7394137 ＨＳＤ１７Ｂ１３発現のモジュレータ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-11-29

(45)【発行日】2023-12-07

(54)【発明の名称】ＨＳＤ１７Ｂ１３発現のモジュレータ

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/113 20100101AFI20231130BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20231130BHJP

   A61K 31/7115 20060101ALI20231130BHJP

   A61K 31/712 20060101ALI20231130BHJP

   A61K 31/7125 20060101ALI20231130BHJP

   A61K 47/54 20170101ALI20231130BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20231130BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231130BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231130BHJP

【ＦＩ】

C12N15/113 130Z

A61K31/7088

A61K31/7115

A61K31/712

A61K31/7125

A61K47/54

A61P1/16 ZNA

A61P35/00

A61P43/00 111

【請求項の数】 13

(21)【出願番号】P 2021535890

(86)(22)【出願日】2019-12-20

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-02-14

(86)【国際出願番号】 US2019068051

(87)【国際公開番号】W WO2020132564

(87)【国際公開日】2020-06-25

【審査請求日】2022-11-08

(31)【優先権主張番号】62/827,524

(32)【優先日】2019-04-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/825,581

(32)【優先日】2019-03-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/783,680

(32)【優先日】2018-12-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】593073230

【氏名又は名称】アイオニス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＩＯＮＩＳ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(74)【代理人】

【識別番号】100176474

【弁理士】

【氏名又は名称】秋山 信彦

(72)【発明者】

【氏名】フレイア，スーザン エム

(72)【発明者】

【氏名】マリー，スーザン エフ

【審査官】井関 めぐみ

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１８／１３６７５８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１１／００３０７１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】中国特許出願公開第１０３５２０７２４（ＣＮ，Ａ）

【文献】特表２０２０－５３６５６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２１－５１８１２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２２－５０１０４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５２２２５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】Journal of Medicinal Chemistry，2016年，Vol.59，p.2718-2733

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ１２Ｎ １５／１１３

Ａ６１Ｐ １／１６

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｋ ３１／７０８８

Ａ６１Ｋ ３１／７１２５

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ａ６１Ｋ ３１／７１１５

Ａ６１Ｋ ３１／７１２

Ａ６１Ｋ ４７／５４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の化学構造：

【化1】

（配列番号１４４８）で示されるオリゴマー化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項2】

以下の化学構造：

【化2】

で示されるオリゴマー化合物（配列番号１４４８）。

【請求項3】

核酸塩基配列を有する１６個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチド（配列番号１４４８）を含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；
３個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと；
３個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置し、前記５’ウイングセグメント及び前記３’ウイングセグメントは、ｃＥｔ糖を含み；各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである、オリゴマー化合物。

【請求項4】

ナトリウム塩又はカリウム塩である、請求項１に記載のオリゴマー化合物。

【請求項5】

請求項１～４のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、及び薬学的に許容され得る希釈剤を含む医薬組成物。

【請求項6】

前記薬学的に許容され得る希釈剤は水である、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

ＨＳＤ１７Ｂ１３と関連する疾患を処置するための医薬組成物であって、請求項１～４のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、及び薬学的に許容され得る希釈剤を含む、医薬組成物。

【請求項8】

前記疾患は、肝疾患、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、アルコール性肝疾患、非アルコール性肝疾患、アルコール性肝硬変、非アルコール性肝硬変、脂肪性肝炎、肝臓脂肪症、肝細胞癌、アルコール性肝疾患、ＨＣＶ肝炎、慢性肝炎、遺伝性血色素沈着症、又は原発性硬化性胆管炎である、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

細胞におけるＨＳＤ１７Ｂ１３の発現を阻害するための、請求項１～４のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、及び薬学的に許容され得る希釈剤を含む医薬組成物であって、前記阻害が前記細胞を前記オリゴマー化合物と接触させることによって達成される、医薬組成物。

【請求項10】

前記細胞は、個体の肝臓内のものである、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記個体は、肝疾患、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、アルコール性肝疾患、非アルコール性肝疾患、アルコール性肝硬変、非アルコール性肝硬変、脂肪性肝炎、肝臓脂肪症、肝細胞癌、アルコール性肝疾患、ＨＣＶ肝炎、慢性肝炎、遺伝性血色素沈着症、又は原発性硬化性胆管炎を患っている、又は患うリスクがある、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

肝障害、脂肪症、肝線維症、肝炎、肝臓の瘢痕若しくは肝硬変、肝不全、肝腫大、トランスアミナーゼ上昇、又は肝脂肪蓄積を個体において寛解させるための医薬組成物であって、請求項１～４のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、及び薬学的に許容され得る希釈剤を含む医薬組成物。

【請求項13】

前記個体は、肝疾患、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、アルコール性肝疾患、非アルコール性肝疾患、アルコール性肝硬変、非アルコール性肝硬変、脂肪性肝炎、肝臓脂肪症、肝細胞癌、アルコール性肝疾患、ＨＣＶ肝炎、慢性肝炎、遺伝性血色素沈着症、又は原発性硬化性胆管炎を患っている、又は患うリスクがある、請求項１２に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

配列表
本出願は、電子形式の配列表と共に出願されている。配列表は、２０１９年１２月１３日に作成した６４０ｋｂのサイズのＢＩＯＬ０３５０ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称のファイルとして提供される。配列表の電子形式の情報は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【0002】

本実施形態は、ヒドロキシステロイド１７－ベータデヒドロゲナーゼ１３（ＬＯＣ３４５２７５；１７－ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ；ＨＳＤ１７Ｂ１３；ＨＳＤ１７β１３）発現を阻害するのに、そして特定の例において、細胞又は動物においてＨＳＤ１７Ｂ１３タンパク質の量を引き下げるのに有用な方法、化合物、及び組成物を提供し、これらは、ＨＳＤ１７Ｂ１３と関連する疾患を処置し、予防し、又は寛解させるのに有用であり得る。

【背景技術】

【0003】

非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、脂肪症から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び肝硬変に至る多様な肝疾患を包含する。ＮＡＦＬＤは、かなりのアルコール消費、脂肪合成薬物（ｓｔｅａｔｏｇｅｎｉｃ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）、又は遺伝性障害の不在下での、肝臓における５重量％を超える脂肪蓄積として定義される（非特許文献１）。

【0004】

非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、炎症及び肝障害の徴候があるＮＡＦＬＤである。ＮＡＳＨは、組織学的に、大顆粒性脂肪症、肝細胞の風船様腫大、及び小葉性炎症性浸潤によって定義される（非特許文献２）。ＮＡＳＨは、一般集団の２～３％を襲うと推定されている。肥満症又は糖尿病等の他の病理の存在下では、推定罹患率は、それぞれ７％及び６２％に増大する（非特許文献３）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【文献】Ｋｏｔｒｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２００８，２８：２７－３８

【文献】Ｓａｎｙａｌ，Ｈｅｐａｔｏｌ．Ｒｅｓ．２０１１．４１：６７０－４）

【文献】Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１１．４６（１）：６３－６９

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

本明細書中で提供される特定の実施形態は、細胞又は動物において、ＨＳＤ１７Ｂ１３ ｍＲＮＡの量又は活性を引き下げるための、そして特定の実施形態において、ＨＳＤ１７Ｂ１３タンパク質の量又は活性を引き下げるための化合物及び方法である。特定の実施形態において、動物は、肝疾患を患っている。特定の実施形態において、疾患は、ＮＡＳＨである。特定の実施形態において、疾患は、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）である。特定の実施形態において、疾患は、ＮＡＦＬＤである。特定の実施形態において、疾患は、肝臓脂肪症である。特定の実施形態において、疾患は、肝硬変である。特定の実施形態において、疾患は、肝細胞癌である。特定の実施形態において、疾患は、アルコール性肝疾患である。特定の実施形態において、疾患は、ＨＣＶ肝炎である。特定の実施形態において、疾患は、慢性肝炎である。特定の実施形態において、疾患は、遺伝性血色素沈着症である。特定の実施形態において、疾患は、原発性硬化性胆管炎である。本明細書中で提供される特定の化合物は、肝障害、脂肪肝、肝線維症、肝炎、肝臓の瘢痕若しくは肝硬変、肝不全、肝腫大、トランスアミナーゼ上昇、又は肝脂肪蓄積を動物において和らげる化合物及び組成物に関する。

【0007】

本明細書中で提供される特定の実施形態は、肝疾患を処置する、予防する、若しくは寛解させる、又は肝疾患の進行を緩徐化するのに有用であり得る、ＨＳＤ１７Ｂ１３発現を阻害するのに有用な強力且つ忍容可能な化合物及び組成物に関する。本明細書中で提供される特定の実施形態は、公開されている化合物よりも強力であり、又はより治療的価値が高い化合物及び組成物に関する。

【発明を実施するための形態】

【0008】

前述した一般的な説明及び以下の詳細な説明は双方とも、単なる例示及び説明であり、特許請求されるような実施形態を限定するものではないことを理解するべきである。本明細書において、単数の使用は、別途記述されない限り、複数を含む。本明細書中で使用される「又は」の使用は、別途記述されない限り、「及び／又は」を意味する。さらに、用語「含んでいる」並びに他の形態、例えば「含む」及び「含まれる」の使用は、限定するものではない。

【0009】

本明細書中で使用されるセクションの見出しは、構成目的のものにすぎず、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。本出願において引用される全ての文献又は文献の一部、例として、限定されるものではないが、特許、特許出願、論説、書籍、論文、並びにＧｅｎＢａｎｋ及びＮＣＢＩの参照配列記録は、本明細書において考察される文献の一部が、そしてそれらの全体が参照によって本明細書に明示的に組み込まれる。

【0010】

本明細書中に収載される例における各配列番号に記載される配列は、糖部分、ヌクレオシド間結合、又は核酸塩基へのいかなる修飾からも独立していることが理解される。したがって、配列番号によって定義される化合物は、独立して、糖部分、ヌクレオシド間結合、又は核酸塩基への１つ以上の修飾を含み得る。ＩＯＮ番号によって記載される化合物は、核酸塩基配列、化学修飾、及びモチーフの組合せを示す。

【0011】

定義
別途示さない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。

【0012】

２’－デオキシフラノシル糖部分又は２’－デオキシフラノシル糖は、２’－位置に２つの水素を有するフラノシル糖部分を意味する。２’－デオキシフラノシル糖部分は、修飾されていなくても修飾されていてもよく、そして２’－位置以外の位置にて置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。オリゴヌクレオチドの文脈におけるβ－Ｄ－２’－デオキシリボシル糖部分は、非置換非修飾２’－デオキシフラノシルであり、天然に存在するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）中に見出される。

【0013】

「２’－デオキシヌクレオシド」は、天然に存在するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）中に見出される、２’－Ｈ（Ｈ）フラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。特定の実施形態において、２’－デオキシヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含み得、又はＲＮＡ核酸塩基（ウラシル）を含み得る。

【0014】

「２’－Ｏ－メトキシエチル」（２’－ＭＯＥとも称される）は、リボシル環の２’－ＯＨ基の代わりの２’－Ｏ（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３）を指す。２’－Ｏ－メトキシエチル修飾糖は、修飾糖である。

【0015】

「２’－ＭＯＥヌクレオシド」（２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシドとも称される）は、２’－ＭＯＥ修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。

【0016】

「２’－置換ヌクレオシド」又は「２－修飾ヌクレオシド」は、２’－置換糖部分又は２’－修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。本明細書中で使用される、糖部分に関する「２’－置換」又は「２－修飾」は、Ｈ又はＯＨ以外の少なくとも１つの２’－置換基を含む糖部分を意味する。

【0017】

「３’標的部位」は、特定の化合物の最も３’側のヌクレオチドに相補的な標的核酸のヌクレオチドに言及する。

【0018】

「５’標的部位」は、特定の化合物の最も５’側のヌクレオチドに相補的な標的核酸のヌクレオチドに言及する。

【0019】

「５－メチルシトシン」は、メチル基が５位に付着しているシトシンを意味する。

【0020】

「約」は、値の±１０％以内を意味する。例えば「化合物が、ＨＳＤ１７Ｂ１３の少なくとも約７０％阻害に影響を及ぼした」と述べられていれば、ＨＳＤ１７Ｂ１３レベルが６０％～８０％の範囲内で阻害されていることが暗示される。

【0021】

「投与」又は「投与すること」は、本明細書中で提供される化合物又は組成物を個体に導入して、その意図される機能を実行する経路に言及する。使用することができる投与経路の一例としては、限定されるものではないが、非経口投与、例えば、皮下、静脈内、又は筋肉内の注射又は注入が挙げられる。

【0022】

「同時に投与される」又は「共投与」は、２つ以上の化合物の、双方の薬理学的効果が患者内で現れる、あらゆる方法での投与を意味する。同時投与は、双方の化合物が、単一の医薬組成物で、同じ剤形で、同じ投与経路によって、又は同時に投与されることを必要としない。双方の化合物の効果は、同時に現れる必要はない。効果は、しばらくの間重なる必要があるのみであり、同一の広がりを有する必要はない。同時投与又は共投与は、並行又は順次の投与を包含する。

【0023】

「寛解」は、関連する疾患、障害、又は症状の少なくとも１つの指標、徴候、又は病徴の改善又は軽減を指す。特定の実施形態において、寛解は、症状又は疾患の１つ以上の指標の進行又は重症度における遅延又は緩徐化を含む。指標の進行又は重症度は、当業者に既知の客観的又は主観的尺度によって決定され得る。

【0024】

「動物」は、ヒト又は非ヒト動物、例として、限定されるものではないが、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、及び非ヒト霊長類、例として、限定されるものではないが、サル及びチンパンジーを指す。

【0025】

「アンチセンス活性」は、アンチセンス化合物の、その標的核酸へのハイブリダイゼーションに起因する、あらゆる検出可能且つ／又は計測可能な活性を意味する。特定の実施形態において、アンチセンス活性は、標的核酸、又はそのような標的核酸によってコードされるタンパク質の量又は発現の、アンチセンス化合物の不在下での標的に対する標的核酸レベル又は標的タンパク質レベルと比較した減少である。

【0026】

「アンチセンス化合物」は、オリゴヌクレオチド、及び場合によっては、１つ以上の追加の特徴部、例えば、コンジュゲート基又は末端基を含む化合物を意味する。アンチセンス化合物の例としては、一本鎖及び二本鎖化合物、例えば、オリゴヌクレオチド、リボザイム、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及び占有を基礎とする（ｏｃｃｕｐａｎｃｙ－ｂａｓｅｄ）化合物が挙げられる。

【0027】

「アンチセンス阻害」は、標的核酸に相補的なアンチセンス化合物の存在下での標的核酸レベルの、アンチセンス化合物の不在下での標的核酸レベルと比較した引下げを意味する。

【0028】

「アンチセンス機序」は、標的核酸との化合物のハイブリダイゼーションに関わる全ての機序であり、ハイブリダイゼーションの転帰又は効果は、例えば、転写又はスプライシングに関わる細胞機構が付随的に失速する標的分解又は標的占有のいずれかである。

【0029】

「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、標的核酸又はその領域若しくはセグメントに相補的な核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを意味する。特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的核酸又はその領域若しくはセグメントに特異的にハイブリダイズ可能である。

【0030】

「二環式ヌクレオシド」又は「ＢＮＡ」は、二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。「二環式糖」又は「二環式糖部分」は、２つの環を含む修飾糖部分（第２の環が、第１の環中の原子の２つを連結する架橋を介して形成されており、それによって、二環構造を形成している）を意味する。特定の実施形態において、二環式糖部分の第１の環は、フラノシル部分である。特定の実施形態において、二環式糖部分は、フラノシル部分を含まない。

【0031】

「分枝鎖基」は、少なくとも３つの基への共有結合を形成することができる少なくとも３つの位置を有する原子団を意味する。特定の実施形態において、分枝鎖基は、コンジュゲートリンカー及び／又は開裂可能部分を介してテザー化リガンドをオリゴヌクレオチドに連結するための複数の反応性部位を提供する。

【0032】

「細胞標的化部分」は、特定の細胞型に結合することができるコンジュゲート基又はコンジュゲート基の一部を意味する。

【0033】

「ｃＥｔ」又は「拘束エチル」は、二環式糖の第２の環が、４’－炭素及び２’－炭素を連結する架橋を介して形成されるリボシル二環式糖部分（架橋は、式：４’－ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ－２’を有し、架橋のメチル基は、Ｓ立体配置である）を意味する。

【0034】

「ｃＥｔヌクレオシド」は、ｃＥｔ修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。

【0035】

化合物中の「化学修飾」は、化合物中の単位のいずれかの、そのような単位の元の状態に対する、化学反応を介した置換又は変化を説明する。「修飾ヌクレオシド」は、修飾糖部分及び／又は修飾核酸塩基を独立して有するヌクレオシドを意味する。「修飾オリゴヌクレオチド」は、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合、修飾糖、及び／又は修飾核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドを意味する。

【0036】

「化学的に異なった領域」は、化合物の、同じ化合物の別の領域と化学的に幾分か異なる領域を指す。例えば、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオチドを有する領域は、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾のないヌクレオチドを有する領域と、化学的に異なっている。

【0037】

「キメラアンチセンス化合物」は、少なくとも２つの化学的に異なった領域を有する（各位置が複数の下位単位を有する）アンチセンス化合物を意味する。

【0038】

「開裂可能結合」は、分割することができるあらゆる化学結合を意味する。特定の実施形態において、開裂可能結合は：アミド、ポリアミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方若しくは双方のエステル、リン酸エステル、カルバマート、ジスルフィド、又はペプチドから選択される。

【0039】

「開裂可能部分」は、生理学的条件下で、例えば、細胞、動物、又はヒトの内部で開裂される結合又は原子団を意味する。

【0040】

オリゴヌクレオチドに関する「相補的な」は、そのようなオリゴヌクレオチド又はその１つ以上の領域の核酸塩基配列が、別のオリゴヌクレオチド若しくは核酸又はその１つ以上の領域の核酸塩基配列に、これら２つの核酸塩基配列を逆方向にアラインした場合にマッチすることを意味する。本明細書中に記載される核酸塩基マッチ又は相補的核酸塩基は、特に明記しない限り、以下の対：アデニン（Ａ）とチミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）とウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）とグアニン（Ｇ）、及び５－メチルシトシン（^ｍＣ）とグアニン（Ｇ）に限定される。相補的オリゴヌクレオチド及び／又は核酸は、各ヌクレオシドにて核酸塩基相補性を有する必要はなく、１つ以上の核酸塩基ミスマッチを含んでもよい。対照的に、オリゴヌクレオチドに関する「完全に相補的」又は「１００％相補的」は、オリゴヌクレオチドが、いかなる核酸塩基ミスマッチもなしに、各ヌクレオシドにて核酸塩基マッチを有することを意味する。

【0041】

「コンジュゲート基」は、オリゴヌクレオチドに付着されている原子団を意味する。コンジュゲート基は、コンジュゲート部分、及びコンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに付着させるコンジュゲートリンカーを備える。

【0042】

「コンジュゲートリンカー」は、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに連結する少なくとも１つの結合を含む原子団を意味する。

【0043】

「コンジュゲート部分」は、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに付着されている原子団を意味する。

【0044】

オリゴヌクレオチドの文脈における「連続」は、互いに直接隣接するヌクレオシド、核酸塩基、糖部分、又はヌクレオシド間結合に言及する。例えば、「連続核酸塩基」は、配列中で互いに直接隣接する核酸塩基を意味する。

【0045】

「設計すること」又は「～ように設計される」は、選択された核酸分子と特異的にハイブリダイズする化合物を設計するプロセスを指す。

【0046】

「希釈剤」は、薬理活性を欠くが、薬学的に必要な、又は所望される組成物中の成分を意味する。例えば、注射される組成物中の希釈剤は、液体、例えば生理食塩水溶液であり得る。

【0047】

「示差的に修飾されている」は、修飾の不在を含む、互いに異なる化学修飾又は化学置換基を意味する。ゆえに、例えば、ＭＯＥヌクレオシドと非修飾ＤＮＡヌクレオシドは、ＤＮＡヌクレオシドが非修飾であっても、「示差的に修飾されている」。同様に、ＤＮＡとＲＮＡは、双方が天然に存在する非修飾ヌクレオシドであっても、「示差的に修飾されている」。異なる核酸塩基を含まなければ同じであるヌクレオシドは、示差的に修飾されていない。例えば、２’－ＯＭｅ修飾糖及び非修飾アデニン核酸塩基を含むヌクレオシドと、２’－ＯＭｅ修飾糖及び非修飾チミン核酸塩基を含むヌクレオシドは、示差的に修飾されていない。

【0048】

「用量」は、単回投与で、又は特定の期間内に提供される化合物又は医薬品の特定の量を意味する。特定の実施形態において、用量は、２回以上のボーラス、錠剤、又は注射で投与されてもよい。例えば、皮下投与が所望される特定の実施形態において、所望の用量は、単回注射では容易に対応できない容量を必要としてもよい。そのような実施形態において、２回以上の注射を用いて、所望の用量を達成することができる。特定の実施形態において、用量は、個体における注射部位反応を最小限にするために、２回以上の注射で投与されてもよい。他の実施形態において、化合物又は医薬品は、長期間にわたる注入によって、又は持続的に、投与される。用量は、１時間、１日、１週間、又は１か月当たりの医薬品の量として示され得る。

【0049】

「投与レジメン」は、１つ以上の所望の効果を達成するように設計された用量の組合せである。

【0050】

「二本鎖アンチセンス化合物」は、互いに相補的であり、且つ二重鎖を形成する２つのオリゴマー化合物を含むアンチセンス化合物であって、前記２つのオリゴマー化合物の一方は、オリゴヌクレオチドを含む、アンチセンス化合物を意味する。

【0051】

「有効量」は、化合物を必要とする個体における所望の生理学的転帰を実現するのに十分な化合物の量を意味する。有効量は、処置されることとなる個体の健康及び体調、処置されることとなる個体の分類群、組成物の配合、個体の医学的症状の評価、並びに他の関連因子に応じて、個体間で変動し得る。

【0052】

「有効性」は、所望の効果をもたらす能力を意味する。

【0053】

「発現」は、遺伝子のコード情報が、細胞中に存在し、且つ細胞中で作動する構造体に変換される全ての機能を含む。そのような構造体として、限定されるものではないが、転写及び翻訳の産物が挙げられる。

【0054】

「ギャップマー」は、１つ以上のヌクレオシドを有する外部領域間に位置するＲＮアーゼＨ開裂を支持する複数のヌクレオシドを有する内部領域を含むオリゴヌクレオチドを意味し、内部領域を含むヌクレオシドは、外部領域を含むヌクレオシドと化学的に異なっている。内部領域は、「ギャップ」と称することができ、外部領域は、「ウイング」と称することができる。

【0055】

「ＨＳＤ１７Ｂ１３」は、ＨＳＤ１７Ｂ１３のあらゆる核酸又はタンパク質を意味する。「ＨＳＤ１７Ｂ１３核酸」は、ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードするあらゆる核酸を意味する。例えば、特定の実施形態において、ＨＳＤ１７Ｂ１３核酸は、ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードするＤＮＡ配列、ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードするＤＮＡ（イントロン及びエクソンを含むゲノムＤＮＡが挙げられる）から転写されたＲＮＡ配列、及びＨＳＤ１７Ｂ１３をコードするｍＲＮＡ配列を含む。「ＨＳＤ１７Ｂ１３ ｍＲＮＡ」は、ＨＳＤ１７Ｂ１３タンパク質をコードするｍＲＮＡを意味する。標的は、大文字又は小文字のいずれかで称され得る。

【0056】

「ＨＳＤ１７Ｂ１３特異的阻害剤」は、ＨＳＤ１７Ｂ１３ ＲＮＡ及び／又はＨＳＤ１７Ｂ１３タンパク質の発現又は活性を分子レベルにて特異的に阻害することができるあらゆる薬剤を指す。例えば、ＨＳＤ１７Ｂ１３特異的阻害剤として、ＨＳＤ１７Ｂ１３ ＲＮＡ及び／又はＨＳＤ１７Ｂ１３タンパク質の発現を阻害することができる核酸（アンチセンス化合物を含む）、ペプチド、抗体、小分子、及び他の薬剤が挙げられる。

