(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-11-28
(45)【発行日】2023-12-06
(54)【発明の名称】非アルコール性脂肪性肝炎の治療のためのセマグルチド
(51)【国際特許分類】
A61K 38/26 20060101AFI20231129BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20231129BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20231129BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20231129BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20231129BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20231129BHJP
【ＦＩ】
A61K38/26
A61P1/16
A61P3/06
A61K47/02
A61K47/10
A61K9/08
【請求項の数】
15
(21)【出願番号】P 2022561387
(86)(22)【出願日】2021-04-26
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-04-19
(86)【国際出願番号】 EP2021060827
(87)【国際公開番号】W WO2021219543
(87)【国際公開日】2021-11-04
【審査請求日】2023-04-03
(31)【優先権主張番号】20171536.4
(32)【優先日】2020-04-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】20173341.7
(32)【優先日】2020-05-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】509091848
【氏名又は名称】ノヴォ ノルディスク アー／エス
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】ランデール、マルティン
(72)【発明者】
【氏名】ペイル、マッツ、スンビ
(72)【発明者】
【氏名】ダムゴール、ラルス、ホルム
(72)【発明者】
【氏名】ハンセン、モルテン
(72)【発明者】
【氏名】トルステンソン、カール リチャード
【審査官】池上 文緒
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１９／０１８６１０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】Hepatology，2017年，vol.66, issue S1，p.1096A(2078)
【文献】Hepatology，2019年，vol.70, issue S1，p.1268A(2142)
【文献】NCT02970942 Investigationof Efficacy and Safety of Three Dose Levels of Subcutaneous Semaglutide Once Daily Versus Placebo in Subjects With Non-alcoholic Steatohepatitis，ClinicalTrials.gov，2020年04月15日，https://clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT02970942?V_105=View#StudyPageTop
【文献】NCT03987451 A Research Study on How Semaglutide Works in People With Fatty Liver Diseaseand Liver Damage，ClinicalTrials.gov，2020年04月15日，https://clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT03987451?V_35=View#StudyPageTop
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３８／２６
Ａ６１Ｐ １／１６
Ａ６１Ｐ ３／０６
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
セマグルチドを含む、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）のヒト対象者の治療方法において使用するための医薬組成物であって、前記セマグルチドが、週当たり２．４～２．８ｍｇの範囲内の量で投与される、医薬組成物。
【請求項2】
前記対象者が、Ｋｌｅｉｎｅｒ線維症分類に従う肝線維症段階１～３をさらに有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記対象者が、Ｋｌｅｉｎｅｒ線維症分類に従う肝線維症段階２または３をさらに有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記医薬組成物が、ＮＡＳＨの慢性管理のために使用される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記セマグルチドが、前記対象者に投与される唯一の活性成分または唯一のＧＬＰ－１受容体作動薬である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記医薬組成物が、皮下投与によって投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記セマグルチドが、週当たり２．４ｍｇの量で投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記セマグルチドが、週当たり２．８ｍｇの量で投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記医薬組成物が、１日１回またはそれより少ない頻度で投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記医薬組成物が、週１回投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記セマグルチドが、２．４ｍｇの量で、週１回投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記方法が、前記対象者において肝線維症の悪化をもたらさない、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記医薬組成物が、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む水溶液の形態である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記医薬組成物が、１．０ｍｇ／ｍＬのセマグルチド、１．４２ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウム二水和物、１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、５．５０ｍｇ／ｍＬのフェノールをｐＨ７．４で含む水溶液である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記使用が、小葉炎症の改善をもたらす、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎を含む非アルコール性脂肪性肝疾患におけるＧＬＰ－１受容体作動薬セマグルチドの投与を含む、医学療法に関する。
【背景技術】
【0002】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）として定義される状態は、肝臓内の脂肪の過剰蓄積を伴い、肝臓脂肪症とも呼ばれる。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、過剰なアルコール消費以外の原因による肝臓への脂肪の蓄積を特徴とし、さらに炎症および場合によっては肝線維症も特徴とする、ＮＡＦＬＤに該当する疾患である（非特許文献１）。ＮＡＳＨはさらに肝硬変に至る場合があり、肝臓に関連する原因から死亡するリスクを高める（非特許文献２）。一部の患者においてＮＡＦＤＬがなぜＮＡＳＨに進行するかは知られていない。一部の推定では、ＮＡＳＨは、肝臓移植を必要とする末期肝疾患の主要な病因として、近い将来、Ｃ型肝炎ウイルス感染を上回ると予測される（非特許文献３）。
【0003】
ＧＬＰ－１受容体作動薬リラグルチドを、ＮＡＳＨを有する対象者において試験した（非特許文献４）。しかしながら、ＮＡＳＨに罹患している患者を治療するための薬物療法を開発する数多くの試みにもかかわらず、現在利用可能なそのような承認された療法はない。そのような療法を開発するための以前の試みの例としては、異なる化合物：ＢＩ１４６７３３５（ＡＯＣ３阻害剤）、エムリカサン（カスパーゼ阻害剤）、セロンセルチブ（ＡＳＫ１阻害剤）、シロフェクサー（ファルネソイドＸ受容体）、およびフィルソコスタット（アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤）を伴う臨床治験が挙げられる。したがって、ＮＡＳＨに対する承認された医学的療法が望まれている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
非特許参考文献
【文献】Ｄｉｅｈｌ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ２０１７；３７７：２０６３－７２
【文献】Ｅｓｔｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ２０１８；６７：１２３－１３３
【文献】Ｏｓｅｉｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｔ．２０１７；３７（Ｓｕｐｐｌ１）：９７－１０３
【文献】Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ２０１６；３８７：６７９－６９０
【発明の概要】
【0005】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象者へのセマグルチドの投与を含む、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【0006】
【発明を実施するための形態】
【0007】
本発明者らは驚くべきことに、セマグルチドの投与が、セマグルチドが週当たり０．７、１．４、または２．８ｍｇの量で投与された臨床治験において、ＮＡＳＨならびにＫｌｅｉｎｅｒ線維症分類に従う段階１～３以内の肝線維症の程度を有すると診断された患者におけるプラセボと比較して、ＮＡＳＨを有すると診断された患者におけるＮＡＳＨの症状を顕著に低減したことを見出した。
【0008】
本発明者らはまた、セマグルチドの投与が、セマグルチドが週当たり２．８ｍｇの量で投与された臨床治験において、ＮＡＦＬＤならびに肝臓脂肪症および肝硬直の程度を有すると診断された対象者におけるプラセボと比較して、ＮＡＦＬＤを有すると診断された患者において肝臓脂肪症を顕著に低減し、この効果は少なくとも約４８週間の治療の継続期間中に増加したことを見出した。
