(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-11-20
(45)【発行日】2023-11-29
(54)【発明の名称】眼科用組成物及びその製造方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/01 20060101AFI20231121BHJP
A61K 9/107 20060101ALI20231121BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20231121BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20231121BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20231121BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20231121BHJP
A61P 27/04 20060101ALI20231121BHJP
【ＦＩ】
A61K31/01
A61K9/107
A61K47/10
A61K47/14
A61K47/44
A61P27/02
A61P27/04
【請求項の数】
5
(21)【出願番号】P 2021167153
(22)【出願日】2021-10-12
(62)【分割の表示】P 2018555057の分割
【原出願日】2017-12-07
(65)【公開番号】P2022001595
(43)【公開日】2022-01-06
【審査請求日】2021-11-10
(31)【優先権主張番号】P 2016238274
(32)【優先日】2016-12-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】000006769
【氏名又は名称】ライオン株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110002240
【氏名又は名称】弁理士法人英明国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】吉田 雅貴
(72)【発明者】
【氏名】高村 裕美
【審査官】梅田 隆志
(56)【参考文献】
【文献】特開２０１６－０２７０３９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００８－２７３９５９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００８－０９４８３９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００８－２２２６３８（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１５／１５２１５５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１５／０８０２４９（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０
Ａ６１Ｋ ９／００－９／７２
Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９
Ａ６１Ｐ １／００－４３／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
（Ａ）第十六改正日本薬局方第１法（３７．８℃）の測定方法よる粘度が７４～８８ｍｍ2／ｓである流動パラフィン、及び（Ｂ）下記（Ｂ－１）、（Ｂ－２）及び（Ｂ－３）から選ばれる１種以上を含む非イオン界面活性剤を含有し、
（Ｂ－１）ポリオキシエチレンヒマシ油
（Ｂ－２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（Ｂ－３）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、モノステアリン酸ポリエチレングリコール
前記（Ａ）成分と、前記（Ｂ）非イオン界面活性剤の配合質量比が、
１．０≦（（Ｂ－１）＋（Ｂ－２）＋（Ｂ－３））／（Ａ）、（（Ｂ－１）／０．７５＋（Ｂ－２）／２＋（Ｂ－３）／０．２）／（Ａ）≦１０．０
である眼科用組成物（但し、
レバミピド、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種、並びに
油性成分
を含有する、局所粘膜用水性組成物を除く。）。
【請求項2】
波長６００ｎｍの透過率が５０～１００％である請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項3】
（Ｂ）非イオン界面活性剤が、（Ｂ－１）ポリオキシエチレンヒマシ油及び（Ｂ－２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる１種以上を含む請求項１又は２記載の眼科用組成物。
【請求項4】
さらに、（Ｃ）テルペノイドを含む請求項１～３のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【請求項5】
高圧乳化による微細化工程を含む、請求項１～４のいずれか１項記載の眼科用組成物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、流動パラフィンを含有する眼科用組成物及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【0002】
涙液油層は、涙の水分の蒸発を防いだり、異物を除去するため眼の機能維持にはなくてはならないものであり、その役割を十分に果たすためには眼表面で安定であることが必要である。この涙液油層はマイボーム腺から分泌される脂質（マイバム）から構成されており、主な成分はワックスエステル、コレステロールエステル、リン脂質等である。一方、これら成分は加齢やホルモン変化によって飽和脂質の割合が増加し涙液油層の安定化に影響して、涙液水層の蒸発が亢進されドライアイ症状が誘発される原因ともなる。さらに眼疲労とも深い関係があると言われている。特に、マイボーム腺機能不全では、脂質の飽和化が過度に進行し、上記症状が悪化することが知られている。これに対して、涙液油層にレシチンを含む眼科用組成物を供給することにより涙液油層を均一化することが報告されている（特許文献１：特開２００７－２１１００７号公報）。しかしながら、これらの涙液油層安定化効果は不十分であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【文献】特開２００７－２１１００７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、涙液油層を安定化させ、外観が澄明な眼科用組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意検討した結果、流動パラフィンが、加齢又はホルモン変化、マイボーム腺機能不全等に起因する飽和脂質が増加した涙液油層を安定化できることを知見した。
【0006】
一方、流動パラフィンを含有する眼科用組成物には、組成物の外観が澄明になり難く、数時間でクリーミングするという外観安定性上の課題があった。眼科用組成物は、異物試験を容易にする点から澄明であることが好ましく、外観が安定であることが必要である。これに対し、界面活性剤を流動パラフィンが可溶化される量まで配合すれば、澄明化や、外観安定化を可能することができるものの、多量の界面活性剤によって可溶化させた流動パラフィンは、涙液油層に移行しにくくなり、涙液油層安定化効果を失ってしまうという新しい課題が発生した。そこで、流動パラフィンを涙液油層に移行しやすくするために、点眼後に涙液に希釈されることにより流動パラフィンと界面活性剤が分離し、流動パラフィン同士の合一を促進させることで水面へ遊離する眼科用組成物を目指し鋭意検討した。その結果、界面活性剤として非イオン界面活性剤の配合量を流動パラフィンに対して特定の比率以下とすることでこれを実現でき、涙液油層安定化効果を維持できることを知見した。また、非イオン界面活性剤の合計配合量を流動パラフィンに対して特定の比率以上とすることで、澄明性や外観安定性が向上することを知見した。