【0057】

「ハイブリダイゼーション」は、オリゴヌクレオチド及び／又は核酸のアニーリングを意味する。特定の機序に限定するものではないが、ハイブリダイゼーションの最も一般的な機序は、相補的な核酸塩基間のワトソン・クリック、フーグスティーン、又は逆フーグスティーン水素結合であり得る水素結合を含む。特定の実施形態において、相補的核酸分子として、限定されるものではないが、アンチセンス化合物及び核酸標的が挙げられる。特定の実施形態において、相補的核酸分子として、限定されるものではないが、オリゴヌクレオチド及び核酸標的が挙げられる。

【0058】

「直接隣接する」は、直接隣接する同じ種類の要素間に、介在する要素が存在しない（例えば、直接隣接する核酸塩基間に、介在する核酸塩基は存在しない）ことを意味する。

【0059】

「個体」は、処置又は治療のために選択されたヒト又は非ヒト動物を意味する。

【0060】

「発現又は活性を阻害すること」は、非処置サンプル又は対照サンプルにおける活性の発現に対する発現又は活性の引下げ又は妨害を指し、必ずしも発現又は活性の全排除を示すものではない。

【0061】

「ヌクレオシド間結合」は、オリゴヌクレオチド中の隣接するヌクレオシド間の共有結合を形成する基又は結合を意味する。「修飾ヌクレオシド間結合」は、天然に存在するホスファートヌクレオシド間結合以外のあらゆるヌクレオシド間結合を意味する。非ホスファート結合は、本明細書中で修飾ヌクレオシド間結合と称される。

【0062】

「延長オリゴヌクレオチド」は、本明細書中で開示されるオリゴヌクレオチド、例えば親オリゴヌクレオチドに対して１つ以上の追加のヌクレオシドを有するものである。

【0063】

「結合ヌクレオシド」は、ヌクレオシド間結合によって一緒に結合された隣接ヌクレオシドを意味する。

【0064】

「リンカー－ヌクレオシド」は、オリゴヌクレオチドをコンジュゲート部分に結合するヌクレオシドを意味する。リンカー－ヌクレオシドは、化合物のコンジュゲートリンカー内に位置する。リンカー－ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドと連続的である場合でも、化合物のオリゴヌクレオチド部分の一部とみなされない。

【0065】

「ミスマッチ」又は「非相補的」は、第１及び第２のオリゴヌクレオチドをアラインした場合に、第２のオリゴヌクレオチド又は標的核酸の対応する核酸塩基に相補的でない第１のオリゴヌクレオチドの核酸塩基を意味する。例えば、核酸塩基（限定されるものではないが、ユニバーサル核酸塩基が挙げられる）、イノシン、及びヒポキサンチンは、少なくとも１つの核酸塩基とハイブリダイズすることができるが、ハイブリダイズした核酸塩基に対して依然としてミスマッチ又は非相補的である。別の例として、第１及び第２のオリゴヌクレオチドをアラインした場合に、第２のオリゴヌクレオチド又は標的核酸の対応する核酸塩基にハイブリダイズすることができない第１のオリゴヌクレオチドの核酸塩基が、ミスマッチ核酸塩基又は非相補的核酸塩基である。

【0066】

「モジュレートすること」は、細胞、組織、器官、又は生物における特徴を変化させる、又は調整することを指す。例えば、ＨＳＤ１７Ｂ１３ ＲＮＡをモジュレートすることは、細胞、組織、器官、又は生物におけるＨＳＤ１７Ｂ１３ ＲＮＡ及び／又はＨＳＤ１７Ｂ１３タンパク質のレベルを増大又は減少させることを意味し得る。「モジュレータ」は、細胞、組織、器官、又は生物の変化をもたらす。例えば、ＨＳＤ１７Ｂ１３化合物は、細胞、組織、器官、又は生物におけるＨＳＤ１７Ｂ１３ ＲＮＡ及び／又はＨＳＤ１７Ｂ１３タンパク質の量を減少させるモジュレータであり得る。

【0067】

「ＭＯＥ」は、メトキシエチルを意味する。

【0068】

「モノマー」は、オリゴマーの単一単位を指す。モノマーとして、限定されるものではないが、ヌクレオシド及びヌクレオチドが挙げられる。

【0069】

「モチーフ」は、オリゴヌクレオチド中の非修飾の、そして／又は修飾された糖部分、核酸塩基、及び／又はヌクレオシド間結合のパターンを意味する。

【0070】

「天然の」又は「天然に存在する」は、天然に見出されるものを意味する。

【0071】

「非二環式修飾糖」又は「非二環式修飾糖部分」は、糖の２つの原子間に架橋を形成して第２の環を形成しない、置換基等の修飾を含む修飾糖部分を意味する。

【0072】

「核酸」は、モノマーヌクレオチドから構成される分子を指す。核酸として、限定されるものではないが、リボ核酸（ＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、一本鎖核酸、及び二本鎖核酸が挙げられる。

【0073】

「核酸塩基」は、別の核酸の塩基と対合することができる複素環部分を意味する。本明細書中で用いられる「天然に存在する核酸塩基」は、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、及びグアニン（Ｇ）である。「修飾核酸塩基」は、化学修飾されている天然に存在する核酸塩基である。「ユニバーサル塩基」又は「ユニバーサル核酸塩基」は、天然に存在する核酸塩基及び修飾核酸塩基以外の核酸塩基であり、あらゆる核酸塩基と対合し得る。

【0074】

「核酸塩基配列」は、いかなる糖又はヌクレオシド間結合からも独立した、核酸又はオリゴヌクレオチドにおける連続核酸塩基の順序を意味する。

【0075】

「ヌクレオシド」は、核酸塩基及び糖部分を含む化合物を意味する。核酸塩基及び糖部分は、それぞれ独立して、非修飾である、又は修飾されている。「修飾ヌクレオシド」は、修飾核酸塩基及び／又は修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。修飾ヌクレオシドとして、核酸塩基を欠く脱塩基ヌクレオシドが挙げられる。

【0076】

「オリゴマー化合物」は、単一オリゴヌクレオチド、及び場合によっては１つ以上の追加の特徴部、例えばコンジュゲート基又は末端基を含む化合物を意味する。

【0077】

「オリゴヌクレオチド」は、結合ヌクレオシドのポリマーを意味し、結合ヌクレオシドは、互いに独立して、それぞれ修飾されていても非修飾であってもよい。別途示されない限り、オリゴヌクレオチドは、８～８０個の結合ヌクレオシドからなる。「修飾オリゴヌクレオチド」は、少なくとも１つの糖、核酸塩基、又はヌクレオシド間結合が修飾されているオリゴヌクレオチドを意味する。「非修飾オリゴヌクレオチド」は、いかなる糖修飾も、核酸塩基修飾も、ヌクレオシド間修飾も含まないオリゴヌクレオチドを意味する。

【0078】

「親オリゴヌクレオチド」は、類似するが、長さ、モチーフ、及び／又は化学構造が異なる配列のより多くのオリゴヌクレオチド用の設計の基礎として配列が用いられるオリゴヌクレオチドを意味する。新たに設計されるオリゴヌクレオチドは、親オリゴヌクレオチドと同じ、又は重複する配列を有し得る。

【0079】

「非経口投与」は、注射又は注入を介した投与を意味する。非経口投与として、皮下投与、静脈内投与、筋内投与、動脈内投与、腹腔内投与、又は頭蓋内投与、例えばくも膜下腔内投与若しくは脳室内投与が挙げられる。

【0080】

「薬学的に許容され得る担体又は希釈剤」は、個体への投与に用いるのに適したあらゆる物質を意味する。例えば、薬学的に許容され得る担体は、ＰＢＳ又は注射用水等の滅菌水溶液であり得る。

【0081】

「薬学的に許容され得る塩」は、オリゴマー化合物又はオリゴヌクレオチド等の化合物の生理学的に許容され得る塩及び薬学的に許容され得る塩、すなわち親化合物の所望の生物活性を保持し、且つ不所望の毒性学的影響を親化合物の所望の生物活性に与えない塩を意味する。

【0082】

「医薬品」は、個体に投与された際に治療的利益をもたらす化合物を意味する。

【0083】

「医薬組成物」は、個体への投与に適した物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、１つ以上の化合物又はその塩、及び滅菌水溶液を含んでもよい。

【0084】

「ホスホロチオアート結合」は、非架橋酸素原子の１つが硫黄原子で置換されている修飾ホスファート結合を意味する。ホスホロチオアートヌクレオシド間結合は、修飾ヌクレオシド間結合である。

【0085】

「リン部分」は、リン原子を含む原子団を意味する。特定の実施形態において、リン部分は、モノ、ジ、若しくはトリホスファート、又はホスホロチオアートを含む。

【0086】

「部分」は、核酸の規定数の連続（すなわち結合）核酸塩基を意味する。特定の実施形態において、部分は、標的核酸の規定数の連続核酸塩基である。特定の実施形態において、部分は、オリゴマー化合物の規定数の連続核酸塩基である。

【0087】

「予防する」は、数分～無制限の期間、疾患、障害、又は症状の開始、発達、又は進行を、遅延させる、又は未然に防ぐことを指す。

【0088】

「プロドラッグ」は、個体に投与された際に、身体又はその細胞内で別の形態に代謝される、身体外の形態の化合物を意味する。特定の実施形態において、代謝された形態は、化合物（例えば薬物）の活性な形態、又はより活性な形態である。典型的には、身体内でのプロドラッグの変換は、細胞若しくは組織内に存在する酵素（例えば、内因性酵素若しくはウイルス酵素）若しくは化学物質の作用によって、且つ／又は生理学的条件によって促進される。

【0089】

「引き下げる」は、より小さい程度、サイズ、量、又は数に減らすことを意味する。

【0090】

「ＲｅｆＳｅｑ番号」は、配列が、特定の標的転写産物（例えば標的遺伝子）についてのものであることを示すために配列に割り当てられる文字及び数字の特有の組合せである。標的遺伝子に関するそのような配列及び情報（まとめて遺伝子記録）を、遺伝子配列データベース内に見出すことができる。遺伝子配列データベースとして、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅデータベース、ＧｅｎＢａｎｋ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ａｒｃｈｉｖｅ、及び日本ＤＮＡデータバンク（後者の３つは、国際塩基配列データベース協力体制（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）、すなわちＩＮＳＤＣを形成する）が挙げられる。

【0091】

「領域」は、少なくとも１つの識別可能な構造、機能、又は特性を有する標的核酸の部分として定義される。

【0092】

「ＲＮＡｉ化合物」は、少なくとも部分的に、ＲＩＳＣ又はＡｇｏ２を介するが、ＲＮアーゼＨを介さずに作用して、標的核酸、及び／又は標的核酸によってコードされるタンパク質を調節するアンチセンス化合物を意味する。ＲＮＡｉ化合物として、限定されるものではないが、二本鎖ｓｉＲＮＡ、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）、及びマイクロＲＮＡ、例として、マイクロＲＮＡ模倣体が挙げられる。

【0093】

「セグメント」は、核酸内の領域のより小さい、又は下位の部分として定義される。

【0094】

「副作用」は、処置に起因する、所望の効果以外の生理学的疾患及び／又は症状を意味する。特定の実施形態において、副作用として、注射部位反応、肝機能検査異常、腎機能異常、肝毒性、腎毒性、中枢神経系異常、ミオパチー、及び倦怠感が挙げられる。例えば、血清中のアミノトランスフェラーゼレベルの増大は、肝毒性又は肝機能異常を示し得る。例えば、ビリルビンの増大は、肝毒性又は肝機能異常を示し得る。

【0095】

化合物に関する「一本鎖」は、化合物が１つのオリゴヌクレオチドのみを有することを意味する。

【0096】

「自己相補的」は、少なくとも部分的にオリゴヌクレオチドそれ自体にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを意味する。１つのオリゴヌクレオチドからなり、オリゴヌクレオチドが自己相補的である化合物が、一本鎖化合物である。一本鎖化合物が、相補的化合物に結合して、二重鎖を形成することができる。

【0097】

「部位」は、標的核酸内の特有の核酸塩基位置と定義される。

【0098】

「特異的にハイブリダイズ可能」は、所望の効果を誘導するのに十分な、オリゴヌクレオチドと標的核酸間の相補性の程度を有する一方で、非標的核酸に対して最小限の効果しか示さない、又は示さないオリゴヌクレオチドを指す。特定の実施形態において、特異的ハイブリダイゼーションは、生理学的条件下で起こる。

【0099】

標的核酸に関して「特異的に阻害する」は、標的核酸の発現を引き下げる、又は阻害する一方、非標的核酸に対してより小さな効果しか示さない、最小限の効果しか示さない、又は効果を示さない。引下げは、必ずしも標的核酸の発現の全排除を示さない。

【0100】

「標準的細胞アッセイ」は、実施例に記載のアッセイ及びその妥当な変法を意味する。

【0101】

「標準的インビボ実験」は、実施例に記載の手順及びその妥当な変法を意味する。

【0102】

同一の分子式の分子の集団の文脈における「立体不規則的（ｓｔｅｒｅｏｒａｎｄｏｍ）キラル中心」は、ランダムな立体化学的配置を有するキラル中心を意味する。例えば、立体不規則的キラル中心を含む分子の集団において、立体不規則的キラル中心の（Ｓ）立体配置を有する分子の数は、立体不規則的キラル中心の（Ｒ）立体配置を有する分子の数と同じであり得るが、必ずしもそうとは限らない。キラル中心の立体化学的配置は、立体化学的配置を制御するように設計されていない合成方法の結果である場合、ランダムであると考えられる。特定の実施形態において、立体不規則的キラル中心は、立体不規則的ホスホロチオアートヌクレオシド間結合である。

【0103】

「糖部分」は、非修飾糖部分又は修飾糖部分を意味する。本明細書中で用いられる非修飾糖部分は、天然に存在するＲＮＡ中に見出されるβ－Ｄ－リボシル部分、又は天然に存在するＤＮＡ中に見出されるβ－Ｄ－２’－デオキシリボシル糖部分を意味する。本明細書中で用いられる「修飾糖部分」又は「修飾糖」は、β－Ｄ－リボシル及びβ－Ｄ－２’－デオキシリボシル以外の糖代用物又はフラノシル糖部分を意味する。修飾フラノシル糖部分は、糖部分の特定の位置にて修飾されていても置換されていてもよく、置換されていても非置換であってもよく、そしてβ－Ｄ－リボシル以外の立体配置を有していても有していなくてもよい。修飾フラノシル糖部分として、二環式糖及び非二環式糖が挙げられる。

【0104】

「糖代用物」は、フラノシル環又はテトラヒドロフラニル環を含まず（「フラノシル糖部分」ではない）、且つ核酸塩基を、別の基、例えば、オリゴヌクレオチド内のヌクレオシド間結合、コンジュゲート基、又は末端基に連結することができる修飾糖部分を意味する。糖代用物を含む修飾ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチド内の１つ以上の位置に組み込むことができ、そしてそのようなオリゴヌクレオチドは、相補的なオリゴマー化合物又は核酸にハイブリダイズすることができる。

【0105】

「相乗作用」又は「相乗する」は、同じ用量での各構成成分の単独の効果の相加よりも大きい組合せの効果を指す。

【0106】

「標的遺伝子」は、標的をコードする遺伝子を指す。

【0107】

「標的化すること」は、所望の効果を誘導するような、標的核酸への化合物の特異的ハイブリダイゼーションを意味する。

【0108】

「標的核酸」、「標的ＲＮＡ」、「標的ＲＮＡ転写産物」、及び「核酸標的」は全て、本明細書中に記載される化合物が標的とすることができる核酸を意味する。

【0109】

「標的領域」は、１つ以上の化合物が標的とする標的核酸の部分を意味する。

【0110】

「標的セグメント」は、化合物が標的とする標的核酸のヌクレオチドの配列を意味する。「５’標的部位」は、標的セグメントの最も５’側のヌクレオチドを指す。「３’標的部位」は、標的セグメントの最も３’側のヌクレオチドを指す。

【0111】

「末端基」は、オリゴヌクレオチドの末端に共有結合している化学基又は原子団を意味する。

【0112】

「治療的有効量」は、治療的利益を個体にもたらす、化合物、医薬品、又は組成物の量を意味する。

【0113】

「処置する」は、化合物又は医薬組成物を動物に投与して、動物において疾患、障害、又は症状の改変又は改善を達成することを指す。

【0114】

特定の実施形態
特定の実施形態は、ＨＳＤ１７Ｂ１３発現を阻害するための方法、化合物、及び組成物を提供する。

【0115】

特定の実施形態は、ＨＳＤ１７Ｂ１３核酸を標的とする化合物を提供する。特定の実施形態において、ＨＳＤ１７Ｂ１３核酸は、ＲｅｆＳｅｑ又はＧＥＮＢＡＮＫ登録番号ＮＭ＿１７８１３５．４（参照によって組み込まれ、配列番号１として本明細書中で開示される）に示される配列、ヌクレオチド８７３０１００１～８７３２６０００からトランケートされたＧＥＮＢＡＮＫ登録番号ＮＣ＿０００００４．１２（参照によって組み込まれ、配列番号２として本明細書中で開示される）の相補体、配列番号３として記載される配列、又はＧＥＮＢＡＮＫ登録番号ＮＭ＿００１１３６２３０．２（参照によって組み込まれ、配列番号４として本明細書中で開示される）を有する。特定の実施形態において、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物である。特定の実施形態において、化合物は、一本鎖である。特定の実施形態において、化合物は、二本鎖である。

【0116】

特定の実施形態は、８～８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、且つ８～２８９６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する化合物を提供する。特定の実施形態において、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物である。特定の実施形態において、化合物は、一本鎖である。特定の実施形態において、化合物は、二本鎖である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合ヌクレオシドからなる。

【0117】

特定の実施形態は、９～８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、且つ８～２８９６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも９個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する化合物を提供する。特定の実施形態において、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物である。特定の実施形態において、化合物は、一本鎖である。特定の実施形態において、化合物は、二本鎖である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合ヌクレオシドからなる。

【0118】

特定の実施形態は、１０～８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、且つ８～２８９６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する化合物を提供する。特定の実施形態において、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物である。特定の実施形態において、化合物は、一本鎖である。特定の実施形態において、化合物は、二本鎖である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合ヌクレオシドからなる。

【0119】

特定の実施形態は、１１～８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、且つ８～２８９６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１１個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する化合物を提供する。特定の実施形態において、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物である。特定の実施形態において、化合物は、一本鎖である。特定の実施形態において、化合物は、二本鎖である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１１～３０個の結合ヌクレオシドからなる。

【0120】

特定の実施形態は、１２～８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、且つ８～２８９６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも１２個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する化合物を提供する。特定の実施形態において、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物である。特定の実施形態において、化合物は、一本鎖である。特定の実施形態において、化合物は、二本鎖である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１２～３０個の結合ヌクレオシドからなる。

【0121】

特定の実施形態は、１６～８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、且つ８～２８９６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する化合物を提供する。特定の実施形態において、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物である。特定の実施形態において、化合物は、一本鎖である。特定の実施形態において、化合物は、二本鎖である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合ヌクレオシドからなる。

【0122】

特定の実施形態は、８～２８９６のいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。特定の実施形態において、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物である。特定の実施形態において、化合物は、一本鎖である。特定の実施形態において、化合物は、二本鎖である。

【0123】

特定の実施形態は、１２～３０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、且つ配列番号２の核酸塩基３０９５～３３６９、３３７１～７５６４、７５６５～７６７２、７６７３～８７７７、８７７８～８９０９、８９１０～１０４０１、１０４０２～１０５０８、１０５０９～１２０４０、１２０４１～１２１７８、１２１７９～１５６４１、１５６４２～１５７５８、１５７５９～２０６９２、又は２０６９３～２２２１２内の等しい長さ部分と相補的な少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６個の連続核酸塩基部分を有する化合物を提供し、前記修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％相補的である。特定の実施形態において、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物である。特定の実施形態において、化合物は、一本鎖である。特定の実施形態において、化合物は、二本鎖である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合ヌクレオシドからなる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合ヌクレオシドからなる。

【0124】

特定の実施形態において、化合物は、８～８０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号１の核酸塩基配列を有するＨＳＤ１７Ｂ１３核酸の核酸塩基１～４６、５８～１４２、１～１４２、７４～８９、１５４～１９７、１５４～２３４、２００～２３２、２１８～２３４、２４０～３４５、２５４～２６９、３５４～７４６、３５４～８３０、５１９～５３４、５６５～５８０、６０３～６２８、６９３～７１６、７３４～７５０、７３４～８３０、７４９～８２８、８３５～８６２、８３５～９５７、９６６～１０４４、１０１７～１０４３、１０５４～１１０６、１０５５～１０７０、１０７５～１１６９、１０７４～１１３２、１１３６～１１６９、１１７５～１２１８、１１８０～１２１７、１２５０～１２９２、１２５１～１２７９、１２９６～１１４６、１２９６～１４４８、１３０８～１４４８、１４６１～１４８１、１４６１～１５１９、１４６１～１６４７、１４６１～１６４６、１４８３～１５３５、１５３８～１６４６、１５４４～１５６１、１５９７～１６４５、１６５４～１６８５、１６５４～１８１７、１７０２～１８１７、１７０５～１７４１、１７４８～２２１１、２１７４～２２１９、２２４０～２２７２、２２４４～２２７２、２３４９～２３７０、２３５０～２３７１、又は２３７８～２３９４内の等しい長さ部分と相補的な少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６個の連続核酸塩基部分を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。

【0125】

特定の実施形態において、化合物は、８～８０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号１の核酸塩基配列を有するＨＳＤ１７Ｂ１３核酸の核酸塩基１～４６、５８～１４２、１～１４２、７４～８９、１５４～１９７、１５４～２３４、２００～２３２、２１８～２３４、２４０～３４５、２５４～２６９、３５４～７４６、３５４～８３０、５１９～５３４、５６５～５８０、６０３～６２８、６９３～７１６、７３４～７５０、７３４～８３０、７４９～８２８、８３５～８６２、８３５～９５７、９６６～１０４４、１０１７～１０４３、１０５４～１１０６、１０５５～１０７０、１０７５～１１６９、１０７４～１１３２、１１３６～１１６９、１１７５～１２１８、１１８０～１２１７、１２５０～１２９２、１２５１～１２７９、１２９６～１１４６、１２９６～１４４８、１３０８～１４４８、１４６１～１４８１、１４６１～１５１９、１４６１～１６４７、１４６１～１６４６、１４８３～１５３５、１５３８～１６４６、１５４４～１５６１、１５９７～１６４５、１６５４～１６８５、１６５４～１８１７、１７０２～１８１７、１７０５～１７４１、１７４８～２２１１、２１７４～２２１９、２２４０～２２７２、２２４４～２２７２、２３４９～２３７０、２３５０～２３７１、又は２３７８～２３９４内の等しい長さ部分と相補的な少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６個の連続核酸塩基部分を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。

