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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-11-20
(45)【発行日】2023-11-29
(54)【発明の名称】ピリミジン化合物及びその調製方法
(51)【国際特許分類】
C07D 401/14 20060101AFI20231121BHJP
C07D 403/14 20060101ALI20231121BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20231121BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231121BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231121BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20231121BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20231121BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20231121BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20231121BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20231121BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20231121BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20231121BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20231121BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20231121BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20231121BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20231121BHJP
【ＦＩ】
C07D401/14 CSP
C07D403/14
A61K31/506
A61P43/00 111
A61P35/00
A61P3/00
A61P13/12
A61P1/16
A61P11/00
A61P29/00
A61P25/28
A61P9/00
A61P17/00
A61P3/10
A61P3/06
A61P37/02
【請求項の数】
16
(21)【出願番号】P 2022515459
(86)(22)【出願日】2020-09-04
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-09
(86)【国際出願番号】 CN2020113474
(87)【国際公開番号】W WO2021043260
(87)【国際公開日】2021-03-11
【審査請求日】2022-03-07
(31)【優先権主張番号】201910841159.9
(32)【優先日】2019-09-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】201910846545.7
(32)【優先日】2019-09-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】521265704
【氏名又は名称】武漢人福創新薬物研発中心有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】100112656
【弁理士】
【氏名又は名称】宮田 英毅
(74)【代理人】
【識別番号】100089118
【弁理士】
【氏名又は名称】酒井 宏明
(72)【発明者】
【氏名】張学軍
(72)【発明者】
【氏名】李莉娥
(72)【発明者】
【氏名】沈潔
(72)【発明者】
【氏名】魏文軍
(72)【発明者】
【氏名】雷四軍
(72)【発明者】
【氏名】丁肖華
(72)【発明者】
【氏名】臧楊
(72)【発明者】
【氏名】孫紅娜
(72)【発明者】
【氏名】付強強
【審査官】谷尾 忍
(56)【参考文献】
【文献】中国特許出願公開第１０４９２６７９２（ＣＮ，Ａ）
【文献】特表２０１４－５３０９０２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５０８７７４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１２－０７２０６７（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１１／０５８７６６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１６－５０５０１０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１６－５１２２０８（ＪＰ，Ａ）
【文献】STN International，file REGISTRY [online]，[令和５年２月１７日検索]，CAS Registry No. 1428046-13-2 (Entered STN: 11 Apr 2013), 1320657-08-6 (Entered STN: 21 Aug 2011)
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ４０１／１４
Ｃ０７Ｄ ４０３／１４
Ａ６１Ｋ ３１／５０６
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）に示される化合物、又は式（Ｉ）に示される化合物の互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩であり、【化75】
それぞれのＲ１は独立して水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ１－Ｃ１０アルコキシから選ばれ、
Ｘ、Ｙはそれぞれ独立して－Ｎ＝及び－Ｃ（Ｒ２）＝から選ばれ、
Ｚは－Ｏ－、－Ｓ－及び－Ｎ（Ｒ３）－から選ばれ、
【化76】
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３ 及びＭ５はそれぞれ独立して－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ４）－、及び－Ｃ（Ｒ５）＝から選ばれ、Ｍ４はＣであり、且つＭ１、Ｍ２、Ｍ３ 及びＭ５のうちの少なくとも１つは－Ｎ＝及び－Ｎ（Ｒ４）－から選ばれ、且つＭ１、Ｍ２、Ｍ３ 及びＭ５のうちの少なくとも１つは－Ｃ（Ｒ５）＝であり、
Ｒ２とＲ５はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、及びＣ１－Ｃ３アルキルから選ばれ、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して水素及びＣ１－Ｃ３アルキルから選ばれ、
且つ前記化合物は以下の化合物及びそのエナンチオマーと立体異性体を含まない、
【化77】
【請求項2】
式（Ｉ）に示される化合物、又は式（Ｉ）に示される化合物の互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩であり、【化78】
ｍは０、１、２又は３であり、
それぞれのＲ１は独立して水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ１－Ｃ１０アルコキシから選ばれ、
Ｘ、Ｙはそれぞれ独立して－Ｎ＝及び－Ｃ（Ｒ２）＝から選ばれ、
Ｚは－Ｏ－、－Ｓ－及び－Ｎ（Ｒ３）－から選ばれ、
【化79】
Ｍ１、Ｍ２ 及びＭ３はいずれも－Ｎ＝及び－Ｎ（Ｒ４）－から選ばれ、Ｍ４ はＣであり、Ｍ５ は－Ｃ（Ｒ ５ ）＝であり、
Ｒ２とＲ５はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、及びＣ１－Ｃ３アルキルから選ばれ、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して水素及びＣ１－Ｃ３アルキルから選ばれ、
且つ前記化合物は以下の化合物及びそのエナンチオマーと立体異性体を含まない、
【化80】
【請求項3】
それぞれのＲ１は独立して水素、ハロゲン、及びＣ１－Ｃ３アルキルから選ばれ、任意選択的に、Ｑがインデニルである場合、前記インデニルは任意選択的に０、１又は２個のＲ１によって置換され、
任意選択的に、Ｘが－Ｎ＝である場合、Ｙは－Ｃ（Ｒ２）＝であり、又はＸが－Ｃ（Ｒ２）＝である場合、Ｙは－Ｎ＝であり、
任意選択的に、Ｚは－Ｏ－、－Ｓ－、及び－Ｎ（Ｒ３）－から選ばれ、Ｚが－Ｎ（Ｒ３）－である場合、Ｒ３は水素又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
【化81】
【化82】
【請求項4】
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、及びエチルから選ばれる、ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項5】
式（Ｉ）に示される化合物は以下の（Ｉ－０）に示される化合物であり、【化83】
ｍ、Ｚ、Ｌ１及びＬ２の定義は、請求項１と同一である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項6】
ｍは０、１又は２であり、
Ｚは－ＮＨ－であり、
【化84】
【請求項7】
式Ｉ－１に示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。【化85】
【請求項8】
式Ｉ－９に示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩。【化86】
【請求項9】
前記式（Ｉ）に示される化合物は、以下の式Ｉ－２～式Ｉ－１０で示される化合物、【化87】
【請求項10】
有効用量の、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物を含む、ことを特徴とする薬物組成物。
【請求項11】
請求項１０に記載の薬物組成物を含むＡＴＸ関連疾患を治療する治療薬であって、前記ＡＴＸ関連疾患は、癌、代謝疾患、腎臓病、肝疾患、線維症疾患、間質性肺疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、疼痛、自己免疫疾患、呼吸器系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚病学障碍及び／又は異常な血管新生関連疾患から選ばれる、ことを特徴とするＡＴＸ関連疾患を治療する治療薬。
【請求項12】
前記ＡＴＸ関連疾患は間質性肺疾患、肺線維症、肝線維症、及び腎臓線維症から選ばれる、ことを特徴とする請求項１１に記載のＡＴＸ関連疾患を治療する治療薬。
【請求項13】
前記ＡＴＸ関連疾患は特発性肺線維症である、ことを特徴とする請求項１２に記載のＡＴＸ関連疾患を治療する治療薬。
【請求項14】
前記ＡＴＸ関連疾患はＩＩ型糖尿病及び非アルコール性脂肪性肝炎から選ばれる、ことを特徴とする請求項１１に記載のＡＴＸ関連疾患を治療する治療薬。
【請求項15】
前記ＡＴＸ関連疾患は変形性関節症関連の疼痛である、ことを特徴とする請求項１１に記載のＡＴＸ関連疾患を治療する治療薬。
【請求項16】
前記ＡＴＸ関連疾患は癌である、ことを特徴とする請求項１１に記載のＡＴＸ関連疾患を治療する治療薬。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は薬物化学の分野に属し、具体的に、本発明はピリミジン化合物に関し、より具体的に、本発明はピリミジン化合物及びその調製方法、並びに薬物の調製における使用に関する。
【背景技術】
【0002】
オートタキシン（Ａｕｔｏｔａｘｉｎ、ＡＴＸと略称）は、分泌型糖タンパク質であり、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）活性を有し、細胞外ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）ファミリーのメンバーであるため、ＥＮＰＰ２とも呼ばれる。ＡＴＸはリゾホスホリパーゼＤ（ＬｙｓｏＰＬＤ）活性もあり、リゾホスファチジンコリン（ＬＰＣ）を生物的に活性なリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に加水分解することができる。ＬＰＡは、多くの生物学的及び生化学的プロセスに影響を与える細胞内脂質メディエーターである。
【0003】
研究によると、病理的条件下で、ＡＴＸを阻害するとＬＰＡレベルを低下できるため、満たされていない臨床ニーズに治療効果を提供することが示されており、関連する疾患には癌、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経因性疼痛、線維症、血栓症、胆汁うっ滞性掻痒症、またはＬＰＡレベルの上昇及び／又はＡＴＸ活性化を介して誘発、媒介及び／又は伝播する線維性疾患が含まれる。
【0004】
さまざまな炎症性疾患でＡＴＸ－ＬＰＡシグナル伝達経路のアップレギュレーションが観察される。例えば、ＬＰＡの炎症誘発性効果には、肥満細胞の脱顆粒、平滑筋細胞の収縮、樹状細胞からのサイトカイン放出などが含まれる。炎症におけるその一般的な役割の表現として、マウスカラギーナンエアバッグモデル（このモデルは、関節炎用シクロオキシゲナーゼ阻害剤を含む抗炎症薬の開発に使用される）でＡＴＸ－ＬＰＡシグナル伝達経路のアップレギュレーション（Ｈｉｄｅｎｏｂｕ Ｋａｎｄａ， Ｒｅｂｅｃｃａ Ｎｅｗｔｏｎ， Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．．Ａｕｔｏｔａｘｉｎ， ａｎ ｅｃｔｏｅｎｚｙｍｅ ｔｈａｔ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ， ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｈｅ ｅｎｔｒｙ ｏｆ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｉｎｔｏ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｏｒｇａｎｓ［Ｊ］ Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ． ２００８， ９（４）：４１５－４２３．）が観察される。なお、ＡＴＸ阻害剤を使用したラットカラギーナンエアバッグモデルで血漿及び気嚢中のＬＰＡが減少することが観察されており、炎症中のＬＰＡの主な発生源としてのＡＴＸの役割が確認されている。炎症性疾患における別の一般的な役割として、ＬＰＡとリンパ球遊走ケモカインの間に「相乗効果」があることが確認されている。慢性炎症部位でＡＴＸの高発現が見られた。酵素不活化のＡＴＸの静脉内注射は、リンパ組織へのＴ－細胞のホーミングを阻害することが確認されたが、これは、内因性ＡＴＸと競合し、ドミナントネガティブな効果を発揮することで達成された可能性がある。場合によっては、ＡＴＸはリンパ球のリンパ器官への侵入を促進する。従って、ＡＴＸ阻害剤は、リンパ球の二次リンパ器官への移動を阻止でき、自己免疫疾患に効果がある。
【0005】
関節リウマチでは、関節リウマチ（ＲＡ）患者からの滑膜線維芽細胞でのＡＴＸの発現が増加し、且つ間葉系細胞（滑膜線維芽細胞を含む）におけるＡＴＸ発現の排除は関節リウマチのマウスモデルにおける症状の減弱をもたらすことが確認された。このように、関節リウマチにおけるオートタキシンの役割が十分に確立された。
【0006】
ＬＰＡは、その相同受容体の１つであるＬＰＡ１を介して疼痛関連タンパク質をアップレギュレートすることもでき、ＬＰＡ生合成のＡＴＸを介した標的阻害は、神経損傷によって引き起こされる、変形性関節症に関連する痛みなどの神経障害性の痛みを防ぐメカニズムを提供することができる。オートタキシン阻害剤はＬＰＡとＰＧＥ２を減少させ、炎症性の痛みも軽減することが観察されている。研究によると、ＬＰＡ生合成のＡＴＸを介した標的阻害は神経損傷によって引き起こされる神経因性疼痛を予防するための新しいメカニズムである可能性があることが示される。
【0007】
炎症が治まり、組織の損傷が修復された後、組織は通常、元の状態に戻る。必要とされないとき、過度な制御されていない組織修復は、一般的に線維症と呼ばれる状況につながる可能性がある。線維症は、細胞外マトリックス成分の過剰な沈着及び線維芽細胞の過剰な成長という特徴がある。線維症はすべての組織で発生する可能性があるが、肺、皮膚、消化管、腎臓、肝臓などの化学的及び生物学的に頻繁に損傷を受ける臓器で特によく見られる。線維症は臓器の正常な機能に深刻な危害を及ぼす場合が多い。
【0008】
場合によっては、ＬＰＡは肝星細胞の増殖を刺激しながら、肝細胞でのＤＮＡ合成を阻害する。ＬＰＡレベルと血清ＡＴＸ活性はＣ型慢性肝炎の患者で上昇する。肝臓の損傷が異なるウサギの血液では、血漿ＬＰＡ濃度と血清ＡＴＸ活性が、四塩化炭素によって誘発される肝線維症で比較的高くなる。血漿ＬＰＡ濃度と血清ＡＴＸ活性は肝臓の損傷の重症度とともに増加している。
【0009】
肺線維症は、線維芽細胞の増殖と炎症性損傷、組織構造破壊を伴う大量の細胞外マトリックスの蓄積を特徴とする一大カテゴリの肺疾患の末期変化であり、つまり、正常な肺胞組織が損傷した後、異常な修復を受けて構造異常（瘢痕形成）を引き起こす。さまざまな理由で肺損傷が引き起こされると、間質は修復のためにコラーゲンを分泌し、修復が過剰になると、つまり線維芽細胞が過剰に増殖し、細胞外マトリックスが大量に蓄積すると、肺線維症が形成される。
【0010】
ＬＰＡシグナル特異性は、ＬＰＡ１受容体を介して上皮細胞、内皮細胞及び線維芽細胞の線維症を促進し、当該受容体の遺伝的欠失は、肺線維症モデルにおける上皮細胞のアポトーシス、血管漏出及び線維芽細胞の蓄積を減少させる。
【0011】
特発性肺線維症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ、ＩＰＦ）は、病因が不明な、びまん性肺胞炎及び肺泡構造的無秩序を特徴とする慢性、進行性、線維性間質性肺炎であり、イメージング及び組織病理学では、主に通常の間質性肺炎として現れる。病気が進行すると、肺組織の線維化が起こり、患者の肺組織が厚く硬くなり、永久的な瘢痕を形成したり、患者の肺が蜂の巣状になったりし、そのイメージから「ハチの巣肺」または「ヘチマの肺」と呼ばれる。このような慢性進行性疾患は、肺機能の不可逆的かつ継続的な低下を引き起こす。診断後、患者の５０％の平均生存期間はわずか２．８年であるため、特発性肺線維症は「腫瘍様疾患」とも呼ばれる。現在、既存の薬物治療は多くの副作用と治療効果が低い問題があり、非薬物治療手段は主に肺移植手術であるが、器官移植は費用がかかり、資源が限られており、特定の臨床的リスクがある。
【0012】
ＬＰＡによって刺激された線維芽細胞の増殖と収縮及び細胞外マトリックス分泌は、他の気道疾患の線維性増殖、例えば慢性気管支炎や間質性肺疾患及び重度の喘息に存在する細気管支周囲線維症を促進するという証拠がある。ＬＰＡは、線維症間質性肺疾患及び閉塞性細気管支炎において役割を果たし、コラーゲンと筋線維芽細胞の両方が増加する。ＩＰＦ（特発性肺線維症）に関連する研究により、患者の気管支肺泡洗浄液中のＬＰＡレベルが上昇することが示された。さらなるＬＰＡ１ノックアウトと阻害剤研究により、肺の線維症過程におけるＬＰＡの重要な役割が明らかになり、且つ気管支上皮細胞とマクロファージでＡＴＸを欠く細胞特異的ノックアウトマウスを使用した研究により補完された。これらのマウスは、肺線維症モデルに対する感受性が低いことが示されている。他の線維症疾患（腎臓及び皮膚）におけるＬＰＡの役割は、同様のタイプの観察に基づくものである。肺リモデリングにおけるＬＰＡの役割は、肺線維芽細胞（ＬＰＡ１を介して）と上皮細胞（ＬＰＡ２を介して）の両方に対するＬＰＡの役割に関連し、ＬＰＡ２は線維症で上皮細胞におけるＴＧＦβ活性化に重要な役割を果たすことが示された。リモデリングと線維症におけるＬＰＡの役割はＣＯＰＤ、ＩＰＦ及び喘息に関連し、肺のリモデリングが長期的な結果となる疾患は肺機能を制限する。最後に、肺疾患に焦点を当てると、マウスでは、ＡＴＸは、肺機能の違いに関連する３つの主要な量的形質遺伝子座の１つである。
【0013】
研究によると、ＬＰＡは初期及び後期の卵巣癌患者の血漿と腹水で濃度が増加する。ＬＰＡレベルの上昇、ＬＰＡ受容体の発現及び反応の変化は、卵巣癌の発症、進行または結果の理由の１つである可能性がある。ＬＰＡは前立腺癌、乳腺癌、メラノーマ癌、頭頸部癌、腸癌、脳癌及び甲状腺癌にも関連する。ＬＰＡは腫瘍細胞の増殖と隣接組織への浸潤に関与し、転移を引き起こす。これらの生物学的及び病理生物学的プロセスは、Ｇタンパク質共役型受容体のＬＰＡ活性化によって開始される。ＡＴＸなどのＬＰＡ生物合成に関連する酵素を阻害することにより、ＬＰＡレベルを下げ、それにより、腫瘍患者を治療する。
【0014】
血管新生の過程で、ＡＴＸと他の血管新生因子が一緒に血管形成を引き起こす。血管新生は、腫瘍の成長中に腫瘍に営養を提供する。従って、血管新生の阻害は、癌と腫瘍治療の重要な出発点であると言える。特許出願ＷＯ２０１４２０２４５８Ａ１には、増殖性疾患、神経因性疼痛、炎症、自己免疫疾患、線維症、リンパ節におけるリンパ球追跡、肥満、糖尿病または胚血管形成などの異なる病理生理学的状態におけるＡＴＸ－ＬＰＡシグナル伝達の役割を開示しておる。
【0015】
現在、癌、線維症疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚病学障碍及び／又は異常な血管新生関連疾患分野の治療はある程度の進歩を取得したが、欠点がある。現在市場に出回っているＩＰＦ治療薬は、ピルフェニドンとニンテダニブがある。ピルフェニドンには、肝障害（肝不全、黄疸など）、過敏反応（顔の腫れ、喉頭浮腫、呼吸困難、喘鳴など）、重度の胃腸反応が存在し、光遺伝毒性試験では、異常な染色体構造を引き起こす可能性があり、光の照射後に皮膚がんを引き起こす可能性があることが示された。ニンテダニブには、下痢、吐き気、腹痛などの副作用があり、胃腸反応の発生率は５０％にも達し、一般的な副作用には、体重減少、食欲不振、肝臓損傷、出血等がある。ピルフェニドンとニンテダニブで治療された患者の中で、重篤な有害事象による中止の確率は、それぞれ２０．９％と２６．３％であった（Ｔｏｂｙ Ｍ Ｍａｈｅｒ， ｅｔ ａｌ． Ｒａｔｉｏｎａｌｅ， ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｏｂｊｅｃｔｉｖｅｓ ｏｆ ｔｗｏ ｐｈａｓｅ ＩＩＩ， ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ， ｐｌａｃｅｂｏｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ＧＬＰＧ１６９０， ａ ｎｏｖｅｌ ａｕｔｏｔａｘｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ （ＩＳＡＢＥＬＡ １ ａｎｄ ２）［Ｊ］．ＢＭＪ Ｏｐｅｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ． ２０１９， ２１；６（１）．）。ＩＰＦ患者の生活の質は深刻な影響を受け、臨床試験ではピルフェニドンとニンテダニブの両方とも患者の生活の質を改善することはできない。これらの薬物は全体的な結果を改善する可能性があるが、病気の経過を遅らせることはできるが、肺線維症を好転させることはできないため、重度の特異的肺線維症の患者に利益をもたらすことができない。現在、ＩＰＦの治療薬物として急速に発展しているＧＬＰＧ－１６９０は、病気の経過を好転させる傾向を示すが、酵素活性が低く、臨床投薬量が大きく、投薬コンプライアンスが不十分であるという問題がある。このため、従来の治療法は満足のいくものではなく、依然として多くの患者が、病気の経過を大幅に遅らせるか好転させ、服薬コンプライアンスを改善し、より多くの特発性肺線維症の患者に利益をもたらす、より高い活性とより優れた有効性を備える新しい治療法を必要としている。
【0016】
これを鑑みて、本発明は、従来の技術に基づいて式（Ｉ）で示される化合物を設計し、構造が新規で、薬物動態特性により優れ、有効性により優れ、創薬可能性がより強力なＡＴＸ阻害剤を提供し、ＡＴＸ関連疾患、病症を効果的に治療するために使用され、癌、代謝疾患、腎臓病、肝疾患、線維症疾患、間質性肺疾患、肺線維症、肝線維症、増殖性疾患、炎性疾患、疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、自己免疫疾患、呼吸器系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚病学障碍及び／又は異常な血管新生に関連する製品を含むが、これらに制限されない。
【発明の概要】
【0017】
本発明は、上記の技術的問題の１つを少なくともある程度解決すること、または少なくとも有用なビジネスオプションを提供することを目的とする。
【0018】
本発明の一態様によれば、本発明は、化合物を提供し、前記化合物は式（Ｉ）に示される化合物、又は式（Ｉ）に示される化合物の互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグであり、
【0019】
【化1】
【0020】
ここで、
ＱはＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－１０員複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員ヘテロアリールから選ばれ、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－１０員複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員ヘテロアリールは任意選択的にｍ個のＲ１によって置換され、ｍは０～９の整数から選ばれ、
それぞれのＲ１は独立して水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選ばれ、
Ｘ、Ｙはそれぞれ独立して－Ｎ＝、－Ｃ（Ｒ２）＝から選ばれ、
Ｚは－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ３）－から選ばれ、
ＱはＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－１０員複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員ヘテロアリールから選ばれ、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－１０員複素環式基、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５－１０員ヘテロアリールは任意選択的にｍ個のＲ１によって置換され、ｍは０～９の整数から選ばれ、
それぞれのＲ１は独立して水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシから選ばれ、
Ｘ、Ｙはそれぞれ独立して－Ｎ＝、－Ｃ（Ｒ２）＝から選ばれ、
Ｚは－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ３）－から選ばれ、
【0021】
【化2】
【0022】
それぞれのＲｃは独立して－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３アルキルから選ばれ、
ｎは０～３の整数から選ばれ、
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５はそれぞれ独立して－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ５）＝から選ばれ、且つＭ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５のうちの少なくとも１つは－Ｎ＝又は－Ｎ（Ｒ４）－から選ばれ、且つＭ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５のうちの少なくとも１つは－Ｃ（Ｒ５）＝であり、
Ｒ２とＲ５はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキルから選ばれ、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルから選ばれ、
且つ前記化合物は以下の化合物又はそのエナンチオマー、立体異性体を含まない。
ｎは０～３の整数から選ばれ、
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５はそれぞれ独立して－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ５）＝から選ばれ、且つＭ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５のうちの少なくとも１つは－Ｎ＝又は－Ｎ（Ｒ４）－から選ばれ、且つＭ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５のうちの少なくとも１つは－Ｃ（Ｒ５）＝であり、
Ｒ２とＲ５はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキルから選ばれ、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルから選ばれ、
且つ前記化合物は以下の化合物又はそのエナンチオマー、立体異性体を含まない。
【0023】
【化3】
【0024】
発明者は式（Ｉ）に示される新しい化合物を合成し、該化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物又はプロドラッグはＡＴＸ酵素に対して有意な阻害効果があり、且つ優れた肝臓代謝安定性を示し、人体では代謝がより遅く、曝露量がより高いことを見出した。
【0025】
本発明の例示的な実施形態によれば、式（Ｉ）に示される化合物において、
Ｑはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフランリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、インデニル、ナフタレン、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、インドール又はキノリニルから選ばれ、
ｍは０、１、２又は３であり、
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３はいずれも－Ｎ＝又は－Ｎ（Ｒ４）－から選ばれ、Ｍ４、Ｍ５はいずれも－Ｃ（Ｒ５）＝である。
Ｑはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフランリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、インデニル、ナフタレン、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、インドール又はキノリニルから選ばれ、
ｍは０、１、２又は３であり、
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３はいずれも－Ｎ＝又は－Ｎ（Ｒ４）－から選ばれ、Ｍ４、Ｍ５はいずれも－Ｃ（Ｒ５）＝である。
【0026】
本発明の例示的な実施形態によれば、それぞれのＲ１は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキルから選ばれ、好ましくは、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチルから選ばれ、
任意選択的に、Ｑがインデニルである場合、前記インデニルは任意選択的に０、１又は２つのＲ１によって置換されることができ、
任意選択的に、Ｘが－Ｎ＝である場合、Ｙは－Ｃ（Ｒ２）＝であり、又はＸが－Ｃ（Ｒ２）＝である場合、Ｙは－Ｎ＝であり、
任意選択的に、Ｚは－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ３）－から選ばれ、Ｚが－Ｎ（Ｒ３）－である場合、Ｒ３は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
任意選択的に、Ｑがインデニルである場合、前記インデニルは任意選択的に０、１又は２つのＲ１によって置換されることができ、
任意選択的に、Ｘが－Ｎ＝である場合、Ｙは－Ｃ（Ｒ２）＝であり、又はＸが－Ｃ（Ｒ２）＝である場合、Ｙは－Ｎ＝であり、
任意選択的に、Ｚは－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ３）－から選ばれ、Ｚが－Ｎ（Ｒ３）－である場合、Ｒ３は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
【0027】
【化4】
【0028】
【化5】
【0029】
【化6】
【0030】
【化7】
【0031】
【化8】
【0032】
本発明の他の態様は、式Ｉ－１に示される化合物、及びその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグを提供する。
【化9】
【0033】
本発明の別の態様は、式Ｉ－９に示される化合物、及びその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグを提供する。
【化10】
【0034】
本発明の実施手段によれば、前記の式（Ｉ）に示される化合物は以下のいずれか１つの化合物である。
【化11】
【0035】
本発明の化合物は、互変異性現象が存在できる。本発明は化合物のすべての互変異性形態を含み、平衡状態にあるか１つの形態が優勢であるかにかかわらず、本発明が各互変異性形態を含む。
【0036】
本発明の他の態様によれば、本発明は、有効用量の式（Ｉ）に示される化合物を含む薬物組成物を提供する。
【0037】
本発明の他の態様によれば、本発明は、ＡＴＸ関連疾患を治療するための薬物の調製における式（Ｉ）に示される化合物、その立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグの使用である。
【0038】
本発明の実施手段によれば、前記のＡＴＸ関連疾患は、癌、代謝疾患、腎臓病、肝疾患、線維症疾患、間質性肺疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、疼痛、自己免疫疾患、呼吸器系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚病学障碍及び／又は異常な血管新生関連疾患から選ばれる。
【0039】
本発明の実施手段によれば、前記のＡＴＸ関連疾患は間質性肺疾患、肺線維症、肝線維症、腎臓線維症から選ばれ、好ましくは、前記ＡＴＸ関連疾患は特発性肺線維症から選ばれる。本発明の実施例によれば、本発明の化合物は、肺線維症、特に特発性肺線維症の治療上で有意な利点を有する。
【0040】
本発明の実施手段によれば、前記のＡＴＸ関連疾患は代謝疾患であり、好ましくは、ＩＩ型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎から選ばれる。本発明の実施例によれば、本発明の化合物は代謝疾患、特にＩＩ型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎の治療上で有意な利点を有する。
【0041】
本発明の実施手段によれば、前記のＡＴＸ関連疾患は、神経因性疼痛、炎症性疼痛から選ばれ、好ましくは、前記ＡＴＸ関連疾患は変形性関節症関連の疼痛である。本発明の実施例によれば、本発明の化合物は、変形性関節症関連の疼痛の治療上で有意な利点を有する。
【0042】
本発明の実施手段によれば、前記のＡＴＸ関連疾患は癌である。本発明の実施例によれば、本発明の化合物は癌の治療上で有意な利点を有する。
【0043】
本発明の他の態様によれば、本発明はＡＴＸ関連疾患の治療方法を提供し、前記方法は、ＡＴＸ関連疾患を患う患者に有効用量の式（Ｉ）に示される化合物を含む薬物組成物を投与することを含む。
【0044】
本発明の実施手段によれば、前記のＡＴＸ関連疾患は癌、代謝疾患、腎臓病、肝疾患、線維症疾患、間質性肺疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、疼痛、自己免疫疾患、呼吸器系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚病学障碍及び／又は異常な血管新生関連疾患から選ばれる。
【0045】
本発明の実施手段によれば、前記のＡＴＸ関連疾患は間質性肺疾患、肺線維症、肝線維症、腎臓線維症から選ばれ、好ましくは、前記ＡＴＸ関連疾患は特発性肺線維症である。
【0046】
本発明の実施手段によれば、前記のＡＴＸ関連疾患は代謝疾患であり、好ましくは、ＩＩ型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎から選ばれる。
【0047】
本発明の実施手段によれば、前記のＡＴＸ関連疾患が神経因性疼痛、炎症性疼痛から選ばれ、好ましくは、前記ＡＴＸ関連疾患は変形性関節症関連の疼痛である。
【0048】
本発明の実施手段によれば、前記のＡＴＸ関連疾患は癌である。
【0049】
用語の定義と説明
特に明記しない限り、本願の明細書及び特許請求の範囲に記載される基と用語の定義には、例としての定義、例示的な定義、好ましい定義、表に記載される定義、実施例における具体的な化合物の定義等が含まれ、互いに任意に組み合わせ及び結合することができる。このように組み合わせ及び結合した基の定義及び化合物構造は、本願の明細書に記載される範囲に属する。
特に明記しない限り、本願の明細書及び特許請求の範囲に記載される基と用語の定義には、例としての定義、例示的な定義、好ましい定義、表に記載される定義、実施例における具体的な化合物の定義等が含まれ、互いに任意に組み合わせ及び結合することができる。このように組み合わせ及び結合した基の定義及び化合物構造は、本願の明細書に記載される範囲に属する。
【0050】
特に定義しない限り、本明細書のすべての科技用語は、特許請求の範囲の主題が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。特に明記しない限り、本明細書で引用されるすべての特許、特許出願、及び開示材料は引用により全体が本明細書に組み込まれる。本明細書では用語に対して複数の定義がある場合、本章の定義を基準とする。
【0051】
特に明記しない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＩＲ及びＵＶ／Ｖｉｓ分光法及び薬理学的方法などの本分野技術的範囲内の従来の方法が採用される。具体的な定義が提供されない限り、本明細書の分析化学、有機合成化学、並びに薬物及び薬物化学の関連説明で使用される用語は本分野で知られている。化学合成、化学分析、薬物調製、製剤と送達、及び患者の治療には標準的な技術を使用することができる。例えば、キットに対する製造業者の使用説明を利用するか、又は本分野での公知の方法又は本願の説明に従って反応及び精製を実施することができる。一般に、本明細書で引用及び論じられている複数の要約とより具体的な文献における記載に基づき、本分野で周知の従来の方法に従って上記の技術と方法を実施することができる。本明細書では、当業者によって基及びそれらの置換基を選択することができ、安定した構造部分及び化合物を提供する。置換基を左から右に書く従来の化学式で表す場合、該置換基には、同様に右から左に構造式を書く際に得られた化学的に等価な置換基も含まれる。例えば、ＣＨ２ＯはＯＣＨ２と同等である。
【0052】
本願の明細書及び特許請求の範囲に記載されている数値範囲は、「整数」として理解される場合、該範囲の２つの端点及び該範囲内の各整数を記載するのが理解されるべきである。例えば、「１～６の整数」は、１、２、３、４、５及び６の各整数を記載するのが理解されるべきである。「０～９の整数」は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９の各整数を記載するのが理解されるべきである。該数値範囲は「数」として理解される場合に、該範囲の２つの端点及び該範囲内の各整数、並びに該範囲内の各小数を記載するのが理解されるべきである。例えば、「１～１０の数」は１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０の各整数を記載するだけでなく、各整数とそれぞれの０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９との和を少なくとも記載するのが理解されるべきである。
【0053】
「薬学的に許容される」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、人間と動物の組織との接触での使用に適しているが、多くの毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題や合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。
【0054】
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基の塩を指し、無機酸及び塩基、有機酸及び塩基の塩を含む。無機塩基に由来する塩はＡｌ、Ｃａ、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｋ、Ｎａ及びＺｎからなる金属塩を含むが、これらに制限されなく、有機塩基に由来する塩は、天然に存在する置換又は非置換のアミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む一級、二級または三級アミンの塩を含むが、これらに制限されなく、例えばアンモニウム、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、ベンミニシリン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂からなる有機塩であり、無機酸と有機酸に由来する塩は、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸、塩酸、メタン酸、酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、フェニル酢酸、サリチル酸、アルギン酸、アントラニル酸、樟脳酸、クエン酸、ビニルスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、粘液酸、パモ酸、パントテン酸、ステアリン酸、琥珀酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、マロン酸、２－ヒドロキシプロピオン酸、シュウ酸、グリコール酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、クエン酸、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、桂皮酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸等からなる有機塩を含むが、これらに制限されない。
【0055】
薬学的に許容される塩に加えて、本発明は、他の塩を考える。それらは、化合物の精製又は他の薬学的に許容される塩の調製における中間体として使用することができ、又は本発明の化合物の同定、特徴付けまたは精製に使用することができる。
【0056】
「立体異性体」という用語は、空間内の分子内の原子の異なる配列方法によって生成される異性体を指し、シス及びトランス異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び立体配座異性体を含む。本発明で使用される立体化学的定義及び慣習は一般に「S.P.Parker、Ed.、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company、New York;and Eliel、E.and Wilen、S.、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons、Inc.、New York、1994」に従って定義される。
【0057】
原料及び方法の選択に応じて、本発明の化合物は可能な異性体の１つ又はそれらの混合物の形態で存在し、例えば純粋な光学異性体、又はラセミ異性体とジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在し、不斉炭素原子の数によって決められる。光学活性を有する化合物を説明する場合、接頭辞ＤとＬ又はＲとＳを使用して分子内のキラル中心（又は複数のキラル中心）に関する分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ＤとＬ又は（＋）と（－）は、化合物によって引き起こされる平面偏光の回転を指定するための記号であり、ここで、（－）又はＬは、化合物が左旋性であることを示す。接頭辞が（＋）又はＤの化合物は右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて、同じである。具体的な立体異性体はエナンチオマーと呼ばれることもあり、前記異性体の混合物は通常、エナンチオマーの混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又は方法に立体選択性又は立体特異性がない場合、前記ラセミ混合物又はラセミ体が発生することができる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物に存在することができ、且つすべてのこのような安定した異性体は本発明において考慮される。本明細書に記載の化合物にオレフィン性二重結合を含む場合、特に明記しない限り、このような二重結合はＥとＺ幾何異性体を含む。化合物に二置換シクロアルキル基を含む場合、シクロアルキル基の置換基はシスまたはトランス（ｃｉｓ－又はｔｒａｎｓ－）配置であってよい。
【0058】
本発明の式におけるキラル炭素との結合が直線で描かれる場合、キラル炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）の２つの配置及びこれによって生成されるその鏡像異性的に純粋な化合物及び混合物の両方は該一般式の範囲内に含まれると理解すべきである。本明細書のラセミ体又は鏡像異性的に純粋な化合物の図示法は、Ｍａｅｈｒ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５、６２：１１４－１２０からものである。特に明記しない限り、くさび形のキーと破線のキーで１つの立体中心の絶対配置を示す。
【0059】
光学活性の（Ｒ）－又は（Ｓ）－異性体は、キラルシントン又はキラル製剤を使用して調製するか、又は従来の技術を使用して分解することができる。非対称に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は光学活性形態又はラセミ形態で分離する。化合物のラセミ混合物の分解は本分野で知られている多くの方法のいずれかによって実行することができる。例示的な方法には、キラル分解酸を使用する分別再結晶が含まれ、該キラル分解酸は光学活性な塩形成有機酸である。分別再結晶法に適した分解剤は、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又はβ－カンファースルホン酸のＤとＬ形態などの様々な光学活性カンファースルホン酸などの光学活性酸である。分別結晶法に適した他の分解剤には、立体異性的に純粋な形態のα－メチル－ベンジルアミン（例えば、Ｓ及びＲ形態又はジアステレオマー的に純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１、２－ジアミノシクロヘキサン等を含む。ラセミ混合物の分解は、光学活性分解剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）が充填されたカラムで溶出することによっても実行できる。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用して実行することができる。具体的な方法の選択及び溶出条件、クロマトグラフィーカラムの選択は当業者により化合物の構造及び試験結果に応じて選択することができる。さらに、既知の配置を有する光学的に純粋な出発物質又は試薬を使用し、立体有機合成を通じて、本発明に記載の化合物の任意のエナンチオマー又はジアステレオマーを取得することができる。
【0060】
「互変異性体」という用語は、分子内のある原子の２つの位置での迅速な移動から生じる官能基の異性体を指す。本発明の化合物は互変異性現象を示すことができる。互変異性化合物は、２つ又は複数の相互に変換可能な種類が存在する可能性がある。プロトンシフト互変異性体は、２つの原子間で共有結合した水素原子の移動に起因する。互変異性体は一般に平衡形態で存在し、単一の互変異性体を分離しようとすると、通常、物理的及び化学的特性が化合物の混合物と一致する混合物が生成される。平衡の位置は、分子内の化学的性質に依存する。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケトンタイプが優勢であり、フェノールでは、エノールタイプが優勢である。本発明は化合物のすべての互変異性形態を含む。
【0061】
本発明の実例は、プロトンが複素環系の２つ又は複数の位置を占めることができる、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－及び４Ｈ－１、２、４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、及び１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなどの環状形態である。互変異性形態は適切な置換により平衡にあるか、又は空間で１つの形態に固定することができる。例えば、以下のとおりである。
【0062】
【化12】
【0063】
共振により、トリアゾール上の窒素の水素は３つの窒素のいずれかに存在する可能性があるため、名前は異なるが、これらの３つの形態で示されるのは実際に同じ化合物である。
【0064】
「薬物組成物」という用語は、本文に記載される前記化合物又はその生理学的／薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分の１つ又は複数の混合物を指し、他の成分は例えば生理学的／薬学的に許容される担体と賦形剤である。薬物組成物の目的は、生物体への化合物の投与を促進することである。
【0065】
薬物又は薬理学的に活性な薬剤の場合、「有効用量」、「有効量」又は「治療有効量」という用語は、毒性がないが所望の効果を達成できる薬物又は薬剤の十分な用量を指す。本発明における経口剤形の場合、組成物の中の１つの活物質の「有効量」とは、該組成物の中の他の活物質と併用する時に所望の効果を達成するために必要な用量を指す。有効量の決定は、人によって異なり、受容体の年齢と一般的な状況に依存し、具体的な活物質にも依存し、それぞれの場合の適切な有効量は当業者によって従来の試験に基づき決定されることができる。
【0066】
「活性成分」、「治療薬」、「活物質」又は「活性剤」という用語は、標的の障害、疾患又は病症を効果的に治療することができる化学実体を指す。
【0067】
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物又はその塩は分子間非共有力によって結合された化学量論的または非化学量論的溶媒を指し、溶媒が水である場合、水和物である。
【0068】
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で又は加溶媒分解によって生物学的に活性な化合物に変換することができる本発明の化合物を指す。本発明のプロドラッグは、該化合物中の官能基を修飾することによって調製され、該修飾は、従来の操作によって、又は体内で除去され、親化合物を得ることができる。プロドラッグには、本発明の化合物中の１つのヒドロキシル基又はアミノ基を任意の基に結合することによって形成される化合物が含まれ、本発明の化合物のプロドラッグは哺乳動物個体に投与されると、プロドラッグは分割されて、それぞれ遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基を形成する。
【0069】
本発明の化合物は、該化合物を構成する１つ又は複数の原子上に不自然な割合の原子同位体を含むことができる。重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で化合物を標識することができる。本発明の化合物のすべての同位体組成の変換は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲に含まれる。
【0070】
