の変動、試料の変位、又は内部標準の有無に起因して移行し得る。本発明の場合、±０．２２θ°のピーク位置の変動性は、示された結晶形態の明確な同定を妨げることなく、これらの潜在的な変動を考慮すると推定される。結晶形態の確認は、顕著なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行うことができる。

【0163】

（Ｒ）－４－（（４－（２，２－ジエトキシエトキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－７－オールＨＣｌ形態の調製試料は、表１に記載の回折ピーク（２シータ値）を有し、特に、１１．１、２０．２、及び２２．２からなる群から選択される１つ以上のピークと組み合わせて、５．６にピークを有する、ＣｕＫα放射線を使用するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0164】

表１．結晶性（Ｒ）－４－（（４－（２，２－ジエトキシエトキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－７－オールＨＣｌ形態のＸＲＰＤピーク

【表7】

【0165】

調製１７

【化109】

スキーム４、ステップＤ：窒素雰囲気下、（Ｒ）－４－（（４－（２，２－ジエトキシエトキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－７－オール（総重量３３２．５ｇ＝９６．０ｇの調製１３の化合物；９４．６％ｅｅ；１７６．０ｍｍｏｌ、約４００ｍＬ）を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２３０．０ｇ、７０６．０ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（５６０ｍＬ）と合わせ、得られた混合物を窒素で脱気する。反応混合物を８５℃で３時間撹拌し、２５℃に冷却し、珪藻土（４０ｇ）で濾過し、ケーキをＡＣＮ（３００ｍＬ）ですすぐ。濾液を合わせ、すすぎ、活性炭（１．５ｇ）を介して２０℃で２．０時間循環させる。混合物を濃縮し、濃縮中に２－ＭｅＴＨＦ（３×５００ｍＬ）を添加して、２－ＭｅＴＨＦ溶液（最終体積８００ｍＬ）を得る。１ＭＫＨＳＯ_４（２×５００ｍＬ）及び１０％のＮａＣｌ水溶液（３００ｍＬ）で洗浄する。得られた有機層を最終体積２００ｍＬに濃縮し、得られた混合物を４０℃に温める。ｎ－ヘプタン（１００ｍＬ）を混合物に滴下添加し、１時間撹拌し、次いで、更にｎ－ヘプタン（１．４Ｌ）をゆっくりと添加する。得られたスラリーを３時間かけて５℃に冷却し、１８時間撹拌する。固体を濾過し、ｎ－ヘプタン（３００ｍＬ）で洗浄し、続いて真空下、４５℃で２４．０時間乾燥させて、表題化合物を黄色の固体（１０２．３ｇ、９５．２％ｅｅ；収率８６．６％、純度７８．３％ｗ／ｗ）として得る。純度は、以下のＨＰＬＣ条件を使用して決定した：ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ－２０ＡＨＰＬＣシステム、ＡｇｉｌｅｎｔＢｏｎｕｓＲＰカラム（７５ｍｍ＊４．６ｍｍ、３．５ｍＭ）、カラム温度３０℃、６５％Ａ（Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ）／３５％Ｂ（ＭｅＯＨ中の０．０５％ＴＦＡ）～５％Ａ／９５％Ｂの勾配で３０分間かけて、流量１．５ｍＬ／分、ＵＶ２６０ｎｍで溶出する。キラル分析条件：ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ－２０ＡＨＰＬＣシステム、ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＧ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５μｍ）、カラム温度４５℃、水中５５～７５％ＡＣＮの勾配で２３分間かけて、流量１．２ｍＬ／分、ＵＶ２６８ｎｍで溶出して、表題化合物を得る、ｔ_（Ｒ）１５．９分、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ） δ １１．３８（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．７９（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｑ，Ｊ＝９．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄｑ，Ｊ＝９．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，０．９Ｈｚ，６Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ） δ １６１．８８，１５９．１８，１５１．７６，１４４．８６，１４３．３２，１４１．７７，１３０．９２（ｑ，Ｊ＝３２．３Ｈｚ），１２９．８３，１２９．６８，１２６．７５，１２５．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１２３．６０，１２２．５６，１１９．３４，１１８．７９，１１８．４４，１１５．２１，１０７．１１，１００．２１，７４．１２，６８．３８，６２．２１，１５．６３．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_２９Ｈ_２７Ｆ_３ＮＯ_５の計算値：５２６．１７６３、実測値：５２６．１７７７。

【0166】

代替調製１７
（Ｒ）－５－４－（２，２－ジエトキシエトキシ）フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１］ベンゾピラノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オール
（Ｒ）－４－（（４－（２，２－ジエトキシエトキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－７－オール（２ｇ）及びｔｅｒｔ－アミルアルコールを合わせる。ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（０．８５ｇ）を添加し、温度を２０～３０℃で１９時間維持する。ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（０．２ｇ）を更に添加し、２０～３０℃で４時間撹拌して、粗製の表題化合物を得る。

