特許 7392169 アミド誘導体及びその調製方法並びに医薬における応用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-11-27

(45)【発行日】2023-12-05

(54)【発明の名称】アミド誘導体及びその調製方法並びに医薬における応用

(51)【国際特許分類】

   C07D 231/18 20060101AFI20231128BHJP

   C07D 307/64 20060101ALI20231128BHJP

   C07D 277/36 20060101ALI20231128BHJP

   C07D 333/34 20060101ALI20231128BHJP

   C07D 409/04 20060101ALI20231128BHJP

   C07D 407/04 20060101ALI20231128BHJP

   C07D 417/04 20060101ALI20231128BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20231128BHJP

   A61K 31/341 20060101ALI20231128BHJP

   A61K 31/426 20060101ALI20231128BHJP

   A61K 31/415 20060101ALI20231128BHJP

   A61K 31/381 20060101ALI20231128BHJP

   A61K 31/351 20060101ALI20231128BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20231128BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20231128BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20231128BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231128BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20231128BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20231128BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20231128BHJP

   A61P 5/00 20060101ALI20231128BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20231128BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20231128BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20231128BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20231128BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20231128BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20231128BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20231128BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20231128BHJP

【ＦＩ】

C07D231/18

C07D307/64 CSP

C07D277/36

C07D333/34

C07D409/04

C07D407/04

C07D417/04

A61K31/427

A61K31/341

A61K31/426

A61K31/415

A61K31/381

A61K31/351

A61P29/00

A61P37/06

A61P9/00

A61P35/00

A61P13/12

A61P1/04

A61P11/00

A61P5/00

A61P25/00

A61P1/16

A61P29/00 101

A61P19/02

A61P3/10

A61P17/06

A61P25/28

A61P9/10

A61P19/06

【請求項の数】 18

(21)【出願番号】P 2022552996

(86)(22)【出願日】2020-11-12

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-01-20

(86)【国際出願番号】 CN2020128446

(87)【国際公開番号】W WO2021093820

(87)【国際公開日】2021-05-20

【審査請求日】2022-07-08

(31)【優先権主張番号】201911103612.2

(32)【優先日】2019-11-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202010326231.7

(32)【優先日】2020-04-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202010679491.2

(32)【優先日】2020-07-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】522185645

【氏名又は名称】成都百裕制薬股▲ふん▼有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】110000338

【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ

(72)【発明者】

【氏名】魏用剛

(72)【発明者】

【氏名】楚洪柱

(72)【発明者】

【氏名】高躍

(72)【発明者】

【氏名】熊凌峰

(72)【発明者】

【氏名】蘇桂転

(72)【発明者】

【氏名】王美微

(72)【発明者】

【氏名】孫毅

【審査官】吉森 晃

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１９／０２３１４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１９／０３４６８６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／１３６８９０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１８－５１０２０７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ２３１／１８

Ｃ０７Ｄ ３０７／６４

Ｃ０７Ｄ ２７７／３６

Ｃ０７Ｄ ３３３／３４

Ｃ０７Ｄ ４０９／０４

Ｃ０７Ｄ ４０７／０４

Ｃ０７Ｄ ４１７／０４

Ａ６１Ｋ ３１／４２７

Ａ６１Ｋ ３１／３４１

Ａ６１Ｋ ３１／４２６

Ａ６１Ｋ ３１／４１５

Ａ６１Ｋ ３１／３８１

Ａ６１Ｋ ３１／３５１

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ３７／０６

Ａ６１Ｐ ９／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ １３／１２

Ａ６１Ｐ １／０４

Ａ６１Ｐ １１／００

Ａ６１Ｐ ５／００

Ａ６１Ｐ ２５／００

Ａ６１Ｐ １／１６

Ａ６１Ｐ １９／０２

Ａ６１Ｐ ３／１０

Ａ６１Ｐ １７／０６

Ａ６１Ｐ ２５／２８

Ａ６１Ｐ ９／１０

Ａ６１Ｐ １９／０６

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（I）に示される化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化物、又は、薬学的に許容可能な塩であって、

【化1】

そのうち、
Qは6～10員アリール基又は5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロアリール基はN、O又はSから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、前記アリール基又はヘテロアリール基は任意選択に0～4個のR^q0により置換され、
R^q0は相同又は相異であり、それぞれ独立にC_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、ハロゲン、OH、シアノ基、ニトロ基、-NH₂、C_3-8シクロアルキル基、C_3-8ヘテロシクロアルキル基、C_6-10アリール基、C_5-10ヘテロアリール基、-C（=O）C_1-6アルキル基、-C（=O）OC_1-6アルキル基、-OC（=O）C_1-6アルキル基、-C（=O）OC_3-8シクロアルキル基、-OC（=O）C_3-8シクロアルキル基、-OC（=O）C_3-8ヘテロシクロアルキル基、-C（=O）OC_3-8ヘテロシクロアルキル基、-C（=O）C_6-10アリール基、-C（=O）OC_6-10アリール基、-OC（=O）C_6-10アリール基、-C（=O）C_5-10ヘテロアリール基、-C（=O）OC_5-10ヘテロアリール基、-OC（=O）C_5-10ヘテロアリール基、-NHC_1-6アルキル基、-N（C_1-6アルキル基）₂、-NHC（=O）C_1-6アルキル基、-NHC（=O）（C_1-6アルキル基）₂、-NHC（=O）C_6-10アリール基、-NHC（=O）C_5-10ヘテロアリール基、-NHC（=O）C_3-8ヘテロシクロアルキル基、-NHC（=O）C_3-8シクロアルキル基、-NHC（=O）C_2-6アルキニル基、-NHC（=O）C_2-6アルケニル基、-NH（C=NR^q1）NR^q2R^q3、-C（=O）NR^q4R^q5、-SH、-SC_1-6アルキル基、-S（=O）C_1-6アルキル基、-S（=O）₂C_1-6アルキル基又は-S（=O）₂NR^q2R^q3から選ばれ、前記ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基はそれぞれ、N、O又はSから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、前記アルキル基、アルコキシ基、-NH₂、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は任意選択に更に、重水素、OH、ハロゲン、シアノ基、=O、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、-NR^q4R^q5、=NR^q6、-C（=O）OC_1-6アルキル基、-OC（=O）C_1-6アルキル基、-C（=O）NR^q4R^q5、C_3-8シクロアルキル基、C_3-8ヘテロシクロアルキル基、C_6-10アリール基、C_5-10ヘテロアリール基、-C（=O）OC_6-10アリール基、-OC（=O）C_6-10アリール基、-OC（=O）C_5-10ヘテロアリール基、-C（=O）OC_5-10ヘテロアリール基、-OC（=O）C_3-8ヘテロシクロアルキル基、-C（=O）OC_3-8ヘテロシクロアルキル基、-OC（=O）C_3-8シクロアルキル基、-C（=O）OC_3-8シクロアルキル基、-NHC（=O）C_3-8ヘテロシクロアルキル基、-NHC（=O）C_6-10アリール基、-NHC（=O）C_5-10ヘテロアリール基、-NHC（=O）C_3-8シクロアルキル基、-NHC（=O）C_3-8ヘテロシクロアルキル基、-NHC（=O）C_1-6アルキル基、-NHC（=O）C_2-6アルケニル基又は-NHC（=O）C_2-6アルキニル基から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、そのうち、前記置換基C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、C_3-8シクロアルキル基、C_3-8ヘテロシクロアルキル基、C_6-10アリール基、C_5-10ヘテロアリール基、-NHC（=O）C_6-10アリール基、-NHC（=O）C_5-10ヘテロアリール基、-NHC（=O）C_3-8ヘテロシクロアルキル基又は-NHC（=O）C_3-8シクロアルキル基は、任意選択に更に、OH、ハロゲン、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、-NR^q4R^q5又は=Oから選ばれる1～3個の置換基により置換され、
又は、少なくとも1対のR^q0及びそれらと連結される原子は4～10員炭素環又は5～10員ヘテロ環を形成し、そのうち、前記ヘテロ環は、N、O又はSから選ばれる1～2個のヘテロ原子を含み、前記炭素環又はヘテロ環は任意選択に更に、OH、ハロゲン、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、-NR^q4R^q5、=NR^q6、-C（=O）OC_1-6アルキル基又は-C（=O）NR^q4R^q5から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、前記置換基C_1-6アルキル基又はC_1-6アルコキシ基は任意選択に更に、OH、ハロゲン、=O、-NR^q4R^q5、=NR^q6、-C（=O）OC_1-6アルキル基、C_3-8シクロアルキル基、C_3-8ヘテロシクロアルキル基、C_6-10アリール基、C_5-10ヘテロアリール基又は-C（=O）NR^q4R^q5から選ばれる置換基により置換され、
R^q1はC_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基又はC_6-10アリール基から選ばれ、
R^q2、R^q3はH又はC_1-6アルキル基から選ばれ、
R^q4、R^q5はH、C_1-6アルキル基、-NH（C=NR^q1）NR^q2R^q3、-S（=O）₂NR^q2R^q3、-C（=O）R^q1又は-C（=O）NR^q2R^q3から選ばれ、そのうち、前記C_1-6アルキル基は任意選択に更に、OH、ハロゲン、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_6-10アリール基、C_5-10ヘテロアリール基、C_3-8シクロアルキル基又はC_3-8ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、又はR^q4、R^q5及びN原子は3～8員ヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環はN、O又はSから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、
R^q6はC_1-6アルキル基であり、
WはO又はNHR_aから選ばれ、
W₁はOであり、
R_aはH、シアノ基、ヒドロキシル基、C_1-6アルキル基又はC_1-6アルコキシ基から選ばれ、
XはNHであり、
YはCR_bR_cであり、
R_b、R_cはそれぞれ独立にH、C_1-6アルキル基又は3～10員炭素環基から選ばれ、前記C_1-6アルキル基は任意選択に更に、F、Cl、Br、I、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、3～10員炭素環基又は3～10員ヘテロ環基から選ばれる1～4個の置換基により置換され、前記ヘテロ環基は任意選択に、N、O又はSから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、
又はR_bとR_cは二重結合を形成し、
RとR₁はそれぞれ独立に重水素、H、F、Cl、Br、I、CN、NH₂、OH、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、-（C=O）-C_1-6アルキル基、-（C=O）O-C_1-6アルキル基、-O（C=O）-C_1-6アルキル基、-O（C=O）-3～10員炭素環基、-O（C=O）-3～10員ヘテロ環基、-（C=O）O-3～10員炭素環基、-O（C=O）O-C_1-6アルキル基、3～10員炭素環基、4～10員ヘテロ環基、-NHC_1-6アルキル基又は-N（C_1-6アルキル基） ₂ から選ばれ、前記ヘテロ環基はN、O又はSから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、そのうち、前記アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、炭素環又はヘテロ環は任意選択に更に、OH、F、Cl、Br、I、CN、=O、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、ハロゲン化C_1-6アルキル基、ハロゲン化C_1-6アルコキシ基、-（C=O）-C_1-6アルキル基、-（C=O）O-C_1-6アルキル基、-O（C=O）-C_1-6アルキル基、-（C=O）O-3～10員炭素環基、-O（C=O）-3～10員炭素環基、-O（C=O）-3～10員ヘテロ環基、-O（C=O）O-C_1-6アルキル基、3～10員炭素環基、5～10員ヘテロ環基、-NHCOC_1-6アルキル基、-NH（C=O）-3～10員炭素環基又は-NH（C=O）-3～10員ヘテロ環基から選ばれる1～4個の置換基により置換され、
又は、RとR₁はそれらと連結される原子と共に4～8員環を形成し、前記4～8員環はN、O又はSから選ばれる0～4個のヘテロ原子を含み、前記4～8員環は任意選択に更に、H、F、Cl、Br、I、OH、=O、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、-（C=O）OC_1-6アルキル基、3～10員炭素環基又は5～10員ヘテロ環基から選ばれる0～4個の置換基により置換され、
Cは3～10員シクロアルキル基であり、
R₂はH、F、Cl、Br、I、OH、C_1-6アルキル基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基又はC_1-6アルコキシ基から選ばれ、
G1、G2、G3はそれぞれ独立にN又はCHから選ばれ、
q、rは0、1又は2から選ばれ、
ｎは0、1、2又は3から選ばれる、
化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化物又は薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

前記化合物は一般式（II）又は（II-1）に示される化合物から選ばれ、

【化2】

又は

【化3】

そのうち、
Q、R、R₁、R₂、C、G1、G2、G3、r、q、nの定義は一般式（I）に記載の定義と同じである、
請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

前記化合物は一般式（II-2）に示される化合物から選ばれ、

【化4】

Q、W、R、R₁、R_b、R_c、r、qの定義は一般式（I）に記載の定義と同じであり、
mは1、2又は3から選ばれる、
請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化物又は薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

前記化合物は一般式（III）又は（III-1）に示される化合物から選ばれ、

【化5】

又は

【化6】

Q、R、R₁、G1、G2、G3、r、qの定義は一般式（I）に記載の定義と同じである、
請求項２～3の何れか1項に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化物又は薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

Qは5員ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロアリール基は、N、O又はSから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、前記アリール基又はヘテロアリール基は任意選択に0～4個のR^q0により置換され、
R^q0は相同又は相異であり、それぞれ独立にC_1-4アルキル基、ハロゲン、OH、シアノ基、-NH₂、C_2-4アルケニル基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6ヘテロシクロアルキル基、-NHC_1-4アルキル基又は-N（C_1-4アルキル基）₂から選ばれ、前記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、N又はOから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、前記アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基は任意選択に更に、重水素、OH、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基又は-NR^q4R^q5から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、
R^q4、R^q5はH又はC_1-4アルキル基から選ばれ、
WはO又はNHから選ばれ、
RとR₁はそれぞれ独立に重水素、H、F、CN、OH、C_1-6アルキル基又は4～6員ヘテロ環基から選ばれ、前記ヘテロ環基はN又はOから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、そのうち、前記アルキル基又はヘテロ環は任意選択に更に、OH、F、CN又はC_1-6アルコキシ基から選ばれる1～4個の置換基により置換され、
又は、RとR₁はそれらと連結される原子と共に4員環又は5員環を形成し、
G1、G2、G3はそれぞれ独立にCHから選ばれ、
q、rは0、1又は2から選ばれる、
請求項４に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化物又は薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

前記化合物は一般式（IV）に示される化合物から選ばれ、

【化7】

Q、W、R、R₁、r、qの定義は一般式（I）に記載の定義と同じであり、
mは1、2又は3から選ばれる、
請求項３に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化物又は薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

Qは5員ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロアリール基は、N、O又はSから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、前記アリール基又はヘテロアリール基は任意選択に0～4個のR^q0により置換され、
R^q0は相同又は相異であり、それぞれ独立にC_1-4アルキル基、ハロゲン、OH、シアノ基、-NH₂、C_2-4アルケニル基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6ヘテロシクロアルキル基、-NHC_1-4アルキル基又は-N（C_1-4アルキル基）₂から選ばれ、前記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、N又はOから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、前記アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基は任意選択に更に、重水素、OH、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基、-NR^q4R^q5、C_3-6シクロアルキル基又はC_3-6ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、
R^q4、R^q5はH又はC_1-4アルキル基から選ばれ、
WはO又はNHから選ばれ、
RとR₁はそれぞれ独立に重水素、H、F、CN、OH、C_1-6アルキル基又は4～6員ヘテロ環基から選ばれ、前記ヘテロ環基はN又はOから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、そのうち、前記アルキル基又はヘテロ環は任意選択に更に、OH、F、CN又はC_1-6アルコキシ基から選ばれる1～4個の置換基により置換され、
又は、RとR₁はそれらと連結される原子と共に4員環又は5員環を形成し、
q、rは0、1又は2から選ばれ、
mは1、2又は3から選ばれる、
請求項６に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化物又は薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

前記化合物は一般式（V）に示される化合物から選ばれ、

【化8】

Q、W、R_b、R_cの定義は一般式（I）に記載の定義と同じであり、
mは1、2又は3から選ばれる、
請求項３に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化物又は薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

Qは5員ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロアリール基は、N、O又はSから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、前記アリール基又はヘテロアリール基は任意選択に0～4個のR^q0により置換され、
R^q0は相同又は相異であり、それぞれ独立にC_1-4アルキル基、ハロゲン、OH、シアノ基、-NH₂、C_2-4アルケニル基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6ヘテロシクロアルキル基、-NHC_1-4アルキル基又は-N（C_1-4アルキル基）₂から選ばれ、前記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、N又はOから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、前記アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基は任意選択に更に、重水素、OH、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基又は-NR^q4R^q5から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、
R^q4、R^q5はH又はC_1-4アルキル基から選ばれ、
WはO又はNHから選ばれ、
R_b、R_cはそれぞれ独立にH、C_1-4アルキル基又は3員～5員炭素環基から選ばれ、又はR_bとR_cは二重結合を形成し、
q、rは0、1又は2から選ばれ、
mは1、2又は3から選ばれる、
請求項８に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化物又は薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

前記化合物は一般式（VI）に示される化合物から選ばれ、

【化9】

Q、W、R_b、R_cの定義は一般式（I）に記載の定義と同じであり、
mは1、2又は3から選ばれる、
請求項３に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化物又は薬学的に許容可能な塩。

【請求項11】

Qは5員ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロアリール基は、N、O又はSから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、前記アリール基又はヘテロアリール基は任意選択に0～4個のR^q0により置換され、
R^q0は相同又は相異であり、それぞれ独立にC_1-4アルキル基、ハロゲン、OH、シアノ基、-NH₂、C_2-4アルケニル基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6ヘテロシクロアルキル基、-NHC_1-4アルキル基又は-N（C_1-4アルキル基）₂から選ばれ、前記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、N又はOから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、前記アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基は任意選択に更に、重水素、OH、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基又は-NR^q4R^q5から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、
R^q4、R^q5はH又はC_1-4アルキル基から選ばれ、
WはO又はNHから選ばれ、
R_b、R_cはそれぞれ独立にH、C_1-4アルキル基又は3員～5員炭素環基から選ばれ、
q、rは0、1又は2から選ばれ、
mは1、2又は3から選ばれる、
請求項１０に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化物又は薬学的に許容可能な塩。

【請求項12】

Qは

【化10】

又は

【化11】

から選ばれ、

【化12】

は

【化13】

から選ばれる、
請求項4又は5に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化物又は薬学的に許容可能な塩。

【請求項13】

前記化合物は、

【化14】

又は

【化15】

の何れか1つの構造から選ばれる、
請求項１～12の何れか1項に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化物又は薬学的に許容可能な塩。

【請求項14】

【化16】

又は

【化17】

の何れか1つの構造から選ばれる、請求項１～13の何れか1項に記載の化合物を調製する中間体。

【請求項15】

請求項１～13の何れか1項に記載の化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化物又は薬学的に許容可能な塩、及び、1種又は複数種の薬学的に許容可能な担体及び/又は賦形剤を含む、薬物組成物。

【請求項16】

NLRP3阻害剤の調製又はNLRP3に関連する疾患を治療する薬物の調製における、請求項１５に記載の薬物組成物又は請求項１～13の何れか1項に記載の化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化物又は薬学的に許容可能な塩の使用。

【請求項17】

前記NLRP3阻害剤により治療される疾患又はNLRP3に関連する疾患は、炎症性疾患、自己免疫疾患、心血管系疾患、癌、腎系疾患、胃腸疾患、呼吸器系疾患、内分泌系疾患又は中枢神経系疾患を含む、請求項１６に記載の使用。

【請求項18】

前記疾患は、クリオピリン関連周期症候群（CAPS）、マックルウェルズ症候群（MWS）、家族性寒冷自己炎症性症候群（FCAS）、新生児期発症多系統炎症性疾患（NOMID）、家族性地中海熱（FMF）、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性肝疾患、移植片対宿主病、多発性硬化症（MS）、関節リウマチ、1型糖尿病、2型糖尿病、乾癬、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、痛風又は慢性腎疾患を含む、請求項１７に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

〔技術分野〕
本発明は、一般式（I）に示されるアミド誘導体、又はその立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、代謝産物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶、その薬物組成物及びNLRP3阻害剤の調製における使用に関する。

【0002】

〔背景技術〕
ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン（nucleotide-binding oligomerization domain, NOD）のNOD様受容体（NOD-Like Receptors, NLR）は哺乳動物の細胞における細胞質内パターン認識受容体（Pattern Recognition receptors, PRR）であり、自然免疫応答において重要な役割を果たしている。NLRは、シグナル伝達機能を備える細胞質タンパク質であり、体の炎症応答反応に広く関与している。NLRファミリーにはNOD、NALP（NLRP）、CIITA（NLRA）及びIPAF（NLRC）が含まれ、NLRP及びNLRCサブファミリーはNOD様受容体（NLR）の2つの主なタイプであり、NLRPはNLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRP7、NLRP12等のインフラマソームメンバーに分類できる。NLRP3インフラマソームは、NLRP3タンパク質自体、カスパーゼ-1及びアポトーシス関連スペック様タンパク質（apoptosis-associated speck-like protein containing CARD, ASC）で構成される多タンパク質複合体であり、様々な病原性微生物及びストレス関連の内因性シグナル伝達分子を認識することができる。典型的なNLRP3インフラマソームの活性化は、2つのシグナルの共刺激によって活性化され、第1シグナルは、TLR4（Toll like receptor4）シグナル伝達経路を活性化し、核転写因子κBが核に入るように促進し、IL-1β及びIL-18等の前駆体の産生を誘導する。第2シグナルは、NLRP3/ASC/pro-caspase-1複合体の形成を促進し、即ち、活性化される時、カスパーゼ活性化及び動員ドメインを含むアポトーシス関連スペック様タンパク質（ASC, Apoptosis-Associated Specklike Protein containing a CARD）と重合し、ASCは更に、cysteine protease caspase-1と相互作用してインフラマソームと呼ばれる複合物が形成され、前駆体形態のカスパーゼ（pro-caspase-1）は自己切断して活性化形態になり、（Wen, H., Miao, E.A. & Ting, J.P. Mechanisms of NOD-like receptor-associated inflammasome activation. Immunity 39, 432－441（2013））活性化されたカスパーゼ-1（caspase-1）は前駆体形態の炎症誘発性サイトカインIL-1β及びIL-18を切断し、活性化形態のIL-1β及びIL-18に変換させて細胞外に放出し、炎症細胞の凝集を動員し、炎症反応を増幅する。ASCスペック様タンパク質は更に、カスパーゼ-8（caspase-8）を動員して活性化し、前駆体形態のIL-Ιβ及びIL-18を切断して成熟形態に変換させ、ピロトーシスを誘発することができる。非典型的なNLRP3インフラマソームの活性化は、TLR4シグナル伝達経路の活性化に依存しなく、カスパーゼ-11によって細胞内のLPSを直接認識し、NLRP3インフラマソームの活性化を開始させ、Gasdermin Dの活性化及び放出を促進し、それにより細胞死を仲介する（Lamkanfi, M. & Dixit, V.M. Mechanisms and functions of inflammasomes. Cell 157,1013－1022（2014））。

【0003】

NLRP3インフラマソームの異常な活性化は、遺伝性CAPS疾患（マックルウェルズ症候群（Muckle-Wells syndrome）（MWS）、家族性寒冷自己炎症性症候群、新生児期発症多系統炎症性疾患）、アルツハイマー病、パーキンソン病、非アルコール性脂肪肝、アテローム性動脈硬化症、喘息、腎臓病、腸炎、腫瘍、痛風、神経変性疾患、糖尿病及び肥満等の様々な炎症性疾患の発生過程と密接に関連している。

【0004】

現在、NLRP3関連疾患の治療薬には、組換えIL-1受容体拮抗薬anakinra、中和IL-1β抗体canakinumab及び可溶性IL-1受容体トラップrilonaceptが含まれ、これらはすべて、生物学的製品である。近年、グリブリド、パルテノリド（parthenolide）、3,4-メチレンジオキシ-β-ニトロスチレンなど、NLRP3小分子阻害剤が報告されている。しかしながら、上記薬物又は小分子には、特異性の低さ又は活性の低さなどの問題がある。従って、NLRP3突然変異によって引き起こされる自己免疫疾患を治療するために、高い特異性及び高い活性を備える新世代の小分子NLRP3阻害剤を開発する必要がある。

【0005】

〔発明の概要〕
本発明は、新しいアミド誘導体、又はそのあらゆる立体異性体、溶媒和物、代謝産物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩、共結晶又はプロドラッグ、その薬物組成物及びそのNLRP3阻害剤の調製における使用を提供する。

【0006】

本発明の1つ又は複数の実施形態は、一般式（I）に示される化合物、又はそのあらゆる立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、代謝産物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶に関し、

【0007】

【化1】

【0008】

そのうち、
Qは6～10員アリール基又は5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロアリール基はN、O又はSから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、前記アリール基又はヘテロアリール基は任意選択に0～4個のR^q0により置換され、
R^q0は相同又は相異であり、それぞれ独立にC_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、ハロゲン、OH、シアノ基、ニトロ基、-NH₂、C_3-8シクロアルキル基、C_3-8ヘテロシクロアルキル基、C_6-10アリール基、C_5-10ヘテロアリール基、-C（=O）C_1-6アルキル基、-C（=O）OC_1-6アルキル基、-OC（=O）C_1-6アルキル基、-C（=O）OC_3-8シクロアルキル基、-OC（=O）C_3-8シクロアルキル基、-OC（=O）C_3-8ヘテロシクロアルキル基、-C（=O）OC_3-8ヘテロシクロアルキル基、-C（=O）C_6-10アリール基、-C（=O）OC_6-10アリール基、-OC（=O）C_6-10アリール基、-C（=O）C_5-10ヘテロアリール基、-C（=O）OC_5-10ヘテロアリール基、-OC（=O）C_5-10ヘテロアリール基、-NHC_1-6アルキル基、-N（C_1-6アルキル基）₂、-NHC（=O）C_1-6アルキル基、-NHC（=O）（C_1-6アルキル基）₂、-NHC（=O）C_6-10アリール基、-NHC（=O）C_5-10ヘテロアリール基、-NHC（=O）C_3-8ヘテロシクロアルキル基、-NHC（=O）C_3-8シクロアルキル基、-NHC（=O）C_1-6アルキル基、-NHC（=O）C_2-6アルキニル基、-NHC（=O）C_2-6アルケニル基、-NH（C=NR^q1）NR^q2R^q3、-C（=O）NR^q4R^q5、-SH、-SC_1-6アルキル基、-S（=O）C_1-6アルキル基、-S（=O）₂C_1-6アルキル基又は-S（=O）₂NR^q2R^q3から選ばれ、そのうち、前記ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基はそれぞれ、N、O又はSから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、そのうち、前記アルキル基、アルコキシ基、NH₂、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は任意選択に更に、重水素、OH、ハロゲン、シアノ基、=O、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、-NR^q4R^q5、=NR^q6、-C（=O）OC_1-6アルキル基、-OC（=O）C_1-6アルキル基、-C（=O）NR^q4R^q5、C_3-8シクロアルキル基、C_3-8ヘテロシクロアルキル基、C_6-10アリール基、C_5-10ヘテロアリール基、-C（=O）OC_6-10アリール基、-OC（=O）C_6-10アリール基、-OC（=O）C_5-10ヘテロアリール基、-C（=O）OC_5-10ヘテロアリール基、-OC（=O）C_3-8ヘテロシクロアルキル基、-C（=O）OC_3-8ヘテロシクロアルキル基、-OC（=O）C_3-8シクロアルキル基、-C（=O）OC_3-8シクロアルキル基、-NHC（=O）C_3-8ヘテロシクロアルキル基、-NHC（=O）C_6-10アリール基、-NHC（=O）C_5-10ヘテロアリール基、-NHC（=O）C_3-8シクロアルキル基、-NHC（=O）C_3-8ヘテロシクロアルキル基、-NHC（=O）C_2-6アルケニル基又は-NHC（=O）C_2-6アルキニル基から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、そのうち、前記置換基C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、C_3-8シクロアルキル基、C_3-8ヘテロシクロアルキル基、C_6-10アリール基、C_5-10ヘテロアリール基、-NHC（=O）C_6-10アリール基、-NHC（=O）C_5-10ヘテロアリール基、-NHC（=O）C_3-8ヘテロシクロアルキル基又は-NHC（=O）C_3-8シクロアルキル基は任意選択に更に、OH、ハロゲン、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、-NR^q4R^q5又は=Oから選ばれる1～3個の置換基により置換され、
又は、少なくとも1対のR^q0及びそれらと連結される原子は4～10員炭素環又は5～10員ヘテロ環を形成し、そのうち、前記ヘテロ環は、N、O又はSから選ばれる1～2個のヘテロ原子を含み、前記炭素環又はヘテロ環は任意選択に更に、OH、ハロゲン、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、-NR^q4R^q5、=NR^q6、-C（=O）OC_1-6アルキル基又は-C（=O）NR^q4R^q5から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、前記C_1-6アルキル基又はC_1-6アルコキシ基は任意選択に更に、OH、ハロゲン、=O、-NR^q4R^q5、=NR^q6、-C（=O）OC_1-6アルキル基、C_3-8シクロアルキル基、C_3-8ヘテロシクロアルキル基、C_6-10アリール基、C_5-10ヘテロアリール基又は-C（=O）NR^q4R^q5から選ばれる置換基により置換され、
R^q1はC_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基又はC_6-10アリール基から選ばれ、
R^q2、R^q3はH又はC_1-6アルキル基から選ばれ、
R^q4、R^q5はH、C_1-6アルキル基、-NH（C=NR^q1）NR^q2R^q3、-S（=O）₂NR^q2R^q3、-C（=O）R^q1又は-C（=O）NR^q2R^q3から選ばれ、前記C_1-6アルキル基は任意選択に更に、OH、ハロゲン、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_6-10アリール基、C_5-10ヘテロアリール基、C_3-8シクロアルキル基又はC_3-8ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、又はR^q4、R^q5及びN原子は3～8員ヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環はN、O又はSから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、
R^q6はC_1-6アルキル基であり、
WはO又はNHR_aから選ばれ、
W₁はOであり、
R_aはH、シアノ基、ヒドロキシル基、C_1-6アルキル基又はC_1-6アルコキシ基から選ばれ、
XはNHであり、
YはCR_bR_cであり、
R_b、R_cはそれぞれ独立にH、C_1-6アルキル基又は3～10員炭素環基から選ばれ、前記C_1-6アルキル基は任意選択に更に、F、Cl、Br、I、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、3～10員炭素環基又は3～10員ヘテロ環基から選ばれる1～4個の置換基により置換され、前記ヘテロ環基は任意選択に、N、O又はSから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、
又はR_bとR_cは二重結合を形成し、
RとR₁はそれぞれ独立に重水素、H、F、Cl、Br、I、CN、NH₂、OH、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、-（C=O）-C_1-6アルキル基、-（C=O）O-C_1-6アルキル基、-O（C=O）-C_1-6アルキル基、-O（C=O）-3～10員炭素環基、-O（C=O）-3～10員ヘテロ環基、-（C=O）O-3～10員炭素環基、-O（C=O）O-C_1-6アルキル基、3～10員炭素環基、4～10員ヘテロ環基、-NHC_1-6アルキル基、-N（C_1-6アルキル基）₂又は（C=O）NR_a1R_a2から選ばれ、前記ヘテロ環基はN、O又はSから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、そのうち、前記アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、炭素環又はヘテロ環は任意選択に更に、OH、F、Cl、Br、I、CN、NR_a1R_a2、=O、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、ハロゲン化C_1-6アルキル基、ハロゲン化C_1-6アルコキシ基、-（C=O）-C_1-6アルキル基、-（C=O）O-C_1-6アルキル基、-O（C=O）-C_1-6アルキル基、-（C=O）O-3～10員炭素環基、-O（C=O）-3～10員炭素環基、-O（C=O）-3～10員ヘテロ環基、-O（C=O）O-C_1-6アルキル基、3～10員炭素環基、5～10員ヘテロ環基、-NHCOC_1-6アルキル基、-NH（C=O）-3～10員炭素環基、-NH（C=O）-3～10員ヘテロ環基又は-（C=O）NR_a1R_a2から選ばれる1～4個の置換基により置換され、
又は、RとR₁はそれらと連結される原子と共に4～8員環を形成し、前記4～8員環はN、O又はSから選ばれる0～4個のヘテロ原子を含み、前記4～8員環は任意選択に更に、H、F、Cl、Br、I、OH、-NR_a1R_a2、=O、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、-（C=O）OC_1-6アルキル基、3～10員炭素環基又は5～10員ヘテロ環基から選ばれる0～4個の置換基により置換され、
Cは3～10員シクロアルキル基であり、
R₂はH、F、Cl、Br、I、OH、-NR_a1R_a2、C_1-6アルキル基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基又はC_1-6アルコキシ基から選ばれ、
G1、G2、G3はそれぞれ独立にN又はCHから選ばれ、
q、rは0、1又は2から選ばれ、
ｎは0、1、2又は3から選ばれる。

【0009】

本発明の1つ又は複数の実施形態は、一般式（II）に示される化合物又はその立体異性体、水合物、代謝産物、重水素化物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶を提供し、

【0010】

【化2】

【0011】

そのうち、
Q、R、R₁、R₂、C、G1、G2、G3、r、q、nの定義は一般式（I）に記載の定義と同じである。

【0012】

本発明の1つ又は複数の実施形態は、一般式（II-1）に示される化合物又はその立体異性体、水合物、代謝産物、重水素化物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶を提供し、

【0013】

【化3】

【0014】

そのうち、
Q、R、R₁、R₂、C、G1、G2、G3、r、q、nの定義は一般式（I）に記載の定義と同じである。

【0015】

本発明の1つ又は複数の実施形態は、一般式（II-2）に示される化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、代謝産物、重水素化物、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩又は共結晶を提供し、

【0016】

【化4】

【0017】

Q、W、R、R₁、R_b、R_c、r、qの定義は一般式（I）に記載の定義と同じであり、
mは1、2又は3から選ばれる。

【0018】

本発明の1つ又は複数の実施形態は、一般式（III）に示される化合物又はその立体異性体、水合物、代謝産物、重水素化物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶を提供し、

【0019】

【化5】

【0020】

Q、R、R₁、G1、G2、G3、r、qの定義は一般式（I）に記載の定義と同じである。

【0021】

本発明の1つ又は複数の実施形態は、一般式（III-1）に示される化合物又はその立体異性体、水合物、代謝産物、重水素化物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶を提供し、

【0022】

【化6】

【0023】

Q、R、R₁、G1、G2、G3、r、qの定義は一般式（I）に記載の定義と同じである。

【0024】

本発明の1つ又は複数の実施形態は、一般式（III）又は（III-1）に示される化合物又はその立体異性体、水合物、代謝産物、重水素化物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶を提供し、そのうち、
Qは5員ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロアリール基は、N、O又はSから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、前記アリール基又はヘテロアリール基は任意選択に0～4個のR^q0により置換され、
R^q0は相同又は相異であり、それぞれ独立にC_1-4アルキル基、ハロゲン、OH、シアノ基、-NH₂、C_2-4アルケニル基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6ヘテロシクロアルキル基、-NHC_1-4アルキル基又は-N（C_1-4アルキル基）₂から選ばれ、前記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、N又はOから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、前記アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基は任意選択に更に、重水素、OH、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基又は-NR^q4R^q5から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、
R^q4、R^q5はH又はC_1-4アルキル基から選ばれ、
WはO又はNHから選ばれ、
RとR₁はそれぞれ独立に重水素、H、F、CN、OH、C_1-6アルキル基又は4～6員ヘテロ環基から選ばれ、前記ヘテロ環基はN又はOから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、そのうち、前記アルキル基又はヘテロ環は任意選択に更に、OH、F、CN又はC_1-6アルコキシ基から選ばれる1～4個の置換基により置換され、
又は、RとR₁はそれらと連結される原子と共に4員環又は5員環を形成し、
G1、G2、G3はそれぞれ独立にCHから選ばれ、
q、rは0、1又は2から選ばれる。

【0025】

本発明の1つ又は複数の実施形態は、一般式（IV）に示される化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、代謝産物、重水素化物、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩又は共結晶を提供し、

【0026】

【化7】

【0027】

Q、W、R、R₁、r、qの定義は一般式（I）に記載の定義と同じであり、
mは1、2又は3から選ばれる。

【0028】

本発明の1つ又は複数の実施形態は、一般式（IV）に示される化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、代謝産物、重水素化物、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩又は共結晶を提供し、そのうち、
Qは5員ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロアリール基は、N、O又はSから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、前記アリール基又はヘテロアリール基は任意選択に0～4個のR^q0により置換され、
R^q0は相同又は相異であり、それぞれ独立にC_1-4アルキル基、ハロゲン、OH、シアノ基、-NH₂、C_2-4アルケニル基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6ヘテロシクロアルキル基、-NHC_1-4アルキル基又は-N（C_1-4アルキル基）₂から選ばれ、前記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、N又はOから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、前記アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基は任意選択に更に、重水素、OH、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基又は-NR^q4R^q5から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、
R^q4、R^q5はH又はC_1-4アルキル基から選ばれ、
WはO又はNHから選ばれ、
RとR₁はそれぞれ独立に重水素、H、F、CN、OH、C_1-6アルキル基又は4～6員ヘテロ環基から選ばれ、前記ヘテロ環基はN又はOから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、そのうち、前記アルキル基又はヘテロ環は任意選択に更に、OH、F、CN又はC_1-6アルコキシ基から選ばれる1～4個の置換基により置換され、
又は、RとR₁はそれらと連結される原子と共に4員環又は5員環を形成し、
q、rは0、1又は2から選ばれ、
mは1、2又は3から選ばれる。

【0029】

本発明の1つ又は複数の実施形態は、一般式（V）に示される化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、代謝産物、重水素化物、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩又は共結晶を提供し、

【0030】

【化8】

【0031】

Q、W、R_b、R_cの定義は一般式（I）に記載の定義と同じであり、
mは1、2又は3から選ばれる。

【0032】

本発明の1つ又は複数の実施形態は、一般式（V）に示される化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、代謝産物、重水素化物、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩又は共結晶を提供し、そのうち、
Qは5員ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロアリール基は、N、O又はSから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、前記アリール基又はヘテロアリール基は任意選択に0～4個のR^q0により置換され、
R^q0は相同又は相異であり、それぞれ独立にC_1-4アルキル基、ハロゲン、OH、シアノ基、-NH₂、C_2-4アルケニル基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6ヘテロシクロアルキル基、-NHC_1-4アルキル基又は-N（C_1-4アルキル基）₂から選ばれ、前記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、N又はOから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、前記アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基は任意選択に更に、重水素、OH、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基又は-NR^q4R^q5から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、
R^q4、R^q5はH又はC_1-4アルキル基から選ばれ、
WはO又はNHから選ばれ、
R_b、R_cはそれぞれ独立にH、C_1-4アルキル基又は3員～5員炭素環基から選ばれ、そのうち、前記3員～5員炭素環基は好ましくは3員、4員又は5員シクロアルキル基であり、
q、rは0、1又は2から選ばれ、
mは1、2又は3から選ばれる。