【0009】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象者へのセマグルチドの投与を含む、ＮＡＳＨの治療方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、対象者へのセマグルチドの投与を含む、ＮＡＳＨの治療方法に関し、当該対象は、Ｋｌｅｉｎｅｒ線維症分類に従う肝線維症段階１～３をさらに有する。いくつかの実施形態では、本発明は、対象者へのセマグルチドの投与を含む、ＮＡＳＨの治療方法に関し、当該対象は、Ｋｌｅｉｎｅｒ線維症分類に従う肝線維症段階２または３をさらに有する。いくつかの実施形態では、方法は、ＮＡＳＨの慢性管理のためのものである。いくつかの実施形態では、方法は、ＮＡＳＨの慢性管理のためのものである。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、本発明の方法で投与される唯一のＧＬＰ－１受容体作動薬である。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、本発明の方法で投与される唯一の活性成分である。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、１日１回または週１回など、週当たり約０．７～約５ｍｇの範囲内の量などで、皮下投与によって投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、１日１回または週１回など、週当たり約２．０～約３．５ｍｇの範囲内の量などで、皮下投与によって投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、１日１回約５～約４５ｍｇの範囲内の量などで、経口投与によって投与される。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、当該対象者における肝線維症の悪化をもたらさない。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「治療」は、言及される疾患の症状を低減、遅延、または除去することを指す。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「治療」は、言及される疾患の症状を低減または除去することを指す。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「治療」は、言及される疾患の症状を低減することを指す。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「治療」は、言及される疾患の症状を遅延することを指す。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「治療」は、言及される疾患の症状を除去することを指す。
【0010】
当業者であれば、日常的な方法を用いて、かつ通常、肝生検に基づく決定を伴って、対象者がＮＡＳＨを有するかどうかを決定することができるであろう。例えば、ＮＡＳＨの診断には、（ｉ）脂肪症、小葉炎症、および肝細胞の風船化の存在を示す肝生検組織診断、ならびに（ｉｉ）実質的なアルコール消費のないことが必要とされ得る。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「実質的なアルコール消費のないこと」は、女性では１日当たり２０ｇ以下のエタノール、男性では１日当たり３０ｇ以下のエタノールの消費を指す。ＮＡＳＨが進行する場合、ＮＡＳＨを有すると診断された対象者は、肝線維症をさらに有し得る。簡略化のために、肝線維症は、本明細書において線維症と呼ばれ得、肝脂肪症は、本明細書において脂肪症と呼ばれ得る。
【0011】
ＮＡＳＨの診断には、４を超えるＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）を有するＮＡＳＨの組織学的証拠がさらに含まれ得る。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「ＮＡＦＬＤ活性スコア」は、ＮＡＳＨ－ＣＲＮに従う肝生検組織診断によって決定される脂肪症（スコア０～３）、小葉炎症（スコア０～３）、および肝細胞風船化（スコア０～２）の個々のスコアの加重されていない合計を指し、したがってＮＡＳは０～８の範囲内である。いくつかの実施形態では、ＮＡＳＨ－ＣＲＮは、Ｋｌｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２００５；４１（６）：１３１３－２１（例えば、表１）およびＢｒｕｎｔ ｅｔ ａｌ．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１０；１６（４２）：５２８６－９６に公開されている通りである。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「脂肪症」は、脂肪症による実質関与の低～中程度の力の評価を示す肝生検組織診断を指し、ＮＡＳＨ－ＣＲＮに従う「０」（＜５％）、「１」（５％～３３％）、「２」（＞３３％～６６％）、および「３」（＞６６％）から成る群から選択されるスコアを有する段階の１つである。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「小葉炎症」は、肝生検組織診断における全ての炎症性病巣の全体的評価を指し、ＮＡＳＨＮ－ＣＲＮに従う「０」（病巣なし）、「１」（２００倍倍率視野当たり＜２病巣）、「２」（２００倍倍率視野当たり２～４病巣）、および「３」（２００倍倍率視野当たり＞４病巣）から成る群から選択されるスコアを有する段階の１つである。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「肝細胞風船化」は、ＮＡＳＨ－ＣＲＮに従う「０」（なし）、「１」（少数の風船様細胞）および「２」（多数の細胞／顕著な風船化）から成る群から選択されるスコアを有する段階の１つを示す肝生検組織診断を指す。
【0012】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＮＡＳＨの改善を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「ＮＡＳＨの改善」は、ＮＡＳＨ－ＣＲＮに従う肝生検組織診断によって決定されるＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）の減少、すなわち、脂肪症の個々のスコア（スコア０～３）、小葉炎症（スコア０～３）、または肝細胞風船化（スコア０～２）のうちの少なくとも１つの減少、例えば、ＮＡＳスコア６からＮＡＳスコア５への低減を指す。
【0013】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＮＡＳＨの消失を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「ＮＡＳＨの消失」は、ＮＡＳＨの診断の基準をもはや満たしていない対象者を指す。いくつかの実施形態では、用語「ＮＡＳＨの消失」は、（ｉ）軽度以下の残留炎症細胞（すなわち、ＮＡＳＨ－ＣＲＮに従う炎症スコア０または１）、（ｉｉ）肝細胞風船化なし（すなわち、ＮＡＳＨ－ＣＲＮに従う肝細胞風船化スコア０）、および（ｉｉｉ）脂肪症に対する任意の値（すなわち、ＮＡＳＨ－ＣＲＮに従う脂肪症スコア０～３）を示す肝生検組織診断を指す。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、小葉炎症および／または肝細胞風船化の改善を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「小葉炎症の改善」は、本明細書に定義される小葉炎症（スコア０～３）の少なくとも１段階の低減、例えば、スコア３からスコア１への低減を指す。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「肝細胞風船化の改善」、本明細書に定義される肝細胞風船化（スコア０～２）の少なくとも１段階の低減、例えば、スコア２からスコア０への低減を指す。
【0014】
いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「線維症」は、Ｋｌｅｉｎｅｒ線維症分類によって記載されるＮＡＳＨにおける線維症段階を指す。いくつかの実施形態では、用語「Ｋｌｅｉｎｅｒ線維症分類」または「線維症段階」は、本明細書で互換的に使用され、Ｋｌｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００５；４１（６）：１３１３－２１に定義される分類を指し、それは、「０」（線維症なし）、「１」（門脈／類洞周囲線維症）、２（類洞周囲および門脈／門脈周囲線維症）、「３」（隔壁性または架橋性線維症）、および「４」（肝硬変）から成る群から選択される段階から成る。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、肝線維症の悪化をもたらさない。いくつかの実施形態では、本明細書で互換的に使用される場合、用語「肝線維症の悪化なし」または「肝線維症段階の悪化なし」は、Ｋｌｅｉｎｅｒ線維症分類の少なくとも１つの段階の増加がないことを指す。
【0015】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、促進された肝線維症（ＥＬＦ）の強化を低減する。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「促進された肝線維症」（ＥＬＦとも呼ばれる）は、式（Ｉ）に記載のヒアルロン酸（ＨＡ）、ＩＩＩ型コラーゲンのアミノ末端プロペプチド（Ｐ３ＮＰ）、およびメタロプロテイナーゼ１（ＴＩＭＰ１）の組織阻害剤の血液試料レベルに基づいて、対数線形結合として誘導されるスコアを指す。
ＥＬＦ＝－７．４１２＋０．６８１×ｌｎ（ｃＨＡ）＋０．７７５×ｌｎ（ｃＰ３ＮＰ）＋０．４９４×ｌｎ（ｃＴＩＭＰ１）（Ｉ）
（式中、ｃＨＡは、ｎｇ／ｍＬ単位のＨＡの血清濃度であり、ｃＰ３ＮＰは、ｎｇ／ｍＬ単位のＰ３ＮＰの血清濃度であり、ｃＴＩＭＰ１は、ｎｇ／ｍＬ単位のＴＩＭＰ１の血清濃度である。）
ＥＬＦ＝－７．４１２＋０．６８１×ｌｎ（ｃＨＡ）＋０．７７５×ｌｎ（ｃＰ３ＮＰ）＋０．４９４×ｌｎ（ｃＴＩＭＰ１）（Ｉ）
（式中、ｃＨＡは、ｎｇ／ｍＬ単位のＨＡの血清濃度であり、ｃＰ３ＮＰは、ｎｇ／ｍＬ単位のＰ３ＮＰの血清濃度であり、ｃＴＩＭＰ１は、ｎｇ／ｍＬ単位のＴＩＭＰ１の血清濃度である。）
【0016】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象者へのセマグルチドの投与を含む、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療方法に関する。
【0017】
本発明に従ってセマグルチドを投与される対象者は、成人のヒト（大人とも呼ばれる）などのヒトであり得る。
【0018】
いくつかの実施形態では、対象者は、肝線維症段階１～３（すなわち、肝線維症段階１、２、および３から成る群から選択される肝線維症段階）を有し、肝線維症は、Ｋｌｅｉｎｅｒ線維症分類に従って定義され得る。いくつかの実施形態では、対象者は、肝線維症段階２または３を有する。いくつかの実施形態では、対象者は、肝線維症段階１を有する。いくつかの実施形態では、対象者は、肝線維症段階２を有する。いくつかの実施形態では、対象者は、肝線維症段階３を有する。本明細書で言及される肝線維症の段階は、Ｋｌｅｉｎｅｒ線維症の分類に従って定義され得る。
【0019】
いくつかの実施形態では、対象者は、２型糖尿病、過体重（ＢＭＩ≧２７）、および肥満（ＢＭＩ≧３０）から成る群から選択されるものなど、１つ以上のさらなる適応症を有する。いくつかの実施形態では、対象者は、過体重、肥満、高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、および／または１型糖尿病にさらに罹患している。本明細書で使用される用語「ＢＭＩ」は、対象者の身長および体重に基づく体脂肪の尺度であり、ＢＭＩ＝（体重キログラム）／（身長メートル）２として計算される。いくつかの実施形態では、対象者は、２型糖尿病をさらに有する。いくつかの実施形態では、対象者は、さらに過体重である。いくつかの実施形態では、対象者は、肥満をさらに有する。いくつかの実施形態では、対象者は、少なくとも２７ｋｇ／ｍ２、少なくとも３０ｋｇ／ｍ２、または３０～５０ｋｇ／ｍ２など、少なくとも２５ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有する。
【0020】
いくつかの実施形態では、本明細書に示された肝酵素アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の濃度は、１リットル当たりの国際単位（Ｕ／Ｌ）での血清濃度として示される。
【0021】
セマグルチド
本発明の方法は、ＧＬＰ－１受容体作動薬セマグルチドを含む。セマグルチドは、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイル－アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）であり、ＷＯ２００６／０９７５３７の実施例４に記載されるように調製され得る。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「ＧＬＰ－１受容体作動薬」は、ペプチドおよび非ペプチド化合物を含む任意の化合物を指し、それは、当該技術分野で公知の方法によって決定された場合、１００ｎＭ未満の効力（ＥＣ５０）でヒトＧＬＰ－１受容体に結合し、例えば、ＷＯ９８／０８８７１を参照されたい。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬を特定する方法は、ＷＯ９３／１９１７５に記載されている。