【0007】
従って、本発明は下記発明を提供する。
[１]．（Ａ）流動パラフィン及び（Ｂ）非イオン界面活性剤を含有し、（Ａ）成分と、
（Ｂ－１）ポリオキシエチレンヒマシ油
（Ｂ－２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（Ｂ－３）（Ｂ－１）及び（Ｂ－２）以外の非イオン界面活性剤の配合質量比が、
０．５≦（（Ｂ－１）＋（Ｂ－２）＋（Ｂ－３））／（Ａ）、（（Ｂ－１）／０．７５＋（Ｂ－２）／２＋（Ｂ－３）／０．２）／（Ａ）≦１０．０
である眼科用組成物。
[２]．（Ｂ）非イオン界面活性剤が、（Ｂ－１）ポリオキシエチレンヒマシ油及び（Ｂ－２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる１種以上を含む[１]記載の眼科用組成物。
[３]．さらに、（Ｃ）テルペノイドを含む[１]又は[２]記載の眼科用組成物。
[４]．高圧乳化による微細化工程を含む、[１]～[３]のいずれかに記載の眼科用組成物を製造する方法。
[１]．（Ａ）流動パラフィン及び（Ｂ）非イオン界面活性剤を含有し、（Ａ）成分と、
（Ｂ－１）ポリオキシエチレンヒマシ油
（Ｂ－２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（Ｂ－３）（Ｂ－１）及び（Ｂ－２）以外の非イオン界面活性剤の配合質量比が、
０．５≦（（Ｂ－１）＋（Ｂ－２）＋（Ｂ－３））／（Ａ）、（（Ｂ－１）／０．７５＋（Ｂ－２）／２＋（Ｂ－３）／０．２）／（Ａ）≦１０．０
である眼科用組成物。
[２]．（Ｂ）非イオン界面活性剤が、（Ｂ－１）ポリオキシエチレンヒマシ油及び（Ｂ－２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる１種以上を含む[１]記載の眼科用組成物。
[３]．さらに、（Ｃ）テルペノイドを含む[１]又は[２]記載の眼科用組成物。
[４]．高圧乳化による微細化工程を含む、[１]～[３]のいずれかに記載の眼科用組成物を製造する方法。
【発明の効果】
【0008】
本発明によれば、涙液希釈により流動パラフィンを涙液油層に移行させ涙液油層を安定化し、外観が澄明な眼科用組成物及びその製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【0009】
［（Ａ）成分］
（Ａ）流動パラフィン
流動パラフィンは、飽和脂質が増加した不安定な涙液油層に対して、涙液油層安定化効果が高い成分である。流動パラフィンは、トリグリセリドからなる植物油や炭化水素の中でも炭素鎖長の短いスクワラン等と比較して極性が低い油分である。また、流動パラフィンは原油から得られる炭化水素類の混合物であり、常温で液体である。例えば、原油の常圧蒸留残油を原料に減圧蒸留，溶剤脱歴処理を行い、その後溶剤精製法又は水素化分解法処理を行う方法等により製造される。本発明に用いられる流動パラフィンに特に制限はなく、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。具体的には、炭化水素の炭素鎖長に特に制限はないが、１５～４５のものが好適に用いられる。また、炭化水素における二重結合の有無について特に制限はないが、飽和炭化水素を多く含むものが好適に用いられる。さらに、炭化水素の構造としては、直鎖、分岐鎖及び環状構造のいずれを含んでいてもよく、いずれの比重の流動パラフィンであっても用いることができる。特に、日本薬局方に収載された流動パラフィン及び軽質流動パラフィン等が好適である。なお、安定剤として適当な型のトコフェロールを含んでいてもよい。
（Ａ）流動パラフィン
流動パラフィンは、飽和脂質が増加した不安定な涙液油層に対して、涙液油層安定化効果が高い成分である。流動パラフィンは、トリグリセリドからなる植物油や炭化水素の中でも炭素鎖長の短いスクワラン等と比較して極性が低い油分である。また、流動パラフィンは原油から得られる炭化水素類の混合物であり、常温で液体である。例えば、原油の常圧蒸留残油を原料に減圧蒸留，溶剤脱歴処理を行い、その後溶剤精製法又は水素化分解法処理を行う方法等により製造される。本発明に用いられる流動パラフィンに特に制限はなく、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。具体的には、炭化水素の炭素鎖長に特に制限はないが、１５～４５のものが好適に用いられる。また、炭化水素における二重結合の有無について特に制限はないが、飽和炭化水素を多く含むものが好適に用いられる。さらに、炭化水素の構造としては、直鎖、分岐鎖及び環状構造のいずれを含んでいてもよく、いずれの比重の流動パラフィンであっても用いることができる。特に、日本薬局方に収載された流動パラフィン及び軽質流動パラフィン等が好適である。なお、安定剤として適当な型のトコフェロールを含んでいてもよい。
【0010】
流動パラフィンの粘度はその分子量と相関しており、第十六改正日本薬局方第１法（３７．８℃）の測定方法において、粘度３０～１００ｍｍ2／ｓのものが好ましく、粘度３７～８８ｍｍ2／ｓのものがより好ましく、７４～８８ｍｍ2／ｓのものがさらに好ましい。上記粘度範囲内の２種以上を混合してもよい。粘度を３０ｍｍ2／ｓ以上とすることで、涙液油層安定化効果をより得ることができ、１００ｍｍ2／ｓ以下とすることで、組成物の澄明性（透過率）が高められると同時に、流動パラフィン特有の眼刺激をより軽減することができる。
【0011】
（Ａ）成分の配合量は、組成物中０．００１～２５．０Ｗ／Ｖ％（質量／容積％，ｇ／１００ｍＬ以下同様）が好ましく、０．００１～２．５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１～１．０Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．０１～０．５Ｗ／Ｖ％が特に好ましく、０．０５～０．２５Ｗ／Ｖ％が最も好ましい。０．００１Ｗ／Ｖ％以上で、涙液油層安定化効果をより得ることができ、２５．０Ｗ／Ｖ％以下とすることで、組成物の澄明性がより高められると同時に流動パラフィン特有の眼刺激をより軽減することができる。
【0012】
［（Ｂ）成分］
（Ｂ）非イオン界面活性剤
（Ａ）流動パラフィンを含有する眼科用組成物には、上述したように組成物の澄明性や、外観安定性上の課題があり、界面活性剤の配合で課題が解決できるものの、多量の界面活性剤によって可溶化させた流動パラフィンは涙液油層安定化効果を失ってしまう。非イオン界面活性剤の中でも（Ｂ－１）ポリオキシエチレンヒマシ油及び（Ｂ－２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ－３）（Ｂ－１）及び（Ｂ－２）以外の非イオン界面活性剤の配合質量比を、０．５≦（（Ｂ－１）＋（Ｂ－２）＋（Ｂ－３））／（Ａ）、（（Ｂ－１）／０．７５＋（Ｂ－２）／２＋（Ｂ－３）／０．２）／（Ａ）≦１０．０とすることで、組成物の外観は澄明でありながら、涙液希釈により流動パラフィンと非イオン界面活性剤が分離し、流動パラフィン同士の合一を促進、水面への遊離を促進し、涙液油層安定化効果を発揮できる。上記（Ｂ－１）成分と（Ｂ－２）成分は、比較的高濃度配合しても、涙液油層安定化効果を維持できるため、組成物の澄明性に有利である点から１種以上配合されていることが好ましい。さらに、組成物の澄明性や、外観安定性の点から非イオン界面活性剤は２種以上配合されていることがより好ましい。また、ＨＬＢに関しては、涙液油層安定化効果に影響を及ぼすおそれがあるため、１０以上の非イオン界面活性剤を用いることが好ましく、１２．８以上がより好ましく、１３以上がさらに好ましい。
（Ｂ）非イオン界面活性剤