【0126】

特定の実施形態において、化合物は、配列番号２の核酸塩基配列を有するＨＳＤ１７Ｂ１３核酸の核酸塩基３０９５～３４５４、３０９５～３１４０、３１５２～３２３６、３１６８～３１８３、３２４８～３３２８、３３１２～３３２８、３３３４～３３９０、３３４８～３３９０、３４０１～３４２０、３４２９～３４５１、３４２９～３４５４、３４７４～３７１９、３４７４～３６４４、３４７８～３４９４、３５０５～３５３１、３５４４～３５５９、３５６８～３６３４、３６７１～３７３６、３６７６～３７１７、３７２１～３７９９、３７４１～３７７１、３７５０～３７７０、３７８２～３７９９、３８３４～３８４９、３８３４～４１５４、３８７７～３８９７、３９０２～３９１７、３９３３～３９６７、３９３３～３９７９、３９８８～４００５、３９８８～４０１７、４０６８～４０９１、４１０３～４１１８、４１２３～４１５５、４１３３～４１５５、４２２０～４２４０、４２２０～４２６４、４２４９～４２６４、４２２２～４２４０、４２９６～４３１１、４３６０～４３７８、４３８９～４４２７、４３８９～４４３１、４４０５～４４４９、４４７６～４４９６、４５１７～４５８８、４５１７～４５５２、４５３７～４５５２、４５７２～４５８８、４６４０～４６７８、４６４０～４８７９、４６４１～４６６７、４８６２～４８７９、４９９１～５００６、４９９１～５３０５、５０２９～５０９８、５０４６～５０９８、５１０４～５１２０、５１２１～５１４１、５１２５～５１４１、５１５６～５２５６、５１５８～５２１７、５２２３～５２４２、５２６７～５３１９、５２６８～５３１９、５３９５～５９５０、５６４６～５６９５、５６５５～５８５８、５７１２～５７５２、５７１２～５７７７、５７５８～５７７７、５７８２～５７９７、５７８２～５８６２、５８０４～５８６２、５８７０～５９１０、５８７１～６００５、５８７０～５９１０、５８７０～５９１１、５９１６～６００７、５９３５～５９５０、５９７４～６００７、６０２９～６０４８、６０２９～６０５５、６０３５～６１６４、６０８４～６０９９、６０８４～６１０４、６１３４～６１６４、６１７０～６２４８、６１７０～６２７５、６１７０～６２７７、６１９１～６２１８、６２２１～６２４３、６２４６～６２７５、６２８４～６３５０、６２８４～６３５２、６２９８～６３７２、６３５７～６３７２、６３８８～６４０６、６４２２～６４９３、６４２２～６４９７、６４２６～６６２１、６５６７～６７５８、６５６７～６５８２、６５９７～６６５３、６６２６～６６５３、６７１０～６７７９、６７８４～６８１１、６７８５～６８００、６７９５～６８１１、６９１３～６９３０、６９１４～６９２９、６９１４～６９３０、６９１５～６９３０、７１０１～７１３８、７１０１～７４４１、７１２５～７１４５、７４２６～７４４１、７４７３～７４９４、７４７３～７４９８、７４８１～７４９８、７５２６～７５４３、７５５０～７５６５、７５５０～７６３４、７５６３～７６９９、７６４３～７６７６、７６８０～７６９８、７６８０～７６９９、７７０８～７７２３、７７５１～７８１９、７７６８～７７９６、７８２８～７８６６、７８３４～７９６９、７９３８～７９６８、７９３８～７９６９、７９７３～７９９４、８０１７～８０３２、８０３９～８１８６、８０３９～８０６５、８０４０～８０６５、８１２１～８１５６、８１２５～８１５１、８１６４～８１８５、８１６４～８１８６、８２０５～８２９７、８２０５～８２２０、８２３６～８２５２、８２３６～８２７１、８２５６～８２９４、８２７９～８２９７、８４８７～８５０２、８４８７～８６２７、８５２９～８５７９、８５８７～８６２８、８６３６～８７３２、８６４３～８９１０、８７４４～８７６２、８７８６～８９１０、８９３９～９０２７、８９３９～８９９６、９０００～９０２７、９０５７～９０９６、９０８０～９２３０、９１１０～９１７３、９１８８～９２４０、９２５６～９２７５、９３１２～９３６５、９３７２～９４０１、９３７３～９３９４、９４１０～９４４６、９４１０～９４９１、９４７６～９５５５、９４９７～９５５５、９５８８～９６７８、９５８８～９６８１、９７１２～９７３７、９７１２～９７４２、９７５１～９８１１、９７５１～１００４０、９８８７～９９０２、９９０８～１００１７、１００２５～１００４０、１００５８～１００７９、１０１１２～１０１６０、１０１２４～１０１６０、１０１３８～１０１６０、１０１８０～１０２２７、１０１８０～１０２３３、１０２５８～１０２７９、１０２９２～１０３１０、１０２９３～１０３１０、１０３３５～１０３７５、１０３３５～１０５３８、１０３８０～１０５３８、１０５５４～１０５６９、１０５８４～１０５９９、１０７２８～１０７４５、１０８３１～１０８７０、１０９３０～１０９４６、１０９３１～１０９４６、１０９７０～１０９９３、１０９７１～１１０１５、１１００～１１０１５、１１０３０～１１０４５、１１０７３～１１０９４、１１０７４～１１０９４、１１１１５～１１１３２、１１１１７～１１１３２、１１１５５～１１１７１、１１２１０～１１２２８、１１２１０～１１２７６、１１２３５～１１２７６、１１２９０～１１３２３、１１３０８～１１３２３、１１３８４～１１４０７、１１３８５～１１４４３、１１４２８～１１４４３、１１４６８～１１５２９、１１５４２～１１６０５、１１６２１～１１６３６、１１６２１～１１６３８、１１６２１～１１６６８、１１６５２～１１６６８、１１７４２～１１８０８、１１７４２～１１８１１、１１８５３～１１８８１、１１８５３～１１９０９、１１８９２～１１９１２、１１９２４～１１９４０、１１９２５～１２２２６、１１９５３～１２０２７、１２０３８～１２２２６、１２２３８～１２２７０、１２３３７～１２５３１、１２３３７～１２３６８、１２４１０～１２４４８、１２４６５～１２５３１、１２５９８～１２６４２、１２５９８～１２７４２、１２６４７～１２７４２、１２７５８～１２８３２、１２７６１～１２８３２、１２８６２～１２９０４、１３５４８～１３６２７、１３５５１～１３６５４、１３６３８～１３６７４、１３６８８～１３７９８、１３７０４～１３７９８、１３８１３～１３９３２、１３９４９～１４０６４、１３９５１～１３９６９、１３９７５～１４０６４、１４０７７～１４１０７、１４０８９～１４１０７、１４１２６～１４１４７、１４１６５～１４２２１、１４１６６～１４２２１、１４２４３～１４２９８、１４２４３～１４２９９、１４３１５～１４３３６、１４３１６～１４３３６、１４３６２～１４４１４、１４４３２～１４４５４、１４４６１～１４５１４、１４４６５～１４５１４、１４５４１～１４８１５、１４５４１～１４６３６、１４７２４～１４７４６、１４００～１４８１５、１４９０５～１４９５１、１４９１６～１４９５１、１５０１９～１５０３９、１５０２２～１５０３９、１５１７０～１５１８５、１５２００～１５２３２、１５２１１～１５２６８、１５２４４～１５２６８、１５２７９～１５２９５、１５２７９～１５３９９、１５３１２～１５３４３、１５３５０～１５３９９、１５４０５～１５４６０、１５４９２～１５５２６、１５５７０～１５５８６、１５６３３～１５８０８、１５６４１～１５６５７、１５６４３～１５７１１、１５７１６～１５７６５、１５７７１～１５８０２、１６１１６～１６１４４、１６１１６～１６１４９、１６１８９～１６２０６、１６１８９～１６３４２、１６２１８～１６２４０、１６２５４～１６３１０、１６３２７～１６３５２、１６３７７～１６３９７、１６３７７～１６４００、１６４０７～１６４３９、１６４０７～１６４４０、１６４６１～１６４７６、１６５３３～１６５４８、１６７５５～１６７７０、１６８９５～１６９２０、１６９０５～１６９２０、１６９５６～１６９８４、１６９５６～１７０９２、１７０１４～１７０３４、１７１３５～１７１５９、１７０４１～１７０６２、１７０７７～１７０９２、１７１３５～１７１５９、１７２２７～１７２５４、１７６７２～１７７９５、１７６７５～１７８７２、１７８０２～１７８１７、１７８５７～１７８７２、１７９０９～１７９４５、１７９０９～１７９７１、１７９５３～１７９７１、１７９５４～１７９７１、１７９８４～１８０６１、１７９８５～１８０４８、１８０７５～１８１１７、１８０８７～１８１１５、１８１３８～１８１６０、１８１７６～１８１９３、１８５０５～１８５５５、１８５０６～１８５３６、１８５８５～１８６００、１８６５８～１８７１２、１８６６２～１８７６２、１８７２０～１８７６３、１８７９８～１８８６４、１８８７１～１８８８８、１８９０１～１８９４０、１８９２５～１８９４０、１８９５８～１８９８３、１８９５８～１９０１３、１９３８８～１９４６０、１９４６７～１９５１３、１９４７４～１９５０５、１９５３１～１９６２６、１９５３３～１９６２６、１９６４９～１９７１７、１９６４９～１９７２６、１９７３１～１９８０１、１９７３１～１９８４２、１９８１５～１９８７５、１９８６０～１９９５１、１９８８７～１９９５１、１９９７０～１９９８５、１９９７０～２００５４、１９９９９～２００２４、２００３７～２００６１、２００８７～２０１０２、２０１０９～２０１５３、２００８７～２０２０７、２０１７２～２０２１２、２０３５６～２０４３８、２０２４８～２０４３７、２０２４８～２０２６４、２０４７０～２０５０８、２０４８１～２０５０７、２０５７１～２０６２３、２０５７１～２０６４４、２０６８５～２０７００、２０７０６～２１０３２、２０７０６～２０７７２、２０７８１～２０８５９、２０８６９～２０９８４、２０９９０～２１０３３、２１０６５～２１１０２、２１０６５～２１２６３、２１０９２～２１６３２、２１２７６～２１５００、２１５１７～２１６３２、２１９８９～２２０３４、２２０５９～２２０８７、又は２２１６４～２２２０９内を標的化する。

【0127】

特定の実施形態において、化合物は、配列番号２の核酸塩基配列を有するＨＳＤ１７Ｂ１３核酸の核酸塩基３０９５～３４５４、３０９５～３１４０、３１５２～３２３６、３１６８～３１８３、３２４８～３３２８、３３１２～３３２８、３３３４～３３９０、３３４８～３３９０、３４０１～３４２０、３４２９～３４５１、３４２９～３４５４、３４７４～３７１９、３４７４～３６４４、３４７８～３４９４、３５０５～３５３１、３５４４～３５５９、３５６８～３６３４、３６７１～３７３６、３６７６～３７１７、３７２１～３７９９、３７４１～３７７１、３７５０～３７７０、３７８２～３７９９、３８３４～３８４９、３８３４～４１５４、３８７７～３８９７、３９０２～３９１７、３９３３～３９６７、３９３３～３９７９、３９８８～４００５、３９８８～４０１７、４０６８～４０９１、４１０３～４１１８、４１２３～４１５５、４１３３～４１５５、４２２０～４２４０、４２２０～４２６４、４２４９～４２６４、４２２２～４２４０、４２９６～４３１１、４３６０～４３７８、４３８９～４４２７、４３８９～４４３１、４４０５～４４４９、４４７６～４４９６、４５１７～４５８８、４５１７～４５５２、４５３７～４５５２、４５７２～４５８８、４６４０～４６７８、４６４０～４８７９、４６４１～４６６７、４８６２～４８７９、４９９１～５００６、４９９１～５３０５、５０２９～５０９８、５０４６～５０９８、５１０４～５１２０、５１２１～５１４１、５１２５～５１４１、５１５６～５２５６、５１５８～５２１７、５２２３～５２４２、５２６７～５３１９、５２６８～５３１９、５３９５～５９５０、５６４６～５６９５、５６５５～５８５８、５７１２～５７５２、５７１２～５７７７、５７５８～５７７７、５７８２～５７９７、５７８２～５８６２、５８０４～５８６２、５８７０～５９１０、５８７１～６００５、５８７０～５９１０、５８７０～５９１１、５９１６～６００７、５９３５～５９５０、５９７４～６００７、６０２９～６０４８、６０２９～６０５５、６０３５～６１６４、６０８４～６０９９、６０８４～６１０４、６１３４～６１６４、６１７０～６２４８、６１７０～６２７５、６１７０～６２７７、６１９１～６２１８、６２２１～６２４３、６２４６～６２７５、６２８４～６３５０、６２８４～６３５２、６２９８～６３７２、６３５７～６３７２、６３８８～６４０６、６４２２～６４９３、６４２２～６４９７、６４２６～６６２１、６５６７～６７５８、６５６７～６５８２、６５９７～６６５３、６６２６～６６５３、６７１０～６７７９、６７８４～６８１１、６７８５～６８００、６７９５～６８１１、６９１３～６９３０、６９１４～６９２９、６９１４～６９３０、６９１５～６９３０、７１０１～７１３８、７１０１～７４４１、７１２５～７１４５、７４２６～７４４１、７４７３～７４９４、７４７３～７４９８、７４８１～７４９８、７５２６～７５４３、７５５０～７５６５、７５５０～７６３４、７５６３～７６９９、７６４３～７６７６、７６８０～７６９８、７６８０～７６９９、７７０８～７７２３、７７５１～７８１９、７７６８～７７９６、７８２８～７８６６、７８３４～７９６９、７９３８～７９６８、７９３８～７９６９、７９７３～７９９４、８０１７～８０３２、８０３９～８１８６、８０３９～８０６５、８０４０～８０６５、８１２１～８１５６、８１２５～８１５１、８１６４～８１８５、８１６４～８１８６、８２０５～８２９７、８２０５～８２２０、８２３６～８２５２、８２３６～８２７１、８２５６～８２９４、８２７９～８２９７、８４８７～８５０２、８４８７～８６２７、８５２９～８５７９、８５８７～８６２８、８６３６～８７３２、８６４３～８９１０、８７４４～８７６２、８７８６～８９１０、８９３９～９０２７、８９３９～８９９６、９０００～９０２７、９０５７～９０９６、９０８０～９２３０、９１１０～９１７３、９１８８～９２４０、９２５６～９２７５、９３１２～９３６５、９３７２～９４０１、９３７３～９３９４、９４１０～９４４６、９４１０～９４９１、９４７６～９５５５、９４９７～９５５５、９５８８～９６７８、９５８８～９６８１、９７１２～９７３７、９７１２～９７４２、９７５１～９８１１、９７５１～１００４０、９８８７～９９０２、９９０８～１００１７、１００２５～１００４０、１００５８～１００７９、１０１１２～１０１６０、１０１２４～１０１６０、１０１３８～１０１６０、１０１８０～１０２２７、１０１８０～１０２３３、１０２５８～１０２７９、１０２９２～１０３１０、１０２９３～１０３１０、１０３３５～１０３７５、１０３３５～１０５３８、１０３８０～１０５３８、１０５５４～１０５６９、１０５８４～１０５９９、１０７２８～１０７４５、１０８３１～１０８７０、１０９３０～１０９４６、１０９３１～１０９４６、１０９７０～１０９９３、１０９７１～１１０１５、１１００～１１０１５、１１０３０～１１０４５、１１０７３～１１０９４、１１０７４～１１０９４、１１１１５～１１１３２、１１１１７～１１１３２、１１１５５～１１１７１、１１２１０～１１２２８、１１２１０～１１２７６、１１２３５～１１２７６、１１２９０～１１３２３、１１３０８～１１３２３、１１３８４～１１４０７、１１３８５～１１４４３、１１４２８～１１４４３、１１４６８～１１５２９、１１５４２～１１６０５、１１６２１～１１６３６、１１６２１～１１６３８、１１６２１～１１６６８、１１６５２～１１６６８、１１７４２～１１８０８、１１７４２～１１８１１、１１８５３～１１８８１、１１８５３～１１９０９、１１８９２～１１９１２、１１９２４～１１９４０、１１９２５～１２２２６、１１９５３～１２０２７、１２０３８～１２２２６、１２２３８～１２２７０、１２３３７～１２５３１、１２３３７～１２３６８、１２４１０～１２４４８、１２４６５～１２５３１、１２５９８～１２６４２、１２５９８～１２７４２、１２６４７～１２７４２、１２７５８～１２８３２、１２７６１～１２８３２、１２８６２～１２９０４、１３５４８～１３６２７、１３５５１～１３６５４、１３６３８～１３６７４、１３６８８～１３７９８、１３７０４～１３７９８、１３８１３～１３９３２、１３９４９～１４０６４、１３９５１～１３９６９、１３９７５～１４０６４、１４０７７～１４１０７、１４０８９～１４１０７、１４１２６～１４１４７、１４１６５～１４２２１、１４１６６～１４２２１、１４２４３～１４２９８、１４２４３～１４２９９、１４３１５～１４３３６、１４３１６～１４３３６、１４３６２～１４４１４、１４４３２～１４４５４、１４４６１～１４５１４、１４４６５～１４５１４、１４５４１～１４８１５、１４５４１～１４６３６、１４７２４～１４７４６、１４００～１４８１５、１４９０５～１４９５１、１４９１６～１４９５１、１５０１９～１５０３９、１５０２２～１５０３９、１５１７０～１５１８５、１５２００～１５２３２、１５２１１～１５２６８、１５２４４～１５２６８、１５２７９～１５２９５、１５２７９～１５３９９、１５３１２～１５３４３、１５３５０～１５３９９、１５４０５～１５４６０、１５４９２～１５５２６、１５５７０～１５５８６、１５６３３～１５８０８、１５６４１～１５６５７、１５６４３～１５７１１、１５７１６～１５７６５、１５７７１～１５８０２、１６１１６～１６１４４、１６１１６～１６１４９、１６１８９～１６２０６、１６１８９～１６３４２、１６２１８～１６２４０、１６２５４～１６３１０、１６３２７～１６３５２、１６３７７～１６３９７、１６３７７～１６４００、１６４０７～１６４３９、１６４０７～１６４４０、１６４６１～１６４７６、１６５３３～１６５４８、１６７５５～１６７７０、１６８９５～１６９２０、１６９０５～１６９２０、１６９５６～１６９８４、１６９５６～１７０９２、１７０１４～１７０３４、１７１３５～１７１５９、１７０４１～１７０６２、１７０７７～１７０９２、１７１３５～１７１５９、１７２２７～１７２５４、１７６７２～１７７９５、１７６７５～１７８７２、１７８０２～１７８１７、１７８５７～１７８７２、１７９０９～１７９４５、１７９０９～１７９７１、１７９５３～１７９７１、１７９５４～１７９７１、１７９８４～１８０６１、１７９８５～１８０４８、１８０７５～１８１１７、１８０８７～１８１１５、１８１３８～１８１６０、１８１７６～１８１９３、１８５０５～１８５５５、１８５０６～１８５３６、１８５８５～１８６００、１８６５８～１８７１２、１８６６２～１８７６２、１８７２０～１８７６３、１８７９８～１８８６４、１８８７１～１８８８８、１８９０１～１８９４０、１８９２５～１８９４０、１８９５８～１８９８３、１８９５８～１９０１３、１９３８８～１９４６０、１９４６７～１９５１３、１９４７４～１９５０５、１９５３１～１９６２６、１９５３３～１９６２６、１９６４９～１９７１７、１９６４９～１９７２６、１９７３１～１９８０１、１９７３１～１９８４２、１９８１５～１９８７５、１９８６０～１９９５１、１９８８７～１９９５１、１９９７０～１９９８５、１９９７０～２００５４、１９９９９～２００２４、２００３７～２００６１、２００８７～２０１０２、２０１０９～２０１５３、２００８７～２０２０７、２０１７２～２０２１２、２０３５６～２０４３８、２０２４８～２０４３７、２０２４８～２０２６４、２０４７０～２０５０８、２０４８１～２０５０７、２０５７１～２０６２３、２０５７１～２０６４４、２０６８５～２０７００、２０７０６～２１０３２、２０７０６～２０７７２、２０７８１～２０８５９、２０８６９～２０９８４、２０９９０～２１０３３、２１０６５～２１１０２、２１０６５～２１２６３、２１０９２～２１６３２、２１２７６～２１５００、２１５１７～２１６３２、２１９８９～２２０３４、２２０５９～２２０８７、又は２２１６４～２２２０９内の等しい長さ部分と相補的な少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６個の連続核酸塩基部分を有する。特定の実施形態において、当該化合物は、アンチセンス化合物、オリゴマー化合物、又はオリゴヌクレオチドである。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合ヌクレオシドからなる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合ヌクレオシドからなる。

【0128】

特定の実施形態において、化合物は、配列番号１の核酸塩基配列を有するＨＳＤ１７Ｂ１３核酸の核酸塩基１３２３～１３３８、１６００～１６１５、１６２７～１６４２、又は１７８２～１７９７と相補的な核酸塩基配列を有する。

【0129】

特定の実施形態において、化合物は、配列番号１の核酸塩基配列を有するＨＳＤ１７Ｂ１３核酸の核酸塩基１３２３～１３３８、１６００～１６１５、１６２７～１６４２、又は１７８２～１７９７の等しい長さ部分の範囲内と相補的な少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６個の連続核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を有する。特定の実施形態において、当該化合物は、アンチセンス化合物、オリゴマー化合物、又はオリゴヌクレオチドである。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合ヌクレオシドからなる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合ヌクレオシドからなる。

【0130】

特定の実施形態において、化合物は、配列番号２の核酸塩基配列を有するＨＳＤ１７Ｂ１３核酸の核酸塩基３４３９～３４５４、３５５２～３５６７、３７５４～３７６９、３９６３～３９７８、４４０６～４４２１、４１２３～４１３８、４１３９～４１５４、４９９１～５００６、５０４５～５０６０、５６６２～５６７７、６４７６～６４９１、６４７８～６４９３、１７９９２～１８００７、２１１３８～２１１５３、２１４１５～２１４３０、２１４４２～２１４５７、又は２１５９７～２１６１２と相補的な核酸塩基配列を有する。

【0131】

特定の実施形態において、化合物は、配列番号２の核酸塩基配列を有するＨＳＤ１７Ｂ１３核酸の核酸塩基３４３９～３４５４、３５５２～３５６７、３７５４～３７６９、３９６３～３９７８、４４０６～４４２１、４１２３～４１３８、４１３９～４１５４、４９９１～５００６、５０４５～５０６０、５６６２～５６７７、６４７６～６４９１、６４７８～６４９３、１７９９２～１８００７、２１１３８～２１１５３、２１４１５～２１４３０、２１４４２～２１４５７、又は２１５９７～２１６１２の等しい長さ部分の範囲内と相補的な少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６個の連続核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を有する。特定の実施形態において、当該化合物は、アンチセンス化合物、オリゴマー化合物、又はオリゴヌクレオチドである。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合ヌクレオシドからなる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合ヌクレオシドからなる。

【0132】

特定の実施形態において、前述の修飾オリゴヌクレオチドのいずれかが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合、少なくとも１つの修飾糖、及び／又は少なくとも１つの修飾核酸塩基を有する。

【0133】

特定の実施形態において、前述の修飾オリゴヌクレオチドのいずれかの少なくとも１つのヌクレオシドが、修飾糖を含む。特定の実施形態において、修飾糖は、２’－Ｏ－メトキシエチル基を含む。特定の実施形態において、修飾糖は、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’基、４’－ＣＨ２－Ｏ－２’基、又は４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’基等の二環式糖である。

【0134】

特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、修飾ヌクレオシド間結合、例えばホスホロチオアートヌクレオシド間結合を含む。

【0135】

特定の実施形態において、前述の修飾オリゴヌクレオチドのいずれかの少なくとも１つの核酸塩基が、修飾核酸塩基、例えば５－メチルシトシンを含む。

【0136】

特定の実施形態において、前述の修飾オリゴヌクレオチドのいずれかが：
結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び
結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を有し、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号８～２８９６のいずれか１つに列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号８～２８９６のいずれか１つに列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、１６～３０個の結合ヌクレオシド長である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号８～２８９６のいずれか１つに列挙される配列からなる核酸塩基配列を有する、１６個の結合ヌクレオシド長である。

【0137】

特定の実施形態において、化合物は、１６～８０個の結合核酸塩基からなり、且つ８～２８９６のいずれか１つに列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含み、又はそれからなり、修飾オリゴヌクレオチドは：
結合２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び
結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を有し、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合ヌクレオシドからなる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の結合ヌクレオシドからなる。

【0138】

特定の実施形態において、化合物は、配列番号：２８６、８１７、９８３、１２１５、７４７、４３、３５５、１６０２、２０１、７３４、１２４９、２０８、５１３、１４４９、１４４８、及び１５９５のいずれか１つに列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する１２～３０個の修飾オリゴヌクレオチド結合核酸塩基長を含み、又はそれからなり、修飾オリゴヌクレオチドは：
１０個の結合２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
３個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び
３個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を有し、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔ糖を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合ヌクレオシドからなる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の結合ヌクレオシドからなる。

【0139】

特定の実施形態において、化合物は、配列番号：８１９のいずれか１つに列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する１２～３０個の修飾オリゴヌクレオチド結合核酸塩基長を含み、又はそれからなり、修飾オリゴヌクレオチドは：
９個の結合２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
３個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び
４個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を有し、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に位置し、５’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔ糖を含み；３’ウイングセグメントのヌクレオシドの糖残基は、５’－ｃＥｔ－ｃＥｔ－ｃＥｔ－ＭＯＥ－３’であり；各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合ヌクレオシドからなる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の結合ヌクレオシドからなる。