本発明の方法は、ＧＬＰ－１受容体作動薬セマグルチドを含む。セマグルチドは、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイル－アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）であり、ＷＯ２００６／０９７５３７の実施例４に記載されるように調製され得る。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「ＧＬＰ－１受容体作動薬」は、ペプチドおよび非ペプチド化合物を含む任意の化合物を指し、それは、当該技術分野で公知の方法によって決定された場合、１００ｎＭ未満の効力（ＥＣ５０）でヒトＧＬＰ－１受容体に結合し、例えば、ＷＯ９８／０８８７１を参照されたい。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬を特定する方法は、ＷＯ９３／１９１７５に記載されている。
【0022】
投与レジメン
いくつかの実施形態では、セマグルチドは、１日１回または週１回など、１日１回またはそれより少ない頻度で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、１日の任意の時間で投与される。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、少なくとも約１年間など、少なくとも約４８週間継続される。
いくつかの実施形態では、セマグルチドは、１日１回または週１回など、１日１回またはそれより少ない頻度で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、１日の任意の時間で投与される。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、少なくとも約１年間など、少なくとも約４８週間継続される。
【0023】
いくつかの実施形態では、本発明に従う方法は、ＮＡＳＨの慢性管理のためのものである。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「慢性管理」は、少なくとも１年以上など、長期間にわたって、本発明の方法に従うセマグルチドの投与を継続することを指す。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「慢性管理」は、少なくとも１０年または少なくとも２０年など、少なくとも５年間にわたって、本発明の方法に従うセマグルチドの投与を継続することを指す。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「慢性管理」は、対象者の残りの寿命の間、本発明の方法に従うセマグルチドの投与を継続することを指す。いくつかの実施形態では、本発明に従う方法は、少なくとも約４８週間継続される。いくつかの実施形態では、慢性管理は、例えば、本明細書に指定されるように、ＮＡＳＨの治療に十分な量および頻度でのセマグルチドの投与を含む。
【0024】
いくつかの実施形態では、セマグルチドは、本発明の方法で投与される唯一のＧＬＰ－１受容体作動薬である。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、本発明の方法で投与される唯一の活性成分である。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、本発明の方法で投与される唯一の活性成分である。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＧＬＰ－１受容体作動薬ではない１つ以上の追加の活性成分を対象者に投与することを含む。
【0025】
非経口投与
いくつかの実施形態では、セマグルチドは、非経口投与を介して投与される。いくつかの実施形態では、非経口投与は、皮下投与、例えば皮下注射である。セマグルチドは、３ｍｌの使い捨てペン型注射器などのペン型注射器を使用して投与され得る。
いくつかの実施形態では、セマグルチドは、非経口投与を介して投与される。いくつかの実施形態では、非経口投与は、皮下投与、例えば皮下注射である。セマグルチドは、３ｍｌの使い捨てペン型注射器などのペン型注射器を使用して投与され得る。
【0026】
いくつかの実施形態では、セマグルチドは、週当たり０．５～５ｍｇのセマグルチド、例えば、週当たり１．０～４．５ｍｇまたは２．０～３．０ｍｇまたはセマグルチドの量で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、週当たり約０．７～５ｍｇのセマグルチド、例えば、週当たり約０．７～３．５ｍｇのセマグルチドの量で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、週当たり約２．０～４．０ｍｇのセマグルチド、例えば、週当たり約２．０～３．５ｍｇまたは約２．０～３．０ｍｇまたはセマグルチドの量で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、週当たり約１．２～３．５ｍｇのセマグルチド、例えば、週当たり約１．８～３．２ｍｇまたは約２．４～３．０ｍｇまたはセマグルチドの量で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、週当たり約１．４ｍｇ、例えば、約１．５ｍｇまたは約１．６ｍｇのセマグルチドの量で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、週当たり約１．７ｍｇ、例えば、約１．８ｍｇまたは約１．９ｍｇのセマグルチドの量で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、週当たり約２．０ｍｇ、例えば、約２．１ｍｇまたは約２．２ｍｇのセマグルチドの量で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、週当たり約２．３ｍｇ、例えば、約２．４ｍｇまたは約２．５ｍｇのセマグルチドの量で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、週当たり約２．６ｍｇ、例えば、約２．７ｍｇまたは約２．８ｍｇのセマグルチドの量で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、週当たり約２．９ｍｇ、例えば、約３．０ｍｇまたは約３．１ｍｇのセマグルチドの量で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、週当たり約３．２ｍｇ、例えば、約３．３ｍｇまたは約３．４ｍｇのセマグルチドの量で投与される。
【0027】
いくつかの実施形態では、セマグルチドは、１日１回０．１～１ｍｇのセマグルチド、例えば、１日１回０．２～０．９ｍｇまたは０．３～０．８ｍｇまたはセマグルチドの量で、皮下投与を介して投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、１日１回約０．４～０．９ｍｇのセマグルチド、例えば、１日１回約０．５～０．８ｍｇまたは約０．６～０．７ｍｇまたはセマグルチドの量で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、１日１回約０．２ｍｇ、例えば、約０．３ｍｇまたは約０．４ｍｇのセマグルチドの量で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、１日１回約０．５ｍｇ、例えば、約０．６ｍｇまたは約０．７ｍｇのセマグルチドの量で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、１日１回約０．８ｍｇ、例えば、約０．９ｍｇまたは約１．０ｍｇのセマグルチドの量で投与される。
【0028】
いくつかの実施形態では、セマグルチドは、週１回０．５～５ｍｇのセマグルチド、例えば、週１回１．０～４．５ｍｇまたは２．０～３．０ｍｇまたはセマグルチドの量で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、週１回約０．７～５ｍｇのセマグルチド、例えば、週１回約０．７～３．５ｍｇのセマグルチドの量で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、週１回約２．０～４．０ｍｇのセマグルチド、例えば、週１回約２．０～３．５ｍｇまたは約２．０～３．０ｍｇまたはセマグルチドの量で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、週１回約１．２～３．５ｍｇのセマグルチド、例えば、週１回約１．８～３．２ｍｇまたは約２．４～３．０ｍｇまたはセマグルチドの量で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、週１回約１．４ｍｇ、例えば、約１．５ｍｇまたは約１．６ｍｇのセマグルチドの量で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、週１回約１．７ｍｇ、例えば、約１．８ｍｇまたは約１．９ｍｇのセマグルチドの量で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、週１回約２．０ｍｇ、例えば、約２．１ｍｇまたは約２．２ｍｇのセマグルチドの量で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、週１回約２．３ｍｇ、例えば、約２．４ｍｇまたは約２．５ｍｇのセマグルチドの量で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、週１回約２．６ｍｇ、例えば、約２．７ｍｇまたは約２．８ｍｇのセマグルチドの量で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、週１回約２．９ｍｇ、例えば、約３．０ｍｇまたは約３．１ｍｇのセマグルチドの量で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、週１回約３．２ｍｇ、例えば、約３．３ｍｇまたは約３．４ｍｇのセマグルチドの量で投与される。
【0029】
経口投与
セマグルチドは、例えば、錠剤、コーティングされた錠剤、小袋、またはカプセル（硬質または軟質ゼラチンカプセルなど）から成る群から選択される固体経口剤形の形態で経口投与され得る。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、１日１回経口投与を介して投与される。
セマグルチドは、例えば、錠剤、コーティングされた錠剤、小袋、またはカプセル（硬質または軟質ゼラチンカプセルなど）から成る群から選択される固体経口剤形の形態で経口投与され得る。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、１日１回経口投与を介して投与される。
【0030】
いくつかの実施形態では、セマグルチドは、５～４５ｍｇ、例えば、１０～４０ｍｇまたは１５～３５ｍｇの量で、経口投与を介して投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、７～４４ｍｇ、例えば、１２～４３ｍｇまたは１８～４２ｍｇの量で、経口投与を介して投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、２０～４１ｍｇ、例えば、２２～４０ｍｇまたは２４～３９ｍｇの量で、経口投与を介して投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、約２６～３８ｍｇ、例えば、約２８～３７ｍｇまたは約３０～３６ｍｇの量で、経口投与を介して投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、約３０ｍｇ、例えば、約３１ｍｇまたは約３２ｍｇの量で、経口投与を介して投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、約３３ｍｇ、例えば、約３４ｍｇまたは約３５ｍｇの量で、経口投与を介して投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、約３６ｍｇ、例えば、約３７ｍｇまたは約３８ｍｇの量で、経口投与を介して投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、約３９ｍｇ、例えば、約４０ｍｇまたは約４１ｍｇの量で、経口投与を介して投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、約３、約７、または約１４ｍｇの量で、経口投与を介して投与される。いくつかの実施形態では、経口投与のための治療用量は、１日当たり３～５０ｍｇのセマグルチド、例えば、１日当たり１０～４０ｍｇまたは１５～４０ｍｇのセマグルチドの範囲内である。