（Ａ）流動パラフィンを含有する眼科用組成物には、上述したように組成物の澄明性や、外観安定性上の課題があり、界面活性剤の配合で課題が解決できるものの、多量の界面活性剤によって可溶化させた流動パラフィンは涙液油層安定化効果を失ってしまう。非イオン界面活性剤の中でも（Ｂ－１）ポリオキシエチレンヒマシ油及び（Ｂ－２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ－３）（Ｂ－１）及び（Ｂ－２）以外の非イオン界面活性剤の配合質量比を、０．５≦（（Ｂ－１）＋（Ｂ－２）＋（Ｂ－３））／（Ａ）、（（Ｂ－１）／０．７５＋（Ｂ－２）／２＋（Ｂ－３）／０．２）／（Ａ）≦１０．０とすることで、組成物の外観は澄明でありながら、涙液希釈により流動パラフィンと非イオン界面活性剤が分離し、流動パラフィン同士の合一を促進、水面への遊離を促進し、涙液油層安定化効果を発揮できる。上記（Ｂ－１）成分と（Ｂ－２）成分は、比較的高濃度配合しても、涙液油層安定化効果を維持できるため、組成物の澄明性に有利である点から１種以上配合されていることが好ましい。さらに、組成物の澄明性や、外観安定性の点から非イオン界面活性剤は２種以上配合されていることがより好ましい。また、ＨＬＢに関しては、涙液油層安定化効果に影響を及ぼすおそれがあるため、１０以上の非イオン界面活性剤を用いることが好ましく、１２．８以上がより好ましく、１３以上がさらに好ましい。
【0013】
（Ｂ－１）ポリオキシエチレンヒマシ油
ポリオキシエチレンヒマシ油（ＰＯＥヒマシ油）は、ヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレンヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、３～６０モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレンヒマシ油３（数値は酸化エチレンの平均付加モル数、以下同様）、ポリオキシエチレンヒマシ油１０、ポリオキシエチレンヒマシ油２０、ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ポリオキシエチレンヒマシ油４０、ポリオキシエチレンヒマシ油５０、ポリオキシエチレンヒマシ油６０等が挙げられる。これらのポリオキシエチレンヒマシ油は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。涙液油層安定化効果の点から、ポリオキシエチレンヒマシ油３５を用いることが好ましい。
ポリオキシエチレンヒマシ油（ＰＯＥヒマシ油）は、ヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレンヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、３～６０モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレンヒマシ油３（数値は酸化エチレンの平均付加モル数、以下同様）、ポリオキシエチレンヒマシ油１０、ポリオキシエチレンヒマシ油２０、ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ポリオキシエチレンヒマシ油４０、ポリオキシエチレンヒマシ油５０、ポリオキシエチレンヒマシ油６０等が挙げられる。これらのポリオキシエチレンヒマシ油は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。涙液油層安定化効果の点から、ポリオキシエチレンヒマシ油３５を用いることが好ましい。
【0014】
（Ｂ－１）成分の配合量は、上記比率を満たしていれば特に限定されないが、組成物中０．０００５～２５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０００５～２０．０Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１～１０．０Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．００２５～６．０Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。涙液油層安定化効果の点からは５．０Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、２．５Ｗ／Ｖ％以下がより好ましく、１．０Ｗ／Ｖ％以下がさらに好ましい。
【0015】
（Ｂ－２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＰＯＥ硬化ヒマシ油）は、水添したヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、５～１００モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５（数値は酸化エチレンの平均付加モル数、以下同様）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油３０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００等が挙げられる。これらのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。涙液油層安定化効果の点から、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を用いることが好ましい。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＰＯＥ硬化ヒマシ油）は、水添したヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、５～１００モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５（数値は酸化エチレンの平均付加モル数、以下同様）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油３０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００等が挙げられる。これらのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。涙液油層安定化効果の点から、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を用いることが好ましい。
【0016】
（Ｂ－２）成分の配合量は、上記比率を満たしていれば特に限定されないが、組成物中０．０００５～２０．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１０～１０．０Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００２５～６．０Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。涙液油層安定化効果の点からは５．０Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、２．５Ｗ／Ｖ％以下がより好ましく、１．０Ｗ／Ｖ％以下がさらに好ましい。
【0017】
（Ｂ－３）（Ｂ－１）及び（Ｂ－２）以外の非イオン界面活性剤
ポリソルベート８０（モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）（（）内数値は酸化エチレンの平均付加モル数、以下同様）に代表されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル）、ポロクサマーに代表されるポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ＰＯＥＰＯＰグリコール）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１００）に代表されるモノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。ただし、界面から脱着しにくいレシチンや水添レシチン、ホスファチジルコリンやホスファチジルグリセロール等のリン脂質類等は涙液希釈によって流動パラフィンから分離せず、流動パラフィンが涙液油層へ移行されにくくなるため、実質的に含まれないことが好ましい。