【0140】

特定の実施形態において、化合物は、配列番号：１５９５のいずれか１つに列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する１２～３０個の修飾オリゴヌクレオチド結合核酸塩基長を含み、又はそれからなり、修飾オリゴヌクレオチドは：
１０個の結合ヌクレオシドからなるギャップセグメント；
３個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び
４個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を有し、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に位置し、ギャップセグメントは、５’～１つのデオキシ（５’－ｏｎｅ ｄｅｏｘｙ）、１つの２’－Ｏ－メチルヌクレオシド、及び８つのデオキシヌクレオシド～３’（ｅｉｇｈｔ ｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ－３’）からなり、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔ糖を含み；各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合ヌクレオシドからなる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の結合ヌクレオシドからなる。

【0141】

前述の実施形態のいずれかにおいて、化合物又はオリゴヌクレオチドは、ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードする核酸に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％相補的であり得る。

【0142】

前述の実施形態のいずれかにおいて、化合物は、一本鎖であり得る。特定の実施形態において、化合物は、デオキシリボヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、二本鎖である。特定の実施形態において、化合物は、二本鎖であり、且つリボヌクレオチドを含む。前述の実施形態のいずれかにおいて、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物であり得る。

【0143】

前述の実施形態のいずれかにおいて、化合物は、８～８０、１０～３０、１２～５０、１３～３０、１３～５０、１４～３０、１４～５０、１５～３０、１５～５０、１６～３０、１６～５０、１７～３０、１７～５０、１８～２２、１８～２４、１８～３０、１８～５０、１９～２２、１９～３０、１９～５０、又は２０～３０個の結合ヌクレオシドからなり得る。特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチドを含む、又はそれからなる。

【0144】

特定の実施形態において、化合物は、本明細書中に記載される修飾オリゴヌクレオチド、及びコンジュゲート基を含む。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端にて修飾オリゴヌクレオチドに結合されている。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドの３’末端にて修飾オリゴヌクレオチドに結合されている。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、少なくとも１つのＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、少なくとも２つのＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、又は少なくとも３つのＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）を含む。

【0145】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物又は組成物は、修飾オリゴヌクレオチドの薬学的に許容され得る塩を含む。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム塩である。特定の実施形態において、塩は、カリウム塩である。

【0146】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化1】

（配列番号２８６）、又はその塩に従う。特定の実施形態において、化合物は、ナトリウム塩である。特定の実施形態において、化合物は、カリウム塩である。

【0147】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化2】

（配列番号２８６）に従う。

【0148】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化3】

（配列番号８１７）、又はその塩に従う。特定の実施形態において、化合物は、ナトリウム塩である。特定の実施形態において、化合物は、カリウム塩である。

【0149】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化4】

（配列番号８１７）に従う。

【0150】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化5】

（配列番号９８３）、又はその塩に従う。特定の実施形態において、化合物は、ナトリウム塩である。特定の実施形態において、化合物は、カリウム塩である。

【0151】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化6】

（配列番号９８３）に従う。

【0152】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化7】

（配列番号１２１５）、又はその塩に従う。特定の実施形態において、化合物は、ナトリウム塩である。特定の実施形態において、化合物は、カリウム塩である。

【0153】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化8】

（配列番号１２１５）に従う。

【0154】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化9】

（配列番号７４７）、又はその塩に従う。特定の実施形態において、化合物は、ナトリウム塩である。特定の実施形態において、化合物は、カリウム塩である。

【0155】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化10】

（配列番号７４７）に従う。

【0156】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化11】

（配列番号４３）、又はその塩に従う。特定の実施形態において、化合物は、ナトリウム塩である。特定の実施形態において、化合物は、カリウム塩である。

【0157】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化12】

（配列番号４３）に従う。

【0158】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化13】

（配列番号３５５）、又はその塩に従う。特定の実施形態において、化合物は、ナトリウム塩である。特定の実施形態において、化合物は、カリウム塩である。

【0159】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化14】

（配列番号３５５）に従う。

【0160】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化15】

（配列番号１６０２）、又はその塩に従う。特定の実施形態において、化合物は、ナトリウム塩である。特定の実施形態において、化合物は、カリウム塩である。

【0161】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化16】

（配列番号１６０２）に従う。

【0162】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化17】

（配列番号２０１）、又はその塩に従う。特定の実施形態において、化合物は、ナトリウム塩である。特定の実施形態において、化合物は、カリウム塩である。

【0163】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化18】

（配列番号２０１）に従う。

【0164】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化19】

（配列番号７３４）、又はその塩に従う。特定の実施形態において、化合物は、ナトリウム塩である。特定の実施形態において、化合物は、カリウム塩である。

【0165】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化20】

（配列番号７３４）に従う。

【0166】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化21】

（配列番号１２４９）、又はその塩に従う。特定の実施形態において、化合物は、ナトリウム塩である。特定の実施形態において、化合物は、カリウム塩である。

【0167】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化22】

（配列番号１２４９）に従う。

【0168】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化23】

（配列番号５１３）、又はその塩に従う。特定の実施形態において、化合物は、ナトリウム塩である。特定の実施形態において、化合物は、カリウム塩である。

【0169】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化24】

（配列番号５１３）に従う。

【0170】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化25】

（配列番号１４４９）、又はその塩に従う。特定の実施形態において、化合物は、ナトリウム塩である。特定の実施形態において、化合物は、カリウム塩である。

【0171】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化26】

（配列番号１４４９）に従う。

【0172】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化27】

（配列番号１４４８）、又はその塩に従う。特定の実施形態において、化合物は、ナトリウム塩である。特定の実施形態において、化合物は、カリウム塩である。

【0173】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化28】

（配列番号１４４８）に従う。

【0174】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化29】

（配列番号１５９５）、又はその塩に従う。特定の実施形態において、化合物は、ナトリウム塩である。特定の実施形態において、化合物は、カリウム塩である。

【0175】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化30】

（配列番号１５９５）に従う。

【0176】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化31】

（配列番号８１９）、又はその塩に従う。特定の実施形態において、化合物は、ナトリウム塩である。特定の実施形態において、化合物は、カリウム塩である。

【0177】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化32】

（配列番号８１９）に従う。

【0178】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化33】

（配列番号１５９５）、又はその塩に従う。特定の実施形態において、化合物は、ナトリウム塩である。特定の実施形態において、化合物は、カリウム塩である。

【0179】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化34】

（配列番号１５９５）に従う。

【0180】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化35】

（配列番号２０８）、又はその塩に従う。特定の実施形態において、化合物は、ナトリウム塩である。特定の実施形態において、化合物は、カリウム塩である。

【0181】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、以下の化学構造：

【化36】

（配列番号２０８）に従う。

【0182】

特定の条件下で、本明細書中で開示される特定の化合物は、酸としての機能を果たす。そのような化合物は、プロトン化された（遊離酸）形態で、又はイオン化されて、且つ陽イオン（塩）形態と関連して描かれ、又は記載され得るが、そのような化合物の水溶液は、そのような形態間で平衡して存在する。例えば、水溶液中のオリゴヌクレオチドのホスファート結合は、遊離酸と、アニオンと、塩形態との間で平衡して存在する。別途示されない限り、本明細書中に記載される化合物は、そのような形態全てを含むことが意図される。さらに、特定のオリゴヌクレオチドは、それぞれが平衡にあるそのようないくつかの結合を有する。ゆえに、溶液中のオリゴヌクレオチドは、複数の位置の全てにおいて、形態のアンサンブル中に平衡状態で存在する。用語「オリゴヌクレオチド」は、そのような形態を全て含むことが意図される。描かれる構造は、止むを得ず、単一の形態を表す。それでも、別途示されない限り、そのような図面は、同様に、対応する形態を含むことが意図される。本明細書中では、用語「又はその塩」が後に続く化合物の遊離酸を示す構造は明示的に、完全に、又は部分的にプロトン化され得る／脱プロトン化され得る／陽イオンと関連し得る全ての形態を含む。特定の例において、１つ以上の特定の陽イオンが識別される。

【0183】

特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物は、水溶液中でナトリウムと共に存在する。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物は、水溶液中でカリウムと共に存在する。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物は、ＰＢＳ中に存在する。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物は、水中に存在する。特定のそのような実施形態において、溶液のｐＨは、所望のｐＨを達成するために、ＮａＯＨ及び／又はＨＣｌで調整される。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物又は組成物は、インビトロＩＣ_５０が、２μＭ未満、１．５μＭ未満、１μＭ未満、０．９μＭ未満、０．８μＭ未満、０．７μＭ未満、０．６μＭ未満、０．５μＭ未満、０．４μＭ未満、０．３μＭ未満、０．２μＭ未満、０．１μＭ未満、０．０５μＭ未満、０．０４μＭ未満、０．０３μＭ未満、０．０２μＭ未満、又は０．０１μＭ未満の少なくとも１つであることによって、活性である。

【0184】

特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物又は組成物は、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）値若しくはアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）値の増大が、対照動物に対して４倍以下、３倍以下、若しくは２倍以下の少なくとも１つである、又は肝臓、脾臓、若しくは腎臓の重量の増大が、対照動物と比較して３０％以下、２０％以下、１５％以下、１２％以下、１０％以下、５％以下、若しくは２％以下の少なくとも１つであることによって実証されるように、忍容性が高い。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物又は組成物は、対照動物に対して、ＡＬＴ又はＡＳＴの増大がないことによって示されるように、忍容性が高い。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物又は組成物は、対照動物に対して、肝臓、脾臓、又は腎臓の重量の増大がないことによって示されるように、忍容性が高い。

【0185】

特定の実施形態は、前述した実施形態のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容され得るあらゆる塩、及び薬学的に許容され得る担体又は希釈剤の少なくとも１つを含む組成物を提供する。特定の実施形態において、組成物は、粘度が約４０センチポアズ（ｃＰ）未満、約３０センチポアズ（ｃＰ）未満、約２０センチポアズ（ｃＰ）未満、約１５センチポアズ（ｃＰ）未満、又は約１０センチポアズ（ｃＰ）未満である。特定の実施形態において、粘度が前述したいずれかである組成物は、本明細書中で提供される化合物を、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２２５ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２７５ｍｇ／ｍＬ、又は約３００ｍｇ／ｍＬの濃度にて含む。特定の実施形態において、粘度及び／又は化合物濃度が前述したいずれかである組成物は、温度が、室温、又は約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、若しくは約３０℃である。

【0186】

番号を付けた非限定的な実施形態として、以下が挙げられる。

【0187】

実施形態１：特定の実施形態が、８～８０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号８～２８９６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、又は少なくとも１２個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。特定の実施形態が、１２～３０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号８～２８９６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、又は少なくとも１２個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0188】

実施形態２：特定の実施形態が、８～８０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号８～２８９６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。特定の実施形態が、１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号８～２８９６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0189】

実施形態３：特定の実施形態が、配列番号８～２８９６のいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0190】

実施形態４：特定の実施形態が、８～８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、又は１２～３０個の結合ヌクレオシドからなる化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基３０９５～３４５４、３０９５～３１４０、３１５２～３２３６、３１６８～３１８３、３２４８～３３２８、３３１２～３３２８、３３３４～３３９０、３３４８～３３９０、３４０１～３４２０、３４２９～３４５１、３４２９～３４５４、３４７４～３７１９、３４７４～３６４４、３４７８～３４９４、３５０５～３５３１、３５４４～３５５９、３５６８～３６３４、３６７１～３７３６、３６７６～３７１７、３７２１～３７９９、３７４１～３７７１、３７５０～３７７０、３７８２～３７９９、３８３４～３８４９、３８３４～４１５４、３８７７～３８９７、３９０２～３９１７、３９３３～３９６７、３９３３～３９７９、３９８８～４００５、３９８８～４０１７、４０６８～４０９１、４１０３～４１１８、４１２３～４１５５、４１３３～４１５５、４２２０～４２４０、４２２０～４２６４、４２４９～４２６４、４２２２～４２４０、４２９６～４３１１、４３６０～４３７８、４３８９～４４２７、４３８９～４４３１、４４０５～４４４９、４４７６～４４９６、４５１７～４５８８、４５１７～４５５２、４５３７～４５５２、４５７２～４５８８、４６４０～４６７８、４６４０～４８７９、４６４１～４６６７、４８６２～４８７９、４９９１～５００６、４９９１～５３０５、５０２９～５０９８、５０４６～５０９８、５１０４～５１２０、５１２１～５１４１、５１２５～５１４１、５１５６～５２５６、５１５８～５２１７、５２２３～５２４２、５２６７～５３１９、５２６８～５３１９、５３９５～５９５０、５６４６～５６９５、５６５５～５８５８、５７１２～５７５２、５７１２～５７７７、５７５８～５７７７、５７８２～５７９７、５７８２～５８６２、５８０４～５８６２、５８７０～５９１０、５８７１～６００５、５８７０～５９１０、５８７０～５９１１、５９１６～６００７、５９３５～５９５０、５９７４～６００７、６０２９～６０４８、６０２９～６０５５、６０３５～６１６４、６０８４～６０９９、６０８４～６１０４、６１３４～６１６４、６１７０～６２４８、６１７０～６２７５、６１７０～６２７７、６１９１～６２１８、６２２１～６２４３、６２４６～６２７５、６２８４～６３５０、６２８４～６３５２、６２９８～６３７２、６３５７～６３７２、６３８８～６４０６、６４２２～６４９３、６４２２～６４９７、６４２６～６６２１、６５６７～６７５８、６５６７～６５８２、６５９７～６６５３、６６２６～６６５３、６７１０～６７７９、６７８４～６８１１、６７８５～６８００、６７９５～６８１１、６９１３～６９３０、６９１４～６９２９、６９１４～６９３０、６９１５～６９３０、７１０１～７１３８、７１０１～７４４１、７１２５～７１４５、７４２６～７４４１、７４７３～７４９４、７４７３～７４９８、７４８１～７４９８、７５２６～７５４３、７５５０～７５６５、７５５０～７６３４、７５６３～７６９９、７６４３～７６７６、７６８０～７６９８、７６８０～７６９９、７７０８～７７２３、７７５１～７８１９、７７６８～７７９６、７８２８～７８６６、７８３４～７９６９、７９３８～７９６８、７９３８～７９６９、７９７３～７９９４、８０１７～８０３２、８０３９～８１８６、８０３９～８０６５、８０４０～８０６５、８１２１～８１５６、８１２５～８１５１、８１６４～８１８５、８１６４～８１８６、８２０５～８２９７、８２０５～８２２０、８２３６～８２５２、８２３６～８２７１、８２５６～８２９４、８２７９～８２９７、８４８７～８５０２、８４８７～８６２７、８５２９～８５７９、８５８７～８６２８、８６３６～８７３２、８６４３～８９１０、８７４４～８７６２、８７８６～８９１０、８９３９～９０２７、８９３９～８９９６、９０００～９０２７、９０５７～９０９６、９０８０～９２３０、９１１０～９１７３、９１８８～９２４０、９２５６～９２７５、９３１２～９３６５、９３７２～９４０１、９３７３～９３９４、９４１０～９４４６、９４１０～９４９１、９４７６～９５５５、９４９７～９５５５、９５８８～９６７８、９５８８～９６８１、９７１２～９７３７、９７１２～９７４２、９７５１～９８１１、９７５１～１００４０、９８８７～９９０２、９９０８～１００１７、１００２５～１００４０、１００５８～１００７９、１０１１２～１０１６０、１０１２４～１０１６０、１０１３８～１０１６０、１０１８０～１０２２７、１０１８０～１０２３３、１０２５８～１０２７９、１０２９２～１０３１０、１０２９３～１０３１０、１０３３５～１０３７５、１０３３５～１０５３８、１０３８０～１０５３８、１０５５４～１０５６９、１０５８４～１０５９９、１０７２８～１０７４５、１０８３１～１０８７０、１０９３０～１０９４６、１０９３１～１０９４６、１０９７０～１０９９３、１０９７１～１１０１５、１１００～１１０１５、１１０３０～１１０４５、１１０７３～１１０９４、１１０７４～１１０９４、１１１１５～１１１３２、１１１１７～１１１３２、１１１５５～１１１７１、１１２１０～１１２２８、１１２１０～１１２７６、１１２３５～１１２７６、１１２９０～１１３２３、１１３０８～１１３２３、１１３８４～１１４０７、１１３８５～１１４４３、１１４２８～１１４４３、１１４６８～１１５２９、１１５４２～１１６０５、１１６２１～１１６３６、１１６２１～１１６３８、１１６２１～１１６６８、１１６５２～１１６６８、１１７４２～１１８０８、１１７４２～１１８１１、１１８５３～１１８８１、１１８５３～１１９０９、１１８９２～１１９１２、１１９２４～１１９４０、１１９２５～１２２２６、１１９５３～１２０２７、１２０３８～１２２２６、１２２３８～１２２７０、１２３３７～１２５３１、１２３３７～１２３６８、１２４１０～１２４４８、１２４６５～１２５３１、１２５９８～１２６４２、１２５９８～１２７４２、１２６４７～１２７４２、１２７５８～１２８３２、１２７６１～１２８３２、１２８６２～１２９０４、１３５４８～１３６２７、１３５５１～１３６５４、１３６３８～１３６７４、１３６８８～１３７９８、１３７０４～１３７９８、１３８１３～１３９３２、１３９４９～１４０６４、１３９５１～１３９６９、１３９７５～１４０６４、１４０７７～１４１０７、１４０８９～１４１０７、１４１２６～１４１４７、１４１６５～１４２２１、１４１６６～１４２２１、１４２４３～１４２９８、１４２４３～１４２９９、１４３１５～１４３３６、１４３１６～１４３３６、１４３６２～１４４１４、１４４３２～１４４５４、１４４６１～１４５１４、１４４６５～１４５１４、１４５４１～１４８１５、１４５４１～１４６３６、１４７２４～１４７４６、１４００～１４８１５、１４９０５～１４９５１、１４９１６～１４９５１、１５０１９～１５０３９、１５０２２～１５０３９、１５１７０～１５１８５、１５２００～１５２３２、１５２１１～１５２６８、１５２４４～１５２６８、１５２７９～１５２９５、１５２７９～１５３９９、１５３１２～１５３４３、１５３５０～１５３９９、１５４０５～１５４６０、１５４９２～１５５２６、１５５７０～１５５８６、１５６３３～１５８０８、１５６４１～１５６５７、１５６４３～１５７１１、１５７１６～１５７６５、１５７７１～１５８０２、１６１１６～１６１４４、１６１１６～１６１４９、１６１８９～１６２０６、１６１８９～１６３４２、１６２１８～１６２４０、１６２５４～１６３１０、１６３２７～１６３５２、１６３７７～１６３９７、１６３７７～１６４００、１６４０７～１６４３９、１６４０７～１６４４０、１６４６１～１６４７６、１６５３３～１６５４８、１６７５５～１６７７０、１６８９５～１６９２０、１６９０５～１６９２０、１６９５６～１６９８４、１６９５６～１７０９２、１７０１４～１７０３４、１７１３５～１７１５９、１７０４１～１７０６２、１７０７７～１７０９２、１７１３５～１７１５９、１７２２７～１７２５４、１７６７２～１７７９５、１７６７５～１７８７２、１７８０２～１７８１７、１７８５７～１７８７２、１７９０９～１７９４５、１７９０９～１７９７１、１７９５３～１７９７１、１７９５４～１７９７１、１７９８４～１８０６１、１７９８５～１８０４８、１８０７５～１８１１７、１８０８７～１８１１５、１８１３８～１８１６０、１８１７６～１８１９３、１８５０５～１８５５５、１８５０６～１８５３６、１８５８５～１８６００、１８６５８～１８７１２、１８６６２～１８７６２、１８７２０～１８７６３、１８７９８～１８８６４、１８８７１～１８８８８、１８９０１～１８９４０、１８９２５～１８９４０、１８９５８～１８９８３、１８９５８～１９０１３、１９３８８～１９４６０、１９４６７～１９５１３、１９４７４～１９５０５、１９５３１～１９６２６、１９５３３～１９６２６、１９６４９～１９７１７、１９６４９～１９７２６、１９７３１～１９８０１、１９７３１～１９８４２、１９８１５～１９８７５、１９８６０～１９９５１、１９８８７～１９９５１、１９９７０～１９９８５、１９９７０～２００５４、１９９９９～２００２４、２００３７～２００６１、２００８７～２０１０２、２０１０９～２０１５３、２００８７～２０２０７、２０１７２～２０２１２、２０３５６～２０４３８、２０２４８～２０４３７、２０２４８～２０２６４、２０４７０～２０５０８、２０４８１～２０５０７、２０５７１～２０６２３、２０５７１～２０６４４、２０６８５～２０７００、２０７０６～２１０３２、２０７０６～２０７７２、２０７８１～２０８５９、２０８６９～２０９８４、２０９９０～２１０３３、２１０６５～２１１０２、２１０６５～２１２６３、２１０９２～２１６３２、２１２７６～２１５００、２１５１７～２１６３２、２１９８９～２２０３４、２２０５９～２２０８７、又は２２１６４～２２２０９の等しい長さ部分と相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を有し、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号２と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％相補的である。