【0031】
用量漸増
セマグルチドの投与は、用量漸増を介して開始されてもよく、すなわち、治療用量よりも低い量で始まり、経時的に治療用量に向かって徐々に増加させる。用量漸増は、１つ以上の望ましくない副作用を回避するのに役立ち得る。本明細書で使用される場合、用語「治療用量」は、セマグルチドの用量（すなわち、量および投与頻度）を指す。いくつかの実施形態では、治療用量は、参照される医学的適応症における治療的効果をもたらす。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、用量漸増の最初の工程を含み、対象者は、（ｉ）治療用量の約１０分の１～半分の範囲内のセマグルチドの用量を、次いで、（ｉｉ）約４週間毎などの２～６週間毎に投与され、用量は、治療用量まで、約２倍など、１．５～２．５倍増加される。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、非経口投与を介して用量漸増の最初の工程を含み、対象者は、（ｉ）週当たり約０．２～０．５ｍｇのセマグルチドの範囲内のセマグルチド、例えば、週当たり０．３５ｍｇのセマグルチドの用量を、次いで、（ｉｉ）約４週間毎などの２～６週間毎に投与され、用量は、治療用量まで、約２倍など、１．５～２．５倍増加される。いくつかの実施形態では、別段の指定がない限り、本明細書に記載されるセマグルチドの量および／または投与頻度は、治療用量を指す。いくつかの実施形態では、皮下投与の治療用量は、週当たり０．５～５ｍｇのセマグルチド、例えば、週当たり１．０～４．５ｍｇまたは２．０～４．０ｍｇまたはセマグルチドの範囲内である。いくつかの実施形態では、治療用量は、週当たり１．２～３．５ｍｇのセマグルチド、例えば、週当たり１．８～３．２ｍｇまたは２．４～３．０ｍｇまたはセマグルチドの範囲内である。
セマグルチドの投与は、用量漸増を介して開始されてもよく、すなわち、治療用量よりも低い量で始まり、経時的に治療用量に向かって徐々に増加させる。用量漸増は、１つ以上の望ましくない副作用を回避するのに役立ち得る。本明細書で使用される場合、用語「治療用量」は、セマグルチドの用量（すなわち、量および投与頻度）を指す。いくつかの実施形態では、治療用量は、参照される医学的適応症における治療的効果をもたらす。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、用量漸増の最初の工程を含み、対象者は、（ｉ）治療用量の約１０分の１～半分の範囲内のセマグルチドの用量を、次いで、（ｉｉ）約４週間毎などの２～６週間毎に投与され、用量は、治療用量まで、約２倍など、１．５～２．５倍増加される。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、非経口投与を介して用量漸増の最初の工程を含み、対象者は、（ｉ）週当たり約０．２～０．５ｍｇのセマグルチドの範囲内のセマグルチド、例えば、週当たり０．３５ｍｇのセマグルチドの用量を、次いで、（ｉｉ）約４週間毎などの２～６週間毎に投与され、用量は、治療用量まで、約２倍など、１．５～２．５倍増加される。いくつかの実施形態では、別段の指定がない限り、本明細書に記載されるセマグルチドの量および／または投与頻度は、治療用量を指す。いくつかの実施形態では、皮下投与の治療用量は、週当たり０．５～５ｍｇのセマグルチド、例えば、週当たり１．０～４．５ｍｇまたは２．０～４．０ｍｇまたはセマグルチドの範囲内である。いくつかの実施形態では、治療用量は、週当たり１．２～３．５ｍｇのセマグルチド、例えば、週当たり１．８～３．２ｍｇまたは２．４～３．０ｍｇまたはセマグルチドの範囲内である。
【0032】
組成物
本発明の方法では、セマグルチドは、医薬組成物の形態で投与されてもよく、本明細書では組成物とも呼ばれる。医薬組成物は、液体または固体形態であり得る。
本発明の方法では、セマグルチドは、医薬組成物の形態で投与されてもよく、本明細書では組成物とも呼ばれる。医薬組成物は、液体または固体形態であり得る。
【0033】
非経口投与
医薬組成物は、０．１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの濃度のセマグルチドを含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．０１～５０ｍｇ／ｍＬ、または０．０１～２０ｍｇ／ｍＬ、または０．０１～１０ｍｇ／ｍＬのセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．１～２０ｍｇ／ｍＬのセマグルチドを含む。
医薬組成物は、０．１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの濃度のセマグルチドを含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．０１～５０ｍｇ／ｍＬ、または０．０１～２０ｍｇ／ｍＬ、または０．０１～１０ｍｇ／ｍＬのセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．１～２０ｍｇ／ｍＬのセマグルチドを含む。
【0034】
本明細書に説明される医薬組成物は、例えば、緩衝液系、防腐剤、等張化剤、キレート剤、安定剤、および界面活性剤から成る群から選択される、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、緩衝液、等張剤、および防腐剤から成る群から選択される１つ以上などの、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。様々な賦形剤を伴った薬学的に活性な成分の製剤は、当該技術分野で公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（例えば、第１９版（１９９５年）、および任意のそれ以降の版）を参照されたい。用語「賦形剤」は、活性治療成分、例えばセマグルチド以外の任意の構成成分を幅広く指す。賦形剤は、不活性物質、非活性物質、および／または医薬的に活性でない物質であってもよい。
【0035】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７．０～約９．５または約７．２～約９．５など、約７．０～１０．０の範囲内のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７．０～約７．８または約７．８～約８．２など、７．０～８．５の範囲内のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７．４のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、リン酸ナトリウム緩衝液などのリン酸緩衝液、例えば、リン酸二ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、プロピレングリコールなどの等張剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、フェノールなどの防腐剤を含む。
【0036】
医薬組成物は、溶液または懸濁液の形態であってもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水溶液または水性懸濁液などの水性組成物である。用語「水性組成物」は、少なくとも５０％ｗ／ｗの水を含む組成物として定義される。同様に、用語「水溶液」は、少なくとも５０％ｗ／ｗの水を含む溶液として定義され、用語「水性懸濁液」は、少なくとも５０％ｗ／ｗの水を含む懸濁液として定義される。水性組成物は、少なくとも５０％ｗ／ｗの水、または少なくとも６０％、７０％、８０％、もしくはさらに少なくとも９０％ｗ／ｗの水を含み得る。
【0037】
いくつかの実施形態では、セマグルチドは、リン酸緩衝液およびプロピレングリコールを含む医薬組成物の形態で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、約２～１５ｍＭのリン酸緩衝液および約２～２５ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコールを含む医薬組成物の形態で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、約０．１～２０ｍｇ／ｍＬのセマグルチド、約２～１５ｍＭのリン酸緩衝液、約２～２５ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、および約７．０～９．０の範囲内のｐＨを含む医薬組成物の形態で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、約０．１～２０ｍｇ／ｍＬのセマグルチド、約２～１５ｍＭのリン酸緩衝液、約２～２５ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、約１～１８ｍｇ／ｍＬのフェノール、および約７．０～９．０の範囲内のｐＨを含む医薬組成物の形態で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、約１．０ｍｇ／ｍＬのセマグルチド、約１．４２ｍｇ／ｍＬのリン酸二ナトリウム二水和物、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノール、および約７．４のｐＨを含む医薬組成物の形態で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、約０．５～４ｍｇ／ｍＬのセマグルチド、約１．４２ｍｇ／ｍＬのリン酸二ナトリウム二水和物、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノール、および約７．４のｐＨを含む医薬組成物の形態で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、約０．５～１．５ｍｇ／ｍＬのセマグルチド、約１．４２ｍｇ／ｍＬのリン酸二ナトリウム二水和物、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノール、および約７．４のｐＨを含む医薬組成物の形態で投与される。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、約１．０～３．５ｍｇ／ｍＬのセマグルチド、約１．４２ｍｇ／ｍＬのリン酸二ナトリウム二水和物、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノール、および約７．４のｐＨを含む医薬組成物の形態で投与される。
【0038】
経口投与
本発明の方法では、セマグルチドは、経口投与を介して固体組成物の形態で投与され得る。固体組成物は、例えば、本明細書にさらに記載される、経口経路による投与に好適であり得る。いくつかの実施形態では、固体組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む。本明細書で使用される場合、用語「賦形剤」は、活性治療成分または活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の任意の構成成分を幅広く指す。賦形剤は、薬学的に不活性な物質、非活性物質、および／または治療的もしくは医薬的に活性でない物質であり得る。経口投与について、賦形剤は、例えば、担体、ビヒクル、充填剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、崩壊剤、流量制御剤、結晶化抑制剤可溶化剤、安定剤、着色剤、香味剤、界面活性剤、乳化剤、もしくはそれらの組み合わせとして、ならびに／または治療活性物質もしくは活性医薬成分の投与および／もしくは吸収を改善するために、様々な目的を果たし得る。使用される各賦形剤の量は、当該技術分野の従来の範囲内で変化し得る。経口剤形を製剤化するために使用され得る技法および賦形剤については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｈｅｓｋｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ（２０１７）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１３）に記載されている。いくつかの実施形態では、経口投与のための賦形剤は、結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン（ポビドン）など；充填剤、例えば、セルロース粉末、微結晶性セルロース、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシ－プロピルメチルセルロース、二塩基性リン酸カルシウム、コーンスターチ、アルファー化デンプンなど；潤滑剤および／または滑剤、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、トリベヘン酸グリセロールなど；流量制御剤、例えば、コロイダルシリカ、タルクなど；結晶化抑制剤、例えば、ポビドンなど；可溶化剤、例えば、プルロニック、ポビドンなど；着色剤、染料および色素、例えば、べんがらまたは鉄黄、二酸化チタン、タルクなどを含む；ｐＨ調整剤、例えば、クエン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウムなど；界面活性剤および乳化剤、例えば、プルロニック、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエトキシ化および水添ヒマシ油など；ならびにこれらの賦形剤および／またはアジュバントのうちの２つ以上の混合物から選択され得る。
