知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-11-21
(45)【発行日】2023-11-30
(54)【発明の名称】アリールプロピオン酸誘導体の調製方法
(51)【国際特許分類】
C07C 67/10 20060101AFI20231122BHJP
C07C 68/06 20200101ALI20231122BHJP
C07C 69/732 20060101ALI20231122BHJP
C07C 69/96 20060101ALI20231122BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20231122BHJP
【ＦＩ】
C07C67/10
C07C68/06
C07C69/732 Z
C07C69/96 Z
C07B61/00 300
【請求項の数】
6
(21)【出願番号】P 2022510806
(86)(22)【出願日】2021-09-08
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-19
(86)【国際出願番号】 CN2021117108
(87)【国際公開番号】W WO2022052936
(87)【国際公開日】2022-03-17
【審査請求日】2022-04-14
(31)【優先権主張番号】202010943996.5
(32)【優先日】2020-09-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】520099508
【氏名又は名称】南京海融医薬科技股▲フン▼有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】100110423
【弁理士】
【氏名又は名称】曾我 道治
(74)【代理人】
【識別番号】100111648
【弁理士】
【氏名又は名称】梶並 順
(74)【代理人】
【識別番号】100122437
【弁理士】
【氏名又は名称】大宅 一宏
(74)【代理人】
【識別番号】100209495
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 さおり
(72)【発明者】
【氏名】叶海
(72)【発明者】
【氏名】閔涛
(72)【発明者】
【氏名】呂田
(72)【発明者】
【氏名】周文亮
(72)【発明者】
【氏名】徐穎
(72)【発明者】
【氏名】馮雲慶
【審査官】早乙女 智美
(56)【参考文献】
【文献】中国特許出願公開第１１１６３５３０９（ＣＮ，Ａ）
【文献】特表２０１４－５２３９１１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１１－５０４４９５（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１４／０６５５７７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第９３／００２９９９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１２－５０８１６５（ＪＰ，Ａ）
【文献】Bandgar, Babasaheb P. et al.，Synthesis, Characterization, and Biological Evaluation of Novel Diclofenac Prodrugs，Journal of Medicinal Chemistry，2011年，54(5)，pp. 1202-1210
【文献】Yamakawa, N. et al.，Properties and Synthesis of 2-{2-Fluoro (or Bromo)-4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl}propanoic Acid: Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs with Low Membrane Permeabilizing and Gastric Lesion-Producing Activities，Journal of Medicinal Chemistry，2010年，53，pp. 7879-7882
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｃ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記化合物ａと化合物ｂとを反応させて式（Ｉ）で示される化合物を取得することを含む、式（Ｉ）の構造を有する化合物の調製方法。
【化1】
Ｘは塩素、臭素、またはヨウ素から選ばれ、Ｒ １ 、Ｒ ２ はそれぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基から選ばれ、Ｒ １ 、Ｒ ２ は同時に水素になれず、Ｒ ３ は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基から選ばれる。）
【請求項2】
前記調製方法は、有機溶剤の存在下で行われ、前記有機溶剤は、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、エチルプロピルエーテル、ｎ－ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ－ｎ－ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソペンチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテル、エチレンオキサイドおよび／またはプロピレンオキサイドのポリエーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、オクタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ジメチルカーボネート、ジブチルカーボネート、並びにエチレンカーボネートの少なくとも１種から選ばれる、請求項１に記載の調製方法。
【請求項3】
前記調製方法は、酸結合剤としての塩基の存在下で行われ、前記塩基は、有機塩基または無機塩基であり、前記無機塩基は、アミノナトリウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムメトキシド、カリウム－ｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸セシウムの少なくとも１種から選ばれ、前記有機塩基は、三級アミン、置換もしくは未置換のピリジン系、置換もしくは未置換のトリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリ－ｎ‐プロピルアミン、トリ－ｎ‐ブチルアミン、トリ－ｎ‐ヘキシルアミン、トリシクロへキシルアミン、Ｎ－メチルシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、２，３－または４－メチルピリジン、２－メチル－５－エチルピリジン、２，６－ジメチルピリジン、２，４，６－トリメチルピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、キノリン、メチルキノリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，４－ジアザシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，４－ジアザシクロヘキサン、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジアザビシクロオクタンＤＡＢＣＯ、ジアザビシクロノナンＤＢＮ、ジアザビシクロウンデカンＤＢＵ、ブチルイミダゾール、およびメチルイミダゾールの少なくとも１種から選ばれる、請求項１に記載の調製方法。
【請求項4】
前記調製方法は、相間移動触媒の存在下で行われ、前記相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムブロマイドＴＢＡＢ、テトラブチルアンモニウムクロライドＴＢＡＣ、テトラブチルアンモニウムヨージドＴＢＡＩ、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、および１８－クラウン６－エーテルから選ばれる、請求項１に記載の調製方法。
【請求項5】
前記調製方法の反応温度は－５～８０℃である、請求項１に記載の調製方法。
【請求項6】
前記調製方法の反応時間は０．５～２４ｈである、請求項１に記載の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
［関連出願の相互参照］
本願は、出願人が２０２０年９月９日に中国国家知的財産権局に提出した、特許出願番号が２０２０１０９４３９９６．５で、発明の名称が「ロキソプロフェン誘導体、医薬組成物、その調製方法および使用」である先行出願に対して、優先権の利益を主張するものであり、該先行出願の全文を引用により本願に援用する。
本願は、出願人が２０２０年９月９日に中国国家知的財産権局に提出した、特許出願番号が２０２０１０９４３９９６．５で、発明の名称が「ロキソプロフェン誘導体、医薬組成物、その調製方法および使用」である先行出願に対して、優先権の利益を主張するものであり、該先行出願の全文を引用により本願に援用する。
【0002】
本願は、薬剤分野に属し、具体的には、アリールプロピオン酸誘導体、その調製方法、使用、および前記アリールプロピオン酸誘導体を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0003】
ロキソプロフェンナトリウムは、日本第一三共株式会社により開発されたアリールプロピオン酸系非ステロイド性抗炎症薬剤であり、非選択的シクロオキシゲナーゼ阻害剤で、プロスタグランジンおよび不飽和脂肪酸の合成に対するアラキドン酸の触媒作用を阻害することにより、抗炎症鎮痛の薬効を発揮する。現在、ロキソプロフェンナトリウムは、臨床で経口製剤および外用製剤しかない。経口投与は、半減期が短く、１日３～４回投与する必要があるため、胃腸道への損傷を引き起こしやすく、特に長期間の服薬が必要となる患者または胃潰瘍患者には耐えられないことが多い。
【0004】
ロキソプロフェンナトリウムは、プロドラッグであり、人体内でカルボニルレダクターゼの作用により、シクロペンタノン基が立体選択的に還元され、理論的には、８つの立体異性体を生成し、その中で、主な生物学的活性を発揮するのは、その活性代謝産物である（Ｓ）－２－（４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）メチル）フェニル）プロピオン酸（化合物ａ）であり、その構造式は以下のとおりである。
【0005】
【化1】
【0006】
薬剤開発の段階で、ロキソプロフェン活性代謝物の外観がホワイトまたはオフホワイトの固体であり、純水への溶解度が低く、アルカリ性水溶液に溶解することが分かった。その理化学的安定性が悪く、高温、高湿、クールホワイトの蛍光ランプおよび紫外線ランプの条件で、粘着になって黄変する傾向があり、固体間が吸湿して接着しやすく、固体製剤の調製に困難をもたらす。そのため、ロキソプロフェンの活物質である化合物ａの構造を更に最適化して改良する必要が十分にある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本願は、ロキソプロフェンの活物質である化合物ａの構造を更に最適化することにより、活性代謝物のカルボキシル基を誘導体化し、一連のエステル系誘導体を設計して調製し、化合物自体に存在する溶解度が悪く、安定性が悪いという欠陥を克服するとともに、ロキソプロフェンナトリウムに対して投与量を低減する。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本願は、アリールプロピオン酸誘導体、医薬組成物、その調製方法および使用を提供する。
【0009】
態様１において、本願は、式（Ｉ）で示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であるアリールプロピオン酸誘導体を提供する。
【0010】
【化2】
【0011】
（ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同じまたは異なり、それぞれ独立して水素、Ｃ１～４０アルキル基、Ｃ２～４０アルケニル基、Ｃ２～４０アルキニル基、Ｃ１～４０アルコキシ基、Ｃ３～４０シクロアルキル基、Ｃ３～４０シクロアルキルオキシ基、３～２０員ヘテロ環基、Ｃ６～２０アリール基、５～２０員ヘテロアリール基、または１つ、２つまたは複数のＲａで置換された３～２０員ヘテロ環基から選ばれ、各Ｒａは同じまたは異なり、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１～４０アルキル基、Ｃ１～４０アルコキシ基、Ｃ６～２０アリールアシル基から選ばれる。）
【0012】
本願の実施形態によれば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同じまたは異なり、それぞれ独立して水素、Ｃ１～２０アルキル基、Ｃ２～２０アルケニル基、Ｃ２～２０アルキニル基、Ｃ１～２０アルコキシ基、Ｃ３～２０シクロアルキル基、Ｃ３～２０シクロアルキルオキシ基、５～１０員ヘテロ環基、Ｃ６～１４アリール基、５～１４員ヘテロアリール基、または１つ、２つまたは複数のＲａで置換された５～１４員ヘテロ環基から選ばれ、各Ｒａは同じまたは異なり、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１～２０アルキル基、Ｃ１～２０アルコキシ基、Ｃ６～２０アリールアシル基から選ばれる。
【0013】
本願の実施形態によれば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同じまたは異なり、それぞれ独立して水素、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８アルコキシ基、Ｃ３～８シクロアルキル基、Ｃ３～８シクロアルキルオキシ基、５～１０員ヘテロ環基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、または１つ、２つまたは複数のＲａで置換された５～１０員ヘテロ環基から選ばれ、各Ｒａは同じまたは異なり、それぞれ独立してＣ６～１０アリールアシル基から選ばれる。
【0014】
本願の実施形態によれば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同じまたは異なり、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ３～６シクロアルキル基、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ基、５～８員ヘテロ環基、Ｃ６～８アリール基、５～８員ヘテロアリール基、または１つ、２つまたは複数のＲａで置換された５～８員ヘテロ環基から選ばれ、各Ｒａは同じまたは異なり、それぞれ独立してＣ６～１０アリールアシル基から選ばれ、例えば、フェニルアシル基である。
【0015】