「補助材料」という用語とは、薬学的に許容される不活性成分を指す。「賦形剤」という用語の種類の例には、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、安定剤、充填剤、希釈剤などが含まれるが、これらに限定されない。賦形剤は、薬物製剤の操作性を強化することができ、即ち流動性及び／又は接着性を高めることにより製剤が直接圧縮により適することになる。上記の製剤に適する典型的な「薬学的に許容される担体」の例は、乳糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトールなどの糖、コーンスターチ、タピオカ澱粉、ジャガイモ澱粉などの澱粉、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロース及びその誘導体、リン酸二カルシウム及びリン酸三カルシウムなどのリン酸カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムなどのアルカリ土類金属ステアリン酸塩、ステアリン酸、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油及びトウモロコシ油などの植物油、非イオン性、陽イオン性及び陰イオン性界面活性剤、グリコールポリマー、脂肪アルコール、及び穀物加水分解固体及びその他の非毒性適合性充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、潤滑剤、着色剤などの薬物製剤においてよく使用される補助材料である。
【0071】
「Ｃ１－Ｃ１０アルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖飽和一価炭化水素基を示すと理解されるべきである。前記アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、２－メチルブチル、１－メチルブチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ネオペンチル、１，１－ジメチルプロピル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、２－エチルブチル、１－エチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル又は１，２－ジメチルブチルなど又はそれらの異性体である。特に、前記基は１、２、３、４、５、６個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ６アルキル」）を有し、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルであり、特に、前記基は１、２又は３個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ３アルキル」）を有し、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルである。
【0072】
「Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル」という用語は、３～１０個の炭素原子を有し、縮合又は架橋多環式環系を含む、一価単環式または二環式炭化水素環を示すと理解されるべきである。例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシル、またはデカリン環などの二環式炭化水素基などである。
【0073】
「３－１０員複素環式基」という用語は、３～１０個の原子を有する飽和、不飽和又は部分的に飽和した単環、二環又は三環を示すと理解されるべきであり、１、２、３、４又は５個の環原子はＮ、Ｏ及びＳから選ばれ、特に明記しない限り、炭素又は窒素で接続でき、－ＣＨ２－基は、任意選択的にＣ（Ｏ）－によって置換され、及びその中で特に断りのない限り、環窒素原子又は環硫原子は任意選択的に酸化されてＮ－オキシド又はＳ－オキシドを形成するか、又は環窒素原子は任意選択的に四級化され、環中の－ＮＨは任意選択的にアセチル、ホルミル、メチル又はメシルによって置換され、及び環は、任意選択的に１つ又は複数のハロゲンによって置換される。複素環式基中のＳ原子とＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないと理解されるべきである。前記複素環式基が二環又は三環である場合、少なくとも１つの環が非複素環式芳香族であるという条件で、少なくとも１つの環は任意選択的にヘテロ芳香族環又は芳香環である。前記複素環式基が単環である場合、芳香族であってはならない。複素環式基の例は、ピペリジニル、Ｎ－アセチルピペリジニル、Ｎ－メチルピペリジニル、Ｎ－ホルミルピペラジニル、Ｎ－メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリン、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン－１－オキシド、テトラヒドロチオピラン－１，１－ジオキシド、１Ｈ－ピリジン－２－オン及び２，５－ジオキソイミダゾリジニルを含むが、これらに制限されない。
【0074】
「Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ」という用語は、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）として理解されるべきであり、「Ｃ１－Ｃ１０アルキル」は上記の定義を有する。
【0075】
「Ｃ６－Ｃ１０アリール」という用語は、６～１０個の炭素原子を有する一価芳香族又は部分芳香族単環式、二環式又は三環式炭化水素環、特に、フェニルなどの６個の炭素原子を有する環（「Ｃ６アリール」）、又はビフェニル、又はインダニル又はインデニルなどの９個の炭素原子を有する環（「Ｃ９アリール」）、又はテトラヒドロナフタレン、ジヒドロナフチル又はナフタレンなどの１０個の炭素原子を有する環（「Ｃ１０アリール」）として理解されるべきである。前記Ｃ６－Ｃ１０アリールが置換される場合、一置換又は多置換であってもよい。そして、置換部位に制限がなく、例えばオルト、パラ又はメタ置換であってもよい。
【0076】
「Ｃ６－Ｃ１０アリールオキシ」という用語は、－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）として理解されるべきであり、Ｃ６－Ｃ１０アリールは上記の定義を有する。
【0077】
「５－１０員ヘテロアリール」という用語は、５～１０個の環原子を有し、且つ独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１－５個のヘテロ原子を含む一価単環、二環又は三環式芳香環基として理解されるべきであり、例えば「５－１４員ヘテロアリール」である。「５－１４員ヘテロアリール」という用語は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の環原子、特に５又は６又は９又は１０個の炭素原子を有し、且つ独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１－５個、好ましくは１－３個のヘテロ原子を含む一価単環、二環又は三環式芳香環基として理解されるべきであり、また、それぞれの場合でベンゾ縮合することができる。特に、ヘテロアリールは、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなどのチエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルなど及びそれらのベンゾ誘導体、又はキノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなどのピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど及びそれらのベンゾ誘導体、又はアセチニル、インダジニル、プリニルなど及びそれらのベンゾ誘導体、又はシノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等から選ばれる。
【0078】
「スピロ環」という用語は、５～２０員の単環で一個の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環基を指し、１つ又は複数の二重結合を含む場合があるが、完全に共役したπ電子系を持つ環はない。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～８員である。環と環との間で共有するスピロ原子の数に応じてスピロシクロアルキルを、モノスピロシクロアルキル、ジスピロシクロアルキル又はポリスピロシクロアルキル、好ましくは、モノスピロシクロアルキルとジスピロシクロアルキルに分ける。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員のモノスピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの非限定的な例として、
【0079】
【化13】
【0080】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素である。
【0081】
「ハロアルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する、１つ又は複数のハロゲンによって置換された分岐鎖及び直鎖を含む飽和脂族炭化水素基（例えば－ＣｖＦｗ、ここでｖ＝１～３、ｗ＝１～（２ｖ＋１））を指す。ハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルを含むが、これらに限定されない。
【0082】
有益な効果
本発明の具体的な例によれば、本発明に記載の式（Ｉ）に示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物又はプロドラッグは、ＡＴＸ酵素に対して有意な阻害効果がある。
本発明の具体的な例によれば、本発明に記載の式（Ｉ）に示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物又はプロドラッグは、ＡＴＸ酵素に対して有意な阻害効果がある。
【0083】
本発明の具体的な例によれば、本発明の化合物はＡＴＸ酵素に対して優れた阻害活性を有し、本発明の化合物は、優れた肝臓代謝安定性を示し、人体では代謝がより遅く、曝露量がより高い。
【0084】
本発明の追加の態様及び利点は以下の説明で部分的に与えられ、部分的に以下の説明から明らかになるか、又は本発明の実践を通じて理解されることができる。
【発明を実施するための形態】
【0085】
以下、実施例を組み合わせて本発明の手段を解釈する。当業者は、以下の実施例が本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではないことを理解する。実施例において、具体的な技術又は条件を示していない場合、本分野での文献に記載されている技術又は条件に従って、又は製品の明細書に従って実行する。使用される試薬又は計器は、メーカーを示していない場合、すべて市販されている従来の製品である。
【0086】
本発明の実施例は式（Ｉ）に示される化合物、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ、式（Ｉ）に示される化合物、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグの調製方法、並びに中間体、薬物組成物、及び本発明の化合物及び薬物組成物の薬物調製における使用を提供する。
【0087】
本発明に記載の各反応ステップで使用される反応溶媒は特に限定されるものではなく、出発物質をある程度溶解することができ、反応を阻害しない溶媒がすべて本発明に含まれる。また、本分野の多くの類似の変更、等価置換、又は本発明に記載されているものと同等の溶媒、溶媒組み合わせ、及び溶媒組み合わせの異なる比率は、すべて本発明の範囲に含まれる。
【0088】
化合物の構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量分析（ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲシフトの単位は１０－６（ｐｐｍ）である。ＮＭＲ測定の溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド、重水素化クロロホルム、重水素化メタノール等であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
【0089】
液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）はＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ－ｃｌａｓｓ Ｕｐｌｃ－ＱＤＡ質量分析計で測定し、ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ 、２．１＊５０ｍｍ、１．７μｍクロマトグラフィーカラムで監視する。勾配溶出条件：流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、９５－５％溶媒Ａ１及び５－９５％溶媒Ｂ１、次に９５％Ｂ１及び５％Ａ１で０．５ｍｉｎ保持し、パーセンテージは溶媒の総体積に占めるある溶媒の体積パーセンテージである。溶媒Ａ１は０．１％ギ酸水溶液であり、溶媒Ｂ１は０．１％ギ酸アセトニトリル溶液である。パーセンテージは溶液に占める溶質の体積パーセンテージである。
【0090】
本発明の略語は、以下のように定義され、
ＤＩＰＥＡ：ＤＩＥＡと書くこともでき、ジイソプロピルエチルアミン、即ちＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｎ：同等の濃度、例えば２Ｎ塩酸は２ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液を意味する
ＮＡＤＰＨ：還元型補酵素ＩＩ
ＮａＨ：水素ナトリウム、水素化ナトリウム
ＮＭＭ：Ｎ－メチルモルホリン、別名Ｎ－メチルモルフォリン
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ：プロピルホスフェート三環系無水物、即ち２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィン－２，４，６－トリオキシド又は１－プロパンリン酸無水物
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳＮ３：アジドトリメチルシラン
ＩＣ５０：半分発育阻害濃度、最大阻害効果の半分に達する濃度を意味する。
ＤＩＰＥＡ：ＤＩＥＡと書くこともでき、ジイソプロピルエチルアミン、即ちＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｎ：同等の濃度、例えば２Ｎ塩酸は２ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液を意味する
ＮＡＤＰＨ：還元型補酵素ＩＩ
ＮａＨ：水素ナトリウム、水素化ナトリウム
ＮＭＭ：Ｎ－メチルモルホリン、別名Ｎ－メチルモルフォリン
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ：プロピルホスフェート三環系無水物、即ち２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィン－２，４，６－トリオキシド又は１－プロパンリン酸無水物
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳＮ３：アジドトリメチルシラン
ＩＣ５０：半分発育阻害濃度、最大阻害効果の半分に達する濃度を意味する。
【0091】
特に断りのない限り、本明細書で例示される化合物にはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １３．０で名前と番号が付けられる。本発明の以下の試験例に使用される対照組化合物１の構造式は、以下の通りである。
【0092】
【化14】
【0093】
対照化合物１
対照化合物は特許出願ＷＯ２０１４１１００００Ａ１を参照して合成した。
対照化合物は特許出願ＷＯ２０１４１１００００Ａ１を参照して合成した。
【0094】
本発明の以下の試験例に使用される対照組化合物２の構造式は、以下の通りである。
【0095】
【化15】
【0096】
対照化合物２
対照化合物２は特許文献ＷＯ２０１４１３９８８２Ａ１を参照して合成した。
対照化合物２は特許文献ＷＯ２０１４１３９８８２Ａ１を参照して合成した。
【0097】
対照化合物１及び２は、ＡＴＸ酵素に対して優れた阻害活性を有することが知られている。
【0098】
調製例１：中間体Ａの調製
２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（中間体Ａ）
２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－５－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（中間体Ａ）
２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（中間体Ａ）
２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－５－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（中間体Ａ）
【0099】
【化16】
【0100】
２－クロロピリミジン－５－カルボン酸（２ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）に溶解し、２－アミノインダン塩酸塩（２．５７ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．１５ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃まで加熱し、２４ｈ反応させた。反応液をオイルポンプで蒸発させて溶媒を除去し、残留物に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて分散させ、ろ過し、フィルターケーキを水（３０ｍＬ）でスラリー化し、ろ過し、５０℃で３ｈブラスト乾燥し、灰色固体の２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルアミノ）ピリミジン－５－カルボン酸を得た（２．４ｇ、収率７４．５％）。以下の実施例で使用される中間体Ａは、いずれも当該合成経路及び調製方法を参照して得ることができる。
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【0101】
調製例２：中間体Ｂの調製
４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（中間体Ｂ）
４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（中間体Ｂ）
４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（中間体Ｂ）
４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（中間体Ｂ）
【0102】
【化17】
【0103】
ステップ１、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２）の合成
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
【0104】
【化18】
【0105】
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｇ、６９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０００ｍＬ）に加え、次に、水素化ナトリウム（３３．４ｇ、８３６ｍｍｏｌ、純度６０％）を複数回に分けて加え、室温で１ｈ撹拌し、０℃に冷却し、３－ブロモプロピン（１０４ｇ、８７１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、室温で８ｈ撹拌した。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムで分離して精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２０：１）、無色の油性化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、収率７６％）を得た。
【0106】
ステップ２、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）の合成
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
【0107】
【化19】
【0108】
基質ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６０ｇ、２３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／ ＭｅＯＨ（４００ｍＬ／１００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、ヨウ化第一銅（Ｉ）（２．２６ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却したあと、アジドトリメチルシラン（４０．９ｇ、３５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、反応混合物を１００℃にゆっくりと加熱して１８時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、次に沈殿物をろ過した。濾液を減圧して濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムで分離して精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝５：１）、黄色の油性化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５５ｇ、収率７８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ：２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ：２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【0109】
ステップ３、４－（（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（中間体Ｂ）の合成
４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ
４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ
【0110】
【化20】
【0111】
基質ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５５ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）に溶解し、次に、撹拌しながら塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（９３ｍＬ，３７１ｍｍｏｌ，４Ｍ）をゆっくりと滴下し、次に、室温で２ｈ撹拌した。反応終了後、反応液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、２ｈ十分に撹拌し、形成された固体を迅速に吸引濾過して４－（（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（４２ｇ、収率８４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ：１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ：１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【0112】
実施例１ 目標化合物Ｉ－１の調製
（４－（（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（目標化合物Ｉ－１）
（４－（（（２Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
（４－（（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（目標化合物Ｉ－１）
（４－（（（２Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
【0113】
【化21】
【0114】
目標化合物Ｉ－１の合成経路は次のとおりである。
【0115】
【化22】
【0116】
ステップ１、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－１Ｂ）の合成
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ４－（（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ４－（（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
【0117】
【化23】
【0118】
ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－１Ａ）（２ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（４０９ｍｇ、１０．２２ｍｍｏｌ、６０％）を加え、その後、３－ブロモプロピン（１．６６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温で１８時間反応させた。水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離して精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１００：１）、黄色の液体ｔｅｒｔ－ブチル４－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－１Ｂ）（１．６ｇ、収率６８％）を得た。
【0119】