本発明の方法では、セマグルチドは、経口投与を介して固体組成物の形態で投与され得る。固体組成物は、例えば、本明細書にさらに記載される、経口経路による投与に好適であり得る。いくつかの実施形態では、固体組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む。本明細書で使用される場合、用語「賦形剤」は、活性治療成分または活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の任意の構成成分を幅広く指す。賦形剤は、薬学的に不活性な物質、非活性物質、および／または治療的もしくは医薬的に活性でない物質であり得る。経口投与について、賦形剤は、例えば、担体、ビヒクル、充填剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、崩壊剤、流量制御剤、結晶化抑制剤可溶化剤、安定剤、着色剤、香味剤、界面活性剤、乳化剤、もしくはそれらの組み合わせとして、ならびに／または治療活性物質もしくは活性医薬成分の投与および／もしくは吸収を改善するために、様々な目的を果たし得る。使用される各賦形剤の量は、当該技術分野の従来の範囲内で変化し得る。経口剤形を製剤化するために使用され得る技法および賦形剤については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｈｅｓｋｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ（２０１７）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１３）に記載されている。いくつかの実施形態では、経口投与のための賦形剤は、結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン（ポビドン）など；充填剤、例えば、セルロース粉末、微結晶性セルロース、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシ－プロピルメチルセルロース、二塩基性リン酸カルシウム、コーンスターチ、アルファー化デンプンなど；潤滑剤および／または滑剤、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、トリベヘン酸グリセロールなど；流量制御剤、例えば、コロイダルシリカ、タルクなど；結晶化抑制剤、例えば、ポビドンなど；可溶化剤、例えば、プルロニック、ポビドンなど；着色剤、染料および色素、例えば、べんがらまたは鉄黄、二酸化チタン、タルクなどを含む；ｐＨ調整剤、例えば、クエン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウムなど；界面活性剤および乳化剤、例えば、プルロニック、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエトキシ化および水添ヒマシ油など；ならびにこれらの賦形剤および／またはアジュバントのうちの２つ以上の混合物から選択され得る。
【0039】
いくつかの実施形態では、固体組成物は、結合剤、例えば、ポビドン；デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ＦＭＣ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）製のＡｖｉｃｅｌ ＰＨ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）製のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースＭＥＴＨＯＣＥＬ；スクロース；デキストロース；コーンシロップ；ポリサッカライド；ならびにゼラチンを含む。結合剤は、乾燥結合剤および／または湿式造粒結合剤から成る群から選択されてもよい。好適な乾燥結合剤は、例えば、セルロース粉末および微結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２およびＡｖｉｃｅｌ ＰＨ２００である。いくつかの実施形態では、固体組成物は、Ａａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２などのＡｖｉｃｅｌを含む。湿式造粒または乾式造粒に好適な結合剤は、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、ならびにセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシ－プロピルメチルセルロースである。いくつかの実施形態では、固体組成物は、ポビドンを含む。
【0040】
いくつかの実施形態では、固体組成物は、ラクトース、マンニトール、エリスリトール、スクロース、ソルビトール、リン酸カルシウム、例えば、カルシウム水素リン酸、微結晶性セルロース、粉末セルロース、粉砂糖、圧縮性糖、デキストレート、デキストリン、およびデキストロースから選択され得る充填剤を含む。いくつかの実施形態では、固体組成物は、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２またはＡｖｉｃｅｌ ＰＨ２００などの微結晶性セルロースを含む。
【0041】
いくつかの実施形態では、固体組成物は、潤滑剤および／または滑剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、潤滑剤および／または滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、デベヘン酸グリセリル、ベヘノイルポリオキシル－８グリセリド、ポリエチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、水添植物油、二酸化ケイ素、および／またはポリエチレングリコールなどを含む。いくつかの実施形態では、固体組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたはデベヘン酸グリセリル（製品Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ＡＴＯなど）を含む。
【0042】
いくつかの実施形態では、固体組成物は、崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または乾燥コーンスターチを含む。固体組成物は、１つ以上の界面活性剤、例えば、界面活性剤、少なくとも１つの界面活性剤、または２つの異なる界面活性剤を含んでもよい。用語「界面活性剤」は、水溶性（親水性）部分、および脂溶性（親油性）部分から成る、任意の分子またはイオンを指す。界面活性剤は、例えば、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、および／または両性イオン界面活性剤から成る群から選択されてもよい。
【0043】
いくつかの実施形態では、固体組成物は、送達剤または吸収促進剤をさらに含み得、本発明に関しては、セマグルチドの経口曝露を増加させることができる賦形剤である。送達剤は、アニオンＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリレートを含む、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩（本明細書ではＮＡＣの塩とも呼ばれる）であり得る。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリレートの構造式を式（ＩＩ）に示す。
【化1】
【0044】
いくつかの実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、１つの一価陽イオン、２つの一価陽イオン、または１つの二価陽イオンを含む。いくつかの実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸のナトリウム塩、カリウム塩、および／またはカルシウム塩から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、および／またはアンモニウム塩から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩である。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリレートの塩は、例えば、ＷＯ９６／０３００３６、ＷＯ００／０４６１８２、ＷＯ０１／０９２２０６、またはＷＯ２００８／０２８８５９に記載される方法を使用して調製され得る。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、結晶性であってもよく、かつ／または非晶質であってもよい。いくつかの実施形態では、送達剤は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の無水物、一水和物、二水和物、三水和物、溶媒和物、または水和物の３分の１、ならびにそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、送達剤は、ＷＯ２００７／１２１３１８に記載されるように、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩である。いくつかの実施形態では、送達剤は、８－（サリチロイルアミノ）オクタン酸ナトリウムとしても公知である、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（本明細書では「ＳＮＡＣ」と呼ばれる）である。
【0045】
いくつかの実施形態では、本発明で使用するための組成物は、経口投与のために、錠剤などの固体組成物の形態である。いくつかの実施形態では、固体組成物は、０．５～４０ｍｇまたは１～３０ｍｇなど、０．１～５０ｍｇの範囲内の量のセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、固体組成物は、３～１８ｍｇまたは５～１５ｍｇなど、２～２０ｍｇの範囲内の量のセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、固体組成物は、約７ｍｇまたは約１４ｍｇなど、約３ｍｇの範囲内の量のセマグルチドを含む。
【0046】
いくつかの実施形態では、固体組成物（例えば、錠剤）の少なくとも３０％（ｗ／ｗ）は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩である。いくつかの実施形態では、固体組成物（例えば、錠剤）の少なくとも５０％（ｗ／ｗ）は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩である。いくつかの実施形態では、組成物の用量単位当たりのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量は、０．２０～．５ｍｍｏｌ、０．２５～１．０ｍｍｏｌ、０．３０～０．７５ｍｍｏｌ、または０．４５～０．６５ｍｍｏｌなどの範囲内である。いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、７５～６００ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、用量単位当たり、約１００～約３００ｍｇなど、８０～３５０ｍｇなど、７５～４００ｍｇの範囲内である。