本願の実施形態によれば、Ｒ１は、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基から選ばれ、Ｒ２は、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基から選ばれ、Ｒ３は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔ－ブトキシ基、イソブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、または
等から選ばれ、
は連結部位を表す。
【化3】
【化4】
【0016】
本願の実施形態によれば、式（Ｉ）で示される化合物は以下の構造から選ばれることが好ましい。
【0017】
【化5】
【0018】
態様２において、本願は、下記化合物ａと化合物ｂとを反応させて式（Ｉ）で示される化合物を取得することを含む、構造式（Ｉ）で示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の調製方法を提供する。
【0019】
【化6】
【0020】
（ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、いずれも独立して上記定義を有し、
Ｌは、ハロゲン、ヒドロキシ基のような脱離基から選ばれ、
化合物ａは、ロキソプロフェン活性代謝物である（Ｓ）－２－（４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）メチル）フェニル）プロピオン酸である。）
Ｌは、ハロゲン、ヒドロキシ基のような脱離基から選ばれ、
化合物ａは、ロキソプロフェン活性代謝物である（Ｓ）－２－（４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）メチル）フェニル）プロピオン酸である。）
【0021】
本願の実施形態によれば、前記化合物ｂは、以下のような構造式３または構造式４で示される化合物から選ばれる。
【0022】
【化7】
【0023】
（ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、いずれも独立して上記定義を有し、
Ｘは塩素、臭素、またはヨウ素から選ばれる。）
Ｘは塩素、臭素、またはヨウ素から選ばれる。）
【0024】
本願の実施形態によれば、前記調製方法は、有機溶剤の存在下で行うことができ、例えば、前記有機溶剤は、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、エーテル系（例えば、エチルプロピルエーテル、ｎ－ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ－ｎ－ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソペンチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテル、およびエチレンオキサイドおよび／またはプロピレンオキサイドのポリエーテル）、脂肪族、環脂肪族、または芳香族炭化水素系（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン）、フッ素および塩素原子で置換可能な系（例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼン）、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、オクタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、キシレン、およびエステル系（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ジメチルカーボネート、ジブチルカーボネート、またはエチレンカーボネート）の少なくとも１種から選ばれてもよい。
【0025】
本願の実施形態によれば、前記調製方法は、塩基のような酸結合剤の存在下で行うことができる。前記塩基は、有機塩基または無機塩基であってもよく、ここで、前記無機塩基は、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属の水素化物、水酸化物、アルコキシド、酢酸塩、フッ化物、リン酸塩、炭酸塩および炭酸水素塩の少なくとも１種から選ばれてもよく、好適な塩基は、アミノナトリウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムメトキシド、カリウム－ｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸セシウムであり、前記有機塩基は、三級アミン、置換もしくは未置換のピリジン系、置換もしくは未置換のトリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリ－ｎ‐プロピルアミン、トリ－ｎ‐ブチルアミン、トリ－ｎ‐ヘキシルアミン、トリシクロへキシルアミン、Ｎ－メチルシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、２，３－または４－メチルピリジン、２－メチル－５－エチルピリジン、２，６－ジメチルピリジン、２，４，６－トリメチルピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、キノリン、メチルキノリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，４－ジアザシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，４－ジアザシクロヘキサン、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノナン（ＤＢＮ）、ジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）、ブチルイミダゾール、またはメチルイミダゾールの少なくとも１種から選ばれてもよい。
【0026】
本願の実施形態によれば、前記調製方法は、相間移動触媒のような触媒の存在下で行うことができ、ここで、前記触媒は、テトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）、テトラブチルアンモニウムクロライド（ＴＢＡＣ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、または１８－クラウン６－エーテルから選ばれてもよい。
【0027】
本願の実施形態によれば、前記調製方法の反応温度は－５～８０℃であり、例えば、０～５０℃であり、例示的には、１０℃、２０℃、２５℃、３０℃、４０℃である。
【0028】
本願の実施形態によれば、前記調製方法の反応時間は０．５～２４ｈであり、例えば、１～１２ｈであり、例示的には、１ｈ、２ｈ、３ｈ、４ｈ、５ｈ、６ｈである。
【0029】
本願の実施形態によれば、構造式（Ｉ）で示される化合物は、構造式１または構造式２で示される化合物を有する。
【0030】
【化8】
【0031】
【化9】
【0032】
本願に係る構造式１で示される化合物の調製方法は、反応式が以下のとおりである。
【0033】
【化10】
【0034】
（ただし、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等であり、Ｒ１、Ｒ２は同時に水素であることができず、Ｒ３は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。）
【0035】
構造式１で示される化合物の調製方法は以下のとおりである。
【0036】
一定の温度で、一定量の化合物ａ、構造式（３）で示される化合物
（Ｘは、塩素、臭素、またはヨウ素であり、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等であり、Ｒ１、Ｒ２は同時に水素であることができず、Ｒ３は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等である）を反応容器に入れ、適量の反応溶剤を加えて混合させ、その後、反応容器に酸結合剤をゆっくりと添加し、添加が終了した後、反応液を一定の温度でしばらく撹拌反応させる。ＸがＣｌである場合、反応で相間移動触媒を加えたり加熱したりすることにより、反応の進行を加速することができる。反応後処理では、反応液を抽出して洗浄して乾燥してから濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより目的化合物を取得する。
【化11】
【0037】
ここで、調製過程において、反応温度は－５～８０℃で、総反応時間は０．５～２４ｈであり、使用される酸結合剤は、無機塩基であるＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、または有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＤＩＥＡ、ＤＢＵのうちの１種または複数種であり、反応溶剤は、アセトン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、酢酸エチル、またはエチルエーテルのうちの１種または複数種であり、使用される相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムブロマイド、１８－クラウン６－エーテル等であってもよく、具体的な化合物の合成実験方法は、具体的な実施例を参照する。
【0038】
本願に係る構造式２で示される化合物の調製方法は、反応式が以下のとおりである。
【化12】
【0039】
（ただし、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等であり、Ｒ１、Ｒ２は同時に水素であることができず、Ｒ３は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等である。）
【0040】
構造式２で示される化合物の調製方法は以下のとおりである。
【0041】
一定の温度で、一定量の化合物ａ、構造式（４）で示される化合物
（Ｘは、塩素、臭素、またはヨウ素であり、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等であり、Ｒ１、Ｒ２は同時に水素であることができず、Ｒ３は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、または
等である。）を反応容器に入れ、適量の反応溶剤を加えて混合させ、その後、反応容器に酸結合剤をゆっくりと添加し、添加が終了した後、反応液を一定の温度でしばらく撹拌反応させる。ＸがＣｌである場合、反応で相間移動触媒を加えたり加熱したりすることにより、反応の進行を加速することができる。反応後処理では、反応液を抽出して洗浄して乾燥してから濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより目的化合物を取得する。
【化13】
【化14】
【0042】
ここで、調製過程において、反応温度は－５～８０℃で、総反応時間は０．５～２４ｈであり、使用される酸結合剤は、無機塩基であるＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、または有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＤＩＥＡ、ＤＢＵのうちの１種または複数種であり、反応溶剤は、アセトン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、酢酸エチル、またはエチルエーテルのうちの１種または複数種であり、使用される相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムブロマイド、１８－クラウン６－エーテル等であってもよく、具体的な化合物の合成実験方法は、具体的な実施例を参照する。
【0043】
本願の実施形態によれば、Ｒ２が水素である場合、構造式３で示されるハロゲン化有機酸エステルの調製方法は、触媒の存在下でアルデヒドと有機酸塩化物または有機酸臭化物とを反応させて調製することを含む。
【0044】
反応式は以下のとおりである。
【0045】
【化15】
【0046】
（ただし、Ｘは塩素または臭素であり、Ｒ１は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等であり、Ｒ３は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等である。）
【0047】
構造式（３）で示される化合物の調製方法は以下のとおりである。
【0048】
一定の温度で、一定量のアルキル酸塩化物またはアルキル酸臭化物
（Ｒ２は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等である）と触媒（例えば、ＺｎＣｌ２）とを反応容器に入れ、反応溶剤を加えて撹拌し続け、Ｎ２で反応容器を３回置換した後、アルデヒド系化合物
（Ｒ１は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等である）を反応容器にゆっくりと添加し、添加が終了した後、反応を調整して一定の温度でしばらく反応させ、その後、反応液を濃縮して溶剤を除去し、洗浄し、濃縮し、または蒸留により目的化合物を取得する。
【化16】
【化17】
【0049】
ここで、上記調製過程において、反応温度は－５～８０℃で、総反応時間は１～８ｈであり、ここで、
が酸塩化物である場合（Ｘは塩素である）、アルデヒドと反応させる際に加熱する必要があり、且つ反応時間が長い。使用される触媒は、一般的にＺｎＣｌ２であり、使用される溶剤はアセトン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、トルエン、またはエチルエーテルのうちの１種または複数種であり、具体的な化合物の合成実験方法は、具体的な実施例を参照する。
【化18】
【0050】
本願の実施形態によれば、Ｒ２が水素である場合、構造式４で示されるハロゲン化有機カーボネート（Ｘは塩素またはヨウ素である）の調製方法は、まず、有機アルデヒドとトリホスゲンとを低温で反応させてクロロアルキルクロロホルメート中間体を取得し、その後、クロロアルキルクロロホルメートと対応する有機アルコールとを反応させて塩素化有機カーボネートを取得することを含む。塩素化有機カーボネートとＮａＩとを更に反応させてヨウ化有機カーボネートを合成することができる。
【0051】
反応式は以下のとおりである。
【0052】
【化19】
【0053】
（ただし、Ｒ１は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等であり、Ｒ３は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等である。）
【0054】
本願の実施形態によれば、構造式４で示される塩素化有機カーボネート（ＸはＣｌである）の調製方法は以下のとおりである。
【0055】
ステップ１において、トリホスゲン、酸結合剤及び反応溶剤を反応容器に入れ、反応容器を低温環境に置き、Ｎ２の保護下で、アルデヒド系化合物