【0167】

代替調製１７ａ
（Ｒ）－５－４－（２，２－ジエトキシエトキシ）フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１］ベンゾピラノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オール
窒素を、２－ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（（４－（２，２－ジエトキシエトキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－７－オール（１８．４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、９６．３％ｅｅ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（１１．３ｇ、１０２．６ｍｍｏｌ）の溶液を通して、２５℃で約３０分～１時間泡立てる。２５℃で１６時間撹拌する。ＮａＨＳＯ_４（１Ｍ、６０ｍＬ）、続いて７％ＮａＨＣＯ_３（６０ｍＬ）、次いで水（６０ｍＬ）で洗浄する。溶液を約６０ｍＬに濃縮し、材料をヘプタン添加によって結晶化する。沈殿した固体を濾過し、２－ＭｅＴＨＦ／ヘプタン溶液で洗浄し、真空乾燥させて、表題化合物（１４．１ｇ、収率７７％、９５．６％ｅｅ）を得る。表題化合物及び出発物質のキラル分析条件は、それぞれ調製１７及び調製１３に由来する。

【0168】

調製１８

【化110】

スキーム４、ステップＥ：上に示したように、アルデヒド形態は、水和アルデヒド形態と平衡状態にあり得ることに留意すべきである。

【0169】

窒素雰囲気下、（Ｒ）－５－４－（２，２－ジエトキシエトキシ）フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１］ベンゾピラノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オール（２４８．１ｇ、純度８０．６％＝２００．０ｇ；９２．４％ｅｅ；３８１．０ｍｍｏｌ；純度分析条件は、調製１７に記載のとおりである）を、ＡＣＮ（１．０Ｌ）及び水性１ＮＨＣｌ（３５０ｍＬ）と合わせる。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌し、２５℃に冷却し、活性炭（１．５ｇ）を介して１．０時間循環させる。ＮａＨＣＯ_３（３５０ｍＬ）の７％水溶液を１．０時間かけて添加し、温度を２０～３０℃に維持しながらｐＨを３に調整する。得られた混合物を真空下、３５～４５℃で１．４Ｌに濃縮する。水（２Ｌ）を３．０時間かけて添加し、２５℃で、７％ＮａＨＣＯ_３（１４０ｍＬ）でｐＨを５．９に調整する。混合物を２５℃で２時間、次いで、５℃で４８時間撹拌する。得られた固体を濾過し、水（４００ｍＬ）で洗浄し、固体を懸濁させ、ＡＣＮ（６００ｍＬ）を４５℃で２．０時間添加し、次いで、５℃で２．０時間撹拌する。得られた固体を濾過し、ＡＣＮ（４００ｍＬ）で洗浄し、真空下、５０℃で１６時間乾燥させて、表題化合物を黄色の固体（１５７．８ｇ、９９．６％ｅｅ、純度８７．２％、収率８０．１％）として得る。純度分析条件：ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ－２０ＡＨＰＬＣシステム、ＷａｔｅｒｓＣｏｒｔｅｃｓＣ１８＋カラム（１００ｍｍ＊４．６ｍｍ、２．７ｍＭ）、カラム温度４５℃、８０％Ａ（Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）／２０％Ｂ（ＡｃＣＮ中０．１％ＴＦＡ）～３０％Ａ／７０％Ｂの勾配で１７分間かけて、次いで、５％Ａ／９５％Ｂで２分間かけて、流量１．０ｍＬ／分、ＵＶ２７０ｎＭで溶出する。キラル分析条件：Ａｇｉｌｅｎｔ１２９０ＵＰＬＣシステム、ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＧ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５μｍ）、カラム温度４５℃、水（０．１％ＴＦＡ）中２５～５５％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配で３０分間かけて、０．３ｍＬ／分の流量、ＵＶ２７０ｎｍ、ｔ_（Ｒ）２４．２分で溶出する。アルデヒド形態：（ｄ_６－ＤＭＳＯ溶液中約５０％モル）：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ） δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．１９，７．００Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．４８，１．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｔ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ） δ １９８．７６，１５９．３８，１５７．９７，１５１．４１，１４９．０９，１４５．８３，１３６．８０，１３０．２２，１２９．８０（Ｊ＝３１．８Ｈｚ），１２９．１９，１２５．５３，１２４．２４，１２３．９８，１２３．７（ｑ，Ｊ＝２７２．８Ｈｚ），１２０．５２，１１８．７３（ｍ），１１７．５１，１１７．１３，１１４．７１，１１４．６（ｍ），１１０．７０，７３．６１，７２．４０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２５Ｈ_１７Ｆ_３ＮＯ_４の計算値：４５２．１０３１、実測値：４５２．１０２５。