【0191】

実施形態５：特定の実施形態が、８～８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基３０９５～３４５４、３０９５～３１４０、３１５２～３２３６、３１６８～３１８３、３２４８～３３２８、３３１２～３３２８、３３３４～３３９０、３３４８～３３９０、３４０１～３４２０、３４２９～３４５１、３４２９～３４５４、３４７４～３７１９、３４７４～３６４４、３４７８～３４９４、３５０５～３５３１、３５４４～３５５９、３５６８～３６３４、３６７１～３７３６、３６７６～３７１７、３７２１～３７９９、３７４１～３７７１、３７５０～３７７０、３７８２～３７９９、３８３４～３８４９、３８３４～４１５４、３８７７～３８９７、３９０２～３９１７、３９３３～３９６７、３９３３～３９７９、３９８８～４００５、３９８８～４０１７、４０６８～４０９１、４１０３～４１１８、４１２３～４１５５、４１３３～４１５５、４２２０～４２４０、４２２０～４２６４、４２４９～４２６４、４２２２～４２４０、４２９６～４３１１、４３６０～４３７８、４３８９～４４２７、４３８９～４４３１、４４０５～４４４９、４４７６～４４９６、４５１７～４５８８、４５１７～４５５２、４５３７～４５５２、４５７２～４５８８、４６４０～４６７８、４６４０～４８７９、４６４１～４６６７、４８６２～４８７９、４９９１～５００６、４９９１～５３０５、５０２９～５０９８、５０４６～５０９８、５１０４～５１２０、５１２１～５１４１、５１２５～５１４１、５１５６～５２５６、５１５８～５２１７、５２２３～５２４２、５２６７～５３１９、５２６８～５３１９、５３９５～５９５０、５６４６～５６９５、５６５５～５８５８、５７１２～５７５２、５７１２～５７７７、５７５８～５７７７、５７８２～５７９７、５７８２～５８６２、５８０４～５８６２、５８７０～５９１０、５８７１～６００５、５８７０～５９１０、５８７０～５９１１、５９１６～６００７、５９３５～５９５０、５９７４～６００７、６０２９～６０４８、６０２９～６０５５、６０３５～６１６４、６０８４～６０９９、６０８４～６１０４、６１３４～６１６４、６１７０～６２４８、６１７０～６２７５、６１７０～６２７７、６１９１～６２１８、６２２１～６２４３、６２４６～６２７５、６２８４～６３５０、６２８４～６３５２、６２９８～６３７２、６３５７～６３７２、６３８８～６４０６、６４２２～６４９３、６４２２～６４９７、６４２６～６６２１、６５６７～６７５８、６５６７～６５８２、６５９７～６６５３、６６２６～６６５３、６７１０～６７７９、６７８４～６８１１、６７８５～６８００、６７９５～６８１１、６９１３～６９３０、６９１４～６９２９、６９１４～６９３０、６９１５～６９３０、７１０１～７１３８、７１０１～７４４１、７１２５～７１４５、７４２６～７４４１、７４７３～７４９４、７４７３～７４９８、７４８１～７４９８、７５２６～７５４３、７５５０～７５６５、７５５０～７６３４、７５６３～７６９９、７６４３～７６７６、７６８０～７６９８、７６８０～７６９９、７７０８～７７２３、７７５１～７８１９、７７６８～７７９６、７８２８～７８６６、７８３４～７９６９、７９３８～７９６８、７９３８～７９６９、７９７３～７９９４、８０１７～８０３２、８０３９～８１８６、８０３９～８０６５、８０４０～８０６５、８１２１～８１５６、８１２５～８１５１、８１６４～８１８５、８１６４～８１８６、８２０５～８２９７、８２０５～８２２０、８２３６～８２５２、８２３６～８２７１、８２５６～８２９４、８２７９～８２９７、８４８７～８５０２、８４８７～８６２７、８５２９～８５７９、８５８７～８６２８、８６３６～８７３２、８６４３～８９１０、８７４４～８７６２、８７８６～８９１０、８９３９～９０２７、８９３９～８９９６、９０００～９０２７、９０５７～９０９６、９０８０～９２３０、９１１０～９１７３、９１８８～９２４０、９２５６～９２７５、９３１２～９３６５、９３７２～９４０１、９３７３～９３９４、９４１０～９４４６、９４１０～９４９１、９４７６～９５５５、９４９７～９５５５、９５８８～９６７８、９５８８～９６８１、９７１２～９７３７、９７１２～９７４２、９７５１～９８１１、９７５１～１００４０、９８８７～９９０２、９９０８～１００１７、１００２５～１００４０、１００５８～１００７９、１０１１２～１０１６０、１０１２４～１０１６０、１０１３８～１０１６０、１０１８０～１０２２７、１０１８０～１０２３３、１０２５８～１０２７９、１０２９２～１０３１０、１０２９３～１０３１０、１０３３５～１０３７５、１０３３５～１０５３８、１０３８０～１０５３８、１０５５４～１０５６９、１０５８４～１０５９９、１０７２８～１０７４５、１０８３１～１０８７０、１０９３０～１０９４６、１０９３１～１０９４６、１０９７０～１０９９３、１０９７１～１１０１５、１１００～１１０１５、１１０３０～１１０４５、１１０７３～１１０９４、１１０７４～１１０９４、１１１１５～１１１３２、１１１１７～１１１３２、１１１５５～１１１７１、１１２１０～１１２２８、１１２１０～１１２７６、１１２３５～１１２７６、１１２９０～１１３２３、１１３０８～１１３２３、１１３８４～１１４０７、１１３８５～１１４４３、１１４２８～１１４４３、１１４６８～１１５２９、１１５４２～１１６０５、１１６２１～１１６３６、１１６２１～１１６３８、１１６２１～１１６６８、１１６５２～１１６６８、１１７４２～１１８０８、１１７４２～１１８１１、１１８５３～１１８８１、１１８５３～１１９０９、１１８９２～１１９１２、１１９２４～１１９４０、１１９２５～１２２２６、１１９５３～１２０２７、１２０３８～１２２２６、１２２３８～１２２７０、１２３３７～１２５３１、１２３３７～１２３６８、１２４１０～１２４４８、１２４６５～１２５３１、１２５９８～１２６４２、１２５９８～１２７４２、１２６４７～１２７４２、１２７５８～１２８３２、１２７６１～１２８３２、１２８６２～１２９０４、１３５４８～１３６２７、１３５５１～１３６５４、１３６３８～１３６７４、１３６８８～１３７９８、１３７０４～１３７９８、１３８１３～１３９３２、１３９４９～１４０６４、１３９５１～１３９６９、１３９７５～１４０６４、１４０７７～１４１０７、１４０８９～１４１０７、１４１２６～１４１４７、１４１６５～１４２２１、１４１６６～１４２２１、１４２４３～１４２９８、１４２４３～１４２９９、１４３１５～１４３３６、１４３１６～１４３３６、１４３６２～１４４１４、１４４３２～１４４５４、１４４６１～１４５１４、１４４６５～１４５１４、１４５４１～１４８１５、１４５４１～１４６３６、１４７２４～１４７４６、１４００～１４８１５、１４９０５～１４９５１、１４９１６～１４９５１、１５０１９～１５０３９、１５０２２～１５０３９、１５１７０～１５１８５、１５２００～１５２３２、１５２１１～１５２６８、１５２４４～１５２６８、１５２７９～１５２９５、１５２７９～１５３９９、１５３１２～１５３４３、１５３５０～１５３９９、１５４０５～１５４６０、１５４９２～１５５２６、１５５７０～１５５８６、１５６３３～１５８０８、１５６４１～１５６５７、１５６４３～１５７１１、１５７１６～１５７６５、１５７７１～１５８０２、１６１１６～１６１４４、１６１１６～１６１４９、１６１８９～１６２０６、１６１８９～１６３４２、１６２１８～１６２４０、１６２５４～１６３１０、１６３２７～１６３５２、１６３７７～１６３９７、１６３７７～１６４００、１６４０７～１６４３９、１６４０７～１６４４０、１６４６１～１６４７６、１６５３３～１６５４８、１６７５５～１６７７０、１６８９５～１６９２０、１６９０５～１６９２０、１６９５６～１６９８４、１６９５６～１７０９２、１７０１４～１７０３４、１７１３５～１７１５９、１７０４１～１７０６２、１７０７７～１７０９２、１７１３５～１７１５９、１７２２７～１７２５４、１７６７２～１７７９５、１７６７５～１７８７２、１７８０２～１７８１７、１７８５７～１７８７２、１７９０９～１７９４５、１７９０９～１７９７１、１７９５３～１７９７１、１７９５４～１７９７１、１７９８４～１８０６１、１７９８５～１８０４８、１８０７５～１８１１７、１８０８７～１８１１５、１８１３８～１８１６０、１８１７６～１８１９３、１８５０５～１８５５５、１８５０６～１８５３６、１８５８５～１８６００、１８６５８～１８７１２、１８６６２～１８７６２、１８７２０～１８７６３、１８７９８～１８８６４、１８８７１～１８８８８、１８９０１～１８９４０、１８９２５～１８９４０、１８９５８～１８９８３、１８９５８～１９０１３、１９３８８～１９４６０、１９４６７～１９５１３、１９４７４～１９５０５、１９５３１～１９６２６、１９５３３～１９６２６、１９６４９～１９７１７、１９６４９～１９７２６、１９７３１～１９８０１、１９７３１～１９８４２、１９８１５～１９８７５、１９８６０～１９９５１、１９８８７～１９９５１、１９９７０～１９９８５、１９９７０～２００５４、１９９９９～２００２４、２００３７～２００６１、２００８７～２０１０２、２０１０９～２０１５３、２００８７～２０２０７、２０１７２～２０２１２、２０３５６～２０４３８、２０２４８～２０４３７、２０２４８～２０２６４、２０４７０～２０５０８、２０４８１～２０５０７、２０５７１～２０６２３、２０５７１～２０６４４、２０６８５～２０７００、２０７０６～２１０３２、２０７０６～２０７７２、２０７８１～２０８５９、２０８６９～２０９８４、２０９９０～２１０３３、２１０６５～２１１０２、２１０６５～２１２６３、２１０９２～２１６３２、２１２７６～２１５００、２１５１７～２１６３２、２１９８９～２２０３４、２２０５９～２２０８７、又は２２１６４～２２２０９の範囲内と相補的な核酸塩基配列を有し、前記修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％相補的である。

【0192】

実施形態６：特定の実施形態が、８～８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基１～４６、５８～１４２、１～１４２、７４～８９、１５４～１９７、１５４～２３４、２００～２３２、２１８～２３４、２４０～３４５、２５４～２６９、３５４～７４６、３５４～８３０、５１９～５３４、５６５～５８０、６０３～６２８、６９３～７１６、７３４～７５０、７３４～８３０、７４９～８２８、８３５～８６２、８３５～９５７、９６６～１０４４、１０１７～１０４３、１０５４～１１０６、１０５５～１０７０、１０７５～１１６９、１０７４～１１３２、１１３６～１１６９、１１７５～１２１８、１１８０～１２１７、１２５０～１２９２、１２５１～１２７９、１２９６～１１４６、１２９６～１４４８、１３０８～１４４８、１４６１～１４８１、１４６１～１５１９、１４６１～１６４７、１４６１～１６４６、１４８３～１５３５、１５３８～１６４６、１５４４～１５６１、１５９７～１６４５、１６５４～１６８５、１６５４～１８１７、１７０２～１８１７、１７０５～１７４１、１７４８～２２１１、２１７４～２２１９、２２４０～２２７２、２２４４～２２７２、２３４９～２３７０、２３５０～２３７１、又は２３７８～２３９４の等しい長さ部分と１００％相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を有し、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％相補的である。

【0193】

実施形態７：特定の実施形態が、８～８０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基１～４６、５８～１４２、１～１４２、７４～８９、１５４～１９７、１５４～２３４、２００～２３２、２１８～２３４、２４０～３４５、２５４～２６９、３５４～７４６、３５４～８３０、５１９～５３４、５６５～５８０、６０３～６２８、６９３～７１６、７３４～７５０、７３４～８３０、７４９～８２８、８３５～８６２、８３５～９５７、９６６～１０４４、１０１７～１０４３、１０５４～１１０６、１０５５～１０７０、１０７５～１１６９、１０７４～１１３２、１１３６～１１６９、１１７５～１２１８、１１８０～１２１７、１２５０～１２９２、１２５１～１２７９、１２９６～１１４６、１２９６～１４４８、１３０８～１４４８、１４６１～１４８１、１４６１～１５１９、１４６１～１６４７、１４６１～１６４６、１４８３～１５３５、１５３８～１６４６、１５４４～１５６１、１５９７～１６４５、１６５４～１６８５、１６５４～１８１７、１７０２～１８１７、１７０５～１７４１、１７４８～２２１１、２１７４～２２１９、２２４０～２２７２、２２４４～２２７２、２３４９～２３７０、２３５０～２３７１、又は２３７８～２３９４の範囲内と相補的な核酸塩基配列を有し、前記修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％相補的である。

【0194】

実施形態８：特定の実施形態が、１２～３０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基３４３９～３４５４、３５５２～３５６７、３７５４～３７６９、３９６３～３９７８、４４０６～４４２１、４１２３～４１３８、４１３９～４１５４、４９９１～５００６、５０４５～５０６０、５６６２～５６７７、６４７６～６４９１、６４７８～６４９３、１７９９２～１８００７、２１１３８～２１１５３、２１４１５～２１４３０、２１４４２～２１４５７、又は２１５９７～２１６１２の等しい長さ部分と１００％相補的な少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６個の連続核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を有し、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号２と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％相補的である。

【0195】

実施形態９：特定の実施形態が、１２～３０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２８６、８１７、９８３、１２１５、７４７、４３、３５５、１６０２、２０１、７３４、１２４９、２０８、５１３、１４４９、１４４８、１５９５、及び８１９のいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する。

【0196】

実施形態１０：特定の実施形態が、配列番号２８６、８１７、９８３、１２１５、７４７、４３、３５５、１６０２、２０１、７３４、１２４９、２０８、５１３、１４４９、１４４８、１５９５、及び８１９のいずれか１つからなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0197】

実施形態１１：特定の実施形態が、実施形態１～６の化合物を提供し、
オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの全長にわたって、配列番号２と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％相補的である。

【0198】

実施形態１２：特定の実施形態が、先の実施形態のいずれか１つの化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合、修飾糖部分を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシド、及び修飾核酸塩基を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシドから選択される少なくとも１つの修飾を含む。

【0199】

実施形態１３：特定の実施形態が、実施形態１２の化合物を提供し、修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合である。

【0200】

実施形態１４：特定の実施形態が、実施形態１２又は１３の化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが、２’－置換ヌクレオシド又は二環式ヌクレオシドである。

【0201】

実施形態１５：特定の実施形態が、実施形態１４の化合物を提供し、二環式ヌクレオシドの二環式糖部分は：４’－（ＣＨ_２）－Ｏ－２’（ＬＮＡ）；４’－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－２’（ＥＮＡ）；及び４’－ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ－２’（ｃＥｔ）からなる群から選択される。

【0202】

実施形態１６：特定の実施形態が、実施形態１２～１５のいずれか１つの化合物を提供し、修飾ヌクレオシドは、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシドである。

【0203】

実施形態１７：特定の実施形態が、実施形態１２～１６のいずれか１つの化合物を提供し、修飾核酸塩基は、５－メチルシトシンである。

【0204】

実施形態１８：特定の実施形態が、実施形態１～１７のいずれか１つの化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは：
結合２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び
結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を有し、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメント及び３’ウイングセグメントに直接隣接して、且つそれらの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む、

【0205】

実施形態１９：特定の実施形態が、請求項１～１８のいずれか一項の化合物を提供し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドの修飾糖部分は、２’－Ｏ－Ｍｅ、２’－ＭＯＥ、及びｃＥｔ糖部分から選択される。

【0206】

実施形態２０：特定の実施形態が、請求項１～１９のいずれか１つの化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは：
１０個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
３個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び
３個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドを含み；各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。

【0207】

実施形態２１：特定の実施形態が、請求項１～２０のいずれか一項の化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは：
１０個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
３個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び
３個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドを含み、少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。

【0208】

実施形態２２：特定の実施形態が、先の実施形態のいずれかの化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは：
９個の結合２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
３個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び
４個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に位置し、５’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドを含み；３’ウイングセグメントのヌクレオシドの糖部分は、５’－ｃＥｔ－ｃＥｔ－ｃＥｔ－ＭＯＥ－３’であり；各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。

【0209】

実施形態２３：特定の実施形態が、先の実施形態のいずれかの化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは：
９個の結合２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
３個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び
４個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に位置し、５’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドを含み；３’ウイングセグメントのヌクレオシドの各糖部分は、ｃＥｔ及び２’－ＭＯＥ糖部分から選択され；各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。

【0210】

実施形態２４：特定の実施形態は、先の実施形態のいずれか１つの化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは：
１０個の結合ヌクレオシドからなるギャップセグメント；
３個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び
４個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に位置し、ギャップセグメントは、５’～１つのデオキシ、１つの２’－Ｏ－メチルヌクレオシド、及び８つのデオキシヌクレオシド～３’からなり、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドを含み；各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。

【0211】

実施形態２５：実施形態２４：特定の実施形態が、先の実施形態のいずれか１つの化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは：
１０個の結合ヌクレオシドからなるギャップセグメント；
３個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び
４個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に位置し、ギャップセグメントのヌクレオシドは、デオキシヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、及び２’－ＭＯＥヌクレオシドから選択され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドを含み；各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。

【0212】

実施形態２６：特定の実施形態は、実施形態１～２５のいずれか１つの化合物を提供し、化合物は、一本鎖である。

【0213】

実施形態２７：特定の実施形態が、実施形態１～２５のいずれか１つの化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、第２のオリゴヌクレオチドにハイブリダイズして、二本鎖アンチセンス化合物を形成する。

【0214】

実施形態２８：特定の実施形態が、実施形態１～２７のいずれか１つの化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオチドの少なくとも１つが、リボヌクレオチドである。

【0215】

実施形態２９：特定の実施形態が、実施形態１～２７のいずれか１つの化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオチドの少なくとも１つが、デオキシリボヌクレオチドである。

【0216】

実施形態３０：特定の実施形態が、実施形態１～２３のいずれか１つの化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合ヌクレオシドからなる。

【0217】

実施形態３１：特定の実施形態が、実施形態１～３０のいずれか１つの化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の結合ヌクレオシドからなる。

【0218】

実施形態３２：特定の実施形態が、実施形態１～３０のいずれか１つの化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合ヌクレオシドからなる。

【0219】

実施形態３３：特定の実施形態は、１６個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２８６、８１７、９８３、１２１５、７４７、４３、３５５、１６０２、２０１、７３４、１２４９、２０８、５１３、１４４９、１４４８、１５９５、及び８１９のいずれか１つから選択される核酸塩基配列を有し、修飾オリゴヌクレオチドは：
結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び
結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む。

【0220】

実施形態３４：特定の実施形態が、１６個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２８６、８１７、９８３、１２１５、７４７、４３、３５５、１６０２、２０１、７３４、１２４９、２０８、５１３、１４４９、１４４８、及び１５９５のいずれか１つから選択される核酸塩基配列を有し、修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
３個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び
３個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に位置し、５’ウイングセグメント及び３’ウイングセグメントは、ｃＥｔ糖を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。

【0221】

実施形態３５：特定の実施形態が、１６個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号８１９からなる核酸塩基配列を有し、修飾オリゴヌクレオチドは：
９個の結合２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
３個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び
４個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に位置し、５’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔ糖を含み；３’ウイングセグメントのヌクレオシドの糖残基は、５’－ｃＥｔ－ｃＥｔ－ｃＥｔ－ＭＯＥ－３’であり；各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。

【0222】

実施形態３６：特定の実施形態が、１６個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを提供し、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１５９５からなる核酸塩基配列を有し、修飾オリゴヌクレオチドは：
１０個の結合ヌクレオシドからなるギャップセグメント；
３個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び
４個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に位置し、ギャップセグメントは、５’～１つのデオキシ、１つの２’－Ｏ－メチルヌクレオシド、及び８つのデオキシヌクレオシド～３’からなり、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔ糖を含み；各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。

【0223】

実施形態３７：特定の実施形態が、コンジュゲート基を含む、先のいずれかの実施形態の化合物を提供する。

【0224】

実施形態３８：特定の実施形態が、実施形態３７の化合物を提供し、コンジュゲート基は、１～３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含むＧａｌＮＡｃクラスターを含む。

【0225】

実施形態３９：特定の実施形態が、実施形態３７又は実施形態３８の化合物を提供し、コンジュゲート基は、単結合からなるコンジュゲートリンカーを含む。

【0226】

実施形態４０：特定の実施形態が、実施形態３７～３９のいずれか１つの化合物を提供し、コンジュゲート基は、開裂可能リンカーを含む。

【0227】

実施形態４１：特定の実施形態が、実施形態３７～４０のいずれか１つの化合物を提供し、コンジュゲート基は、１～３個のリンカー－ヌクレオシドを含むコンジュゲートリンカーを含む。

【0228】

実施形態４２：特定の実施形態が、実施形態３７～４１のいずれか１つの化合物を提供し、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドの５’－末端にて修飾オリゴヌクレオチドに付着されている。

【0229】

実施形態４２：特定の実施形態が、実施形態３７～４１のいずれか１つの化合物を提供し、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドの３’－末端にて修飾オリゴヌクレオチドに付着されている。

【0230】

実施形態４３：特定の実施形態が、以下の化学構造を有する化合物又はその塩を提供する：

【化37】

【0231】

実施形態４４：特定の実施形態が、以下の化学構造を有する化合物又はその塩を提供する：

【化38】

【0232】

実施形態４５：特定の実施形態が、以下の化学構造を有する化合物又はその塩を提供する：

【化39】

【0233】

実施形態４６：特定の実施形態が、以下の化学構造を有する化合物又はその塩を提供する：

【化40】

【0234】

実施形態４７：特定の実施形態が、以下の化学構造を有する化合物又はその塩を提供する：

【化41】

【0235】

実施形態４８：特定の実施形態が、以下の化学構造を有する化合物又はその塩を提供する：

【化42】

【0236】

実施形態４９：特定の実施形態が、以下の化学構造を有する化合物又はその塩を提供する：

【化43】

【0237】

実施形態５０：特定の実施形態が、以下の化学構造を有する化合物又はその塩を提供する：

【化44】

【0238】

実施形態５１：特定の実施形態が、以下の化学構造を有する化合物又はその塩を提供する：

【化45】

【0239】

実施形態５２：特定の実施形態が、以下の化学構造を有する化合物又はその塩を提供する：

【化46】

【0240】

実施形態５３：特定の実施形態が、以下の化学構造を有する化合物又はその塩を提供する：

【化47】

【0241】

実施形態５４：特定の実施形態が、以下の化学構造を有する化合物又はその塩を提供する：

【化48】

【0242】

実施形態５５：特定の実施形態が、以下の化学構造を有する化合物又はその塩を提供する：

【化49】

【0243】

実施形態５６：特定の実施形態が、以下の化学構造を有する化合物又はその塩を提供する：

【化50】

【0244】

実施形態５７：特定の実施形態が、以下の化学構造を有する化合物又はその塩を提供する：

【化51】

【0245】

実施形態５８：特定の実施形態が、以下の化学構造を有する化合物又はその塩を提供する：

【化52】

【0246】

実施形態５９：特定の実施形態が、以下の化学構造を有する化合物又はその塩を提供する：

【化53】

【0247】

実施形態６０：特定の実施形態が、以下の化学構造を有する化合物又はその塩を提供する：

【化54】

【0248】

実施形態６１：特定の実施形態が、実施形態４３～６０のいずれか１つの化合物を提供し、化合物は、ナトリウム塩である。

【0249】

実施形態６２：特定の実施形態が、実施形態４３～６０のいずれか１つの化合物を提供し、化合物は、カリウム塩である。

【0250】

実施形態６３：特定の実施形態が、実施形態１～６２のいずれか１つの化合物のキラル富化集団を提供し、集団は、特定の立体化学的配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオアートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドを有する化合物が富化されている。

【0251】

実施形態６４：特定の実施形態が、実施形態６３のキラル富化集団を提供し、集団は、（Ｓｐ）立体配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオアートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドを有する化合物が富化されている。

【0252】

実施形態６５：特定の実施形態が、実施形態６３又は実施形態６４のキラル富化集団を提供し、集団は、（Ｒｐ）立体配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオアートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドを有する化合物が富化されている。

【0253】

実施形態６６：特定の実施形態が、請求項６３のキラル富化集団を提供し、集団は、各ホスホロチオアートヌクレオシド間結合に、特定の、独立して選択された立体化学的配置を有する修飾オリゴヌクレオチドを有する化合物が富化されている。

【0254】

実施形態６７：特定の実施形態が、実施形態６６のキラル富化集団を提供し、集団は、各ホスホロチオアートヌクレオシド間結合に（Ｓｐ）立体配置を有する修飾オリゴヌクレオチドを有するオリゴマー化合物が富化されている。

【0255】

実施形態６８：特定の実施形態が、実施形態６６のキラル富化集団を提供し、集団は、各ホスホロチオアートヌクレオシド間結合に（Ｒｐ）立体配置を有する修飾オリゴヌクレオチドを有するオリゴマー化合物が富化されている。

【0256】

実施形態６９：特定の実施形態が、実施形態６３又は６６のキラル富化集団を提供し、集団は、少なくとも３つの連続ホスホロチオアートヌクレオシド間結合を、５’～３’方向にＳｐ－Ｓｐ－Ｒｐ立体配置で有する修飾オリゴヌクレオチドを有するオリゴマー化合物が富化されている。

【0257】

実施形態７０：特定の実施形態が、実施形態６９のいずれかの修飾オリゴヌクレオチドを有する化合物の集団を提供し、修飾オリゴヌクレオチドのホスホロチオアートヌクレオシド間結合は全て、立体不規則的である。

【0258】

実施形態７１：特定の実施形態が、実施形態１～７０のいずれか１つの化合物、及び薬学的に許容され得る担体を含む組成物を提供する。

【0259】

実施形態７２：特定の実施形態が、治療に用いられる、先のいずれかの実施形態の化合物を含む組成物を提供する。

【0260】

実施形態７３：特定の実施形態が、個体においてＨＳＤ１７Ｂ１３と関連する疾患を処置し、予防し、又は寛解させる方法であって、個体に、ＨＳＤ１７Ｂ１３と相補的な化合物を投与することによって疾患を処置し、予防し、又は寛解させることを含む方法を提供する。

【0261】

実施形態７４：特定の実施形態が、実施形態１～７０の化合物又は実施形態７１若しくは実施形態７２の組成物を個体に投与する方法を提供する。

【0262】

実施形態７５：特定の実施形態が、実施形態７３又は７４の方法を提供し、個体は、肝疾患、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝臓脂肪症、肝細胞癌、アルコール肝疾患、ＨＣＶ肝炎、慢性肝炎、遺伝性血色素沈着症、又は原発性硬化性胆管炎を患っている。

【0263】

実施形態７６：特定の実施形態が、実施形態７３又は実施形態７４の方法を提供し、化合物は、アンチセンス化合物である。

【0264】

実施形態７７：特定の実施形態が、実施形態７３～７６のいずれかの方法を提供し、化合物を投与することが、肝障害、脂肪症、肝線維症、肝炎、肝臓の瘢痕若しくは肝硬変、肝不全、肝腫大、トランスアミナーゼ上昇、又は肝脂肪蓄積を個体において寛解させる。

【0265】

実施形態７８：特定の実施形態が、細胞におけるＨＳＤ１７Ｂ１３の発現を阻害する方法であって、細胞を、ＨＳＤ１７Ｂ１３と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物と接触させることによって、細胞におけるＨＳＤ１７Ｂ１３の発現を阻害することを含む方法を提供する。