を上記反応容器にゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、０℃でしばらく反応させ続け、その後、減圧下で排気（排除されたガスをアルカリ液で吸収する）し、残液を室温にて減圧下で濃縮して溶剤を除去し、蒸留法によりクロロアルキルクロロホルメートを取得する。
【化20】
【0056】
ステップ２において、前のステップでそれぞれ得られたクロロアルキルクロロホルメートとアルキルアルコールＲ３－ＯＨとを反応溶剤を含む無水無酸素の反応容器に入れ、０℃の氷浴条件に置き、その中に酸結合剤（例えば、ピリジン等）をゆっくりと添加し、添加が終了した後、反応液を室温下に移してしばらく撹拌反応させ、その後、反応液を洗浄し、乾燥して減圧下で濃縮した後、構造式４の塩素化有機カーボネート（ＸはＣｌである）を取得する。
【0057】
ステップ３において、Ｎ２の保護下で、前段階で調製された塩素化有機カーボネート、無水ＮａＩ、相間移動触媒、または乾燥剤等を反応フラスコに入れ、溶剤を加えて混合した後、しばらく加熱反応させ、その後、反応液を室温に降温し、５％～２５％のチオ硫酸ナトリウム、水、飽和食塩水で順に洗浄し、乾燥し、濃縮して溶剤を除去した後、または更に蒸留により、ヨウ化有機カーボネートを取得する。
【0058】
ここで、上記調製過程において、反応溶剤は、アセトン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、またはエチルエーテルのうちの１種または複数種であってもよく、使用される酸結合剤は、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ、ＤＢＵ、またはＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３のうちの１種または複数種であってもよく、反応時間は、一般的に０．５～２ｈであり、最終的に得られた化合物は、精製せずに直接次の反応を行うことができる。具体的な化合物の合成実験方法は、具体的な実施例を参照する。
【0059】
本願の実施形態によれば、本願は、構造式４で示されるヨウ化有機カーボネート（構造式４においてＸはヨウ素である）の調製方法を提供し、前記方法は、前段階で調製された塩素化有機カーボネートとＮａＩとを反応させることにより調製することである。
【0060】
反応式は以下のとおりである。
【0061】
【化21】
【0062】
（ただし、Ｒ１は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等であり、Ｒ３は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等である。）
【0063】
上記ヨウ化有機カーボネート（構造式４において、Ｘはヨウ素である）の調製方法は以下のとおりである。Ｎ２の保護下で、前段階で調製された塩素化有機カーボネート、無水ＮａＩ、相間移動触媒、または乾燥剤等を反応フラスコに入れ、溶剤を加えて混合した後、しばらく加熱反応させ、その後、反応液を室温に降温し、５％～２５％のチオ硫酸ナトリウム、水、飽和食塩水で順に洗浄し、乾燥し、濃縮して溶剤を除去した後、または更に蒸留により、ヨウ化有機カーボネートを取得する。
【0064】
ここで、上記調製過程において、使用される相間移動触媒は、１８－クラウン６－エーテル、テトラブチルアンモニウムブロマイド等であってもよく、反応中に添加可能な乾燥剤は、ＣａＣｌ２、ＭｇＳＯ４、Ｎａ２ＳＯ４等であってもよく、反応溶剤は、アセトニトリル、酢酸エチル、ＤＭＦ、トルエン、テトラヒドロフラン、ＤＭＡｃ等であってもよく、反応温度は２５～１００℃であり、反応時間は１～１２ｈである。
【0065】
態様３において、本願は、上記構造式（Ｉ）で示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の、非ステロイド性抗炎症薬剤の調製における使用を提供する。
【0066】
本願の実施形態によれば、前記薬剤は、関節リウマチ、腰痛症、偏頭痛、神経痛、肩関節周囲炎、変形性膝関節症の治療、頸肩腕症候群の消炎および／または鎮痛、手術後、外傷後、または抜歯後の鎮痛および／または消炎、急性上気道炎の解熱および／または鎮痛に使用できる。
【0067】
本願は、関節リウマチ、腰痛症、偏頭痛、神経痛、肩関節周囲炎、変形性膝関節症を治療し、頸肩腕症候群を消炎および／または鎮痛し、手術後、外傷後、または抜歯後に鎮痛および／または消炎し、急性上気道炎を解熱および／または鎮痛する方法を更に提供し、予防または治療に有効な量の構造式（Ｉ）で示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物のうちの少なくとも１種を患者に投与することを含む。
【0068】
いくつかの実施形態において、前記患者はヒトである。
【0069】
本願は、関節リウマチ、腰痛症、偏頭痛、神経痛、肩関節周囲炎、変形性膝関節症を治療し、頸肩腕症候群を消炎および／または鎮痛し、手術後、外傷後、または抜歯後に鎮痛および／または消炎し、急性上気道炎を解熱および／または鎮痛するための構造式（１）で示される化合物、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を更に提供する。
【0070】
薬剤とする場合、医薬組成物の形態で本願の化合物を投与することができる。これらの組成物は、薬剤分野でよく知られている方式で調製でき、且つ、局所的または全身的に治療する必要があるか否か、または治療対象となる領域に依存して、様々なルートを介して投与することができる。局所的（例えば、経皮、皮膚、目、および鼻内、膣および直腸を含む粘膜投与）、経肺（例えば、噴霧器、気管内、鼻内を介して粉末またはエアゾール剤を吸い込むまたは吹き込む）、経口、または非経口投与が可能である。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹膜内、または筋肉内注射あるいは輸液を含む。あるいは、鞘内もしくは脳室内のような頭蓋内に投与される。１回の投与量が大きい形態で非経口投与してもよいし、連続灌流ポンプのようなものにより投与してもよい。局所的投与される薬用組成物および製剤は、経皮パッチ、軟膏、洗剤、クリーム剤、ゲル剤、点滴剤、坐剤、スプレー剤、液剤、脂肪エマルジョン注射剤および散剤を含んでもよい。通常の薬剤担体、水、粉末、または油性基剤、増稠剤等は必須または必要である可能性がある。
【0071】
本願の医薬組成物を調製する場合、通常、活性成分と賦形剤とを混合させ、賦形剤により希釈したり、カプセル、試薬カートリッジ、紙、または他の容器形態の担体内に装入したりする。賦形剤が希釈剤として使用される場合、溶媒、担体、または活性成分の媒体として使用される固体、半固体、または液体の物質であってもよい。そのため、組成物は、タブレット、丸剤、散剤、カプセル剤、注射剤、錠剤、試薬カートリッジ、オブラート、エリキシル剤、懸濁化剤、乳剤、溶液剤、点眼液、シロップ剤、ゲル剤、軟膏剤、エアゾール剤（固体または液体溶媒に可溶）、またはパップ剤という形態と、例えば、１０重量％の活性化合物を含む軟膏剤、ソフト・ハードゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射溶液および無菌包装粉末のような形態であってもよい。
【0072】
適当な賦形剤のいくつかの実例は、乳糖、グルコース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガントガム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースを含む。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油のような潤滑剤と、湿潤剤と、乳化剤および懸濁剤と、安息香酸メチルおよび安息香酸ヒドロキシプロピルのような防腐剤と、甘味料および矯味剤とを更に含んでもよい。患者に投与した後に活性成分を即放するか、徐放するか、または活性成分の放出を遅延させる作用を提供するように、本分野でよく知られている方法を使用することにより本願の組成物を調製することができる。
【0073】
単位剤形で組成物を調製することができ、１薬用量あたり約５～１０００ｍｇ、更に、通常、約１００～５００ｍｇの活性成分を含む。「単位剤形」という用語は、物理的に分離された、ヒト患者および他の哺乳動物に適用される単一の薬用量単位を意味し、各単位には、適当な薬剤賦形剤と混合する、計算により必要な治療効果が産生可能な所定量の活性物質が含まれる。
【0074】
活性化合物の有効量の範囲が大きい可能性があり、通常、薬用有効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常、医師により、治療される病態、選択される投与ルート、投与される実際の化合物、患者個体の年齢、重量および反応、患者の症状の重症度等という関連状況に応じて決定されることが理解できる。
【0075】
錠剤のような固体組成物を調製する場合、主な活性成分と薬剤賦形剤とを混合させ、本願の化合物を含む均一な混合物の固体予備調製物組成物を形成する。これらの予備調製物組成物が均一であると言う場合、活性成分が通常組成物全体に均一に分布し、該組成物を容易に錠剤、丸剤およびカプセル剤のような同等の有効な単位剤形に分割できることを意味する。その後、該固体予備調製物を、上記タイプの、例えば、約０．１～１０００ｍｇの本願の活性成分を含む単位剤形に分割する。
【0076】
本願の錠剤または丸剤をコーティングまたは複合し、長期間作用の利点を提供する剤形を取得することができる。例えば、錠剤または丸剤は内用量および外用量の成分を含み、後者は前者の皮膜形態である。腸溶層を介して２種の成分を隔離することができ、腸溶層は、胃内で崩壊を阻止し、内成分を完全に十二指腸を通過させるかまたは放出を遅延させることに用いられる。複数種の物質はこのような腸溶層またはコーティング剤に使用でき、このような物質は、複数種の高分子酸および高分子酸とこのような物質（例えば、セラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロース）との混合物を含む。
【0077】
その中に本願の化合物および組成物が混入されてもよく、経口または注射投与用の液体形態は、水溶液、適当に矯味するシロップ剤、水または油懸濁液、綿実油、ゴマ油、中鎖油、ヤシ油、または落花生油のような食用油を用いて調製された乳剤、エリキシル剤、および類似する薬用溶媒を含む。
【0078】
吸い込みまたは吹き込み用の組成物は、医薬的に許容される水もしくは有機溶剤またはその混合物に溶解した溶液剤および懸濁液、散剤を含む。液体または固体組成物は、上述した適当な医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、経口または鼻呼吸ルートを介して組成物を投与し、局所的または全身的な作用を実現する。不活性ガスを使用することにより組成物を霧化することができる。直接霧化装置により霧化溶液を吸い込んでもよいし、霧化装置がマスクカーテンまたは間欠陽圧呼吸器に接続されてもよい。経口または適当な方式で製剤を送達する装置により経鼻で溶液、懸濁液、または粉末組成物を投与することができる。
【0079】
患者に投与される化合物または組成物の量は固定ではなく、投与される薬剤、予防または治療のような投与の目的、患者の状態、投与の方式等に依存する。治療用の場合、疾患およびその合併症の症状を十分に治癒または少なくとも部分的に抑制する量の組成物を疾患に罹患した患者に投与することができる。有効用量は、治療される疾患の状態および臨床の主治医の判断に依存すべきであり、該判断は、例えば、疾患の重症度、患者の年齢、体重および一般的な状況等の要素に依存する。
【0080】
患者に投与される組成物は、上記薬用組成物の形態であってもよい。通常の滅菌技術または濾過可能な滅菌によりこれらの組成物を滅菌することができる。水溶液を包装してそのまま使用してもよいし、凍結乾燥して投与前に凍結乾燥した製剤と無菌水性担体とを混合してもよい。化合物製剤のｐＨは通常３～１１であり、より好ましくは５～９であり、最も好ましくは７～８である。前記賦形剤、担体、または安定化剤を使用すると、薬剤塩を形成することが理解できる。
【0081】
本願に係る化合物の治療用量は、例えば、治療の具体的な用途、化合物を投与する方式、患者の健康および状態、および処方箋を作成する医師の判断により決定される。本願に係る化合物の薬用組成物における割合または濃度は固定ではなく、用量、化学特性（例えば、疎水性）および投与ルートを含む様々な要素に依存する。例えば、約０．１～１０％ｗ／ｖの該化合物を含む生理的緩衝水溶液で本願に係る化合物を提供することができ、非経口投与に使用される。いくつかの典型的な用量範囲は約１μｇ／ｋｇ～約１ｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態において、用量範囲は約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。用量は、疾患または病態の種類および進行度合い、具体的な患者の一般的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的効力、賦形剤製剤およびその投与ルートのような変数に依存する可能性が高い。ｉｎｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験システムから導出された用量－反応曲線により外挿し、有効用量を取得することができる。
【図面の簡単な説明】
【0082】
【図1】本願に係る化合物１の水素スペクトルである。
【図2】本願に係る化合物１の質量分析スペクトルである。
【図3】本願に係る化合物７の水素スペクトルである。
【図4】本願に係る化合物７の質量分析スペクトルである。
【図5】本願に係る化合物１および化合物７のヒト血漿中での分解状況である。
【図6】本願に係る化合物１および化合物７のヒト血漿中での生成状況である。
【発明を実施するための形態】
【0083】
以下、具体的な実施例を参照しながら本願の技術案について更に詳細に説明する。以下の実施例は、本願を例示的に説明して解釈するためのものに過ぎず、本願の保護範囲を限定するものではないことが理解されるべきである。本願の上記内容に基づいて実現される技術は、全て本願の保護しようとする範囲内に含まれる。
【0084】
特に断りのない限り、以下の実施例で使用される原料および試薬は、全て市販品であるか、または既知の方法で調製できるものである。
【0085】
本願は、アリールプロピオン酸誘導体を提供し、該化合物は、構造式１または構造式２の構造を有する。
【0086】
【化22】
【0087】
【化23】
【0088】
（ただし、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等であり、Ｒ１、Ｒ２は同時に水素であることができず、Ｒ３は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、または
等である。）
【化24】
【0089】
合成の一般式１（構造式１の化合物Ｎ７～Ｎ１２について）
【0090】
【化25】
【0091】
（Ｘは、塩素、臭素、またはヨウ素であり、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等であり、Ｒ１、Ｒ２は同時に水素であることができず、Ｒ３は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、または