ポリソルベート８０（モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）（（）内数値は酸化エチレンの平均付加モル数、以下同様）に代表されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル）、ポロクサマーに代表されるポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ＰＯＥＰＯＰグリコール）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１００）に代表されるモノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。ただし、界面から脱着しにくいレシチンや水添レシチン、ホスファチジルコリンやホスファチジルグリセロール等のリン脂質類等は涙液希釈によって流動パラフィンから分離せず、流動パラフィンが涙液油層へ移行されにくくなるため、実質的に含まれないことが好ましい。
【0018】
（Ｂ－３）成分を配合する場合、（Ｂ－３）成分の配合量は、下記比率を満たしていれば特に限定されないが、涙液油層安定化効果の点からは組成物中１．０Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、０．５Ｗ／Ｖ％以下がより好ましく、０．４Ｗ／Ｖ％以下がさらに好ましい。
【0019】
（Ｂ）成分の配合下限は、（（Ｂ－１）＋（Ｂ－２）＋（Ｂ－３））／（Ａ）で規定することができ、０．５≦（（Ｂ－１）＋（Ｂ－２）＋（Ｂ－３））／（Ａ）であり、１．０以上がより好ましく、２．５以上がさらに好ましい。配合下限未満では組成物の澄明性が悪くなる。なお、（（Ｂ－１）＋（Ｂ－２）＋（Ｂ－３））／（Ａ）の上限は特に限定されないが、通常２０以下である。一方、配合上限は、（（Ｂ－１）／０．７５＋（Ｂ－２）／２＋（Ｂ－３）／０．２）／（Ａ）で規定することができ、（（Ｂ－１）／０．７５＋（Ｂ－２）／２＋（Ｂ－３）／０．２）／（Ａ）≦１０．０であり、８．０以下がより好ましく、３．３以下がさらに好ましい。なお、（（Ｂ－１）／０．７５＋（Ｂ－２）／２＋（Ｂ－３）／０．２）／（Ａ）の下限値は特に限定されないが、通常０．２５以上である。
【0020】
「（（Ｂ－１）＋（Ｂ－２）＋（Ｂ－３））／（Ａ）」は、（Ａ）成分に対する（Ｂ）非イオン界面活性剤の量を規定したものである。（（Ｂ－１）／０．７５＋（Ｂ－２）／２＋（Ｂ－３）／０．２）／（Ａ）は、本発明の効果を得られる（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）の量を規定したものである。これらは、（Ｂ）成分の種類によって異なる。例えば、（Ａ）成分１．０Ｗ／Ｖ％の場合、（Ｂ－１）単独であれば０．５Ｗ／Ｖ％以上、７．５Ｗ／Ｖ％以下、（Ｂ－２）単独であれば０．５Ｗ／Ｖ％以上、２０．０Ｗ／Ｖ％以下、（Ｂ－３）単独であれば０．５Ｗ／Ｖ％以上、２．０Ｗ／Ｖ％以下とする必要がある。複合組成の場合、（Ｂ－３）を多く配合すると全非イオン界面活性剤配合濃度としては少量しか配合できず、組成物の澄明性や安定性の点から不利になる点から、（（Ｂ－１）／０．７５＋（Ｂ－２）／２＋（Ｂ－３）／０．０５）／（Ａ）として規定してもよい。なお、上記比率はＷ／Ｖ％比であるが、質量比と同じ値となる。
【0021】
なお、塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムに代表される陽イオン性界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウムやソルビン酸又はその塩に代表される陰イオン性界面活性剤、ラウラミンオキシドに代表される両性界面活性剤は、涙液希釈による流動パラフィンと界面活性剤の分離を阻害し、流動パラフィンが涙液油層へ移行されにくくなるため、組成物中に０．１Ｗ／Ｖ％以下とすることが好ましく、０．０１Ｗ／Ｖ％以下とすることがより好ましく、実質的に含まないことがさらに好ましい。
【0022】
［（Ｃ）成分］
本発明の眼科用組成物は、さらにテルペノイドを含有するとよい。（Ｃ）テルペノイドの配合により、組成物の涙液希釈による流動パラフィンの水面への遊離性を高める等、遊離性を調整することができ、涙液油層安定化効果を高めることができる。本発明におけるテルペノイドとは、イソプレンユニットを構成単位とする構造を有するもので、例えば、テルペン炭化水素、テルペンアルコール、テルペンアルデヒド、テルペンケトン等が挙げられる。また、炭素数により、モノテルペン、セスキテルペン、ジテルペン、トリテルペン、テトラテルペンがある。具体的には、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、リュウノウ、ゲラニオール、シネオール、リナロール、シトロネロール及びリモネン等のモノテルペン、レチノール及びレチナール等のジテルペン、カロチノイド等のテトラテルペン等が挙げられる。中でも、モノテルペンを使用することが好ましい。これらのテルペノイドは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでも使用することができる。中でも、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロールが好ましく、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロールがより好ましい。なお、本発明において、テルペノイドとして、上記化合物を含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油、及びフタバガキ科植物の精油、ロズマリン油、ラベンダー油等が挙げられる。涙液油層安定化効果を高める点から、ベルガモット油、ユーカリ油が好ましい。
本発明の眼科用組成物は、さらにテルペノイドを含有するとよい。（Ｃ）テルペノイドの配合により、組成物の涙液希釈による流動パラフィンの水面への遊離性を高める等、遊離性を調整することができ、涙液油層安定化効果を高めることができる。本発明におけるテルペノイドとは、イソプレンユニットを構成単位とする構造を有するもので、例えば、テルペン炭化水素、テルペンアルコール、テルペンアルデヒド、テルペンケトン等が挙げられる。また、炭素数により、モノテルペン、セスキテルペン、ジテルペン、トリテルペン、テトラテルペンがある。具体的には、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、リュウノウ、ゲラニオール、シネオール、リナロール、シトロネロール及びリモネン等のモノテルペン、レチノール及びレチナール等のジテルペン、カロチノイド等のテトラテルペン等が挙げられる。中でも、モノテルペンを使用することが好ましい。これらのテルペノイドは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでも使用することができる。中でも、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロールが好ましく、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロールがより好ましい。なお、本発明において、テルペノイドとして、上記化合物を含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油、及びフタバガキ科植物の精油、ロズマリン油、ラベンダー油等が挙げられる。涙液油層安定化効果を高める点から、ベルガモット油、ユーカリ油が好ましい。
【0023】
（Ｃ）成分の配合量は、組成物中０．０００１～０．２Ｗ／Ｖ％であり、（Ｃ）成分の種類、（Ｂ）成分等の他の配合成分及びその配合量等から適宜選定される。０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％が好ましい。この配合濃度範囲では、他の配合成分の種類や配合量に関わらず、（Ｃ）テルペノイド類が析出するおそれが少ない。また、涙液油層安定化効果の観点から０．００５Ｗ／Ｖ％以上がさらに好ましく、刺激感を低減する観点から０．０７５Ｗ／Ｖ％以下がさらに好ましい。
【0024】
［その他の成分］