【0033】

本発明の1つ又は複数の実施形態は、一般式（VI）に示される化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、代謝産物、重水素化物、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩又は共結晶を提供し、

【0034】

【化9】

【0035】

Q、W、R_b、R_cの定義は一般式（I）に記載の定義と同じであり、
mは1、2又は3から選ばれる。

【0036】

本発明の1つ又は複数の実施形態は、一般式（VI）に示される化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、代謝産物、重水素化物、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩又は共結晶を提供し、そのうち、
Qは5員ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロアリール基は、N、O又はSから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、前記アリール基又はヘテロアリール基は任意選択に0～4個のR^q0により置換され、
R^q0は相同又は相異であり、それぞれ独立にC_1-4アルキル基、ハロゲン、OH、シアノ基、-NH₂、C_2-4アルケニル基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6ヘテロシクロアルキル基、-NHC_1-4アルキル基又は-N（C_1-4アルキル基）₂から選ばれ、前記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、N又はOから選ばれる1～3個のヘテロ原子を含み、前記アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基は任意選択に更に、重水素、OH、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基又は-NR^q4R^q5から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、
R^q4、R^q5はH又はC_1-4アルキル基から選ばれ、
WはO又はNHから選ばれ、
R_b、R_cはそれぞれ独立にH、C_1-4アルキル基又は3員～5員炭素環基から選ばれ、そのうち、前記3員～5員炭素環基は好ましくは3員、4員又は5員シクロアルキル基であり、
q、rは0、1又は2から選ばれ、
mは1、2又は3から選ばれる。

【0037】

本発明の1つ又は複数の実施形態は、一般式（I）、（II）、（II-1）、（II-2）、（III）、（III-1）、（IV）、（V）又は（VI）に示される化合物又はその立体異性体、水合物、代謝産物、重水素化物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶を提供し、そのうち、
Qは

【0038】

【化10】

【0039】

又は

【0040】

【化11】

【0041】

から選ばれ、

【0042】

【化12】

【0043】

は

【0044】

【化13】

【0045】

又は

【0046】

【化14】

【0047】

から選ばれる。

【0048】

本発明の1つ又は複数の実施形態により提供される化合物は、

【0049】

【化15】

【0050】

【0051】

【0052】

【0053】

【0054】

又は

【0055】

【化16】

【0056】

の構造から選ばれるが、これらに限定されない。

【0057】

本発明は、一般式（I）、（II）、（II-1）、（II-2）、（III）、（III-1）、（IV）、（V）又は（VI）の化合物を調製する中間体を更に提供し、そのうち、前記中間体は、

【0058】

【化17】

【0059】

【0060】

又は

【0061】

【化18】

【0062】

の構造から選ばれるが、これらに限定されない。

【0063】

本願の1つ又は複数の実施形態は、前記一般式（I）、（II）、（II-1）、（II-2）、（III）、（III-1）、（IV）、（V）又は（VI）の化合物又は上記具体的な構造又はその立体異性体、溶媒和物、代謝産物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩、共結晶又はプロドラッグ、及び、1種又は複数種の薬学的に許容可能な担体及び/又は賦形剤を含む薬物組成物を提供する。

【0064】

本願の1つ又は複数の実施形態は、NLRP3阻害剤の調製における、本願の薬物組成物、一般式（I）、（II）、（II-1）、（II-2）、（III）、（III-1）、（IV）、（V）又は（VI）の化合物又は上記具体的な構造又はその立体異性体、溶媒和物、代謝産物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩、共結晶又はプロドラッグの使用を提供する。

【0065】

本願の1つ又は複数の実施形態において、前記NLRP3阻害剤により治療される疾患は、炎症性疾患、自己免疫疾患、心血管系疾患、癌、腎系疾患、胃腸疾患、呼吸器系疾患、内分泌系疾患又は中枢神経系疾患から選ばれる。

【0066】

本願の1つ又は複数の実施形態において、前記NLRP3阻害剤により治療される疾患は、クリオピリン関連周期症候群（CAPS）、マックルウェルズ症候群（MWS）、家族性寒冷自己炎症性症候群（FCAS）、新生児期発症多系統炎症性疾患（NOMID）、家族性地中海熱（FMF）、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性肝疾患、移植片対宿主病、多発性硬化症（MS）、関節リウマチ、1型糖尿病、2型糖尿病、乾癬、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、痛風、慢性腎疾患から選ばれる。

【0067】

本願の1つ又は複数の実施形態は、本願の一般式（I）、（II）、（II-1）、（II-2）、（III）、（III-1）、（IV）、（V）又は（VI）の化合物又は上記具体的な構造又はその立体異性体、溶媒和物、代謝産物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩、共結晶又はプロドラッグ又は本願の組成物を、これらを必要とする対象と接触させることを含む、NLRP3を阻害する方法を提供する。

【0068】

本願の1つ又は複数の実施形態は、本願の一般式（I）、（II）、（II-1）、（II-2）、（III）、（III-1）、（IV）、（V）又は（VI）の化合物又は上記具体的な構造又はその立体異性体、溶媒和物、代謝産物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩、共結晶又はプロドラッグ又は本願の組成物を、これらを必要とする対象に投与することを含む、NLRP3に関連する疾患を治療する方法を提供する。

【0069】

本願の1つ又は複数の実施形態は、NLRP3に関連する疾患の治療又はNLRP3阻害剤に用いられる一般式（I）、（II）、（II-1）、（II-2）、（III）、（III-1）、（IV）、（V）又は（VI）の化合物又は上記具体的な構造又はその立体異性体、溶媒和物、代謝産物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩、共結晶又はプロドラッグを提供する。

【0070】

反対と示されない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は下記の意味を有する。

【0071】

本発明に記載の基及び化合物に係る炭素、水素、酸素、硫黄、窒素又はF、Cl、Br、Iはいずれも、それらの同位体を含み、且つ、本発明に記載の基及び化合物に係る炭素、水素、酸素、硫黄又は窒素は任意選択に更に、それらに対応する1つ又は複数の同位体により置換され、そのうち、、炭素の同位体は¹²C、¹³C及び¹⁴Cを含み、水素の同位体はプロチウム（H）、デューテリウム（D，重水素とも呼ばれる）、トリチウム（T，三重水素とも呼ばれる）を含み、酸素の同位体は¹⁶O、¹⁷O及び¹⁸Oを含み、硫黄の同位体は³²S、³³S、³⁴S及び³⁶Sを含み、窒素の同位体は¹⁴N及び¹⁵Nを含み、フッ素の同位体は¹⁷F及び¹⁹Fを含み、塩素の同位体は³⁵Cl及び³⁷Clを含み、臭素の同位体は⁷⁹Br及び⁸¹Brを含む。

【0072】

「アルキル基」とは、1～20個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは1～8個（例えば1、2、3、4、5、6、7、8個）の炭素原子のアルキル基であり、より好ましくは1～6個の炭素原子のアルキル基であり、更に好ましくは1～4個の炭素原子のアルキル基である。非限定的な実施例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、ネオブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基及びその様々な分岐鎖異性体を含む。アルキル基が置換される場合、任意選択に更に1個又は複数の置換基により置換可能である。

【0073】

「アルコキシ基」とは、アルキル基における少なくとも1個の炭素原子が酸素原子により置換されて形成された基を指す。非限定的な実施例は、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペントキシ基、n-ヘキシルオキシ基、シクロプロポキシ基及びシクロブトキシ基を含む。前記アルキル基の定義は前述の「アルキル基」の定義と同じである。

【0074】

「アルケニル基」とは、1～10個（例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個）の炭素-炭素二重結合を含み、2～20個の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖不飽和脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは2～12個（例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個）の炭素原子のアルケニル基であり、より好ましくは2～8個の炭素原子のアルケニル基であり、更に好ましくは2～6個の炭素原子のアルケニル基である。非限定的な実施例は、ビニル基、プロペン-2-イル、ブテン-2-イル、ペンテン-2-イル、ペンテン-4-イル、ヘクセン-2-イル、ヘクセン-3-イル、ヘプテン-2-イル、ヘプテン-3-イル、ヘプテン-4-イル、オクテン-3-イル、ノネン-3-イル、デセン-4-イル及びウンデセン-3-イルを含む。前記アルケニル基は、任意選択に更に1個又は複数の置換基により置換可能である。

【0075】

「アルキニル基」とは、1～10個（例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個）の炭素-炭素三重結合を含み、2～20個の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖不飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは2～12個（例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12個）の炭素原子のアルキニル基であり、より好ましくは2～8個の炭素原子のアルキニル基であり、更に好ましくは2～6個の炭素原子のアルキニル基である。非限定的な実施例は、エチニル基、プロピン-1-イル、プロピン-2-イル、ブチン-1-イル、ブチン-2-イル、ブチン-3-イル、3,3-ジメチルブチン-2-イル、ペンチン-1-イル、ペンチン-2-イル、ヘキシン-1-イル、1-ヘプチン-1-イル、ヘプチン-3-イル、ヘプチン-4-イル、オクチン-3-イル、ノニン-3-イル、デシン-4-イル、ウンデシン-3-イル、ドデシン-4-イルを含む。前記アルキニル基は、任意選択に更に1個又は複数の置換基により置換可能である。

【0076】

「アリール基」とは、置換若しくは非置換の芳香環を指し、5～8員（例えば5、6、7、8員）の単環、5～12員（例えば5、6、7、8、9、10、11、12員）の二環又は10～15員（例えば10、11、12、13、14、15員）の三環系であってもよく、架橋環又はスピロ環であってもよい。非限定的な実施例は、フェニル基、ナフチル基を含む。前記アリール基は、任意選択に更に1個又は複数の置換基により置換可能である。

【0077】

「ヘテロアリール基」とは、置換若しくは非置換の芳香環を指し、3～8員（例えば3、4、5、6、7、8員）の単環、5～12員（例えば5、6、7、8、9、10、11、12員）の二環又は10～15員（例えば10、11、12、13、14、15員）の三環系であってよく、且つN、O又はSから選ばれる1～6個（例えば1、2、3、4、5、6個）のヘテロ原子を含み、好ましくは5～8員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基の環における選択的に置換された1～4個（例えば1、2、3、4個）のN、Sは、様々な酸化状態に酸化可能である。ヘテロアリール基はヘテロ原子又は炭素原子に結合可能であり、ヘテロアリール基は架橋環又はスピロ環であってよく、非限定的な実施例は、シクロピリジル基、フラニル基、チエニル基、ピラニル基、ピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピペリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾピリジル基、ピロロピリジル基を含む。ヘテロアリール基は、任意選択に更に1個又は複数の置換基により置換される。

【0078】

「炭素環基」又は「炭素環」とは、飽和又は不飽和の芳香環又は非芳香環を指す。芳香環である場合、その定義は前述の「アリール基」の定義と同じであり、非芳香環である場合、3～10員（例えば3、4、5、6、7、8、9、10員）の単環、4～12員（例えば4、5、6、7、8、9、10、11、12員）の二環又は10～15員（例えば10、11、12、13、14、15員）の三環系であってもよく、架橋環又はスピロ環であってもよい。非限定的な実施例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、1-シクロペンチル-1-エニル、1-シクロペンチル-2-エニル、1-シクロペンチル-3-エニル、シクロヘキシル基、1-シクロヘキシル-2-エニル、1-シクロヘキシル-3-エニル、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基、

【0079】

【化19】

【0080】

を含む。前記「炭素環基」又は「炭素環」は、任意選択に更に1個又は複数の置換基により置換可能である。

【0081】

「ヘテロ環基」又は「ヘテロ環」とは、飽和又は不飽和の芳香族ヘテロ環又は非芳香族ヘテロ環を指し、芳香族ヘテロ環である場合、その定義は前述の「ヘテロアリール基」の定義と同じであり、非芳香族ヘテロ環である場合、3～10員（例えば3、4、5、6、7、8、9、10員）の単環、4～12員（例えば4、5、6、7、8、9、10、11、12員）の二環又は10～15員（例えば10、11、12、13、14、15員）の三環系であってよく、且つN、O又はSから選ばれる1～4個（例えば1、2、3、4個）のヘテロ原子を含み、好ましくは3～8員ヘテロ環基である。「ヘテロ環基」又は「ヘテロ環」の環における選択的に置換された1～4個（例えば1、2、3、4個）のN、Sは、様々な酸化状態に酸化可能である。「ヘテロ環基」又は「ヘテロ環」は、ヘテロ原子又は炭素原子に結合可能である。「ヘテロ環基」又は「ヘテロ環」は、架橋環又はスピロ環であってよい。「ヘテロ環基」又は「ヘテロ環」の非限定的な実施例は、エポキシエチル基、グリシジル基、アジリジニル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、チエタニル基、1,3-ジオキソラニル、1,4-ジオキソラニル、1,3-ジオキサン、アゼパニル基、オキセパニル基、チエパニル基、オキサゼピン基、ジアゼピン基、チアゼピン基、ピリジル基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、フラニル基、チエニル基、ピラニル基、N-アルキルピロリル、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、イミダゾリル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チオキサニル基、1,3-ジチアニル、ジヒドロフラニル基、ジチオラン基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基、テトラヒドロピラニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾピリジル基、ピロロピリジル基、ベンゾジヒドロフラン基、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ジヒドロインドリル基、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル基、1,3-ジオキソペンチル、ピラゾリニル基、ジチアニル基、ジチオラン基、ジヒドロチエニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプチル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキシル、3H-インドリルキノリジニル、N-ピリジル尿素、1,1-ジオキソチオモルホリノ、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザビシクロ[5.2.0]ノナン、オキサトリシクロ[5.3.1.1]ドデシル、アザアダマンタン基及びオキサスピロ[3.3]ヘプタンを含む。前記「ヘテロ環基」又は「ヘテロ環」は、任意選択に更に1個又は複数の置換基により置換可能である。

【0082】

「シクロアルキル基」とは、飽和の環式炭化水素基を指し、環は3～10員（例えば3、4、5、6、7、8、9、10員）の単環、4～12員（例えば4、5、6、7、8、9、10、11、12員）の二環又は10～20員（例えば10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20員）の多環系であってよく、環炭素原子は、好ましくは3～10個の炭素原子であり、更に好ましくは3～8個の炭素原子である。「シクロアルキル基」の非限定的な実施例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、1,5-シクロオクタジエニル、1,4-シクロヘキサジエニル及びシクロヘプタトリエニル基等を含む。シクロアルキル基が置換される場合、任意選択に更に1個又は複数の置換基により置換可能である。

【0083】

「ヘテロシクロアルキル基」とは、置換若しくは非置換の飽和非芳香環基を指し、3～8員（例えば3、4、5、6、7、8員）の単環、4～12員（例えば4、5、6、7、8、9、10、11、12員）の二環又は10～15員（例えば10、11、12、13、14、15員）の三環系であってよく、且つN、O又はSから選ばれる1、2又は3個のヘテロ原子を含み、好ましくは3～8員ヘテロ環基である。「ヘテロシクロアルキル基」の環における選択的に置換された1、2又は3個のN、Sは、様々な酸化状態に酸化可能である。「ヘテロシクロアルキル基」は、ヘテロ原子又は炭素原子に結合可能である。「ヘテロシクロアルキル基」は、架橋環又はスピロ環であってよい。「ヘテロシクロアルキル基」の非限定的な実施例は、エポキシエチル基、アジリジニル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、1,3-ジオキソラニル基、1,4-ジオキソラニル、1,3-ジオキサン、アゼパニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、1,3-ジチアニル、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基、テトラヒドロピラニル基、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザビシクロ[5.2.0]ノナン、オキサトリシクロ[5.3.1.1]ドデシル、アザアダマンタン基及びオキサスピロ[3.3]ヘプタニルを含む。

【0084】

上記「アルキル基」、「アルコキシ基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「アリール基」、「ヘテロアリール基」、「炭素環基」、「炭素環」、「ヘテロ環基」、「ヘテロ環」、「シクロアルキル基」、「ヘテロシクロアルキル基」又は「ヘテロ環基」が置換される場合、任意選択に更に、F、Cl、Br、I、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、C_1-6アルキルアミノ基、=O、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、-NR^q4R^q5、=NR^q6、-C（=O）OC_1-6アルキル基、-OC（=O）C_1-6アルキル基、-C（=O）NR^q4R^q5、C_3-8シクロアルキル基、C_3-8ヘテロシクロアルキル基、C_6-10アリール基、C_5-10ヘテロアリール基、-C（=O）OC_6-10アリール基、-OC（=O）C_6-10アリール基、-OC（=O）C_5-10ヘテロアリール基、-C（=O）OC_5-10ヘテロアリール基、-OC（=O）C_3-8ヘテロシクロアルキル基、-C（=O）OC_3-8ヘテロシクロアルキル基、-OC（=O）C_3-8シクロアルキル基、-C（=O）OC_3-8シクロアルキル基、-NHC（=O）C_3-8ヘテロシクロアルキル基、-NHC（=O）C_6-10アリール基、-NHC（=O）C_5-10ヘテロアリール基、-NHC（=O）C_3-8シクロアルキル基、-NHC（=O）C_3-8ヘテロシクロアルキル基、-NHC（=O）C_2-6アルケニル基又は-NHC（=O）C_2-6アルキニル基から選ばれる0、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の置換基により置換され、そのうち、前記置換基C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、C_3-8シクロアルキル基、C_3-8ヘテロシクロアルキル基、C_6-10アリール基、C_5-10ヘテロアリール基、-NHC（=O）C_6-10アリール基、-NHC（=O）C_5-10ヘテロアリール基、-NHC（=O）C_3-8ヘテロシクロアルキル基又は-NHC（=O）C_3-8シクロアルキル基は、任意選択に更に、OH、F、Cl、Br、I、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、-NR^q4R^q5又は=Oから選ばれる1～3個の置換基により置換され、R^q1はC_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基又はC_6-10アリール基から選ばれ、R^q2、R^q3はH又はC_1-6アルキル基から選ばれ、R^q4、R^q5はH、C_1-6アルキル基、-NH（C=NR^q1）NR^q2R^q3、-S（=O）₂NR^q2R^q3、-C（=O）R^q1又は-C（=O）NR^q2R^q3から選ばれ、そのうち、前記C_1-6アルキル基は、任意選択に更に、OH、F、Cl、Br、I、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_6-10アリール基、C_5-10ヘテロアリール基、C_3-8シクロアルキル基又はC_3-8ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、又はR^q4とR^q5はN原子と3～8員ヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環はN、O又はSから選ばれる1個又は複数のヘテロ原子を含んでもよい。

【0085】

「薬学的に許容可能な塩」又は「その薬学的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物が遊離酸又は遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、前記遊離酸と非毒性の無機塩基又は有機塩基との反応、及び、前記遊離塩基と非毒性の無機酸又は有機酸との反応によって得られた塩を指す。

【0086】

「薬物組成物」とは、本発明に記載の1種又は複数種の化合物、その薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグ及び他の化学成分により形成された混合物を指し、そのうち、「他の化学成分」とは、薬学的に許容可能な担体、賦形剤及び/又は1種又は複数種の他の治療剤を指す。

【0087】

「担体」とは、生体を激しく刺激せず、投与された化合物の生物学的活性及び特性を解消しない材料を指す。

【0088】

「賦形剤」とは、化合物の投与を促進するために薬物組成物に添加される不活性物質を指す。非限定的な実施例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖類、デンプン、セルロース誘導体（微結晶性セルロースを含む）、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤及び崩壊剤を含む。

【0089】

「プロドラッグ」とは、インビボでの代謝により生物学的活性を有する化合物に変換できる本発明の化合物を指す。本発明のプロドラッグは、本発明の化合物におけるアミノ基又はカルボキシル基を修飾することによって調製され、前記修飾は、従来の操作によって、又はインビボで除去して、親化合物を得ることができる。本発明のプロドラッグが哺乳動物の個体に投与される場合、プロドラッグは切断されて遊離のアミノ基又はカルボキシル基を形成する。

【0090】

「共結晶」とは、水素結合又は他の非共有結合の作用下で、薬物活性成分（API）と共結晶形成物（CCF）との組み合わせによって形成される結晶体を指し、APIとCCFの純粋な状態は室温下でいずれも固体であり、各成分間に固定の化学量論比がある。共結晶は、2つの中性固体の間に形成された二成分共結晶、中性固体と塩又は溶媒和物により形成される多成分共結晶の両方を含む多成分結晶体である。

【0091】

「立体異性体」とは、分子内の原子の空間内の異なる配置により生じる異性体を指し、シス－トランス異性体、鏡像異性体及び配座異性体を含む。

【0092】

「任意選択」又は「任意選択に」又は「選択的」又は「選択的に」とは、後述するイベント又は状況が発生し得るが、必ずしも発生するとは限らないことを指し、当該説明には、当該イベント又は状況が発生するインスタンス、及び、発生しないインスタンスが含まれる。例えば、「任意選択にアルキル基により置換されたヘテロ環基」とは、当該アルキル基が存在し得るが、必ずしも存在するとは限らないことを指し、当該説明には、ヘテロ環基がアルキル基により置換されるインスタンス、及び、ヘテロ環基がアルキル基により置換されていないインスタンスが含まれる。

【0093】

〔発明を実施するための形態〕
下記実施例には本発明の技術的解決手段が詳しく説明されているが、本発明の請求範囲は、これらに限定されない。

【0094】

化合物の構造は核磁気共鳴（NMR）又は（及び）質量分析（MS）によって決定される。NMRシフト（δ）は10^-6（ppm）の単位で示されている。NMRの測定は（Bruker Avance III 400及びBruker Avance 300）核磁気共鳴装置を使用し、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO-d₆）、重水素化クロロホルム（CDCl₃）、重水素化メタノール（CD₃OD）であり、内部標準はテトラメチルシラン（TMS）である。

【0095】

MSの測定は（Agilent 6120B（ESI）及びAgilent 6120B（APCI））を使用する。
HPLCの測定はAgilent 1260DAD高圧液体クロマトグラフィー（Zorbax SB-C18 100×4.6 mm，3.5 μM）を使用する。

【0096】

薄層クロマトグラフィー用シリカゲル板として煙台黄海HSGF254又は青島GF254シリカゲル板を使用し、薄層クロマトグラフィー（TLC）に使用するシリカゲル板の仕様は0.15 mm～0.20 mmであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離と精製に使用される仕様は0.4 mm～0.5 mmである。

【0097】

カラムクロマトグラフィーは通常、煙台黄海シリカゲル200～300メッシュのシリカゲルを担体として使用する。

【0098】

本発明の既知の出発材料は、当該分野で知られている方法を使用するか、又はそれに従って合成することができ、或いは、泰坦科技、安耐吉化学、上海徳黙、成都科龍化工、韶遠化学科技、百霊威科技等の会社から購入することができる。

【0099】

窒素ガス雰囲気とは、反応フラスコに容量約1 Lの窒素バルーンが接続されていることを指す。

【0100】

水素ガス雰囲気とは、反応フラスコに容量約1 Lの水素バルーンが接続されていることを指す。

【0101】

水素化反応は一般には、真空排気して、水素ガスを充填する操作を3回繰り返してから行われる。

【0102】

実施例で特別な説明がなければ、反応は窒素ガス雰囲気で行われる。

【0103】

実施例で特別な説明がなければ、溶液とは水溶液を指す。

【0104】

実施例で特別な説明がなければ、反応温度は室温であり、室温の最適な反応温度は20℃～30℃である。

【0105】

DCM：ジクロロメタン
EA：酢酸エチル
HCl：塩酸
THF：テトラヒドロフラン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
PE：石油エーテル
TLC：薄層クロマトグラフィー
SFC：超臨界流体クロマトグラフィー
NCS：N-クロロスクシンイミド
Pd（dppf）Cl₂：[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム
［実施例］
中間体1
5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（中間体1）
5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine

【0106】

【化20】

【0107】

ステップ1：
（4-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル）（シクロプロピル）メタノン（1b）
(4-amino-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)(cyclopropyl)methanone
窒素ガスの保護下で、500 mLの三口フラスコにおいて、化合物1a（20.0 g，150.16 mmol）を1,2-ジクロロエタン（200 mL）に溶解し、氷塩浴で0℃に降温させ、三塩化ホウ素（150 mL，1 M，150.16 mmol）のジクロロメタン溶液を徐々に滴下し、滴下が完了すると、この温度を維持して10 min反応させた後、三塩化アルミニウム（22.0 g，165.20 mmol）及びシクロプロピルニトリル（15.1 g，225.24 mmol）を加え、反応系を80℃に昇温させて4 h反応させ、室温に冷却させ、氷浴下で160 mL（2 MのHCl）を加え、滴下が完了すると、昇温させて1 h還流させる。反応が終了すると、室温に冷却させ、DCM（200 mL×3）で抽出し、有機相を160 mLの2 Mの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=20：1）によって精製して白色固体（17.1 g，収率57.2%）である化合物1bを得る。

【0108】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =7.87(d, 1H), 6.90(br, 2H), 6.54(d, 1H), 2.84(t, 2H), 2.80-2.74(m, 1H), 2.67(t, 2H), 2.06-1.98(m, 2H), 0.96-0.87(m, 4H); LCMS m/z(ESI) = 202.1[M+1]。

【0109】

ステップ2：
5-（1-シクロプロピルビニル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（1c）
5-(1-cyclopropylvinyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
窒素ガスの保護下で、500 mLの三口フラスコにおいて、化合物メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（24.8 g，69.6 mmol）をTHF（300 mL）に溶解し、氷塩浴で0℃に降温させ、カリウムtert-ブトキシド（7.8 g，69.6 mmol）を徐々に加え、この温度を維持して30 min反応させた後、化合物1b（7.0 g，34.8 mmol）を加え、室温で4 h反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、EA（100 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=30：1）によって精製して淡黄色油状物（6.4 g，収率92.3%）である化合物1cを得る。

【0110】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.64(d, 1H), 6.45(d, 1H), 5.15(d, 1H), 4.78(d, 1H), 4.37(br, 2H), 2.77(t, 2H), 2.64(t, 2H), 2.02-1.96(m, 2H), 1.62-1.57(m, 1H), 0.69-0.64(m, 2H), 0.40-0.36(m, 2H); LC-MS m/z(ESI) = 200.1[M+1]。

【0111】

ステップ3：
5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（中間体1）
5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
窒素ガスの保護下で、50 mLの丸底フラスコにおいて、化合物1c（700 mg，3.51 mmol）及びトリエチルシラン（1.23 g，10.54 mmol）をDCM（10 mL）に溶解し、氷浴下で、トリフルオロ酢酸（2.0 g，17.56 mmol）を滴下し、滴下が完了すると、室温に戻して5 h反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムで弱塩基性になるまでpHを調節し、DCM（20 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10：1）によって精製して淡黄色油状物（261 mg，収率37.2%）である化合物中間体1を得る。

【0112】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.93(d, 1H), 6.47(d, 1H), 4.60(br, 2H), 2.75(t, 2H), 2.63(t, 2H), 2.28-2.18(m, 1H), 2.00-1.94(m, 2H), 1.14(d, 3H), 1.02-0.97(m, 1H), 0.49-0.44(m, 1H) , 0.33-0.30(m, 1H) , 0.15-0.12(m, 1H) , 0.05-0.01(m, 1H); LC-MS m/z(ESI) = 202.2[M+1]。

【0113】

中間体2
N-（tert-ブチルジメチルシリル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（中間体2）
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0114】

【化21】

【0115】

ステップ1：
フラン-3-カルボン酸エチル（2b）
ethyl furan-3-carboxylate
氷浴下で化合物2a（50 g，0.446 mol）を300 mLの無水エタノールに溶解し、塩化チオニル（65 mL，0.892 mol）を徐々に滴下し、滴下が完了した後、還流まで昇温させて2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、減圧下で濃縮させて溶媒及び過剰な塩化チオニルを除去した後、水（200 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（150 mL×3）、有機相を合併する。有機相を飽和食塩水で洗浄し（100 mL×2）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル=1：50～1：10）によって分離して精製して淡褐色油状物（38.1 g，収率61%）である化合物2bを得る。

【0116】

ステップ2：
4-カルボン酸エチル-2-スルホニルクロリドフラン（2c）
Ethyl furan-2-sulfonyl chloride-4-formate
室温下で化合物2b（22.00 g，0.157 mol）を250 mLのDCMに溶解し、氷塩浴で-15℃に降温させ、スルホニルクロリド（23.31 g，0.173 mol）を徐々に滴下しながら温度を-10℃以下に制御し、滴下が完了すると、室温下で12 h反応させ、氷塩浴で-15℃以下に降温させ、ピリジン（13.66 g，0.173 mol）を徐々に滴下した後、更に五塩化リン（36.00 g，0.137 mol）を複数回分けて加えながら温度を-10℃以下に制御し、加えた後に室温で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液を200 mLの氷水に加えてクエンチし、EAで抽出し（200 mL×3）、有機相を合併する。有機相を飽和食塩水で洗浄し（100 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、褐色油状物（33.00 g，収率90%）である化合物2cを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。

【0117】

ステップ3：
フラン-2-スルホンアミド-4-カルボン酸エチル（2d）
Furan-2-sulfonamide-4-ethyl formate
室温下で化合物2c（33.00 g，0.138 mol）を350 mLのアセトンに溶解し、室温で飽和炭酸水素アンモニウム（49.74 g，0.553 mol）水溶液を滴下し、室温下で3 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングする。EAで抽出し（200 mL×3）、有機相を合併する。有機相を飽和食塩水で洗浄し（100 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、褐色固体粉末（23 g，収率77%）である化合物2dを得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.64(s, 1H), 7.97(s, 2H), 7.13(s, 1H), 4.27(q, 2H), 1.28 (t, 3H); LCMS m/z =218.2[M-l]。

【0118】

ステップ4：
4-（2-ヒドロキシプロパン）フラン-2-スルホンアミド（2e）
4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
室温下で化合物2d（23 g，0.105 mol）を500 mLの乾燥したTHFに溶解し、氷塩浴で-15℃に降温させ、メチルマグネシウムブロマイド（140 mL，0.418 mol）を徐々に滴下しながら温度を0℃以下に維持し、滴下が完了すると、室温下で4 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングする。反応液を200 mLの氷水に注いでクエンチし、EAで抽出し（200 mL×3）、有機相を合併する。有機相を飽和食塩水で洗浄し（100 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル=1：4～1：1）によって分離して精製して白色固体粉末（16 g，収率76%）である化合物2eを得る。
LCMS m/z =204.2[M-l]。

【0119】

ステップ5：
N-（tert-ブチルジメチルシリル）-4-（2-ヒドロキシプロパン）フラン-2-スルホンアミド（2f）
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
室温下で化合物2e（5.0 g，24.39 mmol）を50 mLの乾燥したTHFに溶解し、氷塩浴で-10℃に降温させ、水素化ナトリウム（0.9 g，36.58 mmol）を徐々に加えながら温度を-10℃以下に制御し、更にtert-ブチルジメチルシリルクロリド（4.8 g，31.70 mmol）のTHF（50 mL）溶液を加え、室温下で12 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングする。反応液を20 mLの氷水に注いでクエンチし、EAで抽出し（50 mL×3）、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し（50 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル=1：2～2：1）によって分離して精製して白色固体（5.1 g，収率66%）である化合物2fを得る。

【0120】

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.85(s, 1H), 7.68(s, 1H), 6.93(s, 1H), 5.07(s, 1H), 1.38(s, 6 H), 0.88(s, 9H), 0.16(s, 6H); LCMS m/z =320.2[M+l]。

【0121】

ステップ6：
N-（tert-ブチルジメチルシリル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（中間体2）
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
250 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、DCM（100 mL）及びトリフェニルホスフィンジクロリド（11.3 g，33.86 mmol）を加え、氷浴で0℃に降温させ、ジイソプロピルエチルアミン（5.8 g，45.16 mmol）を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温に戻して10 min反応させ、反応系を0℃に降温させ、2f（3.6 g，11.29 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液を滴下し、滴下が完了すると、0℃に維持して続けて30 min反応させ、反応系にアンモニアガスを15 min通し、室温に戻して2 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=2：1）によって精製して白色固体（816 mg，収率23%）である中間体2を得る。

【0122】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.56 (s, 1H), 6.86(s, 2H), 6.73(s, 1H), 5.01(s, 1H) , 1.37(s, 6H), 0.85(s, 9H), 0.03(s, 3H), 0.01(s, 3H); LCMS m/z =319.2[M+l]。

【0123】

中間体3－中間体4
中間体3と中間体4の合成は中間体2を参照して調製される

【0124】

【表1】

【0125】

中間体5
5-（3-ヒドロキシオキセタン-3-イル）チオフェン-2-スルホンアミド（中間体5）
5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonamide

【0126】

【化22】

【0127】

ステップ1：
5-ブロモ-N-（tert-ブチルジメチルシリル）チオフェン-2-スルホンアミド（5b）
5-bromo-N-(tert-butyldimethylsilyl)thiophene-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、500 mLの三口フラスコにおいて、5a（10.0 g，41.31 mmol）を無水THF（200 mL）に溶解し、氷浴下で水素化ナトリウム（2.5 g，61.96 mmol）を添加し、添加が完了すると、この温度を維持して20 min反応させ、20 min後にtert-ブチルジメチルシリルクロリド（7.2 g，49.67 mmol）のTHF（50 mL）溶液を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温に戻して2 h反応させ、反応が完了すると、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（100 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=4：1）によって精製して黄色固体（10.3 g，収率70.0%）である化合物5bを得る。
LCMS m/z (ESI) = 356.0[M+1]。

【0128】

ステップ2：
N-（tert-ブチルジメチルシリル）-5-（3-ヒドロキシオキセタン-3-イル）チオフェン-2-スルホンアミド（5c）
N-(tert-butyldimethylsilyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl) thiophene-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、1 Lの三口フラスコにおいて、化合物5b（10.0 g，29.4 mmol）をテトラヒドロフラン（100 mL）に溶解し、ドライアイスエタノール浴で-70℃に降温させ、n-ブチルリチウム（3.0 M in THF，24.5 mL，73.5 mmol）を徐々に滴下し、-70℃に維持して30 min反応させた後、3-オキセタノン（3.1 g，44.0 mmol）を添加し、添加が完了すると、室温に徐々に昇温させ、1 h反応させ、反応が終了すると、氷水（200 mL）に注ぎ、酢酸エチル（100 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1：1）によって精製して黄色固体（6 g，収率61.2%）である化合物5cを得る。

【0129】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 7.89(s, 1H), 7.43(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.03(s, 1H), , 4.75(d, 2H)，4.68(d, 2H) , 0.88(s,9 H ), 0.16 (s, 6H)；LCMS m/z (ESI) = 350.3[M+1]。

【0130】

ステップ3：
5-（3-ヒドロキシオキセタン-3-イル）チオフェン-2-スルホンアミド（中間体5）
5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、5c（6.0 g，17.17 mmol）及びTHF（100 mL）を順に加え、氷浴で0℃に降温させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド（35 mL，1 M in THF，34.34 mmol）を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温に戻して2 h反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、EA（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1：1）によって精製して淡黄色固体（3.3 g，収率82.5%）である中間体5を得る。

【0131】

LCMS m/z (ESI) = 236.0[M+l]。

【0132】

中間体6－中間体7
中間体6と中間体7は中間体5を参照して調製される

【0133】

【表2】

【0134】

中間体8
（R）-5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（中間体8）
(R)-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine

【0135】

【化23】

【0136】

ステップ1：
中間体8の合成は特許CN108017559を参照して調製される。500 mLのオートクレーブにおいて、1c（8.3 g，41.7 mmol）及びジクロロメタン（90 mL）を加え、触媒［（R）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,11-ビナフチル］ジアセテートルテニウム（1.8 g，2.09 mmol）を加えた後、オートクレーブ装置を締めて密閉し、水素ガスで3回置換し、水素ガスを充填し、オートクレーブの圧力計に12 atmが示され、室温下で30 h反応させる。減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=30：1）によって分離して精製して淡黄色油状物（8.2 g，収率97.8%，ee%：97.74%，キラルHPLC（CHIRALPAK AY-3（4.6×100 mm）、流動相：メタノール、カラム温度：35、流動相（%）：15、カラム圧力：2000 psi、流速：2 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長と停止波長：200～400 nm）：RT=3.295 min）である中間体8を得る。

【0137】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.92(d, 1H ), 6.45(d, 1H), 4.43(s, 2H), 2.75(t, 2H), 2.62(t, 2H), 2.26－2.20(m, 1H), 2.00－1.92(m, 2H), 1.14(d, 3H),1.02-0.96(m, 1H), 0.50－0.44(m, 1H), 0.34－0.28(m, 1H), 0.17－0.11(m, 1H), 0.06－0.00(m, 1H)；LCMS m/z (ESI) = 202.1[M+1]。

【0138】

中間体9
（S）-5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（中間体9）
(S)-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine

【0139】

【化24】

【0140】

ステップ1：
中間体9の合成は特許CN108017559を参照して調製される。500 mLのオートクレーブにおいて、1c（7.3 g，36.7 mmol）及びジクロロメタン（80 mL）を加え、触媒［（S）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,11-ビナフチル］ジアセテートルテニウム（1.54 g，1.83 mmol）を加えた後、オートクレーブ装置を締めて密閉し、水素ガスで3回置換し、水素ガスを充填し、オートクレーブの圧力計の圧力は12 atmに示され、室温下で30 h反応させる。減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=30：1）によって分離して精製して淡黄色油状物（7.1 g，収率96.3%，ee%：98.18%，キラルHPLC（CHIRALPAK AY-3（4.6×100 mm）、流動相：メタノール、カラム温度：35、流動相（%）：15、カラム圧力：2000 psi、流速：2 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長と停止波長：200～400 nm）：RT=2.802 min）である中間体9を得る。

【0141】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.92(d, 1H), 6.46(d, 1H), 4.43(s, 2H), 2.75(t, 2H), 2.63(t, 2H),2.26－2.20(m, 1H),2.00－1.93(m, 2H),1.15(d, 3H),1.02－0.96(m, 1H), 0.50－0.44(m, 1H), 0.36－0.28(m, 1H), 0.17－0.11(m, 1H), 0.06－0.01(m, 1H)；LCMS m/z (ESI) =202.1[M+l]。

【0142】

実施例1
N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物1）
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0143】