等である。）
【化26】
【0092】
合成の一般的な方法は以下のとおりである。
【0093】
ヨウ化有機酸エステルを合成した。Ｎ２の保護下で、購入されたまたは前段階で調製された塩素化有機カーボネート、無水ＮａＩ、相間移動触媒および乾燥剤等を反応フラスコに入れ、溶剤を加えて混合した後、一定の温度でしばらく反応させ、その後、反応液を室温に降温し、５％～２５％のチオ硫酸ナトリウム、水、飽和食塩水で順に洗浄し、乾燥し、濃縮して溶剤を除去した後、または更に蒸留により、ヨウ化有機酸エステルを取得する。
【0094】
構造式（１）の関連化合物を合成した。一定量の化合物ａ（１．０ｅｑ）、酸結合剤（１．０ｅｑ）を反応容器に入れ、適量の反応溶剤を加えて混合させた後、反応容器に構造（３）で示される化合物
（Ｘは、塩素、臭素、またはヨウ素であり、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等であり、Ｒ１、Ｒ２は同時に水素であることができず、Ｒ３は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等である。）をゆっくりと添加し、添加が終了した後、反応液を一定の温度でしばらく撹拌反応させる。ここで、ＸがＣｌである場合、反応で相間移動触媒を加えたり加熱したりすることにより、反応の進行を加速することができる。反応後処理では、反応液を抽出、洗浄、乾燥してから濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物を取得する。
【化27】
【0095】
合成の一般式２（構造式２の化合物Ｎ１～Ｎ６、Ｎ１３～Ｎ１５について）
【0096】
【化28】
【0097】
合成の一般的な方法は以下のとおりである。
【0098】
Ｒ２が水素である場合、塩素化有機カーボネートの合成は、以下のような一般的な方法を有する。
【0099】
クロロアルキルクロロホルメートを合成した。トリホスゲン、酸結合剤および反応溶剤を反応容器に入れ、反応容器を低温環境に置き、Ｎ２の保護下で、アルデヒド系化合物
を上記反応容器にゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、０℃でしばらく反応させ続け、その後、減圧下で排気（排除されたガスをアルカリ液で吸収する）し、残液を室温にて減圧下で濃縮して溶剤を除去し、蒸留法によりクロロアルキルクロロホルメートを取得する。
【化29】
【0100】
塩素化有機カーボネートを合成した。前のステップでそれぞれ得られたクロロアルキルクロロホルメートとアルキルアルコールＲ３－ＯＨとを無水無酸素の反応溶剤を含む反応容器に入れ、０℃の氷浴条件に置き、その中に酸結合剤（例えば、ピリジン等）をゆっくりと添加し、添加が終了した後、反応液を室温下に移してしばらく撹拌反応させる。その後、反応液を洗浄し、乾燥して減圧下で濃縮した後、構造式（４）の塩素化有機カーボネート（ＸはＣｌである）を取得する。
【0101】
任意のＲ１、Ｒ２基に対し、構造式２の化合物の合成は、以下のような一般的な方法を有する。
【0102】
ヨウ化有機カーボネートを合成した。Ｎ２の保護下で、購入されたまたは前段階で調製された塩素化有機カーボネート、無水ＮａＩ、相間移動触媒、または乾燥剤等を反応フラスコに入れ、溶剤を加えて混合した後、しばらく加熱反応させ、その後、反応液を室温に降温し、５％～２５％のチオ硫酸ナトリウム、水、飽和食塩水で順に洗浄し、乾燥し、濃縮して溶剤を除去した後、または更に蒸留により、ヨウ化有機カーボネートを取得する。
【0103】
構造式２で示される化合物を合成した。一定の温度で、一定量のイブプロフェンと、酸結合剤とを反応容器に入れ、適量の反応溶剤を加えて混合させた後、反応容器に構造式４で示される化合物
（Ｘは、塩素、臭素、またはヨウ素であり、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等であり、Ｒ１、Ｒ２は同時に水素であることができず、Ｒ３は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等である。）をゆっくりと添加し、添加が終了した後、反応液を一定の温度でしばらく撹拌反応させる。ＸがＣｌである場合、反応でＮａＩ／ＫＩ、相間移動触媒を加えたり、加熱したりすることにより、反応の進行を加速することができる。反応後処理では、反応液を抽出、洗浄、乾燥してから濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物を取得する。
【化30】
【実施例1】
【0104】
化合物１の合成について、反応式は以下のとおりである。
【0105】
【化31】
【0106】
１－ヨードエチルエチルカーボネートを合成した。１－クロロエチルエチルカーボネート（２．４３４ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した１００ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、無水ＮａＩ（２．１４ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（５１．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、無水ＣａＣｌ２（６４９ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、８０℃に加熱して３ｈ還流反応させた。反応フラスコに水を加え、振ってから分液し、ＥＡ層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、褐色油状物である１－ヨードエチルエチルカーボネートを取得し、精製せずに直接次の反応に使用した。
【0107】
化合物１を合成した。室温下で、化合物ａ（０．７１７ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した５０ｍＬの一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、その後、１－ヨードエチルエチルカーボネート（２．１１６ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、その後、ＤＢＵ（０．４４３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、室温で一晩撹拌して反応させた。反応フラスコに水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、分液し、有機層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により目的生成物（０．７６８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を取得し、収率が７３．０％であった。
【0108】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ）δ７．１９（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８－６．８２（ｍ， １Ｈ）， ４．２５（ｓ， １Ｈ）， ４．１５－４．２４（ｍ， ２Ｈ）， ３．５９－３．６９（ｍ， ２Ｈ）， ２．７８（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５－１．９２（ｍ， ２Ｈ）， １．５１－１．５５（ｍ， ３Ｈ）， １．３９－１．７０（ｍ， ４Ｈ）， １．３５（ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．２７－１．３３（ｍ， ３Ｈ）， １．１２－１．１３（ｍ， １Ｈ）．
【実施例2】
【0109】
化合物２の合成について、反応式は以下のとおりである。
【0110】
【化32】
【0111】
１－ヨードエチルイソプロピルカーボネートを合成した。１－クロロエチルイソプロピルカーボネート（２．６００ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した１００ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、無水ＮａＩ（２．０９ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（５０．５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、無水ＣａＣｌ２（６２５．７８ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１２ｍＬ）を加え、８０℃に加熱して３ｈ還流反応させた。反応フラスコに水を加え、振ってから分液し、ＥＡ層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、褐色油状物である１－ヨードエチルイソプロピルカーボネートを取得し、精製せずに直接次の反応に使用した。
【0112】
化合物２を合成した。室温下で、化合物ａ（１．９８０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した５０ｍＬの一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、その後、１－ヨードエチルイソプロピルカーボネート（３．１１１ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、その後、ＤＢＵ（１．２００ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、室温で一晩撹拌して反応させた。反応フラスコに水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、分液し、有機層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により目的生成物（２．０１６ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を取得し、収率が６６．８％であった。
【0113】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ）δ７．１９（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８－６．８２（ｍ， １Ｈ）， ４．６９－４．８２（ｍ， １Ｈ）， ４．２５（ｓ， １Ｈ）， ３．５９－３．６９（ｍ， ２Ｈ）， ２．７８（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５－１．９２（ｍ， ２Ｈ）， １．５１－１．５５（ｍ， ３Ｈ）， １．３９－１．７０（ｍ， ４Ｈ）， １．３５（ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．２６－１．３３（ｍ， ６Ｈ）， １．１２－１．１３（ｍ， １Ｈ）．
【実施例3】
【0114】
化合物３の合成について、反応式は以下のとおりである。
【0115】
【化33】
【0116】
まず、１－クロロプロピルクロロホルメートを合成した。トリホスゲン（１０．０３ｇ、３３．７０ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの三つ口反応フラスコに入れ、１５ｍＬの無水ジクロロメタンを加え、反応フラスコをＡｒガスで３回置換し、反応フラスコを－２０℃のコールドトラップに移して撹拌し続けた。ピリジン（０．５４０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を秤量して５ｍＬのジクロロメタンで希釈した後、反応フラスコに入れた。その後、ｎ－プロピオンアルデヒド（４．６０２ｇ、７９．２０ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、コールドトラップの温度を－２０℃に設定し、２０ｈ反応させ続けた。水ポンプを、ＫＯＨ水溶液を含む反応フラスコと連結して抽気処理を５ｍｉｎ行った後、反応フラスコをコールドトラップから移し出し、減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、その後、蒸留により無色ないし淡黄色油状物である１－クロロプロピルクロロホルメートを３．９１ｇ取得し、収率が７３．２％であった。
【0117】
次に、１－クロロプロピルエチルカーボネートを合成した。１－クロロプロピルクロロホルメート（１．０１１ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した二つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬの無水ＤＣＭを加えて撹拌し続け、エタノール（０．４４０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、反応フラスコを氷水浴に移して撹拌し続け、ピリジン（０．６３１ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコにゆっくりと加え、滴下中に白色の固体が現れ、滴下が終了した後、反応フラスコを室温に移して反応を１ｈ行った。反応フラスコに１０ｍＬの水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＫＨＳＯ４でｐＨ＝３～４となるまで洗浄し、その後、中性近くまで水洗し、更に、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して無色油状物である１－クロロプロピルクロロホルメートを０．７６６ｇ取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0118】
１－ヨードプロピルエチルカーボネートを合成した。１－クロロプロピルエチルカーボネート（０．７６６ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した１００ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、無水ＮａＩ（６１４．５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（１４．８６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、無水ＣａＣｌ２（１８４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（７ｍＬ）を加え、８０℃に加熱して３ｈ還流反応させた。反応フラスコに水を加え、振ってから分液し、ＥＡ層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、褐色油状物である１－ヨードプロピルエチルカーボネートを０．７５７ｇ取得し、精製せずに直接次の反応に使用した。
【0119】