本発明の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の成分を適量配合することができる。その他の成分としては、流動パラフィン以外の油成分、防腐剤、糖類、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、安定化剤、多価アルコール、粘稠剤、薬物等が挙げられる。これらの成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて配合することができる。下記に示す成分の配合量は、配合する場合の好ましい範囲であり、組成物中の量である。
本発明の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の成分を適量配合することができる。その他の成分としては、流動パラフィン以外の油成分、防腐剤、糖類、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、安定化剤、多価アルコール、粘稠剤、薬物等が挙げられる。これらの成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて配合することができる。下記に示す成分の配合量は、配合する場合の好ましい範囲であり、組成物中の量である。
【0025】
流動パラフィン以外の油成分として、ヒマシ油、大豆油、オリーブ油、ゴマ油、コーン油、ヤシ油、アーモンド油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、酢酸－ｄ－α－トコフェロール、レチノールパルミチン酸エステル、白色ワセリン、精製ラノリン、コレステロール、ミックストコフェロール等が挙げられる。流動パラフィン以外の油成分の配合量は０．００１～１．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１～０．５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１～０．２５Ｗ／Ｖ％が最も好ましい。
【0026】
防腐剤の中でもアルキル鎖やベンゼン環等の疎水部を有する防腐剤として、チメロサール、フェニルエチルアルコール、アルキルアミノエチルグリシン、クロルヘキシジングルコン酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等が挙げられるが、流動パラフィンが涙液油層へ移行されにくくなるため、組成物中に０．１Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、実質的に含まないことがより好ましい。
【0027】
糖類としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。なお、これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。糖類の配合量は、組成物中０.００１～５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１～１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
【0028】
緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、氷酢酸、トロメタモール、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。緩衝剤の配合量は、組成物中０.００１～５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１～２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１～１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
【0029】
ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤が挙げられる。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。組成物のｐＨは、３．５～１３．０とすることもでき、涙液油層不安定化が引き起こす諸症状をより改善する点から３．５～８．０が好ましく、５．５～８．０がより好ましい。なお、ｐＨの測定は、２５℃でｐＨメータ（ＨＭ－２５Ｒ、東亜ディーケーケー(株)）を用いて行う。
【0030】
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられる。涙液油層不安定化が引き起こす諸症状をより改善する点から、塩化ナトリウムと塩化カリウムを少なくとも１種以上配合し、等張化されていることが好ましい。組成物の対生理食塩水浸透圧比は涙液油層不安定化が引き起こす諸症状をより改善する点から０．６０～２．００が好ましく、０．６０～１．５５がより好ましく、０．８３～１．２０が最も好ましい。なお、浸透圧の測定は、２５℃で自動浸透圧計（Ａ２Ｏ、アドバンスドインストルメンツ社）を用いて行う。
【0031】
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。安定化剤の配合量は、組成物中０.００１～５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１～１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。ジブチルヒドロキシトルエンは涙液希釈による流動パラフィンと界面活性剤の分離を阻害し、流動パラフィンが涙液油層へ移行されにくくなるため、実質的に含まないことがより好ましい。
【0032】
多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。多価アルコールを配合する場合、多価アルコールの配合量は、組成物中０.００１～５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１～１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
【0033】
粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。粘稠剤を配合する場合、その配合量は、組成物中０.００１～５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１～１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
【0034】
薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去成分（例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、エフェドリン塩酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ナファゾリン塩酸塩、ナファゾリン硝酸塩、フェニレフリン塩酸塩、ｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩等）、消炎・収斂剤（例えば、ネオスチグミンメチル硫酸塩、イプシロン－アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリン塩化物水和物、ベルベリン硫酸塩水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、リゾチーム塩酸塩等）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩等）、水溶性ビタミン類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等）、アミノ酸類（例えば、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ－アスパラギン酸カリウム・マグネシウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、サルファ剤等が挙げられる。薬物を配合する場合、薬物の含有量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが、組成物中０.００１～５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１～１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