【化25】

【0144】

ステップ1：
N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物1）
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、中間体1（360 mg，1.79 mmol）、トリエチルアミン（218 mg，2.15 mmol）及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（213 mg，0.72 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e（367 mg，1.79 mmol）及びナトリウムメトキシド（194 mg，3.58 mmol）を加え、室温で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、水（100 mL）を加えてクエンチし、DCM（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して黄色固体（190 mg，収率24.5%）である化合物1を得る。

【0145】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.69(d, 1H), 7.54(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.02(d, 1H) , 6.84(br, 1H), 5.00(s, 1H), 2.81(t, 2H), 2.62(t, 2H), 2.28－2.17(m, 1H), 1.94－1.87(m, 2H), 1.38(d, 6H), 1.11(d, 3H), 0.95－0.90(m, 1H), 0.47－0.44 (m, 1H), 0.22－0.18 (m, 1H), 0.10－0.07(m, 1H), 0.01－0.01(m, 1H)；LCMS m/z = 433.1[M+l]。

【0146】

実施例2
N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物2）
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0147】

【化26】

【0148】

ステップ1：
N-（tert-ブチルジメチルシリル）-N’-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（2A）
N-(tert-butyldimethylsilyl)-N'-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、中間体1（400 mg，1.99 mmol）、トリエチルアミン（242 mg，2.397 mmol）及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（237 mg，0.796 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に中間体2（632 mg，1.99 mmol）及びナトリウムメトキシド（215 mg，3.98 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（100 mL）を加えてクエンチし、DCM（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を薄層クロマトグラフィーによって精製して淡黄色油状固体（639 mg，収率59%）である2Aを得る。

【0149】

LCMS m/z =546.3[M+l]。

【0150】

ステップ2：
N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物2）
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、2A（639 mg，1.17 mmol）及びTHF（10 mL）を順に加え、氷浴で0℃に降温させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド（2.4 mL，1 M in THF，2.34 mmol）を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温に戻して2 h反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、EA（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で除去して残留物を得て、中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体（221 mg，収率43.8%）である化合物2を得る。

【0151】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.24(s, 1H ), 7.68(s, 1H), 7.64(br, 1H), 7.13(d, 1H) , 7.04(d, 1H), 6.98(s, 1H), 4.54(br, 1H), 2.82(t, 2H), 2.67(t, 2H), 2.29－2.19(m, 1H), 1.99－1.91(m, 2H), 1.38(s, 6H), 1.17－1.03(m, 3H), 0.97－0.91 (m, 1H), 0.48－0.42 (m, 1H), 0.23－0.18(m, 1H), 0.15－0.08(m, 1H), 0.004－0.01(m, 1H)；LCMS m/z =432.2[M+l]。

【0152】

実施例3
N-（（5-（シクロプロピルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物3）
N-((5-(cyclopropylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0153】

【化27】

【0154】

ステップ1：
（4-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル）（シクロプロピル）メタノール（3A）
(4-amino-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)(cyclopropyl)methanol
50 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、メタノール（20 mL）及び化合物1b（1.8 g，8.96 mmol）を加え、氷浴で0℃に降温させ、水素化ホウ素ナトリウム（678 mg，17.91 mmol）を徐々に添加し、添加が完了すると、室温に戻して1 h反応させ、反応が終了すると、系を0℃に降温させ、20 mLの水を滴下して反応をクエンチし、DCM（30 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1：1）によって精製して無色油状物（1.2 g，収率66%）である化合物3Aを得る。

【0155】

LCMS m/z =186.1[M-17]。

【0156】

ステップ2：
5-（シクロプロピルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（3B）
5-(cyclopropylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
窒素ガスの保護下で、化合物3A（1.2 g，5.91 mmol）及びトリエチルシラン（2.1 g，17.73 mmol）をDCM（20 mL）に溶解し、氷浴で0℃に降温させ、トリフルオロ酢酸（3.4 g，29.63 mmol）を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温で一晩反応させ、反応が終了すると、飽和炭酸水素ナトリウム水で反応をクエンチし、DCM（50 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=20：1）によって精製して無色油状物（832 mg，収率75.6%）である3Bを得る。

【0157】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.83(d, 1H), 6.41(d, 1H), 4.50(s, 2H), 2.75( t, 2H), 2.63(t, 2H), 2.34(d, 2H), 2.00－1.92(m, 2H), 1.01－0.93(m, 1H), 0.45－0.39(m, 2H), 0.13－0.10(m, 2H); LCMS m/z(ESI) =188.1[M+1]。

【0158】

ステップ3：
N-（（5-（シクロプロピルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物3）
N-((5-(cyclopropylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、3B（116 mg，0.62 mmol）、トリエチルアミン（75 mg，0.74 mmol）及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（74 mg，0.25 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e（127 mg，0.62 mmol）及びナトリウムメトキシド（67 mg，1.24 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（100 mL）を加えてクエンチし、DCM（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して黄色固体（73 mg，収率28.2%）である化合物3を得る。

【0159】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.98(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.11-7.00(m, 2H), 5.12(s, 1H), 2.82(t, 2H), 2.58(t, 2H), 2.35(d, 2H), 1.96－1.89(m, 2H), 1.37(s, 6H), 0.84－0.80(m, 1H), 0.39－0.37(m, 2H), 0.11－0.07(m, 2H); LCMS m/z = 419.2[M+l]。

【0160】

実施例4
N-（（2-（1-シクロプロピルエチル）-4-フルオロ-6-（2-メトキシピリジン-4-イル）フェニル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物4）
N-((2-(1-cyclopropylethyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0161】

【化28】

【0162】

ステップ1：
2-クロロ-6-（1-シクロプロピルビニル）-4-フルオロアニリン（4B）
2-chloro-6-(1-cyclopropylvinyl)-4-fluoroaniline
500 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、4A（8.66 g，38.56 mmol）、2-（1-シクロプロピルビニル）-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン（9.73 g，50.13 mmol）、リン酸カリウム（16.30 g，77.12 mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（4.23 g，5.78 mmol）及び1,4-ジオキサン/水（120 mL/40 mL）を順に加え、100℃に昇温させて8 h反応させ、反応が終了すると、室温に冷却させ、濾過して固体を除去し、濾液を水に注ぎ、EA（100 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル=1：200）によって精製して淡黄色油状物（5.4 g，収率66%）である化合物4Bを得る。

【0163】

LCMS m/z =212.1[M+l]。

【0164】

ステップ2：
2-（1-シクロプロピルビニル）-4-フルオロ-6-（2-メトキシピリジン-4-イル）アニリン（4C）
2-(1-cyclopropylvinyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)aniline
100 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、4B（4.24 g，20.09 mmol）、（2-メトキシピリジン-4-イル）ホウ酸（4.61 g，30.14 mmol）、リン酸カリウム（12.80 g，60.27 mmol）、Pd（dppf）Cl₂（2.20 g，3.01 mmol）及びDMF（60 mL）を順に加え、140℃に昇温させて4 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液を水に注ぎ、EA（50 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル=1：5）によって精製して淡黄色油状物（330 mg，収率5.7%）である化合物4Cを得る。

【0165】

LCMS m/z =285.1[M+l]。

【0166】

ステップ3：
2-（1-シクロプロピルエチル）-4-フルオロ-6-（2-メトキシピリジン-4-イル）アニリン（4D）
2-(1-cyclopropylethyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)aniline
100 mLの丸底フラスコにおいて、4C（170 mg，0.60 mmol）、パラジウム/炭素（25.5 mg，0.15% w/w）及びメタノール/テトラヒドロフラン（5 mL/10 mL）を加え、水素ガスで3回置換し、水素ガス雰囲気下で、45℃で3 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、濾過して固体を除去し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して淡黄色油状物（155 mg，収率90.6%）である4Dを得る。

【0167】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.23(d, 1H), 7.04(dd, 1H), 6.94(dd, 1H), 6.85(s, 1H) , 6.81(dd, 1 H), 3.89(s, 3H), 2.65－2.61(m, 1H), 1.23－1.16(m, 3H), 0.94－0.85(m, 1H), 0.42－0.38(m, 2H), 0.10－0.08(m, 2H)；LCMS m/z = 287.2[M+l]。

【0168】

ステップ4：
N-（（2-（1-シクロプロピルエチル）-4-フルオロ-6-（2-メトキシピリジン-4-イル）フェニル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物4）
N-((2-(1-cyclopropylethyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、4D（155 mg，0.54 mmol）、トリエチルアミン（66 mg，0.65 mmol）及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（64 mg，0.22 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e（111 mg，0.54 mmol）及びナトリウムメトキシド（59 mg，1.08 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（100 mL）を加えてクエンチし、DCM（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して黄色固体（70 mg，収率25.0%）である化合物4を得る。

【0169】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.07(d, 1 H), 7.49(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.08(dd, 1H), 6.97－6.94(m, 2H), 6.79(s, 1H), 6.57(br, 1H), 4.93(s, 1H), 3.86(s, 3H), 2.68－2.57(m, 1H), 1.36(s, 6H), 1.24(s, 3H), 0.87－0.81(m, 1H), 0.40－0.35(m, 2H), 0.05－0.04(m, 2H); LCMS m/z =518.2[M+l]。

【0170】

実施例5
（R）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物5）
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0171】

【化29】

【0172】

ステップ1：
（R）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物5）
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体8（745 mg，3.7 mmol）、トリエチルアミン（450 mg，4.45 mmol）及び30 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（440 mg，1.48 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e（111 mg，0.54 mmol）及びナトリウムメトキシド（59 mg，1.08 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（100 mL）を加えてクエンチし、DCM（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー（アセトニトリル/水=45%）によって精製して白色固体（320 mg，収率20.0%，ee%：98.46%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：0.8 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の波長：200～400 nm）：RT=14.707 min）である化合物5を得る。

【0173】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.68(br, 1H), 7.53(s, 1H), 7.11(d, 1H), 7.02(d, 1H), 6.81(br, 1H), 5.00(s, 1H), 2.81(t, 2H), 2.71－2.53(m, 2H), 2.30－2.16(m, 1H), 1.91(t, 2H), 1.36(s, 6H), 1.11(d, 3H), 1.00－0.86(m, 1H), 0.51－0.38(m, 1H), 0.27－0.14(m, 1H),0.12－0.06(m,1H), 0.04－0.01(m, 1H)；LCMS m/z (ESI) = 433.2[M+l]。

【0174】

実施例6
（R_S,R_C）-及び（S_S,R_C）-N-（（5-1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物6-1及び6-2）
(R_S, R_C)-and (S_S, R_C)-N-((5-(-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0175】

【化30】

【0176】

ステップ1：
（R）-N'-（tert-ブチルジメチルシリル）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（6A）
(R)-N'-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体8（3.1 g，15.4 mmol）、トリエチルアミン（1.87 g，18.5 mmol）及び100 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（1.83 g，6.2 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に中間体2（4.9 g，15.4 mmol）及びナトリウムメトキシド（1.66 g，30.8 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了すると、化合物6Aを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。

【0177】

LCMS m/z =546.3[M+l]。

【0178】

ステップ2：
（R）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（6B）
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
前のステップの反応系にテトラブチルアンモニウムフルオリド（6.2 mL，61.6 mmol，1 M in THF）を加え、室温で一晩反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（100 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、1 Mの希HClで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー（アセトニトリル/水=50%）によって精製して透明状固体（1.2 g，収率18.2%）である6Bを得る。

【0179】

LCMS m/z (ESI)=432.2[M+l]。

【0180】

ステップ3：
（R_S,R_C）-及び（S_S,R_C）-N-（（5-1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物6-1及び6-2）
(R_S, R_C)-and (S_S, R_C)-N-((5-(-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
6BはSFCによって分割されて化合物6-1（537 mg，収率44.8%，RT=14.041 min，ee%：98.80%）及び化合物6-2（1.23 g，収率47%，RT=17.846 min，ee%：99.38%）を得る。キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の波長：200～400 nm。

【0181】

化合物6-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.23(br, 1H), 7.67(s, 1H), 7.62(br, 1H), 7.12(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.96(br, 1H), 5.09(s, 1H), 2.82(t, 2H), 2.71－2.62(m, 2H), 2.33－2.19(m, 1H), 1.94－1.91(m, 2H), 1.38(s, 6H), 1.09(d, 3H), 0.98－0.91(m, 1H), 0.48－0.45(m, 1H), 0.23－0.20(m, 1H), 0.13－0.10(m, 1H), 0.06－0.05(m, 1H); LCMS m/z (ESI) = 432.2[M+l]。

【0182】

化合物6-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.24(br, 1H), 7.67(s, 1H), 7.62(br, 1H), 7.12(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.96(br, 1H), 5.09 (s, 1H), 2.82(t, 2H), 2.73－2.61(m, 2H), 2.29－2.18(m, 1H), 1.94－1.91(m, 2H), 1.38(s, 6H), 1.09(d, 3H), 0.96－0.94(m, 1H), 0.48－0.45(m, 1H), 0.23－0.20(m, 1H), 0.13－0.10(m, 1H), 0.06－0.05(m, 1H); LCMS m/z (ESI) = 432.2[M+l]。

【0183】

実施例7
（S）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物7）
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0184】

【化31】

【0185】

ステップ1：
（S）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物7）
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体9（770 mg，3.83 mmol）、トリエチルアミン（464 mg，4.60 mmol）及び30 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（455 mg，1.53 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e（785 mg，3.83 mmol）及びナトリウムメトキシド（414 mg，7.66 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（100 mL）を加えてクエンチし、DCM（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー（アセトニトリル/水=45%）によって精製して透明状固体（300 mg，収率18.1%，ee%：98.9%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：0.8 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の波長：200～400 nm）：RT=15.935 min）である化合物7を得る。

【0186】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.80(br, 1H), 7.63(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.02(d, 1H), 6.95-6.91(m, 1H), 5.05(s, 1H), 2.81(t, 2H), 2.60－2.56(m, 2H), 2.25－2.14(m, 1H), 1.99－1.89(m, 2H), 1.37(s, 6H), 1.11(d, 3H), 0.96－0.89(m, 1H), 0.48－0.42(m, 1H), 0.24－0.17(m, 1H), 0.11－0.06(m, 1H), 0.03－0.05(m, 1H) ；LCMS m/z (ESI) = 433.2[M+l]。

【0187】

実施例8
（R_S,S_C）-及び（S_S,S_C）-N-（（5-1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物8-1及び8-2）
(R_S, S_C)-and (S_S, S_C)-N-((5-(-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0188】

【化32】

【0189】

ステップ1：
（S）-N'-（tert-ブチルジメチルシリル）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（8A）
(S)-N'-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体9（2.60 g，12.9 mmol）、トリエチルアミン（1.57 g，15.5 mmol）及び100 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（1.54 g，5.2 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に中間体2（4.10 g，12.9 mmol）及びナトリウムメトキシド（1.40 g，25.8 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了すると、化合物8Aを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。

【0190】

LCMS m/z (ESI)=546.3[M+l]。

【0191】

ステップ2：
（S）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物8B）
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
前のステップの反応系にテトラブチルアンモニウムフルオリド（5.2 mL，51.7 mmol，1 M/THF）を加え、室温で一晩反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（100 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、1 Mの希HClで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー（アセトニトリル/水=50%）によって精製して透明状固体（2.6 g，収率46.6%）である8B得る。

【0192】

LCMS m/z =432.2[M+l]。

【0193】

ステップ3：
（R_S,S_C）-及び（S_S,S_C）-N-（（5-1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物8-1及び8-2）
(R_S, S_C)-and (S_S, S_C)_-N-((5-(-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
8BはSFCによって分割されて化合物8-1（1.17 g，収率45%，ee%：99.70%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=14.463 min）及び化合物8-2（1.23 g，収率47%，ee%：99.66%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=19.375 min）を得る。

【0194】

化合物8-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.24(br, 1H), 7.67(s, 1H), 7.62(br, 1H), 7.12(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.97(br, 1H), 5.09 (s, 1H), 2.82(t, 2H), 2.74－2.66(m, 2H), 2.28－2.19(m, 1H), 1.94－1.91(m, 2H), 1.38(s, 6H), 1.11(d, 3H), 0.98－0.85(m, 1H), 0.48－0.43(m, 1H), 0.23－0.14(m, 1H), 0.11－0.08(m, 1H), 0.04－0.0(m, 1H); LCMS m/z =432.2[M+l]。

【0195】

化合物8-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.24(br, 1H), 7.67(s, 1H), 7.62(br, 1H), 7.12(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.97(br, 1H), 5.09 (s, 1H), 2.82(t, 2H), 2.74－2.66(m, 2H), 2.28－2.19(m, 1H), 1.94－1.91(m, 2H), 1.38(s, 6H), 1.11(d, 3H), 0.98－0.85(m, 1H), 0.48－0.43(m, 1H), 0.23－0.14(m, 1H), 0.11－0.08(m, 1H), 0.04－0.0(m, 1H); LCMS m/z =432.2[M+l]。

【0196】

実施例9
N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物9）
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0197】

【化33】

【0198】

ステップ1：
4-ブロモ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール（9B）
4-bromo-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol
1000 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、9A（25.0 g，109.15 mmol）及び300 mLのメタノールを順に加え、氷浴下で水素化ホウ素ナトリウム（8.3 g，218.3 mmol）を徐々に添加し、添加が完了すると、室温に戻して2 h反応させ、反応が終了すると、反応系を氷水に注ぎ、濾過して白色固体（23.8 g，収率94%）である化合物9Bを得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.50(dd, 1H ), 7.00(t, 1H), 5.42(br, 1H), 5.32(br, 1H), 3.04－2.98(m, 1H), 2.77－2.70(m, 1H), 2.34－2.27 (m, 1H), 1.94－1.87(m, 1H); LCMS m/z (ESI) = 214.0[M-l7]。

【0199】

ステップ2：
4-ブロモ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン（9C）
4-bromo-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-indene
500 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、9B（23.0 g，99.6 mmol）、トリエチルシラン（69.3 g，597.4 mmol）及び300 mLのジクロロメタンを順に加え、氷浴下でトリフルオロ酢酸（34.1 g，298.7 mmol）を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温に戻して12 h反応させ、反応が終了すると、反応系を氷水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性になるまでpHを調節し、ジクロロメタン（150 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=100：1～40：1）によって精製して淡黄色油状物（19.4 g，収率87.7%）である化合物9Cを得る。

【0200】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.38(dd, 1H ), 6.75(t, 1H), 2.99(t, 2H), 2.88(t, 2H), 2.11－2.04(m, 2H)。

【0201】

ステップ3：
tert-ブチル（7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバメート（9D）
tert-butyl (7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamate
500 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、9C（19.0 g，88.3 mmol）、tert-ブチルカルバメート（15.5 g，132.5 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル（4.2 g，8.83 mmol）、酢酸パラジウム（992 mg，4.42 mmol）、炭酸セシウム（57.6 g，176.7 mmol）及び200 mLの1，4-ジオキサンを順に加え、100℃に昇温させて8 h反応させ、反応が終了すると、室温に冷却させ、反応系を水に注ぎ、酢酸エチル（150 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=20：1）によって精製して淡黄色固体（7.7 g，収率34.8%）である化合物9Dを得る。

【0202】

LCMS m/z (ESI)=195.1[M-56]。

【0203】

ステップ4：
7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（9E）
7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
250 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、9D（7.7 g，30.7 mmol）及び100 mLのジクロロメタンを順に加え、氷浴下で25 mLのトリフルオロ酢酸を滴下し、滴下が完了すると、室温で3 h反応させ、反応が終了すると、反応系を水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウムでpHを調節し、ジクロロメタン（100 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーにかけて淡黄色油状物（3.9 g，収率84.7%）である化合物9Eを得る。

【0204】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.63(t, 1H), 6.37－6.34(dd, 1H), 4.68(s, 2H), 2.80(t, 2H), 2.65(t, 2H), 2.04－1.97(m, 2H); LCMS m/z (ESI) = 152.1[M+l]。

【0205】

ステップ5：
（4-アミノ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル）（シクロプロピル）メタノン（9F）
(4-amino-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)(cyclopropyl)methanone
窒素ガスの保護下で、250 mLの三口フラスコにおいて、化合物9E（3.9 g，25.8 mmol）を1,2-ジクロロエタン（50 mL）に溶解し、氷塩浴で0℃に降温させ、三塩化ホウ素（28 mL，1 M，28.4 mmol）のジクロロメタン溶液を徐々に滴下し、滴下が完了すると、この温度を維持して10 min反応させた後、三塩化アルミニウム（7.5 g，30.9 mmol）及びシクロプロピルニトリル（2.6 g，38.7 mmol）を加え、反応系を80℃に昇温させて4 h反応させ、室温に冷却させ、氷浴下で28 mL（2 MのHCl）を加え、滴下が完了すると、昇温させて1 h還流させる。反応が終了すると、室温に冷却させ、DCM（100 mL×3）で抽出し、有機相を28 mLの2 Mの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=20：1）によって精製して白色固体（4.8 g，収率86.3%）である化合物9Fを得る。

【0206】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.68(d, 1H), 6.78(s, 2H), 2.90(t, 2H), 2.80－2.77(m, 1H), 2.72(t, 2H), 2.12－2.05(m, 2H), 0.95－0.89(m, 4H); LCMS m/z(ESI) = 220.1[M+1]。

【0207】

ステップ6：
5-（1-シクロプロピルビニル）-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（9G）
5-(1-cyclopropylvinyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
窒素ガスの保護下で、250 mLの三口フラスコにおいて、化合物メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（15.7 g，43.8 mmol）をTHF（100 mL）に溶解し、氷塩浴で0℃に降温させ、カリウムtert-ブトキシド（4.9 g，43.8 mmol）を徐々に加え、この温度を維持して30 min反応させた後、化合物9F（7.0 g，21.9 mmol）を加え、室温で4 h反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、EA（100 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=20：1）によって精製して淡黄色油状物（4.6 g，収率95%）である化合物9Gを得る。

【0208】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.49(d, 1H), 5.17(s, 1H), 4.83(s, 1H), 4.28(s, 2H), 2.81(t, 2H), 2.69(t, 2H), 2.07－1.98(m, 2H), 1.61－1.57(m, 1H), 0.71－0.66(m, 2H), 0.42－0.39(m, 2H); LCMS m/z(ESI) = 218.1[M+1]。

【0209】

ステップ7：
5-（1-シクロプロピルエチル）-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（9H）
5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
250 mLの三口フラスコにおいて、化合物9G（1.0 g，4.59 mmol）及びPd/C（20 mg，w/w=5%，Pd含有量は10%）をテトラヒドロフラン/メタノール（10/5 mL）の混合溶媒に溶解し、水素ガス雰囲気下で、室温で15 min反応させ、反応が終了すると、濾過してパラジウム炭素を除去し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して淡黄色油状物（343 mg，収率34.3%）である化合物9Hを得る。

【0210】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.74(d, 1H), 4.34(s, 2H), 2.79(t, 2H), 2.68－2.65(m, 2H), 2.25－2.20(m, 1H), 2.05－1.97(m, 2H), 1.13(d, 3H), 1.02－0.94(m, 1H), 0.51－0.45(m, 1H), 0.37－0.30 (m, 1H), 0.19－0.13(m, 1H), 0.06－0.01(m, 1H); LCMS m/z(ESI) = 220.1[M+1]。

【0211】

ステップ8：
N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物9）
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物9H（120 mg，0.55 mmol）、トリエチルアミン（65 mg，0.66 mmol）及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（65 mg，0.22 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e（113 mg，0.55 mmol）及びナトリウムメトキシド（59 mg，1.1 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（20 mL）を加えてクエンチし、DCM（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィー（アセトニトリル/水=45%）によって精製して白色固体（28 mg，収率11.3%）である化合物9を得る。

【0212】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.68(s, 1H), 7.15(br, 2H), 6.88(d, 1H), 6.56(s, 1H), 4.94(s, 1H), 2.83(t, 2H), 2.74－2.64(m, 2H), 2.32－2.25 (m, 1H), 1.97－1.90 (m, 2H), 1.35(s, 6H), 1.10(d, 3H), 0.97－0.88 (m, 1H), 0.448－0.40(m, 1H), 0.26－0.19 (m, 1H), 0.13－0.01(m, 2H); LCMS m/z (ESI) = 451.2[M+l]。

【0213】

実施例10
N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物10）
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0214】

【化34】

【0215】

ステップ1：
N'-（tert-ブチルジメチル）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（10A）
N'-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、9H（190 mg，0.87 mmol）、トリエチルアミン（105 mg，1.04 mmol）及び30 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（103 mg，0.35 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に中間体2（277 mg，0.87 mmol）及びナトリウムメトキシド（94 mg，1.74 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了すると、化合物10Aを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。
LCMS m/z =564.3[M+l]。

【0216】

ステップ2：
N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物10）
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
前のステップの反応系にテトラブチルアンモニウムフルオリド（3.5 mL，3.48 mmol，1 M/THF）を加え、室温で一晩反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、1 Mの希HClで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー（アセトニトリル/水=50%）によって精製して透明状固体（95 mg，収率23.4%）である化合物10得る。

【0217】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.18(br, 1H), 7.64(s, 1H), 7.45(br, 1H), 6.94(s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.08(s, 1H), 2.84(t, 2H), 2.71－2.66(m, 2H), 2.28－2.17 (m, 1H), 2.01－1.92(m, 2H), 1.37(s, 6H), 1.09(t, 3H), 0.96－0.91(m, 1H), 0.48－0.40(m, 1H), 0.25－0.20(m, 1H), 0.16－0.08(m, 1H), 0.04－-0.02 (m, 1H); LCMS m/z(ESI) = 450.2[M+l]。

【0218】

実施例11
N-（（7-シアノ-5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物11）
N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0219】

【化35】

【0220】

ステップ1：
7-ブロモ-5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（11A）
7-bromo-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体1（600 mg，2.98 mmol）及びジクロロメタン（20 mL）を順に加え、氷浴下で三臭化ピリジニウム（1.0 g，3.28 mmol）を徐々に添加し、添加が完了すると、室温に戻して1 h反応させ、反応が終了すると、反応系に亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（20 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10：1～5：1）によって精製して淡黄色油状物（446 mg，収率53%）である化合物11Aを得る。

【0221】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.05(s, 1H), 4.67(s, 2H), 2.77－2.72(dd, 4H), 2.24－2.20 (m, 1H), 2.03－1.95(m, 2H), 1.13(d, 3H), 1.01－0.96(m, 1H), 0.50－0.47(m, 1H), 0.36－0.32(m, 1H), 0.17－0.13(m, 1H), 0.05－0.01(m, 1H); LCMS(ESI) m/z = 280.0[M+l]。

【0222】

ステップ2：
7-アミノ-6-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-カルボニトリル（11B）
7-amino-6-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-indene-4-carbonitrile
100 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物11A（440 mg，1.57 mmol）、黄血塩（266 mg，0.63 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（182 mg，0.16 mmol）、1,8-ジアザビシクロウンデク-7-エン（24 mg，0.16 mmol）及びtert-ブタノール/水の混合溶媒（1：1，20 mL）を順に加え、85℃に昇温させて6 h反応させ、反応が終了すると、室温に冷却させ、水に注ぎ、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10：1）によって精製して淡黄色油状物（304 mg，収率85.6%）である化合物11Bを得る。

【0223】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.30(s, 1H), 5.56(s, 2H), 2.88(t, 2H), 2.67(t, 2H), 2.26－2.22(m, 1H), 2.07－1.99(m, 2H), 1.13(d, 3H), 1.07－1.02(m, 1H), 0.52－0.48(m, 1H), 0.38－0.34(m, 1H), 0.17－0.14(m, 1H), 0.02-0.01(m, 1H); LCMS m/z (ESI) = 227.2[M+l]。

【0224】

ステップ3：
N-（（7-シアノ-5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物11）
N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物11B（116 mg，0.51 mmol）、トリエチルアミン（62 mg，0.62 mmol）及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（61 mg，0.20 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e（105 mg，0.55 mmol）及びナトリウムメトキシド（55 mg，1.02 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（20 mL）を加えてクエンチし、DCM（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー（アセトニトリル/水=45%）によって精製して淡黄色固体（60 mg，収率27.5%）である化合物11を得る。

【0225】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.83(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.09(br, 1H), 6.57(s, 1H), 4.93(s, 1H), 2.95(t, 2H), 2.80－2.74(m, 2H), 2.39－2.32(m, 1H), 2.03－1.96(m, 2H) , 1.35(s, 6H), 1.22(d, 3H), 1.03－0.94(m, 1H), 0.52－0.44(m, 1H), 0.29－0.23(m, 1H), 0.14－0.10(m, 1H), 0.07－0.01(m, 1H); LCMS m/z(ESI) = 458.2[M+l]。

【0226】

実施例12
N-（（7-シアノ-5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物12）
N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0227】

【化36】

【0228】

ステップ1：
N'-（tert-ブチルジメチルシリル）-N-（（7-シアノ-5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（12A）
N'-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、11B（200 mg，0.88 mmol）、トリエチルアミン（107 mg，1.06 mmol）及び30 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（104 mg，0.35 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に中間体2（280 mg，0.88 mmol）及びナトリウムメトキシド（95 mg，1.76 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了すると、化合物12Aを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。

【0229】

LCMS m/z =571.3[M+l]。

【0230】

ステップ2：
N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物12）
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
前のステップの反応系にテトラブチルアンモニウムフルオリド（3.5 mL，3.52 mmol，1 M/THF）を加え、室温で一晩反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、1 Mの希HClで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー（アセトニトリル/水=50%）によって精製して透明状固体（160 mg，収率39.6%）である化合物12を得る。

【0231】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.62(s, 1H), 7.70(br, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59(s, 1H), 6.99(s, 1H), 5.09(s, 1H), 2.98(t, 2H), 2.78－2.67(m, 2H), 2.32－2.23 (m, 1H), 2.05－2.00 (m, 2H), 1.38(s, 6H), 1.14－1.09(dd, 3H), 1.07－0.96 (m, 1H), 0.53－0.44(m, 1H), 0.26－0.22 (m, 1H), 0.15－0.11(m, 1H), 0.05－0.01(m, 1H); LCMS m/z(ESI) = 457.2[M+l]。

【0232】

実施例13
（R）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チアゾール-2-スルホンアミド（化合物13）
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-2-sulfonamide

【0233】

【化37】

【0234】

ステップ1：
2-（ベンジルチオ）チアゾール-4-カルボン酸メチル（13B）
methyl 2-(benzylthio)thiazole-4-carboxylate
窒素ガスの保護下で、化合物13A（25.0 g，112.58 mmol）、DMF（150 mL）、炭酸カリウム（46.7 g，150.16 mmol）及びベンジルメルカプタン（14.3 g，114.84 mmol）を500 mLの三口フラスコに順に加え、室温で一晩撹拌し、TLCにより反応終点を決定する。氷浴下で、反応液に水を加え、EAで3回抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で3回洗浄し、乾燥して濃縮させ、カラムクロマトグラフィーによって分離して淡黄色のワックス状物（6.5 g，収率：22%）である化合物13Bを得る。

【0235】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.44 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.37－7.24 (m, 3H), 4.52 (s, 2H), 3.83(s, 3H); LCMS m/z (ESI) = 266.0[M+1]。

【0236】

ステップ2：
2-スルファモイルチアゾール-4-カルボン酸メチル（13C）
methyl 2-sulfamoylthiazole-4-carboxylate
化合物13B（2.5 g，9.42 mmol）を100 mLの三口フラスコに加え、氷酢酸（20 mL）を加え、撹拌して透明になるまで溶解し、水（10 mL）を加え、最後にN-クロロスクシンイミド（6.3 g，47.11 mmol）を加え、室温で撹拌して3 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、水及び酢酸エチルを加えて3回抽出し、有機相を合併し、回転乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物をアセトンで透明になるまで溶解し、氷浴で10 min撹拌し、炭酸水素アンモニウム（6.5 g，24.54 mmol）を加え、恒温で撹拌して2 h反応させ、TLCにより反応終点を決定し、反応液に水を加え、DCMで3回抽出し、合併して回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって分離して淡黄色固体化合物（210 mg，収率10%）である化合物13Cを得る。

【0237】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.79 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); LCMS m/z (ESI) = 222.9[M+1]。

【0238】

ステップ3：
4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チアゾール-2-スルホンアミド（13D）
4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、50 mLの三口フラスコにおいて、化合物13C（210 mg，0.94 mmol）及びTHF（10 mL）を加え、氷塩浴で-10℃に降温させ、メチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液（34 mL，34 mmol，1 M）を滴下し、室温で撹拌して2 h反応させる。反応が終了すると、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=20：1）によって精製して淡褐色油状物（194 mg，収率92%）である化合物13Dを得る。

【0239】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.05 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 5.38 (s, 1H), 1.46 (s, 6H); LCMS m/z (ESI) = 223.1 [M+1]。

【0240】

ステップ4：
（R）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チアゾール-2-スルホンアミド（化合物13）
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの三口フラスコにおいて、中間体8（120 mg，0.597 mmol）及びトリエチルアミン（114 mg，0.716 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、氷塩浴で0℃に降温させ、トリホスゲン（70 mg，0.239 mmol）を徐々に加え、この温度を維持して5 min反応させた後、反応系を80℃に昇温させて1 h反応させ、室温に冷却させ、反応液を濾過し、濾液を収集する。100 mLの一口フラスコにおいて、化合物13D（121 mg，0.597 mmol）及びナトリウムメトキシド（64 mg，1.194 mmol）をメタノール（10 mL）に溶解し、室温で1 h撹拌し、次にメタノールを回転乾燥させ、前に収集された濾液に残留物を溶解し、窒素ガスで3回置換し、更に80℃に昇温させて1 h反応させる。反応終了後に50 mLの水を加え、酢酸エチル（50 mL×2）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を分取クロマトグラフィー（アセトニトリル/水=45%）によって精製して淡黄色固体（35.0 mg，収率13.3%）である化合物13を得る。

【0241】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46(s, 1H), 7.35(br, 1H), 7.06(d, 1H), 6.95(d, 1H), 5.37(s, 1H), 2.78(t, 2H), 2.68－2.62(m, 2H), 2.337－2.25(m, 1H), 1.87 (t, 2H), 1.42(s, 6H), 1.09 (d, 3H), 0.99－0.88(m, 1H), 0.51－0.39(m, 1H), 0.23－0.16(m, 1H)), 0.11－0.07(m, 2H); LCMS m/z(ESI) = 450.1[M+1]。

【0242】

実施例14
（S）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チアゾール-2-スルホンアミド（化合物14）
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-2-sulfonamide

【0243】

【化38】

【0244】

ステップ1：
（S）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チアゾール-2-スルホンアミド（化合物14）
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの三口フラスコにおいて、中間体9（120 mg，0.597 mmol）及びトリエチルアミン（114 mg，0.716 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、氷塩浴で0℃に降温させ、トリホスゲン（70 mg，0.239 mmol）を徐々に加え、この温度を維持して5 min反応させた後、反応系を80℃に昇温させて1 h反応させ、室温に冷却させ、反応液を濾過し、濾液を収集する。100 mLの一口フラスコにおいて、13D（121 mg，0.597 mmol）及びナトリウムメトキシド（64 mg，1.194 mmol）をメタノール（10 mL）に溶解し、室温で1 h撹拌した後、メタノールを回転乾燥させ、前に収集された濾液に残留物を溶解し、窒素ガスで3回置換し、更に80℃に昇温させて1 h反応させる。反応終了後に50 mLの水を加え、酢酸エチル（50 mL×2）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を分取クロマトグラフィー（アセトニトリル/水=45%）によって精製して淡黄色固体（30.0 mg，収率11.2%）である化合物14を得る。

【0245】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36(s, 1H), 7.19 (br, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.16(s, 1H), 2.79(t, 2H), 2.68－2.60(m, 2H), 2.37－2.28(m, 1H), 1.95－1.82(m, 2H), 1.42(s, 6H), 1.09(d, 3H), 1.01－0.87 (m, 1H), 0.51－0.38(m, 1H), 0.29－0.12(m, 1H), 0.07－0.02 (m, 2H)；LCMS m/z(ESI) = 450.1[M+1]。

【0246】

実施例15
N-（（5-（1-シクロブチルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物15）
N-((5-(1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0247】

【化39】

【0248】

ステップ1：
（4-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル）（シクロブチル）メタノン（15A）
(4-amino-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)(cyclobutyl)methanone
窒素ガスの保護下で、500 mLの三口フラスコにおいて、化合物1a（5.0 g，37.54 mmol）を1,2-ジクロロエタン（50 mL）に溶解し、氷塩浴で0℃に降温させ、三塩化ホウ素（37.5 mL，1 M，37.54 mmol）のジクロロメタン溶液を徐々に滴下し、滴下が完了すると、この温度を維持して10 min反応させた後、三塩化アルミニウム（5.5 g，41.3 mmol）及びシクロブチルニトリル（4.5 g，56.3 mmol）を加え、反応系を80℃に昇温させて4 h反応させ、室温に冷却させ、氷浴下で40 mL（2 MのHCl）を加え、滴下が完了すると、昇温させて1 h還流させる。反応が終了すると、室温に冷却させ、DCM（75 mL×3）で抽出し、有機相を40 mLの2 MのNaOH溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=20：1）によって精製して白色固体（2.6 g，収率32.2%）である化合物15Aを得る。

【0249】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.45(d, 1H), 6.56(d, 1H), 4.00－3.96(m, 1H), 2.91(t, 2H), 2.70(t, 2H), 2.44－2.3(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.14－2.08(m, 2H), 2.07－2.00(m, 1H) , 1.90－1.81(m, 1H); LCMS m/z(ESI) = 216.1[M+1]。

【0250】

ステップ2：
5-（1-シクロブチルビニル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（15B）
5-(1-cyclobutylvinyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
窒素ガスの保護下で、100 mLの三口フラスコにおいて、化合物メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（4.0 g，11.2 mmol）をTHF（30 mL）に溶解し、氷塩浴で0℃に降温させ、カリウムtert-ブトキシド（1.3 g，11.2 mmol）を徐々に加え、この温度を維持して30 min反応させた後、化合物15A（1.6 g，7.43 mmol）を加え、室温で4 h反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、EA（50 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=30：1）によって精製して淡黄色油状物（1.3 g，収率82.0%）である化合物15Bを得る。

【0251】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.80(d, 1H), 6.66(d, 1H), 5.27(t, 1H), 5.07(t, 1H), 3.29－1.24(m, 1H), 2.92(t, 2H), 2.74(t, 2H), 2.16－2.06(m, 3H), 2.04－1.96(m, 2H), 1.94－1.88(m, 1H), 1.87－1.80(m, 1H), 1.75－1.68(m, 1H); LCMS m/z(ESI) = 214.1[M+1]。