化合物３を合成した。室温下で、化合物ａ（０．７５７ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した５０ｍＬの一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、その後、１－ヨードプロピルエチルカーボネート（１．１６３ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、その後、ＤＢＵ（０．４７２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、室温で一晩撹拌して反応させた。反応フラスコに水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、分液し、有機層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により目的生成物（０．８４０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を取得し、収率が７２．８％であった。
【0120】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ）δ７．１９（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８－６．８２（ｍ， １Ｈ）， ４．２５（ｓ， １Ｈ）， ４．１５－４．２５（ｍ， ２Ｈ）， ３．５９－３．６９（ｍ， ２Ｈ）， ２．７８（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２－１．９１（ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．９２（ｍ， ２Ｈ）， １．３９－１．７０（ｍ， ４Ｈ）， １．３５（ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．２６－１．３３（ｍ， ３Ｈ）， １．１２－１．１３（ｍ， １Ｈ）， ０．９６－１．０２（ｍ， ３Ｈ）．
【実施例4】
【0121】
化合物４の合成について、反応式は以下のとおりである。
【0122】
【化34】
【0123】
まず、１－クロロプロピルクロロホルメートを合成した。トリホスゲン（１０．０３０ｇ、３３．７０ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの三つ口反応フラスコに入れ、１５ｍＬの無水ジクロロメタンを加え、反応フラスコをＡｒガスで３回置換し、反応フラスコを－２０℃のコールドトラップに移して撹拌し続けた。ピリジン（０．５４０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を秤量して５ｍＬのジクロロメタンで希釈した後、反応フラスコに入れた。その後、ｎ－プロピオンアルデヒド（４．６０２ｇ、７９．２０ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、コールドトラップの温度を－２℃に設定し、２０ｈ反応させ続けた。水ポンプを、ＫＯＨ水溶液を含む反応フラスコと連結して抽気処理を５ｍｉｎ行った後、反応フラスコをコールドトラップから移し出し、減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、その後、蒸留により無色ないし淡黄色油状物である１－クロロプロピルクロロホルメートを３．９１ｇ取得し、収率が７３．２％であった。
【0124】
次に、１－クロロプロピルイソプロピルカーボネートを合成した。１－クロロプロピルクロロホルメート（１．０３４ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した二つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬの無水ＤＣＭを加えて撹拌し続け、イソプロピルアルコール（０．５９８ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、反応フラスコを氷水浴に移して撹拌し続け、ピリジン（０．６２９ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコにゆっくりと加え、滴下中に白色の固体が現れ、滴下が終了した後、反応フラスコを室温に移して反応を１ｈ行った。反応フラスコに１０ｍＬの水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＫＨＳＯ４でｐＨ＝３～４となるまで洗浄し、その後、中性近くまで水洗し、更に、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、無色油状物である１－クロロプロピルイソプロピルカーボネートを０．８２２ｇ取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0125】
１－ヨードプロピルイソプロピルカーボネートを合成した。１－クロロプロピルイソプロピルカーボネート（０．８２２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した１００ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、無水ＮａＩ（６１０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（１４．８２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、無水ＣａＣｌ２（１８３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（８ｍＬ）を加え、８０℃に加熱して３ｈ還流反応させた。反応フラスコに水を加え、振ってから分液し、ＥＡ層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、褐色油状物である１－ヨードプロピルイソプロピルカーボネートを１．０５５ｇ取得し、精製せずに直接次の反応に使用した。
【0126】
化合物４を合成した。室温下で、化合物ａ（０．６４８ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した５０ｍＬの一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、その後、１－ヨードプロピルイソプロピルカーボネート（１．０５５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、その後、ＤＢＵ（０．３８８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、室温で一晩撹拌して反応させた。反応フラスコに水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、分液し、有機層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により目的生成物（０．６９８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を取得し、収率が６８．２％であった。
【0127】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ）δ７．１９（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８－６．８２（ｍ， １Ｈ）， ４．６９－４．８２（ｍ， １Ｈ）， ４．２５（ｓ， １Ｈ）， ， ３．５９－３．６９（ｍ， ２Ｈ）， ２．７８（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２－１．９１（ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．９２（ｍ， ２Ｈ）， １．３９－１．７０（ｍ， ４Ｈ）， １．３５（ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．２６－１．３３（ｍ， ６Ｈ）， １．１２－１．１３（ｍ， １Ｈ）， ０．９６－１．０２（ｍ， ３Ｈ）．
【実施例5】
【0128】
化合物５の合成について、反応式は以下のとおりである。
【0129】
【化35】
【0130】
まず、１－クロロ－１－メチル－エチルエチルカーボネートを合成した。クロロギ酸－２－プロペニル（１．０１０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を秤量して一つ口反応フラスコに入れ、２０ｍＬの無水ジクロロメタンを加えて撹拌し続けた。エタノール（０．３８２ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、反応フラスコを氷浴に移して撹拌した。５ｍＬの乾燥したＣＨ２Ｃｌ２で希釈したピリジン（０．６９１ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温で２時間反応させた。系を２０ｍＬの氷水に注ぎ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸発乾固して油状液体を取得した。該液体に１０ｍＬのエチルエーテルを加え、その後、５０ｍＬの４Ｎ塩酸／エチルエーテルをゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、無色液体である１－クロロ－１－メチル－エチルエチルカーボネートを０．８８３ｇ取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0131】
化合物５を合成した。室温下で、化合物ａ（０．８７８ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した５０ｍＬの一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、その後、１－クロロ－１－メチル－エチルエチルカーボネート（０．８８３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、その後、ＤＢＵ（０．５４２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、室温で一晩撹拌して反応させた。反応フラスコに水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、分液し、有機層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により目的生成物（０．７５３ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を取得し、収率が５６．２％であった。
【0132】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ）δ７．１９（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５（ｓ， １Ｈ）， ４．１５－４．２４（ｍ， ２Ｈ）， ３．５９－３．６９（ｍ， ２Ｈ）， ２．７８（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５－１．９２（ｍ， ２Ｈ）， １．６１－１．６５（ｍ， ６Ｈ）， １．３９－１．７０（ｍ， ４Ｈ）， １．３５（ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．２７－１．３３（ｍ， ３Ｈ）， １．１２－１．１３（ｍ， １Ｈ）．
【実施例6】
【0133】
化合物６の合成について、反応式は以下のとおりである。
【0134】
【化36】
【0135】
まず、１－クロロ－１－メチル－エチルイソプロピルカーボネートを合成した。クロロギ酸－２－プロペニル（１．０１０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を秤量して一つ口反応フラスコに入れ、２０ｍＬの無水ジクロロメタンを加えて撹拌し続けた。イソプロピルアルコール（０．５１１ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、反応フラスコを氷浴に移して撹拌した。５ｍＬの乾燥したＣＨ２Ｃｌ２で希釈したピリジン（０．６９１ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温で２時間反応させた。系を２０ｍＬの氷水に注ぎ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸発乾固して油状液体を取得した。該液体に１０ｍＬのエチルエーテルを加え、その後、５０ｍＬの４Ｎ塩酸／エチルエーテルをゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、無色液体である１－クロロ－１－メチル－エチルイソプロピルカーボネートを取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0136】
化合物６を合成した。室温下で、化合物ａ（０．７９７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した５０ｍＬの一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、その後、１－クロロ－１－メチル－エチルイソプロピルカーボネート（０．８７９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、その後、ＤＢＵ（０．４８３ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、室温で一晩撹拌して反応させた。反応フラスコに水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、分液し、有機層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により目的生成物（０．６９８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を取得し、収率が５５．５％であった。
【0137】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ）δ７．１９（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６９－４．８２（ｍ， １Ｈ）， ４．２５（ｓ， １Ｈ）， ， ３．５９－３．６９（ｍ， ２Ｈ）， ２．７８（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５－１．９２（ｍ， ２Ｈ）， １．６１－１．６５（ｍ， ６Ｈ）， １．３９－１．７０（ｍ， ４Ｈ）， １．３５（ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．２６－１．３３（ｍ， ６Ｈ）， １．１２－１．１３（ｍ， １Ｈ）．
【実施例7】
【0138】
化合物７の合成について、反応式は以下のとおりである。
【0139】
【化37】
【0140】