【0035】
[製造方法]
本発明の組成物の製造方法は特に限定されないが、例えば、（Ａ）成分等の油性成分と（Ｂ）成分等の界面活性剤成分との混合溶液を、水性成分を含む水溶液と混合して乳化させ、ｐＨ調整後、総体積を水により調整することにより得ることができる。各液体の混合方法は、一般的な方法でよく、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。各液体の混合温度は特に限定しないが、油性成分と界面活性剤成分が共に融解温度以上であることが好ましく、具体的には４０～９５℃の範囲から適宜選定される。より好ましくは、さらに高圧乳化による微細化工程を行う。高圧乳化条件は、組成物の澄明性を向上させる観点からは高圧でパス回数を多くすることが好ましく、生産効率を向上させる観点からは、低圧でパス回数を少なくすることが好ましく、噴射圧は１００～２４５ＭＰａが好ましく、１５０～２４５ＭＰａがより好ましく、２００～２４５ＭＰａがさらに好ましい。さらに背圧を印加することが好ましく、１～１０ＭＰａが好ましく、２～５ＭＰａがより好ましい。さらにパス回数は１～１０回が好ましく、１～５回がより好ましい。高圧乳化時の温度は２０～９０℃の範囲から適宜選定される。
本発明の組成物の製造方法は特に限定されないが、例えば、（Ａ）成分等の油性成分と（Ｂ）成分等の界面活性剤成分との混合溶液を、水性成分を含む水溶液と混合して乳化させ、ｐＨ調整後、総体積を水により調整することにより得ることができる。各液体の混合方法は、一般的な方法でよく、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。各液体の混合温度は特に限定しないが、油性成分と界面活性剤成分が共に融解温度以上であることが好ましく、具体的には４０～９５℃の範囲から適宜選定される。より好ましくは、さらに高圧乳化による微細化工程を行う。高圧乳化条件は、組成物の澄明性を向上させる観点からは高圧でパス回数を多くすることが好ましく、生産効率を向上させる観点からは、低圧でパス回数を少なくすることが好ましく、噴射圧は１００～２４５ＭＰａが好ましく、１５０～２４５ＭＰａがより好ましく、２００～２４５ＭＰａがさらに好ましい。さらに背圧を印加することが好ましく、１～１０ＭＰａが好ましく、２～５ＭＰａがより好ましい。さらにパス回数は１～１０回が好ましく、１～５回がより好ましい。高圧乳化時の温度は２０～９０℃の範囲から適宜選定される。
【0036】
また、得られた組成物を樹脂製容器に充填後、さらに包装体により密封し、上記容器と上記包装体との間に形成された空間の不活性ガスを封入してもよく、眼科用組成物を樹脂製容器に充填し、脱酸素剤と共に包装体により密封してもよい。
【0037】
[眼科用組成物]
本発明の組成物は、「水性眼科用組成物」であることが好ましい。本発明において、「水性眼科用組成物」とは、媒質が水である眼科用組成物をいう。なお、水の配合量は、涙液との混合を容易にし流動パラフィン移行遅延を防ぎ、涙液油層安定化効果をより得る点から、組成物中９０．０～９９．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、９５．０～９８．０Ｗ／Ｖ％がより好ましい。
本発明の組成物は、「水性眼科用組成物」であることが好ましい。本発明において、「水性眼科用組成物」とは、媒質が水である眼科用組成物をいう。なお、水の配合量は、涙液との混合を容易にし流動パラフィン移行遅延を防ぎ、涙液油層安定化効果をより得る点から、組成物中９０．０～９９．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、９５．０～９８．０Ｗ／Ｖ％がより好ましい。
【0038】
本発明の組成物は目への適応を容易にする点から液体が好ましく、２５℃における粘度は、涙液との混合を容易にし流動パラフィン移行遅延を防ぎ、涙液油層安定化効果をより得る点から、２０ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、１０ｍＰａ・ｓ以下がより好ましく、５ｍＰａ・ｓ以下がさらに好ましく、２ｍＰａ・ｓ以下が特に好ましい。なお、粘度の測定方法はコーンプレート型粘度計（例えば、ＤＶ２Ｔ、英弘精機（株））を用いて行う。
【0039】
本発明の組成物は異物混入時の発見を容易にする点から、澄明であることが好ましい。具体的には分光光度計（ＵＶ－１８００、（株）島津製作所）を用いて測定した波長６００ｎｍの透過率が５０～１００％が好ましく、７５～１００％がより好ましく、９０～１００％がさらに好ましい。
【0040】
本発明の組成物中に含有される界面活性剤と流動パラフィンの会合体の中位径は粒子径測定装置（ＥＬＳＺ－２００ＺＳ、大塚電子（株）製）にて測定し、組成物の澄明性や、外観安定性の点から１～２００ｎｍが好ましく、１～１００ｎｍがより好ましく、１～６０ｎｍがさらに好ましく、１～４０ｎｍが最も好ましい。
【0041】
本発明の組成物は、点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤、洗眼剤等として好適に使用できるが、涙液希釈倍率が高く、流動パラフィンからの界面活性剤の離脱がより促進され、流動パラフィン送達が効率的に行われる点から特に点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤(コンタクトレンズ装着者用点眼剤)として好適に使用できる。コンタクトレンズとしては、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ等特に限定されない。
【0042】
点眼剤又はコンタクトレンズ用点眼剤として使用する場合、１回につき１０～１００μＬを１～３滴１日につき１～６回点眼することが好ましく、目からあふれ出すことにより涙液油層安定化効果が減ずるおそれがあるため１回につき１０～５０μＬを１～３滴１日につき１～６回がより好ましく、１回につき１０～３０μＬを１～３滴１日につき１～６回がさらに好ましい。洗眼剤として使用する場合、１回につき３～６ｍＬ、１日につき３～６回洗眼することが好ましい。
【0043】
本発明の組成物は、単に涙液油層に油を補給するものやマイボーム腺からの油成分の産生を促進するものではなく、マイボーム腺機能不全等により不安定化した涙液油層を安定化させるものである。単純に油成分の産生を促進するのでは、飽和脂質まで増加してむしろ症状を悪化させる要因となり、涙液油層に油を補給するだけでは不安定化した涙液油層を安定化できない。本発明の組成物は、涙液油層安定化用（涙液油層安定化剤）として有効であり、さらに、ドライアイ症状（眼の疲れ、眼のぼやけ・かすみ、眼の乾き、異物感、眼の痛み、眼がまぶしい、眼が重い、眼のかゆみ、眼の不快感、眼脂、流涙、充血等）及び眼疲労症状（眼が疲れる、疲労感、肩こり、頭痛等）の改善用（ドライアイ症状改善剤）として有効である。特に涙液油層不安定化によって生じるドライアイ症状及び眼疲労症状の改善用（眼の疲れ、眼のぼやけ・かすみ、眼の乾き又は疲労感改善剤）として有効である。より効果的な症状は眼の疲れ、眼のぼやけ・かすみ、眼の乾き、疲労感であり、さらに効果的な症状は眼の疲れ、眼のぼやけ・かすみであり、最も効果的な症状は眼のぼやけ・かすみである。上記の点から、マイボーム腺機能不全患者用、ドライアイ患者用、眼疲労患者用、特に涙液油層不安定化又はマイボーム腺機能不全によって引き起こされるドライアイ患者用、涙液油層不安定化又はマイボーム腺機能不全によって引き起こされる眼疲労患者用として有用である。なお、コンタクトレンズ装着はマイボーム腺機能不全を助長することから、コンタクトレンズ装用者用、特にソフトコンタクトレンズ装用者用とすることが好ましい。
【0044】
有効量、投与方法、調製方法等は上記に記載した通りであり、例えば、流動パラフィン量として、成人１人当たり０．０１～１ｍｇを、１日１～６回に分けて、眼に投与する。
【実施例】