ステップ２、４－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（Ｉ－１Ｃ）の合成
４－（（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ
４－（（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ
【0120】
【化24】
【0121】
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－１Ｂ）（１．６ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）に、塩化水素ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で撹拌して２ｈ反応させた。減圧して溶媒を除去して粗生成物を得て、精製せずに次のステップの反応に直接使用した。
【0122】
ステップ３、２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルアミノ）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
２－（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－５－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
２－（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－５－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
【0123】
【化25】
【0124】
２－クロロピリミジン－５－カルボン酸（２ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）に溶解し、２－アミノインダン塩酸塩（２．５７ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．１５ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃まで加熱し、２４ｈ反応させた。反応液をオイルポンプで蒸発させ溶媒を除去し、残留物に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて分散し、ろ過し、フィルターケーキを水（３０ｍＬ）でスラリー化し、ろ過し、５０℃で３ｈブラスト乾燥して灰色の固体の２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルアミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（２．４ｇ、収率７４．５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：２５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：２５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【0125】
ステップ４、（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（４－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－メタノン（Ｉ－１Ｄ）の合成
（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）（４－（（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）（４－（（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
【0126】
【化26】
【0127】
前のステップの粗生成物４－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（Ｉ－１Ｃ）（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０２ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）、２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルアミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（４２４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃程度に冷却し、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキソ三リン酸－２，４，６－トリオキシド（１．３１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、５０％のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液）を滴下し、滴下終了後、室温で１６ｈ反応させた。反応液に水（６０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をシリコンボードで分離して精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝５：１）、白色の固体の（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（４－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－メタノン（Ｉ－１Ｄ）（４００ｍｇ、収率６４．８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：３９１．４（Ｍ＋１）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：３９１．４（Ｍ＋１）。
【0128】
ステップ５、（４－（（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（Ｉ－１）の合成
（４－（（（２Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
（４－（（（２Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
【0129】
【化27】
【0130】
窒素環境下で、（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（４－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－メタノン（Ｉ－１Ｄ）（２００ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）に溶解し、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム（２０３ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）を加え、次に、アジドトリメチルシラン（５９０ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）と硫酸銅五水和物（３２．７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に加熱して４時間反応させた。反応液を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をシリコンボードで分離して精製し（酢酸エチル：メタノール（Ｖ／Ｖ）＝１０：１、アンモニア水）、白色の固体の（４－（（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（Ｉ－１）（１９ｍｇ、収率８．５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８２（ｓ， １Ｈ）， ７．２５－７．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７５－４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２－３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９７－２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２－１．０５（ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４３４．４（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８２（ｓ， １Ｈ）， ７．２５－７．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７５－４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２－３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９７－２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２－１．０５（ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４３４．４（Ｍ＋１）。
【0131】
実施例２ 目標化合物Ｉ－２の調製
（４－（（１－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（目標化合物Ｉ－２）
（４－（（１－（２Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（目標化合物Ｉ－２）
（４－（（１－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（目標化合物Ｉ－２）
（４－（（１－（２Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（目標化合物Ｉ－２）
【0132】
【化28】
【0133】
ステップ１、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２Ｂ）の合成
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（（ｔｏｓｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（Ｉ－２Ｂ）
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（（ｔｏｓｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（Ｉ－２Ｂ）
【0134】
【化29】
【0135】
単口ボトルにｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４１ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．４２６ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて溶解させ、０℃でｐ－トルエンスルホニルクロリド（１．７３ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌して１２時間反応させ、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝５：１）が反応終了を示したら、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝５：１）で精製し、無色の固体ｔｅｒｔ－ブチル４－（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率３８．８％）を得た。
【0136】
ステップ２、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ブト－３－イン－２－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２Ｃ）の合成
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（（ｂｕｔ－３－ｙｎ－２－ｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ （Ｉ－２Ｃ）
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（（ｂｕｔ－３－ｙｎ－２－ｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ （Ｉ－２Ｃ）
【0137】
【化30】
【0138】
単口ボトルにブト－３－イン－２－オール（０．２８５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えて溶解し、０℃で６０％の水素化ナトリウム（０．１６２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で撹拌して１２時間反応させ、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝３：１）が反応終了を示したら、メタノール（１０ｍＬ）を加えてクエンチして反応させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）で精製して無色の油性ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ブト－３－イン－２－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ、収率３４．５％）を得た。
【0139】
ステップ３、４－（（ブト－３－イン－２－イルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（Ｉ－２Ｄ）の合成
４－（（ｂｕｔ－３－ｙｎ－２－ｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（Ｉ－２Ｄ）
４－（（ｂｕｔ－３－ｙｎ－２－ｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（Ｉ－２Ｄ）
【0140】
【化31】
【0141】
単口ボトルにｔｅｒｔ－ブチル４－（（ブト－３－イン－２－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、塩化水素／１，４ジオキサン溶液（２．５Ｍ、２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌し、濃縮して乾燥し、無色の固体４－（（ブト－３－イン－２－イルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩粗生成物（０．２０４ｇ）を得た。
【0142】
ステップ４、（４－（（ブト－３－イン－２－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（Ｉ－２Ｅ）の合成
（４－（（ｂｕｔ－３－ｙｎ－２－ｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ （Ｉ－２Ｅ）
（４－（（ｂｕｔ－３－ｙｎ－２－ｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ （Ｉ－２Ｅ）
【0143】
【化32】
【0144】
単口ボトルに４－（（ブト－３－イン－２－イルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（２０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（１４２ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７１７ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を加えて室温で溶解させ、０°Ｃに冷却し、５０％の１－プロパンリン酸無水物／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．５２９ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温で一晩反応させ、ＴＬＣ（メタノール：ジクロロメタン（Ｖ／Ｖ）＝１：１０）が反応終了を示したら、水（１０ｍＬ）で希釈し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄して、液体分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（メタノール：ジクロロメタン（Ｖ／Ｖ）＝１：１０）で精製して、白色の固体（４－（（ブト－３－イン－２－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（２００ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４０５．５１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４０５．５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【0145】
ステップ５、（４－（（１－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（目標化合物Ｉ－２）の合成
（４－（（１－（２Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（目標化合物Ｉ－２）
（４－（（１－（２Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（目標化合物Ｉ－２）
【0146】
【化33】
【0147】
単口ボトルにＬ（＋）アスコルビン酸ナトリウム（１９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（４－（（ブト－３－イン－２－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（２００ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（０．１７１ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、硫酸銅五水和物（２５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、メタノール（０．４ｍＬ）を加え、９０°Ｃに加熱して２時間反応させ、ＬＣＭＳが原料がほとんど反応したことを示したら、反応液を室温に冷却し、反応液に飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物を調製クロマトグラフィーによって分離してオフホワイトの固体（４－（（１－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（目標化合物Ｉ－２）（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率１３．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２～７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４（ｓ， １Ｈ）， ７．１６～７．１９（ｍ， ２Ｈ）， ７．０９～７．１３（ｍ， ２Ｈ）， ４．５６～４．６４（ｍ， ２Ｈ）， ３．０９～３．２５（ｍ， ５Ｈ）， ２．８５～２．９０（ｑ， ４Ｈ）， １．６３～１．７４（ｍ， ３Ｈ）， １．３８～１．４０（ｄ， ３Ｈ），１．０３～１．１２（ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４４８．５４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２～７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４（ｓ， １Ｈ）， ７．１６～７．１９（ｍ， ２Ｈ）， ７．０９～７．１３（ｍ， ２Ｈ）， ４．５６～４．６４（ｍ， ２Ｈ）， ３．０９～３．２５（ｍ， ５Ｈ）， ２．８５～２．９０（ｑ， ４Ｈ）， １．６３～１．７４（ｍ， ３Ｈ）， １．３８～１．４０（ｄ， ３Ｈ），１．０３～１．１２（ｍ， ３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４４８．５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0148】
実施例３ 目標化合物Ｉ－３の調製
（４－（１－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（目標化合物Ｉ－３）
（４－（１－（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（目標化合物Ｉ－３）
（４－（１－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（目標化合物Ｉ－３）
（４－（１－（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（目標化合物Ｉ－３）
【0149】
【化34】
【0150】
ステップ１、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－３Ｂ）の合成
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（１－（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（０１２Ｂ）
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（１－（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（０１２Ｂ）
【0151】
【化35】
【0152】
単口ボトルにｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．１８ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を加え、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で溶解させ、室温で６０％の水素化ナトリウム（０．１３１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、ブロモプロピン（０．７７８ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌して１２時間反応させ、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝３：１）が反応終了を示したら、メタノール（１０ｍＬ）を加えてクエンチして反応させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝３：１）で精製して、無色の油性ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率５１．５％）を得た。
【0153】
ステップ２、４－（１－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）エチル）ピペリジン塩酸塩（Ｉ－３Ｃ）の合成
４－（１－（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（Ｉ－３Ｃ）
４－（１－（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（Ｉ－３Ｃ）
【0154】
【化36】
【0155】
単口ボトルにｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、塩化水素／１，４ジオキサン溶液（２．５Ｍ、２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌し、濃縮して乾燥させ、白色の固体４－（１－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）エチル）ピペリジン塩酸塩粗生成物（０．２２ｇ）を得た。
【0156】
ステップ３、（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（４－（１－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉ－３Ｄ）の合成
（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）（４－（１－（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（Ｉ－３Ｄ）
（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）（４－（１－（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（Ｉ－３Ｄ）
【0157】
【化37】
【0158】
単口ボトルに４－（１－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）エチル）ピペリジン塩酸塩粗生成物（０．２２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（１５３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７７４ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を加えて室温で溶解させ、０°Ｃに冷却し、５０％の１－プロパンリン酸無水物／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．５７２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温で一晩反応させ、ＴＬＣ（メタノール：ジクロロメタン（Ｖ／Ｖ）＝１：１０）が反応終了を示したら、水（１０ｍＬ）で希釈し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、液体分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（メタノール：ジクロロメタン（Ｖ／Ｖ）＝１：１０）で精製して白色の固体（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（４－（１－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率６１．９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４０５．５１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４０５．５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【0159】