【0252】

ステップ3：
5-（1-シクロブチルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（15C）
5-(1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
50 mLの丸底フラスコにおいて、化合物15B（1.3 g，6.10 mmol）をメタノール（20 mL）に溶解し、パラジウム炭素触媒（70 mg）を加え、水素ガス環境下で、室温で3 h撹拌し、反応が終了すると、反応液を珪藻土で濾過し、減圧下で有機溶媒を濾液から除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10：1）によって精製して淡黄色油状物（1.0 g，収率76.2%）である化合物15Cを得る。

【0253】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.86(d, 1H), 6.68(d, 1H), 2.90(t, 2H), 2.74(t, 2H), 2.69－2.59(m, 2H), 2.18－2.08(m, 3H), 1.98－1.90(m, 1H), 1.85－1.72(m, 3H), 1.61－1.55(m, 1H) , 1.11(d, 3H); LCMS m/z(ESI) = 216.2[M+1]。

【0254】

ステップ4：
N-（（5-（1-シクロブチルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物15）
N-((5-(1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、化合物15C（200 mg，0.93 mmol）、トリエチルアミン（112 mg，1.12 mmol）及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（110 mg，0.37 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e（190 mg，0.93 mmol）及びナトリウムメトキシド（100 mg，1.86 mmol）を加え、室温で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（20 mL）を加えてクエンチし、DCM（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して黄色固体（100 mg，収率24.1%）である化合物15を得る。

【0255】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.54(s, 1H),7.36(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.83(d, 1H) , 6.60(s, 1 H), 4.91(s, 1H), 2.98－2.94(m, 1H), 2.79－2.75(t, 2H), 2.68－2.63(m, 2H), 2.45－2.41(m, 1H), 2.05－2.02(m, 1H), 1.90－1.86 (m, 2H), 1.78－1.59 (m, 4H), 1.49－1.46 (m, 1H), 1.34(s, 6H), 0.96(d, 3H); LCMS m/z(ESI) = 447.2[M+l]。

【0256】

実施例16
N-（（5-（1-シクロブチルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物16）
N-((5-(1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0257】

【化40】

【0258】

ステップ1：
N-（tert-ブチルジメチルシリル）-N'-（（5-（1-シクロブチルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（16A）
N-(tert-butyldimethylsilyl)-N'-((5-(1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、化合物15C（200 mg，0.93 mmol）、トリエチルアミン（112 mg，1.12 mmol）及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（110 mg，0.37 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に中間体2（296 mg，0.93 mmol）及びナトリウムメトキシド（100 mg，1.86 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（50 mL）を加えてクエンチし、DCM（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を薄層クロマトグラフィーによって精製して淡黄色油状固体（320 mg，収率61.5%）である化合物16Aを得る。

【0259】

LCMS m/z (ESI) = 560.3[M+l]。

【0260】

ステップ2：
N-（（5-（1-シクロブチルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物16）
N-((5-(1- cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、化合物16A（320 mg，0.57 mmol）及びTHF（10 mL）を順に加え、氷浴で0℃に降温させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド（1.14 mL，1 M in THF，1.14 mmol）を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温に戻して2 h反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、EA（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で除去して残留物を得て、中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体（100 mg，収率43.8%）である化合物16を得る。

【0261】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.33(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.65(br, 2H), 6.98(d, 2H) , 6.88(d, 1H), 5.09(br, 1H), 2.92－2.88(m, 1H), 2.82－2.78(t, 2H), 2.66－2.63(m, 2H), 2.45－2.40(m, 1H), 2.07－2.05(m, 1H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.69－1.59 (m, 4H), 1.47－1.42 (m, 1H), 1.34(s, 6H), 0.96(d, 3H); LCMS m/z (ESI) = 446.2[M+l]。

【0262】

実施例17
N-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物17）
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0263】

【化41】

【0264】

ステップ1：
（4-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル）（シクロブチル）メタノール（17A）
(4-amino-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)(cyclobutyl)methanol
50 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、エタノール（20 mL）及び化合物15A（2.0 g，9.30 mmol）を加え、氷浴で0℃に降温させ、水素化ホウ素ナトリウム（703 mg，18.60 mmol）を徐々に添加し、添加が完了すると、室温に戻して1 h反応させ、反応が終了すると、反応系を0℃に降温させ、20 mLの水を滴下して反応をクエンチし、DCM（30 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1：1）によって精製して無色油状物（1.8 g，収率89%）である化合物17Aを得る。

【0265】

LCMS m/z(ESI)=200.1[M-l7]。

【0266】

ステップ2：
5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（17B）
5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
窒素ガスの保護下で、化合物17A（1.3 g，5.98 mmol）及びトリエチルシラン（2.1 g，17.94 mmol）をDCM（20 mL）に溶解し、氷浴で0℃に降温させ、トリフルオロ酢酸（3.5 g，29.90 mmol）を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温で一晩反応させ、反応が終了すると、飽和炭酸水素ナトリウム水で反応をクエンチし、DCM（50 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=20：1）によって精製して無色油状物（1.0 g，収率83.1%）である化合物17Bを得る。

【0267】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.83(d, 1H), 6.66(d, 1H), 2.89( t, 2H), 2.74(t, 2H), 2.66－2.62(m, 1H), 2.59(d, 2H), 2.13－2.07(m, 4H), 1.88－1.83(m, 2H), 1.77－1.70(m, 2H); LCMS m/z(ESI) = 201.1[M+1]。

【0268】

ステップ3：
N-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物17）
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物17B（201 mg，1.00 mmol）、トリエチルアミン（121 mg，1.20 mmol）及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（103 mg，0.40 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e（205 mg，1.00 mmol）及びナトリウムメトキシド（108 mg，2.00 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（100 mL）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して黄色固体（70 mg，収率16.2%）である化合物17を得る。

【0269】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.47(s, 1H), 7.36(s, 1H), 6.86(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.56(d, 1H), 4.91(s, 1H), 2.77(t, 2H), 2.66(t, 2H), 2.58(d, 2H), 2.48－2.44(m, 1H), 1.92－1.89(m, 2H), 1.88－1.85(m, 2H), 1.78－1.74(m, 2H), 1.65－1.58(m, 2H), 1.34(s, 6H); LCMS m/z (ESI) = 433.2[M+l]。

【0270】

実施例18
Rs-及びSs-N-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物18-1及び18-2）
Rs-and Ss-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0271】

【化42】

【0272】

ステップ1：
N-（tert-ブチルジメチルシリル）-N'-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（18A）
N-(tert-butyldimethylsilyl)-N'-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、17B（1.5 g，7.46 mmol）、トリエチルアミン（11.02 g，8.95 mmol）及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（882 mg，2.98 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に中間体2（2.4 g，7.46 mmol）及びナトリウムメトキシド（806 mg，14.9 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（50 mL）を加えてクエンチし、DCM（100 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去して18Aを得て、精製せずに直接次のステップの反応に用いる。

【0273】

LCMS m/z (ESI) = 546.3[M+l]。

【0274】

ステップ2：
N-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物18B）
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
窒素ガスの保護下で、前のステップの反応系にテトラブチルアンモニウムフルオリド（15 mL，1 M in THF，15 mmol）を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温に戻して2 h反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で除去して残留物を得て、中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体（1.43 g，収率44.0%）である化合物18Bを得る。

【0275】

LCMS m/z (ESI) = 432.2[M+l]。

【0276】

ステップ3：
Rs-及びSs-N-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物18-1及び18-2）
Rs-and Ss-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
18BはSFCによって分割されて化合物18-1（670 mg，ee%：99.68%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=15.062 min）及び化合物18-2（680 mg，ee%：99.45%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=10.896 min）を得る。

【0277】

化合物18-1：¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.30 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.68 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.09 (s, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.66 (d, 2H), 2.58 (d, 2H), 2.00－1.84 (m, 4H), 1.83－1.70 (m, 2H), 1.63 (dd, 2H), 1.38 (s, 6H)；LCMS m/z (ESI) = 432.2[M+l]。

【0278】

化合物18-2：¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.30 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.67 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.10 (s, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.66 (d, 2H), 2.58 (d, 2H), 2.00－1.84 (m, 4H), 1.83－1.70 (m, 2H), 1.63 (dd, 2H), 1.38 (s, 6H)；LCMS m/z (ESI) = 432.2[M+l]。

【0279】

実施例19
R_S-及びS_S-N-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-2-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チアゾール-5-スルホンイミドアミド（化合物19-1及び19-2）
R_S-and S_S-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide

【0280】

【化43】

【0281】

ステップ1：
N-（（1R,2S）-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル）-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド（19B）
N-((1R, 2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide
500 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、炭酸水素ナトリウム（28.2 g，33.5 mmol）をH₂O/THF/EA（1：2：5，100：200：250 mL）の混合溶媒に溶解し、氷浴で0℃に降温させ、撹拌しながら化合物19A（25.0 g，16.76 mmol）を加え、この温度を維持して10 min反応させた後、更に2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロリド（36.7 g，16.76 mmol）を加え、室温に徐々に昇温させて6 h反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応系を水に注ぎ、1 MのHClで弱酸性になるまで調節し、酢酸エチル（200 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物を石油エーテルでスラリー化して精製して白色固体（26.4 g，収率59%）である化合物19Bを得る。

【0282】

LCMS m/z (ESI) = 314.1[M+1]。

【0283】

ステップ2：
（3aS,8aS）-3-（メシチレンスルホニル）-3,3a,8,8a-テトラヒドロインデノ［1,2-d］［1,2,3］オキサチアゾール-2-オキシド（19C）
(3aS,8aS)-3-(mesitylsulfonyl)-3,3a,8,8a-tetrahydroindeno[1,2-d][1,2,3]oxathiazole 2-oxide
500 mLの三口フラスコにおいて、19B（16.3 g，4.92 mmol）及びTHF（300 mL）を加え、-45℃に降温させ、塩化チオニル（7.3 g，8.80 mmol）を徐々に滴下し、滴下が完了すると、この温度を維持して30 min反応させ、30 min後に2,4,6-トリメチルピリジン（6.0 g，9.84 mmol）を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温に徐々に昇温させて一晩反応させる。TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液に氷飽和炭酸水素ナトリウム溶液を注いでクエンチし、酢酸エチル（300 mL×3）で抽出し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物を石油エーテルでスラリー化して粗生成物を得て、粗生成物を氷アセトニトリルでスラリー化して白色固体（16.7 g，収率90.2%）である化合物19Cを得る。

【0284】

LCMS m/z (ESI) = 378.1[M+l]。

【0285】

ステップ3：
2-（チアゾール-2-イル）プロパン-2-オール（19E）
2-(thiazol-2-yl)propan-2-ol
500 mLの三口フラスコにおいて、19D（30.0 g，23.60 mmol）をテトラヒドロフラン（300 mL）に溶解し、-78℃に降温させ、メチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液（9.5 mL，28.32 mmol，3 M）を徐々に滴下し、滴下が完了すると、この温度を維持して2 h反応させ、TLCにより反応が完了したとモニタリングし、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチル（300 mL×3）で抽出し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=20：1～5：1）にかけて淡黄色油状物（20 g，収率58.8%）である19Eを得る。

【0286】

LCMS m/z (ESI) = 144.0 [M+l]。

【0287】

ステップ4：
（1R,2S）-1-（（2,4,6-トリメチルフェニル）スルホンアミド）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル(S)-2-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チアゾール-5-スルフィネート（19F）
(1R, 2S)-1-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonamido)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl (S)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfinate
500 mLの三口フラスコにおいて、19E（15.0 g，10.42 mmol）をテトラヒドロフラン（300 mL）に溶解し、-78℃に降温させ、リチウムジイソプロピルアミド（11 mL，20.83 mmol，2 M）を徐々に滴下し、滴下が完了すると、この温度を維持して1 h反応させ、1 h後、19C（39.3 g，10.42 mmol）のTHF溶液を徐々に滴下し、滴下が完了すると、この温度を維持して3 h反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチル（200 mL×3）で抽出し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=20：1～3：1）にかけて淡黄色固体（25.0 g，収率46.1%）である19Fを得る。

【0288】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.23－7.15(m, 3H), 7.11(d, 1H), 7.00(s, 2H), 5.40(d, 1H), 4.63－4.59(dd, 1H), 4.41－4.38(m, 1H), 3.09－3.04(dd, 1H), 2.90(d, 1H), 2.71(s, 6H), 2.23(s, 3H)；LCMS m/z (ESI) = 521.1[M+l]。

【0289】

ステップ5：
（S）-2-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チアゾール-5-スルフェンアミド（19G）
(S)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfinamide
500 mLの三口フラスコにおいて、19F（25 g，4.81 mmol）をTHF（300 mL）に溶解し、-78℃に降温させ、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（5 mL，14.42 mmol，3 M）のTHF溶液を徐々に滴下し、滴下が完了すると、この温度を維持して1 h反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチル（200 mL×3）で抽出し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=20：1～15：1）にかけて淡黄色固体（8.5 g，収率86.7%）である19Gを得る。

【0290】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.76(s, 1H), 6.72(br, 2H), 6.16(s, 1H), 1.50(s, 6H)；LCMS m/z (ESI) = 207.1[M+l]。

【0291】

ステップ6：
（S）-（（2-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チアゾール-5-イル）スルフィニル）tert-ブチルカルバメート（19H）
tert-butyl (S)-((2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazol-5-yl)sulfinyl)carbamate
250 mLの三口フラスコにおいて、19G（8.0 g，3.88 mmol）をTHF（100 mL）に溶解し、0℃に降温させ、カリウムtert-ブトキシド（5.2 g，4.67 mmol）を徐々に添加し、添加が完了すると、この温度を維持して30 min反応させ、30 min後に二炭酸ジ-tert-ブチル（8.9 g，4.07 mmol）のTHF溶液を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温に戻して1 h反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、水を加えてクエンチし、1 MのHClで中性になるまでPHを調節し、酢酸エチル（100 mL×3）で抽出し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=2：1）にかけて淡黄色固体（8.8 g，74%）である19Hを得る。

【0292】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.98(s, 1H), 8.00(s, 1H), 6.27(s, 1H), 1.51(d, 6H), 1.45(s, 9H); LCMS m/z (ESI) = 307.1[M+l]。

【0293】

ステップ7：
アミノ（2-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チアゾール-5-イル）（オキソ）-λ⁶-スルファニリデン）tert-ブチルカルバメート（19I）
tert-butyl (amino(2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazol-5-yl)(oxo)- λ⁶-sulfanylidene)carbamate
250 mLの三口フラスコにおいて、19H（8.8 g，2.64 mmol）をテトラヒドロフラン（100 mL）に溶解し、0℃に降温させ、トリクロロイソシアヌル酸（215 mg，0.924 mmol）を徐々に添加し、添加が完了すると、この温度を維持して10 min反応させ、10 min後にアンモニウム（10 mL，7 M）溶液を徐々に滴下し、滴下が完了すると、この温度を維持して3 h反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、水を加えてクエンチし、1 MのHClで中性になるまでPHを調節し、酢酸エチル（100 mL×3）で抽出し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=2：1～ジクロロメタン：メタノール=15：1）にかけて淡黄色固体（1.8 g，19.6%）である19Iを得る。

【0294】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.04(s, 1H), 8.03(s, 1H), 6.33(s, 1H), 5.76(s, 1H), 1.51(d, 6H), 1.28(s, 9H); LCMS m/z (ESI) = 322.1[M+l]。

【0295】

ステップ8：
tert-ブチル（（3-（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）ウレイド）（2-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チアゾール-5-イル）（オキソ）-16-スルファニリデン）カルバメート（化合物19J）
tert-butyl ((3-(5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)ureido)(2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazol-5-yl)(oxo)-l6-sulfanylidene)carbamate
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、化合物17B（607 mg，3.02 mmol）、トリエチルアミン（366 mg，3.62 mmol）及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（61.7 mg，0.21 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に化合物19I（970 mg，3.02 mmol）及びナトリウムメトキシド（327 mg，6.04 mmol）を加え、室温で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（20 mL）を加えてクエンチし、DCM（50 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去して粗生成物である化合物19Jを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。

【0296】

ステップ9：
N-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-2-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チアゾール-5-スルホンイミドアミド（化合物19K）
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
250 mLの丸底フラスコにおいて、前のステップの粗生成物をDCM（30 mL）に溶解し、氷浴下で3 mLのトリフルオロ酢酸を滴下し、滴下が完了すると、室温で1.5 h反応させ、TLCにより反応をモニタリングし、反応が終了すると、反応系を氷炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、DCM（30 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=15：1）によって精製して19K（201 mg，白色固体，収率14.1%）を得る。

【0297】

LCMS m/z = 449.2[M+l]。

【0298】

ステップ10：
Rs-及びSs-N-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-2-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チアゾール-5-スルホンイミドアミド（化合物19-1及び化合物19-2）
Rs-and Ss-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
19KはSFCによって分割されて化合物19-1（98 mg，ee%：99.90%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=9.566 min）及び化合物19-2（85 mg，ee%：99.38%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=11.442 min）を得る。

【0299】

化合物19-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.30(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.80(s, 2H), 6.92(d, 2H), 6.26(s, 1H), 2.89－2.82(m, 2H), 2.77－2.63(m, 2H), 2.38－2.24(m, 1H), 2.05－1.91(m, 4H), 1.81－1.70(m, 2H), 1.70－1.67(m, 2H), 1.60－1.58(m, 2H), 1.51(s, 6H)；LCMS m/z =449.2[M+l]。

【0300】

化合物19-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.25(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.72(br, 2H), 6.95(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.24(s, H), 2.81(t, 2H), 2.72－2.64(m, 2H), 2.61－2.55(m, 2H), 2.38－2.28(m, 1H), 1.91－1.89(m, 4H), 1.80－1.69(m, 2H), 1.61－1.58(m, 2H), 1.50(s, 6H)；LCMS m/z =449.2[M+l]。

【0301】

実施例20
（R_S,S_C）-及び（S_S,S_C）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-2-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チアゾール-5-スルホンイミドアミド（化合物20-1及び20-2）
(R_S, S_C)-and (S_S, S_C)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide

【0302】

【化44】

【0303】

ステップ1：
tert-ブチル（N-（（5-（（S）-1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-2-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チアゾール-5-スルホンイミドアミド）カルバメート（化合物20A）
tert-butyl(N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidoyl)carbamate
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、中間体9（289 mg，1.44 mmol）、トリエチルアミン（175 mg，1.73 mmol）及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（171 mg，0.58 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に化合物19I（462 mg，1.44 mmol）及びナトリウムメトキシド（156 mg，2.88 mmol）を加え、室温で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（20 mL）を加えてクエンチし、DCM（50 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去して粗生成物である化合物20Aを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。

【0304】

ステップ2：
N-（（5-（（S）-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-2-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チアゾール-5-スルホンイミドアミド（化合物20B）
N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
250 mLの丸底フラスコにおいて、前のステップの粗生成物をDCM（30 mL）に溶解し、氷浴下で3 mLのTFAを滴下し、滴下が完了すると、室温で1.5 h反応させ、TLCにより反応をモニタリングし、反応が終了すると、反応系を氷炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、DCM（30 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=15：1）によって精製して20B（272 mg，白色固体，収率42.1%）を得る。

【0305】

ステップ3：
（R_S,S_C）-及び（S_S,S_C）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-2-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チアゾール-5-スルホンイミドアミド（化合物20-1及び20-2）
(R_S, S_C)-and (S_S, S_C)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
20BはSFCによって分割されて化合物20-1（161 mg，ee%：99.90%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=5.420 min）及び化合物20-2（89 mg，ee%：97.76%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=8.16 min）を得る。

【0306】

化合物20-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.30(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.80(s, 2H), 6.92(d, 2H), 6.26(s, 1H), 2.89－2.82(m, 2H), 2.77－2.63(m, 2H), 2.38－2.24(m, 1H), 2.05－1.91(m, 4H), 1.81－1.70(m, 2H), 1.70－1.67(m, 2H), 1.60－1.58(m, 2H), 1.51(s, 6H)；LCMS m/z = 449.2[M+l]。

【0307】

化合物20-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.25(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.72(br, 2H), 6.95(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.24(s, H), 2.81(t, 2H), 2.72－2.64(m, 2H), 2.61－2.55(m, 2H), 2.38－2.28(m, 1H), 1.91－1.89(m, 4H), 1.80－1.69(m, 2H), 1.61－1.58(m, 2H), 1.50(s, 6H)；LCMS m/z = 449.2[M+l]。

【0308】

実施例21
R_S-及びS_S-N-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）-5-メチルフラン-2-スルホンイミドアミド（化合物21-1及び21-2）
R_S-and S_S-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonimidamide

【0309】

【化45】

【0310】

ステップ1：
2-メチル-5-スルファモイルフラン-3-カルボン酸メチル（21B）
methyl 2-methyl-5-sulfamoylfuran-3-carboxylate
500 mLの三口フラスコにおいて、化合物21A（40 g，285.43 mmol）をDCM（300 mL）に溶解し、窒素ガスの保護下で、-10℃に降温させ、塩化クロロスルホン酸（21 mL，313.98 mmol）を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温で原料21Aが完全に反応するまで撹拌した後、-15℃に降温させ、ピリジン（26 mL，313.98 mmol）を徐々に滴下し、滴下が完了すると、-15℃に維持して五塩化リン（47.6 g，228.35 mmol）を複数回分けて加え、TLCにより原料が残されなくなるとモニタリングした後、反応液を氷水（500 mL）に徐々に注いでクエンチし、酢酸エチル（500 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、粗生成物を得て、精製せずに直接次のステップに用い、粗生成物をアセトン（400 mL）に溶解し、飽和炭酸水素アンモニウム水溶液（80 g，1.01 mol）を徐々に加え、加えた後に室温で反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、氷水（300 mL）を注いでクエンチし、EA（300 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で1回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1：2）によって精製して白色固体（31.2 g，収率49.86%）である化合物21Bを得る。

【0311】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 7.88(s, 2H), 7.02(s, 1H), 3.79(s, 3H), 2.61(s, 3H)。

【0312】

LCMS m/z (ESI)= 220.0[M+l]。

【0313】

ステップ2：
4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）-5-メチルフラン-2-スルホンアミド（21C）
4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonamide
500 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガス雰囲気下で、21B（31.2 g，142.33 mmol）をTHF（300 mL）に溶解し、-15℃に降温させ、メチルマグネシウムブロマイド（150 mL，455.45 mmol，3.0 mol/L）を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温で一晩撹拌し、TLCにより21Bがなくなるとモニタリングした後、塩化アンモニウム（200 mL）を加えてクエンチし、EA（300 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル=1：10～1：3）によって精製して淡黄色油状物（27 g，収率86.52%）である化合物21Cを得る。

【0314】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 7.56(s, 2H), 6.80(s, 1H), 5.00(s, 1H), 2.40(s, 3H), 1.38(s, 6H)；LCMS m/z (ESI) = 202.1[M-l7]。

【0315】

ステップ3：
N-（tert-ブチルジメチルシリル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）-5-メチルフラン-2-スルホンアミド（21D）
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonamide
500 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガス雰囲気下で、21C（20.0 g，91.32 mmol）をテトラヒドロフラン（300 mL）に溶解し、氷塩浴で-10℃に降温させ、水素化ナトリウム（7.3 g，182.44 mmol）を複数回分けて加えた後、室温で30 min撹拌し、30 min後、この温度下で、tert-ブチルジメチルシリルクロリド（20.6 g，136.83 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液を徐々に滴下し、-10℃で3 h反応させる。反応終了後、水を加えてクエンチし、2 MのHClで弱酸になるまでPHを調節し、酢酸エチル（200 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル=1：3）によって精製して白色固体（15.0 g，収率49.31%）である21Dを得る。

【0316】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 7.74(s, 1H), 6.76(s, 1H), 5.00(s, 1H), 2.39(s, 3H), 1.38(s, 6H), 0.88(s, 9H), 0.15(s, 6H)；LCMS m/z (ESI) = 334.1[M+l]。

【0317】

ステップ4：
N-（tert-ブチルジメチルシリル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）-5-メチルフラン-2-スルホンイミドアミド（21E）
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonimidamide
500 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガス雰囲気下で、トリフェニルホスフィン（8.65 g，32.98 mmol）、ヘキサクロロエタン（8.52 g，35.98 mmol）をクロロホルム（120 mL）に溶解し、還流して1 h反応させた後、-10℃に冷却させ、ジイソプロピルエチルアミン（6 g，46.47 mmol）を徐々に滴下し、滴下が完了すると、この温度で10 min反応させ、10 min後に21D（10 g，29.98 mmol）のクロロホルム溶液を徐々に滴下し、滴下が完了すると、30 min反応させ、更にこの温度下でアンモニアガスを1 h通し、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、水を加えてクエンチし、DCM（120 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させた後にカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル（v/v）=1：5）によって精製して白色固体（3 g，収率30%）である生成物、即ち化合物21Eを得る。

【0318】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ6.81(s, 2H), 6.61(s, 1H), 4.99(s, 1H), 2.41(s, 3H), 1.41(s, 6H), 0.89(s, 9H), 0.01(d, 6H); LCMS m/z (ESI) = 333.1[M+l]。

【0319】

ステップ5：
N'-（tert-ブチルジメチルシリル）-N-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）-5-メチルフラン-2-スルホンイミドアミド（21F）
N'-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonimidamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物17B（800 mg，3.97 mmol）、トリエチルアミン（482.56 mg，4.77 mmol）及び100 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（471.67 mg，1.59 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に化合物21E（1.32 g，3.97 mmol）及びナトリウムメトキシド（257.64 mg，4.77 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了すると、化合物21Fを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。

【0320】

LCMS m/z (ESI)= 560.3 [M+l]。

【0321】

ステップ6：
R-及びS-N-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）-5-メチルフラン-2-スルホンイミドアミド（21G）
R-and S-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonimidamide
前のステップの反応系にテトラブチルアンモニウムフルオリド（5.2 mL，51.7 mmol，1 M/THF）を加え、室温で一晩反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（100 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、1 Mの希HClで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー（アセトニトリル/水=50%）によって精製して白色固体（180 mg，収率10%）である21Gを得る。

【0322】

LCMS m/z (ESI) = 446.2[M+l]。

【0323】

ステップ7：
Rs-及びSs-N-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）-5-メチルフラン-2-スルホンイミドアミド（化合物21-1及び21-2）
Rs-and Ss-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonimidamide
21GはSFCによって分割されて化合物21-1（75 mg，ee%：99.99%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=13.716 min）及び化合物21-2（70 mg，ee%：99.99%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=16.660 min）を得る。

【0324】

化合物21-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.28(s, 1H), 7.58(s, 2H), 6.95(d, 1H), 6.90－6.81(m, 2H), 5.03(s, 1H), 2.81(dd, 2H), 2.71－2.62(m, 3H), 2.59(d, 2H), 2.41(s, 3H), 1.96－1.87(m, 4H), 1.82－1.73(m, 2H), 1.67－1.57(m, 2H), 1.38(s, 6H)；LCMS m/z (ESI) = 446.2[M+l]。

【0325】

化合物21-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.28(s, 1H), 7.58(s, 2H), 6.95(d, 1H), 6.90－6.80 (m, 2H), 5.03(s, 1H), 2.81(dd, 2H), 2.71－2.62(m, 3H), 2.59(d, 2H), 2.41(s, 3H), 1.96－1.86(m, 4H), 1.82－1.73(m, 2H), 1.67－1.57(m, 2H), 1.38(s, 6H)；LCMS m/z (ESI) = 446.2[M+l]。

【0326】

実施例22
（R）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）-5-メチルフラン-2-スルホンアミド（化合物22）
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonamide

【0327】

【化46】

【0328】

ステップ1：
（R）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）-5-メチルフラン-2-スルホンアミド（化合物22）
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体8（201 mg，1.0 mmol）、トリエチルアミン（121 mg，1.2 mmol）及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（118.4 mg，0.4 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に化合物22F（218 mg，1.0 mmol）及びナトリウムメトキシド（108 mg，2.0 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（100 mL）を加えてクエンチし、DCM（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、残留物を高圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体（120 mg，収率26.9%）である化合物22を得る。

【0329】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.80(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.14(d, 1H), 7.07(d, 1H) 4.99(d, 1H), 2.82(t, 2H), 2.59(t, 2H), 2.40(s, 3H), 2.18－2.13(m, 1H), 1.96－1.90(m, 2H), 1.37(s, 6H), 1.11(d, 3H), 0.96－0.90(m, 1H), 0.50－0.41(m, 1H), 0.23－0.18(m, 1H), 0.10－0.06(m, 1H), 0.06－0.01(m, 1H)；LCMS m/z =447.2[M+l]。

【0330】

実施例23
（S）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）-5-メチルフラン-2-スルホンアミド（化合物23）
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonamide

【0331】

【化47】

【0332】

ステップ1：
（S）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）-5-メチルフラン-2-スルホンアミド（化合物23）
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体9（201 mg，1.0 mmol）、トリエチルアミン（121 mg，1.2 mmol）及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（118.4 mg，0.4 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に化合物22F（218 mg，1.0 mmol）及びナトリウムメトキシド（108 mg，2.0 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（100 mL）を加えてクエンチし、DCM（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、残留物を高圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体（100 mg，収率22.4%）である化合物23を得る。

【0333】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.84(s, 1 H ), 7.56(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.08(d, 1H) 5.00(d, 1H), 2.82(t, 2H), 2.59(t, 2H), 2.40(s, 3H), 2.18－2.13(m, 1H), 1.96－1.90(m, 2H), 1.37(s, 6H), 1.11(d, 3H), 0.96－0.90(m, 1H), 0.50－0.41(m, 1H), 0.23－0.18(m, 1H), 0.10－0.06(m, 1H), 0.06－0.01(m, 1H)；LCMS m/z =447.2[M+l]。

【0334】

実施例24
R_S-及びS_S-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）-5-メチルフラン-2-スルホンイミドアミド（24-1及び24-2）
R_S-and S_S-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonimidamide

【0335】

【化48】

【0336】

化合物24-1及び化合物24-2は化合物21-1及び21-2を参照して調製される。化合物24-1（310 mg，ee%：99.5%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=6.453 min）及び化合物24-2（311 mg，ee%：97.1%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=8.147 min）。

【0337】

化合物24-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.21(s, 1H), 7.55(s, 2H), 7.12(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.83(s, 1H), 5.00(s, 1H), 2.82(dd, 2H), 2.75－2.56(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.31－2.19(m, 1H), 2.01－1.85(m, 2H), 1.38(s, 6H), 1.13－1.11(m, 3H), 0.98－0.88(m, 1H), 0.50－0.40(m, 1H), 0.24－0.15(m, 1H), 0.13－0.06(m, 1H), 0.04－0.00(m, 1H)；LCMS m/z (ESI)= 446.20[M+l]。

【0338】

化合物24-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.21(s, 1H), 7.56(s, 2H), 7.13(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.82(s, 1H), 5.00(s, 1H), 2.82(t, 2H), 2.75－2.56(m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.31－2.19 (m, 1H), 1.97－1.89(m, 2H), 1.38(s, 6H), 1.11－1.06(m, 3H), 0.98－0.92(m, 1H), 0.50－0.40(m, 1H), 0.24－0.15(m, 1H), 0.13－0.06(m, 1H), 0.04－0.00(m, 1H)；LCMS m/z (ESI) = 446.20[M+l]。

【0339】

実施例25
（R_S,S_C）-及び（S_S,S_C）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）-5-メチルフラン-2-スルホンイミドアミド（25-1及び25-2）
(R_S, S_C,)-and (S_S, S_C,)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonimidamide

【0340】

【化49】

【0341】

化合物25-1及び化合物25-2は化合物21-1及び21-2を参照して調製される。化合物25-1（290 mg，ee%：100%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=10.626 min）及び化合物25-2（302 mg，ee%：97.56%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：R =14.722 min）。

【0342】

化合物25-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.23(s, 1H), 7.56(s, 2H), 7.12(d, 1H), 7.03(d, 1H), 6.82(s, 1H), 5.01(s, 1H), 2.82(t, 2H), 2.75－2.59(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.30－2.18 (m, 1H), 1.93 (dd, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.13－1.04 (m, 3H), 1.0－0.90 (m, 1H), 0.49－0.42 (m, 1H), 0.25－0.17(m, 1H), 0.13－0.07 (m, 1H), 0.06－0.01 (m, 1H); LCMS m/z(ESI) = 446.20[M+l]。

【0343】

化合物25-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.23(s, 1H), 7.57(s, 2H), 7.13(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.83(s, 1H), 5.02(s, 1H), 2.82(dd, 2H), 2.75－2.58(m, 2H),2.41(s, 3H), 2.30－2.18(m, 1H), 1.93(dd, 2H), 1.38(s, 6H), 1.13－1.07(m, 3H), 1.0－0.90(m, 1H), 0.47－0.43(m, 1H), 0.25－0.17(m, 1H), 0.14－0.08(m, 1H), 0.07－0.01(m, 1H); LCMS m/z(ESI)= 446.20[M+l]。

【0344】

実施例26
（R）-N-（（5-（1-シクロペンチルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物26）
(R)-N-((5-(1-cyclopentylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0345】

【化50】

【0346】

ステップ1：
（4-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル）（シクロペンチル）メタノン（26A）
(4-amino-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)(cyclopentyl)methanone
500 mLの三口フラスコにおいて、1a（23.0 g，172.68 mmol）をジクロロエタン（300 mL）に溶解し、窒素ガスの保護下で、-10℃に降温させ、三塩化ホウ素（210 mL，210 mmol，1 mol/L）のジクロロメタン溶液を徐々に滴下し、滴下が完了すると、-10℃で10 min反応させ、窒素ガスの保護下で、無水塩化アルミニウム（27.6 g，207.22 mmol）及びシクロペンチルニトリル（24.7 g，259.02 mmol）を加えた後、還流して4～6 h反応させ、室温に冷却させ、氷塩浴で-10℃に降温させ、1 Mの希HCl（210 mL）を滴下し、滴下が完了すると、昇温させて還流し、30 min反応させ、TLCにより反応が完了したことを決定し、室温に冷却させ、水（400 mL）を加えてクエンチし、DCM（300 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10：1）によって精製して淡黄色油状物（31 g，収率78.3%）である26Aを得る。

【0347】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.66(d, 1H), 6.96(s, 2H), 6.50(d, 1H), 3.78－3.70(m, 1H), 2.82(dd, 2H), 2.66(dd, 2H), 2.05－1.94(m, 2H), 1.88－1.77(m , 2H), 1.76－1.65(m, 2H) , 1.63－1.53(m, 4H)；LCMS m/z (ESI) = 230.2[M+l]。

【0348】

ステップ2：
5-（1-シクロペンチルビニル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（26B）
5-(1-cyclopentylvinyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
1 Lの三口フラスコにおいて、窒素ガス雰囲気下で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（11.7 g，32.70 mmol）をTHF（80 mL）に溶解し、氷浴で0℃に降温させ、カリウムtert-ブトキシド（3.7 g，32.70 mmol）を添加し、この温度を維持して1 h反応させ、1 h後に0℃下で26A（5.0 g，21.80 mmol）のTHF溶液を滴下し、室温で3 h反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、水を加えてクエンチし、EA（100 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1：20）によって精製して淡黄色油状物（4.2 g，収率84.73%）である26Bを得る。

【0349】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 6.64(d, 1H), 6.45(d, 1H), 5.21(s, 1H), 4.85(d, 1H), 4.31(s, 2H), 2.77(dd, 2H), 2.65(dd, 2H), 2.02－1.94(m, 3H), 1.74－1.66 (m,2H), 1.65－1.54(m, 2H), 1.55－1.47(m, 2H), 1.42－1.34 (m, 2H)；LCMS m/z (ESI)= 228.1 [M+l]。

【0350】

ステップ3：
（R）-5-（1-シクロペンチルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（26C）
(R)-5-(1-cyclopentylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
500 mLのオートクレーブにおいて、26B（2.1 g，9.24 mmol）及びジクロロメタン（30 mL）を加え、触媒［（R）-（-）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,11-ビナフチル］ジアセテートルテニウム（1.5 g，1.83 mmol）を加えた後、オートクレーブ装置を締めて密閉し、釜内の空気を窒素ガスで3回置換し、水素ガスで3回置換し、水素ガスを充填し、オートクレーブの圧力計の圧力は12 atmに示され、室温下で30 h反応させる。減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=50：1）によって分離して精製して淡黄色油状物（1.0 g，収率47.17%）である26Cを得る。

【0351】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 6.78(d, 1H), 6.43(d, 1H), 4.45(s, 2H), 2.74(t, 2H), 2.67－2.58(m, 3H), 2.06－1.92(m, 3H), 1.85－1.78(m, 1H), 1.68－1.58(m, 1H), 1.53－1.38(m, 4H), 1.29－1.17(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.02－0.91(m, 1H)；LCMS m/z (ESI) = 230.2[M+l]。

【0352】

ステップ4：
（R）-N-（（5-（1-シクロペンチルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物26）
(R)-N-((5-(1-cyclopentylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物26C（200 mg，0.872 mmol）、トリエチルアミン（106.0 mg，1.05 mmol）及び30 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（104.0 mg，0.349 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e（179.0 mg，0.872 mmol）及びナトリウムメトキシド（57.0 mg，1.05 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（100 mL）を加えてクエンチし、DCM（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィー（アセトニトリル/水=45%）によって精製して白色粉末固体（150 mg，収率37.35%，ee%=79%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm)：RT=3.854 min）である化合物26を得る。

【0353】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.08(d, 1H), 7.02(d, 1H), 5.11(s, 1H), 2.82(dd, 2H), 2.64－2.52 (m, 3H), 1.98－1.88(m, 3H), 1.84－1.77(m, 1H), 1.62－1.55(m,1H), 1.52－1.41(m, 2H), 1.38(s, 6H), 1.30－1.10(m, 3H), 1.04(d, 3H), 0.85－0.76(m, 1H)；LCMS m/z (ESI) = 443.20[M+l]。

【0354】

実施例27
（S）-N-（（5-（1-シクロペンチルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物27）
(S)-N-((5-(1-cyclopentylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0355】

【化51】

【0356】

ステップ1：
（S）-5-（1-シクロペンチルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（27A）
(S)-5-(1-cyclopentylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
500 mLのオートクレーブにおいて、26B（2.1 g，9.24 mmol）及びジクロロメタン（30 mL）を加え、触媒［（S）-（-）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,11-ビナフチル］ジアセテートルテニウム（1.5 g，1.83 mmol）を加えた後、オートクレーブ装置を締めて密閉し、釜内の空気を窒素ガスで3回置換し、水素ガスで3回置換し、水素ガスを充填し、オートクレーブの圧力計の圧力は12 atmに示され、室温下で30 h反応させる。減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=50：1）によって分離して精製して淡黄色油状物（1 g，収率47.17%）である化合物27Aを得る。