１－ヨードエチルアセタートを合成した。１－クロロエチルアセタート（０．９３１ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した１００ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、無水ＮａＩ（９８３．２ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（２１．２７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、無水ＣａＣｌ２（２６２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、８０℃に加熱して３ｈ還流反応させた。反応フラスコに水を加え、振ってから分液し、ＥＡ層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、褐色油状物である１－ヨードエチルアセタートを０．８０９ｇ取得し、精製せずに直接次の反応に使用した。
【0141】
化合物７を合成した。室温下で、化合物ａ（１．３２５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した５０ｍＬの一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、その後、１－ヨードエチルアセタート（０．８０９ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、その後、ＤＢＵ（０．８２２ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、室温で一晩撹拌して反応させた。反応フラスコに水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、分液し、有機層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により目的生成物（１．６３１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を取得し、収率が９１．４％であった。
【0142】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ）δ７．１９（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７－６．９３（ｍ， １Ｈ）， ４．２５（ｓ， １Ｈ）， ３．５９－３．６９（ｍ， ２Ｈ）， ２．７８（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８－２．１１（ｍ， ３Ｈ）， ２．３２（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２－１．５５（ｍ， ３Ｈ）１．７５－１．９２（ｍ， ２Ｈ）， １．３９－１．７０（ｍ， ４Ｈ）， １．３５（ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．１２－１．１３（ｍ， １Ｈ）．
【実施例8】
【0143】
化合物８の合成について、反応式は以下のとおりである。
【0144】
【化38】
【0145】
１－ヨードエチルプロピオネートを合成した。１－クロロエチルプロピオネート（０．７８５ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した１００ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、無水ＮａＩ（７６４．４ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（１８．７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、無水ＣａＣｌ２（２３０．６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（８ｍＬ）を加え、８０℃に加熱して３ｈ還流反応させた。反応フラスコに水を加え、振ってから分液し、ＥＡ層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、褐色油状物である１－ヨードエチルプロピオネートを１．２１５ｇ取得し、精製せずに直接次の反応に使用した。
【0146】
化合物８を合成した。室温下で、化合物ａ（０．８８１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した５０ｍＬの一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、その後、１－ヨードエチルプロピオネート（１．２１５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、その後、ＤＢＵ（０．５２５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、室温で一晩撹拌して反応させた。反応フラスコに水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、分液し、有機層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により目的生成物を１．０９７ｇ取得し、収率が８８．７％であった。
【0147】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ）δ７．１９（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９－６．９４（ｍ， １Ｈ）， ４．２５（ｓ， １Ｈ）， ３．５９－３．６９（ｍ， ２Ｈ）， ２．７８（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１－２．３５（ｍ， ２Ｈ）， ２．３２（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２－１．５５（ｍ， ３Ｈ）１．７５－１．９２（ｍ， ２Ｈ）， １．３９－１．７０（ｍ， ４Ｈ）， １．３５（ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．１９－１．１３（ｍ， ３Ｈ）１．１２－１．１３（ｍ， １Ｈ）．
【実施例9】
【0148】
化合物９の合成について、反応式は以下のとおりである。
【0149】
【化39】
【0150】
１－ヨードプロピルアセタートを合成した。１－クロロプロピルアセタート（１．０４０ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した１００ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、無水ＮａＩ（１．０２ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（２４．８１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、無水ＣａＣｌ２（３０５．７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１２ｍＬ）を加え、８０℃に加熱して３ｈ還流反応させた。反応フラスコに水を加え、振ってから分液し、ＥＡ層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、褐色油状物である１－ヨードプロピルアセタートを取得し、精製せずに直接次の反応に使用した。
【0151】
化合物９を合成した。室温下で、化合物ａ（０．９１３ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した５０ｍＬの一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、その後、１－ヨードプロピルアセタート（１．２９３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、その後、ＤＢＵ（０．５４８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、室温で一晩撹拌して反応させた。反応フラスコに水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、分液し、有機層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により目的生成物を１．０８６ｇ取得し、収率が８４．８％であった。
【0152】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ）δ７．１９（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７７－６．８２（ｍ， １Ｈ）， ４．２５（ｓ， １Ｈ）， ３．５９－３．６９（ｍ， ２Ｈ）， ２．７８（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ， ２．３２（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７－２．２９－（ｍ， ３Ｈ）， １．７５－１．９２（ｍ， ４Ｈ）， １．３９－１．７０（ｍ， ４Ｈ）， １．３５（ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．１２－１．１３（ｍ， １Ｈ）， ０．９４－１．００（ｍ， ３Ｈ）
【実施例10】
【0153】
化合物１０の合成について、反応式は以下のとおりである。
【0154】
【化40】
【0155】
１－ヨードプロピルプロピオネートを合成した。１－クロロプロピルプロピオネート（０．８８８ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した１００ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、無水ＮａＩ（７８９．７ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（１９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、無水ＣａＣｌ２（２３６．６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、８０℃に加熱して３ｈ還流反応させた。反応フラスコに水を加え、振ってから分液し、ＥＡ層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、褐色油状物である１－ヨードプロピルプロピオネートを１．１０１ｇ取得し、精製せずに直接次の反応に使用した。
【0156】
化合物１０を合成した。室温下で、化合物ａ（０．７４９ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した５０ｍＬの一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、その後、１－ヨードプロピルプロピオネート（１．１０１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、その後、ＤＢＵ（０．４７２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、室温で一晩撹拌して反応させた。反応フラスコに水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、分液し、有機層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により目的生成物を０．８４８ｇ取得し、収率が７７．５％であった。
【0157】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ）δ７．１９（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７７－６．８３（ｍ， １Ｈ）７．１２（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５（ｓ， １Ｈ）， ３．５９－３．６９（ｍ， ２Ｈ）， ２．７８（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３－２．４１（ｍ， ２Ｈ）， ２．３２（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５－１．９２（ｍ， ４Ｈ）， １．３９－１．７０（ｍ， ４Ｈ）， １．３５（ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．１２－１．１３（ｍ， ４Ｈ）， ０．９５－０．９９（ｍ， ３Ｈ）．
【実施例11】
【0158】
化合物１１の合成について、反応式は以下のとおりである。
【0159】
【化41】
【0160】
まず、１－ヨード－１－メチル－エチルアセタートを合成した。１－クロロ－１－メチル－エチルアセタート（０．８０１ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した１００ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、無水ＮａＩ（７８５．４ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（１９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、無水ＣａＣｌ２（２３５．３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、８０℃に加熱して３ｈ還流反応させた。反応フラスコに水を加え、振ってから分液し、ＥＡ層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、褐色油状物である１－ヨード－１－メチル－エチルアセタートを１．０６２ｇ取得し、精製せずに直接次の反応に使用した。
【0161】
化合物１１を合成した。室温下で、化合物ａ（０．７５７ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した５０ｍＬの一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、その後、１－ヨード－１－メチル－エチルアセタート（１．０６２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、その後、ＤＢＵ（０．４６７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、室温で一晩撹拌して反応させた。反応フラスコに水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、分液し、有機層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により目的生成物（０．８４６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を取得し、収率が７９．７％であった。