【0266】

実施形態７９：特定の実施形態が、実施形態７８の方法を提供し、細胞は、個体の肝臓内のものである。

【0267】

実施形態８０：特定の実施形態が、実施形態７９の方法を提供し、個体は、肝疾患、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝臓脂肪症、肝細胞癌、アルコール肝疾患、ＨＣＶ肝炎、慢性肝炎、遺伝性血色素沈着症、又は原発性硬化性胆管炎を患っている、又は患うリスクがある。

【0268】

実施形態８１：特定の実施形態が、肝障害、脂肪症、肝線維症、肝炎、肝臓の瘢痕若しくは肝硬変、肝不全、肝腫大、トランスアミナーゼ上昇、又は肝脂肪蓄積を個体において寛解させ、和らげ、又は阻害する方法であって、ＨＳＤ１７Ｂ１３と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を個体に投与することによって、肝障害、脂肪症、肝線維症、肝炎、肝臓の瘢痕若しくは肝硬変、肝不全、肝腫大、トランスアミナーゼ上昇、又は肝脂肪蓄積を個体において和らげ、又は阻害することを含む方法を提供する。

【0269】

実施形態８２：特定の実施形態が、実施形態８１の方法を提供し、個体は、肝疾患、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝臓脂肪症、肝細胞癌、アルコール肝疾患、ＨＣＶ肝炎、慢性肝炎、遺伝性血色素沈着症、又は原発性硬化性胆管炎を患っている、又は患うリスクがある。

【0270】

実施形態８３：特定の実施形態が、実施形態７８～８２のいずれか１つの方法を提供し、化合物は、アンチセンス化合物である。

【0271】

実施形態８４：特定の実施形態が、実施形態７８～８３のいずれか１つの方法を提供し、化合物は、実施形態１～７０のいずれか１つの化合物、又は実施形態７１若しくは実施形態７２の組成物である。

【0272】

実施形態８５：特定の実施形態が、実施形態８３又は実施形態８４の方法を提供し、化合物又は組成物は、非経口的に投与される。

【0273】

実施形態８６：特定の実施形態が、ＨＳＤ１７Ｂ１３と関連する疾患を処置する、予防する、又は寛解させるための、ＨＳＤ１７Ｂ１３と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物の使用を提供する。

【0274】

実施形態８７：特定の実施形態が、実施形態８６の使用を提供し、疾患は、肝疾患、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝臓脂肪症、肝細胞癌、アルコール肝疾患、ＨＣＶ肝炎、慢性肝炎、遺伝性血色素沈着症、又は原発性硬化性胆管炎である。

【0275】

実施形態８８：特定の実施形態が、実施形態８６又は８７の使用を提供し、化合物は、アンチセンス化合物である。

【0276】

実施形態８９：特定の実施形態が、実施形態８６～８８のいずれか１つの使用を提供し、化合物は、実施形態１～７０のいずれか１つの化合物、又は実施形態７１若しくは実施形態７２の組成物である。

【0277】

実施形態９０：特定の実施形態が、ＨＳＤ１７Ｂ１３と関連する疾患を処置し、予防し、又は寛解させるための医薬の製造における、ＨＳＤ１７Ｂ１３と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物の使用を提供する。

【0278】

実施形態９１：特定の実施形態が、実施形態９０の使用を提供し、疾患は、肝疾患、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝臓脂肪症、肝細胞癌、アルコール肝疾患、ＨＣＶ肝炎、慢性肝炎、遺伝性血色素沈着症、又は原発性硬化性胆管炎である。

【0279】

実施形態９２：特定の実施形態が、実施形態９０又は９１の使用を提供し、化合物は、アンチセンス化合物である。

【0280】

実施形態９３：特定の実施形態が、実施形態９０～９２のいずれか１つの使用を提供し、化合物は、実施形態１～７０のいずれか１つの化合物、又は実施形態７１若しくは実施形態７２の組成物である。

【0281】

特定の適応症
本明細書中で提供される特定の実施形態は、ＨＳＤ１７Ｂ１３発現を阻害する方法に関し、これは、ＨＳＤ１７Ｂ１３と関連する疾患を、個体において、ＨＳＤ１７Ｂ１３を標的とする化合物の投与によって処置し、予防し、又は寛解させるのに有用であり得る。特定の実施形態において、化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１３特異的阻害剤であり得る。特定の実施形態において、化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１３を標的とするアンチセンス化合物、オリゴマー化合物、又はオリゴヌクレオチドであり得る。

【0282】

本明細書中で提供される方法により処置可能な、予防可能な、且つ／又は改善可能な、ＨＳＤ１７Ｂ１３と関連する疾患の例として、肝疾患、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、アルコール性肝疾患、非アルコール性肝疾患、アルコール性肝硬変、非アルコール性肝硬変、脂肪性肝炎、肝臓脂肪症、肝細胞癌、アルコール性肝疾患、ＨＣＶ肝炎、慢性肝炎、遺伝性血色素沈着症、又は原発性硬化性胆管炎が挙げられる。本明細書中で提供される特定の化合物は、肝障害、脂肪症、肝線維症、肝炎、肝臓の瘢痕若しくは肝硬変、肝不全、肝腫大、トランスアミナーゼ上昇、又は肝脂肪蓄積を動物において和らげる化合物及び組成物に関する。

【0283】

特定の実施形態において、ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患を個体において処置し、予防し、又は寛解させる方法は、個体に、ＨＳＤ１７Ｂ１３特異的阻害剤を含む化合物を投与することによって疾患を処置し、予防し、又は寛解させることを含む。特定の実施形態において、個体は、ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患を患っている、又は患うリスクがあると識別される。特定の実施形態において、疾患は、肝疾患である。特定の実施形態において、化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１３を標的とするアンチセンス化合物を含む。特定の実施形態において、化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１３を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、８～８０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号８～２８９６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、１６～８０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号８～２８９６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、配列番号８～２８９６のいずれか１つの核酸塩基配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む。前述の実施形態のいずれかにおいて、化合物は、一本鎖又は二本鎖であり得る。前述の実施形態のいずれかにおいて、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物であり得る。特定の実施形態において、化合物は、個体に非経口的に投与される。特定の実施形態において、化合物を投与することは、肝障害、脂肪肝、肝線維症、肝硬変、トランスアミナーゼ上昇、又は肝脂肪蓄積を動物において改善し、保存し、又は予防する。

【0284】

特定の実施形態において、肝障害、脂肪症、肝線維症、肝硬変、トランスアミナーゼ上昇、又は肝脂肪蓄積を動物において処置し、予防し、又は寛解させる方法は、個体に、ＨＳＤ１７Ｂ１３特異的阻害剤を含む化合物を投与することによって、肝障害、脂肪症、肝線維症、肝硬変、トランスアミナーゼ上昇、又は肝脂肪蓄積を処置し、予防し、又は寛解させることを含む。特定の実施形態において、化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１３を標的とするアンチセンス化合物を含む。特定の実施形態において、化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１３を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、８～８０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号８～２８９６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。特定の実施形態において、化合物は、１６～８０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号８～２８９６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、配列番号８～２８９６のいずれか１つの核酸塩基配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む。前述の実施形態のいずれかにおいて、化合物は、一本鎖又は二本鎖であり得る。前述の実施形態のいずれかにおいて、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物であり得る。特定の実施形態において、化合物は、個体に非経口的に投与される。特定の実施形態において、化合物を投与することは、肝障害、脂肪肝、肝線維症、肝硬変、トランスアミナーゼ上昇、又は肝脂肪蓄積を改善し、保存し、又は予防する。特定の実施形態において、個体は、ＨＳＤ１７Ｂ１３と関連する疾患を患っている、又は患うリスクがあると識別される。

【0285】

特定の実施形態において、ＨＳＤ１７Ｂ１３の発現を、ＨＳＤ１７Ｂ１３と関連する疾患を患っている、又は患うリスクがある個体において阻害する方法は、個体に、ＨＳＤ１７Ｂ１３特異的阻害剤を含む化合物を投与することによって、ＨＳＤ１７Ｂ１３の発現を個体において阻害することを含む。特定の実施形態において、化合物を投与することは、ＨＳＤ１７Ｂ１３の発現を肝臓において阻害する。特定の実施形態において、疾患は、肝疾患である。特定の実施形態において、個体は、肝疾患、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、アルコール性肝疾患、非アルコール性肝疾患、アルコール性肝硬変、非アルコール性肝硬変、脂肪性肝炎、肝臓脂肪症、肝細胞癌、アルコール性肝疾患、ＨＣＶ肝炎、慢性肝炎、遺伝性血色素沈着症、又は原発性硬化性胆管炎を患っている、又は患うリスクがある。特定の実施形態において、個体は、肝障害、脂肪症、肝線維症、肝硬変、トランスアミナーゼ上昇、又は肝脂肪蓄積を患っている、又は患うリスクがある。特定の実施形態において、化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１３を標的とするアンチセンス化合物を含む。特定の実施形態において、化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１３を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、８～８０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号８～２８９６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。特定の実施形態において、化合物は、１６～８０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号８～２８９６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、配列番号８～２８９６のいずれか１つの核酸塩基配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む。前述の実施形態のいずれかにおいて、化合物は、一本鎖又は二本鎖であり得る。前述の実施形態のいずれかにおいて、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物であり得る。特定の実施形態において、化合物は、個体に非経口的に投与される。特定の実施形態において、化合物を投与することは、肝障害、脂肪肝、肝線維症、肝硬変、トランスアミナーゼ上昇、又は肝脂肪蓄積を改善し、保存し、又は予防する。

【0286】

特定の実施形態において、ＨＳＤ１７Ｂ１３の発現を細胞において阻害する方法は、細胞を、ＨＳＤ１７Ｂ１３特異的阻害剤を含む化合物と接触させることによって、ＨＳＤ１７Ｂ１３の発現を細胞において阻害することを含む。特定の実施形態において、細胞は、肝細胞である。特定の実施形態において、細胞は、肝臓内のものである。特定の実施形態において、細胞は、肝障害、脂肪肝、肝線維症、肝硬変、トランスアミナーゼ上昇、又は肝脂肪蓄積を患っている、又は患うリスクがある個体の肝臓内のものである。特定の実施形態において、化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１３を標的とするアンチセンス化合物を含む。特定の実施形態において、化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１３を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、８～８０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号８～２８９６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。特定の実施形態において、化合物は、１６～８０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号８～２８９６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、配列番号８～２８９６のいずれか１つの核酸塩基配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む。前述の実施形態のいずれかにおいて、化合物は、一本鎖又は二本鎖であり得る。前述の実施形態のいずれかにおいて、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物であり得る。

【0287】

特定の実施形態において、ＨＳＤ１７Ｂ１３と関連する疾患を患っている、又は患うリスクがある個体において、肝障害、脂肪症、肝線維症、肝硬変、トランスアミナーゼ上昇、又は肝脂肪蓄積を和らげ、又は阻害する方法は、個体に、ＨＳＤ１７Ｂ１３特異的阻害剤を含む化合物を投与することによって、肝障害、脂肪症、肝線維症、肝硬変、トランスアミナーゼ上昇、又は肝脂肪蓄積を個体において和らげ、又は阻害することを含む。特定の実施形態において、個体は、肝疾患、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、アルコール性肝疾患、非アルコール性肝疾患、アルコール性肝硬変、非アルコール性肝硬変、脂肪性肝炎、肝臓脂肪症、肝細胞癌、アルコール性肝疾患、ＨＣＶ肝炎、慢性肝炎、遺伝性血色素沈着症、又は原発性硬化性胆管炎を患っている、又は患うリスクがある。特定の実施形態において、化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１３を標的とするアンチセンス化合物を含む。特定の実施形態において、化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１３を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、８～８０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号８～２８９６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。特定の実施形態において、化合物は、１６～８０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号８～２８９６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、配列番号８～２８９６のいずれか１つの核酸塩基配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む。前述の実施形態のいずれかにおいて、化合物は、一本鎖又は二本鎖であり得る。前述の実施形態のいずれかにおいて、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物であり得る。特定の実施形態において、化合物は、個体に非経口的に投与される。特定の実施形態において、個体は、ＨＳＤ１７Ｂ１３と関連する疾患を患っている、又は患うリスクがあると識別される。

【0288】

特定の実施形態は、ＨＳＤ１７Ｂ１３と関連する疾患の処置に用いられる、ＨＳＤ１７Ｂ１３特異的阻害剤を含む化合物に向けられる。特定の実施形態において、疾患は、肝疾患、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、アルコール性肝疾患、非アルコール性肝疾患、アルコール性肝硬変、非アルコール性肝硬変、脂肪性肝炎、肝臓脂肪症、肝細胞癌、アルコール性肝疾患、ＨＣＶ肝炎、慢性肝炎、遺伝性血色素沈着症、又は原発性硬化性胆管炎である。特定の実施形態において、化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１３を標的とするアンチセンス化合物を含む。特定の実施形態において、化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１３を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、８～８０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号８～２８９６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。特定の実施形態において、化合物は、１６～８０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号８～２８９６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、配列番号８～２８９６のいずれか１つの核酸塩基配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む。前述の実施形態のいずれかにおいて、化合物は、一本鎖又は二本鎖であり得る。前述の実施形態のいずれかにおいて、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物であり得る。特定の実施形態において、化合物は、個体に非経口的に投与される。

【0289】

特定の実施形態は、肝疾患、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、アルコール性肝疾患、非アルコール性肝疾患、アルコール性肝硬変、非アルコール性肝硬変、脂肪性肝炎、肝臓脂肪症、肝細胞癌、アルコール性肝疾患、ＨＣＶ肝炎、慢性肝炎、遺伝性血色素沈着症、又は原発性硬化性胆管炎を患っている、又は患うリスクがある個体において、肝障害、脂肪症、肝線維症、肝硬変、トランスアミナーゼ上昇、又は肝脂肪蓄積を和らげ、又は阻害するのに用いられる、ＨＳＤ１７Ｂ１３特異的阻害剤を含む化合物に向けられる。特定の実施形態において、化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１３を標的とするアンチセンス化合物を含む。特定の実施形態において、化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１３を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、８～８０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号８～２８９６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。特定の実施形態において、化合物は、１６～８０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号８～２８９６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、配列番号８～２８９６のいずれか１つの核酸塩基配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む。前述の実施形態のいずれかにおいて、化合物は、一本鎖又は二本鎖であり得る。前述の実施形態のいずれかにおいて、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物であり得る。

【0290】

特定の実施形態は、ＨＳＤ１７Ｂ１３と関連する疾患を処置するための医薬の製造又は調製のための、ＨＳＤ１７Ｂ１３特異的阻害剤を含む化合物の使用に向けられる。特定の実施形態は、ＨＳＤ１７Ｂ１３と関連する疾患の処置用の医薬の調製のための、ＨＳＤ１７Ｂ１３特異的阻害剤を含む化合物の使用に向けられる。特定の実施形態において、疾患は、肝疾患である。特定の実施形態において、疾患は、肝疾患、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、アルコール性肝疾患、非アルコール性肝疾患、アルコール性肝硬変、非アルコール性肝硬変、脂肪性肝炎、肝臓脂肪症、肝細胞癌、アルコール性肝疾患、ＨＣＶ肝炎、慢性肝炎、遺伝性血色素沈着症、又は原発性硬化性胆管炎である。特定の実施形態において、化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１３を標的とするアンチセンス化合物を含む。特定の実施形態において、化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１３を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、８～８０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号８～２８９６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。特定の実施形態において、化合物は、１６～８０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号８～２８９６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、配列番号８～２８９６のいずれか１つの核酸塩基配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む。前述の実施形態のいずれかにおいて、化合物は、一本鎖又は二本鎖であり得る。前述の実施形態のいずれかにおいて、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物であり得る。

【0291】

特定の実施形態は、ＨＳＤ１７Ｂ１３と関連する疾患を患っている、又は患うリスクがある個体において、肝障害、脂肪症、肝線維症、肝硬変、トランスアミナーゼ上昇、又は肝脂肪蓄積を和らげ、又は阻害するための医薬の製造又は調製のための、ＨＳＤ１７Ｂ１３特異的阻害剤を含む化合物の使用に向けられる。特定の実施形態において、疾患は、肝疾患、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、アルコール性肝疾患、非アルコール性肝疾患、アルコール性肝硬変、非アルコール性肝硬変、脂肪性肝炎、肝臓脂肪症、肝細胞癌、アルコール性肝疾患、ＨＣＶ肝炎、慢性肝炎、遺伝性血色素沈着症、又は原発性硬化性胆管炎である。特定の実施形態は、ＨＳＤ１７Ｂ１３と関連する疾患の処置用の医薬の調製のための、ＨＳＤ１７Ｂ１３特異的阻害剤を含む化合物の使用に向けられる。特定の実施形態において、疾患は、肝疾患、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、アルコール性肝疾患、非アルコール性肝疾患、アルコール性肝硬変、非アルコール性肝硬変、脂肪性肝炎、肝臓脂肪症、肝細胞癌、アルコール性肝疾患、ＨＣＶ肝炎、慢性肝炎、遺伝性血色素沈着症、又は原発性硬化性胆管炎である。特定の実施形態において、化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１３を標的とするアンチセンス化合物を含む。特定の実施形態において、化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１３を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、８～８０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号８～２８９６の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。特定の実施形態において、化合物は、１６～８０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号８～２８９６のいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、配列番号８～２８９６のいずれか１つの核酸塩基配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む。前述の実施形態のいずれかにおいて、化合物は、一本鎖又は二本鎖であり得る。前述の実施形態のいずれかにおいて、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物であり得る。

【0292】

前述の方法又は使用のいずれかにおいて、化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１３を標的とし得る。特定の実施形態において、化合物は、修飾オリゴヌクレオチド、例えば、８～８０個の結合ヌクレオシド、１０～３０個の結合ヌクレオシド、１２～３０個の結合ヌクレオシド、又は２０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む、又はそれからなる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１～４に列挙される核酸塩基配列のいずれかに少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％相補的である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合、少なくとも１個の修飾糖、及び／又は少なくとも１個の修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態において、修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合であり、修飾糖は、二環式糖又は２’－Ｏ－メトキシエチル修飾糖であり、修飾核酸塩基は、５－メチルシトシンである。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントを含み、ギャップセグメントは、５’ウイングセグメント及び３’ウイングセグメントに直接隣接して、且つそれらの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む。

【0293】

前述の実施形態のいずれかにおいて、修飾オリゴヌクレオチドは、１２～３０、１５～３０、１５～２５、１５～２４、１６～２４、１７～２４、１８～２４、１９～２４、２０～２４、１９～２２、２０～２２、１６～２０、又は１６若しくは２０個の結合ヌクレオシドからなる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１～４に列挙される核酸塩基配列のいずれかに少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％相補的である。

【0294】

前述の方法又は使用のいずれかにおいて、化合物は、１６～３０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号８～２８９６のいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含み、又はそれからなり、修飾オリゴヌクレオチドは：
結合２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び
結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を有し、
ギャップセグメントは、５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合ヌクレオシド長である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の結合ヌクレオシド長である。

【0295】

前述の方法又は使用のいずれかにおいて、化合物は、非経口的に投与され得る。例えば、特定の実施形態において、化合物は、注射又は注入を介して投与され得る。非経口投与として、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与、又は頭蓋内投与、例えばくも膜下腔内投与又は脳室内投与が挙げられる。

【0296】

特定の化合物
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、アンチセンス化合物であり得る。特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、オリゴマー化合物を含む、又はそれからなる。特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、標的核酸の核酸塩基配列に相補的な核酸塩基配列を有する。

【0297】

特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む、又はそれからなる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、標的核酸の核酸塩基配列に相補的な核酸塩基配列を有する。

【0298】

特定の実施形態において、化合物又はアンチセンス化合物は、一本鎖である。そのような一本鎖化合物又はアンチセンス化合物は、オリゴマー化合物を含む、又はそれからなる。特定の実施形態において、そのようなオリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチド、及び場合によってはコンジュゲート基を含む、又はそれからなる。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、修飾されている。特定の実施形態において、一本鎖アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、自己相補的な核酸塩基配列を含む。

【0299】

特定の実施形態において、化合物は、二本鎖である。そのような二本鎖化合物は、標的核酸に相補的な領域を有する第１の修飾オリゴヌクレオチド、及び第１の修飾オリゴヌクレオチドに相補的な領域を有する第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、ＲＮＡオリゴヌクレオチドである。そのような実施形態において、修飾オリゴヌクレオチド中のチミン核酸塩基は、ウラシル核酸塩基によって置換されている。特定の実施形態において、化合物は、コンジュゲート基を含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの一方がコンジュゲートされている。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの双方がコンジュゲートされている。特定の実施形態において、第１の修飾オリゴヌクレオチドがコンジュゲートされている。特定の実施形態において、第２の修飾オリゴヌクレオチドがコンジュゲートされている。特定の実施形態において、第１の修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合ヌクレオシド長であり、第２の修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の結合ヌクレオシド長である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの一方が、配列番号８～２０３５のいずれかの少なくとも８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0300】

特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、二本鎖である。そのような二本鎖アンチセンス化合物は、標的核酸に相補的な領域を有する第１のオリゴマー化合物、及び第１のオリゴマー化合物に相補的な領域を有する第２のオリゴマー化合物を含む。そのような二本鎖アンチセンス化合物の第１のオリゴマー化合物は典型的に、修飾オリゴヌクレオチド、及び場合によってはコンジュゲート基を含む、又はそれからなる。そのような二本鎖アンチセンス化合物の第２のオリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、修飾されていても非修飾であってもよい。二本鎖アンチセンス化合物のオリゴマー化合物のいずれか又は双方が、コンジュゲート基を含み得る。二本鎖アンチセンス化合物のオリゴマー化合物は、非相補的重複ヌクレオシドを含み得る。

【0301】

一本鎖化合物及び二本鎖化合物の例として、限定されるものではないが、オリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ標的化オリゴヌクレオチド、及び一本鎖ＲＮＡｉ化合物、例えば小分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、一本鎖ｓｉＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）、及びマイクロＲＮＡ模倣体が挙げられる。

【0302】

特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、５’から３’の方向に記述した場合に、標的とする標的核酸の標的セグメントの逆相補配列を含む核酸塩基配列を有する。

【0303】

特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、１２～３０個の結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、１２～２２個の結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、１４～３０個の結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、１４～２０個の結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、１５～３０個の結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、１５～２０個の結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、１６～３０個の結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、１６～２０個の結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、１７～３０個の結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、１７～２０個の結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、１８～３０個の結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、１８～２０個の結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、２０～３０個の結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。換言すれば、そのようなオリゴヌクレオチドは、それぞれ、１２～３０個の結合サブユニット、１４～３０個の結合サブユニット、１４～２０個のサブユニット、１５～３０個のサブユニット、１５～２０個のサブユニット、１６～３０個のサブユニット、１６～２０個のサブユニット、１７～３０個のサブユニット、１７～２０個のサブユニット、１８～３０個のサブユニット、１８～２０個のサブユニット、又は２０～３０個のサブユニット長である。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、１４個の結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、１６個の結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、本明細書中に記載されるａ化合物は、１７個の結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、１８個の結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、１９個の結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、２０個の結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、８～８０、１２～５０、１３～３０、１３～５０、１４～３０、１４～５０、１５～３０、１５～５０、１６～３０、１６～５０、１７～３０、１７～５０、１８～２２、１８～２４、１８～３０、１８～５０、１９～２２、１９～３０、１９～５０、又は２０～３０個の結合サブユニットのオリゴヌクレオチドを含む。特定のそのような実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、若しくは３０、又は上記の値のいずれか２つによって定義される範囲の結合サブユニット長のオリゴヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、結合サブユニットは、ヌクレオチド、ヌクレオシド、又は核酸塩基である。

【0304】

特定の実施形態において、化合物はさらに、オリゴヌクレオチドに付着されている追加の特徴部又は要素、例えばコンジュゲート基を含み得る。特定の実施形態において、そのような化合物は、アンチセンス化合物である。特定の実施形態において、そのような化合物は、オリゴマー化合物である。コンジュゲート基がヌクレオシド（すなわち、コンジュゲート基をオリゴヌクレオチドに結合させるヌクレオシド）を含む実施形態において、コンジュゲート基のヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの長さにカウントされない。

【0305】

特定の実施形態において、化合物は、短縮又はトランケートされていてよい。例えば、単一サブユニットは、５’末端から欠失していてもよいし（５’トランケーション）、代わりに３’末端から欠失していてもよい（３’トランケーション）。ＨＳＤ１７Ｂ１３核酸を標的とする短縮又はトランケート化合物は、化合物の５’末端から２つのサブユニットが欠失していてもよいし、代わりに３’末端から２つのサブユニットが欠失していてもよい。これ以外にも、欠失ヌクレオシドは、化合物の全体にわたって分散していてもよい。