【0047】
いくつかの実施形態では、固体組成物は、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、固体組成物の単位用量は、０．１～５０ｍｇのセマグルチド、２５～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）（ＮＡＣ（ＳＮＡＣ）のナトリウム塩など）、および０～２５ｍｇの潤滑剤を含む。
【0048】
いくつかの実施形態では、固体組成物は、錠剤などの用量単位の形態である。いくつかの実施形態では、単位用量の重量は、５０～７５０ｍｇの範囲内など、または約１００～５００ｍｇなど、５０ｍｇ～１０００ｍｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、単位用量の重量は、５０～３００ｍｇまたは１００～４００ｍｇの範囲内など、７５ｍｇ～３５０ｍｇの範囲内である。錠剤は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＳＮＡＣ）のナトリウム塩など、３０％（ｗ／ｗ）のＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤へと圧縮される前に造粒され得る。組成物は、顆粒部および／または粒外部を含み得、顆粒部は造粒されており、粒外部は造粒後に追加されている。セマグルチドは、顆粒部または粒外部に含まれ得る。いくつかの実施形態では、粒外部は、セマグルチドを含む。一実施形態では、粒外部は、潤滑剤および／または滑剤をさらに含み得る。一実施形態では、顆粒部は、潤滑剤および／または滑剤をさらに含み得る。一実施形態では、顆粒部および粒外部は、潤滑剤および／または滑剤を含み得る。
【0049】
別段の定めのない限り、本明細書における範囲は、その終点を含む。いくつかの実施形態では、用語「１つ（ａ）」は、「１つ以上」を意味する。いくつかの実施形態では、本明細書に別段示されない限り、単数形で提示される用語は、複数の状況も含む。本明細書では、用語「約」は、言及される値の±１０％を意味し、その値を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「含む」は、「から成る」を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で言及されるｐＨ値は、２５℃で測定される。
【0050】
本発明の非限定的な実施形態
本発明は、以下の非限定的な実施形態によってさらに説明される。
本発明は、以下の非限定的な実施形態によってさらに説明される。
【0051】
１．対象者へのセマグルチドの投与を含む、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療方法。
２．当該方法が、当該対象者において肝線維症の悪化をもたらさない、実施形態１に記載の方法。
３．当該方法が、促進された肝線維症（ＥＬＦ）を低減する、実施形態１または２に記載の方法。
４．ＥＬＦが、本明細書の式（Ｉ）によって定義される、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
５．対象者へのセマグルチドの投与を含む、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療方法。
６．当該対象者が、ヒトである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
７．当該対象者が、成人である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
８．当該対象者が、肝線維症段階１～３をさらに有する、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
９．当該対象者が、肝線維症段階２または３をさらに有する、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
１０．当該肝線維症が、Ｋｌｅｉｎｅｒ線維症分類に従って定義される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
１１．当該対象者が、Ｋｌｅｉｎｅｒ線維症分類に従う肝線維症段階１～３をさらに有する、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．当該対象者が、Ｋｌｅｉｎｅｒ線維症分類に従う肝線維症段階２または３をさらに有する、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．当該方法が、ＮＡＳＨの慢性管理のためのものである、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．当該方法が、少なくとも約１年間にわたって継続される、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．当該方法が、少なくとも約４８週間にわたって継続される、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．当該セマグルチドが、当該対象者に投与される唯一の活性成分である、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。
１７．当該セマグルチドが、当該対象者に投与される唯一のＧＬＰ－１受容体作動薬である、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．当該対象者が、ＧＬＰ－１受容体作動薬ではない１つ以上の追加の活性成分を投与される、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．当該セマグルチドが、非経口投与によって投与される、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．当該セマグルチドが、皮下投与によって投与される、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．当該セマグルチドが、週当たり約０．７～約５ｍｇの範囲内の量で投与される、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．当該セマグルチドが、週当たり約０．７～約３．５ｍｇの範囲内の量で投与される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の方法。
２３．当該セマグルチドが、週当たり約２．０～約４．０ｍｇの範囲内の量で投与される、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法。
２４．当該セマグルチドが、週当たり約２．０～約３．５ｍｇの範囲内の量で投与される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．当該セマグルチドが、週当たり約２．０～約３．０ｍｇの範囲内の量で投与される、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．当該セマグルチドが、週当たり約２．４ｍｇの量で投与される、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．当該セマグルチドが、週当たり約２．６ｍｇの量で投与される、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の方法。
２８．当該セマグルチドが、週当たり約２．８ｍｇの量で投与される、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。
２９．当該セマグルチドが、週当たり約３．０ｍｇの量で投与される、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．当該セマグルチドが、１日１回またはそれより少ない頻度で投与される、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．当該セマグルチドが、１日１回投与される、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。
３２．当該セマグルチドが、週１回投与される、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の方法。
３３．当該セマグルチドが、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の方法。
３４．当該セマグルチドが、当該医薬組成物中の唯一の活性成分である、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
３５．当該医薬組成物が、ＧＬＰ－１受容体作動薬ではない１つ以上の追加の活性成分を含む、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．当該医薬組成物が、水溶液の形態である、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の方法。
３７．当該医薬組成物が、０．５～５．０ｍｇ／ｍＬのセマグルチドを含む、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の方法。
３８．当該医薬組成物が、約７．４など、約７．２～約７．６の範囲内のｐＨを有する、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．当該医薬組成物が、リン酸緩衝液およびプロピレングリコールをさらに含む、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．当該医薬組成物が、約２～１５ｍＭのリン酸緩衝液および約２～２５ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコールをさらに含む、実施形態１～３９のいずれか１つに記載の方法。
４１．当該医薬組成物が、約１．０ｍｇ／ｍＬのセマグルチド、約１．４２ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウム二水和物、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、約５．５０ｍｇ／ｍＬのフェノールをｐＨ約７．４で含む水溶液である、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．当該セマグルチドが、経口投与によって投与される、実施形態１～４１のいずれか１つに記載の方法。
４３．当該セマグルチドが、経口投与によって１日１回投与される、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の方法。
４４．当該セマグルチドが、５～４５ｍｇのセマグルチドの量で、経口投与によって１日１回投与される、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の方法。
４５．当該セマグルチドが、錠剤の形態で経口投与によって投与される、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の方法。
４６．当該セマグルチドが、錠剤などの固体組成物の形態で経口投与によって投与される、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の方法。
４７．当該セマグルチドが、少なくとも３０％（ｗ／ｗ）のＳＮＡＣなどのＳＮＡＣを含む固体組成物の形態で経口投与によって投与される、実施形態１～４６のいずれか１つに記載の方法。
２．当該方法が、当該対象者において肝線維症の悪化をもたらさない、実施形態１に記載の方法。
３．当該方法が、促進された肝線維症（ＥＬＦ）を低減する、実施形態１または２に記載の方法。
４．ＥＬＦが、本明細書の式（Ｉ）によって定義される、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
５．対象者へのセマグルチドの投与を含む、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療方法。
６．当該対象者が、ヒトである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