【0170】

ｄ_６－ＤＭＳＯからの水和アルデヒド形態（ｄ_６－ＤＭＳＯ溶液中約５０％モル）：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ） δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．１９，７．００Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．４８，１．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｔ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｂｒ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．１Ｈｚ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ） δ １５９．３８，１５８．８５，１５１．４３，１４９．０９，１４５．８３，１３６．８８，１３０．２２，１２９．８０（Ｊ＝３１．８Ｈｚ），１２９．１９，１２５．５３，１２４．２４，１２３．９８，１２３．７（ｑ，Ｊ＝２７２．８Ｈｚ），１２０．５２，１１８．７３（ｍ），１１７．５１，１１７．１３，１１４．７１，１１４．６（ｍ），１１０．７０，８７．９７，７３．７３，７１．５８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ２５Ｈ_１８Ｆ_３ＮＯ_５の計算値：４６９．４０９３２、実測値：４７０．１２８８。

【0171】

代替調製１８
（Ｒ）－２－（４－（２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１］ベンゾピラノ［４，３－ｃ］キノリン－５－イル）フェノキシ）アセトアルデヒド
（Ｒ）－５－４－（２，２－ジエトキシエトキシ）フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１］ベンゾピラノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オール（０．９９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びギ酸（４ｍＬ）を合わせる。室温で一晩撹拌する。水（１５ｍＬ）中の２８質量％の水酸化アンモニウム（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて添加する。溶液を濾過し、ＡＣＮ（２ｍＬ）で洗浄し、４０℃の真空オーブンで乾燥させて、表題化合物（０．７９ｇ、収率９２％）を得る。

【0172】

代替調製１８ａ
（Ｒ）－２－（４－（２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１］ベンゾピラノ［４，３－ｃ］キノリン－５－イル）フェノキシ）アセトアルデヒド
（Ｒ）－５－４－（２，２－ジエトキシエトキシ）フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１］ベンゾピラノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オール（５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びＴｓＯＨ．水（２．２ｇ、１１．４ｍｏｌ）を合わせる。溶液を７０℃で５時間加熱し、室温に冷却する。７％ＮａＨＣＯ_３（水溶液、３．４ｍＬ）でｐＨを５．０～５．５に調整し、約２５℃で３０分間撹拌すると、約１０分で沈殿物が形成される。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（４．２９ｇ、純度９８．２％、９９．７ｅｅ、収率８７％）を得る。この生成物の純度分析条件は、調製１８記載されている。

【0173】

調製１８ｂ

【化111】

表題化合物を、ラセミ化合物について米国特許第１０，６５４，８６６号に記載のとおり調製し、化合物を、異性体１について記載のとおり精製して、表題化合物を得る。

【0174】

調製１９

【化112】

スキーム４、ステップＦ：窒素雰囲気下、３－（フルオロメチル）アゼチジントシレート（３７．６ｇ、１４３．９ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）及びＴＥＡ（１１．２ｇ、１１０．７ｍｍｏｌ）と合わせる。得られた混合物を室温で撹拌して、透明な溶液を得る。別個の反応器において、（Ｒ）－２－（４－（２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１］ベンゾピラノ［４，３－ｃ］キノリン－５－イル）フェノキシ）アセトアルデヒド（５７．５ｇ、純度８７％、１１０．８ｍｍｏｌ；調製１８に記載の純度分析条件）及び無水ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）の混合物を０～１０℃に冷却し、ＳＴＡＢ（４７．０ｇ、２２１．５ｍｍｏｌ）を添加する。３－（フルオロメチル）アゼチジン混合物、ＴＥＡ、及びＥｔＯＨ溶液を、（Ｒ）－２－（４－（２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１］ベンゾピラノ［４，３－ｃ］キノリン－５－イル）フェノキシ）アセトアルデヒド混合物を、０～１０℃で１時間かけて添加し、混合物を５～１５℃で１時間撹拌する。撹拌を続けながら、１０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、続いて、約３７５ｍＬの最終体積に濃縮する。ＤＣＭ（５００ｍＬ）を得られた混合物に添加し、有機相を分離する。有機層を、１０％のＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２５０ｍＬ）及び１０％のＮａＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、活性炭（１．５ｇ）を介して３０分間循環させて、表題化合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液として得る（ＤＣＭ溶液中５８．７ｇ、９９．５％ｅｅ、収率１００％。キラル分析条件：ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ－２０ＡＨＰＬＣシステム、ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５μｍ）、カラム温度４０℃、９０％ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）／１０％ＥｔＯＨで３０分間かけて、１．０ｍＬ／分の流量、ＵＶ２７０ｎｍ、ｔ_（Ｒ）１４．２分で溶出する。