【0162】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ）δ７．１９（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５（ｓ， １Ｈ）， ３．５９－３．６９（ｍ， ２Ｈ）， ２．７８（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８－２．１１（ｍ， ３Ｈ）， ２．３２（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５－１．９２（ｍ， ２Ｈ）， １．６１－１．６５（ｍ， ６Ｈ）， １．３９－１．７０（ｍ， ４Ｈ）， １．３５（ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．１２－１．１３（ｍ， １Ｈ）．
【実施例12】
【0163】
化合物１２の合成について、反応式は以下のとおりである。
【0164】
【化42】
【0165】
まず、１－ヨード－１－メチル－エチルプロピオネートを合成した。１－クロロ１－メチル－エチルプロピオネート（０．８３３ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した１００ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、無水ＮａＩ（７４０．４ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（１７．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、無水ＣａＣｌ２（２２２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（８ｍＬ）を加え、８０℃に加熱して３ｈ還流反応させた。反応フラスコに水を加え、振ってから分液し、ＥＡ層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、褐色油状物である１－ヨード－１－メチル－エチルプロピオネートを１．０３８ｇ取得し、精製せずに直接次の反応に使用した。
【0166】
化合物１２を合成した。室温下で、化合物ａ（０．６９７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した５０ｍＬの一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、その後、１－ヨード－１－メチル－エチルプロピオネート（１．０３８ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、その後、ＤＢＵ（０．４３１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、室温で一晩撹拌して反応させた。反応フラスコに水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、分液し、有機層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により目的生成物（０．６２３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を取得し、収率が６１．２％であった。
【0167】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ）δ７．１９（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５（ｓ， １Ｈ）， ３．５９－３．６９（ｍ， ２Ｈ）， ２．７８（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７－２．２１（ｍ， ２Ｈ）， ２．３２（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５－１．９２（ｍ， ２Ｈ）， １．６１－１．６５（ｍ， ６Ｈ）， １．３９－１．７０（ｍ， ４Ｈ）， １．３５（ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）．
【実施例13】
【0168】
化合物１３の合成について、反応式は以下のとおりである。
【0169】
【化43】
【0170】
まず、１－クロロエチルクロロホルメートを合成した。トリホスゲン（１０．０１ｇ、３３．７０ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの三つ口反応フラスコに入れ、１５ｍＬの無水ジクロロメタンを加え、反応フラスコをＡｒガスで３回置換し、反応フラスコを－２０℃のコールドトラップに移して撹拌し続けた。Ｐｙ（０．５４０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を秤量して５ｍＬのジクロロメタンで希釈した後、反応フラスコに入れた。その後、アセトアルデヒド（３．５０２ｇ、７９．４６ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、コールドトラップの温度を－２０℃に設定し、２０ｈ反応させ続けた。水ポンプを、ＫＯＨ水溶液を含む反応フラスコと連結して抽気処理を５ｍｉｎ行った後、反応フラスコをコールドトラップから移し出し、減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、その後、蒸留により無色ないし淡黄色油状物である１－クロロエチルクロロホルメートを３．９１２ｇ取得し、収率が７３．２％であった。
【0171】
次に、１－クロロエチルシクロヘキシルカーボネートを合成した。１－クロロエチルクロロホルメート（１．０１０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した二つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬの無水ＤＣＭを加えて撹拌し続け、シクロヘキサノール（０．９６０ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、反応フラスコを氷水浴に移して撹拌し続け、ピリジン（０．６３３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコにゆっくりと加え、滴下中に白色の固体が現れ、滴下が終了した後、反応フラスコを室温に移して反応を１ｈ行った。反応フラスコに１０ｍＬの水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＫＨＳＯ４でｐＨ＝３～４となるまで洗浄し、その後、中性近くまで水洗し、更に、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、無色油状物である１－クロロエチルシクロヘキシルカーボネートを取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0172】
１－ヨードエチルシクロヘキシルカーボネートを合成した。１－クロロエチルシクロヘキシルカーボネート（１．００８ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した１００ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、無水ＮａＩ（６５２ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（１５．８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、無水ＣａＣｌ２（１９５．４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、８０℃に加熱して３ｈ還流反応させた。反応フラスコに水を加え、振ってから分液し、ＥＡ層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、褐色油状物である１－ヨードエチルシクロヘキシルカーボネートを取得し、精製せずに直接次の反応に使用した。
【0173】
化合物１３を合成した。室温下で、化合物ａ（０．４６２ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した５０ｍＬの一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、その後、１－ヨードエチルシクロヘキシルカーボネート（０．６９７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、その後、ＤＢＵ（０．２７４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、室温で一晩撹拌して反応させた。反応フラスコに水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、分液し、有機層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により目的生成物（０．５９８ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を取得し、収率が７６．９％であった。
【0174】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ）δ７．１９（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７７－６．８２（ｍ， １Ｈ）， ４．６０－４．６７（ｍ， １Ｈ）４．２５（ｓ， １Ｈ）， ， ３．５９－３．６９（ｍ， ２Ｈ）， ２．７８（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５－１．９２（ｍ， ５Ｈ）， １．３９－１．７０（ｍ， １３Ｈ）， １．３５（ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．１２－１．１３（ｍ， １Ｈ）．
【実施例14】
【0175】
化合物１４の合成について、反応式は以下のとおりである。
【0176】
【化44】
【0177】
まず、１－クロロプロピルクロロホルメートを合成した。トリホスゲン（１０．０１ｇ、３３．７０ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの三つ口反応フラスコに入れ、１５ｍＬの無水ジクロロメタンを加え、反応フラスコをＡｒガスで３回置換し、反応フラスコを－２０℃のコールドトラップに移して撹拌し続けた。Ｐｙ（０．５４２ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を秤量して５ｍＬのジクロロメタンで希釈した後、反応フラスコに入れた。その後、ｎ－プロピオンアルデヒド（４．３０４ｇ、７９．４６ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、コールドトラップの温度を－２０℃に設定し、２０ｈ反応させ続けた。水ポンプを、ＫＯＨ水溶液を含む反応フラスコと連結して抽気処理を５ｍｉｎ行った後、反応フラスコをコールドトラップから移し出し、減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、その後、蒸留により無色ないし淡黄色油状物である１－クロロプロピルクロロホルメートを３．９１０ｇ取得し、収率が７３．２％であった。
【0178】
次に、１－クロロプロピルシクロヘキシルカーボネートを合成した。１－クロロプロピルクロロホルメート（１．０２５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した二つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬの無水ＤＣＭを加えて撹拌し続け、シクロヘキサノール（０．９６０ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、反応フラスコを氷水浴に移して撹拌し続け、ピリジン（０．６３１ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコにゆっくりと加え、滴下中に白色の固体が現れ、滴下が終了した後、反応フラスコを室温に移して反応を１ｈ行った。反応フラスコに１０ｍＬの水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＫＨＳＯ４でｐＨ＝３～４となるまで洗浄し、その後、中性近くまで水洗し、更に、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、無色油状物である１－クロロプロピルシクロヘキシルカーボネートを１．００８ｇ取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0179】
１－ヨードプロピルシクロヘキシルカーボネートを合成した。１－クロロプロピルシクロヘキシルカーボネート（１．００８ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した１００ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、無水ＮａＩ（６１１ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（１４．８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、無水ＣａＣｌ２（１８３．２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１２ｍＬ）を加え、８０℃に加熱して３ｈ還流反応させた。反応フラスコに水を加え、振ってから分液し、ＥＡ層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、褐色油状物である１－ヨードプロピルシクロヘキシルカーボネートを取得し、精製せずに直接次の反応に使用した。
【0180】
化合物１４の合成について、反応式は以下のとおりであった。室温下で、化合物ａ（０．６２５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した５０ｍＬの一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、その後、１－ヨードプロピルシクロヘキシルカーボネート（１．１７９ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、その後、ＤＢＵ（３８３．６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、室温で一晩撹拌して反応させた。反応フラスコに水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、分液し、有機層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により、目的生成物を１．０５４ｇ取得し、収率が７９．８％であった。