７．当該対象者が、成人である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
８．当該対象者が、肝線維症段階１～３をさらに有する、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
９．当該対象者が、肝線維症段階２または３をさらに有する、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
１０．当該肝線維症が、Ｋｌｅｉｎｅｒ線維症分類に従って定義される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
１１．当該対象者が、Ｋｌｅｉｎｅｒ線維症分類に従う肝線維症段階１～３をさらに有する、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．当該対象者が、Ｋｌｅｉｎｅｒ線維症分類に従う肝線維症段階２または３をさらに有する、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．当該方法が、ＮＡＳＨの慢性管理のためのものである、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．当該方法が、少なくとも約１年間にわたって継続される、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．当該方法が、少なくとも約４８週間にわたって継続される、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．当該セマグルチドが、当該対象者に投与される唯一の活性成分である、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。
１７．当該セマグルチドが、当該対象者に投与される唯一のＧＬＰ－１受容体作動薬である、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．当該対象者が、ＧＬＰ－１受容体作動薬ではない１つ以上の追加の活性成分を投与される、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．当該セマグルチドが、非経口投与によって投与される、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．当該セマグルチドが、皮下投与によって投与される、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．当該セマグルチドが、週当たり約０．７～約５ｍｇの範囲内の量で投与される、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．当該セマグルチドが、週当たり約０．７～約３．５ｍｇの範囲内の量で投与される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の方法。
２３．当該セマグルチドが、週当たり約２．０～約４．０ｍｇの範囲内の量で投与される、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法。
２４．当該セマグルチドが、週当たり約２．０～約３．５ｍｇの範囲内の量で投与される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．当該セマグルチドが、週当たり約２．０～約３．０ｍｇの範囲内の量で投与される、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．当該セマグルチドが、週当たり約２．４ｍｇの量で投与される、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．当該セマグルチドが、週当たり約２．６ｍｇの量で投与される、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の方法。
２８．当該セマグルチドが、週当たり約２．８ｍｇの量で投与される、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。
２９．当該セマグルチドが、週当たり約３．０ｍｇの量で投与される、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．当該セマグルチドが、１日１回またはそれより少ない頻度で投与される、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．当該セマグルチドが、１日１回投与される、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。
３２．当該セマグルチドが、週１回投与される、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の方法。
３３．当該セマグルチドが、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の方法。
３４．当該セマグルチドが、当該医薬組成物中の唯一の活性成分である、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
３５．当該医薬組成物が、ＧＬＰ－１受容体作動薬ではない１つ以上の追加の活性成分を含む、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．当該医薬組成物が、水溶液の形態である、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の方法。
３７．当該医薬組成物が、０．５～５．０ｍｇ／ｍＬのセマグルチドを含む、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の方法。
３８．当該医薬組成物が、約７．４など、約７．２～約７．６の範囲内のｐＨを有する、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．当該医薬組成物が、リン酸緩衝液およびプロピレングリコールをさらに含む、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．当該医薬組成物が、約２～１５ｍＭのリン酸緩衝液および約２～２５ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコールをさらに含む、実施形態１～３９のいずれか１つに記載の方法。
４１．当該医薬組成物が、約１．０ｍｇ／ｍＬのセマグルチド、約１．４２ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウム二水和物、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、約５．５０ｍｇ／ｍＬのフェノールをｐＨ約７．４で含む水溶液である、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．当該セマグルチドが、経口投与によって投与される、実施形態１～４１のいずれか１つに記載の方法。
４３．当該セマグルチドが、経口投与によって１日１回投与される、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の方法。
４４．当該セマグルチドが、５～４５ｍｇのセマグルチドの量で、経口投与によって１日１回投与される、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の方法。
４５．当該セマグルチドが、錠剤の形態で経口投与によって投与される、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の方法。
４６．当該セマグルチドが、錠剤などの固体組成物の形態で経口投与によって投与される、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の方法。
４７．当該セマグルチドが、少なくとも３０％（ｗ／ｗ）のＳＮＡＣなどのＳＮＡＣを含む固体組成物の形態で経口投与によって投与される、実施形態１～４６のいずれか１つに記載の方法。
【実施例】
【0052】
方法
臨床治験Ａ
ＮＡＳＨを有する対象者において、３つの異なる用量（０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、および０．４ｍｇ）のセマグルチドの１日１回（ＯＤ）投与をプラセボと比較する、７２週間、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、６群、並行群、多施設、多国籍第２相試験を実施した。合計３１９人の対象者が治験製品を受け、３０２人の対象者が治験を完了し、２７７人の対象者が治験７２週目に肝生検を受けた。対象者は、１日１回、（ａ）（ｉ）４週間にわたって０．０５ｍｇおよび残りの治験期間にわたって０．１ｍｇ、（ｉｉ）４週間にわたって０．０５ｍｇ、４週間にわたって０．１ｍｇ、および残りの治験期間にわたって０．２ｍｇ、（ｉｉｉ）４週間にわたって０．０５ｍｇ、４週間にわたって０．１ｍｇ、４週間にわたって０．２ｍｇ、４週間にわたって０．３ｍｇ、および残りの治験期間にわたって０．４ｍｇのセマグルチド、または（ｂ）（ｉ）、（ｉｉ）、もしくは（ｉｉｉ）に対応する注射体積のプラセボを受けた。（ａ）１．０ｍｇ／ｍＬのセマグルチド、１．４２ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウム二水和物、１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、５．５０ｍｇ／ｍＬのフェノールを含む水溶液をｐＨ７．４で含む水性溶液、または（ｂ）セマグルチドなしであることを除いて（ａ）と同じ成分を含むプラセボ溶液を使用して、皮下注射を介して投与を行った。治験の対象者の選択基準は、（ｉ）スクリーニングの２１週間前までに得られた肝生検の評価に基づくＮＡＳＨの組織学的証拠、（ｉｉ）スコアの各サブコンポーネントにおいて１以上のスコアを有する組織学的ＮＡＳ＞４、および（ｉｉｉ）ＮＡＳＨ－ＣＲＮに従う肝線維症段階１、２、または３から構成された。スクリーニングは、対象者の適格性を判定するために使用した評価を行うために、ベースライン前に実施した。治験の対象者の除外基準は、（ｉ）ＮＡＳＨ以外の慢性肝疾患の文書化された原因、および（ｉｉ）女性では１日当たり２０ｇ以下のエタノール、または男性では１日当たり３０ｇ以下のエタノールとして治験で定義される実質的なアルコール摂取がないことから構成された。治験の無作為化された全対象者のベースライン特性は、表Ａに示される通りであった。本明細書で使用される場合、用語「ベースライン」は、セマグルチドまたはプラセボの投与前の治験の開始を指す。本明細書で臨床治験Ａに関して使用される場合、用語「治験の終了」は、治験７２週目を指す。本明細書で使用される場合、用語「無作為化された全対象者」は、臨床治験においてセマグルチドまたはプラセボを受けるように割り当てられた対象者を指す。線維症段階は、Ｋｌｅｉｎｅｒ線維症分類に従って決定した。
臨床治験Ａ
ＮＡＳＨを有する対象者において、３つの異なる用量（０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、および０．４ｍｇ）のセマグルチドの１日１回（ＯＤ）投与をプラセボと比較する、７２週間、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、６群、並行群、多施設、多国籍第２相試験を実施した。合計３１９人の対象者が治験製品を受け、３０２人の対象者が治験を完了し、２７７人の対象者が治験７２週目に肝生検を受けた。対象者は、１日１回、（ａ）（ｉ）４週間にわたって０．０５ｍｇおよび残りの治験期間にわたって０．１ｍｇ、（ｉｉ）４週間にわたって０．０５ｍｇ、４週間にわたって０．１ｍｇ、および残りの治験期間にわたって０．２ｍｇ、（ｉｉｉ）４週間にわたって０．０５ｍｇ、４週間にわたって０．１ｍｇ、４週間にわたって０．２ｍｇ、４週間にわたって０．３ｍｇ、および残りの治験期間にわたって０．４ｍｇのセマグルチド、または（ｂ）（ｉ）、（ｉｉ）、もしくは（ｉｉｉ）に対応する注射体積のプラセボを受けた。（ａ）１．０ｍｇ／ｍＬのセマグルチド、１．４２ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウム二水和物、１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、５．５０ｍｇ／ｍＬのフェノールを含む水溶液をｐＨ７．４で含む水性溶液、または（ｂ）セマグルチドなしであることを除いて（ａ）と同じ成分を含むプラセボ溶液を使用して、皮下注射を介して投与を行った。治験の対象者の選択基準は、（ｉ）スクリーニングの２１週間前までに得られた肝生検の評価に基づくＮＡＳＨの組織学的証拠、（ｉｉ）スコアの各サブコンポーネントにおいて１以上のスコアを有する組織学的ＮＡＳ＞４、および（ｉｉｉ）ＮＡＳＨ－ＣＲＮに従う肝線維症段階１、２、または３から構成された。スクリーニングは、対象者の適格性を判定するために使用した評価を行うために、ベースライン前に実施した。治験の対象者の除外基準は、（ｉ）ＮＡＳＨ以外の慢性肝疾患の文書化された原因、および（ｉｉ）女性では１日当たり２０ｇ以下のエタノール、または男性では１日当たり３０ｇ以下のエタノールとして治験で定義される実質的なアルコール摂取がないことから構成された。治験の無作為化された全対象者のベースライン特性は、表Ａに示される通りであった。本明細書で使用される場合、用語「ベースライン」は、セマグルチドまたはプラセボの投与前の治験の開始を指す。本明細書で臨床治験Ａに関して使用される場合、用語「治験の終了」は、治験７２週目を指す。本明細書で使用される場合、用語「無作為化された全対象者」は、臨床治験においてセマグルチドまたはプラセボを受けるように割り当てられた対象者を指す。線維症段階は、Ｋｌｅｉｎｅｒ線維症分類に従って決定した。