【0045】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、（（Ｂ－１）＋（Ｂ－２）＋（Ｂ－３））／（Ａ）、（（Ｂ－１）／０．７５＋（Ｂ－２）／２＋（Ｂ－３）／０．２）／（Ａ）、（（Ｂ－１）／０．７５＋（Ｂ－２）／２＋（Ｂ－３）／０．０５）／（Ａ）は、上記比率はＷ／Ｖ％比であり、質量比と同じ値となる。
【0046】
［実施例、比較例］
下記表に各水性成分を９０ｍＬの水に溶解し、９０℃１５分間加温混合した。別途、（Ａ）流動パラフィンと（Ｂ）非イオン界面活性剤のプレミックスを作製し、９０℃１５分間加熱混合した。次に、プレミックスを上記水溶液に所定量加え、さらに９０℃１５分間加熱混合した。その後、室温まで冷却し、ｐＨ調整を行い、水で１００ｍＬになるように水を加えた。さらに、高圧乳化機（スターバーストミニ、（株）スギノマシン）を用い、噴射圧２００ＭＰａ背圧３ＭＰａにて５回処理を行ない、点眼剤を調製した。得られた組成物について、下記評価を行った。結果を表中に併記する。また、製造後２４時間後、４０℃・６カ月保存後の外観安定性を評価した結果、実施例においてはクリーミング等見られず外観安定であったものの、比較例１，３はクリーミングしていた。なお、各実施例の粘度は０．５～２．０ｍＰａ・ｓの範囲であった。
下記表に各水性成分を９０ｍＬの水に溶解し、９０℃１５分間加温混合した。別途、（Ａ）流動パラフィンと（Ｂ）非イオン界面活性剤のプレミックスを作製し、９０℃１５分間加熱混合した。次に、プレミックスを上記水溶液に所定量加え、さらに９０℃１５分間加熱混合した。その後、室温まで冷却し、ｐＨ調整を行い、水で１００ｍＬになるように水を加えた。さらに、高圧乳化機（スターバーストミニ、（株）スギノマシン）を用い、噴射圧２００ＭＰａ背圧３ＭＰａにて５回処理を行ない、点眼剤を調製した。得られた組成物について、下記評価を行った。結果を表中に併記する。また、製造後２４時間後、４０℃・６カ月保存後の外観安定性を評価した結果、実施例においてはクリーミング等見られず外観安定であったものの、比較例１，３はクリーミングしていた。なお、各実施例の粘度は０．５～２．０ｍＰａ・ｓの範囲であった。
【0047】
[希釈による流動パラフィンの水面への遊離性試験]
ヒトの涙液は平均７μＬと言われており点眼剤３０～６０μＬを点眼した場合、約１．１２～１．２３倍希釈されることになる。本試験では組成物の涙液希釈による流動パラフィンの水面への遊離性を評価するため、モデル涙液として生理食塩水を使用し、希釈倍率約１．２倍で希釈した時の水面上への流動パラフィン遊離を観察した。観察を容易にするため開口部の狭いメスフラスコを使用した。具体的には、５０ｍＬメスフラスコに生理食塩水１０ｍＬを加え、さらに組成物を開口部まで注いだ。なお、開口部まで注いだときの希釈率が１．２倍となるメスフラスコを使用し、開口部の面積は１５２ｍｍ2であった。水面上の流動パラフィンの観察は、蛍光灯を光源として光を液面にあて、液面に浮かんでいる油の干渉光を観察し、水面に占める油の干渉光の面積の割合を算出し、以下の基準で評価した。なお、いずれの実施例と比較例において非希釈の場合は油の干渉光は観察されなかった。
［評価基準］
◎：水面の１０％以上に油の干渉光が観察される
○：水面の１０％未満に油の干渉光が観察される
×：油の干渉光は観察されない
ヒトの涙液は平均７μＬと言われており点眼剤３０～６０μＬを点眼した場合、約１．１２～１．２３倍希釈されることになる。本試験では組成物の涙液希釈による流動パラフィンの水面への遊離性を評価するため、モデル涙液として生理食塩水を使用し、希釈倍率約１．２倍で希釈した時の水面上への流動パラフィン遊離を観察した。観察を容易にするため開口部の狭いメスフラスコを使用した。具体的には、５０ｍＬメスフラスコに生理食塩水１０ｍＬを加え、さらに組成物を開口部まで注いだ。なお、開口部まで注いだときの希釈率が１．２倍となるメスフラスコを使用し、開口部の面積は１５２ｍｍ2であった。水面上の流動パラフィンの観察は、蛍光灯を光源として光を液面にあて、液面に浮かんでいる油の干渉光を観察し、水面に占める油の干渉光の面積の割合を算出し、以下の基準で評価した。なお、いずれの実施例と比較例において非希釈の場合は油の干渉光は観察されなかった。
［評価基準］
◎：水面の１０％以上に油の干渉光が観察される
○：水面の１０％未満に油の干渉光が観察される
×：油の干渉光は観察されない
【0048】
[涙液油層安定性試験]
涙液油層安定性の評価を、ドライアイ観察装置ＤＲ－１（興和株式会社製）を用いて涙液油層のＢＵＴ（ｂｒｅａｋ ｕｐ ｔｉｍｅ）を測定することで行った。ＤＲ－１は涙液油層表面と涙液水層との境界面で反射される光の干渉像を測定できる装置である。健常眼では、均一な灰色または白色の干渉像が観察され、涙液油層が崩壊すると干渉像が消失する。被験者に各点眼剤３０μＬを点眼し１０分経過後、数度瞬目し、その瞬目から涙液油層の崩壊までの時間（油層ＢＵＴ）を測定した。被験者は点眼前の油層ＢＵＴが１０秒以下の人７名１３眼を選択した。結果を７名１３眼の平均値から、下記評価基準で示す。１０秒以下であった油層ＢＵＴは日内や日間変動、流動パラフィンを含まない点眼剤においては１０秒を超えることはなく、１０秒以上への改善は十分な有用性があるものとして可であると判断した。
［評価基準］
◎（優）：油層ＢＵＴが６０秒以上
〇（良）：油層ＢＵＴが３０秒以上６０秒未満
●（可）：油層ＢＵＴが１０秒以上３０秒未満
×（不可）：油層ＢＵＴが１０秒未満
涙液油層安定性の評価を、ドライアイ観察装置ＤＲ－１（興和株式会社製）を用いて涙液油層のＢＵＴ（ｂｒｅａｋ ｕｐ ｔｉｍｅ）を測定することで行った。ＤＲ－１は涙液油層表面と涙液水層との境界面で反射される光の干渉像を測定できる装置である。健常眼では、均一な灰色または白色の干渉像が観察され、涙液油層が崩壊すると干渉像が消失する。被験者に各点眼剤３０μＬを点眼し１０分経過後、数度瞬目し、その瞬目から涙液油層の崩壊までの時間（油層ＢＵＴ）を測定した。被験者は点眼前の油層ＢＵＴが１０秒以下の人７名１３眼を選択した。結果を７名１３眼の平均値から、下記評価基準で示す。１０秒以下であった油層ＢＵＴは日内や日間変動、流動パラフィンを含まない点眼剤においては１０秒を超えることはなく、１０秒以上への改善は十分な有用性があるものとして可であると判断した。
［評価基準］
◎（優）：油層ＢＵＴが６０秒以上
〇（良）：油層ＢＵＴが３０秒以上６０秒未満
●（可）：油層ＢＵＴが１０秒以上３０秒未満
×（不可）：油層ＢＵＴが１０秒未満
【0049】
[透過率（％）（澄明性）]
製造直後の点眼剤を、分光光度計を用いて、波長６００ｎｍの透過率を測定した。
５０％以上を合格とする。
製造直後の点眼剤を、分光光度計を用いて、波長６００ｎｍの透過率を測定した。
５０％以上を合格とする。
【0050】
【表1】
【0051】
【表2】
【0052】
【表3】
【0053】
【表4】
【0054】
【表5】
【0055】
【表6】
【0056】
【表7】
【0057】
【表8】
【0058】
【表9】
【0059】
【表10】
【0060】
[試験例]
〈in vitro涙液油層安定性試験〉
各油成分の涙液油層安定性を調べるために、in vitro評価系にて評価を行った。不安定化した涙液油層モデルとして、ウサギ眼瞼から抽出したマイバムに飽和脂質としてステアリン酸ステアリルとステアリン酸コレステリルを１００：３．３：６．７の質量比で混合したもののクロロホルム溶液を作製し、その溶液を単位面積当たりの脂質量が５μｇ／ｃｍ2（平均的な眼の単位面積当たりの脂質量）となるようにポリテトラフルオロエチレン製水槽（４５ｃｍ2）中の生理食塩水面上に展開した。さらに、所定の濃度にした各油のクロロホルム溶液６７５μＬ（平均的な眼の大きさ２ｃｍ2あたり３０μＬとなる）を展開し、３７℃１５分間静置し、クロロホルムを完全に揮発させ、ポリテトラフルオロエチレン棒にて１０回圧縮伸展行った後、油層の干渉光を目視にて観察し、以下の基準で涙液油層安定性の評価を行った。涙液において水層が露出していなければ一定以上の安定性があるものと考えられるため可であると判断した。
[涙液油層安定性評価]
◎（優）：均一な油層
〇（良）：ほぼ均一な油層
●（可）：ムラがあるが水層は露出せず
×（不可）：水層が露出
〈in vitro涙液油層安定性試験〉