【0357】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ6.78(d, 1H), 6.43(d, 1H), 4.45(s, 2H), 2.74(t, 2H), 2.67－2.58 (m, 3H), 2.06－1.92 (m, 3H), 1.85－1.78(m, 1H), 1.68－1.58(m, 1H), 1.53－1.38(m, 4H), 1.29－1.17(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.02－0.91(m, 1H)；LCMS m/z (ESI) = 230.2[M+l]。

【0358】

ステップ2：
（R）-N-（（5-（1-シクロペンチルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物27）
(R)-N-((5-(1-cyclopentylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物27A（200 mg，0.872 mmol）、トリエチルアミン（106.0 mg，1.05 mmol）及び30 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（104.0 mg，0.349 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e（179.0 mg，0.872 mmol）及びナトリウムメトキシド（57.0 mg，1.05 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（100 mL）を加えてクエンチし、DCM（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィー（アセトニトリル/水=45%）によって精製して白色粉末固体（145 mg，収率36.1%，ee%=77.8%，白色粉末固体（145 mg，収率36.1%，ee%=77.8%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=5.005 min）である化合物27を得る。

【0359】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.96(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.02(d, 1H), 5.12(s, 1H), 2.82(t, 2H), 2.64－2.52(m, 3H), 1.97－1.87(m, 3H), 1.65－1.54(m, 1H), 1.60(dtd, 1H), 1.53－1.43(m, 2H), 1.38(s, 6H), 1.29－1.10(m, 3H), 1.05(d, 3H), 0.86－0.74(m, 1H)。LCMS m/z (ESI)= 443.20[M+l]。

【0360】

実施例28
N-（（5-（シクロペンチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物28）
N-((5-(cyclopentylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0361】

【化52】

【0362】

ステップ1：
（4-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル）（シクロペンチル）メタノール（28A）
(4-amino-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)(cyclopentyl)methanol
250 mLの三口フラスコにおいて、化合物26A（5.0 g，21.80 mmol）をエタノール（80 mL）に溶解し、氷浴下で水素化ホウ素ナトリウム（3.5 g，92.51 mmol）を加え、室温で4 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、水を加えてクエンチし、濾過して粗生成物を得て、粗生成物を（酢酸エチル/石油エーテル=1：100）でスラリー化して28A（5 g，収率99.13%）を得る。

【0363】

LCMS m/z (ESI)= 214.1 [M-l7]。

【0364】

ステップ2：
5-（シクロペンチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（28B）
5-(cyclopentylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
250 mLの三口フラスコにおいて、化合物28A（5.0 g，21.61 mmol）をDCM（60 mL）に溶解し、氷浴下でトリエチルシリル（12.6 g，108.36 mmol）、トリフルオロ酢酸（4.9 g，49.99 mmol）を加えた後、室温で一晩撹拌し、反応完了後に反応液を水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウムで中性になるまでPHを調節し、DCM（30 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル=1：5）によって精製して化合物28B（3.0 g，64.46%）を得る。

【0365】

LCMS m/z (ESI)= 216.1[M+l]。

【0366】

ステップ3：
N-（（5-（シクロペンチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物28）
N-((5-(cyclopentylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、28B（500 mg，2.32 mmol）、トリエチルアミン（282.0 mg，2.79 mmol）及び30 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（276.0 mg，0.929 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e（1.48 g，2.32 mmol）及びナトリウムメトキシド（151.0 mg，2.79 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（20 mL）を加えてクエンチし、DCM（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィー（アセトニトリル/水=45%）によって精製して白色粉末固体（350 mg，収率33.76%）である化合物28を得る。

【0367】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 7.81(s, 1H), 7.63(s, 1H), 6.98(d, 2H), 6.92(d , 1H), 5.04(s, 1H), 2.81(dd, 2H), 2.60(dd, 2H), 2.45(d, 2H), 1.98－1.84(m, 3H), 1.62－1.50(m, 4H), 1.47－1.39(m, 2H), 1.37(s, 6H), 1.15－1.04(m, 2H); LCMS m/z (ESI)= 429.1[M+l]。

【0368】

実施例29
（R）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル-7-d）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物29）
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl-7-d)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0369】

【化53】

【0370】

ステップ1：
（R）-7-ブロモ-5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（29A）
(R)-7-bromo-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体8（2.0 g，9.95 mmol）及びジクロロメタン（50 mL）を順に加え、氷浴下で三臭化ピリジニウム（3.5 g，10.9 mmol）を徐々に添加し、添加が完了すると、室温に戻して1 h反応させる。反応が終了すると、反応系に亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチする。ジクロロメタン（50 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去する。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=50：1～20：1）によって精製して化合物29A（2.7 g，淡黄色油状物，収率97%）を得る。

【0371】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.05(s, 1H), 4.64(s, 2H), 2.77－2.72(m, 4H), 2.24－2.20(m, 1H), 2.00－1.96(m, 2H), 1.12(d, 3H), 0.99－0.97(m, 1H), 0.50－0.48(m, 1H), 0.34－0.33(m, 1H), 0.17－0.16(m, 1H), 0.09－0.05(m, 1H)；LCMS m/z =281.2[M+l]。

【0372】

ステップ2：
（R）-5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-7-d-4-アミン（29B）
(R)-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-7-d-4-amine
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、29A（1.5 g，5.4 mmol）、重水素化ギ酸ナトリウム（0.75 g，10.8 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（247 mg，0.27 mmol）、トリ-tert-ブチルホスフィン（109 mg，0.54 mmol）、30 mLのジメチルスルホキシドを順に加え、80℃に昇温させて8 h反応させ、反応が終了する。室温に冷却させ、反応系を水に注ぎ、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=20：1）によって精製して化合物29Bを得る。淡黄色固体（1 g，収率85%）である。

【0373】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.92(s, 1H), 4.43(s, 1H), 2.74(t, 2H), 2.60(t, 2H)，2.25－2.21(m, 1H), 1.99－1.92(m, 2H), 1.13(d, 3H), 1.10－0.96(m, 1H), 0.49－0.44(m, 1H), 0.33－0.28(m, 1H), 0.15－0.10(m, 1H), 0.04－0.01(m, 1H)；LCMS m/z =203.2[M+l]。

【0374】

ステップ3：
（R）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル-7-d）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物29）
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl-7-d)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物29B（201 mg，1.0 mmol）、トリエチルアミン（121 mg，1.2 mmol）及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（118.4 mg，0.4 mmol）を加える。昇温させて還流し、2 h反応させる。濾過して固体を除去し、濾液に2e（205 mg，1.0 mmol）及びナトリウムメトキシド（108 mg，2.0 mmol）を加える。60℃で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングする。反応液に水（100 mL）を加えてクエンチする。酢酸エチル（30 mL×3）で抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。有機溶媒を除去し、粗生成物を高圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体（100 mg，収率23.1%，ee%：98.64%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=12.342 min）である化合物29を得る。

【0375】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 7.63(s, 1H), 7.15(s, 2H), 5.10(s, 1H), 2.81(t, 2H), 2.77(t, 2H), 2.17－2.14(m, 1H), 1.97－1.85(m, 2H), 1.35(s, 6H), 1.10(d, 3H), 0.93(m,1H), 0.52－0.43 (m, 1H), 0.27－0.19(m, 1H), 0.14－0.07(m, 1H), 0.04－0.01(m,1H)；LCMS m/z(ESI) = 434.2 [M+l]。

【0376】

実施例30
（S）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル-7-d）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物30）
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl-7-d)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0377】

【化54】

【0378】

ステップ1：
（S）-7-ブロモ-5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（30A）
(S)-7-bromo-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体9（2.0 g，9.95 mmol）及びジクロロメタン（50 mL）を順に加え、氷浴下で三臭化ピリジニウム（3.5 g，10.9 mmol）を徐々に添加する。添加が完了すると、室温に戻して1 h反応させる。反応が終了すると、反応系に亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチする。ジクロロメタン（50 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去する。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=50：1～20：1）によって精製して化合物30A（2.7 g，淡黄色油状物，収率97%）を得る。

【0379】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.05(s, 1H), 4.64(s, 2H), 2.77－2.72(m, 4H), 2.24－2.20(m, 1H), 2.00－1.96(m, 2H), 1.12(d, 3H), 0.99－0.97(m, 1H), 0.50－0.48(m, 1H), 0.34－0.33(m, 1H), 0.17－0.16(m, 1H), 0.09－0.05(m, 1H)；LCMS m/z = 281.2[M+l]。

【0380】

ステップ2：
（S）-5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-7-d-4-アミン（30B）
(S)-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-7-d-4-amine
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で30A（1.5 g，5.4 mmol）、重水素化ギ酸ナトリウム（0.75 g，10.8 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（247 mg，0.27 mmol）、トリ-tert-ブチルホスフィン（109 mg，0.54 mmol）、30 mLのジメチルスルホキシドを順に加え、80℃に昇温させて8 h反応させ、反応が終了する。室温に冷却させ、反応系を水に注ぎ、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=20：1）によって精製して化合物30B（778 mg，淡黄色固体，収率71.9%）を得る。

【0381】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.92(s, 1H), 4.43(s, 1H), 2.74(t, 2H), 2.60(t, 2H), 2.25－2.21(m, 1H), 2.01－1.90(m, 2H), 1.13(d, 3H), 1.08－0.93(m, 1H), 0.49－0.41(m, 1H), 0.33－0.26(m, 1H), 0.15－0.10(m, 1H), 0.05－0.01(m, 1H)；LCMS m/z =203.2 [M+l]。

【0382】

ステップ3：
（S）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル-7-d）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物30）
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl-7-d)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物30B（201 mg，1.0 mmol）、トリエチルアミン（121 mg，1.2 mmol）及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（118.4 mg，0.4 mmol）を加える。昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e（205 mg，1.0 mmol）及びナトリウムメトキシド（108 mg，2.0 mmol）を加える。60℃で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（100 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去する。粗生成物を高圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体（100 mg，収率23.1%，ee%：98.92%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=10.332 min）である化合物30を得る。

【0383】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.68 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.05 (s, 1H), 2.81 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.99－1.86 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.10 (d, 3H), 0.93 (m, 1H), 0.50－0.41(m, 1H), 0.25－0.16(m, 1H), 0.12－0.07(m, 1H), 0.04－0.01(m,1H)；LCMS m/z(ESI) = 434.2[M+l]。

【0384】

実施例31
（R_S,R_C）-及び（S_S,R_C）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル-7-d）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（31-1及び31-2）
(R_S, R_C)-and (S_S, R_C)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl-7-d)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0385】

【化55】

【0386】

化合物31-1及び31-2は化合物21-1及び21-2を参照して調製される。化合物31-1（57 mg，収率75%，ee%：97.02%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=14.234 min）及び化合物31-2（53 mg，収率75%，ee%：99.54%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=18.033 min）。

【0387】

化合物31-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.23(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.62(s, 2H), 7.12(s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.07(s, 1H), 2.82(t, 2H), 2.67(t, 2H) ,2.25－2.21(m, 1H), 1.95－1.91(m, 2H), 1.37(s, 6H), 1.11(d, 3H), 0.96－0.91(m, 1H), 0.46－0.41(m, 1H), 0.21－0.16(m, 1H), 0.11－0.07(m, 1H), 0.04－0.01(m, 1H)；LCMS m/z(ESI) = 433.1[M+1]。

【0388】

化合物31-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.25(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.64(s, 2H), 7.12(s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.08(s, 1H), 2.82(t, 2H), 2.67(t, 2H) ,2.25－2.21(m, 1H), 1.95－1.91(m, 2H), 1.37(s, 6H), 1.11(d, 3H), 0.96－0.91(m, 1H), 0.49－0.43(m, 1H), 0.25－0.21(m, 1H), 0.14－0.10(m, 1H), 0.06－0.02(m, 1H)；LCMS m/z(ESI) = 433.1[M+1]。

【0389】

実施例32
（R_S,S_C）-及び（S_S,S_C）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル-7-d）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（32-1及び32-2）
(R_S, S_C)-and (S_S, S_C)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl-7-d)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0390】

【化56】

【0391】

化合物32-1及び32-2は化合物21-1及び21-2を参照して調製される。化合物32-1（194 mg，収率71.6%，ee%：99.29%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=14.980 min）及び化合物32-2（164 mg，収率71.6%，ee%：99.20%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=19.398 min）。

【0392】

化合物32-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.23(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.62(s, 2H), 7.12(s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.07(s, 1H), 2.82(t, 2H), 2.67(t, 2H) ,2.25－2.21(m, 1H), 1.95－1.91(m, 2H), 1.37(s, 6H), 1.11(d, 3H), 0.96－0.91(m, 1H), 0.46－0.41(m, 1H), 0.21－0.16(m, 1H), 0.11－0.07(m, 1H), 0.04－0.01(m, 1H); LCMS m/z(ESI) = 433.1[M+1]。

【0393】

化合物32-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.25(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.64(s, 2H), 7.12(s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.08(s, 1H), 2.82(t, 2H), 2.67(t, 2H) ,2.25－2.21(m, 1H), 1.95－1.91(m, 2H), 1.37(s, 6H), 1.11(d, 3H), 0.96－0.91(m, 1H), 0.49－0.43(m, 1H), 0.25－0.21(m, 1H), 0.14－0.10(m, 1H), 0.06－0.02(m, 1H); LCMS m/z(ESI) = 433.1[M+1]。

【0394】

実施例33
N-（（3-（シクロブチルメチル）ビシクロ［4.2.0］オクタ-1（6）,2,4-トリエン-2-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（33）
N-((3-(cyclobutylmethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0395】

【化57】

【0396】

ステップ1：
2-（2,6-ジブロモフェニル）エタン-1-オール（33B）
2-(2,6-dibromophenyl)ethan-1-ol
1 Lの三口フラスコにおいて、33A（60.0 g，0.2 mol）及び無水テトラヒドロフラン（300 mL）を加え、窒素ガスの保護下で、0℃でボランテトラヒドロフラン溶液（300 mL，1 M）を徐々に滴下する。滴下が完了した後、80℃に昇温させて1 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、室温に冷却させる。氷水浴で水（150 mL）、希塩酸（20 mL，2 N）を加えて反応をクエンチする。減圧下で一部の反応液を濃縮させた後、酢酸エチル（100 mL×3）を加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=5：1）によって精製して白色固体（50.0 g，収率88%）である33Bを得る。

【0397】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ=7.52(d, 2H), 6.94(t, 1H), 3.88(t, 2H), 3.33(t, 2H)。

【0398】

ステップ2：
1,3-ジブロモ-2-（2-ブロモエチル）ベンゼン（33C）
1,3-dibromo-2-(2-bromoethyl)benzene
1 Lの丸底フラスコにおいて、33B（50.0 g，0.18 mol）、N-ブロモスクシンイミド（38.0 g，0.2 mmol）及びジクロロメタン（400 mL）を順に加え、撹拌して透明になるまで溶解した後、氷水浴に置き、トリフェニルホスフィン（65 g，0.2 mol）を徐々に加えた後、室温で24 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、tert-ブチルヒドロペルオキシド（8 mL）を加えて2 h反応させ、過剰なトリフェニルホスフィンを除去し、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液（200 mL）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（200 mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、大量の固体が析出するまで有機相を濃縮させ、n-ヘキサンを加えてスラリー化し、吸引濾過し、濾液を濃縮させた後にカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=50：1）によって精製して白色固体（60.0 g，収率98%）である33Cを得る。

【0399】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.52(d, 2H), 6.97(t, 1H), 3.63－3.43(m, 4H)。

【0400】

ステップ3：
2-ブロモビシクロ［4.2.0］オクタ-1（6）,2,4-トリエン（33D）
2-bromobicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene
250 mLの三口フラスコにおいて、33C（5.0 g，15 mmol）及び無水テトラヒドロフラン（150 mL）を順に加え、窒素ガスの保護下で、-68℃でn-ブチルリチウム（5.5 mL，2.5 M）を徐々に滴下し、滴下が完了すると、-68℃で2 h反応させ、UPLCにより完全に反応したとモニタリングし、水（20 mL）を徐々に滴下して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（100 mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去して淡黄色油状物（2.5 g，収率90%）である化合物33Dを得る。

【0401】

ステップ4：
tert-ブチルビシクロ［4.2.0］オクタ-1（6）,2,4-トリエン-2-イルカルバメート（33E）
tert-butyl bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-ylcarbamate
250 mLの丸底フラスコにおいて、33D（2.3 g，0.013 mol）、ジオキサン（50 mL）、tert-ブチルカルバメート（2.2 g，0.019 mol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル（476 mg，1 mmol）、炭酸セシウム（8.0 g，0.025 mol）を順に加え、窒素ガスの保護下で、酢酸パラジウム（132 mg，6 mmol）を加え、100℃で2 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、室温に冷却させた後、飽和炭酸水素ナトリウム（50 mL）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（50 mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=20：1）によって精製して33E（2.3 g，褐色油状物，収率83%）を得る。

【0402】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.27(d, 1H), 7.13(t, 1H), 6.76(d, 1H), 6.31(s, 1H), 3.27－3.16(m, 2H), 3.16－3.06(m, 2H), 1.52(s, 9H)。

【0403】

ステップ5：
ビシクロ［4.2.0］オクタ-1（6）,2,4-トリエン-2-アミン（33F）
bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-amine
100 mLの丸底フラスコにおいて、33E（2.3 g，10.5 mmol）、ジクロロメタン（40 mL）、トリフルオロ酢酸（6 mL）を順に加え、室温で7 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（40 mL）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（50 mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10：1）によって精製して褐色油状物（1.0 g，収率80%）である33Fを得る。

【0404】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.02(dd，1H), 6.51(dd, 2H), 3.11(dd, 2H), 3.04 (dd, 2H)。

【0405】

ステップ6：
（2-アミノビシクロ［4.2.0］オクタ-1（6）,2,4-トリエン-3-イル）（シクロブチル）メタノン（33G）
(2-aminobicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-yl)(cyclobutyl)methanone
100 mLの三口フラスコにおいて、33F（1.0 g，8.4 mmol）、ジクロロエタン（10 mL）を順に加え、透明になるまで溶解した後、氷水浴に置き、窒素ガスの保護下で、三塩化ホウ素トルエン溶液（10 mL，1 M）を徐々に滴下し、10 min後に無水三塩化アルミニウム（1.3 g，10 mmol）を加え、更にシクロブチルニトリル（1.2 mL，12.6 mmol）を徐々に滴下する。滴下が完了すると、90℃で7 h反応させ、室温に冷却させ、希塩酸溶液（10 mL，2 N）を加え、30 min還流し、有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム（20 mL）で弱酸性になるまで洗浄し、ジクロロメタンで抽出し（20 mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10：1）によって精製して褐色油状物（800 mg，収率47%）である化合物33Gを得る。

【0406】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.51(d, 1H), 6.45(d, 1H), 4.05－3.91(m, 1H), 3.06 (d, 2H), 3.02(d, 2H), 2.47－2.35(m, 2H), 2.29-2.20(m, 2H), 2.05(ddd, 1H), 1.87(ddd, 1H)。

【0407】

ステップ7：
（2-アミノビシクロ［4.2.0］オクタ-1（6）,2,4-トリエン-3-イル）（シクロブチル）メタノール（33H）
(2-aminobicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-yl)(cyclobutyl)methanol
50 mLの丸底フラスコにおいて、33G（800 mg，4 mmol）、無水メタノール（20 mL）、水素化ホウ素ナトリウム（227 mg，6 mmol）を順に加え、室温で8 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、水（20 mL）を徐々に滴下して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（20 mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=5：1）によって精製して褐色油状物（600 mg，収率75%）である33Hを得る。

【0408】

LCMS m/z (ESI) = 186.1[M-17]。

【0409】

ステップ8：
3-（シクロブチルメチル）ビシクロ［4.2.0］オクタ-1（6）,2,4-トリエン-2-アミン（33I）
3-(cyclobutylmethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-amine
50 mLの丸底フラスコにおいて、33H（600 mg，3 mmol）、ジクロロメタン（20 mL）、トリエチルシラン（1.4 mL，9 mmol）及びトリフルオロ酢酸（1.1 mL，15 mmol）を順に加え、室温で2 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（20 mL）を徐々に滴下して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（20 mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10：1）によって精製して33I（150 mg，褐色油状物，収率32%）を得る。

【0410】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.88(d, 1H), 6.50(d, 1H), 3.08(d, 2H), 3.06－3.01(m, 2H), 2.69－2.55(m, 3H), 2.09(ddd, 2H), 1.88(ddd, 2H), 1.74(dt, 2H)。

【0411】

ステップ9：
N-（（3-（シクロブチルメチル）ビシクロ［4.2.0］オクタ-1（6）,2,4-トリエン-2-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物33）
N-((3-(cyclobutylmethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、33I（170 mg，0.9 mmol）、トリエチルアミン（152 uL，1.0 mmol）及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（118 mg，0.4 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に中間体2e（143 mg，0.7 mmol）及びナトリウムメトキシド（97 mg，1.8 mmol）を加え、室温で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（20 mL）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体（25 mg，収率8%）である化合物33を得る。

【0412】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 7.90(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.91(d, 1H), 6.73(d, 1H), 5.07(s, 1H), 3.00(dd, 2H), 2.93(d, 2H), 2.57(d, 2H), 2.47－2.35(m, 1H), 1.96－1.85(m, 2H), 1.77(tt, 2H), 1.70－1.55(m, 2H), 1.37(s, 6H); LCMS m/z(ESI) = 401.1[M-17]
実施例34
R_S-及びS_S-N-（（3-（シクロブチルメチル）ビシクロ［4.2.0］オクタ-1（6）,2,4-トリエン-2-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物34-1及び34-2）
R_S-and S_S-N-((3-(cyclobutylmethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0413】

【化58】

【0414】

化合物34-1及び34-2は化合物21-1及び21-2を参照して調製される。化合物34-1（40 mg，ee%：99.88%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：2 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=10.722 min）及び化合物34-2（33 mg，ee%：99.16%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：2 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=12.380 min）。

【0415】

化合物34-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.28(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.01(d, 1H), 6.88(d, 1H), 6.73(d, 1H), 5.10(s, 1H), 2.95(t, 4H), 2.63(dd, 2H), 2.49－2.41(m, 1H), 1.94－1.87(m, 2H), 1.83－1.72(m, 2H), 1.63(dt, 2H), 1.39(s, 6H)；LCMS m/z = 418.2[M+1]。

【0416】

化合物34-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.27(s, 1H), 7.78－7.62(m, 2H), 7.01(d, 1H), 6.88(d, 1H), 6.73(d, 1H), 5.10(s, 1H), 2.95(s, 4H), 2.63(dd, 2H), 2.45(dd, 1H), 1.99－1.86(m, 2H), 1.77(tt, 2H), 1.69－1.56(m, 2H), 1.39(s, 6H)；LCMS m/z = 418.2[M+1]。

【0417】

実施例35
（S）-N-（（3-（1-シクロプロピルエチル）ビシクロ［4.2.0］オクタ-1（6）,2,4-トリエン-2-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物35）
(S)-N-((3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0418】

【化59】

【0419】

ステップ1：
（2-アミノビシクロ［4.2.0］オクタ-1（6）,2,4-トリエン-3-イル）（シクロプロピル）メタノン（35A）
(2-aminobicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-yl)(cyclopropyl)methanone
25 mLの三口フラスコにおいて、33F（100 mg，0.84 mmol）、ジクロロエタン（5 mL）を順に加え、透明になるまで溶解した後、氷水浴に置き、窒素ガスの保護下で、三塩化ホウ素トルエン溶液（900 uL，1 M）を徐々に滴下し、10 min後に無水三塩化アルミニウム（123 mg，0.9 mmol）を加え、更にシクロブチルニトリル（74 uL，1 mmol）を徐々に滴下する。滴下が完了すると、90℃で3 h反応させ、室温に冷却させ、希塩酸溶液（1 mL，2 N）及び水（5 mL）を加え、30 min還流し、有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム（10 mL）で弱酸性になるまで洗浄し、ジクロロメタンで抽出し（10 mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10：1）によって精製して褐色油状物（60 mg，収率38%）である35Aを得る。

【0420】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.91(d, 1H), 6.51(d, 1H), 3.12－3.05(m, 2H), 3.04－2.95(m, 2H), 2.67－2.54(m, 1H), 1.19－1.10(m, 2H), 1.00－0.87(m, 2H)。

【0421】

ステップ2：
3-（1-シクロプロピルビニル）ビシクロ［4.2.0］オクタ-1（6）,2,4-トリエン-2-アミン（35B）
3-(1-cyclopropylvinyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-amine
25 mLの三口フラスコにおいて、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（8 g，22 mmol）、無水テトラヒドロフラン（40 mL）を順に加え、透明になるまで溶解した後、氷水浴に置き、窒素ガスの保護下で、カリウムtert-ブトキシド（2.5 g，22 mmol）を加え、40 min後に35A（1.4 g，7.5 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（20 mL）を加え、10 min後に室温で2 h反応させ、水（20 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10：1）によって精製して35B（1.2 g，褐色油状物，収率85%）を得る。

【0422】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.87(d, 1H), 6.49(d, 1H), 5.17(d, 1H), 4.91(d, 1H), 3.09(dd, 2H), 3.03(dd, 2H), 1.63(tt, 1H), 0.77－0.67(m, 2H), 0.54－0.44(m, 2H)。

【0423】

ステップ3：
（S）-3-（1-シクロプロピルエチル）ビシクロ［4.2.0］オクタ-1（6）,2,4-トリエン-2-アミン（35C）
(S)-3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-amine
500 mLのオートクレーブにおいて、35B（500 mg，2.7 mmol）及びジクロロメタン（50 mL）を加え、触媒［（S）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,11-ビナフチル］ジアセテートルテニウム（113 mg，0.14 mmol）を加えた後、オートクレーブ装置を締めて密閉し、水素ガスで3回置換し、水素ガスを充填し、オートクレーブの圧力計の圧力は12 atmに示され、室温下で5 h反応させる。減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10：1）によって精製して淡黄色油状物（360 mg，収率72%）である35Cを得る。

【0424】

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 7.04(d, 1H), 6.43(d, 1H), 3.00(s, 4H), 2.31－2.14(m, 1H), 1.24(d, 3H), 1.09－0.94(m, 1H), 0.62－0.46(m, 1H), 0.36(dt, 1H), 0.15(dt, 1H), 0.06(dt, 1H)。

【0425】

ステップ4：
（S）-N-（（3-（1-シクロプロピルエチル）ビシクロ［4.2.0］オクタ-1（6）,2,4-トリエン-2-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物35）
(S)-N-((3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、35C（100 mg，0.5 mmol）、テトラヒドロフラン（10 mL）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（165 uL，1.0 mmol）及びクロロギ酸-2,2,2-トリクロロエチル（103 uL，0.75 mmol）を順に加え、室温で1 h反応させる。水（10 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去した後、テトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、中間体2e（82 mg，0.4 mmol）及び水素化ナトリウム（24 mg，0.6 mmol）を加え、室温で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（20 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して黄色固体（56 mg，収率26.7%，UPLC：95.6%，ee%：98.12%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=10.052 min）である化合物35を得る。

【0426】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 7.79(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.15(d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.80(d, 1H), 5.03(s, 1H), 3.05－2.85(m, 4H), 2.25(dd, 1H), 1.36(s, 6H), 1.14(d, 3H), 0.96(tt, 1H), 0.47(dq, 1H), 0.26(tq, 1H), 0.10(dt, 1H), 0.04－-0.05 (m, 1H); LCMS m/z(ESI) = 419.1[M+l]。

【0427】

実施例36
（R_S,S_C）-及び（S_S,S_C）-N-（（3-（1-シクロプロピルエチル）ビシクロ［4.2.0］オクタ-1（6）,2,4-トリエン-2-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物36-1及び36-2）
(R_S, S_C)-and (S_S, S_C)-N-((3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0428】

【化60】

【0429】

化合物36-1及び36-2の合成は化合物21-1及び21-2を参照して調製される。化合物36-1（80 mg，ee%：98.94%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=5.836 min）及び化合物36-2（100 mg，ee%：98.74%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=8.054 min）。

【0430】

化合物36-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.24(s, 1H), 7.69(d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.17(d, 1H), 6.99(s, 1H), 6.83(d, 1H), 5.09(s, 1H), 2.96(s, 4H), 2.33(dd, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.10(d, 3H), 0.95(tt, 1H), 0.47(dt, 1H), 0.24(dt, 1H), 0.13(dd, 1H), 0.05 (dt, 1H); LCMS m/z(ESI) = 418.1[M+l]。

【0431】

化合物36-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.24(s, 1H), 7.69(d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.16(d, 1H), 6.99(d, 1H), 6.84(d, 1H), 5.09(s, 1H), 2.96(d, 4H), 2.35(dd, 1H), 1.38(s, 6H), 1.13(d, 3H), 0.92(tt, 1H), 0.45(tq, 1H), 0.21(tq, 1H), 0.10(dq, 1H), 0.02 (dd, 1H); LCMS m/z(ESI) = 418.1[M+l]。

【0432】

実施例37
（R）-N-（（3-（1-シクロプロピルエチル）ビシクロ［4.2.0］オクタ-1（6）,2,4-トリエン-2-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物37）
(R)-N-((3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0433】

【化61】

【0434】

ステップ1：
（R）-3-（1-シクロプロピルエチル）ビシクロ［4.2.0］オクタ-1（6）,2,4-トリエン-2-アミン（37A）
(R)-3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-amine
500 mLのオートクレーブにおいて、35B（500 mg，2.7 mmol）及びジクロロメタン（50 mL）を加え、触媒［（S）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,11-ビナフチル］ジアセテートルテニウム（113 mg，0.14 mmol）を加えた後、オートクレーブ装置を締めて密閉し、水素ガスで3回置換し、水素ガスを充填し、オートクレーブの圧力計の圧力は14 atmに示され、室温下で5 h反応させる。減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10：1）によって精製して37A（470 mg，淡黄色油状物，収率94%）を得る。

【0435】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 6.95(d, 1H), 6.30(d, 1H), 2.88(s, 4H), 2.2(m, 1H), 1.23(d, 3H), 0.97(m, 1H), 0.46(m, 1H), 0.29(dt, 1H), 0.12(dt, 1H), 0.01(dt, 1H)。

【0436】

ステップ2：
（R）-N-（（3-（1-シクロプロピルエチル）ビシクロ［4.2.0］オクタ-1（6）,2,4-トリエン-2-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物37）
(R)-N-((3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、化合物37A（100 mg，0.5 mmol）、テトラヒドロフラン（10 mL）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（165 uL，1.0 mmol）及びクロロギ酸-2,2,2-トリクロロエチル（103 uL，0.75 mmol）を順に加え、室温で1 h反応させる。水（10 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去した後、テトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、化合物2e（82 mg，0.4 mmol）及び水素化ナトリウム（24 mg，0.6 mmol）を加え、40℃で3 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（20 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して化合物37（50 mg，灰白色固体，収率22.4%，UPLC：94.71%，ee%=94.1%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=10.861 min）を得る。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 7.79(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.15(d, 1H), 6.90(s, 1H), 6.80(d, 1H), 5.03(s, 1H), 3.05－2.85 (m, 4H), 2.25(dd, 1H), 1.36(s, 6H), 1.14(d, 3H), 0.96(tt, 1H), 0.47(dq, 1H), 0.26(tq, 1H), 0.10(dt, 1H), 0.04－-0.05(m, 1H)；LCMS m/z = 419.1[M+l]。

【0437】

実施例38
Rs-及びSs-N-（（3-（（R）-1-シクロプロピルエチル）ビシクロ［4.2.0］オクタ-1（6）,2,4-トリエン-2-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物38-1及び38-2）
Rs-and Ss-N-((3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0438】

【化62】

【0439】

化合物38-1及び38-2の合成は化合物21-1及び21-2を参照して調製される。化合物38-1（105 mg，ee%：99.67%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=3.900 min）及び化合物38-2（120 mg，ee%：99.81%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=4.272 min）。

【0440】

化合物38-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.24(s, 1H), 7.79－7.63(m, 2H), 7.17(d, 1H), 6.99(d, 1H), 6.83(d, 1H), 5.09(s, 1H), 2.96(s, 4H), 2.42－2.25(m, 1H), 1.38(s, 6H), 1.10(d, 3H), 0.95(tt, 1H), 0.56－0.43(m, 1H), 0.24(tt, 1H), 0.13(dq, 1H), 0.05(dt, 1H)；LCMS m/z(ESI) = 418.1[M+l]。

【0441】

化合物38-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.24(s, 1H), 7.74－7.62(m, 2H), 7.16(d, 1H), 6.99(d, 1H), 6.84(d, 1H), 5.09(s, 1H), 2.96(d, 4H), 2.42－2.30(m, 1H), 1.38(s, 6H), 1.13(d, 3H), 0.98－0.85(m, 1H), 0.51-0.39(m, 1H), 0.28-0.16(m, 1H), 0.11(dd, 1H), 0.05－0.01(m, 1H)；LCMS m/z(ESI) = 418.1[M+l]。

【0442】

実施例39
R_S-及びS_S-N-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル-7-d）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物39-1及び39-2）
R_S-and S_S-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl-7-d)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0443】

【化63】

【0444】

化合物39-1及び39-2は化合物31-1及び31-2を参照して調製される。化合物39-1（70 mg，ee%：99%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=35.556 min）及び化合物39-2（70 mg，ee%：99%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=39.131 min）。

【0445】

化合物39-1：¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 7.48(s, 1H), 7.09(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.60(s, 2H), 2.89(t, 2H), 2.81(t, 2H), 2.69－2.61(m, 2H), 2.49(dq, 1H), 2.02 (dp, 4H), 1.87－1.75(m, 2H), 1.75－1.62(m, 2H), 1.52(s, 6H)；LCMS m/z(ESI) = 433.2[M+1]。

【0446】

化合物39-2：¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 7.45(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.67(d, 2H), 2.87(t, 2H), 2.78(t, 2H), 2.63(d, 2H), 2.57－2.42 (m, 1H), 2.01 (tt, 4H), 1.92－1.73(m, 2H), 1.68(dt, 2H), 1.49(s, 6H)；LCMS m/z(ESI) = 433.2[M+1]。

【0447】

実施例40
N-（（5-（1-シクロプロピルビニル）-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物40）
N-((5-(1-cyclopropylvinyl)-6-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0448】

【化64】

【0449】

ステップ1：
N-（6-ブロモ-4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル）アセトアミド（40B）
N-(6-bromo-4-nitro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)acetamide
3 Lの丸底フラスコにおいて、化合物40A（50 g，198 mmol）、酢酸（130 mL）を順に加え、機械的に撹拌しながら氷浴下で酢酸：濃硫酸=（1：1，260 mL）及び濃硫酸：濃硝酸=（1：1，260 mL）を徐々に加え、反応が終了すると、反応系に水酸化ナトリウム水溶液を加えて中性になるまでpHを調節し、濾過し、水で固体を洗浄し（200 mL×3）、白色固体（50 g，収率85.3%）である粗生成物40Bを得る。

【0450】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.98(s, 1H ), 7.86(s, 1H), 2.99－2.93(m, 4H), 2.09－2.05(m, 2H) , 2.00(s, 3H)；LCMS m/z = 301.2[M+l]。

【0451】

ステップ2：
N-（6-メチル-4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル）アセトアミド（化合物40C）
N-(6-methyl-4-nitro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)acetamide
1 Lの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物40B（30 g，106 mmol）及びホウ酸トリメチル（9 g，150 mmol）、炭酸カリウム（34.7 g，252 mmol）を順に加え、添加が完了すると、15 min撹拌し、更にジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（5 g，8.5 mmol）を加え、還流し（100℃）、反応が終了すると、中性になるまで反応系に希塩酸を加え、濾過し、スラリー化（石油エーテル：酢酸エチル=10：1）し、精製して黒色粉末（19.7 g，収率82.2%）である粗生成物、即ち化合物40Cを得る。

【0452】

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6), δ=9.66(s, 1H), 7.40(s, 1H), 2.93－2.91(m, 4H), 2.20(s, 3H) , 2.09－2.05(m, 2H), 2.00(s, 3H)；LCMS m/z(ESI) = 235.1[M+l]。

【0453】

ステップ3：
6-メチル-4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミン（化合物40D）
6-methyl-4-nitro-2,3-dihydro-1H-inden-5-amine
500 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物40C（20 g，85.6 mmol）、エタノール（90 mL）及び塩酸（270 mL）を順に加え、添加が完了すると、還流し（100℃）、反応が終了すると、反応系に水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、濾過し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=5：1）によって精製して赤色粉末（14 g，収率83%）である化合物40Dを得る。

【0454】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.20(s, 1 H ), 6.62(s, 2H), 3.17-3.13(t, 2H), 2.77-2.73 (t, 2H), 2.15(s, 3H) , 1.98-1.93(m, 2H)；LCMS m/z = 193.1[M+l]。

【0455】

ステップ4：
5-ブロモ-6-メチル-4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン（化合物40E）
5-bromo-6-methyl-4-nitro-2,3-dihydro-1H-indene
500 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護及び氷塩浴下で、化合物40D（14 g，73 mmol）、アセトニトリル（525 mL）、亜硝酸tert-ブチル（15 g，146 mmol）及び臭化第一銅（20.9 g，146 mmol）を順に加えた後の30 minに室温に移し、4 h完全に反応させ、反応系に希塩酸を加えて中性になるまでpHを調節し、酢酸エチルで抽出し（200 mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=100：1）によって精製して淡黄色固体（6.3 g，収率34%）である化合物40Eを得る。

【0456】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.48(s, 1H), 3.06－2.87(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.12－2.05(m, 2H)。

【0457】

ステップ5：
5-ブロモ-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（化合物40F）
5-bromo-6-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
250 mLの丸底フラスコにおいて、化合物40E（6.3 g，24.7 mmol）、エタノール水溶液（4：1，100 mL）及び飽和塩化アンモニウム溶液（25 mL）を順に加え、還元鉄粉末（4.2 g，74.1 mmol）を徐々に加え、室温で4 h反応させ、反応が終了すると、濾過し、酢酸エチル（200 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、淡赤色油状物（4.0 g，収率72.7%）である化合物40Fを得る。

【0458】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.46(s, 1H), 4.94(s, 2H), 2.74－2.65(m, 4H), 2.23(s, 3H) , 1.99－1.96(m, 2H)；LCMS m/z = 226.0, 228.0[M+l]。