【0306】

単一の付加サブユニットが延長化合物中に存在する場合、付加サブユニットは、化合物の５’末端又は３’末端に局在し得る。２つ以上の追加のサブユニットが存在する場合、追加されたサブユニットは、互いに隣接していてもよく、例えば、化合物中で２つのサブユニットが化合物の５’末端に加えられてもよいし（５’付加）、代わりに３’末端に加えられてもよい（３’付加）。これ以外にも、追加されたサブユニットは、化合物の全体にわたって分散していてもよい。

【0307】

活性を消失させることなく化合物、例えばオリゴヌクレオチドの長さを延長若しくは短縮し、且つ／又はミスマッチ塩基を導入することが可能である（Ｗｏｏｌｆ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９２，８９：７３０５－７３０９；Ｇａｕｔｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．Ｍａｒｃｈ ２００１，９３：４６３－４７１；Ｍａｈｅｒ ａｎｄ Ｄｏｌｎｉｃｋ Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１９９８，１６：３３４１－３３５８）。しかしながら、オリゴヌクレオチド配列、化学、及びモチーフ中の一見小さな変化が、臨床開発に必要とされる多くの特性の１つ以上の大きな差異をもたらし得る（Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，１０；Ｅｇｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１，１３３，１６６４２）。

【0308】

特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、干渉ＲＮＡ化合物（ＲＮＡｉ）であり、二本鎖ＲＮＡ化合物（短鎖干渉ＲＮＡ又はｓｉＲＮＡとも称される）及び一本鎖ＲＮＡｉ化合物（又はｓｓＲＮＡ）が挙げられる。そのような化合物は、少なくとも部分的にＲＩＳＣ経路を介して機能して、標的核酸を分解且つ／又は分離（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒ）する（ゆえに、マイクロＲＮＡ／マイクロＲＮＡ模倣化合物が挙げられる）。本明細書中で用いられる用語ｓｉＲＮＡは、配列特異的ＲＮＡｉを媒介することができる核酸分子、例えば、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、短鎖干渉オリゴヌクレオチド、短鎖干渉核酸、短鎖干渉修飾オリゴヌクレオチド、化学修飾ｓｉＲＮＡ、転写後遺伝子サイレンシングＲＮＡ（ｐｔｇｓＲＮＡ）等を説明するのに用いられる他の用語に等しいことを意味する。また、本明細書中で用いられる用語「ＲＮＡｉ」は、配列特異的ＲＮＡ干渉、例えば転写後遺伝子サイレンシング、翻訳阻害、又はエピジェネティクスを説明するのに用いられる他の用語に等しいことを意味する。

【0309】

特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、本明細書中に記載されるＨＳＤ１７Ｂ１３を標的とするオリゴヌクレオチド配列のいずれかを含み得る。特定の実施形態において、化合物は、二本鎖であり得る。特定の実施形態において、化合物は、配列番号８～２０３５のいずれか１つの少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６個の連続核酸塩基部分を含む第１の鎖、及び第２の鎖を含む。特定の実施形態において、化合物は、配列番号８～２０３５のいずれか１つの核酸塩基配列を含む第１の鎖、及び第２の鎖を含む。特定の実施形態において、化合物は、第１の鎖が、配列番号８～２０３５のいずれか１つにおいて、チミン（Ｔ）の代わりにウラシル（Ｕ）を有するリボヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、（ｉ）配列番号８～２０３５のいずれかが標的とするＨＳＤ１７Ｂ１３上の部位に相補的な核酸塩基配列を含む第１の鎖、及び（ｉｉ）第２の鎖を含む。特定の実施形態において、化合物は、糖の２’位がハロゲンを含有する（例えばフッ素基；２’－Ｆ）、又はアルコキシ基を含有する（例えばメトキシ基；２’－ＯＭｅ）１つ以上の修飾ヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、少なくとも１つの２’－Ｆ糖修飾及び少なくとも１つの２’－ＯＭｅ糖修飾を含む。特定の実施形態において、少なくとも１つの２’－Ｆ糖修飾及び少なくとも１つの２’－ＯＭｅ糖修飾は、ｄｓＲＮＡ化合物の鎖に沿って少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個の連続核酸塩基について、交互のパターンで配置されている。特定の実施形態において、化合物は、天然に存在するホスホジエステル結合以外の１つ以上の結合を、隣接するヌクレオチド間に含む。そのような結合の例として、ホスホルアミド結合、ホスホロチオアート結合、及びホスホロジチオアート結合が挙げられる。化合物は、米国特許第６，６７３，６６１号明細書に教示されている、化学的に修飾された核酸分子であってもよい。他の実施形態において、化合物は、例えば、２０００年４月１９日出願の国際公開第００／６３３６４号パンフレットによって開示されている１つ又は２つのキャップ鎖を含有する。

【0310】

特定の実施形態において、化合物の第１の鎖は、ｓｉＲＮＡガイド鎖であり、そして化合物の第２の鎖は、ｓｉＲＮＡパッセンジャ鎖である。特定の実施形態において、化合物の第２の鎖は、第１の鎖に相補的である。特定の実施形態において、化合物の各鎖は、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の結合ヌクレオシド長である。特定の実施形態において、化合物の第１の鎖又は第２の鎖は、コンジュゲート基を含んでもよい。

【0311】

特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、本明細書中に記載されるＨＳＤ１７Ｂ１３を標的とするオリゴヌクレオチド配列のいずれかを含み得る。特定の実施形態において、化合物は、一本鎖である。特定の実施形態において、そのような化合物は、一本鎖ＲＮＡｉ（ｓｓＲＮＡｉ）化合物である。特定の実施形態において、化合物は、配列番号８～２０３５のいずれか１つの少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６個の連続核酸塩基部分を含む。特定の実施形態において、化合物は、配列番号８～２０３５のいずれか１つの核酸塩基配列を含む。特定の実施形態において、化合物は、配列番号８～２０３５のいずれか１つにおいて、ウラシル（Ｕ）がチミン（Ｔ）の代わりであるリボヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、配列番号８～２０３５のいずれかが標的とするＨＳＤ１７Ｂ１３上の部位に相補的な核酸塩基配列を含む。特定の実施形態において、化合物は、糖中の２’位がハロゲン（例えばフッ素基；２’－Ｆ）を含有する、又はアルコキシ基（例えばメトキシ基；２’－ＯＭｅ）を含有する１つ以上の修飾ヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、化合物は、少なくとも１つの２’－Ｆ糖修飾及び少なくとも１つの２’－ＯＭｅ糖修飾を含む。特定の実施形態において、少なくとも１つの２’－Ｆ糖修飾及び少なくとも１つの２’－ＯＭｅ糖修飾は、化合物の鎖に沿って少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個の連続核酸塩基について、交互のパターンで配置されている。特定の実施形態において、化合物は、天然に存在するホスホジエステル結合以外の１つ以上の結合を、隣接するヌクレオチド間に含む。そのような結合の例として、ホスホルアミド結合、ホスホロチオアート結合、及びホスホロジチオアート結合が挙げられる。化合物は、米国特許第６，６７３，６６１号明細書に教示されている、化学的に修飾された核酸分子であってもよい。他の実施形態において、化合物は、例えば、２０００年４月１９日出願の国際公開第００／６３３６４号パンフレットによって開示されているキャップ鎖を含有する。特定の実施形態において、化合物は、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３個の結合ヌクレオシドからなる。特定の実施形態において、化合物は、コンジュゲート基を含み得る。

【0312】

特定の機序
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む、又はそれからなる。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、アンチセンス化合物である。特定の実施形態において、化合物は、オリゴマー化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、標的核酸にハイブリダイズして、少なくとも１つのアンチセンス活性をもたらすことができる。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、１つ以上の標的核酸に選択的に影響する。そのような化合物は、１つ以上の標的核酸にハイブリダイズして、１つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズもしないし、１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズして、顕著に不所望なアンチセンス活性をもたらしもしない核酸塩基配列を含む。

【0313】

特定のアンチセンス活性において、本明細書中に記載される化合物の、標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸を開裂させるタンパク質のリクルートメントをもたらす。例えば、本明細書中に記載される特定の化合物は、標的核酸のＲＮアーゼＨ媒介開裂をもたらす。ＲＮアーゼＨは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖のＲＮＡ鎖を開裂させる細胞エンドヌクレアーゼである。そのようなＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖中のＤＮＡは、非修飾ＤＮＡである必要はない。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ＲＮアーゼＨ活性を誘発するのに十分に「ＤＮＡ様」である。さらに、特定の実施形態において、ギャップマーのギャップ内で、１つ以上の非ＤＮＡ様ヌクレオシドが忍容される。

【0314】

特定のアンチセンス活性において、本明細書中に記載される化合物又は化合物の一部が、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）中にロードされて、最終的に標的核酸の開裂をもたらす。例えば、本明細書中に記載される特定の化合物は、Ａｒｇｏｎａｕｔｅによる標的核酸の開裂をもたらす。ＲＩＳＣ中にロードされる化合物は、ＲＮＡｉ化合物である。ＲＮＡｉ化合物は、二本鎖（ｓｉＲＮＡ）であっても一本鎖（ｓｓＲＮＡ）であってもよい。

【0315】

特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物の、標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸を開裂するタンパク質のリクルートメントをもたらさない。特定のそのような実施形態において、標的核酸への化合物のハイブリダイゼーションは、標的核酸のスプライシングの改変をもたらす。特定の実施形態において、標的核酸への化合物のハイブリダイゼーションは、標的核酸とタンパク質又は他の核酸との結合相互作用の阻害をもたらす。特定のそのような実施形態において、標的核酸への化合物のハイブリダイゼーションは、標的核酸の翻訳の改変をもたらす。

【0316】

アンチセンス活性を、直接的又は間接的に観察することができる。特定の実施形態において、アンチセンス活性の観察又は検出は、標的核酸、若しくはそのような標的核酸によってコードされるタンパク質の量の変化、核酸若しくはタンパク質のスプライスバリアントの比の変化、及び／又は細胞若しくは動物における表現型変化の観察又は検出を含む。

【0317】

標的核酸、標的領域、及びヌクレオチド配列
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含む、又はそれからなる。特定の実施形態において、標的核酸は、内因性ＲＮＡ分子である。特定の実施形態において、標的核酸は、タンパク質をコードする。特定のそのような実施形態において、標的核酸は、イントロン、エクソン、及び非翻訳領域を含むｍＲＮＡ及びプレｍＲＮＡから選択される。特定の実施形態において、標的ＲＮＡは、ｍＲＮＡである。特定の実施形態において、標的核酸は、プレｍＲＮＡである。特定のそのような実施形態において、標的領域は、完全にイントロン内に存在する。特定の実施形態において、標的領域は、イントロン／エクソンジャンクションに跨る。特定の実施形態において、標的領域は、イントロン内に少なくとも５０％存在する。

【0318】

ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードするヌクレオチド配列として、以下に限定されないが：ＲｅｆＳｅｑ又はＧＥＮＢＡＮＫ登録番号ＮＭ＿１７８１３５．４（参照によって組み込まれ、配列番号１として本明細書中で開示される）、ヌクレオチド８７３０１００１～８７３２６０００からトランケートされたＧＥＮＢＡＮＫ登録番号ＮＣ＿０００００４．１２の相補体（参照によって組み込まれ、配列番号２として本明細書中で開示される）、配列番号３として記載される配列、又はＧＥＮＢＡＮＫ登録番号ＮＭ＿００１１３６２３０．２（参照によって組み込まれ、配列番号４として本明細書中で開示される）が挙げられる。

【0319】

ハイブリダイゼーション
一部の実施形態において、ハイブリダイゼーションが、本明細書中で開示される化合物と、ＨＳＤ１７Ｂ１３核酸との間で生じる。ハイブリダイゼーションの最も一般的な機序は、核酸分子の相補的核酸塩基間の水素結合（例えば、ワトソン・クリック、フーグスティーン、又は逆フーグスティーン型水素結合）を含む。

【0320】

ハイブリダイゼーションが、様々な条件下で生じ得る。ハイブリダイゼーション条件は、配列依存的であり、そしてハイブリダイズされることとなる核酸分子の性質及び組成によって決定される。

【0321】

配列が標的核酸に特異的にハイブリダイズ可能かを判定する方法が、当分野において周知である。特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１３核酸と特異的にハイブリダイズ可能である。

【0322】

相補性
オリゴヌクレオチドは、当該オリゴヌクレオチド又はその１つ以上の領域の核酸塩基配列が、別のオリゴヌクレオチド若しくは核酸又はその１つ以上の領域の核酸塩基配列に、これらの２つの核酸塩基配列が相対する方向にアラインされた場合にマッチする場合、別の核酸に相補的であると言われる。本明細書中に記載される核酸塩基マッチ又は相補的核酸塩基は、特に明記しない限り、以下の対：アデニン（Ａ）とチミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）とウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）とグアニン（Ｇ）、及び５－メチルシトシン（ｍＣ）とグアニン（Ｇ）に限定される。相補的オリゴヌクレオチド及び／又は核酸は、各ヌクレオシドにて核酸塩基相補性を有する必要はなく、１つ以上の核酸塩基ミスマッチを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、当該オリゴヌクレオチドが、各ヌクレオシドにて、核酸塩基マッチを、いかなる核酸塩基ミスマッチもなく有する場合、完全に相補的又は１００％相補的である。

【0323】

特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む、又はそれからなる。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、アンチセンス化合物である。特定の実施形態において、化合物は、オリゴマー化合物を含む。化合物とＨＳＤ１７Ｂ１３核酸との間の非相補的核酸塩基は、化合物が標的核酸に特異的にハイブリダイズすることができるままである場合に限り、忍容され得る。さらに、化合物は、介在セグメント又は隣接セグメントが、ハイブリダイゼーション事象に関与しない（例えば、ループ構造、ミスマッチ、又はヘアピン構造）ように、ＨＳＤ１７Ｂ１３核酸の１つ以上のセグメントにわたってハイブリダイズし得る。

【0324】

特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物又はその特定の部分は、ＨＳＤ１７Ｂ１３核酸、標的領域、標的セグメント、又はそれらの特定の部分に少なくとも７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、若しくは１００％相補的であり、又は最大７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、若しくは１００％相補的である。特定の実施形態において、本明細書中で提供される化合物又はその特定の部分は、ＨＳＤ１７Ｂ１３核酸、標的領域、標的セグメント、又はそれらの特定の部分に７０％～７５％、７５％～８０％、８０％～８５％、８５％～９０％、９０％～９５％、９５％～１００％、又はこれらの範囲間のあらゆる数値で相補的である。標的核酸との化合物の相補性パーセントは、ルーチンの方法を用いて求めることができる。

【0325】

例えば、化合物の２０個の核酸塩基のうちの１８個が標的領域に相補的であることで、特異的にハイブリダイズすることとなる化合物は、９０パーセントの相補性を表すこととなる。この例では、残りの非相補的核酸塩基は、クラスター化されていても、相補的核酸塩基が散在していてもよく、互いに、又は相補的核酸塩基に連続する必要はない。したがって、標的核酸と完全に相補的な２つの領域に隣接する４つの非相補的核酸塩基を有する１８個の核酸塩基長の化合物は、標的核酸と全体的に７７．８％の相補性を有することとなる。標的核酸の領域との化合物の相補性パーセントを、当分野において既知であるＢＬＡＳＴプログラム（ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌ）及びＰｏｗｅｒＢＬＡＳＴプログラム（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．，１９９０，２１５，４０３ ４１０；Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｍａｄｄｅｎ，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．，１９９７，７，６４９ ６５６）をルーチン的に用いて求めることができる。相同性パーセント、配列同一性、又は相補性は、例えば、Ｓｍｉｔｈ及びＷａｔｅｒｍａｎのアルゴリズム（Ａｄｖ． Ａｐｐｌ． Ｍａｔｈ．，１９８１，２，４８２ ４８９）を使用するＧａｐプログラム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ８ ｆｏｒ Ｕｎｉｘ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐａｒｋ，Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓ．）のデフォルト設定を用いて求めることができる。

【0326】

特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物又はその特定の部分は、標的核酸又はその特定の部分に完全に相補的（すなわち１００％相補的）である。例えば、化合物は、ＨＳＤ１７Ｂ１３核酸、又はその標的領域、標的セグメント、若しくは標的配列に完全に相補的であり得る。本明細書中で用いられる「完全に相補的」は、化合物の各核酸塩基が、標的核酸の対応する核酸塩基に相補的であることを意味する。例えば、２０個の核酸塩基の化合物は、当該化合物に完全に相補的である標的核酸の対応する２０個の核酸塩基の部分が存在する限り、４００個の核酸塩基長である標的配列に完全に相補的である。また、「完全に相補的」を、第１の核酸及び／又は第２の核酸の特定の部分に関して使用することもできる。例えば、３０個の核酸塩基の化合物の２０個の核酸塩基の部分は、４００個の核酸塩基長の標的配列に「完全に相補的」であり得る。３０個の核酸塩基の化合物の２０個の核酸塩基の部分は、標的配列が、各核酸塩基が化合物の２０個の核酸塩基の部分に相補的である対応する２０個の核酸塩基の部分を有するならば、標的配列に完全に相補的である。同時に、３０個の核酸塩基の化合物全体は、標的配列に完全に相補的であってもなくてもよく、これは、化合物の残りの１０個の核酸塩基もまた標的配列に相補的であるかによって決まる。

【0327】

特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、標的核酸に対する１つ以上のミスマッチ核酸塩基を含む。特定のそのような実施形態において、標的に対するアンチセンス活性は、そのようなミスマッチによって引き下げられるが、非標的に対する活性の方がより引き下げられる。ゆえに、特定のそのような実施形態において、化合物の選択性が向上する。特定の実施形態において、ミスマッチは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチド内に特に位置する。特定のそのような実施形態において、ミスマッチは、ギャップ領域の５’末端から１、２、３、４、５、６、７、又は８位に存在する。特定のそのような実施形態において、ミスマッチは、ギャップ領域の３’末端から９、８、７、６、５、４、３、２、１位に存在する。特定のそのような実施形態において、ミスマッチは、ウイング領域の５’末端から１、２、３、又は４位に存在する。特定のそのような実施形態において、ミスマッチは、ウイング領域の３’末端から４、３、２、又は１位に存在する。特定の実施形態において、ミスマッチは、ギャップマーモチーフを有さないオリゴヌクレオチド内に特に位置する。特定のそのような実施形態において、ミスマッチは、オリゴヌクレオチドの５’末端から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２位に存在する。特定のそのような実施形態において、ミスマッチは、オリゴヌクレオチドの３’末端から２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２位に存在する。

【0328】

非相補的核酸塩基の局在は、化合物の５’末端に存在しても３’末端に存在してもよい。これ以外にも、１個以上の非相補的核酸塩基が、化合物の内部位置に存在してもよい。２個以上の非相補的核酸塩基が存在する場合、それらは、連続的（すなわち、結合している）であっても非連続的であってもよい。一実施形態において、非相補的核酸塩基は、ギャップマーオリゴヌクレオチドのウイングセグメント内に局在する。

【0329】

特定の実施形態において、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個の核酸塩基長であり、又は最大１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、若しくは２０個の核酸塩基長である、本明細書中に記載される化合物は、標的核酸、例えば、ＨＳＤ１７Ｂ１３核酸、又はその特定の部分に対して４個以下、３個以下、２個以下、又は１個以下の非相補的核酸塩基を含む。

【0330】

特定の実施形態において、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、若しくは３０個の核酸塩基長であり、又は最大１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、若しくは３０個の核酸塩基長である、本明細書中に記載される化合物は、標的核酸、例えば、ＨＳＤ１７Ｂ１３核酸、又はその特定の部分に対して６個以下、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、又は１個以下の非相補的核酸塩基を含む。

【0331】

特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物として、標的核酸の一部と相補的である化合物も挙げられる。本明細書中で用いられる「部分」は、標的核酸の領域又はセグメント内の規定数の連続（すなわち、結合している）核酸塩基に言及する。「部分」は、化合物の規定数の連続核酸塩基にも言及し得る。特定の実施形態において、化合物は、標的セグメントの少なくとも８個の核酸塩基の部分に相補的である。特定の実施形態において、化合物は、標的セグメントの少なくとも９個の核酸塩基の部分に相補的である。特定の実施形態において、化合物は、標的セグメントの少なくとも１０個の核酸塩基の部分に相補的である。特定の実施形態において、化合物は、標的セグメントの少なくとも１１個の核酸塩基の部分に相補的である。特定の実施形態において、化合物は、標的セグメントの少なくとも１２個の核酸塩基の部分に相補的である。特定の実施形態において、化合物は、標的セグメントの少なくとも１３個の核酸塩基の部分に相補的である。特定の実施形態において、化合物は、標的セグメントの少なくとも１４個の核酸塩基の部分に相補的である。特定の実施形態において、化合物は、標的セグメントの少なくとも１５個の核酸塩基の部分に相補的である。特定の実施形態において、化合物は、標的セグメントの少なくとも１６個の核酸塩基の部分に相補的である。また、標的セグメントの少なくとも９、１０、１７、１８、１９、２０個、若しくはそれを超える核酸塩基の部分、又はこれらの値のいずれか２つによって定義される範囲に相補的な化合物も企図される。

【0332】

同一性
本明細書中で提供される化合物は、特定のヌクレオチド配列、配列番号、若しくは指定されるＩＯＮ番号によって表される化合物、又はそれらの一部に対する同一性パーセントが定義され得る。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物である。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドである。本明細書中で用いられる化合物は、同じ核酸塩基対形成能力を有するならば、本明細書中で開示される配列と同一である。例えば、開示されるＤＮＡ配列においてチミジンの代わりにウラシルを含有するＲＮＡは、ウラシル及びチミジンが双方ともアデニンと対形成するため、ＤＮＡ配列と同一であるとみなされることとなる。本明細書中に記載される化合物の短縮バージョン及び延長バージョン、並びに本明細書中で提供される化合物に対して非同一の塩基を有する化合物も企図される。非同一塩基は、互いに隣接していてもよいし、化合物の全体にわたって分散されていてもよい。化合物の同一性パーセントは、比較されることとなる配列に対する塩基対形成が同一である塩基の数に従って算出される。

【0333】

特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物又はその一部は、本明細書中で開示される化合物若しくは配列番号、又はそれらの一部の１つ以上と７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であり、又は少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一である。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、特定のヌクレオチド配列、配列番号、若しくは具体的なＩＯＮ番号によって表される化合物、又はその部分に対して約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％、又はそのような値間のあらゆるパーセンテージだけ同一であり、当該化合物は、１つ以上のミスマッチ核酸塩基を有するオリゴヌクレオチドを含む。特定のそのような実施形態において、ミスマッチは、オリゴヌクレオチドの５’末端から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２位に存在する。特定のそのような実施形態において、ミスマッチは、オリゴヌクレオチドの３’末端から２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２位に存在する。

【0334】

特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、アンチセンス化合物を含む、又はそれからなる。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の一部が、標的核酸の等しい長さの部分と比較される。特定の実施形態において、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個の核酸塩基の部分が、標的核酸の等しい長さの部分と比較される。

【0335】

特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む、又はそれからなる。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの一部が、標的核酸の等しい長さの部分と比較される。特定の実施形態において、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個の核酸塩基の部分が、標的核酸の等しい長さの部分と比較される。

【0336】

特定の修飾化合物
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、結合ヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含む、又はそれからなる。オリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチド（ＲＮＡ又はＤＮＡ）であっても、修飾オリゴヌクレオチドであってもよい。修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾ＲＮＡ又はＤＮＡに対して少なくとも１つの修飾を含む（すなわち、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド（修飾糖部分及び／又は修飾核酸塩基を含む）及び／又は少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む）。

【0337】

Ａ．修飾ヌクレオシド
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分若しくは修飾核酸塩基、又は修飾糖部分及び修飾核酸塩基の双方を含む。

【0338】

１．修飾糖部分
特定の実施形態において、糖部分は、非二環式修飾糖部分である。特定の実施形態において、修飾糖部分は、二環式糖部分又は三環式糖部分である。特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代用物である。そのような糖代用物は、修飾糖部分の他のタイプの置換に相当する１つ以上の置換を含んでもよい。