【表1-1】
【表1-2】
【0053】
臨床治験Ｂ
無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群、多施設第１相試験を実施して、ＮＡＦＬＤおよび増加した肝硬直を有する６７人の対象者において、１日１回（ＯＤ）の０．４ｍｇのセマグルチドの効果を調査した。対象者は、１日１回、（ｉ）４週間にわたって０．０５ｍｇ、４週間にわたって０．１ｍｇ、４週間にわたって０．２ｍｇ、４週間にわたって０．３ｍｇ、および次いで、残りの治験期間にわたって０．４ｍｇのセマグルチド、または（ｉｉ）（ｉ）に対応する注射体積のプラセボのいずれかを受けた。（ａ）１．０ｍｇ／ｍＬのセマグルチド、１．４２ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウム二水和物、１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、５．５０ｍｇ／ｍＬのフェノールを含む水溶液をｐＨ７．４で含む水性溶液、または（ｂ）セマグルチドなしであることを除いて（ａ）と同じ成分を含むプラセボ溶液を使用して、皮下注射を介して投与を行った。治験の対象者の選択基準は、（ｉ）スクリーニング時の磁気共鳴画像プロトン密度脂肪分画（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）により測定された少なくとも１０％の肝脂肪症、（ｉｉ）スクリーニング時の磁気共鳴エラストグラフィーにより測定された２．５０～４．６３ｋＰａ（両方を含む）の肝硬直、（ｉｉｉ）スクリーニング時に、２５．０～４０．０ｋｇ／ｍ２（両方を含む）のＢＭＩ、（ｉｖ）スクリーニング時にＦｉｂｒｏｓｃａｎ（登録商標）（Ｅｃｈｏｓｅｎｓ（Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）により製造）を介して測定された＞６．５０ｋＰａの肝硬直、および（ｖ）２型糖尿病のみを有する対象者について、２型糖尿病の診断が、スクリーニングの少なくとも１８０日前であり、スクリーニング時にＨｂＡ１ｃが９．５％以下であったことから構成された。スクリーニングは、対象者の適格性を判定するために使用した評価を行うために、ベースライン前に実施した。治験の対象者の除外基準は、（ｉ）ＮＡＳＨを含むＮＡＦＬＤ以外の慢性肝疾患の文書化された原因、および（ｉｉ）女性では１日当たり２０ｇ以下のエタノール、または男性では１日当たり３０ｇ以下のエタノールとして治験で定義される実質的なアルコール摂取がないことから構成された。治験の無作為化された全対象者のベースライン特性を表Ｂに示した。ＭＲＩ－ＰＤＦＦは、肝臓全体の脂肪の割合の決定であり、方法は、例えば、Ｃａｕｓｓｙ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２０１８ Ａｕｇ；６８（２）：７６３－７７２に記載されている。
無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群、多施設第１相試験を実施して、ＮＡＦＬＤおよび増加した肝硬直を有する６７人の対象者において、１日１回（ＯＤ）の０．４ｍｇのセマグルチドの効果を調査した。対象者は、１日１回、（ｉ）４週間にわたって０．０５ｍｇ、４週間にわたって０．１ｍｇ、４週間にわたって０．２ｍｇ、４週間にわたって０．３ｍｇ、および次いで、残りの治験期間にわたって０．４ｍｇのセマグルチド、または（ｉｉ）（ｉ）に対応する注射体積のプラセボのいずれかを受けた。（ａ）１．０ｍｇ／ｍＬのセマグルチド、１．４２ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウム二水和物、１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、５．５０ｍｇ／ｍＬのフェノールを含む水溶液をｐＨ７．４で含む水性溶液、または（ｂ）セマグルチドなしであることを除いて（ａ）と同じ成分を含むプラセボ溶液を使用して、皮下注射を介して投与を行った。治験の対象者の選択基準は、（ｉ）スクリーニング時の磁気共鳴画像プロトン密度脂肪分画（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）により測定された少なくとも１０％の肝脂肪症、（ｉｉ）スクリーニング時の磁気共鳴エラストグラフィーにより測定された２．５０～４．６３ｋＰａ（両方を含む）の肝硬直、（ｉｉｉ）スクリーニング時に、２５．０～４０．０ｋｇ／ｍ２（両方を含む）のＢＭＩ、（ｉｖ）スクリーニング時にＦｉｂｒｏｓｃａｎ（登録商標）（Ｅｃｈｏｓｅｎｓ（Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）により製造）を介して測定された＞６．５０ｋＰａの肝硬直、および（ｖ）２型糖尿病のみを有する対象者について、２型糖尿病の診断が、スクリーニングの少なくとも１８０日前であり、スクリーニング時にＨｂＡ１ｃが９．５％以下であったことから構成された。スクリーニングは、対象者の適格性を判定するために使用した評価を行うために、ベースライン前に実施した。治験の対象者の除外基準は、（ｉ）ＮＡＳＨを含むＮＡＦＬＤ以外の慢性肝疾患の文書化された原因、および（ｉｉ）女性では１日当たり２０ｇ以下のエタノール、または男性では１日当たり３０ｇ以下のエタノールとして治験で定義される実質的なアルコール摂取がないことから構成された。治験の無作為化された全対象者のベースライン特性を表Ｂに示した。ＭＲＩ－ＰＤＦＦは、肝臓全体の脂肪の割合の決定であり、方法は、例えば、Ｃａｕｓｓｙ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２０１８ Ａｕｇ；６８（２）：７６３－７７２に記載されている。
【表2】
【0054】
結果
臨床治験Ａの結果
上に記載される臨床治験Ａの結果を、以下の表１～６に示す。
臨床治験Ａの結果
上に記載される臨床治験Ａの結果を、以下の表１～６に示す。
【表3】
【表4】
【表5】
【0055】
表１～３の結果は、セマグルチドによる治療が、全てのコンポーネント、ならびに特に小葉炎症および肝細胞風船化が改善されたため、ＮＡＳＨを有する患者の非アルコール性脂肪性肝炎の組織学的な消失をもたらしたことを示す。これらの結果はまた、無作為化された全対象者に基づいて、全ての試験されたセマグルチド用量について、プラセボと比較して有意により多くの対象者によって、ＮＡＳＨの改善または消失が達成されたことも示す。図１はまた、無作為化された全対象者に基づいて、ベースラインと比較して、治験終了時の肝細胞風船化の改善に関する結果も示す。表１～３の結果はまた、１日１回の０．４ｍｇのセマグルチド用量、および特に線維症段階１～３、線維症段階２もしくは３、線維症段階２、または線維症段階３を有する対象者において、プラセボと比較して、ＮＡＳＨの有意な改善を示す。
【表6】
【0056】
表４Ａの結果は、セマグルチドによる治療が、ＮＡＳＨおよび線維症段階１～３またはＮＡＳＨおよび線維症段階２～３を有する患者において、非アルコール性脂肪性肝炎の組織学的な消失をもたらすことを示す。ＮＡＳＨの消失は、ベースラインでの肝線維症段階１～３を有する対象者に基づいて、全ての試験されたセマグルチド用量について、プラセボと比較して有意により多くの対象によって達成された。ＮＡＳＨの消失は、線維症段階２または３を有する対象者に基づいて、全ての試験されたセマグルチド用量について、プラセボと比較して有意により多くの対象によって達成された。ＮＡＳＨの消失は、線維症段階１、線維症段階２、または線維症段階３を有する対象者に基づいて、全ての試験されたセマグルチド用量について、プラセボと比較して有意により多くの対象によって達成された。表４Ａの結果はまた、１日１回の０．４ｍｇのセマグルチド用量について、および特に線維症段階１～３、線維症段階２もしくは３、線維症段階２、または線維症段階３を有する対象者において、プラセボと比較して、ＮＡＳＨの消失の有意な改善および肝線維症の悪化がないことを示す。
【表7】
【0057】
表４Ｂの結果は、セマグルチドによる治療が、ＮＡＳＨおよび線維症段階１～３またはＮＡＳＨおよび線維症段階２～３を有する患者において、非アルコール性脂肪性肝炎の組織学的な消失をもたらすことを示す。ＮＡＳＨの消失および肝線維症の悪化なしは、ベースラインでの肝線維症段階１～３を有する対象者に基づいて、全ての試験されたセマグルチド用量について、プラセボと比較して有意により多くの対象によって達成され、これらの結果も図２に示す。ＮＡＳＨの消失とは、対象者がもはやＮＡＳＨの診断基準を満たさなくなることを意味する。ＮＡＳＨの消失および肝線維症の悪化なしは、線維症段階２または３を有する対象者に基づいて、全ての試験されたセマグルチド用量について、プラセボと比較して有意により多くの対象によって達成された。ＮＡＳＨの消失および肝線維症の悪化なしは、線維症段階１、線維症段階２、または線維症段階３を有する対象者に基づいて、全ての試験されたセマグルチド用量について、プラセボと比較して有意により多くの対象によって達成された。表４Ｂの結果はまた、１日１回の０．４ｍｇのセマグルチド用量について、プラセボと比較して、ＮＡＳＨの消失の有意な改善および肝線維症の悪化がないことを示す。
【表8】
【0058】
表５の結果は、試験された全てのセマグルチド用量にわたるより低い割合の対象者に、プラセボと比較して、肝線維症段階の悪化があったことを示す。
【表9】
【0059】
表６の結果は、全ての試験されたセマグルチド用量で、プラセボと比較して、セマグルチドがＥＬＦを有意に低減したことを示す。
【0060】
全体的に、表１～６の結果は、セマグルチドが、プラセボと比較してＮＡＳＨの重症度を有意に減少させただけでなく、ＮＡＳＨの診断の基準をもはや満たしていない有意に大きな群の患者ももたらしたことを示す。
【0061】
臨床治験Ｂの結果
磁気共鳴画像プロトン密度脂肪分画（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）によって決定される肝脂肪症に関する上に記載される臨床治験Ｂの結果を、表７～８に示し、無作為化された全対象者に基づいている。
磁気共鳴画像プロトン密度脂肪分画（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）によって決定される肝脂肪症に関する上に記載される臨床治験Ｂの結果を、表７～８に示し、無作為化された全対象者に基づいている。
【表10】
【0062】
表７の結果は、セマグルチドが肝脂肪症を有意に低減したことを示す。すでに治験の２４週間で、セマグルチドは、プラセボと比較して肝脂肪症を３０％低減し、治験の４８および７２週間で、セマグルチドは、プラセボと比較して肝脂肪症を約５０％低減した。
【表11】
【0063】
表８の結果は、治験の２４週で約６５％の対象者において、ならびに治験の４８および７２週で約７４～７７％の対象者において、セマグルチドで肝脂肪症の少なくとも３０％の低減が達成され、これらの結果は、プラセボと比較して統計的に有意である。
【0064】
本発明のある特定の特徴を本明細書に例示および記載してきたが、多くの修正、置き換え、変更、および均等物が当業者には想到されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲が、本発明の真の趣旨の範囲内にあるこうした全ての修正および変更を網羅することを意図していることが理解されるべきである。
【図1】
【図2】