【0181】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ７．１９（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７７－６．８２（ｍ， １Ｈ）， ４．６０－４．６７（ｍ， １Ｈ）４．２５（ｓ， １Ｈ）， ， ３．５９－３．６９（ｍ， ２Ｈ）， ２．７８（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５－１．９２（ｍ， ８Ｈ）， １．３９－１．７０（ｍ， １３Ｈ）１．３５（ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．１２－１．１３（ｍ， １Ｈ）．
【実施例15】
【0182】
化合物１５の合成について、反応式は以下のとおりである。
【0183】
【化45】
【0184】
まず、１－クロロ－１－メチル－エチルシクロヘキシルカーボネートを合成した。クロロギ酸－２－プロペニル（１．００６ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を秤量して一つ口反応フラスコに入れ、２０ｍＬの無水ジクロロメタンを加えて撹拌し続けた。シクロヘキサノール（０．８３７ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、反応フラスコを氷浴に移して撹拌した。５ｍＬの乾燥したＣＨ２Ｃｌ２で希釈したピリジン（０．６９０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温で２時間反応させた。系を２０ｍＬの氷水に注ぎ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸発乾固して油状液体を取得した。該液体に１０ｍＬのエチルエーテルを加え、その後、５０ｍＬの４Ｎ塩酸／エチルエーテルをゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、無色液体である１－クロロ１－メチル－エチルシクロヘキシルカーボネートを１．５８９ｇ取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0185】
１－ヨード－メチル－エチルシクロヘキシルカーボネートを合成した。１－クロロ１－メチル－エチルシクロヘキシルカーボネート（１．５８９ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した１００ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、無水ＮａＩ（９６３．８ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（２３．２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、無水ＣａＣｌ２（２８８．６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、８０℃に加熱して３ｈ還流反応させた。反応フラスコに水を加え、振ってから分液し、ＥＡ層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、褐色油状物である１－ヨード－１－メチル－エチルシクロヘキシルカーボネートを１．９３８ｇ取得し、精製せずに直接次の反応に使用した。
【0186】
化合物１５を合成した。室温下で、化合物ａ（１．０２７ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥した５０ｍＬの一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌溶解し、その後、１－ヨード－１－メチル－エチルシクロヘキシルカーボネート（１．９３８ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を秤量して上記反応フラスコに加え、その後、ＤＢＵ（０．６３２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を秤量して反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、室温で一晩撹拌して反応させた。反応フラスコに水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、分液し、有機層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により目的生成物を１．５６７ｇ取得し、収率が７２．２％であった。
【0187】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ）δ７．１９（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６０－４．６７（ｍ， １Ｈ）４．２５（ｓ， １Ｈ）， ， ３．５９－３．６９（ｍ， ２Ｈ）， ２．７８（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５－１．９２（ｍ， ６Ｈ）， １．３９－１．７０（ｍ， １６Ｈ）， １．３５（ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．１２－１．１３（ｍ， １Ｈ）．
【実施例16】
【0188】
【化46】
【0189】
中間体１を合成した。
化合物ａ（１．２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を秤量して５０ｍＬの予備乾燥した二つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬの無水ＤＣＭを加え、撹拌しながらＮ２で反応フラスコを２回置換し、反応フラスコを氷浴条件下に移して撹拌し続け、５滴のＤＭＦを加え、その後、反応フラスコに塩化オキサリル（０．９１８ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、氷浴下で２ｈ反応させ続けた。反応液を減圧下で濃縮し、溶剤を除去して黄色油状物を１．１３ｇ取得し、更に精製せずに直接次の反応を行った。
化合物ａ（１．２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を秤量して５０ｍＬの予備乾燥した二つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬの無水ＤＣＭを加え、撹拌しながらＮ２で反応フラスコを２回置換し、反応フラスコを氷浴条件下に移して撹拌し続け、５滴のＤＭＦを加え、その後、反応フラスコに塩化オキサリル（０．９１８ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、氷浴下で２ｈ反応させ続けた。反応液を減圧下で濃縮し、溶剤を除去して黄色油状物を１．１３ｇ取得し、更に精製せずに直接次の反応を行った。
【0190】
中間体２を合成した。
Ｎ２の保護下で、作製された直後の中間体１（１．１３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、反応フラスコに無水ＺｎＣｌ２（５８ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、無水トルエン（２０ｍＬ）を秤量して反応フラスコに加え、反応フラスコを氷浴に移して撹拌し続けた。パラアルデヒド（２０９．２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を秤量して５ｍＬのトルエンで希釈した後、上記反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、反応フラスコを８０℃に移して５ｈ加熱反応させた。反応フラスコに１０ｍＬの水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＮａＨＣＯ３水溶液でＰＨが８～９となるまで２回洗浄し、更に、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色油状物である中間体２の粗品を０．９１ｇ取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
Ｎ２の保護下で、作製された直後の中間体１（１．１３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの二つ口反応フラスコに入れ、反応フラスコに無水ＺｎＣｌ２（５８ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、無水トルエン（２０ｍＬ）を秤量して反応フラスコに加え、反応フラスコを氷浴に移して撹拌し続けた。パラアルデヒド（２０９．２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を秤量して５ｍＬのトルエンで希釈した後、上記反応フラスコにゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、反応フラスコを８０℃に移して５ｈ加熱反応させた。反応フラスコに１０ｍＬの水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＮａＨＣＯ３水溶液でＰＨが８～９となるまで２回洗浄し、更に、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色油状物である中間体２の粗品を０．９１ｇ取得し、精製せずに直接次の反応を行った。
【0191】
化合物１６を合成した。
化合物ａ（０．５４ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ３（０．３８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を秤量して５０ｍＬの一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌し続け、その後、作製された直後の中間体２（０．９１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、反応フラスコを６０℃に加熱して６ｈ反応させた。反応フラスコにＤＣＭおよび水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により黄色油状物を０．４２７ｇ取得し、収率が３７．６％であった。
化合物ａ（０．５４ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ３（０．３８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を秤量して５０ｍＬの一つ口反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトンを加えて撹拌し続け、その後、作製された直後の中間体２（０．９１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、反応フラスコを６０℃に加熱して６ｈ反応させた。反応フラスコにＤＣＭおよび水を加え、分液し、ＤＣＭ層を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により黄色油状物を０．４２７ｇ取得し、収率が３７．６％であった。
【0192】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ７．１９（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１２（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．８７－６．９３（ｍ， １Ｈ）， ４．２５（ｓ， ２Ｈ）， ３．５９－３．６９（ｍ， ４Ｈ）， ２．７８（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２－１．５５（ｍ， ６Ｈ）１．７５－１．９２（ｍ， ４Ｈ）， １．３９－１．７０（ｍ， ８Ｈ）， １．３５（ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．１２－１．１３（ｍ， ２Ｈ）．
【0193】
試験例１ 本願に係る化合物のヒト血漿中の代謝についての研究
（１）４０ｍＭの化合物１、化合物７、化合物ａの純アセトニトリル原液を調製した。
（２）２５μＬの化合物ａの原液を取って１ｍＬのヒト血漿中で混合させ、３０ｓ旋回させ、２００μＬサンプリングして８００μＬのアセトニトリルに入れてタンパク質を沈降させ、１ｍｉｎ旋回させて反応を終了し、ロキソプロフェン活性代謝物コントロールとし、４０ｍＭの化合物１および化合物７の原液を２００倍に希釈してプロドラッグコントロールとした。
（４）１００μＬの化合物１および化合物７の純アセトニトリル原液を取って４ｍＬのヒト血漿中に入れて混合させ、３０ｓ旋回させ、３７℃の恒温振とうバスヒータに置いて２００ｒｐｍで振とうした。
（５）異なる時点（０、１５、３０、６０、１２０ｍｉｎ）において２００μＬサンプリングし、各時点で３回サンプリングし、８００μＬのアセトニトリルに入れてタンパク質を沈降させ、１ｍｉｎ旋回させて反応を終了し、同じ方法でブランク血漿コントロールを作製した。
（６）１２０００ｒｐｍ、４℃で１０ｍｉｎ遠心し、上清を取り、（濾過膜を介して）３０μＬのサンプルを注入し、ピーク面積の変化を記録した。
（７）化合物１および化合物７の加水分解速度を観察して分析した。
（１）４０ｍＭの化合物１、化合物７、化合物ａの純アセトニトリル原液を調製した。
（２）２５μＬの化合物ａの原液を取って１ｍＬのヒト血漿中で混合させ、３０ｓ旋回させ、２００μＬサンプリングして８００μＬのアセトニトリルに入れてタンパク質を沈降させ、１ｍｉｎ旋回させて反応を終了し、ロキソプロフェン活性代謝物コントロールとし、４０ｍＭの化合物１および化合物７の原液を２００倍に希釈してプロドラッグコントロールとした。
（４）１００μＬの化合物１および化合物７の純アセトニトリル原液を取って４ｍＬのヒト血漿中に入れて混合させ、３０ｓ旋回させ、３７℃の恒温振とうバスヒータに置いて２００ｒｐｍで振とうした。
（５）異なる時点（０、１５、３０、６０、１２０ｍｉｎ）において２００μＬサンプリングし、各時点で３回サンプリングし、８００μＬのアセトニトリルに入れてタンパク質を沈降させ、１ｍｉｎ旋回させて反応を終了し、同じ方法でブランク血漿コントロールを作製した。
（６）１２０００ｒｐｍ、４℃で１０ｍｉｎ遠心し、上清を取り、（濾過膜を介して）３０μＬのサンプルを注入し、ピーク面積の変化を記録した。
（７）化合物１および化合物７の加水分解速度を観察して分析した。
【0194】
実験結果は以下の表１に示すとおりであった。
【0195】
【表1】
【0196】
試験の結果から分かるように、化合物７の代謝速度は、化合物１の代謝速度より速いが、差が大きくなく、２種の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏヒト血漿中でいずれも速やかに活性代謝物に変換してその薬理活性作用を発揮することができる（図５および図６参照）。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