ステップ４、（４－（１－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（目標化合物Ｉ－３）の合成
（４－（１－（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（目標化合物Ｉ－３）
（４－（１－（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（目標化合物Ｉ－３）
【0160】
【化38】
【0161】
単口ボトルにＬ（＋）アスコルビン酸ナトリウム（１４７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（４－（１－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（０．１３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、硫酸銅五水和物（１９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、メタノール（０．４ｍＬ）を加え、９０°Ｃに加熱して２時間反応させ、ＬＣＭＳが原料がほとんど反応したことを示したら、反応液を室温に冷却し、反応液に飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物を調製クロマトグラフによって分離してオフホワイトの固体（４－（１－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（５７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率３４．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．３３ （ｓ ， ２Ｈ）， ７．９２～７．９３ （ｄ、１Ｈ）， ７．７７（ｓ， １Ｈ）， ７．１６～７．１９（ｍ， ２Ｈ）， ７．１０～７．１３（ｍ， ２Ｈ）， ４．５７～４．６６（ｍ，，２Ｈ）， ４．４２～４．４６（ｄ， ２Ｈ）， ３．３１～３．３０（ｑ， ４Ｈ）， ２．８５～２．９１（ｑ， ３Ｈ）， １．５３～１．７５（ｍ， ４Ｈ），１．０５～１．３０（ｍ， ６Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４４８．５４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．３３ （ｓ ， ２Ｈ）， ７．９２～７．９３ （ｄ、１Ｈ）， ７．７７（ｓ， １Ｈ）， ７．１６～７．１９（ｍ， ２Ｈ）， ７．１０～７．１３（ｍ， ２Ｈ）， ４．５７～４．６６（ｍ，，２Ｈ）， ４．４２～４．４６（ｄ， ２Ｈ）， ３．３１～３．３０（ｑ， ４Ｈ）， ２．８５～２．９１（ｑ， ３Ｈ）， １．５３～１．７５（ｍ， ４Ｈ），１．０５～１．３０（ｍ， ６Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４４８．５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0162】
実施例４ 目標化合物Ｉ－４の調製
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－３－メチルピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（目標化合物Ｉ－４）
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（目標化合物Ｉ－４）
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－３－メチルピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（目標化合物Ｉ－４）
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（目標化合物Ｉ－４）
【0163】
【化39】
【0164】
ステップ１、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－４－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－４Ｂ）の合成
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ３－ｍｅｔｈｙｌ－４－（（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（Ｉ－４Ｂ）
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ３－ｍｅｔｈｙｌ－４－（（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（Ｉ－４Ｂ）
【0165】
【化40】
【0166】
ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－４Ａ）（１．２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、０－５℃に冷却し、水素化ナトリウム（純度６０％、０．２０９ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に戻して３０ｍｉｎ撹拌し、３－ブロモプロピン（０．９３４ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温で２０ｈ反応させ続けた。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝５０：１）、黄色の油性物ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－４－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－４Ｂ）（４５０ｍｇ、収率３２．３％）を得た。
【0167】
ステップ２、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－４Ｃ）の合成
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（Ｉ－４Ｃ）
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（Ｉ－４Ｃ）
【0168】
【化41】
【0169】
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル４－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－４Ｂ）（４５０ｍｇ、１．６８３ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）とメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、ヨウ化第一銅（９６ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を加え、０－５℃に冷却し、アジドトリメチルシラン（２９１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、窒素で３回置換し、９５℃に加熱して１８ｈ反応させた。反応液を室温に冷却し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：１）、淡黄色の油性物ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－４Ｃ）（９５ｍｇ、収率１８．２％）を得た。
【0170】
ステップ３、４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－３－メチルピペリジン塩酸塩（Ｉ－４Ｄ）の合成
４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ
４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ
【0171】
【化42】
【0172】
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－４Ｃ）（９５ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）に４Ｍの塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応させた。反応液を濃縮し、粗生成物を次のステップの反応に直接投入した。
【0173】
ステップ４、（４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－３－メチルピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（Ｉ－４）の合成
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（Ｉ－４）
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（Ｉ－４）
【0174】
【化43】
【0175】
前のステップの粗生成物４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－３－メチルピペリジン塩酸塩（Ｉ－４Ｄ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（７９ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃程度に冷却し、Ｔ３Ｐ（２９４ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、５０％のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液）を滴下し、滴下終了後、室温で４ｈ反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、乾燥まで濃縮させ、残留物をシリコンボードで分離して精製し（酢酸エチル：メタノール（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）、白色の固体（４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－３－メチルピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（Ｉ－４）（２１ｍｇ、収率１５．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９４～７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．８０（ｓ， １Ｈ）， ７．２１～７．１８（ｍ， ２Ｈ）， ７．１４～７．１１（ｍ， ２Ｈ）， ４．６５～４．４８（ｍ， ３Ｈ）， ３．２８～３．２０（ｍ， ２Ｈ）， ２．９９～２．８６（ｍ， ３Ｈ）， ２．４３～２．３７（ｍ， １Ｈ）， ２．０１～１．８９（ｍ， ２Ｈ）， １．４３～１．３２（ｍ， ３Ｈ）， １２１～１．２０（ｍ， １Ｈ）， ０．９４～０．９３（ｄ， ３Ｈ）， ０．７１～０．７０（ｄ， ２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９４～７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．８０（ｓ， １Ｈ）， ７．２１～７．１８（ｍ， ２Ｈ）， ７．１４～７．１１（ｍ， ２Ｈ）， ４．６５～４．４８（ｍ， ３Ｈ）， ３．２８～３．２０（ｍ， ２Ｈ）， ２．９９～２．８６（ｍ， ３Ｈ）， ２．４３～２．３７（ｍ， １Ｈ）， ２．０１～１．８９（ｍ， ２Ｈ）， １．４３～１．３２（ｍ， ３Ｈ）， １２１～１．２０（ｍ， １Ｈ）， ０．９４～０．９３（ｄ， ３Ｈ）， ０．７１～０．７０（ｄ， ２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0176】
実施例５ 目標化合物Ｉ－５の調製
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－２－メチルピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（目標化合物Ｉ－５）
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（目標化合物Ｉ－５）
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－２－メチルピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（目標化合物Ｉ－５）
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（目標化合物Ｉ－５）
【0177】
【化44】
【0178】
ステップ１、ベンジル（Ｚ）－４－（メトキシメチレン）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－５Ｂ）の合成
ｂｅｎｚｙｌ （Ｚ）－４－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（Ｉ－５Ｂ）
ｂｅｎｚｙｌ （Ｚ）－４－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（Ｉ－５Ｂ）
【0179】
【化45】
【0180】
窒素環境下で、クロロ（メトキシメチル）トリフェニルホスフィン（５．５３ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に降温し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１Ｍ、１６．１３ｍＬ、１６．１３ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、０℃のまま３０ｍｉｎ反応させ、ベンジル２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、滴下終了後、０－５℃で１ｈ反応させ続けた。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝５０：１）、淡黄色の油性物ベンジル（Ｚ）－４－（メトキシメチレン）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－５Ｂ）（３．３７ｇ、収率１０１％）を得た。
【0181】
ステップ２、ベンジル４－ホルミル－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－５Ｃ）の合成
ｂｅｎｚｙｌ ４－ｆｏｒｍｙｌ－２－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（Ｉ－５Ｃ）
ｂｅｎｚｙｌ ４－ｆｏｒｍｙｌ－２－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（Ｉ－５Ｃ）
【0182】
【化46】
【0183】
ベンジル（Ｚ）－４－（メトキシメチレン）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－５Ｂ）（３．３７ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（０．２４５ｇ、２．４４８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱して２０ｈ反応させた。室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ＞８のように調整し、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色の油性物ベンジル４－ホルミル－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－５Ｃ）（３．０８ｇ、収率９６％）を得た。
【0184】
ステップ３、ベンジル４－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－５Ｄ）の合成
ｂｅｎｚｙｌ ４－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（Ｉ－５Ｄ）
ｂｅｎｚｙｌ ４－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（Ｉ－５Ｄ）
【0185】
【化47】
【0186】
ベンジル４－ホルミル－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－５Ｃ）（３．０８ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、複数回に分けて水素化ホウ素ナトリウム（０．８９２ｇ、２３．５７ｍｍｏｌ）を添加し、添加終了後、室温で撹拌し１８ｈ反応させた。水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝３：１）、淡黄色の油性物ベンジル４－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－５Ｄ）（２．４４ｇ、収率７９％）を得た。
【0187】
ステップ４、ベンジル２－メチル－４－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－５Ｅ）の合成
ｂｅｎｚｙｌ ２－ｍｅｔｈｙｌ－４－（（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（Ｉ－５Ｅ）
ｂｅｎｚｙｌ ２－ｍｅｔｈｙｌ－４－（（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（Ｉ－５Ｅ）
【0188】
【化48】
【0189】
ベンジル４－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－５Ｄ）（２．４４ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、０℃程度に冷却し、水素化ナトリウム（純度６０％、０．３７１ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して３０ｍｉｎ反応させ、３－ブロモプロピン（１．６５３ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温で２０ｈ反応させ続けた。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチして反応させ、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）、黄色の液体ベンジル２－メチル－４－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－５Ｅ）（２．４８ｇ、収率８９％）を得た。
【0190】
ステップ５、ベンジル４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－５Ｆ）の合成
ｂｅｎｚｙｌ ４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（Ｉ－５Ｆ）
ｂｅｎｚｙｌ ４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（Ｉ－５Ｆ）
【0191】
【化49】
【0192】
ベンジル２－メチル－４－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－５Ｅ）（１．２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ヨウ化第一銅（０．２２７ｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）を加え、０℃程度に冷却し、アジドトリメチルシラン（０．６８８ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、窒素で３回置換し、９５℃に加熱して２０ｈ反応させた。反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：１）、茶色の油性物ベンジル４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－５Ｆ）（０．４５ｇ、収率３２．８％）を得た。
【0193】
ステップ６、４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－２－メチルピペリジン（Ｉ－５Ｇ）の合成
４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ（Ｉ－５Ｇ）
４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ（Ｉ－５Ｇ）
【0194】
【化50】
【0195】
ベンジル４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－５Ｆ）（４５０ｍｇ、１．３０７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、乾燥したパラジウム炭素（１０％、２７８ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を加え、水素で３回置換し、水素気球の保護下で室温で４８ｈ反応させた。珪藻土でろ過し、濃縮して粗生成物を得、次のステップの反応に投入した。
【0196】
ステップ７、（４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－２－メチルピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（Ｉ－５）の合成
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（Ｉ－５）
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（Ｉ－５）
【0197】
【化51】
【0198】
前のステップの粗生成物４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－２－メチルピペリジン（Ｉ－５Ｇ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（３３４ｍｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０７ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃程度に冷却し、Ｔ３Ｐ （１．２４８ｇ、１．９６２ｍｍｏｌ、５０％Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液）を滴下し、滴下終了後、室温で４ｈ反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、残留物をシリコンボードで分離して精製し（酢酸エチル：メタノール（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）、白色の固体（４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－２－メチルピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（Ｉ－５）（４８ｍｇ、収率８．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９３～７．９１（ｄ， １Ｈ）， ７．８０（ｓ， １Ｈ）， ７．２１～７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４～７．１０（ｍ， ２Ｈ）， ４．６７～４．５８（ｍ， １Ｈ）， ４．５１（ｓ， ２Ｈ）， ３．２９～３．２０（ｍ， ７Ｈ）， ２．９２～２．８６（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．０３（ｓ， １Ｈ）， １．６８～１．５３（ｄｄ， ２Ｈ）， １．３８～１．０４（ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９３～７．９１（ｄ， １Ｈ）， ７．８０（ｓ， １Ｈ）， ７．２１～７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４～７．１０（ｍ， ２Ｈ）， ４．６７～４．５８（ｍ， １Ｈ）， ４．５１（ｓ， ２Ｈ）， ３．２９～３．２０（ｍ， ７Ｈ）， ２．９２～２．８６（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．０３（ｓ， １Ｈ）， １．６８～１．５３（ｄｄ， ２Ｈ）， １．３８～１．０４（ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0199】
実施例６ 目標化合物Ｉ－６の調製
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（目標化合物Ｉ－６）
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）－３－ｆｌｕｏｒｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（目標化合物Ｉ－６）