【0459】

ステップ6：
5-（1-シクロプロピルビニル）-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（化合物40G）
5-(1-cyclopropylvinyl)-6-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
250 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物40F（4.0 g，17.8 mmol）、2-（1-シクロプロピルビニル）-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン（6.9 g，35.6 mmol）、炭酸セシウム（11.6 g，35.6 mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（1.4 g，1.78 mmol）及び1,4-ジオキサン/水の混合溶媒（30 mL：20 mL）を順に加え、100℃で12 h反応させ、反応が終了すると、室温に冷却させ、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（200 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=60：1）にかけて、中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して淡黄色油状物（2.2 g，収率58.3%）である化合物40Gを得る。

【0460】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.58(s, 1H), 5.36(d, 1H), 4.86 (d, 1H), 2.88－2.84(t, 2H), 2.74－2.70(t, 2H), 2.17(s, 3H), 2.12－2.05(m, 2H), 1.67-1.63(m, 1H), 0.70－0.64(m, 2H), 0.41-0.32(m, 2H)；LCMS m/z =214.1[M+l]。

【0461】

ステップ7：
N-（（5-（1-シクロプロピルビニル）-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物40）
N-((5-(1-cyclopropylvinyl)-6-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、化合物40G（200 mg，0.94 mmol）、テトラヒドロフラン（10 mL）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（310 uL，1.9 mmol）及びクロロギ酸-2,2,2-トリクロロエチル（260 uL，1.9 mmol）を順に加え、室温で1 h反応させる。水（10 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去した後、テトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、化合物2e（164 mg，0.8 mmol）及び水素化ナトリウム（60 mg，1.5 mmol）を加え、室温で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（20 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して黄色固体（150 mg，収率36%，UPLC：96%）である化合物40を得る。

【0462】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 8.14(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.00(s, 1H), 5.34(d, 1H), 4.79(d, 1H), 2.88(q, 2H), 2.70(dt, 1H), 2.49(s, 1H), 2.22(s, 3H), 2.09－2.01(m, 1H), 1.99－1.90(m, 1H), 1.64－1.58(m, 1H), 1.54(s, 6H), 0.72－0.56 (m, 2H), 0.26(dd, 2H); LCMS m/z(ESI) = 445.1[M+l]。

【0463】

実施例41
（R）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物41）
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0464】

【化65】

【0465】

ステップ1：
（R）-5-（1-シクロプロピルエチル）-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（化合物41A）
(R)-5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
化合物41Aの合成は特許CN108017559を参照して調製される。500 mLのオートクレーブにおいて、9G（1.0 g，4.60 mmol）及びジクロロメタン（20 mL）を加え、触媒［（R）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,11-ビナフチル］ジアセテートルテニウム（194 mg，0.23 mmol）を加えた後、オートクレーブ装置を締めて密閉し、水素ガスで3回置換し、水素ガスを充填し、オートクレーブの圧力計に12 atmが示され、室温下で30 h反応させる。減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=30：1）によって分離して精製して淡黄色油状物（798 mg，収率79.8%，ee%：97.50%，キラルHPLC（2 mL_10 B4_C2）、流動相：メタノール、カラム温度：35、流動相（%）：15、カラム圧力：2000 psi、流速：2 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=2.050 min）である化合物41Aを得る。

【0466】

LCMS m/z (ESI) = 220.1[M+l]。

【0467】

ステップ2：
（R）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物41）
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、化合物41A（150 mg，0.685 mmol）、トリエチルアミン（84 mg，0.822 mmol）及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（82 mg，0.274 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e（140 mg，0.685 mmol）及びナトリウムメトキシド（74 mg，1.37 mmol）を加え、室温で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（100 mL）を加えてクエンチし、DCM（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して黄色固体（140 mg，収率45.4%，ee%：96.06%，キラルHPLC（OZ2）、流動相：メタノール、カラム温度：35、流動相（%）：15、カラム圧力：2000 psi、流速：2 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=16.260 min）である化合物41を得る。

【0468】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.71(br, 1H), 7.55(s, 1H), 6.89(br, 1H), 6.86(d, 1H) , 6.84(s, 1 H), 4.96(s, 1H), 2.75(t, 2H), 2.55(t, 2H), 2.06－2.05(m, 1H), 1.96－1.84(m, 2H), 1.28(d, 6H), 1.00(d, 3H), 0.95－0.80(m, 1H), 0.40－0.33 (m, 1H), 0.16－0.11 (m, 1H), 0.06－0.02(m, 1H), 0.01－0.11(m, 1H)；¹⁹F NMR δ=120.22; LCMS m/z =451.2[M+l]。

【0469】

実施例42
（R）-N-（（5-（（R）-1-シクロプロピルエチル）-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド及び（S）-N-（（5-（（R）-1-シクロプロピルエチル）-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物42-1及び42-2）
(R)-N-((5-((R)-1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide and (S)-N-((5-((R)-1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0470】

【化66】

【0471】

化合物42-1及び42-2の合成は化合物21-1及び21-2を参照して調製される。化合物42-1（118 mg，収率47.9%，ee%：97.0%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=12.006 min）及び化合物42-2（113 mg，収率45.9%，ee%：95.56%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=12.910 min）。

【0472】

化合物42-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.23(br, 1H), 7.67(s, 1H), 7.62(br, 1H), 7.12(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.96(br, 1H), 5.09(s, 1H), 2.82(t, 2H), 2.71－2.62(m, 2H), 2.33－2.19(m, 1H), 1.94－1.91(m, 2H), 1.38(s, 6H), 1.09(d, 3H), 0.98－0.91(m, 1H), 0.48－0.45(m, 1H), 0.23－0.20(m, 1H), 0.13－0.10(m, 1H), 0.06－0.0(m, 1H)；LCMS m/z(ESI) = 450.1[M+1]。

【0473】

化合物42-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.24(br, 1 H ), 7.67(s, 1H), 7.62(br, 1H), 7.12(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.96(br, 1H), 5.09(s, 1H), 2.82(t, 2H), 2.73－2.61(m, 2H), 2.29－2.18(m, 1H), 1.94－1.91(m, 2H), 1.38(s, 6H), 1.09(d, 3H), 0.96－0.94(m, 1H), 0.48－0.45(m, 1H), 0.23－.20(m, 1H), 0.13－0.10(m, 1H), 0.06－-0.05(m, 1H)；LCMS m/z(ESI) = 450.1[M+1]。

【0474】

実施例43
（S）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物43）
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0475】

【化67】

【0476】

ステップ1：
（R）-5-（1-シクロプロピルエチル）-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（化合物43A）
(R)-5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
化合物43Aの合成は特許CN108017559を参照して調製される。500 mLのオートクレーブにおいて、9G（1.3 g，5.99 mmol）及びジクロロメタン（40 mL）を加え、触媒［（S）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,11-ビナフチル］ジアセテートルテニウム（253 mg，0.299 mmol）を加えた後、オートクレーブ装置を締めて密閉し、水素ガスで3回置換し、水素ガスを充填し、オートクレーブの圧力計に12 atmが示され、室温下で30 h反応させる。減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=30：1）によって分離して精製して淡黄色油状物（1.2 g，収率91.4%，ee%：98.76%，キラルHPLC（2 mL_10 B4_C2）、流動相：メタノール、カラム温度：35、流動相（%）：15、カラム圧力：2000 psi、流速：2 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=2.325 min）である化合物43Aを得る。

【0477】

LCMS m/z (ESI) = 220.1[M+l]。

【0478】

ステップ2：
（S）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物43）
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、化合物43A（100 mg，0.46 mmol）、トリエチルアミン（62.5 mg，0.55 mmol）を10 mLのTHFに溶解し、氷浴下でトリホスゲン（50.1 mg，0.18 mmol）を加え、80℃に昇温させて還流し、1 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に中間体2e（94.0 mg，0.46 mmol）及びナトリウムメトキシド（49.8 mg，0.91 mmol）を加え、80℃で1 h反応させる。TLCにより反応をモニタリングし、反応終了後に、水を加えてクエンチし、EA（40 mL×3）で抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体（34 mg，純度97.59%，収率16.7%，ee%：99.40%，キラルHPLC（2 mL_10 B4_C2）、流動相：エタノール/n-ヘキサン=10：90、カラム温度：35、流動相（%）：15、カラム圧力：2000 psi、流速：2 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=14.133 min）である化合物43を得る。

【0479】

¹H NMR(400 MHz, DMSO): δ =8.51(s,1H), 7.47(s, 1H), 7.35(s, 1H), 6.86(d, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.91(s, 1H), 2.82(t, 2H), 2.70(t, 2H), 2.34－2.23(m, 1H), 1.96(dd, 2H), 1.35(s, 6H), 1.09(d, 3H), 0.99－0.85(m,1H), 0.44－0.38(m,1H), 0.31－0.16 (m,1H), 0.09－0.00(m, 2H); ¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO): δ = 121.99；LCMS m/z (ESI)=451.2[M+l]。

【0480】

実施例44
（R）-N-（（5-（（S）-1-シクロプロピルエチル）-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド及び（S）-N-（（5-（（S）-1-シクロプロピルエチル）-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物44-1及び44-2）
(R)-N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide and (S)-N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0481】

【化68】

【0482】

化合物44-1及び44-2の合成は化合物21-1及び21-2を参照して調製される。化合物44-1（71 mg，収率44.9%，ee%：99.80%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=18.855 min）及び化合物44-2（63 g，収率39.6%，ee%：99.07%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=14.178 min）。

【0483】

化合物44-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.24(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.62(s, 2H), 6.97(s, 1H), 6.93(d, 1H), 5.08(s, 1H), 2.85(t, 2H), 2.7 －2.62(m, 2H), 2.28－2.15(m, 1H), 2.05 －1.89(m, 2H), 1.38(s, 6H), 1.10(d, 3H), 0.99－0.89(m, 1H), 0.46(dd, 1H), 0.26－0.15(m, 1H), 0.15－0.06(m, 1H), 0.05 －0.00(m, 1H)；¹⁹F NMR δ-121.99 (s); LCMS m/z =450.2[M+l]。

【0484】

化合物44-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.24 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.08 (s, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.78－2.62 (m, 2H), 2.28－2.15 (m, 1H), 2.05－1.89 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.10 (d, 3H), 0.95 (dd, 1H), 0.50－0.40 (m, 1H), 0.26－0.15 (m, 1H), 0.09－0.06 (m, 1H), 0.05－0.00 (m, 1H) ；¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO) δ 121.99 (s)；LCMS m/z =450.2。

【0485】

実施例45
（R）-N-（（7-シアノ-5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物45）
(R)-N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0486】

【化69】

【0487】

ステップ1：
（R）-7-アミノ-6-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-フォルモニトリル（化合物45A）
(R)-7-amino-6-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-indene-4-carbonitrile
100 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物29A（803 mg，2.88 mmol）、黄血塩カリウム（486.3 mg，1.15 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（166 mg，0.144 mmol）、1,8-ジアザビシクロウンデク-7-エン（110 mg，0.72 mmol）及びtert-ブタノール/水の混合溶媒（10/10 mL）を順に加え、85℃に昇温させて5 h反応させ、反応が終了すると、室温に冷却させ、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（50 mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油状物（429 mg，収率66.0%，ee%：97.62%，キラルHPLC（CHIRALPAK AY-3（4.6×100 mm）、流動相：メタノール、カラム温度：35、流動相（%）：15、カラム圧力：2000 psi、流速：2 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=10.082 min）である45Aを得る。

【0488】

LCMS m/z (ESI) = 227.1[M+l]。

【0489】

ステップ2：
（R）-N-（（7-シアノ-5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物45）
(R)-N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、化合物45A（100 mg，0.44 mmol）、トリエチルアミン（60.5 mg，0.53 mmol）及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（52.4 mg，0.18 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e（90.7 mg，0.44 mmol）及びナトリウムメトキシド（47.8 mg，0.88 mmol）を加え、室温で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（100 mL）を加えてクエンチし、DCM（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して黄色固体（32.1 mg，収率15.8%，ee%：98.73%，キラルHPLC（CHIRALPAK AY-3（4.6×100 mm）、流動相：メタノール、カラム温度：35、流動相（%）：15、カラム圧力：2000 psi、流速：2 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=9.662 min）である化合物45を得る。

【0490】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.83(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.09(s, 1H), 6.57(s, 1H), 4.91(s, 1H), 2.95(t, 2H), 2.75(t, 2H), 2.35(dd, 1H), 2.06－1.90(m, 2H), 1.35(s, 6H), 1.12(d, 3H), 1.04－0.89(m, 1H), 0.57－0.38(m, 1H), 0.31－0.20(m, 1H), 0.12(m, 1H), 0.08－0.01 (m, 1H)；LCMS m/z(ESI)=458.2[M+l]。

【0491】

実施例46
（R_S,R_C）-及び（S_S,R_C）-N-（（7-シアノ-5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物46-1及び46-2）
(R_S, R_C)-and (S_S, R_C)-N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0492】

【化70】

【0493】

化合物46-1及び46-2の合成は化合物21-1及び化合物21-2を参照して調製される。化合物46-1（30 mg，収率38.5%，ee%：99.99%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=36.665 min）及び化合物46-2（32 mg，収率41.0%，ee%：99.99%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=29.353 min）。

【0494】

化合物46-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.61 (s, 1H), 7.68 (d, 3H), 7.59 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.29 (dq, 1H), 2.09－1.93(m, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.14-1.05 (d, 3H), 1.04－0.92 (m, 1H), 0.53-0.46 (m, 1H), 0.30-0.25 ((m, 1H), 0.17-0.12 (m, 1H), 0.06-0.02 (m, 1H)。；LCMS m/z =457.2[M+l]。

【0495】

化合物46-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.61 (s, 1H), 7.68 (d, 3H), 7.59 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.29 (dq, 1H), 2.07－1.91(m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.16-1.08 (d, 3H), 1.05－0.94 (m, 1H), 0.55-0.47 (m, 1H), 0.29-0.21 ((m, 1H), 0.15-0.10 (m, 1H), 0.06-0.01 (m, 1H)；LCMS m/z =457.2[M+l]。

【0496】

実施例47
（S）-N-（（7-シアノ-5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物47）
(S)-N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0497】

【化71】

【0498】

ステップ1：
（S）-7-アミノ-6-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-フォルモニトリル（化合物47A）
(S)-7-amino-6-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-indene-4-carbonitrile
100 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物30A（1.43 g，5.12 mmol）、黄血塩カリウム（866 mg，2.05 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（297 mg，0.256 mmol）、1,8-ジアザビシクロウンデク-7-エン（196 mg，1.28 mmol）及びtert-ブタノール/水の混合溶媒（10/10 mL）を順に加え、85℃に昇温させて5 h反応させ、反応が終了すると、室温に冷却させ、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（50 mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して淡黄色油状物（910 mg，収率78.4%，ee%：98.06%，キラルHPLC（CHIRALPAK AY-3（4.6×100 mm）、流動相：メタノール、カラム温度：35、流動相（%）：15、カラム圧力：2000 psi、流速：2 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=9.513 min）である47Aを得る。

【0499】

LCMS m/z (ESI) = 227.1[M+l]。

【0500】

ステップ2：
（S）-N-（（7-シアノ-5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物47）
(S)-N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、化合物47A（100 mg，0.44 mmol）、トリエチルアミン（60.5 mg，0.53 mmol）及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（52.4 mg，0.18 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e（90.7 mg，0.44 mmol）及びナトリウムメトキシド（47.8 mg，0.88 mmol）を加え、室温で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（100 mL）を加えてクエンチし、DCM（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して黄色固体（90 mg，収率40.9%，ee%：99.30%，キラルHPLC（CHIRALPAK AY-3（4.6×100 mm）、流動相：メタノール、カラム温度：35、流動相（%）：15、カラム圧力：2000 psi、流速：2 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=9.150 min）である化合物47を得る。

【0501】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.72 (1 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.25 (1 H, d, J 0.8), 6.47 (1 H, d, J 0.8), 4.79 (1 H, s), 2.83 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.25 (dd, 1H), 1.87 (dd, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.00 (d, 3H), 0.92－0.80 (m, 1H), 0.40－0.30 (m, 1H), 0.16-0.08 (m, 1H), 0.07-0.04 (m, 1H), 0.03-0.01(m, 1H); LCMS m/z (ESI) = 458.2[M+l]。

【0502】

実施例48
（R_S,S_C）-及び（S_S,S_C）-N-（（7-シアノ-5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物48-1及び48-2）
(R_S, S_C)-and (S_S, S_C)-N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0503】

【化72】

【0504】

化合物48-1及び化合物48-2の合成は化合物21-1及び21-2を参照して調製される。化合物48-1（75 mg，収率25%，ee%：99.99%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=33.584 min）及び化合物48-2（75 mg，収率25%，ee%：99.22%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=43.523 min）。

【0505】

化合物48-1：¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.58 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66－7.60 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.57－7.51 (m，1H), 6.96 (s，1H), 5.08 (d，1H), 2.98 (t，2H), 2.75 (t, 2H), 2.35－2.23 (m，1H), 2.02 (dd, 2H), 1.38 (s，6H), 1.16-1.06 (d, 3H), 1.05－0.95 (m, 1H), 0.55-0.44 (m, 1H), 0.31-0.18 (m, 1H), 0.18-0.07 (m, 1H), 0.05-0.01 (m, 1H); LCMS m/z =457.2[M+l]。

【0506】

化合物48-2：¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.58 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 － 7.61 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.58-7.53 (m，1H), 6.98 (s，1H), 5.07 (d，1H), 2.98 (t，2H), 2.76 (t, 2H), 2.32－2.27 (m，1H), 2.03 (dd, 2H), 1.38 (s，6H), 1.12-1.09 (d, 3H), 1.02－0.95 (m, 1H), 0.56-0.42 (m, 1H), 0.32-0.16 (m, 1H), 0.15-0.06 (m, 1H), 0.05-0.01 (m, 1H); LCMS m/z =457.2[M+l]。

【0507】

実施例49
（R_S,S_C）-及び（S_S,S_C）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル-1,1,1,3,3,3-d6）フラン-2-スルホンイミドアミド（49-1及び49-2）
(R_S, S_C)-and (S_S, S_C)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl-1,1,1,3,3,3-d6)furan-2-sulfonimidamide

【0508】

【化73】

【0509】

ステップ1：
5-（N-（tert-ブチルジメチルシリル）スルファモイル）フラン-3-カルボン酸エチル（49A）
ethyl 5-(N-(tert-butyldimethylsilyl)sulfamoyl)furan-3-carboxylate
窒素ガスの保護下で、500 mLの丸底フラスコにおいて、化合物2d（15.0 g，68.42 mmol）を乾燥したTHFに溶解し、氷浴下で水素化ナトリウム（4.1 g，102.64 mmol）を加え、添加が完了すると、0℃で30 min反応させ、30 min後にtert-ブチルジメチルシリルクロリド（12.0 g，82.10 mmol）のTHF（100 mL）溶液を滴下し、滴下が完了すると、室温で2 h反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、EA（100 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して淡黄色油状物（10.6 g，収率46.5%）である化合物49Aを得る。

【0510】

LCMS m/z (ESI) = 334.1[M+l]。

【0511】

ステップ2：
N-（tert-ブチルジメチルシリル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル-1,1,1,3,3,3-d6）フラン-2-スルホンアミド（49B）
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl-1,1,1,3,3,3-d6)furan-2-sulfonamide
250 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガス雰囲気下で、49A（10 g，29.99 mmol）をTHF（100 mL）に溶解し、-15℃に降温させ、重水素化メチルマグネシウムヨージド（100 mL，100 mmol，1.0 mol/L in THF）を滴下し、滴下が完了すると、室温で一晩撹拌し、反応が終了すると、塩化アンモニウムの氷水（100 mL）を加えてクエンチし、EA（300 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（EA/PE（v/v）=10%～30%）により49B（8 g，収率81.95%）を得る。

【0512】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.86(s, 1H), 7.67(d, 1H), 6.93(d, 1H), 5.05(s, 1H), 0.88(s, 9H), 0.15(s, 6H); LCMS m/z (ESI) = 326.2[M+l]。

【0513】

ステップ3：
N-（tert-ブチルジメチルシリル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル-1,1,1,3,3,3-d6）フラン-2-スルホンイミドアミド（49C）
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl-1,1,1,3,3,3-d6)furan-2-sulfonimidamide
250 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガス雰囲気下で、トリフェニルホスフィン（7.1 g，27.03 mmol）、ヘキサクロロエタン（6.4 g，27.03 mmol）をクロロホルム（100 mL）に溶解し、還流して2 h反応させ、2 h後に-10℃に冷却させ、ジイソプロピルエチルアミン（4.8 g，36.86 mmol）を滴下し、滴下が完了すると、この温度で10 min反応させ、49B（8.0 g，24.58 mmol）のクロロホルム溶液を徐々に滴下し、-10℃で30 min反応させ、30 min後にこの温度を維持してアンモニアガスを30 min通し、30 min後に室温に昇温させて一晩反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、DCM（100 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させた後にカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=15%～20%）によって分離して生成物49C（2.4 g，収率30.09%）を得る。

【0514】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.65－7.61 (m, 1H), 7.60－7.54(m, 2H), 6.88(s, 1H), 5.01(d, 1H), 0.85(d, 9H), 0－-0.6(m, 6H); LCMS m/z (ESI) = 325.2 [M+l]。

【0515】

ステップ4：
N'-（tert-ブチルジメチルシリル）-N-（（5-（（S）-1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル-1,1,1,3,3,3-d6）フラン-2-スルホンイミドアミド（49D）
N'-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl-1,1,1,3,3,3-d6)furan-2-sulfonimidamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物49C（300 mg，1.49 mmol）、トリエチルアミン（180.96 mg，1.79 mmol）及び30 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（176.88 mg，0.60 mmol）を加える。昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に中間体9（532.0 mg，1.64 mmol）及びナトリウムメトキシド（80.51 mg，1.49 mmol）を加え、60℃で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了すると、化合物49Dを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。

【0516】

LCMS m/z (ESI) = 552.10 [M+l]。

【0517】

ステップ5：
N-（（5-（（S）-1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル-1,1,1,3,3,3-d6）フラン-2-スルホンイミドアミド（49E）
((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl-1,1,1,3,3,3-d6)furan-2-sulfonimidamide
前のステップの反応系にテトラブチルアンモニウムフルオリド（5.1 mL，5.1 mmol，1 M/THF）を加え、室温で一晩反応させる。TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（80 mL×3）で抽出し、有機相を合併する。1 Mの希HClで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー（アセトニトリル/水=50%）によって精製して白色固体（120 mg，収率46.3%）である49Eを得る。

【0518】

ステップ6：
（R_S,S_C）-及び（S_S,S_C）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル-1,1,1,3,3,3-d6）フラン-2-スルホンイミドアミド（49-1及び49-2）
(R_S, S_C)-and (S_S, S_C)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl-1,1,1,3,3,3-d6)furan-2-sulfonimidamide
49EはSFCによって分割されて化合物49-1（194 mg，収率71.6%，ee%：99.99%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=15.264 min）及び化合物49-2（164 mg，収率71.6%，ee%：99.99%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=19.522 min）を得る。

【0519】

化合物49-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.15(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.03(d, 1H), 6.91(s, 1H), 5.03(s, 1H), 2.82(t, 2H), 2.76－2.64(m, 2H), 2.30－2.21(m, 1H), 1.98－1.89(m, 2H), 1.02(t, 4H), 0.47－0.39(m, 1H), 0.23－0.15(m, 1H), 0.12－0.06(m, 1H), 0.05－0.00(m, 1H)；LCMS m/z (ESI) = 438.20[M+l]。

【0520】

化合物49-2：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.04(d,1H), 6.96(s, 1H), 5.05(s, 1H), 2.82(t, 2H), 2.70－2.64 (m, 2H), 2.27－2.20 (m, 1H), 1.95－1.89(m, 2H), 1.09(d, 3H), 0.97-0.92(m, 1H), 0.49－0.43(m, 1H), 0.24-0.17(m, 1H), 0.14－0.08 (m, 1H), 0.07－0.01(m,1H)；LCMS m/z (ESI) = 438.20 [M+l]。

【0521】

実施例50
R_S-及びS_S-N-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル-1,1,1,3,3,3-d6）フラン-2-スルホンイミドアミド（50-1及び50-2）
R_S-and S_S-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl-1,1,1,3,3,3-d6)furan-2-sulfonimidamide

【0522】

【化74】

【0523】

化合物50-1及び50-2の合成は化合物21-1及び化合物21-2を参照して調製される。化合物50-1（194 mg，収率41.6%，ee%：99.01%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=11.797 min）及び化合物50-2（164 mg，収率44.6%，ee%：99.99%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=18.146 min）。

【0524】

化合物50-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.28(s, 1H), 7.69－7.64(m, 3H), 7.03－6.93(m, 2H), 6.86(d, 1H), 5.06(s, 1H), 2.80(t, 2H), 2.71－2.62(m, 2H), 2.59(d, 2H), 2.54－2.51(m, 1H), 1.98－1.87 (m, 4H), 1.82－1.73 (m, 2H), 1.68－1.58 (m, 2H)；LCMS m/z (ESI) = 438.20[M+l]。

【0525】

化合物50-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.28(s, 1H), 7.71－7.62(m, 3H), 7.02－6.92 (m, 2H), 6.86(d, 1H), 5.05(s, 1H), 2.80(t, 2H), 2.72－2.63(m, 2H), 2.58(d, 2H), 2.54－2.51(m, 1H), 1.97－1.87(m, 4H), 1.82－1.73(m, 2H), 1.67－1.58(m, 2H)；LCMS m/z (ESI) = 438.20[M+l]。

【0526】

実施例51
（R_S,S_C）-及び（S_S,S_C）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-5-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チオフェン-2-スルホンイミドアミド（化合物51-1及び51-2）
(R_S, S_C)-and (S_S, S_C)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide

【0527】

【化75】

【0528】

ステップ1：
5-スルファモイルチオフェン-2-カルボン酸メチル（51B）
methyl 5-sulfamoylthiophene-2-carboxylate
室温下で化合物51A（10.0 g，70.34 mmol）を150 mLのDCMに溶解し、氷塩浴で-15℃に降温させ、スルホニルクロリド（12.3 g，105.51 mmol）を徐々に滴下しながら温度を-10℃以下に制御し、滴下が完了すると、40℃で4 h反応させ、氷塩浴で-15℃に降温させ、五塩化リン（29.3 g，140.68 mmol）を複数回分けて加えながら温度を-10℃以下に制御し、加えた後に40℃で4 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液を200 mLの氷水に加えてクエンチし、EAで抽出し（200 mL×3）、有機相を合併する。有機相を飽和食塩水で洗浄し（100 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、粗生成物を得て、室温下で粗生成物を200 mLのアセトンに溶解し、室温で飽和炭酸水素アンモニウム（49.7 g，0.553 mol）水溶液を滴下し、室温下で一晩反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングする。EAで抽出し（200 mL×3）、有機相を合併する。有機相を飽和食塩水で洗浄し（100 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、褐色固体粉末（23.0 g，収率77%）である化合物51Bを得る。

【0529】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.95(br, 2H), 7.77(d, 1H), 7.58(d, 1H), 4.32(dd, 2H) , 1.30 (t, 3H); LCMS m/z = 236.0[M+l]。

【0530】

ステップ2：
5-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チオフェン-2-スルホンアミド（51C）
5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
室温下で化合物51B（10.5 g，52.55 mmol）を100 mLの乾燥したTHFに溶解し、氷塩浴で-15℃に降温させ、メチルマグネシウムブロマイド（71 mL，212.77 mmol，3 M）を徐々に滴下しながら温度を0℃以下に維持し、滴下が完了すると、室温下で一晩反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングする。反応液を200 mLの氷飽和塩化アンモニウムに注いでクエンチし、EAで抽出し（200 mL×3）、有機相を合併する。有機相を飽和食塩水で洗浄し（100 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル=1：4～1.5：1）によって分離して精製して淡黄色固体（8.8 g，収率88.2%）である化合物51Cを得る。

【0531】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.54(br, 2H), 7.35(d, 1H), 6.90(d, 1H), 5.75(s, 1H) , 1.50 (s, 6H); LCMS m/z =220.0[M+l]。

【0532】

ステップ3：
N-（tert-ブチルジメチルシリル）-5-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チオフェン-2-スルホンアミド（51D）
N-(tert-butyldimethylsilyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
室温下で化合物51C（6.7 g，30.28 mmol）を50 mLの乾燥したTHFに溶解し、氷塩浴で-10℃に降温させ、水素化ナトリウム（1.8 g，45.42 mmol）を徐々に加えながら温度を-10℃以下に制御し、更にtert-ブチルジメチルシリルクロリド（5.5 g，36.33 mmol）のTHF（50 mL）溶液を加え、室温下で3 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングする。反応液を100 mLの氷水に注いでクエンチし、EAで抽出し（100 mL×3）、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し（50 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル=1：10～1：4）によって分離して精製して淡黄色油状物（9.3 g，収率92%）である化合物51Dを得る。

【0533】

LCMS m/z =336.1[M+l]。

【0534】

ステップ4：
N-（tert-ブチルジメチルシリル）-5-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チオフェン-2-スルホンイミドアミド（51E）
N-(tert-butyldimethylsilyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
250 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、トリフェニルホスフィン（8.0 g，30.59 mmol）及びヘキサクロロエタン（8.6 g，36.15 mmol）をクロロホルムに溶解し、昇温させて還流し、2 h反応させ、2 h後に氷浴で-10℃に降温させ、ジイソプロピルエチルアミン（5.8 g，44.50 mmol）を徐々に滴下し、滴下が完了すると、この温度で30 min反応させ、30 min後に-10℃に降温させ、51D（9.3 g，27.81 mmol）のクロロホルム（100 mL）溶液を滴下し、滴下が完了すると、-10℃に維持して続けて30 min反応させ、反応系にアンモニアガスを30 min通し、室温に戻して2 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3：1）によって精製して淡黄色固体（7.4 g，収率79.5%）である51Eを得る。

【0535】

LCMS m/z =335.1[M+l]。

【0536】

ステップ5：
（S）-N'-（tert-ブチルジメチルシリル）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-5-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チオフェン-2-スルホンイミドアミド（51F）
(S)-N'-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体9（300 mg，1.49 mmol）、トリエチルアミン（182 mg，1.79 mmol）及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（178 mg，0.60 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に51E（500 mg，1.49 mmol）及び水素化ナトリウム（120 mg，2.99 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了すると、51Fを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。

【0537】

LCMS m/z (ESI)=562.3[M+l]。

【0538】

ステップ6：
N-（（5-（（S）-1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-5-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チオフェン-2-スルホンイミドアミド（51G）
N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
前のステップの反応系にテトラブチルアンモニウムフルオリド（6 mL，6 mmol，1 M）を加え、室温で一晩反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（100 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、1 Mの希HClで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー（アセトニトリル/水=50%）によって精製して透明状固体（220 mg，2ステップ収率32.8%）である51G得る。

【0539】

LCMS m/z =448.2[M+l]。

【0540】

ステップ7：
（R_S,S）-及び（S_S,S_C）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-5-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チオフェン-2-スルホンイミドアミド（化合物51-1及び51-2）
(R_S, S)-and (S_S, S_C)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
51GはSFCによって分割されて化合物51-1（106 mg，収率48.2%，ee%：99.99%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=19.784 min）及び化合物51-2（95 mg，収率43.2%，ee%：99.99%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=21.782 min）を得る。化合物51-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.17(br, 1H), 7.58(br, 2H), 7.38(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.03(d, 1H), 6.90(d, 1H), 5.71(s, 1H), 2.82(t, 2H), 2.69－2.67(m, 2H), 2.27－2.24(m, 1H), 1.94－1.91(m, 2H), 1.49(s, 6H), 1.11(d, 3H), 0.93－0.89(m, 1H), 0.45－0.42(m, 1H), 0.20－0.17(m, 1H), 0.10－0.07(m, 1H), 0.06－-0.01(m, 1H)；LCMS m/z = 448.1[M+1]。

【0541】

化合物51-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.18(br, 1H ), 7.57(br, 2H), 7.39(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.03(d, 1H), 6.91(d, 1H), 5.72 (s, 1H), 2.82(t, 2H), 2.74－2.62(m, 2H), 2.26－2.24(m, 1H), 1.94－1.91(m, 2H), 1.49(d, 6H), 1.08(d, 3H), 0.95－0.93(m, 1H), 0.45－0.43(m, 1H), 0.21－0.20(m, 1H), 0.11－0.09(m, 1H), 0.05－0.01(m, 1H)；LCMS m/z =448.1[M+1]。

【0542】

実施例52
（R_S,S_C）-及び（S_S,S_C）-N-（（5-1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物52-1及び52-2）
(R_S, S_C)-and (S_S, S_C)-N-((5-(-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0543】

【化76】

【0544】

ステップ1：
（R）-N'-（tert-ブチルジメチルシリル）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（52A）
(R)-N'-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体8（300 mg，1.49 mmol）、トリエチルアミン（182 mg，1.79 mmol）及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（178 mg，0.60 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に51E（500 mg，1.49 mmol）及び水素化ナトリウム（120 mg，2.99 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了すると、52Aを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。

【0545】

LCMS m/z (ESI)=562.3[M+l]。

【0546】

ステップ2：
（R）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物52B）
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
前のステップの反応系にテトラブチルアンモニウムフルオリド（6 mL，6.0 mmol，1 M）を加え、室温で一晩反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、1 Mの希HClで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー（アセトニトリル/水=50%）によって精製して淡黄色固体（210 mg，収率31.3%）である52Bを得る。

【0547】

LCMS m/z = 448.2[M+l]。

【0548】

ステップ3：
（R_S,S_C）-及び（S_S,S_C）-N-（（5-1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物52-1及び52-2）
(R_S, S_C)-and (S_S, S_C)-N-((5-(-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
52BはSFCによって分割されて化合物52-1（81 mg，収率38.5%，ee%：99.81%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=19.031 min）及び化合物52-2（74 mg，収率35.2%，ee%：99.99%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=20.638 min）を得る。

【0549】

化合物52-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.17(br, 1H), 7.57(br, 2H), 7.39(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.90(d, 1H), 5.72(s, 1H), 2.82(t, 2H), 2.67－2.50(m, 2H), 2.30－2.20(m, 1H), 1.98－1.86(m, 2H), 1.50(s, 6H), 1.11(d, 3H), 0.97－0.87(m, 1H), 0.48－0.42(m, 1H), 0.23－0.13(m, 1H), 0.12－0.04(m, 1H), 0.03－0.00(m, 1H)；LCMS m/z =448.2[M+l]。

【0550】

化合物52-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.08(br, 1H ), 7.47(br, 2H), 7.28(s, 1H), 7.02(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.80(d, 1H), 5.62(s, 1H), 2.72(t, 2H), 2.65－2.50(m, 2H), 2.17－2.14(m, 1H), 1.84－1.81(m, 2H), 1.39(d, 6H), 0.99(d, 3H), 0.84－0.82(m, 1H), 0.36－0.33 (m, 1H), 0.12－0.09(m, 1H), 0.02－0.00(m, 1H), 0.01－-0.00(m, 1H)；LCMS m/z = 448.2[M+l]。

【0551】

実施例53
（R_S）-及び（S_S）-N-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-5-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チオフェン-2-スルホンイミドアミド（化合物53-1及び53-2）
(R_S)-and (S_S)-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide

【0552】

【化77】

【0553】

化合物53-1及び53-2の合成は化合物21-1及び21-2を参照して調製される。化合物53-1（61 mg，収率30.2%，ee%：99.99%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=23.761 min）及び化合物53-2（54 mg，収率26.7%，ee%：98.48%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=28.959 min）。化合物53-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.22(br, 1H), 7.61(br, 2H), 7.41(d, 1H), 6.94(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.85(d, 1H), 5.72(s, 1H), 2.81(t, 2H), 2.73－2.67(m, 2H), 2.59(d, 2H), 2.46－2.44(m, 1H), 1.95－1.88(m, 4H), 1.80－1.72(m, 2H), 1.66－1.57(m, 2H), 1.49(d, 6H)；LCMS m/z =448.1[M+1]。

【0554】

化合物53-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.22(br, 1H), 7.61(br, 2H), 7.41(d, 1H), 6.94(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.85(d, 1H), 5.72(s, 1H), 2.80(t, 2H), 2.75－2.63(m, 2H), 2.59(d, 2H), 2.48－2.41(m, 1H), 1.95－1.88(m, 4H), 1.80－1.74(m, 2H), 1.66－1.59(m, 2H), 1.49(d, 6H)；LCMS m/z =448.1[M+1]。

【0555】

【表3】

【0556】

【0557】

実施例56
N-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-5-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チオフェン-2-スルホンアミド（化合物56）
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide

【0558】

【化78】

【0559】

ステップ1：N-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-5-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チオフェン-2-スルホンアミド（化合物56）
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物17B（200 mg，0.993 mmol）、トリエチルアミン（120.64 mg，1.19 mmol）及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（117.92 mg，0.4 mmol）を加える。昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に51C（220 mg，0.993 mmol）及び水素化ナトリウム（35.76 mg，1.49 mmol）を加える。60℃で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了する。EA（50 mL×3）、中圧分取液体クロマトグラフィーによって分離し、化合物56（135 mg，収率30.29%）を得る。

【0560】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 10.89 (s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.49(d, 1H), 6.99(d, 1H), 6.90(dd, 2H), 5.74(s, 1H), 2.80(t, 2H), 2.57(t, 2H), 2.42－2.30(m, 1H), 1.96－1,79(m, 4H), 1.77－1.65(m, 2H), 1.62－1.63(m,2H), 1.49(s, 6H), 1.29-1.20(s, 1H), 0.89－0.81(m, 1H);LCMS m/z (ESI) = 449.20[M+l]。

【0561】

実施例57
（S）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-5-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チオフェン-2-スルホンアミド（化合物57）
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide

【0562】

【化79】

【0563】

化合物57の合成は化合物56を参照して調製される。化合物57（136 mg，収率30.52%，ee%：99.99%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=25.788 min。

【0564】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 7.72(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.06d, 1H), 6.92－6.87(m, 1H), 5.73(d, 1H), 2.81(t, 2H), 2.58－2.56 (m, 1H), 2.35－2.20(m, 1H), 2.17－2.08 (m, 1H), 1.97－1.88 (m, 2H), 1.49(d, 6H), 1.11(d, 3H), 0.96－0.86(m, 1H), 0.46－0.38(m, 1H), 0.22－0.13(m, 1H), 0.08－0.02 (m, 1H), 0.04－0.10 (m, 1H); LCMS m/z (ESI) = 449.20[M+l]。