【0175】

固体ＮＭＲ
（Ｒ）－５－（４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１］ベンゾピラノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オール
固体ＮＭＲは、１００．６ＭＨｚの周波数で作動するＢｒｕｋｅｒＵｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ４００ＷＢＰｌｕｓ磁石を備えたＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＩＩＩＨＤで得られる。用いたプローブは、ＢｒｕｋｅｒＭＡＳ４ＢＬＣＰＢＢＤＶＴＮ－Ｐ／Ｈである。取得パラメータは次のとおりである：７７７６走査、３４ミリ秒の取得時間、８．５秒のパルス間遅延、１０ｋＨｚのＭＡＳ周波数、１．５ミリ秒の接触時間、及びＳＰＩＮＡＬ６４デカップリングスキーム。データは、２９．５ｐｐｍのアダマンタンを外部基準にしている。^１３Ｃ固体ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ）δ １６１．２，１５９．０，１５３．２，１５１．３，１４６．５，１３５．１，１３２．０，１３０．８，１３０．０，１２５．２，１２３．７，１２２．６，１１８．８，１１７．９，１１７．２，１１４．７，１１１．３，８４．９，８３．２，７４．８，６２．８，５７．８，５６．０，５３．３，２８．０。

【0176】

代替調製１９
（Ｒ）－５－（４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１］ベンゾピラノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オール
米国特許第１０，６５４，８６６号に記載のとおり表題化合物を調製し、エナンチオマーを分離して、調製１９の表題化合物である異性体２を得る。

【0177】

代替調製１９ａ

【化113】

１００ｍＬフラスコに、（Ｒ）－２－（４－（２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－５－イル）フェノキシ）エタン－１，１－ジオール（１０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を入れた。この中間体は、９５％の効力を有すると想定され、５重量％の水を含有する。撹拌棒及びＴＨＦ（５０ｍＬ）をフラスコに添加し、フラスコに隔壁を取り付け、反応物を窒素ガスで覆った。水（１３５ｍＬ）を添加して、含水量を１０重量％に調整した。反応物を室温で２時間撹拌して、透明な橙褐色の溶液を得た。

【0178】

機械的撹拌及び正の窒素雰囲気を備えた別個の２５０ｍＬジャケット付き反応器に、３－（フルオロメチル）アゼチジントシレート（５．６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４８ｍＬ）、及びトリエチルアミン（１．４ｍＬ）を入れる。ジャケット温度を０℃に設定し、反応物を０℃で３０分間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．１５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を、一度に添加した。（Ｒ）－２－（４－（２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－５－イル）フェノキシ）エタン－１，１－ジオールの調製したＴＨＦ溶液をシリンジポンプに添加し、反応温度を０℃に維持しながら、２時間かけてジャケット付き反応器に滴下添加した。添加が完了した後、反応物を０℃で更に２時間撹拌した。反応物を完了のために分析した。１，１－ジオールの量が、（Ｒ）－５－（４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オールに対して１％未満である場合、反応を完了させた。１，１－ジオールの量が１％より多い場合、反応物を、完了するまで０℃で更に２～８時間撹拌した。

【0179】

完了した反応物を、１５％ＫＨＣＯ_３水溶液（５７ｍＬ）で１０分間超かけて０℃で処理した。反応のジャケット温度を２０℃から３０℃に上げ、反応物を２時間超撹拌した。撹拌を停止し、反応物を１時間超静置した。水層を排出し、反応物に１５％ＫＨＣＯ_３水溶液（５７ｍＬ）を再度入れた。ジャケット温度を４０℃から５０℃に上げ、反応物をその温度で２時間撹拌した。撹拌を停止し、反応物を２０℃～３０℃で静置した。反応物を完了のために分析した。トシレートのピークが、（Ｒ）－５－（４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オールに対して１％超であった場合、１５％ＫＨＣＯ_３水溶液での洗浄を、トシレートピークが１％未満になるまで、記載のとおり続けた。

【0180】

水層を排出し、反応物をヘプタン（４．５ｍＬ）及び水（３８ｍＬ）で処理した。反応物を２０℃～３０℃で３０分間超撹拌し、撹拌を停止し、反応物を１時間超静置し、水層を排出した。

【0181】

反応物を、わずかな真空下（－０．０５ＭＰａ目標）、７０℃未満の浴温度で濃縮して、総体積を６０ｍＬ～１００ｍＬにした。ＴＨＦ（９５ｍＬ）を添加し、反応物を、わずかな真空下（－０．０５ＭＰａ目標）、７０℃未満の浴温度で濃縮して、総体積を３０ｍＬ～５０ｍＬにした。反応物が、ＫＦ分析により１％を超える水を含んでいた場合、上記の蒸留ステップを繰り返した。

【0182】

反応の溶媒量を、ＴＨＦで６０ｍＬに調整し、４０℃で１時間撹拌した。ＭｅＣＮを、シリンジポンプを介して４０℃で１時間かけて添加し、次いで、反応物に（Ｒ）－５－（４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オール（７０ｍｇ）を播種し、反応物を４０℃で４時間撹拌した。ＭｅＣＮ（３８ｍＬ）をシリンジポンプで２時間かけて添加し、４０℃で更に２時間撹拌した。ＭｅＣＮ（５７ｍＬ）をシリンジポンプで３時間かけて添加し、４０℃で更に１時間撹拌した。３時間かけて温度を０℃～１０℃に調整し、０℃で更に２時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、ＭｅＣＮ／ＴＨＦ（２９ｍＬの２：１溶液）ですすいだ。固体を３０℃で５時間、４５℃で１１時間真空乾燥させて、表題化合物（７．７ｇ、７０％）を得た。