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（目標化合物Ｉ－６）
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）－３－ｆｌｕｏｒｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（目標化合物Ｉ－６）
【0200】
【化52】
【0201】
ステップ１、ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－６Ｂ）の合成
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ３－ｆｌｕｏｒｏ－４－（（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（Ｉ－６Ｂ）
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ３－ｆｌｕｏｒｏ－４－（（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（Ｉ－６Ｂ）
【0202】
【化53】
【0203】
ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－６Ｂ）（５００ｍｇ、２．１４３ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、０℃程度に冷却し、水素化ナトリウム（純度６０％、８６ｍｇ、２．１４３ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して３０ｍｉｎ反応させ、３－ブロモプロピン（３８２ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温で１８ｈ反応させ続けた。飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を加えてクエンチして反応させ、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２０：１）、黄色の油性物ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－６Ｂ）（４５０ｍｇ、収率７７％）を得た。
【0204】
ステップ２、３－フルオロ－４－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（Ｉ－６Ｃ）の合成
３－ｆｌｕｏｒｏ－４－（（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（Ｉ－６Ｃ）
３－ｆｌｕｏｒｏ－４－（（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（Ｉ－６Ｃ）
【0205】
【化54】
【0206】
ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－６Ｂ）（２００ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）に４Ｍの塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応させた。反応液を濃縮し、粗生成物を次のステップの反応に投入した。
【0207】
ステップ３、（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（３－フルオロ－４－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉ－６Ｄ）の合成
（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）（３－ｆｌｕｏｒｏ－４－（（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（Ｉ－６Ｄ）
（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）（３－ｆｌｕｏｒｏ－４－（（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（Ｉ－６Ｄ）
【0208】
【化55】
【0209】
前のステップの粗生成物３－フルオロ－４－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（Ｉ－６Ｃ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（１８８ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４７６ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃程度に冷却し、Ｔ３Ｐ（７０３ｍｇ、１．１０５ｍｍｏｌ、５０％のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液）を滴下し、滴下終了後、室温で４ｈ反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：２）、無色の油性物（２－（（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（３－フルオロ－４－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉ－６Ｄ）（２５０ｍｇ、収率８３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ：４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ：４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0210】
ステップ４、（４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（Ｉ－６）の合成
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）－３－ｆｌｕｏｒｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（Ｉ－６）
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）－３－ｆｌｕｏｒｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（Ｉ－６）
【0211】
【化56】
【0212】
（２－（（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（３－フルオロ－４－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（Ｉ－６Ｄ）（２３０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）に溶解し、順次にアスコルビン酸ナトリウム（２２３ｍｇ、１．１２６ｍｍｏｌ）、硫酸銅五水和物（２８．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及びアジドトリメチルシラン（３２４ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加え、窒素で３回置換し、９５℃に加熱して３ｈ反応させた。室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をシリコンボードで精製し（酢酸エチル：メタノール（Ｖ／Ｖ）＝２０：１）、白色の固体（４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（Ｉ－６）（１４０ｍｇ、収率５５．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０２～８．００ （ｄ， １Ｈ）， ７．８４（ｓ， １Ｈ）， ７．２４～７．２０（ｍ， ２Ｈ）， ７．１７～７．１３（ｍ， ２Ｈ）， ４．８８（ｓ， ０．５Ｈ）， ４．７６（ｓ， ０．５Ｈ）， ４．６９～４．６４（ｍ， １Ｈ）， ４．５８（ｓ， ２Ｈ）， ３．４８～３．４４（ｔ， ４Ｈ）， ３．２９～３．２３（ｍ， ４Ｈ）， ２．９５～２．８９（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．１６～２．００（ｍ， １Ｈ）， １．５９～１．５５（ｍ， １Ｈ）， １．４２～１．３５（ｍ， １Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ：４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０２～８．００ （ｄ， １Ｈ）， ７．８４（ｓ， １Ｈ）， ７．２４～７．２０（ｍ， ２Ｈ）， ７．１７～７．１３（ｍ， ２Ｈ）， ４．８８（ｓ， ０．５Ｈ）， ４．７６（ｓ， ０．５Ｈ）， ４．６９～４．６４（ｍ， １Ｈ）， ４．５８（ｓ， ２Ｈ）， ３．４８～３．４４（ｔ， ４Ｈ）， ３．２９～３．２３（ｍ， ４Ｈ）， ２．９５～２．８９（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．１６～２．００（ｍ， １Ｈ）， １．５９～１．５５（ｍ， １Ｈ）， １．４２～１．３５（ｍ， １Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ：４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0213】
実施例７ 目標化合物Ｉ－７の調製
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（目標化合物Ｉ－７）
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（５－ｆｌｕｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（目標化合物Ｉ－７）
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（目標化合物Ｉ－７）
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（５－ｆｌｕｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（目標化合物Ｉ－７）
【0214】
【化57】
【0215】
ステップ１、（Ｅ）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシイミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（Ｉ－７Ｂ）の合成
（Ｅ）－５－ｆｌｕｏｒｏ－２－（ｈｙｄｒｏｘｙｉｍｉｎｏ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－１－ｏｎｅ
（Ｅ）－５－ｆｌｕｏｒｏ－２－（ｈｙｄｒｏｘｙｉｍｉｎｏ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－１－ｏｎｅ
【0216】
【化58】
【0217】
５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（Ｉ－７Ａ）（５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、４０℃に加熱し、亜硝酸イソアミル（６．６ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を加え、濃塩酸（５ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、４０－５０℃で３０ｍｉｎ反応させ、固体が沈殿し、ろ過し、乾燥し、白色の固体（Ｅ）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシイミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（Ｉ－７Ｂ）（４．２ｇ、収率７０．４％）を取得した。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ：１８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ：１８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0218】
ステップ２、５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（Ｉ－７Ｃ）の合成
５－ｆｌｕｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ａｍｉｎｅ（Ｉ－７Ｃ）
５－ｆｌｕｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ａｍｉｎｅ（Ｉ－７Ｃ）
【0219】
【化59】
【0220】
（Ｅ）－５－フルオロ－２－（ヒドロキシイミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（Ｉ－７Ｂ）（３．１ｇ、１７．３０ｍＬ）を酢酸（９０ｍＬ）に溶解し、１０％の乾燥したパラジウム炭素（５．５２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、濃硫酸（６．０６ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を加え、水素で３回置換し、水素気球の保護下で６０℃に加熱して２０ｈ反応させた。室温に冷却し、珪藻土でろ過し、フィルターケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮し、残留物に５０％の水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ＞１１のように調整し、クロロホルムで抽出し（３０ｍＬ＊５）、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（ジクロロメタン：メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０：１）、暗褐色の油性物５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（Ｉ－７Ｃ）（１ｇ、収率３８．２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ：１５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ：１５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0221】
ステップ３、２－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（Ｉ－７Ｄ）の合成
２－（（５－ｆｌｕｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－５－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
２－（（５－ｆｌｕｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－５－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
【0222】
【化60】
【0223】
５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（Ｉ－７Ｃ）（５２４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）と２－クロロピリミジン－５－カルボン酸（５００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０３８ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱して２０ｈ反応させた。溶媒を冷却し、濃縮し、残留物に酢酸イソプロピル（５ｍＬ）を加えてスラリー化し、ろ過し、フィルターケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、灰色の固体２－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（Ｉ－７Ｄ）（６５０ｍｇ、収率７５％）を取得した。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ：２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ：２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0224】
ステップ４、（４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（Ｉ－７）の合成
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（５－ｆｌｕｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（Ｉ－７）
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（５－ｆｌｕｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（Ｉ－７）
【0225】
【化61】
【0226】
２－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（Ｉ－７Ｄ）（２００ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）、４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（１７０ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４７３ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃程度に冷却し、Ｔ３Ｐ（６９９ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ、５０％のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液）を滴下し、滴下終了後、室温で３ｈ反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、残留物をシリコンボードで分離して精製し（酢酸エチル：メタノール（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）、白色の固体（４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（Ｉ－７）（１４６ｍｇ、収率４４．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９８～７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．８１ （ｂｓ、１Ｈ）， ７．２３～７．２０（ｍ， １Ｈ）， ７．０６～７．０３（ｄｄ， １Ｈ）， ６．９７～６．９２（ｍ， １Ｈ）， ４．７１～４．６２（ｍ， １Ｈ）， ４．５３（ｓ， ２Ｈ）， ３．２９～３．１８（ｍ， ６Ｈ）， ２．９４～２．８３（ｍ， ４Ｈ）， １．８６～１．７９（ｍ， １Ｈ）， １．７０～１．６７（ｄ， ２Ｈ）， １．２３～１．０７（ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ：４５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９８～７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．８１ （ｂｓ、１Ｈ）， ７．２３～７．２０（ｍ， １Ｈ）， ７．０６～７．０３（ｄｄ， １Ｈ）， ６．９７～６．９２（ｍ， １Ｈ）， ４．７１～４．６２（ｍ， １Ｈ）， ４．５３（ｓ， ２Ｈ）， ３．２９～３．１８（ｍ， ６Ｈ）， ２．９４～２．８３（ｍ， ４Ｈ）， １．８６～１．７９（ｍ， １Ｈ）， １．７０～１．６７（ｄ， ２Ｈ）， １．２３～１．０７（ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ：４５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0227】
実施例８ 目標化合物Ｉ－８の調製
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（目標化合物Ｉ－８）
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（５，６－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（目標化合物Ｉ－８）
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（５，６－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
【0228】
【化62】
【0229】
ステップ１、２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（Ｉ－８Ｂ）の合成
２－（（５，６－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－５－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（Ｉ－８Ｂ）
２－（（５，６－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－５－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（Ｉ－８Ｂ）
【0230】
【化63】
【0231】
５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（１５０ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）、２－クロロピリミジン－５－カルボン酸（１４１ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２２９ｍｇ、１．７７３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）に加え、システムを９５℃に加熱し、一晩撹拌し、反応終了後、濃縮乾固し、酢酸イソプロピルでスラリー化してろ過し、生成物２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（Ｉ－８Ｂ）（２００ｍｇ、収率７７ ％）を得た。
【0232】
ステップ２、（４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（Ｉ－８）の合成
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（５，６－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（Ｉ－８）
（４－（（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）（２－（（５，６－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（Ｉ－８）
【0233】
【化64】
【0234】
４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（１６２ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）、２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（２００ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３３ｍｇ、１．０３０ｍｍｏｌ）を順次にＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加え、Ｔ３Ｐ（４３７ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ、５０％のＤＭＦ溶液）を氷浴で滴下し、滴下終了後、室温で一晩反応させ、反応終了後、濃縮してＤＭＦを除去し、次に、１０ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し（１０ｍＬ×３）、乾燥し、濃縮し、調製板で分離し、淡黄色の固体（４－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（Ｉ－８）（７０ｍｇ、収率２１．７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ：４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２－４．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｂ， １Ｈ）， ３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５（ｍ， ４Ｈ）， １．７５－１．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６－１．１０ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ：４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２－４．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｂ， １Ｈ）， ３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５（ｍ， ４Ｈ）， １．７５－１．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６－１．１０ （ｍ， ４Ｈ）．
【0235】
実施例９ 目標化合物Ｉ－９の調製