【0565】

実施例58
（R）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-5-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チオフェン-2-スルホンアミド（化合物58）
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamid

【0566】

【化80】

【0567】

化合物58の合成は化合物56を参照して調製される。化合物58（120 mg，収率26.93%，ee%：99.99%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=24.955 min。

【0568】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.72(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.06(d, 1H), 6.89(dd, 1H), 5.73(d, 1H), 2.81(t, 2H), 2.72－2.62(m, 1H), 2.35－2.19(m, 1H), 2.19－2.09(m, 1H), 1.98－1.86(m,, 2H), 1.49(s, 6H), 1.08(d, 3H), 0.95－0.86( m , 1H), 0.50－0.39(m, 1H), 0.22－0.09 (m, 1H), 0.08－0.01(m, 1H), 0.03－0.11(m, 1H); LCMS m/z (ESI) = 449.20[M+l]。

【0569】

実施例59
（R）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（1-ヒドロキシシクロプロピル）フラン-2-スルホンアミド（化合物59）
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(1-hydroxycyclopropyl)furan-2-sulfonamide

【0570】

【化81】

【0571】

ステップ1：
4-（1-ヒドロキシシクロプロピル）フラン-2-スルホンアミド（化合物59A）
4-(1-hydroxycyclopropyl)furan-2-sulfonamide
100 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、2d（7.0 g，31.9 mmol）、チタン酸テトライソプロピル（4.48 g，15.8 mmol）、エチルマグネシウムブロマイド（79.8 mL，1 M，79.8 mmol）及び150 mLのテトラヒドロフランを順に加え、反応が終了すると、室温に冷却させ、反応系を水に注ぎ、酢酸エチル（150 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3：1）によって精製して淡黄色固体（1.4 g，収率21.4%）である化合物59Aを得る。

【0572】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 7.68(s, 2 H), 7.66(s, 1 H), 6.74(d, 1H), 6.04(s, 1H), , 1.00－0.97(m, 2H)，0.82－0.80(m, 2H); LCMS m/z (ESI) = 204.3[M+1]。

【0573】

ステップ2：
（R）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（1-ヒドロキシシクロプロピル）フラン-2-スルホンアミド（化合物59）
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(1-hydroxycyclopropyl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体8（100 mg，0.497 mmol）、トリエチルアミン（60.32 mg，0.596 mmol）及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（58.96 mg，0.2 mmol）を加える。昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に59A（220 mg，0.993 mmol）及び水素化ナトリウム（20 mg，0.833 mmol）を加える。60℃で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了する。EA（50 mL×3）、中圧分取液体クロマトグラフィーによって分離し、化合物59（70 mg，収率32.73%）を得る。

【0574】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.68(d, 1H), 7.53(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.54(s, 1H), 5.95(s, 1H), 2.81(t, 2H), 2.69－2.57(m, 2H) , 2.28－2.16(m, 1H), 1.97－1.86(m, 2H), 1.16－1.05(m, 3H), 1.00－0.90(m, 3H), 0.78－0.70(m, 2H), 0.48 － 0.38(m, 1H), 0.25－0.16(m, 1H), 0.12－0.04(m, 1H), 0.04－0.01(m, 1H); LCMS m/z (ESI) = 431.20[M+l]。

【0575】

実施例60
（S）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（1-ヒドロキシシクロプロピル）フラン-2-スルホンアミド（化合物60）
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(1-hydroxycyclopropyl)furan-2-sulfonamide

【0576】

【化82】

【0577】

化合物60の合成は化合物59を参照して調製される。化合物60（80 mg，収率37.41%）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.41(s, 1H), 7.14(d, 1H), 7.07(d, 1H), 6.97(d, 1H), 6.36(s, 1H), 5.90(s, 1H), 2.80(t, 2H), 2.65(t, 2H), 2.35－2.22(m, 1H), 1.97－1.85(m, 2H), 1.16－1.06(m, 3H), 1.01－0.83(m, 3H), 0.75－0.69(m, 2H), 0.49－0.39(m, 1H), 0.25－0.15(m, 1H), 0.12－0.02(m , 2H); LCMS m/z (ESI) = 431.20[M+l]。

【0578】

実施例61
N-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（1-ヒドロキシシクロプロピル）フラン-2-スルホンアミド（化合物61）
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(1-hydroxycyclopropyl)furan-2-sulfonamide

【0579】

【化83】

【0580】

化合物61の合成は化合物59を参照して調製される。化合物61（70 mg，収率32.73%）。

【0581】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 7.47(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.08－6,95(m, 1H), 6.82(d, 1H), 6.87(d, 1H), 6.33(s, 1H), 5.88(s, 1H), 2.79(t, 2H), 2.67(t, 2H), 2.58(d, 2H)，2.48－2.43(m, 1H), 1.97－1.85(m, 4H), 1.82－1.72(m, 2H), 1.67－1.57 (m, 2H), 0.99－0.91(m, 2H), 0.75－0.68 (m, 2H); LCMS m/z (ESI)= 431.20[M+l]。

【0582】

実施例62
（R）-3-シアノ-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-5-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チオフェン-2-スルホンアミド（化合物62）
(R)-3-cyano-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide

【0583】

【化84】

【0584】

ステップ1：
4-ブロモ-5-スルファモイルチオフェン-2-カルボン酸メチル（62B）
methyl 4-bromo-5-sulfamoylthiophene-2-carboxylate
0℃下で62A（30.0 g，135.70 mmol）のクロロスルホン酸（44.67 mL，678.52 mmol）及び塩化チオニル（14.78 mL，203.56 mmol）の混合物を複数回分けて加える。混合物を0℃で20 min撹拌した後、50℃で1 h反応させる。反応が終了すると、室温に冷却させ、0℃下で炭酸水素アンモニウム水及びアセトン溶液（1：1）を400 mL滴下し、一晩撹拌する。TLCにより反応が終了したとモニタリングし、濾過し、固体を酢酸エチル（100 mL）で洗浄し、水相を酢酸エチル（200 mL）で抽出し、有機相を合併し、濃縮させて暗色油状物を得る。ジクロロメタン（200 mL）でスラリー化して精製して淡黄色固体（28.0 g，収率68.74%）である化合物62Bを得る。

【0585】

LC-MS m/z(ESI) = 300.03[M+1]。

【0586】

ステップ2：
3-ブロモ-5-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チオフェン-2-スルホンアミド（62C）
3-bromo-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
室温下で化合物62B（28.0 g，93.29 mol）を500 mLの乾燥したTHFに溶解し、氷塩浴で-15℃に降温させ、メチルマグネシウムブロマイド（155.48 mL，466.45 mol）を徐々に滴下しながら温度を0℃以下に維持し、滴下が完了すると、室温下で4 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングする。反応液を200 mLの氷水に注いでクエンチし、EAで抽出し（200 mL×3）、有機相を合併する。有機相を飽和食塩水で洗浄し（100 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル=1：20～1：10）にかけて白色固体粉末（18 g，収率64.28%）である化合物62Cを得る。

【0587】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.79(s, 2H), 7.07(s, 1H), 5.87(s, 1H), 1.48 (s, 6H); LC-MS m/z(ESI) = 300.03[M+1]。

【0588】

ステップ3：
3-シアノ-5-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チオフェン-2-スルホンアミド（62D）
3-cyano-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、50 mLの丸底フラスコにおいて、化合物62C（4.0 g，13.33 mmol）及びシアン化第一銅（1.4 g，15.99 mmol）をN,Nジメチルホルムアミド（40 mL）に溶解し、150℃で4 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（100 mL）に注ぎ、酢酸エチル（50 mL×10）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10：1～1：5）によって精製して白色固体（1.0 g，収率30.47%）である62Dを得る。

【0589】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.85(d, 2H), 7.23(s, 1H), 6.02(s, 1H), 1.52(s, 6H);
LC-MS m/z(ESI) = 247.03[M+1]。

【0590】

ステップ4：
（R）-3-シアノ-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-5-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チオフェン-2-スルホンアミド（化合物62）
(R)-3-cyano-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体8（100 mg，0.497 mmol）、トリエチルアミン（60.32 mg，0.596 mmol）及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（58.96 mg，0.2 mmol）を加える。昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に62D（123 mg，0.497 mmol）及び水素化ナトリウム（20 mg，0.833 mmol）を加える。60℃で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了する。EA（50 mL×3）、中圧分取液体クロマトグラフィーによって分離し、化合物62（70 mg，収率30.8%）を得る。

【0591】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.63(s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.23(d, 1H), 7.18(d, 1H), 6.12(s, 1H), 2.89(t, 2H), 2.78(t, 2H),2.32(m, 1H), 2.01(m, 2H), 1.54(s, 6H), 1.22(d, 3H), 1.08-0.97(m, 1H), 0.54-0.46(m, 1H), 0.34-0.26(m, 1H),0.16-0.08(m, 1H), 0.07-0.01(m, 1H); LCMS m/z (ESI) = 474.1[M+l]。

【0592】

実施例63
（S）-3-シアノ-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-5-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チオフェン-2-スルホンアミド（化合物63）
(S)-3-cyano-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide

【0593】

【化85】

【0594】

化合物63の合成は化合物62の合成方法を参照して調製される。

【0595】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.63 (s, 1H), 9.52(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.23(d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.12(s, 1H), 2.89(t, 2H), 2.78(t, 2H), 2.37－2.26 (m, 1H), 2.07－1.92 (m, 2H), 1.54(s, 6H), 1.22(d, 3H), 1.07－0.95 (m, 1H), 0.56－0.44 (m, 1H), 0.36－0.23 (m, 1H), 0.17－0.09(m, 1H), 0.08－0.02(m, 1H); LCMS m/z (ESI) = 474.1[M+l]。

【0596】

実施例64
（R）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-3-フルオロ-5-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チオフェン-2-スルホンアミド（化合物64）
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-3-fluoro-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide

【0597】

【化86】

【0598】

ステップ1：
3-ブロモ-N-（tert-ブチルジメチルシリル）-5-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チオフェン-2-スルホンアミド（64A）
3-bromo-N-(tert-butyldimethylsilyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
室温下で、化合物62C（4.0 g，13.33 mmol）を40 mLの乾燥したTHFに溶解し、氷塩浴で-10℃に降温させ、水素化ナトリウム（1.6 g，39.98 mmol）を徐々に加えながら温度を-10℃以下に制御し、更にtert-ブチルジメチルシリルクロリド（2.41 g，15.99 mmol）のTHF（20 mL）溶液を加え、室温下で12 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングする。反応液を20 mLの氷水に注いでクエンチし、EAで抽出し（50 mL×3）、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し（50 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル：石油エーテル（1：10～1：5）でスラリー化して白色固体（3.0 g，54.32%）である化合物64Aを得る。

【0599】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 8.05(s, 1H), 7.06(s, 1H), 5.88(s, 1H), 1.48(s, 6H), 0.89 (s, 9 H), 0.15(s, 6H); LCMS m/z = 414.02[M+l]。

【0600】

ステップ2：
N-（tert-ブチルジメチルシリル）-3-フルオロ-5-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チオフェン-2-スルホンアミド（64B）
N-(tert-butyldimethylsilyl)-3-fluoro-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
化合物64A（2.0 g，4.83 mol）を20 mLの乾燥したTHFに溶解し、ドライアイスアセトン浴で-78℃に降温させ、n-ブチルリチウム（6.76 mL，16.89 mmol，2.5 M）を徐々に滴下しながら温度を-50℃以下に維持し、滴下が完了すると、温度を維持して1 h反応させ、N-フルオロ-N-（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（1.98 g，6.27 mmol）を加え、温度を維持して1 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングする。反応液を100 mLの氷水に徐々に滴下してクエンチし、EAで抽出し（100 mL×3）、有機相を合併する。有機相を飽和食塩水で洗浄し（100 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ジクロロメタン=1：100～1：10）によって分離して暗色油状物（240 mg，収率14.07%）である化合物64Bを得る。

【0601】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.87(s, 1H), 6.80(d, 1H), 5.69(s, 1H), 1.31(s, 6H), 0.73(s, 9H), 0.00(s, 6H); LC-MS m/z(ESI) = 354.02[M+1]。

【0602】

ステップ3：
5-（3-ヒドロキシオキセタン-3-イル）チオフェン-2-スルホンアミド（64C）
5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、64B（240 mg，0.679 mmol）及びTHF（10 mL）を順に加え、氷浴で0℃に降温させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド（1.4 mL，1 M/THF，1.35 mmol）を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温に戻して2 h反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、EA（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で除去して残留物を得て、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1：1）によって精製して淡黄色固体（120 mg，収率73.6%）である64Cを得る。

【0603】

LCMS m/z = 240.1[M+l]。

【0604】

ステップ4：
（R）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-3-フルオロ-5-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チオフェン-2-スルホンアミド（化合物64）
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-3-fluoro-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体8（100 mg，0.497 mmol）、トリエチルアミン（60.32 mg，0.596 mmol）及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（58.96 mg，0.2 mmol）を加える。昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に64C（119 mg，0.497 mmol）及び水素化ナトリウム（20 mg，0.833 mmol）を加え、60℃で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応終了後に、EA（50 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって分離し、化合物64（73 mg，収率31.2%）を得る。

【0605】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.60(s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 2.81 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 2H),1.44 (s, 6H), 1.09 (d, 3H), 0.94-0.88 (m, 1H), 0.46-0.39 (m, 1H), 0.21-0.16 (m, 1H) , 0.09-0.04(m, 1H)，0.03-0.01(m, 1H); LC-MS m/z(ESI) = 467.2[M+1]。

【0606】

実施例65
N-（（5-（（S）-1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-5-（3-ヒドロキシオキセタン-3-イル）チオフェン-2-スルホンイミドアミド（化合物65-1及び65-2）
N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonimidamide

【0607】

【化87】

【0608】

ステップ1：
N'-（tert-ブチルジメチルシリル）-5-（3-ヒドロキシオキセタン-3-イル）チオフェン-2-スルホンイミドアミド（65A）
N'-(tert-butyldimethylsilyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
250 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、トリフェニルホスフィン（3.64 g，13.84 mmol）及びヘキサクロロエタン（3.88 g，16.36 mmol）をクロロホルムに溶解し、昇温させて還流し、2 h反応させ、氷浴で-10℃に降温させ、ジイソプロピルエチルアミン（2.6 g，20.14 mmol）を徐々に滴下し、滴下が完了すると、この温度で30 min反応させ、30 min後に-10℃に降温させ、5c（4.4 g，12.58 mmol）のクロロホルム（100 mL）溶液を滴下し、滴下が完了すると、-10℃に維持して続けて30 min反応させ、反応系にアンモニアガスを30 min通し、室温に戻して2 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3：1）によって精製して淡黄色固体（2.7 g，61%）である65Aを得る。

【0609】

LCMS m/z =349.1[M+l]。

【0610】

ステップ2：
（N'-（tert-ブチルジメチルシリル）-N-（（5-（（S）-1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-5-（3-ヒドロキシオキセタン-3-イル）チオフェン-2-スルホンイミドアミド（65B）
N'-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体9（288 mg，1.44 mmol）、トリエチルアミン（174 mg，1.772 mmol）及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（171 mg，0.57 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に65A（500 mg，1.44 mmol）及び水素化ナトリウム（115 mg，2.87 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了すると、化合物65Bを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。

【0611】

LCMS m/z (ESI)=576.2[M+l]。

【0612】

ステップ3：
N-（（5-（（S）-1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-5-（3-ヒドロキシオキセタン-3-イル）チオフェン-2-スルホンイミドアミド（65C）
N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
前のステップの反応系にテトラブチルアンモニウムフルオリド（6 mL，6 mmol，1 M）を加え、室温で一晩反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（100 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、1 Mの希HClで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー（アセトニトリル/水=50%）によって精製して透明状固体（220 mg，2ステップ収率32.8%）である65Cを得る。

【0613】

LCMS m/z (ESI) = 462.1[M+l]。

【0614】

ステップ4：
（R_S,S_C）-及び（S_S,S_C）-N-（（5-（（S）-1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-5-（3-ヒドロキシオキセタン-3-イル）チオフェン-2-スルホンイミドアミド（化合物65-1及び65-2）
(R_S, S_C)-and (S_S, S_C)- N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
65CはSFCによって分割されて化合物65-1（106 mg，収率48.2%，ee%：99.99%），キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=19.784 min）及び化合物65-2（95 mg，収率43.2%，ee%：99.99%，キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=21.782 min）を得る。

【0615】

化合物65-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ=8.21 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.77 (d, 2H), 4.67 (d, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.74 － 2.62 (m, 2H), 2.33 (s, 1H),2.29 － 2.18 (m, 1H), 1.98 － 1.84 (m, 2H), 1.06 (d, 3H), 1.00 － 0.88 (m, 1H), 0.48 － 0.37 (m, 1H), 0.25 － 0.16 (m, 1H), 0.12 － 0.05 (m, 1H), 0.05 － 0.01 (m, 1H)。

【0616】

化合物65-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=8.17 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 2.83 (t, 2H), 2.77 － 2.61 (m, 2H), 2.30 － 2.17 (m, 1H), 2.02 － 1.83 (m, 2H), 1.19 － 1.03 (m, 3H), 0.98 － 0.85 (m, 1H), 0.48 － 0.35 (m, 1H), 0.23 － 0.12 (m, 1H), 0.11 －0.02 (m, 1H), 0.00 － 0.07 (m, 1H)。

【0617】

実施例66
N-（（5-（（R）-1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-5-（3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル）チオフェン-2-スルホンアミド（化合物66）
N-((5-((R)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(3-hydroxytetrahydrofuran-3-yl)thiophene-2-sulfonamide

【0618】

【化88】

【0619】

化合物66の合成は化合物59を参照して調製される。化合物66は、黄色固体（190 mg，収率24.5%）である。

【0620】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.60(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.10－7.00(m, 4H), 6.26(s, 1H), 4.18(d, 1H), 4.10-4.06(m, 3H), 2.77-2.73(m, 2H), 2.66-2.60(m, 2H), 2.39(d, 1H), 2.31-2.26(m, 2H), 1.92-1.88(m, 2H), 1.07(d, 3H), 0.93-0.88(m, 1H), 0.43-0.39(m, 1H), 0.20-0.16(m, 1H), 0.08-0.04(m, 1H), 0.03-0.00(m, 1H); LCMS m/z (ESI) = 477.1[M+l]。

【0621】

【表4】

【0622】

実施例70
R_S-及びS_S-N-（（2-（シクロブチルメチル）-6-イソプロピルフェニル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物70-1及び70-2）
R_S-and S_S-N-((2-(cyclobutylmethyl)-6-isopropylphenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0623】

【化89】

【0624】

ステップ1：
（2-アミノ-3-イソプロピルフェニル）（シクロブチル）メタノン（70B）
(2-amino-3-isopropylphenyl)(cyclobutyl)methanone
500 mLの三口フラスコにおいて、70A（5.2 g，38.5 mmol）、ジクロロエタン（100 mL）を順に加え、透明になるまで溶解した後、氷水浴に置き、窒素ガスの保護下で、三塩化ホウ素トルエン溶液（46 mL，1 M）を徐々に滴下し、10 min後に無水三塩化アルミニウム（6.1 g，10 mmol）を加え、更にシクロブチルニトリル（5.8 mL，12.6 mmol）を徐々に滴下する。滴下が完了すると、90℃で7 h反応させ、室温に冷却させ、希塩酸溶液（10 mL，2 N）を加え、30 min還流し、有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム（20 mL）で弱酸性になるまで洗浄し、ジクロロメタンで抽出し（20 mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10：1）によって精製して褐色油状物（1.2 g，収率13%）である化合物70Bを得る。

【0625】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.50(d, 1H), 7.27(d, 1H), 6.65(t, 1H), 4.01(p, 1H), 2.90(dt, 1H), 2.52－2.36(m, 2H), 2.33－2.19 (m, 2H), 2.12－1.98(m, 1H), 1.87(ddd, 1H), 1.27(d, 6H)。

【0626】

ステップ2：
（2-アミノ-3-イソプロピルフェニル）（シクロブチル）メタノール（70C）
(2-amino-3-isopropylphenyl)(cyclobutyl)methanol
50 mLの丸底フラスコにおいて、70B（1.1 g，5 mmol）、無水メタノール（10 mL）、水素化ホウ素ナトリウム（227 mg，6 mmol）を順に加え、室温で2 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、水（20 mL）を徐々に滴下して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（20 mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=5：1）によって精製して褐色油状物（1.1 g，収率99%）である70Cを得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 6.92(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.50(t, 1H), 5.19(d, 1H), 4.86(s, 2H), 4.44(dd, 1H), 2.98(dt, 1H), 2.78(dd, 1H), 1.98－1.86 (m, 2H), 1.83－1.62 (m, 4H), 1.14(d, 6H)。

【0627】

ステップ3：
2-（シクロブチルメチル）-6-イソプロピルアニリン（70D）
2-(cyclobutylmethyl)-6-isopropylaniline
50 mLの丸底フラスコにおいて、70C（1.1 g，5 mmol）、ジクロロメタン（20 mL）、トリエチルシラン（2.4 mL，15 mmol）及びトリフルオロ酢酸（1.8 mL，15 mmol）を順に加え、室温で2 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（20 mL）を徐々に滴下して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（20 mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10：1）によって精製して褐色油状物（820 mg，収率78%）である70Dを得る。

【0628】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 6.88(dd, 1H), 6.72(dd, 1H), 6.50(t, 1H), 4.46(s, 2H), 3.00(dt, 1H), 2.69－2.58(m, 1H), 2.56 (d, 1H), 2.51－2.48 (m, 1H), 2.06－1.98 (m, 2H), 1.89－1.76 (m, 2H), 1.72－1.63(m, 2H), 1.14(d, 6H)。

【0629】

ステップ4：
N-（（2-（シクロブチルメチル）-6-イソプロピルフェニル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（70E）
N-((2-(cyclobutylmethyl)-6-isopropylphenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
窒素ガスの保護下で、50 mLの丸底フラスコにおいて、70D（500 mg，2.46 mmol）、テトラヒドロフラン（10 mL）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（815 uL，5 mmol）及びクロロギ酸-2,2,2-トリクロロエチル（508 uL，3.6 mmol）を順に加え、室温で1 h反応させる。水（10 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去した後、テトラヒドロフラン（20 mL）に溶解し、2e（625 mg，2 mmol）及び水素化ナトリウム（118 mg，3 mmol）を加え、室温で2 h反応させる。テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（4 mL，1 M）を加え、室温で5 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（20 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1：1）によって精製して淡黄色油状物（380 mg，収率36%）である化合物70Eを得る。

【0630】

ステップ5：
R_S-及びS_S-N-（（2-（シクロブチルメチル）-6-イソプロピルフェニル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物70-1及び70-2）
R_S-and S_S-N-((2-(cyclobutylmethyl)-6-isopropylphenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
70EはSFCによって分割されて化合物70-1（40 mg，RT=2.989 min，ee%：99.99%）及び化合物70-2（40 mg，RT=5.033 min，ee%：96.76%）を得る。キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：2 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm。

【0631】

化合物70-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.17(s, 1H), 7.74－7.62(m, 3H), 7.13－7.04(m, 2H), 6.98(d, 1H), 6.95－6.91(m, 1H), 5.07(s, 1H), 3.09(q, 1H), 2.57(d, 2H), 2.00－1.93(m, 2H), 1.83－1.75(m, 2H), 1.65(q, 2H), 1.38(s, 6H), 1.28－1.15(m, 1H), 1.07(dd, 6H)；LCMS m/z = 434.2[M+1]。

【0632】

化合物70-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.17(s, 1H), 7.74－7.62(m, 3H), 7.17－7.04 (m, 2H), 6.98(d, 1H), 6.93(dd, 1H), 5.07(s, 1H), 3.18－3.05(m, 1H), 2.57(d, 2H), 1.98－1.94 (m, 2H), 1.85－1.75 (m, 2H), 1.72－1.55(m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.26－1.15(m, 1H), 1.07(dd, 6H) ；LCMS m/z = 434.2[M+1]。

【0633】

実施例71
（S）-N-（（2-（1-シクロプロピルエチル）-6-イソプロピルフェニル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物71）
(S)-N-((2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0634】

【化90】

【0635】

ステップ1：
（2-アミノ-3-イソプロピルフェニル）（シクロプロピル）メタノン（71A）
(2-amino-3-isopropylphenyl)(cyclopropyl)methanone
500 mLの三口フラスコにおいて、70A（20 g，148 mmol）、ジクロロエタン（200 mL）を順に加え、透明になるまで溶解した後、氷水浴に置き、窒素ガスの保護下で、三塩化ホウ素トルエン溶液（175 mL，1 M）を徐々に滴下し、10 min後に無水三塩化アルミニウム（22 g，177 mmol）を加え、更にシクロブチルニトリル（16.5 mL，222 mmol）を徐々に滴下する。滴下が完了すると、90℃で7 h反応させ、室温に冷却させ、希塩酸溶液（50 mL，2 N）及び水（50 mL）を加え、30 min還流し、有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム（10 mL）で弱酸性になるまで洗浄し、ジクロロメタンで抽出し（10 mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10：1）によって精製して褐色油状物（7.2 g，収率24%）である71Aを得る。

【0636】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.89(dd, 1H), 7.33－7.28(m, 1H), 6.73(t, 1H), 2.90(dt, 1H), 2.73－2.59(m, 1H), 1.27(d, 6H), 1.20－1.14(m, 2H), 0.96(dq, 2H)。

【0637】

ステップ2：
2-（1-シクロプロピルビニル）-6-イソプロピルアニリン（71B）
2-(1-cyclopropylvinyl)-6-isopropylaniline
50 mLの三口フラスコにおいて、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（15.7 g，44 mmol）、無水テトラヒドロフラン（20 mL）を順に加え、透明になるまで溶解した後、氷水浴に置き、窒素ガスの保護下で、カリウムtert-ブトキシド（5.0 g，44 mmol）を加え、40 min後に71A（3.0 g，15 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（10 mL）を加え、10 min後に室温で2 h反応させ、水（10 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10：1）によって精製して褐色油状物（2.1 g，収率69%）である71Bを得る。

【0638】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.07(dd, 1H), 6.83(dd, 1H), 6.73(t, 1H), 5.22(d, 1H), 4.94(d, 1H), 2.90(dt, 1H), 1.65(tt, 1H), 1.26(d, 6H), 0.76－0.66(m, 2H), 0.51－0.39(m, 2H)。

【0639】

ステップ3：
（S）-2-（1-シクロプロピルエチル）-6-イソプロピルアニリン（71C）
(S)-2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylaniline
500 mLのオートクレーブにおいて、71B（1.0 g，5 mmol）及びジクロロメタン（100 mL）を加え、触媒［（S）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,11-ビナフチル］ジアセテートルテニウム（209 mg，0.25 mmol）を加えた後、オートクレーブ装置を締めて密閉し、水素ガスで3回置換し、水素ガスを充填し、オートクレーブの圧力計の圧力は12 atmに示され、室温下で5 h反応させる。減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10：1）によって精製して淡黄色油状物（600 mg，収率59%）である71Cを得る。

【0640】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.15(d, 1H), 7.10－7.02(m, 1H), 6.83(t, 1H), 3.03－2.89(m, 1H), 2.44－2.28(m, 1H), 1.30(d, 3H), 1.27(d, 6H), 1.14－1.03(m, 1H), 0.60－0.51 (m, 1H), 0.48－0.41(m, 1H), 0.17－0.08(m, 2H)。

【0641】

ステップ4：
（S）-N-（（2-（1-シクロプロピルエチル）-6-イソプロピルフェニル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物71）
(S)-N-((2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、50 mLの丸底フラスコにおいて、71C（100 mg，0.5 mmol）、テトラヒドロフラン（10 mL）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（165 uL，1.0 mmol）及びクロロギ酸-2,2,2-トリクロロエチル（103 uL，0.75 mmol）を順に加え、室温で1 h反応させる。水（10 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去した後、テトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、2e（82 mg，0.4 mmol）及び水素化ナトリウム（24 mg，0.6 mmol）を加え、室温で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（20 mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して黄色固体（46 mg，収率21%，UPLC：94.06%，ee%：98.28%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：2 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=14.317 min）である化合物71を得る。

【0642】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.11(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.13－7.06(m, 1H), 7.02(s, 1H), 5.05(s, 1H), 3.06－2.90(m, 1H), 2.11(s, 1H), 1.37(d, 6H), 1.06(s, 10H), 0.98－0.88(m, 1H), 0.45(s, 1H), 0.19(s, 1H), 0.06(s, 1H)；LCMS m/z =435.2[M+1]。

【0643】

実施例72
N-（（2-（（R）-1-シクロプロピルエチル）-6-イソプロピルフェニル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物72）
N-((2-((R)-1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0644】

【化91】

【0645】

化合物72の合成は化合物71を参照して調製される。灰白色固体（60 mg，収率28%，UPLC：98.65%，ee%：95.52%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：2 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=12.329 min）である化合物72。

【0646】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.13(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.09(d, 1H), 6.95(s, 1H), 5.02(s, 1H), 3.01(s, 1H), 2.15(s, 1H), 1.36(s, 6H), 1.07 (d, 10H), 0.99－0.89(m, 1H), 0.45(s, 1H), 0.19(s, 1H), 0.06(s, 1H)；LCMS m/z =435.2[M+1]。

【0647】

実施例73
（R_S,S_C）-及び（S_S,S_C）-N-（（2-（1-シクロプロピルエチル）-6-イソプロピルフェニル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物73-1及び73-2）
(R_S, S_C)-and (S_S, S_C)-N-((2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0648】

【化92】

【0649】

化合物73-1及び73-2の合成は化合物70-1及び70-2を参照して調製される。化合物73-1（90 mg，RT=8.684 min，ee%：99.44%）及び化合物73-2（70 mg，RT=11.936 min，ee%：99.99%）。キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm。

【0650】

化合物73-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.16(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.22－7.15(m, 2H), 7.07(d, 1H), 6.96(s, 1H), 5.08(d, 1H), 3.10(s, 1H), 2.35－2.21 (m, 1H), 1.37(s, 6H), 1.27－0.91(m, 10H), 0.48-0.44(m, 1H), 0.27－0.18(m, 1H), 0.13-0.06(m, 2H)；LCMS m/z(ESI) = 434.1[M+1]。

【0651】

化合物73-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.17(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.64(d, 2H), 7.24－7.13 (m, 2H), 7.11－7.03 (m, 1H), 6.96(s, 1H), 5.08(s, 1H), 3.09(s, 1H), 2.29－2.15(m, 1H), 1.37(s, 6H), 1.24－0.93(m, 10H), 0.49-0.45(m, 1H), 0.24-0.22(m, 1H), 0.10-0.05 (m, 2H)；LCMS m/z(ESI) = 434.1[M+1]。

【0652】

実施例74
（R_S,S_C）-及び（S_S,S_C）-N-（（2-（1-シクロプロピルエチル）-6-イソプロピルフェニル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物74-1及び化合物74-2）
(R_S, R_C-and (S_S, R_C)_-N-((2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0653】

【化93】

【0654】

化合物74-1及び化合物74-2の合成は化合物70-1及び70-2を参照して調製される。化合物74-1（30 mg，RT=8.586 min，ee%：99.18%）及び化合物74-2（30 mg，RT=11.413 min，ee%：99.99%）。キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm。

【0655】

化合物74-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.17(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.63(s, 1H), 7.25－7.15(m, 2H), 7.07(dd, 1H), 6.96(s, 1H), 5.08(s, 1H), 3.10(s, 1H), 2.29－2.14(m, 1H), 1.37(s, 6H), 1.23－0.92(m, 10H), 0.48-0.44(m, 1H), 0.27－0.18(m, 1H), 0.13-0.06(m, 2H)；；LCMS m/z(ESI) = 434.1[M+1]。

【0656】

化合物74-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.16(s, 1H), 7.64(d, 3H), 7.24－7.14(m, 2H), 7.07(dd, 1H), 6.96(d, 1H), 5.08(d, 1H), 3.10(s, 1H), 2.33－2.08(m, 1H), 1.37(s, 6H), 1.21(dd, 1H), 1.18－0.92(m, 9H), 0.49-0.45(m, 1H), 0.24-0.22(m, 1H), 0.10-0.05 (m, 2H)；LCMS m/z(ESI) = 434.1[M+1]。

【0657】

実施例75
N-（（2-（2-シアノピリジン-4-イル）-6-（シクロブチルメチル）-4-フルオロフェニル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物75）
N-((2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(cyclobutylmethyl)-4-fluorophenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0658】

【化94】

【0659】

ステップ1：
（2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロフェニル）（シクロブチル）メタノン（75B）
(2-amino-3-bromo-5-fluorophenyl)(cyclobutyl)methanone
1 Lの三口フラスコにおいて、75A（40 g，210.4 mmol）、ジクロロエタン（500 mL）を順に加え、透明になるまで溶解した後、氷水浴に置き、窒素ガスの保護下で、三塩化ホウ素トルエン溶液（252.8 mL，1 M）を徐々に滴下し、10 min後に無水三塩化アルミニウム（33.6 g，252 mmol）を加え、更にシクロブチルニトリル（59.2 mL，632 mmol）を徐々に滴下する。滴下が完了すると、90℃で24 h反応させ、室温に冷却させ、希塩酸溶液（30 mL，2 N）を加え、30 min還流し、有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム（50 mL）で弱酸性になるまで洗浄し、ジクロロメタンで抽出し（50 mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で除去し、淡黄色油状物（4.8 g，収率8.8%）である粗生成物75Bを得る。

【0660】

¹H NMR (400 MHz DMSO) δ = 7.27(dd, 1H), 6.79(dd, 1H), 5.17(d, 2H), 4.14-4.10(m, 1H), 2.06－2.86(m, 5H), 1.82－1.68(m, 1H)。

【0661】

ステップ2：
（2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロフェニル）（シクロブチル）メタノール（75C）
(2-amino-3-bromo-5-fluorophenyl)(cyclobutyl)methanol
250 mLの丸底フラスコにおいて、75B（4.8 g，17.3 mmol）、無水メタノール（20 mL）、水素化ホウ素ナトリウム（2.0 g，51.9 mmol）を順に加え、室温で2 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、水（20 mL）を徐々に滴下して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（20 mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=30：1）によって精製して白色粉末（2.6 g，収率54%）である75Cを得る。

【0662】

¹H NMR (400 MHz DMSO) δ = 7.21(dd, 1H), 6.94(dd, 1H), 5.48(d, 1H), 5.03(s, 2H), 4.54 (dd, 1H), 2.74－2.62(m, 2H), 1.98－1.68(m, 6H)。

【0663】

ステップ3：
2-ブロモ-6-（シクロブチルメチル）-4-フルオロアニリン（75D）
2-bromo-6-(cyclobutylmethyl)-4-fluoroaniline
50 mLの丸底フラスコにおいて、75C（850 mg，3 mmol）、ジクロロメタン（20 mL）、トリエチルシラン（1.4 mL，9 mmol）及びトリフルオロ酢酸（1 mL，9 mmol）を順に加え、室温で2 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（20 mL）を徐々に滴下して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（20 mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10：1）によって精製して褐色油状物（530 mg，収率69%）である75Dを得る。

【0664】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.06(dd, 1H), 6.70(dd, 1H), 3.36(s, 2H), 2.65(dq, 1H), 2.58(d, 2H), 2.22－2.07(m, 2H), 1.98－1.81 (m, 2H), 1.83－1.63 (m, 2H)。

【0665】

ステップ4：
4-（2-アミノ-3-（シクロブチルメチル）-5-フルオロフェニル）ピコリノニトリル（75E）
4-(2-amino-3-(cyclobutylmethyl)-5-fluorophenyl)picolinonitrile
50 mLの丸底フラスコにおいて、75D（100 mg，0.4 mmol）、ジオキサン（20 mL）、炭酸ナトリウム（103 mg，1 mmol）を順に加え、窒素ガスの保護下でジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（29 mg，0.04 mmol）、2-シアノピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル（105 mg，0.46 mmol）を加え、80℃で24 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングする。減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=5：1）によって精製して褐色油状物（50 mg，収率45%）である75Eを得る。

【0666】

LCMS m/z (ESI) = 282.1[M+l]
ステップ5：
N-（（2-（2-シアノピリジン-4-イル）-6-（シクロブチルメチル）-4-フルオロフェニル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物75）
N-((2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(cyclobutylmethyl)-4-fluorophenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、75F（50 mg，0.18 mmol）、トリエチルアミン（60 uL，0.43 mmol）及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（30 mg，0.1 mmol）を加え、室温で2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に中間体2（55 mg，0.17 mmol）及びナトリウムメトキシド（10 mg，0.18 mmol）を加え、還流して1 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（10 mL）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（10 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して白色固体（40 mg，43%，UPLC：97.73%）である化合物75を得る。

【0667】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.76(d, 1H), 8.42(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.68－7.52(m, 4H), 7.21－7.12(m, 2H), 6.91(s, 1H), 5.08(s, 1H), 2.67(d, 2H), 2.60－2.54(m, 1H), 2.03－1.95 (m, 2H), 1.87－1.76 (m, 2H), 1.76－1.60 (m, 2H), 1.38(d, 6H)；LCMS m/z =512.1[M+1]。

【0668】

実施例76
N-（（2-（シクロブチルメチル）-4-フルオロ-6-（2-メトキシピリジン-4-イル）フェニル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物76）
N-((2-(cyclobutylmethyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0669】

【化95】

【0670】

化合物76の合成は化合物75を参照して調製される。

【0671】

化合物76は、白色固体（70 mg，収率30%）である。

【0672】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.26(s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.71－7.53(m, 4H), 7.08－7.00(m, 2H), 6.94(s, 1H), 6.79(s, 1H), 5.11(s, 1H), 3.89(s, 3H), 2.80－2.56(m, 3H), 2.00 (t, 2H), 1.81(q, 2H), 1.75－1.60 (m, 2H), 1.40(s, 6H)；LCMS m/z =517.2[M+1]。

【0673】

実施例77
（R）-及び（S）-N-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-5-（3-ヒドロキシオキセタン-3-イル）チオフェン-2-スルホンイミドアミド
(R)-and (S)-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonimidamide

【0674】

【化96】

【0675】

ステップ1：
（N'-（tert-ブチルジメチルシリル）-N-（（5-（（S）-1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-5-（3-ヒドロキシオキセタン-3-イル）チオフェン-2-スルホンイミドアミド（77A）
N'-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、17B（288 mg，1.44 mmol）、トリエチルアミン（174 mg，1.772 mmol）及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（171 mg，0.57 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に65A（500 mg，1.44 mmol）及び水素化ナトリウム（115 mg，2.87 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了すると、77Aを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。