【0183】

調製２０

【化114】

鉱物油（０．１０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）中のＮａＨの６０％分散液を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－［ヒドロキシ－［２，３，５，６－テトラジュウテリオ－４－［２－［３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ］フェニル］メチル］キノリン－７－オール（０．１７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、５０～６０℃で一晩加熱する。反応物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で順次希釈する。混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲル上で濃縮する。ＤＣＭ中３～８％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、シリカゲル上で精製して、表題化合物（０．０９ｇ、５５％）を黄色の固体として得る。本質的に同じように調製された２つのバッチをＭｅＯＨ及びＤＣＭ中で合わせ、真空下で一晩乾燥させて、最終物質を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４１（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．４６－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９７－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．５７（ｍ，３Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７．４０（ｔｄ，Ｊ＝４７．６，４６．８，１８．１Ｈｚ），－６１．１６（ｓ）．^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １５９．６２，１５１．９３，１５０．０３，１４６．５７，１３６．９１，１２９．８５，１２５．９４，１２４．８５，１２４．３９，１２０．７８，１１７．８９，１１７．４９，１１１．５４，８５．９０，８４．２８，７４．１２，６６．７０，５７．６１，５６．５０，５６．４２，４０．６６，４０．４５，４０．２４，４０．０３，３９．８２，３９．６１，３９．４０，３１．２５，３１．０６．

【0184】

実施例１

【化115】

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１］ベンゾピラノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オール（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を合わせ、５０℃に加熱して、暗黄色の溶液を得る。４－メチルベンゼンスルホン酸（０．３９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解する。２つの溶液を合わせ、熱源を取り除く。混合物を室温で一晩撹拌する。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で洗浄し、真空で２０分間空気乾燥させて、表題化合物（０．８１ｇ、６１％）を得る。

【0185】

代替実施例１
（Ｒ）－５－（４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１］ベンゾピラノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オール，４－メチルベンゼンスルホン酸
スキーム４、ステップＦ：３－（フルオロメチル）アゼチジントシレート（０．７９ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及びＩＰＡ（５ｍＬ）を添加し、混合物を撹拌する。ピリジンボラン（２００μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を混合物に添加する。別個の容器において、ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（４－（２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１］ベンゾピラノ［４，３－ｃ］キノリン－５－イル）フェノキシ）アセトアルデヒド（１．００ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加し、トシレート混合物に約５分間かけて滴下添加する。３時間撹拌する。ＩＰＡ（１５ｍＬ）を滴下添加する。得られた固体を濾過し、ウェットケーキをＩＰＡ（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで固体を乾燥させて、表題化合物（１．０９ｇ、収率６８％）を得る。ＤＭＡＣを溶媒として使用して、本質的に同じ手順を完了させて、表題化合物（１．０６ｇ、収率６６％）を得る。

【0186】

代替実施例１ａ
（Ｒ）－５－（４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１］ベンゾピラノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オール，４－メチルベンゼンスルホン酸
スキーム４、ステップＦ：ピリジニウムｐ－トシレート（０．５０２１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（７６．０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を合わせる。３時間撹拌し、珪藻土で濾過する。ｔｅｒｔ－アミルアルコール（１５ｍＬ）中の３－（フルオロメチル）アゼチジントシレート（７６６．１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌する。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（４－（２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１］ベンゾピラノ［４，３－ｃ］キノリン－５－イル）フェノキシ）アセトアルデヒド（１．０１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、２時間かけてシリンジポンプを介して添加し、混合物を一晩撹拌する。混合物を濾過し、ウェットケーキをＩＰＡ（１．５ｍＬ）で洗浄し、４０℃の真空オーブンで乾燥させて、表題化合物（１．１６ｇ、収率６８％）を得る。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＡＣＮ－ｄ_３／Ｄ_２Ｏ，２５ ℃） δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，４Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．７７－６．７２（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝４７．０，３．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２６－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．

【0187】

代替実施例１ｂ
（Ｒ）－５－（４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１］ベンゾピラノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オール，４－メチルベンゼンスルホン酸
スキーム４、ステップＦ：（Ｒ）－２－（４－（２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１］ベンゾピラノ［４，３－ｃ］キノリン－５－イル）フェノキシ）アセトアルデヒド（２．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を合わせる。３０分間撹拌する。別個の容器において、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、及び３－（フルオロメチル）アゼチジントシレート（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を合わせる。（Ｒ）－２－（４－（２－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１］ベンゾピラノ［４，３－ｃ］キノリン－５－イル）フェノキシ）アセトアルデヒドのＴＨＦ溶液を、１時間かけて滴下添加する。更に１時間撹拌する。１０％のＫＨＳＯ_４水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌する。濾過し、有機層を１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機層を濃縮し、残渣をＴＨＦ／ＡＣＮから結晶化し、沈殿した固体を濾過し、真空オーブンで固体を乾燥させて、表題化合物（１．０２ｇ、収率４１％）を得る。