各油成分の涙液油層安定性を調べるために、in vitro評価系にて評価を行った。不安定化した涙液油層モデルとして、ウサギ眼瞼から抽出したマイバムに飽和脂質としてステアリン酸ステアリルとステアリン酸コレステリルを１００：３．３：６．７の質量比で混合したもののクロロホルム溶液を作製し、その溶液を単位面積当たりの脂質量が５μｇ／ｃｍ2（平均的な眼の単位面積当たりの脂質量）となるようにポリテトラフルオロエチレン製水槽（４５ｃｍ2）中の生理食塩水面上に展開した。さらに、所定の濃度にした各油のクロロホルム溶液６７５μＬ（平均的な眼の大きさ２ｃｍ2あたり３０μＬとなる）を展開し、３７℃１５分間静置し、クロロホルムを完全に揮発させ、ポリテトラフルオロエチレン棒にて１０回圧縮伸展行った後、油層の干渉光を目視にて観察し、以下の基準で涙液油層安定性の評価を行った。涙液において水層が露出していなければ一定以上の安定性があるものと考えられるため可であると判断した。
[涙液油層安定性評価]
◎（優）：均一な油層
〇（良）：ほぼ均一な油層
●（可）：ムラがあるが水層は露出せず
×（不可）：水層が露出
【0061】
【表11】
【0062】
飽和脂質が増加した不安定化涙液油層モデルにおいて、流動パラフィンは安定化効果が見られたものの、ヒマシ油、ゴマ油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、レシチンは安定化効果が見られなかった。
【0063】
上記例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。
流動パラフィン第十六改正日本薬局法第１法（３７．８℃）粘度７６．６ｍｍ2／ｓ（ＫＡＹＤＯＬ、島貿易(株)製）
流動パラフィン第十六改正日本薬局法第１法（３７．８℃）粘度３４．８ｍｍ2／ｓ（ハイコールＭ－１７２、カネダ(株)製）
ポリオキシエチレンヒマシ油：ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ユニオックスＣ３５、日油(株)製
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油＊１：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ＨＣＯ６０、日本サーファクタント工業(株)製
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油＊２：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ＨＣＯ４０、日本サーファクタント工業(株)製
モノステアリン酸ポリエチレングリコール＊３：モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４）、ＭＹＳ４Ｖ、日本サーファクタント工業(株)製
モノステアリン酸ポリエチレングリコール＊４：モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０）、ＭＹＳ１０Ｖ、日本サーファクタント工業(株)製
モノステアリン酸ポリエチレングリコール＊５：モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０）、ＭＹＳ４０ＭＶ、日本サーファクタント工業(株)製
モノステアリン酸ポリエチレングリコール＊６：モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１００）、ＥＭＡＬＥＸ８１００、日本エマルション(株)製
ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル＊７：ポリソルベート８０（モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、花王(株)製
ＰＯＥＰＯＰグリコール（ポリオキシエチレン（１９６）－ポリオキシプロピレン（６７）ブロックコポリマー＊８：ＬｕｔｒｏｌＦ１２７、ＢＡＳＦジャパン(株)製
ホウ酸：小堺製薬(株)製
トロメタモール：関東化学(株)製
エデト酸ナトリウム水和物：クワレットＮ、ナガセケムテックス(株)製
塩化ナトリウム：富田製薬(株)製
水酸化ナトリウム：和光純薬工業(株)製
ヒマシ油：カネダ（株）製
ゴマ油：カネダ（株）製
中鎖脂肪酸トリグリセリド：ＮＩＫＫＯＬ トリエスター Ｆ－８１０、日光ケミカルズ（株）製
レシチン：卵由来、ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．製
メントール：ｌ－メントール、鈴木薄荷（株）製
ｄｌ－カンフル：日本精化（株）製
ボルネオール：ｄ－ボルネオール、柳沢正巳商店（株）製
ゲラニオール：高砂香料工業（株）製
シネオール：高砂香料工業（株）製
リナロール：高砂香料工業（株）製
ベルガモット油：山本香料（株）製
ユーカリ油：小川香料（株）製
流動パラフィン第十六改正日本薬局法第１法（３７．８℃）粘度７６．６ｍｍ2／ｓ（ＫＡＹＤＯＬ、島貿易(株)製）
流動パラフィン第十六改正日本薬局法第１法（３７．８℃）粘度３４．８ｍｍ2／ｓ（ハイコールＭ－１７２、カネダ(株)製）
ポリオキシエチレンヒマシ油：ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ユニオックスＣ３５、日油(株)製
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油＊１：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ＨＣＯ６０、日本サーファクタント工業(株)製
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油＊２：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ＨＣＯ４０、日本サーファクタント工業(株)製
モノステアリン酸ポリエチレングリコール＊３：モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４）、ＭＹＳ４Ｖ、日本サーファクタント工業(株)製
モノステアリン酸ポリエチレングリコール＊４：モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０）、ＭＹＳ１０Ｖ、日本サーファクタント工業(株)製
モノステアリン酸ポリエチレングリコール＊５：モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０）、ＭＹＳ４０ＭＶ、日本サーファクタント工業(株)製
モノステアリン酸ポリエチレングリコール＊６：モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１００）、ＥＭＡＬＥＸ８１００、日本エマルション(株)製
ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル＊７：ポリソルベート８０（モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、花王(株)製
ＰＯＥＰＯＰグリコール（ポリオキシエチレン（１９６）－ポリオキシプロピレン（６７）ブロックコポリマー＊８：ＬｕｔｒｏｌＦ１２７、ＢＡＳＦジャパン(株)製
ホウ酸：小堺製薬(株)製
トロメタモール：関東化学(株)製
エデト酸ナトリウム水和物：クワレットＮ、ナガセケムテックス(株)製
塩化ナトリウム：富田製薬(株)製
水酸化ナトリウム：和光純薬工業(株)製
ヒマシ油：カネダ（株）製
ゴマ油：カネダ（株）製
中鎖脂肪酸トリグリセリド：ＮＩＫＫＯＬ トリエスター Ｆ－８１０、日光ケミカルズ（株）製
レシチン：卵由来、ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．製
メントール：ｌ－メントール、鈴木薄荷（株）製
ｄｌ－カンフル：日本精化（株）製
ボルネオール：ｄ－ボルネオール、柳沢正巳商店（株）製
ゲラニオール：高砂香料工業（株）製
シネオール：高砂香料工業（株）製
リナロール：高砂香料工業（株）製
ベルガモット油：山本香料（株）製
ユーカリ油：小川香料（株）製