（６－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（目標化合物Ｉ－９）
（６－（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－２－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．３］ｈｅｐｔａｎ－２－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
（６－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（目標化合物Ｉ－９）
（６－（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－２－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．３］ｈｅｐｔａｎ－２－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
【0236】
【化65】
【0237】
ステップ１、ｔｅｒｔ－ブチル６－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｉ－９Ｂ）の合成
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ６－（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）－２－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．３］ｈｅｐｔａｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ６－（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）－２－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．３］ｈｅｐｔａｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
【0238】
【化66】
【0239】
水素化ナトリウム（１１．２５ｇ、２８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に溶解し、０－５℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［ｔｅｒｔ－ブチル］［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｉ－９Ａ）（５０ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を添加し、添加終了後、室温に戻して１ｈ反応させた。３－ブロモプロピン（４１．８ｇ、３５２ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、２５－３０℃で２０ｈ反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（１Ｌ）を加えてクエンチし、液体分離し、水相を酢酸エチルで抽出し（５００ｍＬ×２）、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離して精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）、黄色の油性物ｔｅｒｔ－ブチル６－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｉ－９Ｂ）（６０ｇ、収率１０２％）を得た。
【0240】
ステップ２、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｉ－９Ｃ）の合成
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ６－（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－２－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．３］ｈｅｐｔａｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ６－（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－２－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．３］ｈｅｐｔａｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
【0241】
【化67】
【0242】
ｔｅｒｔ－ブチル６－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｉ－９Ｂ）（４０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（９．０９ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）とメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、アジドトリメチルシラン（２７．５ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を反応液に滴下し、反応システムを窒素で３回置換し、９５℃に加熱して１８ｈ反応させた。反応液を室温に冷却し、水（１Ｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し（５００ｍＬ＊３）、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離して精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２：１）、無色の油性物ｔｅｒｔ－ブチル６－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｉ－９Ｃ）（３３．７ｇ、収率７１．９％）を得た。
【0243】
ステップ３、６－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩（Ｉ－９Ｄ）の合成
６－（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－２－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．３］ｈｅｐｔａｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ
６－（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－２－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．３］ｈｅｐｔａｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ
【0244】
【化68】
【0245】
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｉ－９Ｃ）（２５ｇ、８５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解し、塩化水素ジオキサン溶液（４２．５ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ、４Ｍ）を加え、室温で撹拌して２ｈ反応させた。減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得、精製せずに次のステップの反応に直接使用した。
【0246】
ステップ４、（６－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（Ｉ－９）の合成
（６－（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－２－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．３］ｈｅｐｔａｎ－２－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
（６－（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－２－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．３］ｈｅｐｔａｎ－２－ｙｌ）（２－（（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
【0247】
【化69】
【0248】
前のステップの粗生成物６－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩（Ｉ－９Ｄ）（１９．５２ｇ、８５ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０．６ｇ、３９２ｍｍｏｌ）、２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルアミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（２０ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃程度に冷却し、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキソ三リン酸－２，４，６－トリオキシド（７４．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ、５０％Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液）を滴下し、滴下終了後、２５－３０℃で２０ｈ反応させた。反応液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、濃縮乾固し、水（２００ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）を加えてスラリー化し、ろ過し、固体を酢酸イソプロピルとメタノール（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）で２回熱スラリー化して、５０℃で２０ｈブラスト乾燥し、白色の固体（６－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（Ｉ－９）（７．２ｇ、収率２１．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５３～８．４９（ｄ， ２Ｈ）， ８．０９～８．０７（ｄ， １Ｈ）， ７．７８（ｓ， １Ｈ）， ７．１９～７．１６（ｍ， ２Ｈ）， ７．１３～７．１０（ｍ， ２Ｈ）， ４．６７～４．５９（ｍ， １Ｈ）， ４．４０（ｓ， ３Ｈ）， ４．３４～４．２９（ｄ， １Ｈ）， ３．９７～３．９１（ｍ， ３Ｈ）， ３．２９～３．１９（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９０～２．８５（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．４７～２．４１（ｍ，２Ｈ）， ２．０４～１．９９（ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）：４３２．４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５３～８．４９（ｄ， ２Ｈ）， ８．０９～８．０７（ｄ， １Ｈ）， ７．７８（ｓ， １Ｈ）， ７．１９～７．１６（ｍ， ２Ｈ）， ７．１３～７．１０（ｍ， ２Ｈ）， ４．６７～４．５９（ｍ， １Ｈ）， ４．４０（ｓ， ３Ｈ）， ４．３４～４．２９（ｄ， １Ｈ）， ３．９７～３．９１（ｍ， ３Ｈ）， ３．２９～３．１９（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９０～２．８５（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．４７～２．４１（ｍ，２Ｈ）， ２．０４～１．９９（ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）：４３２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【0249】
実施例１０ 目標化合物Ｉ－１０の調製
（６－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（２－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（目標化合物Ｉ－１０）
（６－（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－２－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．３］ｈｅｐｔａｎ－２－ｙｌ）（２－（（５－ｆｌｕｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（目標化合物Ｉ－１０）
（６－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（２－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（目標化合物Ｉ－１０）
（６－（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－２－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．３］ｈｅｐｔａｎ－２－ｙｌ）（２－（（５－ｆｌｕｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（目標化合物Ｉ－１０）
【0250】
【化70】
【0251】
ステップ１、ｔｅｒｔ－ブチル６－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｉ－１０Ｂ）の合成
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ６－（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）－２－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．３］ｈｅｐｔａｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（Ｉ－１０Ｂ）
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ６－（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）－２－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．３］ｈｅｐｔａｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（Ｉ－１０Ｂ）
【0252】
【化71】
【0253】
水素化ナトリウム（純度６０％、１１．２５ｇ、２８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に溶解し、０－５℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｉ－１０Ａ）（５０ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を添加して、添加終了後、室温に戻して１ｈ反応させた。３－ブロモプロピン（４１．８ｇ、３５２ｍｍｏｌ）滴下し、滴下終了後、２５－３０℃で２０ｈ反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（１Ｌ）を加えてクエンチし、液体分離し、水相を酢酸エチルで抽出し（５００ｍＬ×２）、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離して精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）、黄色の油性物ｔｅｒｔ－ブチル６－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｉ－１０Ｂ）（６０ｇ、収率１０２％）を得た。
【0254】
ステップ２、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｉ－１０Ｃ）の合成
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ６－（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－２－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．３］ｈｅｐｔａｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（Ｉ－１０Ｃ）
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ６－（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－２－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．３］ｈｅｐｔａｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（Ｉ－１０Ｃ）
【0255】
【化72】
【0256】
ｔｅｒｔ－ブチル６－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｉ－１０Ｂ）（４０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）とヨウ化第一銅（９．０９ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）とメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、アジドトリメチルシラン（２７．５ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を反応液に滴下し、反応システムを窒素で３回置換し、９５℃に加熱して１８ｈ反応させた。反応液を室温に冷却し、水（１Ｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し（５００ｍＬ×３）、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離して精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２：１）、無色の油性物ｔｅｒｔ－ブチル６－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｉ－１０Ｃ）（３３．７ｇ、収率７１．９％）を得た。
【0257】
ステップ３、６－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩（Ｉ－１０Ｄ）の合成
６－（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－２－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．３］ｈｅｐｔａｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（Ｉ－１０Ｄ）
６－（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－２－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．３］ｈｅｐｔａｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（Ｉ－１０Ｄ）
【0258】
【化73】
【0259】
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｉ－１０Ｃ）（２５ｇ、８５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解し、４Ｍの塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４２．５ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌して２ｈ反応させる。減圧して溶媒を除去し、粗生成物を得、精製せずに次のステップの反応に直接使用した。
【0260】
ステップ４、（６－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（２－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（Ｉ－１０）の合成
（６－（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－２－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．３］ｈｅｐｔａｎ－２－ｙｌ）（２－（（５－ｆｌｕｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（Ｉ－１０）
（６－（（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－２－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．３］ｈｅｐｔａｎ－２－ｙｌ）（２－（（５－ｆｌｕｏｒｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－２－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（Ｉ－１０）
【0261】
【化74】
【0262】
２－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（Ｉ－７Ｄ）（２７８ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）、６－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩（Ｉ－１０Ｄ）（２３５ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）を乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５８ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃程度に冷却し、Ｔ３Ｐ（９７２ｍｇ、１．５２８ｍｍｏｌ、５０％のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液）を滴下し、滴下終了後、室温で３ｈ反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、残留物をシリコンボードで分離し精製し（酢酸エチル：メタノール（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）、白色の固体（６－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（２－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン（Ｉ－１０）（１２５．３ｍｇ、収率２７．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５６～８．５３ （ｄ， ２Ｈ）， ８．１５～８．１３（ｄ， １Ｈ）， ７．８１（ｂｓ， １Ｈ）， ７．２５～７．２１（ｍ， １Ｈ）， ７．０７～７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９～６．９４（ｍ， １Ｈ）， ４．７３～４．６４（ｍ， １Ｈ）， ４．４４（ｓ， ２Ｈ）， ４．３８～４．３３（ｄ， ２Ｈ），４．０６～３．９６（ｍ， ３Ｈ）， ３．３０～３．２０（ｍ， ２Ｈ）， ２．９５～２．８４（ｍ， ２Ｈ）， ２．４８～２．４５（ｍ， ２Ｈ）， ２．０８～２．００（ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ：４５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５６～８．５３ （ｄ， ２Ｈ）， ８．１５～８．１３（ｄ， １Ｈ）， ７．８１（ｂｓ， １Ｈ）， ７．２５～７．２１（ｍ， １Ｈ）， ７．０７～７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９～６．９４（ｍ， １Ｈ）， ４．７３～４．６４（ｍ， １Ｈ）， ４．４４（ｓ， ２Ｈ）， ４．３８～４．３３（ｄ， ２Ｈ），４．０６～３．９６（ｍ， ３Ｈ）， ３．３０～３．２０（ｍ， ２Ｈ）， ２．９５～２．８４（ｍ， ２Ｈ）， ２．４８～２．４５（ｍ， ２Ｈ）， ２．０８～２．００（ｍ， ２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ：４５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0263】
生物活性及び関連する性質の試験例
試験例１：Ａｕｔｏｔａｘｉｎ（ＡＴＸ）酵素活性阻害試験