【0188】

固体ＮＭＲ、実施例１ｂ
固体ＮＭＲは、調製１９と同様に、７．５秒のパルス間遅延で得られる、^１３Ｃ固体ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ）δ １６２．０，１５８．６，１５２．２，１４８．９，１４３．６，１４３．１，１４１．７，１３９．０，１３８．５，１３１．１，１２９．１，１２８．１，１２６．９，１２５．３，１２３．３，１２１．８，１２１．０，１１８．６，１１７．９，１１６．９，１１６．２，１１０．１，１０８．４，８４．２，８２．６，８１．１，７２．２，６１．４，５７．４，５５．６，５４．８，３０．９，２９．０，２０．９。

【0189】

実施例２

【化116】

ＡＣＮ（６ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１］ベンゾピラノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オール（２９３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び水（０．３ｍＬ）を合わせ、撹拌しながら５０℃に加熱して、黄色の溶液を得る。ベンゼンスルホン酸（０．１０８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）－５－（４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１］ベンゾピラノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オール溶液に添加して、明黄色の溶液を得る。５０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却する。得られた沈殿物を真空で濾過し、週末にかけて真空せずに空気乾燥させて、表題化合物（０．１５７ｇ、４１％）を得る。固体ＮＭＲは、調製１９と同様に、８．０秒のパルス間遅延で得られる、^１３Ｃ固体ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ）δ １６１．９，１５９．１，１５８．４，１５１．８，１４９．１，１４６．８，１４６．４，１４２．８，１３８．０，１３１．５，１３０．４，１２９．７，１２８．２，１２７．５，１２６．６，１２５．１，１２２．９，１２２．３，１２１．５，１２０．８，１１８．５，１１７．８，１１７．０，１１６．３，１１０．４，１０９．２，１０８．５，８４．２，８３．０，８２．５，８１．４，７１．９，６５．０，６４．３，６２．０，６１．７，６１．０，６０．４，６０．０，５８．２，５７．９，５７．２，５６．８，５６．４，５５．２，５４．５，５４．０，５３．６，５２．６，３１．６，３１．０，３０．３，２９．６。

【0190】

実施例３

【化117】

（Ｒ）－５－（４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１］ベンゾピラノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オール，４－メチルベンゼンスルホン酸の合成における最終結合形成ステップ、すなわち、還元的アミノ化は、最終化合物の純度を制御するために重要である。最も重要な態様は、還元的アミノ化におけるトリエチルアミンの使用が、（５Ｒ）－５－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－クロメノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オールの形成を、ＨＰＬＣによって測定した場合、０．３％以下に制限することである。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＦ－ｄ７Ｒｔ，２５°Ｃ） δ １０．７２（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．４９－８．４４（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔｄ，Ｊ＝５．７，４．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ４５４［Ｍ＋Ｈ］^＋．純度分析条件：Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０ＨＰＬＣシステム、ＷａｔｅｒｓＣｏｒｔｅｃｓＣ１８＋カラム（１００ｍｍ×４．６ｍｍ、２．７ｍｍ）、カラム温度４５℃、７５％Ａ（水中０．１％ＴＦＡ：ＡＣＮ：ＭｅＯＨ＝９０：２：８、ｖ／ｖ／ｖ）／２５％Ｂ（ＡＣＮ：ＭｅＯＨ＝２０：８０、ｖ／ｖ）～１０％Ａ／９０％Ｂの勾配で３０分間かけて、０．８ｍＬ／分の流量、ＵＶ２７０ｎｍで溶出する。Ｒｔ＝１４．６６１分。

【0191】

実施例４

【化118】

３－（クロロメチル）アゼチジン４－メチルベンゼンスルホン酸は、３－（フルオロメチル）アゼチジン４－メチルベンゼンスルホン酸に存在する可能性がある、不純物である。存在するとき、ＨＰＬＣを使用して決定された場合、典型的には０．０５％～０．５％の間である。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．７１（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ），４．０５（ｄｄ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ，ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ）．