【0676】

LCMS m/z(ESI) = 576.2[M+l]。

【0677】

ステップ2：
N-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-5-（3-ヒドロキシオキセタン-3-イル）チオフェン-2-スルホンイミドアミド（77B）
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
前のステップの反応系にテトラブチルアンモニウムフルオリド（6 mL，6 mmol，1 M/THF）を加え、室温で一晩反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（100 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、1 Mの希HClで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー（アセトニトリル/水=50%）によって精製して透明状固体（231 mg，34.9%）である77B得る。

【0678】

LCMS m/z(ESI) = 462.1[M+l]。

【0679】

ステップ3：
（R）-及び（S）-N-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-5-（3-ヒドロキシオキセタン-3-イル）チオフェン-2-スルホンイミドアミド（化合物77-1及び77-2）
(R)-and (S)-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
77BはSFCによって分割されて化合物77-1（89 mg，収率38.5%，RT=19.784 min，ee%：99.99%）及び化合物77-2（83 mg，収率35.9%，RT=21.782 min，ee%：99.99%）を得る。キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長と停止波長：200～400 nm。

【0680】

化合物77-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.77 (d, 2H), 4.68 (d, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.58 (d, 2H), 2.03 － 1.84 (m, 4H), 1.75 (dd, 2H), 1.65 － 1.54 (m, 2H)，1.28-1.21(m, 1H); LCMS m/z =462.1[M+l]。

【0681】

化合物77-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=8.28 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.78 (d, 2H), 4.68 (d, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.58 (d, 2H), 1.99 － 1.84 (m, 4H), 1.81 － 1.70 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.28 － 1.19 (m, 1H); LCMS m/z =462.1[M+l]。

【0682】

実施例78
（R_S,S_C）又は（S_S,S_C）-N-（（5-（（S）-1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（プロパン-1-エン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物78）
(R_S,S_C)or(S_S,S_C)-N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(prop-1-en-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0683】

【化97】

【0684】

ステップ1：
100 mLの丸底フラスコにおいて、化合物6-1（435 mg，1.01 mmol）を乾燥したTHF（10 mL）に溶解し、氷浴下でバージェス試薬（481 mg，2.02 mmol）を添加し、添加が完了すると、室温で一晩反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して白色固体（121 mg，収率32.1%，キラルHPLC（OZ）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：2 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=11.721 min）である化合物78を得る。

【0685】

化合物78：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ= 8.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 2.81 (t, 2H), 2.71 －2.61 (m, 2H), 2.26－2.19 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.94－1.84 (m, 2H),1.06(d,3H),0.98 －0.91 (m, 1H), 0.52－0.39 (m, 1H), 0.23－0.18 (m, 1H), 0.14－0.08 (m, 1H), 0.05－0.01 (m, 1H); LCMS m/z(ESI) = 374.1[M+l]。

【0686】

実施例79
（R）-N-（（5-（1-シクロブチルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物79）
(R)-N-((5-(1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0687】

【化98】

【0688】

ステップ1：
（R）-5-（1-シクロブチルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（化合物79A）
(R)-5-(1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
オートクレーブにおいて、化合物15B（2 g，9.4 mmol）を20 mLのDCMに加え、次に触媒［（R）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,11-ビナフチル］ジアセテートルテニウム（316 mg，0.38 mmol）を加え、水素ガスで3回置換し、次に加えた後にオートクレーブ装置を締めて密閉し、水素ガスで3回置換し、水素ガスを充填し、オートクレーブの圧力計の圧力は12 atmに示され、室温下で一晩反応させる。反応液を濃縮させてカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル=15：1）によって精製して79A（1.4 g，茶褐色液体，収率70%）を得る。

【0689】

LCMS m/z (ESI) = 216.2[M+l]。

【0690】

ステップ2：
（R）-N-（（5-（1-シクロブチルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物79）
(R)-N-((5-(1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、化合物79A（100 mg，0.47 mmol）を10 mLのTHFに加え、更にトリエチルアミン（63.6 mg，0.58 mmol）を加え、氷浴下でトリホスゲン（69 mg，0.19 mmol）を加え、70℃に昇温させて還流し、1 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e（76 mg，0.47 mmol）及びナトリウムメトキシド（50 mg，0.94 mmol）を加え、70℃で1 h反応させる。TLCにより反応をモニタリングし、反応終了後に、50 mLの水を加え、更に40 mLのEAを加えて抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、更に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮させて粗生成物を得て、調製し、凍結乾燥し、白色固体生成物79（35 mg，純度98.98%，収率16.9%，ee%：99.99%，キラルHPLC（OZ）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：2 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=12.817 min）を得る。

【0691】

¹H NMR(400 MHz, DMSO) δ = 7.87(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.02(s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.91(d, 1H), 5.05(s, 1H), 2.81(dd, 3H), 2.63－2.54 (m, 2H), 2.46－2.37 (m, 1H), 2.10－1.98 (m, 1H), 1.96－1.85 (m, 2H), 1.75－1.54 (m, 4H), 1.38(s, 1H), 1.37－1.29 (m, 6H), 0.93(d, 3H); LCMS m/z (ESI) = 447.2[M+l]。

【0692】

実施例80
（R_S）-及び（S_S）-N-（（5-（（R）-1-シクロブチルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物80-1及び80-2）
(R_S)-and (S_S)-N-((5-((R)-1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0693】

【化99】

【0694】

化合物80-1及び80-2の合成は化合物21-1及び21-2を参照して調製される。化合物80-1（110 mg，RT=12.702 min，ee%：99.47%）及び化合物80-2（106 mg，RT=15.822 min，ee%：99.40%）。キラルHPLC（OZ）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：2 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm。

【0695】

化合物80-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.32(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.66(s, 1H), 6.99(d, 2H), 6.88(d, 1H), 5.08(s, 1H), 2.88(d, 1H), 2.80(t, 2H), 2.68(m, 2H), 2.44－2.35(m, 1H), 2.12－1.97(m, 1H), 1.98－1.85(m, 2H), 1.73－1.61(m, 3H), 1.57(t, 1H), 1.46(s, 1H), 1.37(s, 6H), 0.94(d, 3H); LCMS m/z = 446.2[M+l]。

【0696】

化合物80-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.34(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.66(s, 1H), 6.99(d, 2H), 6.88(d, 1H), 5.09(s, 1H), 2.90 d, 1H), 2.80(t, 2H), 2.66(s, 2H), 2.43(s, 1H), 2.11－2.00(m, 1H), 1.98－1.85(m, 2H), 1.75－1.63(m, 3H), 1.58(d, 1H), 1.45(dd, 1H), 1.38(s, 6H), 0.95－0.87 (m, 3H); LCMS m/z(ESI) = 446.2[M+l]。

【0697】

実施例81
（S）-N-（（5-（1-シクロブチルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物81）
(S)-N-((5-(1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0698】

【化100】

【0699】

ステップ1：
（R）-5-（1-シクロブチルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（化合物81A）
(R)-5-(1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
オートクレーブにおいて、化合物15B（3.3 g，15.5 mmol）を20 mLのDCMに加え、次に触媒［（S）-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,11-ビナフチル］ジアセテートルテニウム（521 mg，0.62 mmol）を加え、H₂で3回置換し、次に加えた後にオートクレーブ装置を締めて密閉し、水素ガスで3回置換し、水素ガスを充填し、オートクレーブの圧力計の圧力は12 atmに示され、室温下で一晩反応させる。反応液を濃縮させてシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィー（PE/EA=6%）によって精製して茶褐色液体（1.6 g，純度99.0%，収率53%）である化合物81Aを得る。

【0700】

LCMS m/z (ESI) = 216.2[M+l]。

【0701】

ステップ2：
（S）-N-（（5-（1-シクロブチルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物81）
(S)-N-((5-(1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、化合物81A（100 mg，0.47 mmol）を10 mLのTHFに加え、更にトリエチルアミン（63.6 mg，0.58 mmol）を加え、氷浴下でトリホスゲン（69 mg，0.19 mmol）を加え、70℃に昇温させて還流し、1 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e（76 mg，0.47 mmol）及びナトリウムメトキシド（50 mg，0.94 mmol）を加え、70℃で1 h反応させる。TLCにより反応をモニタリングし、反応終了後に、50 mLの水を加え、更に40 mLの酢酸エチルを加えて抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、更に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮させて粗生成物を得て、分取し、凍結乾燥し、白色固体生成物81（74 mg，純度97.50%，収率35.7%，ee%：95.0%，キラルHPLC（OZ）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：2 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=11.801 min）を得る。

【0702】

¹H NMR(400 MHz, DMSO) δ = 7.87(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91(d, 1H), 5.05 (s, 1H), 2.80 (t, 3H), 2.59 (dd, 2H), 2.42(dd, 1H), 2.10－1.98(m, 1H), 1.96－1.85(m, 2H), 1.75－1.54(m, 4H), 1.38(s, 1H), 1.36(s, 6H), 0.93(d, 3H); LCMS m/z (ESI) = 447.2[M+l]。

【0703】

実施例82
（R_S,S_C）-及び（S_S,S_C）-N-（（5-（1-シクロブチルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンイミドアミド（化合物82）
(R_S, S_C)and(S_S, S_C)-N-((5-(1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide

【0704】

【化101】

【0705】

化合物82-1及び82-2の合成は化合物21-1及び21-2を参照して調製される。化合物82-1（103 mg，RT=12.68 min，ee%：99.39%）及び化合物82-2（106 mg，RT=16.028 min，ee%：99.99%）。キラルHPLC（OZ）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：2 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長と停止波長：200～400 nm。

【0706】

化合物82-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 8.32(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.66(s, 1H), 6.99(d, 2H), 6.88(d, 1H), 5.08(s, 1H), 2.89(d, 1H), 2.80(t, 2H), 2.68(m, 2H), 2.44－2.35(m, 1H), 2.12－1.97(m, 1H), 1.98－1.85 (m, 2H), 1.69(dd, 3H), 1.57(t, 1H), 1.43(t, 1H), 1.37(s, 6H), 0.94(d, 3H)；LCMS m/z(ESI) = 446.1[M+1]。

【0707】

化合物82-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 8.34(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.66(s, 1H), 6.99(d, 2H), 6.88(d, 1H), 5.09(s, 1H), 2.92(d, 1H), 2.80(t, 2H), 2.66(s, 2H), 2.44(d, 1H), 2.11－2.00 (m, 1H), 1.98－1.85(m, 2H), 1.75－1.63(m, 3H), 1.62(s, 1H), 1.51－1.40(m, 1H), 1.38(s, 6H), 0.95－0.87 (m, 3H)；LCMS m/z(ESI) = 446.1[M+1]。

【0708】

実施例83
（R_S）-及び（S_S）（N-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チオフェン-2-スルホンイミドアミド（83A）
(R_S)-and(S_S)-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl) thiophene-2-sulfonimidamide

【0709】

【化102】

【0710】

ステップ1：
（N-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チオフェン-2-スルホンイミドアミド（83A）
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、17B（400 mg，1.99 mmol）、トリエチルアミン（242 mg，2.39 mmol）及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（237 mg，0.796 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に中間体4（665 mg，1.99 mmol）及びNaH（239 mg，3.98 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。12 h後にテトラブチルアンモニウムフルオリド（4 mL，4.0 mmol，1 M/THF）を加え、室温で一晩反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（100 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、1 Mの希HClで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー（アセトニトリル/水=50%）によって精製して透明状固体（352 mg，2ステップ収率41.3%）である83Aを得る。

【0711】

ステップ2：
（R_S）-及び（S_S）（N-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チオフェン-2-スルホンイミドアミド（83A）
(R_S)-and(S_S)-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl) thiophene-2-sulfonimidamide
83AはSFCによって分割されて化合物83-1（122 mg，収率48.2%，RT=7.322 min，ee%：99.99%）及び化合物83-2（138 mg，収率43.2%，RT=7.978 min，ee%：99.99%）を得る。キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長と停止波長：200～400 nm。

【0712】

化合物83-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.26 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.76 － 2.63 (m, 2H), 2.59 (d, 2H), 1.97 － 1.85 (m, 4H), 1.81 －1.70 (m, 2H), 1.66 － 1.56 (m, 2H), 1.41 (d, 6H)。

【0713】

化合物83-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.26 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.73 － 2.63 (m, 2H), 2.59 (d, 2H), 2.33 (s, 1H), 1.98 － 1.82 (m, 4H), 1.81 － 1.69 (m, 2H), 1.68 － 1.55 (m, 2H), 1.41 (d, 6H)。

【0714】

実施例84
（R）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-5-（3-ヒドロキシオキセタン-3-イル）チオフェン-2-スルホンアミド（化合物84）
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonamide

【0715】

【化103】

【0716】

化合物84の合成は化合物59を参照して調製される。化合物84（42 mg，収率19.0%）。

【0717】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 7.90(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.11(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.97(s, 1H), 4.92(d, 2H), 4.67(d, 2H), 2.80(t, 2H), 2.59(d, 2H), 2.07(d, 1H), 1.97－1.80(m, 2H), 1.05(d, 3H), 0.96－0.82(m, 1H), 0.47－0.35(m, 1H), 0.20－0.10 (m, 1H), 0.09－0.00(m, 1H), 0.00－0.10(m, 1H)。LCMS m/z(ESI) = 463.1[M+l]。

【0718】

実施例85
N-（（5-（シクロブチルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）-5-メチルフラン-2-スルホンアミド（化合物85）
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonamide

【0719】

【化104】

【0720】

化合物85の合成は化合物84を参照して調製される。化合物85（444 mg，RT=14.133 min，収率19.3%，ee%：99.40%）。キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長と停止波長：200～400 nm）。

【0721】

¹H NMR(400 MHz, DMSO) δ = 7.84(s, 1 H), 7.56(s, 1 H), 6.99( d, 1 H), 6.94(s, 1 H), 6.90 (d, 1H), 5.00 (s, 1 H), 2.81( t, 2 H), 2.73(t, 1 H), 2.81(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.00－1.84(m, 4 H), 1.76(dd, 2 H), 1.61(dd, 2 H), 1.37(s, 6 H)；LCMS m/z = 447.2[M+l]。

【0722】

実施例86
N-（（5-（ジシクロプロピルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物86）
N-((5-(dicyclopropylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0723】

【化105】

【0724】

ステップ1：
（4-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル）ジシクロプロピルメタノール（86A）
(4-amino-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)dicyclopropylmethanol
窒素ガスの保護下で、250 mLの三口フラスコにおいて、化合物1b（5.0 g，24.84 mmol）を加え、窒素ガスで保護する。乾燥したテトラヒドロフランを25 mL加え、撹拌して透明になるまで溶解し、氷塩浴で0℃に降温させる。シクロプロピルマグネシウムブロミド（75 mL，1 M，75 mmol）のテトラヒドロフラン溶液を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温に戻して撹拌して1 h反応させ、反応が終了する。反応液に100 mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（80 mL）で3回抽出し、酢酸エチル層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=20：1）によって精製して白色クリーム状物（4.5 g，収率74.4%）である化合物86Aを得る。

【0725】

LC-MS m/z(ESI) = 226.3[M-17]。

【0726】

ステップ2：
5-（ジシクロプロピルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン（86B）
5-(dicyclopropylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
窒素ガスの保護下で、100 mLの三口フラスコにおいて、化合物86A（2.0 g，8.2 mmol）をDCM（30 mL）に溶解し、氷塩浴で0℃に降温させ、トリフルオロ酢酸（9.4 g，82.2 mmol）を徐々に加え、この温度を維持して30 min反応させた後、化合物トリエチルシリル（4.8 g，41.1 mmol）を加え、室温で4 h反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、DCM（30 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=30：1）によって精製して化合物86B（320 mg，類白色固体，17.3%）を得る。

【0727】

LC-MS m/z(ESI) = 228.1[M+1]。

【0728】

ステップ3：
N-（（5-（ジシクロプロピルメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物86）
N-((5-(dicyclopropylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
化合物86の合成は化合物85を参照して調製される。化合物86（42 mg，19.0%）。

【0729】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 7.70－7.56(m, 1H), 7.51(s, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.98(dd, 1H), 6.79(s, 1H), 4.99(s, 1H), 2.81(t, 2H), 2.62(s, 2H), 1.99－1.83(m, 2H), 1.72(s, 1H), 1.36(s, 6H), 1.07－0.92(m, 2H), 0.49－0.36(m, 2H), 0.23－0.08(m, 4H), 0.01(s, 2H)；LCMS m/z(ESI) = 459.2[M+1]。

【0730】

実施例87
（R）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-2-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チアゾール-5-スルホンアミド（化合物87）
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonamide

【0731】

【化106】

【0732】

ステップ1：
2-（2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル）チアゾール（87B）
2-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)thiazole
窒素ガスの保護下で、1 Lの三口フラスコにおいて、化合物87A（50.0 g，393.7 mmol）をトルエン（600 mL）に溶解し、室温でp-トルエンスルホン酸一水和物（7.48 g，39.3 mmol）及びエチレングリコール（50 mL）を加え、還流して16 h反応させる。反応が終了すると、室温に冷却させ、水（200 mL）を加えて反応液を洗浄し、酢酸エチル（100 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、淡黄色液体（62 g，92%）である化合物87Bを得る。

【0733】

¹H NMR (400 MHz，CD₃CN) δ = 7.78(d, 1H), 7.47(d, 1H), 4.09-4.05(m, 2H), 4.01-3.97(m, 2H), 1.76(s, 3H); LC-MS m/z(ESI) = 172.0[M+1]。

【0734】

ステップ2：
2-（2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル）チアゾール-5-スルホンアミド（87C）
2-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)thiazole-5-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、1 Lの三口フラスコにおいて、化合物87B（10.0 g，58.48 mmol）をテトラヒドロフラン（100 mL）に溶解し、ドライアイスエタノール浴で-70℃に降温させ、n-ブチルリチウム（2.5 M in THF，26 mL，64.33 mmol）を徐々に滴下し、-70℃に維持して30 min反応させた後にトリエチレンジアミン-ビス(二酸化硫黄)（14.1 g，58.48 mmol）を添加し、添加が完了すると、徐々に室温に昇温させて1 h反応させ、更に0℃に降温させ、NCS（23.4 g，175.4 mmol）を徐々に加え、室温下で4 h反応させ、更に-10℃以下に降温させ、アンモニアガスを徐々に継続的に1 h通す。反応が終了すると、室温に昇温させ、水（100 mL）を加えて反応液を洗浄し、DCM（100 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=4：1）によって精製して黄色固体粉末（6.0 g，41%）である化合物87Cを得る。

【0735】

¹H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ = 8.14(s, 1H), 7.94(s, 2H), 4.10-4.07(m, 2H), 3.99-3.96(m, 2H), 1.72(s, 3H);. LC-MS m/z(ESI) = 251.0[M+1]。

【0736】

ステップ3：
2-アセチルチアゾール-5-スルホンアミド（87D）
2-Acetylthiazole-5-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、250 mLの三口フラスコにおいて、化合物7c（6 g，24.00 mmol）をテトラヒドロフラン（50 mL）に溶解し、撹拌しながら濃塩酸（2 mL）を加え、油浴で4 h還流する。反応が終了すると、室温に冷却させ、炭酸水素ナトリウム水溶液（60 mL）を徐々に加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（50 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、淡黄色固体粉末（4.4 g，収率90%）である化合物87Dを得る。

【0737】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.41(s, 1H), 8.17(s, 2H), 2.65(s, 3H); LC-MS m/z(ESI) = 207.0[M+1]。

【0738】

ステップ4：
2-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チアゾール-5-スルホンアミド（87E）
2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの三口フラスコにおいて、化合物87D（4.4 g，21.35 mmol）をテトラヒドロフラン（50 mL）に溶解し、氷塩浴で-15℃に降温させ、メチルマグネシウムブロマイド（21 mL，3 M，64.08 mmol）を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温に戻して一晩反応させ、反応が終了すると、飽和塩化アンモニウム水溶液（50 mL）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（40 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1：2）によって精製して白色固体粉末（4 g，収率85%）である87Eを得る。

【0739】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.00(s, 1H), 7.83(s, 2H), 6.30(s, 1H), 1.50(s, 6H); LC-MS m/z(ESI) = 223.0[M+1]。

【0740】

ステップ5：
（R）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-2-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チアゾール-5-スルホンアミド（化合物87）
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体8（90 mg，0.447 mmol）、トリエチルアミン（63 mg，0.627 mmol）及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（44 mg，0.149 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に化合物87E（90 mg，0.405 mmol）及びナトリウムメトキシド（43.78 mg，0.81 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（10 mL）を加えてクエンチし、DCM（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体粉末（90 mg，収率50%，ee%：99.99%，キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：2 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長：200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長：400 nm）：RT=29.459 min）である化合物87を得る。

【0741】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.74(s, 1H), 7.11(br, 2H), 7.07(d, 1H), 6.97(d, 1H), 5.97(s, 1H), 2.80(t, 2H), 2.64(t, 2H), 2.29-2.25(m, 1H), 1.89(m, 2H), 1.47(s, 6H), 1.07(d, 3H), 0.93-0.88(m, 1H), 0.43-0.38(m, 1H), 0.19-0.13(m, 1H), 0.06-0.00(m, 2H); LCMS m/z = 450.0[M+l]。

【0742】

実施例88
（S）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-2-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）チアゾール-5-スルホンアミド（化合物88）
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonamide

【0743】

【化107】

【0744】

化合物88の合成は化合物87を参照して調製される。化合物88は、白色固体粉末（100 mg，収率55%，RT=31.834 min，ee%：96.42%）である。キラルHPLC（OX-3）、流動相：メタノール、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：2 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長と停止波長：200～400 nm。

【0745】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.76(s, 1H ), 7.11(br, 2H), 7.07(d, 1H), 6.97(d, 1H) , 5.99(s, 1H), 2.80(t, 2H), 2.64(t, 2H), 2.29-2.23(m, 1H), 1.96-1.90(m, 2H), 1.47(s, 6H), 1.07(d, 3H), 0.93-0.88(m, 1H), 0.43-0.38(m, 1H), 0.19-0.13(m, 1H), 0.06-0.00(m, 2H);; LCMS m/z = 450.0[M+l]。

【0746】

実施例89
N-（（2-（1-シクロプロピルビニル）-4-フルオロ-6-（2-メトキシピリジン-4-イル）フェニル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物89）
N-((2-(1-cyclopropylvinyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0747】

【化108】

【0748】

ステップ1：
2-クロロ-6-（1-シクロプロピルビニル）-4-フルオロアニリン（89B）
2-chloro-6-(1-cyclopropylvinyl)-4-fluoroaniline
窒素ガスの保護下で、250 mLの三口フラスコにおいて、89A（8.66 g，38.56 mmol）、2-（1-シクロプロピルビニル）-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン（9.73 g，50.13 mmol）、リン酸カリウム（10.61 g，77.12 mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（4.23 g，5.784 mmol）及び1,4-ジオキサン/水（120/40 mL）を順に加え、100℃に昇温させて6 h反応させ、水を加えてクエンチし、EA（100 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して淡黄色油状物（5.4 g，66%）である89Bを得る。

【0749】

LCMS m/z(ESI) = 212.0[M+l]。

【0750】

ステップ2：
2-（1-シクロプロピルビニル）-4-フルオロ-6-（2-メトキシピリジン-4-イル）アニリン（89C）
2-(1-cyclopropylvinyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)aniline
窒素ガスの保護下で、250 mLの三口フラスコにおいて、89B（500 mg，2.37 mmol）、（2-メトキシピリジン-4-イル）ホウ酸（544 mg，3.55 mmol）、リン酸カリウム（1.51 g，7.10 mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（260 mg，0.355 mmol）及びDMF（15 mL）を順に加え、110℃に昇温させて6 h反応させ、水を加えてクエンチし、EA（100 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して淡黄色油状物（180 mg，12%）である89Cを得る。

【0751】

LCMS m/z =285.1[M+l]
ステップ3：
N-（（2-（1-シクロプロピルビニル）-4-フルオロ-6-（2-メトキシピリジン-4-イル）フェニル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物89）
N-((2-(1-cyclopropylvinyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、89C（180 mg，0.633 mmol）、トリエチルアミン（77 mg，0.76 mmol）及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン（75 mg，0.253 mmol）を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に化合物2e（130 mg，0.633 mmol）及びナトリウムメトキシド（69 mg，1.27 mmol）を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水（10 mL）を加えてクエンチし、DCM（30 mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体粉末（92 mg，27.6%）である化合物89を得る。

【0752】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.27(s, 1H), 8.12(d, 1H), 8.03(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.20(d, 1H), 7.06(dd, 1H), 6.82(dd, 1H), 6.75(s, 1H), 6.40－6.31 (m, 1H), 5.95(dd, 1H), 5.76(s, 1H), 3.88(s, 3H), 1.54(tt, 1H), 1.37(d, 6H), 0.88－0.77(m, 2H), 0.59－0.48 (m, 2H)；LCMS m/z(ESI) = 516.2[M+l]。

【0753】

実施例90
（R）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物90）
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-6-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0754】

【化109】

【0755】

化合物90の合成は化合物81を参照して調製される。化合物90は、灰白色固体（8.3 mg，収率12.3%）である。

【0756】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.80(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.14(d, 1H), 7.07(d, 1H) 4.99(d, 1H), 2.82(t, 2H), 2.59(t, 2H), 2.40(s, 3H), 2.18－2.13(m, 1H), 1.96－1.90(m, 2H), 1.37(s, 6H), 1.11(d, 3H), 0.96－0.90(m, 1H), 0.50－0.41(m, 1H), 0.23－0.18(m, 1H), 0.10－0.06(m, 1H), 0.06－0.01(m, 1H); LCMS m/z = 447.2 [M+l]。

【0757】

実施例91
（S）-N-（（5-（1-シクロプロピルエチル）-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル）カルバモイル）-4-（2-ヒドロキシプロパン-2-イル）フラン-2-スルホンアミド（化合物91）
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-6-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide

【0758】

【化110】

【0759】

化合物91の合成は化合物81を参照して調製される。化合物91は、灰白色固体（11.7 mg，収率12.7%）である。

【0760】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.84(s, 1 H ), 7.56(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.08(d, 1H) 5.00(d, 1H), 2.82(t, 2H), 2.59(t, 2H), 2.40(s, 3H), 2.18－2.13(m, 1H), 1.96－1.90(m, 2H), 1.37(s, 6H), 1.11(d, 3H), 0.96－0.90(m, 1H), 0.50－0.41(m, 1H), 0.23－0.18(m, 1H), 0.10－0.06(m, 1H), 0.06－0.01(m, 1H)；LCMS m/z =447.2 [M+l]。

【0761】

参照例1
R_S-及びS_S-N-（（2,6-ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）-4-メチルベンゼンスルホンイミドアミド（化合物92-1及び92-2）
R_S-and S_S-N-((2,6-diisopropylphenyl)carbamoyl)-4-methylbenzenesulfonimidamide

【0762】

【化111】

【0763】

ステップ1：
4-メチルベンゼンスルホンアミド（92B）
4-methylbenzenesulfonamide
250 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物92A（10.0 g，52.4 mmol）及び100 mLのアセトンを順に加え、室温下で飽和炭酸水素アンモニウム（16.6 g，209.8 mmol）水溶液を徐々に滴下する。室温で3 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了する。濃縮させて一部のアセトンを除去し、酢酸エチル（100 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、白色固体（12.2 g，純度：70%，収率95.1%）である粗生成物92Bを得る。

【0764】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.70(d, 2H), 7.37(d, 2H), 7.27 (s, 2H), 2.37(s, 3H)；LCMS m/z(ESI) = 172.2[M+1]
ステップ2：
N-（tert-ブチルジメチルシリル）-4-メチルベンゼンスルホンアミド（92C）
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-methylbenzenesulfonamide
500 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物92B（12.2 g，71.2 mmol）及び200 mLの乾燥したテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下で水素化ナトリウム（3.93 g，163.9 mmol）を徐々に加え、0.5 h撹拌する。氷浴下で乾燥したテトラヒドロフラン（40 mL）に溶解したtert-ブチルジメチルシリルクロリド（16.1 g，106.9 mmol）を徐々に滴下しながら、10 min撹拌した後に室温に戻して2 h反応させ、LC-MSにより完全に反応したとモニタリングする。反応終了後に200 mLの氷水を加えて反応液をクエンチし、濃縮させて一部のテトラヒドロフランを除去し、酢酸エチル（100 mL×3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、白色固体（15.0 g，収率73.7%）である92Cを得る。

【0765】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.68 (d, 2H), 7.58(s, 1H), 7.36(d, 2H), 2.37(s, 3H), 0.85(s, 9H), 0.08(s, 6H)；LCMS m/z(ESI) = 286.4[M+1]。

【0766】

ステップ3：
N-（tert-ブチルジメチルシリル）-4-メチルベンゼンスルホンイミドアミド（92D）
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-methylbenzenesulfonimidamide
500 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、トリフェニルホスフィン（15.1 g，57.8 mmol）、ヘキサクロロエタン（16.1 g，68.3 mmol）及び300 mLのトリクロロメタンを順に加え、85℃で1.0 h還流し、室温に冷却させ、氷浴下でN,N-ジイソプロピルエチルアミン（10.8 g，84.0 mmol）を徐々に滴下する。10 min撹拌し、氷浴下でトリクロロメタン（50 mL）に溶解した化合物92C（15 g，52.5 mmol）を徐々に滴下し、0.5 h撹拌し、氷浴下でアンモニアガスを1 h通し、室温で一晩反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了すると、反応液を水に注ぎ、有機相を抽出し、更に酢酸エチル（100 mL×3）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3：1）によって精製して白色固体（13.0 g，収率86.9%）である92Dを得る。

【0767】

LCMS m/z(ESI) = 285.5[M+1]
ステップ4：
N-（（2,6-ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）-4-メチルベンゼンスルホンイミドアミド（92E）
N-((2,6-diisopropylphenyl)carbamoyl)-4-methylbenzenesulfonimidamide
1000 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物92D（7 g，24.6 mmol）及び300 mLの乾燥したテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下で水素化ナトリウム（1.4 g，56.5 mmol）を加え、1 h反応させ、氷浴下でテトラヒドロフラン（50 mL）に溶解した2-イソシアネート-1,3-ジイソプロピルベンゼン（5.0 g，24.6 mmol）を徐々に滴下し、室温で1 h反応させ、LC-MSにより完全に反応したとモニタリングし、テトラブチルアンモニウムフルオリド（49 mL，49.2 mmol, 1 M/THF）を徐々に滴下する。室温で一晩反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（200 mL）を加え、有機相を濾過し、濾液を1回スラリー化し（石油エーテル/酢酸エチル=10/1）、濾過し、更にメタノールで濾過ケーキを1回洗浄し、白色固体（5.0 g，収率54.4%）である92Eを得る。

【0768】

ステップ5：
R_S-及びS_S-N-（（2,6-ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）-4-メチルベンゼンスルホンイミドアミド（化合物92-1及び92-2）
R_S-and S_S-N-((2,6-diisopropylphenyl)carbamoyl)-4-methylbenzenesulfonimidamide
92EはSFCによって分割されて化合物92-1（190 mg，収率47.5%，RT=8.037 min，ee%：100.00%）及び化合物92-2（182 mg，収率45.5%，RT=11.043 min，ee%：99.53%）を得る。キラルHPLC（OZ）、流動相：n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度：35、カラム圧力：80 bar、流速：1 mL/min、検出器シグナルチャネル：215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長と停止波長：200～400 nm。

【0769】

化合物92-1：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.13－8.08(m, 1H), 7.76(d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.34(s, 3H), 7.15(t, 1H), 7.03(d, 2H), 3.06(s, 2H), 2.36(s, 3H), 1.07(d, 12H)；LCMS m/z(ESI) = 374.5[M+1]。

【0770】

化合物92-2：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.09(s, 1H), 7.76(d, 2H), 7.36(s, 1H), 7.34 (s, 3H), 7.14(t, 1H), 7.04(s, 1H), 7.02(s, 1H), 3.12－2.98(m, 2H), 2.36(s, 3H), 1.09(t, 12H)；LCMS m/z(ESI) = 374.5[M+1]。

【0771】

［生物学的試験例］
1. THP-1細胞培養
ヒト単球細胞株THP-1（ATCC（登録商標）TIB-202TM）は、10%のFBS、1 mMのピルビン酸、0.05 mMのβ-メルカプトエタノール及び1%の二重抗体を含むRPMI-1640培地で培養され、培養条件は37℃、5%のCO₂である。

【0772】

2. THP-1ピロトーシスの検出
細胞数を数えることにより、1ウェルあたり50000個のTHP-1細胞を96ウェルプレートに接種し、20 nMのPMAを添加し、37℃、濃度5%のCO₂で48 h誘導する。培地を廃棄し、濃度1 μg/mLのLPSを含む無血清RPMI-1640培地を100 μL加える。5 μLの化合物又は溶媒対照を加え、10 μMの最高用量から開始し、3倍勾配希釈し、合計10つの勾配濃度を設定する。37℃、濃度5%のCO₂で3 hインキュベートする。インキュベーション後、300 gで5 min遠心分離し、培地を廃棄し、ピロトーシス分析（Caspase-Glo（登録商標）1 Inflammasome Assay kit）を実行し、詳細な手順については、キットの取扱説明書を参照する。GraphPad Prism7.0ソフトウェアを利用してIC₅₀を計算し、結果は表1に示されている。

【0773】

【表5】

【0774】

【0775】

【0776】

結果により、本発明の化合物は、ヒト単球細胞株THP-1のピロトーシスを効果的に阻害することができることが示されている。

【0777】

3. ヒトPBMC IL-1βの放出分析
健康なドナーからの5 mLのヒト静脈全血をLi-heparin試験管に採取する。PBMCを分離し、10 ng/mLのLPSを含む培地で、37℃、濃度5%のCO₂で3 hインキュベートする。1ウェルあたり50 μLで、細胞を96ウェルプレートにプレーティングする。1ウェルあたり25 μLの化合物又は溶媒対照を加え、10 μMの最高用量から開始し、3倍勾配希釈し、合計8つの勾配濃度を設定し、0.5 hインキュベートする。1ウェルあたり最終濃度5 mMのATPを25 μL加え、1 hインキュベートする。インキュベーション後、1500 rpmで20 min遠心分離し、上清を収集し、ELISA（BD, Human Il-1β ELISA Set II, Cat#557953）法でIL-1βの発現量を検出する。GraphPad Prism7.0ソフトウェアを利用してIC₅₀を計算する。結果は、表2に示すように、本発明の化合物がCaspase-1の活性を阻害することにより、成熟したIL-1βの放出をダウンレギュレートし、IC₅₀＜50 nMであることを示す。

【0778】

【表6】

【0779】

4. ヒトPBMC TNFα放出分析
健康なドナーからの5 mLのヒト静脈全血をLi-heparin試験管に採取する。PBMCを分離し、1ウェルあたり50 μLで、細胞を96ウェルプレートにプレーティングする。1ウェルあたり25 μLの化合物又は溶媒対照を加え、10 μMの最高用量から開始し、5倍勾配希釈し、合計9つの勾配濃度を設定し、37℃、濃度5%のCO₂で24 hインキュベートする。1ウェルあたり最終濃度100 ng/mLのLPSを25 μL加える。1ウェルあたり最終濃度5 mMのATPを25 μL加え、1.5 hインキュベートする。インキュベーション後、1500 rpmで20 min遠心分離し、上清を収集し、ELISA（BD, Human TNFα ELISA Set II, Cat#555212）法でTNFαの発現量を検出する。GraphPad Prism7.0ソフトウェアを利用してIC₅₀を計算する。結果により、本発明の化合物は、LPS誘導性PBMCによって産生されたTNFαの発現量に対してダウンレギュレーション効果がなく、IC₅₀＞10 μMであることが示されている。

【0780】

5. ラットにおける化合物の薬物動態分析
体重180～220 gの健康な成体SDラットを一晩絶食させ（水を自由に摂取）た後、尾静脈投与群と胃内投与群に分ける。尾静脈投与群では、それぞれ投与前及び投与後の5 min、15 min、0.5 h、1 h、2 h、4 h、8 h、12 h、24 hに眼窩静脈叢から血液を0.1 mL採取し、血漿を4℃で5 min遠心分離し、試験まで-20℃で保存する。胃内投与群では、それぞれ投与前及び投与後の5 min、15 min、0.5 h、1 h、2 h、4 h、8 h、12 h、24 hに眼窩静脈叢から血液を0.1 mL採取し、処理方法は静脈内注射投与群と同じである。LC-MS/MS法により、血漿中の未変化の薬物の濃度を測定する。結果は表3に示されている。

【0781】

【表7】

【0782】

【0783】

対照3は、1-（1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル）-3-［4-（1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル）-フラン-2-スルホニル］尿素（1-（1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl）-3-［4-（1-hydroxy-1-methyl-ethyl）-furan-2-sulfonyl］urea）であり、SYNTHETIC COMMUNICATIONS, Vol.33, No.12, pp.2029～2043, 2003における化合物1の方法を参照して調製して得られる。

【0784】

結果により、本発明の化合物は、対照化合物よりも優れた薬物動態特性を有することが示されている。

【0785】

6. ラット背部空気嚢の薬力学的モデル
体重180～220 gの健康な成体雄SDラットを購入し、順応期間後、背部空気嚢モデルを作成する。モデリングの1日目、4日目、7日目に、空気嚢の膨張状態を維持するために、注射針で20 mLの滅菌空気をラット背部皮下に注射する。8日目に、化合物又は溶媒対照を50 mg/kg胃内投与する。1%の尿酸ナトリウム懸濁液を背部空気嚢に5 mL注入し、5 h後に空気嚢滲出液を収集する。40 μLの滲出液を取り、白血球数を数える。残留滲出液を1500 rpmで20 min遠心分離し、上清を収集し、ELISA（BD, Human Il-1β ELISA Set II, Cat#557953）法でIL-1βの発現量を検出する。結果は表4に示されている。

【0786】

【表8】

【0787】

結果により、本発明の化合物は、コルヒチンと比べ、尿酸ナトリウムによって誘発される白血球浸潤の数及び炎症性因子IL-1βの放出をより有意にダウンレギュレートすることができることが示されている。

【0788】

本発明の明細書は、発明を実施するための形態を詳細に説明しているが、当業者は、上記実施形態が例示的なものであり、本発明を限定するものとして解釈されるべきではなく、当業者であれば、本発明の原理から逸脱することなく、本発明にいくつかの改良や修正を実施し、これらの改良や修正によって得られる技術的解決手段も本発明の特許請求の範囲に含まれると理解すべきである。