Ａｕｔｏｔａｘｉｎ酵素に対する阻害活性は、Ａｕｔｏｔａｘｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｃａｙｍａｎ、７００５８０）で検出した。まず、測定対象化合物をＤＭＳＯ溶媒中で１０ｍＭのストック溶液に調製し、次に、ＤＭＳＯ勾配で８濃度ポイントに希釈し、その後、キットにより提供されたＡｕｔｏｔａｘｉｎ Ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ（１×）で８濃度ポイントを１９×の化合物作業液（ＤＭＳＯの含有量が１．９％である）に希釈した。Ａｕｔｏｔａｘｉｎ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ（１０×）を取り出してＡｕｔｏｔａｘｉｎ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ（１×）を使用して１０倍希釈した。Ａｕｔｏｔａｘｉｎ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを取り出して、１．２ｍＬのＡｕｔｏｔａｘｉｎ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ（１×）を加えて溶解し、均一に混合した後室温で静置した。９６ウェルプレートでは、各濃度ポイントの各ウェルに、それぞれ１５０μＬのＡｕｔｏｔａｘｉｎ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ（１×）、１０μＬの希釈した１９×の化合物作業液、１０μＬのＡｕｔｏｔａｘｉｎ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ（１×）、２０μＬの溶解したＡｕｔｏｔａｘｉｎ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを加えて、均一に混合し、３７℃の恒温振とう機で、暗所で３０ｍｉｎインキュベートし、９６ウェルプレートを取出し、マイクロプレートリーダーでＯＤ４０５を読み取り、実験結果をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアに入力し、フィッティング計算によって各化合物のＩＣ５０を取得した。
試験例１：Ａｕｔｏｔａｘｉｎ（ＡＴＸ）酵素活性阻害試験
Ａｕｔｏｔａｘｉｎ酵素に対する阻害活性は、Ａｕｔｏｔａｘｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｃａｙｍａｎ、７００５８０）で検出した。まず、測定対象化合物をＤＭＳＯ溶媒中で１０ｍＭのストック溶液に調製し、次に、ＤＭＳＯ勾配で８濃度ポイントに希釈し、その後、キットにより提供されたＡｕｔｏｔａｘｉｎ Ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ（１×）で８濃度ポイントを１９×の化合物作業液（ＤＭＳＯの含有量が１．９％である）に希釈した。Ａｕｔｏｔａｘｉｎ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ（１０×）を取り出してＡｕｔｏｔａｘｉｎ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ（１×）を使用して１０倍希釈した。Ａｕｔｏｔａｘｉｎ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを取り出して、１．２ｍＬのＡｕｔｏｔａｘｉｎ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ（１×）を加えて溶解し、均一に混合した後室温で静置した。９６ウェルプレートでは、各濃度ポイントの各ウェルに、それぞれ１５０μＬのＡｕｔｏｔａｘｉｎ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ（１×）、１０μＬの希釈した１９×の化合物作業液、１０μＬのＡｕｔｏｔａｘｉｎ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ（１×）、２０μＬの溶解したＡｕｔｏｔａｘｉｎ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを加えて、均一に混合し、３７℃の恒温振とう機で、暗所で３０ｍｉｎインキュベートし、９６ウェルプレートを取出し、マイクロプレートリーダーでＯＤ４０５を読み取り、実験結果をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアに入力し、フィッティング計算によって各化合物のＩＣ５０を取得した。
【0264】
上記の実験方法に従ってＡＴＸ酵素活性に対する、対照化合物１と本発明の化合物の阻害効果を測定した。結果を下表１に示す。
【0265】
【表1】
【0266】
実験結果から分かるように、本発明の化合物のＩＣ５０は、対照化合物１に近いか、またはそれよりも低く、本発明の化合物はＡＴＸ酵素に対して優れた阻害活性を有することを示し、且つ化合物Ｉ－１、Ｉ－５～Ｉ－１０のＡＴＸ酵素に対する阻害活性は対照化合物１より優れていた。
【0267】
試験例２：ヒト血漿中のＡＴＸ酵素活性の阻害試験
健康なボランティアから全血を採取し、ヘパリンを使用して抗凝固し、採血管を３０００ ｒｐｍで１０分間遠心分離し、後で使用するために血漿を－８０℃で保存した。
健康なボランティアから全血を採取し、ヘパリンを使用して抗凝固し、採血管を３０００ ｒｐｍで１０分間遠心分離し、後で使用するために血漿を－８０℃で保存した。
【0268】
化合物を従来の濃度要件に従ってＤＭＳＯで段階希釈し、次に、３μＬを採取して９６ウェルプレートに加え、それぞれ１４７μＬのＰＢＳを３μＬの化合物を含むウェルに加え、均一に混合した後、その中から５０μＬを採取して新しい９６ウェルプレートに加えた。－８０℃の冷蔵庫からヒト血漿を取り出し、３７℃のウォーターバスで迅速に振とうして解凍し、５０μＬのヒト血漿を５０μＬの希釈化合物を含む９６ウェルプレートに（最終システムが１％のＤＭＳＯである）に加えた。化合物を含まないグループを陽性グループとして設定した。９６ウェルプレートを振とうして均一に混合し、３７℃で３時間インキュベートした。また、ブランクグループを設定し、ブランクグループの血漿を－８０℃で保存した。ブランクグループの役割は、内因性ＬＰＡのベースライン濃度を測定することである。
【0269】
インキュベート終了後、ブランクグループを氷上で解凍し、インキュベーションプレートに移して、内部標準ＬＰＡ１７：０を含む過剰のアセトニトリル沈殿血漿タンパク質をインキュベーションプレートに加え、ボルテックスして遠心分離後、上清を取り、希釈した後、ＬＣ－ＭＳＭＳ質量分析を使用してＬＰＡ１８：２と内部標準ＬＰＡ１７：０のピーク面積を検出した。
【0270】
ＬＰＡ１８：２と内部標準ＬＰＡ１７：０のピーク面積比を計算し、次の式に従ってＬＰＡ１８：２の生成阻害率を計算した。
阻害率（％）＝１００－（異なる濃度の化合物グループ－ブランクグループ）／（陽性グループ－ブランクグループ）＊１００
化合物の異なる濃度の阻害率に従って、化合物のヒト血漿におけるＡＴＸ酵素活性に対する阻害ＩＣ５０値を計算した。
阻害率（％）＝１００－（異なる濃度の化合物グループ－ブランクグループ）／（陽性グループ－ブランクグループ）＊１００
化合物の異なる濃度の阻害率に従って、化合物のヒト血漿におけるＡＴＸ酵素活性に対する阻害ＩＣ５０値を計算した。
【0271】
上記の実験方法に従って対照化合物１及び２、本発明の化合物のヒト血漿におけるＡＴＸ酵素活性に対する阻害効果を測定した。結果を下表２に示す。
【0272】
【表2】
【0273】
対照化合物１及び２はＡＴＸ酵素に対して優れた阻害活性を有することが知られており、表２の実験結果から分かるように、本発明の化合物はヒト血漿におけるＡＴＸ酵素に対して優れた阻害活性を有し、特に化合物Ｉ－１、Ｉ－９及びＩ－１０は、ヒト血漿におけるＡＴＸ酵素に対する阻害活性が対照化合物１及び２より高かった。
【0274】
試験例３ ラット血漿におけるＡＴＸ酵素活性の阻害試験
ラット全血を採取し、ヘパリンを使用して抗凝固し、採血管を３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、後で使用するために血漿を氷上に置いた。
ラット全血を採取し、ヘパリンを使用して抗凝固し、採血管を３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、後で使用するために血漿を氷上に置いた。
【0275】
化合物を従来の濃度要件に従ってＤＭＳＯ：３０％ＡＣＮ＝１：１９を使用して段階希釈し、氷上に置いた。血漿を氷上に置き、次に、１４７μＬの血漿を９６ウェルプレートに加え、さらにその中に３μＬの上記のグラジエント化合物（最終に１‰のＤＭＳＯである）を加え、化合物を含まないグループを陽性グループとして設定した。９６ウェルプレートを均一に混合し、３７℃で３時間インキュベートした。また、ブランクグループを設定し、インキュベートし始める場合、ブランクグループの血漿を内部標準ＬＰＡ１７：０を含む過剰のアセトニトリル沈殿血漿タンパク質に加え、ボルテックスして均一に混合した後、４℃で保存した。ブランクグループの役割は、内因性ＬＰＡのベースライン濃度を測定することである。
【0276】
インキュベート終了後、インキュベーションプレートに内部標準ＬＰＡ１７：０を含む過剰のアセトニトリル沈殿血漿タンパク質を加え、上記の沈殿したタンパク質のブランクグループをインキュベーションプレートに移し、ボルテックスして遠心分離した後、上清を取り、希釈した後、ＬＣ－ＭＳＭＳ質量分析を使用してＬＰＡ１８：２と内部標準ＬＰＡ１７：０のピーク面積を検出した。
【0277】
ＬＰＡ１８：２と内部標準ＬＰＡ１７：０のピーク面積比を計算し、次の式に従ってＬＰＡ１８：２の生成阻害率を計算した。
阻害率（％）＝１００－（異なる濃度の化合物グループ－ブランクグループ）／（陽性グループ－ブランクグループ）＊１００
化合物の異なる濃度の阻害率に従って、化合物のヒト血漿におけるＡＴＸ酵素活性に対する阻害ＩＣ５０値を計算した。
阻害率（％）＝１００－（異なる濃度の化合物グループ－ブランクグループ）／（陽性グループ－ブランクグループ）＊１００
化合物の異なる濃度の阻害率に従って、化合物のヒト血漿におけるＡＴＸ酵素活性に対する阻害ＩＣ５０値を計算した。
【0278】
上記の実験方法に従って対照化合物１及び２、本発明の化合物のラット血漿におけるＡＴＸ酵素活性に対する阻害効果を測定した。結果を下表３に示す。
【0279】
【表3】
【0280】
実験結果から分かるように、本発明の化合物はラット血漿におけるＡＴＸ酵素に対して優れた阻害活性を有し、特に化合物Ｉ－１、Ｉ－５、Ｉ－９、Ｉ－１０は、ラット血漿におけるＡＴＸ酵素に対する阻害活性が対照化合物１及び２より高かった。
【0281】
試験例４ ヒト肝ミクロソームの安定性試験
ヒト肝ミクロソームの安定性試験では、化合物とヒト肝ミクロソームの体外での共同インキュベートを検出した。まず、測定対象化合物をＤＭＳＯ溶媒中で１０ｍＭのストック溶液に調製し、その後、アセトニトリルを使用して化合物を０．５ｍＭまで希釈した。ＰＢＳを使用してヒト肝ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ）をミクロソーム／緩衝液溶液に希釈し、該溶液を使用して０．５ｍＭの化合物を作業溶液に希釈し、作業溶液中の化合物濃度は１．５μＭであり、ヒト肝ミクロソームの濃度は０．７５ｍｇ／ｍｌであった。ディープウェルプレートを取り、各ウェルに３０μＬの作業溶液を加え、次に、１５μＬの予熱された６ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を加えて反応を開始し、３７℃でインキュベートした。０、５、１５、３０、４５分のインキュベートで、１３５ μＬのアセトニトリルを対応するウェルに加えて反応を停止した。最後の４５分の時点でアセトニトリルで反応を停止した後、ディープウェルプレートを１０分間（６００ｒｐｍ／ｍｉｎ）ボルテックスして振動し、次に１５分間遠心分離した。遠心分離後、上清を取り、精製水を１：１で加えた後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ検出を実行し、各時点での化合物のピーク面積と内部標準ピーク面積の比率を取得し、５、１５、３０、４５分での化合物のピーク面積比と０分でのピーク面積比を比較し、各時点での化合物の残りのパーセンテージを計算し、Ｅｘｃｅｌを使用してＴ１／２を計算した。
ヒト肝ミクロソームの安定性試験では、化合物とヒト肝ミクロソームの体外での共同インキュベートを検出した。まず、測定対象化合物をＤＭＳＯ溶媒中で１０ｍＭのストック溶液に調製し、その後、アセトニトリルを使用して化合物を０．５ｍＭまで希釈した。ＰＢＳを使用してヒト肝ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ）をミクロソーム／緩衝液溶液に希釈し、該溶液を使用して０．５ｍＭの化合物を作業溶液に希釈し、作業溶液中の化合物濃度は１．５μＭであり、ヒト肝ミクロソームの濃度は０．７５ｍｇ／ｍｌであった。ディープウェルプレートを取り、各ウェルに３０μＬの作業溶液を加え、次に、１５μＬの予熱された６ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を加えて反応を開始し、３７℃でインキュベートした。０、５、１５、３０、４５分のインキュベートで、１３５ μＬのアセトニトリルを対応するウェルに加えて反応を停止した。最後の４５分の時点でアセトニトリルで反応を停止した後、ディープウェルプレートを１０分間（６００ｒｐｍ／ｍｉｎ）ボルテックスして振動し、次に１５分間遠心分離した。遠心分離後、上清を取り、精製水を１：１で加えた後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ検出を実行し、各時点での化合物のピーク面積と内部標準ピーク面積の比率を取得し、５、１５、３０、４５分での化合物のピーク面積比と０分でのピーク面積比を比較し、各時点での化合物の残りのパーセンテージを計算し、Ｅｘｃｅｌを使用してＴ１／２を計算した。
【0282】
上記の実験方法に従って対照化合物１及び２、本発明の化合物のヒト肝ミクロソームの安定性結果を測定した。結果を下表４に示す。
【0283】
【表4】
【0284】
対照化合物１及び対照化合物２と比べて、本発明の化合物はより優れた肝臓代謝安定性を示し、人体では代謝がより遅く、曝露量がより高く、本発明の化合物のＴ１／２は対照化合物より優れ、臨床投与量と投与頻度を減らし、臨床投与の毒性と副作用を減らし、臨床コンプライアンスを改善することができる。
【0285】
試験例５ 全自動電気生理学的パッチクランプＱＰａｔｃｈによる化合物のｈＥＲＧに対する阻害効果の検出
全自動電気生理学的パッチクランプＱＰａｔｃｈを使用して化合物のｈＥＲＧに対する阻害効果を検出した。本試験で使用される細胞は、ｈＥＲＧ ｃＤＮＡをトランスフェクトし、ｈＥＲＧチャネルを安定して発現するＣＨＯ細胞株（デンマークＳｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ会社製）であり、細胞世代数はＰ２４であった。細胞は、Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２培地、１０％（ｖ／ｖ）不活化のウシ胎児血清、１００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ、１００μｇ／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎを含む培地で（すべてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）培養された。ＣＨＯ ｈＥＲＧ細胞は、上記培養液を含む培養皿で成長し、３７℃で、５％ＣＯ２を含む培養箱で培養された。
全自動電気生理学的パッチクランプＱＰａｔｃｈを使用して化合物のｈＥＲＧに対する阻害効果を検出した。本試験で使用される細胞は、ｈＥＲＧ ｃＤＮＡをトランスフェクトし、ｈＥＲＧチャネルを安定して発現するＣＨＯ細胞株（デンマークＳｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ会社製）であり、細胞世代数はＰ２４であった。細胞は、Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２培地、１０％（ｖ／ｖ）不活化のウシ胎児血清、１００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ、１００μｇ／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎを含む培地で（すべてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）培養された。ＣＨＯ ｈＥＲＧ細胞は、上記培養液を含む培養皿で成長し、３７℃で、５％ＣＯ２を含む培養箱で培養された。
【0286】
細胞外部溶液（２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、４ｍＭ ＫＣｌ、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ Ｇｌｕｃｏｓｅ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ約７．４、浸透圧約３０５ ｍＯｓｍ）と細胞内液（５．３７４ｍＭ ＣａＣｌ２、１．７５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１２０ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＥＧＴＡ、４ｍＭ Ｎａ－ＡＴＰ、ｐＨ約７．２５、浸透圧約２９５ ｍＯｓｍ）を調製した。
【0287】
測定対象化合物をＤＭＳＯ溶媒中で１０ｍＭのストック溶液に調製し、ＤＭＳＯを使用して化合物を３、１、０．３、０．１ｍＭに希釈し、次に、細胞外部溶液を使用して化合物を３０、１０、３、１、０．３及び０．１μＭに希釈した。３０μＭの化合物ＤＭＳＯの最終濃度が０．３％である以外、他の濃度化合物溶液中のＤＭＳＯの最終濃度はいずれも０．１％であった。
【0288】
ＣＨＯ ｈＥＲＧ細胞を消化して再懸濁した後、全自動ＱＰａｔｃｈシステム（Ｓｏｐｈｉｏｎ、デンマーク）に加え、以下の所定のプログラムに従って試験を行った。
【0289】
初期階段で破裂した全細胞構成状態に達した後、室温環境（約２５℃）で、全細胞電流を記録し、安定性を達成するために細胞を少なくとも１２０秒間記録し、安定した細胞を選択して試験を行った。試験全体過程中に、細胞を－８０ｍＶの電圧でクランプし、細胞クランプ電圧を＋２０ｍＶに脱分極させて、ｈＥＲＧカリウムチャネルを活性化し、２．５秒後に－５０ｍＶにクランプし、非アクティブ化を排除し、外向きのテール電流を生成した。テール電流のピークはｈＥＲＧ電流の値として使用された。上記の電圧モードは、１５秒ごとに電気生理学的試験のために細胞に適用された。０．１％ジメチルスルホキシド（溶媒）を含む外部溶液を細胞に加え、ベースラインを確立し、電流を３分間安定させた。化合物溶液を加えた後、該化合物の効果が安定状態に達するまでか、又は４分間以内に、細胞をテスト環境に保持した。化合物の異なる濃度勾配のテスト実験では、化合物を低濃度から高濃度までクランプされた細胞に加えた。化合物のテストが完了した後、電流が安定した状態に戻るまで、外部溶液で細胞を洗浄した。試験データは、Ｓｏｐｈｉｏｎにより提供されたＱｐａｔｃｈ分析ソフトウェア、Ｅｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ等によって分析した。
【0290】
上記の実験方法に従って対照化合物１と本発明の化合物のｈＥＲＧに対する阻害作用を測定した。結果を表５に示す。
【0291】
【表5】
【0292】
対照化合物１と比べて、本発明の化合物はより弱いｈＥＲＧ阻害活性を示し、化合物がＡＴＸ酵素活性を阻害するＩＣ５０値を組み合わせると、本発明の化合物がｈＥＲＧの阻害に対してより優れた安全ウィンドウを示し、有意な心臓安全性の利点を有することを示した。
【0293】
試験例６ ラットの薬物動態試験
ラット薬物動態試験において、１８０－２４０ｇの雄性ＳＤラット３匹を使用し、一晩絶食させ、１０ｍｇ／ｋｇを強制経口投与した。投与前、投与後１５、３０分、及び１、２、４、８、２４時間後に採血した。血液サンプルを８０００回転／分、４℃で、６分間遠心分離し、血漿を収集し、－２０℃で保存した。各時点の血漿を取り、内部標準を含む３－５倍量のアセトニトリル溶液を加えて混合し、１分間ボルテックスして混合し、１３０００回転／分、４℃で、１０分間遠心分離し、上清液を取って３倍量の水を加えて混合し、適切な量の混合液を取り、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行った。主な薬物動態パラメータをＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７．０ソフトウェア非コンパートメントモデルによって分析した。
ラット薬物動態試験において、１８０－２４０ｇの雄性ＳＤラット３匹を使用し、一晩絶食させ、１０ｍｇ／ｋｇを強制経口投与した。投与前、投与後１５、３０分、及び１、２、４、８、２４時間後に採血した。血液サンプルを８０００回転／分、４℃で、６分間遠心分離し、血漿を収集し、－２０℃で保存した。各時点の血漿を取り、内部標準を含む３－５倍量のアセトニトリル溶液を加えて混合し、１分間ボルテックスして混合し、１３０００回転／分、４℃で、１０分間遠心分離し、上清液を取って３倍量の水を加えて混合し、適切な量の混合液を取り、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行った。主な薬物動態パラメータをＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７．０ソフトウェア非コンパートメントモデルによって分析した。
【0294】
【表6】
【0295】
実験結果から分かるように、対照化合物１及び２と比べて、本発明の化合物は優れた薬物動態特性を示した。
【0296】
試験例７ マウス薬物動態試験
マウス薬物動態試験において、２０－２５ｇの雄性ＣＤ－１マウスを使用し、一晩絶食させ、１０ｍｇ／ｋｇを強制経口投与した。投与前、投与後１５、３０分、及び１、２、４、８、２４時間後に採血した。血液サンプルを８０００回転／分、４℃で、６分間遠心分離し、血漿を収集し、－２０℃で保存した。各時点の血漿を取り、内部標準を含む３－５倍量のアセトニトリル溶液を加えて混合し、１分間ボルテックスして混合し、１３０００回転／分、４℃で、１０分間遠心分離し、上清液を取って３倍量の水を加えて混合し、適切な量の混合液を取り、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行った。主な薬物動態パラメータをＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７．０ソフトウェア非コンパートメントモデルによって分析した。
マウス薬物動態試験において、２０－２５ｇの雄性ＣＤ－１マウスを使用し、一晩絶食させ、１０ｍｇ／ｋｇを強制経口投与した。投与前、投与後１５、３０分、及び１、２、４、８、２４時間後に採血した。血液サンプルを８０００回転／分、４℃で、６分間遠心分離し、血漿を収集し、－２０℃で保存した。各時点の血漿を取り、内部標準を含む３－５倍量のアセトニトリル溶液を加えて混合し、１分間ボルテックスして混合し、１３０００回転／分、４℃で、１０分間遠心分離し、上清液を取って３倍量の水を加えて混合し、適切な量の混合液を取り、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行った。主な薬物動態パラメータをＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７．０ソフトウェア非コンパートメントモデルによって分析した。
【0297】
【表7】
【0298】
実験結果から分かるように、対照化合物１と比べて、本発明の化合物は優れた薬物動態特性を示した。
【0299】
試験例８ 犬の薬物動態試験
犬の薬物動態試験において、８－１０ｋｇの雄性ビーグル犬を３匹使用し、一晩絶食させ、５ｍｇ／ｋｇ強制経口投与した。それ以外、操作はラット薬物動態試験と同様である。
犬の薬物動態試験において、８－１０ｋｇの雄性ビーグル犬を３匹使用し、一晩絶食させ、５ｍｇ／ｋｇ強制経口投与した。それ以外、操作はラット薬物動態試験と同様である。
【0300】
【表8】
【0301】
試験例９ 熱力学的溶解度試験
ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）、ｐＨ５．８のＦｅＳＳＩＦ溶液（タウロコール酸ナトリウム１０ｍＭ、レシチン２ｍＭ、水酸化ナトリウム８１．６５ｍＭ、塩化ナトリウム１２５．５ｍＭ、オレイン酸ナトリウム０．８ｍＭ、モノオレイン酸グリセロール５ｍＭ、マレイン酸５５．０２ｍＭを含む）、ｐＨ１．６のＦａＳＳＧＦ溶液（１Ｌ溶液には、タウロコール酸ナトリウム８０μＭ、レシチン２０μＭ、ペプシン０．１ｇ、塩化ナトリウム３４．２ｍＭが含まれる）を調製した。
ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）、ｐＨ５．８のＦｅＳＳＩＦ溶液（タウロコール酸ナトリウム１０ｍＭ、レシチン２ｍＭ、水酸化ナトリウム８１．６５ｍＭ、塩化ナトリウム１２５．５ｍＭ、オレイン酸ナトリウム０．８ｍＭ、モノオレイン酸グリセロール５ｍＭ、マレイン酸５５．０２ｍＭを含む）、ｐＨ１．６のＦａＳＳＧＦ溶液（１Ｌ溶液には、タウロコール酸ナトリウム８０μＭ、レシチン２０μＭ、ペプシン０．１ｇ、塩化ナトリウム３４．２ｍＭが含まれる）を調製した。
【0302】
化合物を正確に秤量し、調製したｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液、ｐＨ５．８のＦｅＳＳＩＦ溶液及びｐＨ１．６のＦａＳＳＧＦ溶液を加え、濃度が４ｍｇ／ｍＬの溶液を調製し、１０００ｒｐｍの回転数で１時間振とうした後、次に、室温で一晩インキュベートした。インキュベートした溶液を１２０００ｒｐｍの回転数で１０分間遠心分離し、溶解していない粒子を取り除き、上清液を新しい遠心分離管に移した。上清液を適切に希釈した後、内部標準を含むアセトニトリル溶液を加え、同じマトリックスで調製した標準曲線を定量に使用した。
【0303】
【表9】
【0304】
実験結果から分かるように、対照化合物１と比べて、本発明の化合物は、模擬胃液および模擬腸液、及び中性条件下での熱力学的溶解度はいずれも大幅に改善したため、人体への腸吸収度が大幅に改善され、経口投与は曝露量が高いと予測できるため、臨床投与量を減らし、臨床コンプライアンスを改善することができる。
【0305】
以上で本開示の実施例を開示したが、上記の実施例は例示であり、本開示を制限するものとして理解されるべきではないことを理解でき、当業者は、本開示の範囲内で上記実施例に対して変化、修正、置換及び変形を行うことができる。
【0306】
本願は、２０１９年９月６日に中国国家知識産権局に提出された２つの特許出願の優先権を主張しており、特許出願１の出願番号が２０１９１０８４１１５９．９で、出願名が「ピリミジン化合物及びその調製方法」であり、特許出願２の出願番号が２０１９１０８４６５４５．７で、出願名が「ピリミジン誘導体及びその使用」であり、且つそのすべての内容は援用によって本願に組み込まれる。