【0192】

実施例５

【化119】

イムルネストラント（ｉｍｌｕｎｅｓｔｒａｎｔ）の合成中に３－（クロロメチル）アゼチジン４－メチルベンゼンスルホン酸が存在する場合、上記の表題化合物が形成される可能性がある。この化合物は、０．０５％～０．５％のレベルで存在し得る。ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ５４１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５０（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝７，４，５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ）．純度分析条件：Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０ＨＰＬＣシステム、ＷａｔｅｒｓＣｏｒｔｅｃｓＣ１８＋カラム（１００ｍｍ×４．６ｍｍ、２．７ｍｍ）、カラム温度４５℃、７５％Ａ（水中０．１％ＴＦＡ：ＡＣＮ：ＭｅＯＨ＝９０：２：８、ｖ／ｖ／ｖ）／２５％Ｂ（ＡＣＮ：ＭｅＯＨ＝２０：８０、ｖ／ｖ）～１０％Ａ／９０％Ｂの勾配で３０分間かけて、０．８ｍＬ／分の流量、ＵＶ２７０ｎｍで溶出する。

【0193】

実施例６

【化120】

上記の化合物は、（Ｒ）－５－（４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１］ベンゾピラノ［４，３－ｃ］キノリン－２－オール，４－メチルベンゼンスルホン酸の試料中に見出される不純物として存在した。この化合物は、存在する任意の遊離塩化物イオンが、シクロブチル基と反応するときに形成されると考えられている。ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ５６１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４３（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ）

【0194】

実施例７

【化121】

【0195】

実施例８

【化122】

ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ１０５０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0196】

クロマトグラフィー方法
２つの異なるクロマトグラフィープロトコル：ＨＰＬＣ方法１及びＨＰＬＣ方法２（これらは以下に記載される）を使用して、調製１８ｂ、調製１９、及び代替調製１９の化合物を比較する。

【0197】

ＨＰＬＣ方法１は、以下の条件を利用する：２４５ｎｍのＵＶ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２６０ＨＰＬＣシステム、ＡｇｉｌｅｎｔＢｏｎｕｓＲＰ４．６×７５ｍｍ、３．５μｍカラム、カラム温度３０℃、１．０ｍＬ／分の流量、及びインジェクター容量５μｌ。移動相Ａは、水中の０．０５％ＴＦＡからなり、移動相Ｂは、ＡＣＮ中の０．０５％ＴＦＡからなる。２０分で１０％Ｂ～５０％Ｂ、２５分で９５％Ｂの勾配で試料を溶出する。システム１では、４０ｍｇの試料を溶解することによって、０．８ｍｇ／ｍＬの標準溶液を調製し、６０ＡＣＮ／４０水の希釈液で５０ｍＬに希釈する。

【0198】

ＨＰＬＣ方法２は、以下の条件を利用する：２７０ｎｍのＵＶ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２６０ＨＰＬＣシステム、ＷａｔｅｒｓＣｏｒｔｅｃｓＣ１８＋、４．６×１００ｍｍ、２．７μｍカラム、カラム温度４５℃、０．８ｍＬ／分の流量、及びインジェクター容量２μｌ。移動相Ａは、水中の０．１％ＴＦＡ：ＡＣＮ：ＭｅＯＨ＝９０：２：８、ｖ／ｖ／ｖからなり、一実施例では、水（１８００ｍＬ）及び移動相Ｂ（２００ｍＬ）を混合する。ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を正確に移し、よく混合する。移動相Ｂは、ＡＣＮ：ＭｅＯＨ＝２０：８０、ｖ／ｖからなり、一実施例では、ＡＣＮ（４００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１６００ｍＬ）をよく混合し、超音波によって脱気する。試料を、７５％Ａ及び２５％Ｂ～１０％Ａ及び９０％Ｂの勾配で３０分間かけて溶出する。システム２の場合、５０ｍｇの試料を溶解することによって、０．５ｍｇ／ｍＬ溶液中の化合物を調製し、ＡＣＮ／水の１／１溶液で１００ｍＬに希釈する。

【0199】

ＨＰＬＣ方法１及びＨＰＬＣ方法２を使用して、式Ａ、式Ｂ、又は式Ｃの化合物のパーセント面積（％面積）、並びにジヒドロキノリン又はキノリンベースの不純物を決定することができる。本明細書で使用される場合、「％面積」は、ＨＰＬＣ方法１又はＨＰＬＣ方法２、又は両方を使用して得られるパーセント面積を指す。疑義を避けるために、式Ａの化合物の％面積と汚染物質又は不純物の％面積とを加えたものは、常に１００％面積以下であり、式Ｂの化合物の％面積と汚染物質又は不純物の％面積とを加えたものは、常に１００％面積以下であり、式Ｃの化合物の面積％と汚染物質又は不純物の面積％とを加えたものは、常に１００％面積以下である。

【0200】

図１及び２は、クロマトグラフィーシステム１を利用した調製１８ｂ及び代替調製１９について、約８．８分でのピークを示す。このピークは、調製１８ｂ反応の主要生成物である。約８．８分でのピークは、調製１９の試料には見られない。代替調製１９における８．８分でのピークの％面積は、０．２３％である。

【0201】

図３は、調製１８ｂの約５．２分にピークを示し、クロマトグラフィーシステム２を利用した調製１９ではほとんど見えない。約５．２分でのピークの面積は、調製１９の試料では見られない。代替調製１９における５．２分でのピークの％面積は、＜０．０５％面積であり、本明細書に記載の方法について、定量限界未満である。異なるシステムの％面積の違いは、システム１のＵＶ２４５ｎｍ対システム２のＵＶ２７０ｎｍについての化合物の応答係数の違いによって説明することができる。

【0202】

調製１９を使用して、以下の純度（％面積）を有する（Ｒ）－５－（４－（２－（３－（フルオロメトキノリネジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－８－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－［１］ベンゾピラノ［４，３キノリネリン－２－オールのいくつかのバッチを合成した。

【表8】

【0203】

一実施形態では、式Ｂの化合物又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも９８．５％面積、少なくとも９８．６％面積、少なくとも９８．７％面積、少なくとも９８．８％面積、少なくとも９８．９％面積、少なくとも９９．０％面積、少なくとも９９．１％面積、少なくとも９９．２％面積、少なくとも９９．３％面積、少なくとも９９．４％面積、少なくとも９９．５％面積、少なくとも９９．６％面積、少なくとも９９．７％面積、又は少なくとも９９．８％面積である。一実施形態では、薬学的に許容される塩は、トシレート塩である。

【0204】

生物学的アッセイ
ＭＣＦ７細胞におけるＥＲα分解ハイコンテントイメージングアッセイ
室温で３０分間、１４％パラホルムアルデヒド（１０μＬ）を添加することによって、細胞を固定した。細胞をＰＢＳ（２０μＬ）で１回洗浄し、０．５％（ｖ／ｖ）ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０を含有するＰＢＳ（ウェル当たり２０μＬ）と１時間インキュベートした。細胞を０．０５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０を含有するＰＢＳで（２回）洗浄し、０．０５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０及び０．１％ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ－１００を含有するＰＢＳ中の３％ＢＳＡ（２０μＬ／ウェル）で室温で１時間ブロックした。０．０５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０を含有するＰＢＳ中１％ＢＳＡ中の１：５００希釈の一次抗体（２０μＬ）（ＥＲα（クローンＳＰ１）モノクローナルウサギ抗体＃ＲＭ－９１０１－Ｓ、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を添加し、プレートを密封し、４℃で一晩インキュベートした。翌日、細胞を０．０５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０を含有するＰＢＳで（２回）洗浄し、ＰＢＳ１％ＢＳＡ中の二次抗体（２０μＬ／ウェル）（１：１０００希釈、ヤギ抗ウサギＩｇＭＡＬＥＸＡＦＬＵＯＲ（商標）４８８）と室温で１０５分間インキュベートした。インキュベーション後、プレートをＰＢＳ（２×２０μＬ）で洗浄し、ＲＮａｓｅ（Ｓｉｇｍａ）（５０μｇ／ｍＬ）を含有するＰＢＳ（２０μＬ）及び１：１０００ヨウ化プロピジウム希釈液をウェルごとに添加した。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートした（遮光保存）。プレートをＡＣＵＭＥＮＥＸＰＬＯＲＥＲ（商標）［ＴＴＰＬＡＢＴＥＣＨＬＴＤによって製造されたレーザー走査型蛍光マイクロプレートサイトメーター］で走査して、ＥＲαを測定した。画像解析は、陽性細胞を識別するための細胞蛍光シグナルに基づいていた。エストロゲン受容体陽性細胞は、平均強度によって識別された。ヨウ化プロピジウム／ＤＮＡからの５７５～６４０ｎｍでの総強度を使用して、個々の細胞を識別した。アッセイのアウトプットは、エストロゲン受容体陽性細胞％であった。ＧＥＮＥＤＡＴＡ（商標）を使用して、各アウトプットの４パラメータロジスティックにカーブフィッティングすることにより、ＩＣ_５０を決定した。生データ（ＦＬＵ）は、ＧＥＮＥＤＡＴＡＳＣＲＥＥＮＥＲ（登録商標）ツールを介して、非線形回帰としてプロットした。データは、４パラメータの非線形ロジスティック方程式（４パラメータロジスティック濃度－応答曲線）を使用して分析した：Ｙ＝下＋［（上－下）／１＋（ｘ／ＩＣ_５０）傾斜］（式中、Ｙ＝％阻害、ｘ＝ｙ％阻害をもたらす濃度、下＝曲線によって得られたｙの最小値、上＝曲線によって得られたｙの最大値、及び傾斜＝ＩＣ_５０での曲線の鋭度。％Ｉｎｈ＝［（最大値の中央値－ｘ／最大値の中央値－最小値の中央値）］×１００。結果を表２のＳＥＲＤ汚染物質に示し、式Ａに匹敵する合成化合物は、式Ａのプロセスにおける中間体が、試験した濃度では活性なＳＥＲＤ化合物ではないことを示す。表２において、＞２．００μＭの相対ＩＣ５０を有する化合物は、不活性である。

【表9-1】