【0339】

特定の実施形態において、修飾糖部分は、１つ以上の非環式置換基（限定されるものではないが、２’、４’、及び／又は５’位の置換基が挙げられる）を含む非二環式修飾フラノシル糖部分である。特定の実施形態において、フラノシル糖部分は、リボシル糖部分である。特定の実施形態において、非二環式修飾糖部分の１つ以上の非環式置換基は、分枝鎖である。非二環式修飾糖部分に適した２’－置換基の例として、以下に限定されないが：２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ３（「ＯＭｅ」又は「Ｏ－メチル」）、及び２’－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３（「ＭＯＥ」）が挙げられる。特定の実施形態において、２’－置換基は、以下から選択される：ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０置換アルコキシ、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０置換アルキル、Ｓ－アルキル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキル、Ｏ－アルケニル、Ｓ－アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルケニル、Ｏ－アルキニル、Ｓ－アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキニル、Ｏ－アルキレニル－Ｏ－アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ－アルカリル、Ｏ－アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、又はＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）（Ｒｍ及びＲｎは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ保護基、又は置換された、若しくは非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル、並びにＣｏｏｋらの米国特許第６，５３１，５８４号明細書；Ｃｏｏｋらの米国特許第５，８５９，２２１号明細書；及びＣｏｏｋらの米国特許第６，００５，０８７号明細書に記載されている２’－置換基である）。これらの２’－置換基の特定の実施形態はさらに、以下から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい：ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニル。直鎖非二環式修飾糖部分に適した４’－置換基の例として、以下に限定されるものではないが、アルコキシ（例えばメトキシ）、アルキル、及びＭａｎｏｈａｒａｎらの国際公開第２０１５／１０６１２８号パンフレットに記載されるものが挙げられる。非二環式修飾糖部分に適した５’－置換基の例として、以下に限定されないが：５’－メチル（Ｒ又はＳ）、５’－ビニル、及び５’－メトキシが挙げられる。特定の実施形態において、非二環式修飾糖は、複数の非架橋糖置換基、例えば、２’－Ｆ－５’－メチル糖部分、並びにＭｉｇａｗａらの国際公開第２００８／１０１１５７号パンフレット及びＲａｊｅｅｖらの米国特許出願公開第２０１３／０２０３８３６号明細書に記載される修飾糖部分及び修飾ヌクレオシドを含む。

【0340】

特定の実施形態において、２’－置換ヌクレオシド又は２’－非二環式修飾ヌクレオシドは、以下から選択される直鎖状の２’－置換基を含む糖部分を含む：Ｆ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、及びＮ置換アセトアミド（ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ））（Ｒｍ及びＲｎは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ保護基、又は置換されている、若しくは非置換のＣ１～Ｃ１０アルキルである）。

【0341】

特定の実施形態において、２’－置換ヌクレオシド又は２’－非二環式修飾ヌクレオシドは、以下から選択される直鎖状の２’－置換基を含む糖部分を含む：Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、及びＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３（「ＮＭＡ」）。

【0342】

特定の実施形態において、２’－置換ヌクレオシド又は２’－非二環式修飾ヌクレオシドは、以下から選択される直鎖状の２’－置換基を含む糖部分を含む：Ｆ、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３。

【0343】

修飾糖部分、例えば、非二環式修飾糖部分を含むヌクレオシドは、ヌクレオシドの糖部分上の置換の位置によって称される。例えば、２’－置換糖部分又は２－修飾糖部分を含むヌクレオシドは、２’－置換ヌクレオシド又は２－修飾ヌクレオシドと称される。

【0344】

特定の修飾糖部分は、第２の環を形成して二環式糖部分をもたらす架橋糖置換基を含む。特定のそのような実施形態において、二環式糖部分は、４’フラノース環原子と２’フラノース環原子間の架橋を含む。特定のそのような実施形態において、フラノース環は、リボース環である。そのような４’－２’架橋糖置換基の例として、以下に限定されないが：４’－ＣＨ２－２’、４’－（ＣＨ２）２－２’、４’－（ＣＨ２）３－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－２’（「ＬＮＡ」）、４’－ＣＨ２－Ｓ－２’、４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’（「ＥＮＡ」）、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’（Ｓ立体配置である場合、「拘束エチル」又は「ｃＥｔ」と称される）、４’－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－２’、４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）－Ｏ－２’（「拘束ＭＯＥ」又は「ｃＭＯＥ」）、及びそれらの類似体（例えば、Ｓｅｔｈらの米国特許第７，３９９，８４５号明細書、Ｂｈａｔらの米国特許第７，５６９，６８６号明細書、Ｓｗａｙｚｅらの米国特許第７，７４１，４５７号明細書、及びＳｗａｙｚｅらの米国特許第８，０２２，１９３号明細書参照）、４’－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）－Ｏ－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈらの米国特許第８，２７８，２８３号明細書参照）、４’－ＣＨ２－Ｎ（ＯＣＨ３）－２’及びその類似体（例えば、Ｐｒａｋａｓｈらの米国特許第８，２７８，４２５号明細書参照）、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ３）－２’（例えば、Ａｌｌｅｒｓｏｎらの米国特許第７，６９６，３４５号明細書及びＡｌｌｅｒｓｏｎらの米国特許第８，１２４，７４５号明細書参照）、４’－ＣＨ２－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－２’（例えば、ＺｈｏｕらのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８－１３４参照）、４’－ＣＨ２－Ｃ（＝ＣＨ２）－２’、及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈらの米国特許第８，２７８，４２６号明細書参照）、４’Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’、４’－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、及び４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’（Ｒ、Ｒａ、及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、保護基、又はＣ１～Ｃ１２アルキルである（例えば、Ｉｍａｎｉｓｈｉらの米国特許第７，４２７，６７２号明細書参照））。

【0345】

特定の実施形態において、そのような４’－２’架橋は、独立して、以下から独立して選択される１～４個の結合基を含む：－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－Ｏ－、Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）－、Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ－、Ｃ（＝ＮＲａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｏ－、－Ｓｉ（Ｒａ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）ｘ－、及びＮ（Ｒａ）－；
式中：
ｘは、０、１、又は２であり；
ｎは、１、２、３、又は４であり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、置換Ｃ５～Ｃ２０アリール、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５～Ｃ７脂環式基、置換Ｃ５～Ｃ７脂環式基、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｊ１）、又はスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ１）であり；Ｊ１及びＪ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、置換Ｃ５～Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、複素環基、置換複素環基、Ｃ１～Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１～Ｃ１２アミノアルキル、又は保護基である）。

【0346】

追加の二環式糖部分が、当分野において既知であり、例えば、以下を参照されたい：Ｆｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９－４４４３、Ａｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１－７７４０、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５－４５６；Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７－３６３０；Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２０００，９７，５６３３－５６３８；Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９－２２２２；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５－１００３９；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７，１２９，８３６２－８３７９；Ｅｌａｙａｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２，５５８－５６１；Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００１，８，１－７； Ｏｒｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００１，３，２３９－２４３；Ｗｅｎｇｅｌらの米国特許第７，０５３，２０７号明細書、Ｉｍａｎｉｓｈｉらの米国特許第６，２６８，４９０号明細書、Ｉｍａｎｉｓｈｉらの米国特許第６，７７０，７４８号明細書、ＩｍａｎｉｓｈｉらのＵ．Ｓ．ＲＥ４４，７７９；Ｗｅｎｇｅｌらの米国特許第６，７９４，４９９号明細書、Ｗｅｎｇｅｌらの米国特許第６，６７０，４６１号明細書；Ｗｅｎｇｅｌらの米国特許第７，０３４，１３３号明細書、Ｗｅｎｇｅｌらの米国特許第８，０８０，６４４号明細書；Ｗｅｎｇｅｌらの米国特許第８，０３４，９０９号明細書；Ｗｅｎｇｅｌらの米国特許第８，１５３，３６５号明細書；Ｗｅｎｇｅｌらの米国特許第７，５７２，５８２号明細書；及びＲａｍａｓａｍｙらの米国特許第６，５２５，１９１号明細書、Ｔｏｒｓｔｅｎらの国際公開第２００４／１０６３５６号パンフレット、Ｗｅｎｇｅｌらの国際公開第１９９９／０１４２２６号パンフレット；Ｓｅｔｈらの国際公開第２００７／１３４１８１号パンフレット；Ｓｅｔｈらの米国特許第７，５４７，６８４号明細書；Ｓｅｔｈらの米国特許第７，６６６，８５４号明細書；Ｓｅｔｈらの米国特許第８，０８８，７４６号明細書；Ｓｅｔｈらの米国特許第７，７５０，１３１号明細書；Ｓｅｔｈらの米国特許第８，０３０，４６７号明細書；Ｓｅｔｈらの米国特許第８，２６８，９８０号明細書；Ｓｅｔｈらの米国特許第８，５４６，５５６号明細書；Ｓｅｔｈらの米国特許第８，５３０，６４０号明細書；Ｍｉｇａｗａらの米国特許第９，０１２，４２１号明細書；Ｓｅｔｈらの米国特許第８，５０１，８０５号明細書；Ａｌｌｅｒｓｏｎらの米国特許出願公開第２００８／００３９６１８号明細書；並びにＭｉｇａｗａらの米国特許出願公開第２０１５／０１９１７２７号明細書。

【0347】

特定の実施形態において、二環式糖部分及びそのような二環式糖部分を組み込んでいるヌクレオシドがさらに、異性体立体配置によって定義される。例えば、ＬＮＡヌクレオシド（本明細書中に記載）は、α－Ｌ立体配置又はβ－Ｄ立体配置であり得る。

【化55】

α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）又はα－Ｌ－ＬＮＡ二環式ヌクレオシドが、アンチセンス活性を示したオリゴヌクレオチド中に組み込まれてきた（Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５－６３７２）。本明細書において、二環式ヌクレオシドの一般的な記載には、双方の異性体立体配置が含まれる。具体的な二環式ヌクレオシド（例えば、ＬＮＡ又はｃＥｔ）の位置が、本明細書中の例示的な実施形態において特定される場合、当該位置は、別途明記しない限り、β－Ｄ立体配置にある。

【0348】

特定の実施形態において、修飾糖部分は、１つ以上の非架橋糖置換基及び１つ以上の架橋糖置換基（例えば、５’－置換及び４’－２’架橋糖）を含む。

【0349】

特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代用物である。特定のそのような実施形態において、糖部分の酸素原子は、例えば、硫黄原子、炭原子、又は窒素原子で置換されている。特定のそのような実施形態において、そのような修飾糖部分はまた、本明細書中に記載される架橋及び／又は非架橋置換基を含む。例えば、特定の糖代用物は、４’硫黄原子、並びに２’位（例えば、Ｂｈａｔらの米国特許第７，８７５，７３３号明細書及びＢｈａｔらの米国特許第７，９３９，６７７号明細書参照）及び／又は５’位での置換を含む。

【0350】

特定の実施形態において、糖代用物は、５原子以外の環を含む。例えば、特定の実施形態において、糖代用物は、６員テトラヒドロピラン（「ＴＨＰ」）を含む。そのようなテトラヒドロピランは、さらに修飾又は置換されていてもよい。そのような修飾テトラヒドロピランを含むヌクレオシドとして、以下に限定されないが、ヘキシトール核酸（「ＨＮＡ」）、アニトール（ａｎｉｔｏｌ）核酸（「ＡＮＡ」）、マニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）核酸（「ＭＮＡ」）（例えば、Ｌｅｕｍａｎｎ，ＣＪ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，８４１－８５４参照）、フルオロＨＮＡ：

【化56】

（「Ｆ－ＨＮＡ」、例えば、Ｓｗａｙｚｅらの米国特許第８，０８８，９０４号明細書；Ｓｗａｙｚｅらの米国特許第８，４４０，８０３号明細書；及びＳｗａｙｚｅらの米国特許第９，００５，９０６号明細書参照、Ｆ－ＨＮＡは、Ｆ－ＴＨＰ又は３’－フルオロテトラヒドロピランと称することもできる）、及び式：

【化57】

を有する追加の修飾ＴＨＰ化合物を含むヌクレオシド（式中、前記修飾ＴＨＰヌクレオシドのそれぞれについて、独立して、
Ｂｘは、核酸塩基部分であり；
Ｔ３及びＴ４は、それぞれ独立して、修飾ＴＨＰヌクレオシドを、オリゴヌクレオチドの残部に結合させるヌクレオシド間結合基であり、或いはＴ３及びＴ４の一方が、修飾ＴＨＰヌクレオシドを、オリゴヌクレオチドの残部に結合させるヌクレオシド間結合基であり、且つＴ３及びＴ４の他方が、Ｈ、ヒドロキシル保護基、結合コンジュゲート基、又は５’若しくは３’－末端基であり；ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又は置換Ｃ２～Ｃ６アルキニルであり；そしてＲ１及びＲ２は、それぞれ独立して、以下から選択される：水素、ハロゲン、置換又は非置換アルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、及びＣＮ（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＪ１であり、Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである）。

【0351】

特定の実施形態において、修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供され、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７は、それぞれＨである。特定の実施形態において、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７の少なくとも１つが、Ｈ以外である。特定の実施形態において、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７の少なくとも１つが、メチルである。特定の実施形態において、修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供され、Ｒ１及びＲ２の一方がＦである。特定の実施形態において、Ｒ１はＦであり、且つＲ２はＨであり、特定の実施形態において、Ｒ１はメトキシであり、且つＲ２はＨであり、そして特定の実施形態において、Ｒ１はメトキシエトキシであり、且つＲ２はＨである。

【0352】

特定の実施形態において、糖代用物は、６つ以上の原子及び２つ以上のヘテロ原子を有する環を含む。例えば、モルフォリノ糖部分を含むヌクレオシド、及びその、オリゴヌクレオチドでの使用が報告されている（例えば、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４１，４５０３－４５１０、並びにＳｕｍｍｅｒｔｏｎらの米国特許第５，６９８，６８５号明細書；Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎらの米国特許第５，１６６，３１５号明細書；Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎらの米国特許第５，１８５，４４４号明細書；及びＳｕｍｍｅｒｔｏｎらの米国特許第５，０３４，５０６号明細書参照）。本明細書中で用いられる用語「モルフォリノ」は、以下の構造：

【化58】

を有する糖代用物を意味する。

【0353】

特定の実施形態において、モルフォリノは、例えば、種々の置換基を先のモルフォリノ構造に付加する、又は先のモルフォリノ構造から変更することによって修飾されていてもよい。そのような糖代用物は、本明細書中で、「修飾モルフォリノ」と称される。

【0354】

特定の実施形態において、糖代用物は、非環式部分を含む。そのような非環式糖代用物を含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドの例として、以下に限定されないが：ペプチド核酸（「ＰＮＡ」）、非環式ブチル核酸（例えば、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，１１，５８５３－５８６５参照）、並びにＭａｎｏｈａｒａｎらの米国特許出願公開第２０１３／１３０３７８号明細書に記載されるヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドが挙げられる。

【0355】

修飾ヌクレオシドに使用され得る、多くの他の二環式及び三環式の糖及び糖代用物環系が、当分野において既知である。

【0356】

特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、２’－ＯＭｅ修飾ヌクレオシドを、ｃＥｔギャップマーのギャップ中に含む。特定の実施形態において、２’－ＯＭｅ修飾ヌクレオシドは、ギャップの位置２又は位置３に存在する。特定の実施形態において、２’－ＯＭｅ修飾ヌクレオシドは、ギャップの位置２に存在する。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、糖モチーフｋｋｋｄｍｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋを有し、式中、各ｋは、ｃＥｔヌクレオシドを表し、各ｄは、２’－β－Ｄ－デオキシリボシルヌクレオシドを表し、そして各ｍは、２’－ＯＭｅ糖部分を含むヌクレオシド（「２’－ＯＭｅヌクレオシド」）を表す。

【0357】

特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、式Ａ－Ｂ－Ｃを有し、式中、Ａは、５’－領域であり、Ｂは、中央の領域であり、そしてＣは、３’－領域である。特定の実施形態において、Ａ及びＣはそれぞれ、１～５個の結合ヌクレオシドからなり、そしてＢは、７～１１個の結合ヌクレオシドからなる。特定の実施形態において、Ａ及びＣは、３つの結合ｃＥｔヌクレオシドからなる。特定の実施形態において、中央の領域の第２のヌクレオシドは、２’－ＯＭｅ修飾糖部分を含み、そして残りの中央の各領域ヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。

【0358】

特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１つ以上の位置にて中性の（ｎｅｕｔｒａｌ）ホスホナート結合を含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１つ以上の位置にてメトキシプロピルホスホナート結合を含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、そしてヌクレオシド間結合のモチーフは、少なくとも１つのメトキシプロピルホスホナート結合をギャップ中に含む。特定の実施形態において、メトキシプロピルホスホナート結合は、ギャップ中の２番目のヌクレオシドと３番目のヌクレオシドとの間に存在する。特定の実施形態において、メトキシプロピルホスホナート結合は、ギャップ中の３番目のヌクレオシドと４番目のヌクレオシドとの間に存在する。

【0359】

２．修飾核酸塩基
核酸塩基（又は塩基）の修飾又は置換は、天然に存在する核酸塩基又は合成非修飾核酸塩基と構造的に識別可能であるが、天然に存在する核酸塩基又は合成非修飾核酸塩基と機能的に交換可能である。天然核酸塩基及び修飾核酸塩基は双方とも、水素結合に関与することができる。そのような核酸塩基修飾は、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性、又は他の何らかの有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に付与し得る。

【0360】

特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾核酸塩基を含む１つ以上のヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む１つ以上のヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、脱塩基ヌクレオシドと称される、核酸塩基を含まない１つ以上のヌクレオシドを含む。

【0361】

特定の実施形態において、修飾核酸塩基は：５－置換ピリミジン、６－アザピリミジン、アルキル又はアルキニル置換ピリミジン、アルキル置換プリン、並びにＮ－２、Ｎ－６、及びＯ－６置換プリンから選択される。特定の実施形態において、修飾核酸塩基は：２－アミノプロピルアデニン、５－ヒドロキシメチルシトシン、５－メチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、６－Ｎ－メチルグアニン、６－Ｎ－メチルアデニン、２－プロピルアデニン、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－プロピニル（Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３）ウラシル、５－プロピニルシトシン、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン、６－アゾチミン、５－リボシルウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル、８－アザ及び他の８－置換プリン、５－ハロ、特に５－ブロモ、５－トリフルオロメチル、５－ハロウラシル、及び５－ハロシトシン、７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、３－デアザアデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、２－Ｎ－イソブチリルグアニン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、プロミスキャス塩基、サイズ拡張塩基、並びにフッ化塩基から選択される。更なる修飾核酸塩基として、三環式ピリミジン、例えば、１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン、１，３－ジアザフェノチアジン－２－オン、及び９－（２－アミノエトキシ）－１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン（Ｇ－クランプ）が挙げられる。また、修飾核酸塩基として、プリン塩基又はピリミジン塩基が他の複素環で置換されているもの、例えば、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン、及び２－ピリドンを挙げることもできる。更なる核酸塩基として、Ｍｅｒｉｇａｎらの米国特許第３，６８７，８０８号明細書に開示されているもの、Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９０，８５８－８５９；Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３；Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９３，２７３－２８８に開示されているもの；並びにＣｈａｐｔｅｒｓ ６及び１５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｒｏｏｋｅ Ｓ．Ｔ．，Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００８，１６３～１６６及び４４２～４４３に開示されているものが挙げられる。

【0362】

上記の特定の修飾核酸塩基、及び他の修飾核酸塩基の調製を教示する刊行物として、限定されるものではないが、Ｍａｎｏｈａｒａｎらの米国特許出願公開第２００３／０１５８４０３号明細書、Ｍａｎｏｈａｒａｎらの米国特許出願公開第２００３／０１７５９０６号明細書；Ｄｉｎｈらの米国特許第４，８４５，２０５号明細書；Ｓｐｉｅｌｖｏｇｅｌらの米国特許第５，１３０，３０２号明細書；Ｒｏｇｅｒｓらの米国特許第５，１３４，０６６号明細書；Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒらの米国特許第５，１７５，２７３号明細書；Ｕｒｄｅａらの米国特許第５，３６７，０６６号明細書；Ｂｅｎｎｅｒらの米国特許第５，４３２，２７２号明細書；Ｍａｔｔｅｕｃｃｉらの米国特許第５，４３４，２５７号明細書；Ｇｍｅｉｎｅｒらの米国特許第５，４５７，１８７号明細書；Ｃｏｏｋらの米国特許第５，４５９，２５５号明細書；Ｆｒｏｅｈｌｅｒらの米国特許第５，４８４，９０８号明細書；Ｍａｔｔｅｕｃｃｉらの米国特許第５，５０２，１７７号明細書；Ｈａｗｋｉｎｓらの米国特許第５，５２５，７１１号明細書；Ｈａｒａｌａｍｂｉｄｉｓらの米国特許第５，５５２，５４０号明細書；Ｃｏｏｋらの米国特許第５，５８７，４６９号明細書；Ｆｒｏｅｈｌｅｒらの米国特許第５，５９４，１２１号明細書；Ｓｗｉｔｚｅｒらの米国特許第５，５９６，０９１号明細書；Ｃｏｏｋらの米国特許第５，６１４，６１７号明細書；Ｆｒｏｅｈｌｅｒらの米国特許第５，６４５，９８５号明細書；Ｃｏｏｋらの米国特許第５，６８１，９４１号明細書；Ｃｏｏｋらの米国特許第５，８１１，５３４号明細書；Ｃｏｏｋらの米国特許第５，７５０，６９２号明細書；Ｃｏｏｋらの米国特許第５，９４８，９０３号明細書；Ｃｏｏｋらの米国特許第５，５８７，４７０号明細書；Ｃｏｏｋらの米国特許第５，４５７，１９１号明細書；Ｍａｔｔｅｕｃｃｉらの米国特許第５，７６３，５８８号明細書；Ｆｒｏｅｈｌｅｒらの米国特許第５，８３０，６５３号明細書；Ｃｏｏｋらの米国特許第５，８０８，０２７号明細書；Ｃｏｏｋらの米国特許第６，１６６，１９９号明細書；及びＭａｔｔｅｕｃｃｉらの米国特許第６，００５，０９６号明細書が挙げられる。

【0363】

特定の実施形態において、ＨＳＤ１７Ｂ１３核酸を標的とする化合物は、１つ以上の修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態において、修飾核酸塩基は、５－メチルシトシンである。特定の実施形態において、各シトシンは、５－メチルシトシンである。

【0364】

修飾ヌクレオチド間結合
ＲＮＡ及びＤＮＡの天然に存在するヌクレオシド間結合は、３’－５’ホスホジエステル結合である。特定の実施形態において、１つ以上の修飾された、すなわち天然に存在しないヌクレオシド間結合を有する、本明細書中に記載される化合物は、多くの場合、天然に存在するヌクレオシド間結合を有する化合物よりも選択される。これは、所望の特性、例えば、細胞取込みの増強、標的核酸に対する親和性の増強、及びヌクレアーゼの存在下での安定性の増大のためである。

【0365】

キラル中心を有する代表的なヌクレオシド間結合として、限定されるものではないが、アルキルホスホナート及びホスホロチオアートが挙げられる。キラル中心を有するヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドは、立体不規則ヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団として、又は特定の立体化学的配置のホスホロチオアート結合を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団として調製することができる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合を含み、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合は全て、立体不規則的である。そのような修飾オリゴヌクレオチドは、各ホスホロチオアート結合の立体化学的配置のランダム選択をもたらす合成方法を使用して生成することができる。それにも拘わらず、当業者によって十分理解されるように、個々のオリゴヌクレオチド分子の個々のホスホロチオアートは、規定の立体配置を有する。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、独立して選択される特定の立体化学的配置の、１つ以上の特定のホスホロチオアートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドが富化されている。特定の実施形態において、特定のホスホロチオアート結合の特定の立体配置は、集団中の分子の少なくとも６５％に存在する。特定の実施形態において、特定のホスホロチオアート結合の特定の立体配置は、集団中の分子の少なくとも７０％に存在する。特定の実施形態において、特定のホスホロチオアート結合の特定の立体配置は、集団中の分子の少なくとも８０％に存在する。特定の実施形態において、特定のホスホロチオアート結合の特定の立体配置は、集団中の分子の少なくとも９０％に存在する。特定の実施形態において、特定のホスホロチオアート結合の特定の立体配置は、集団中の分子の少なくとも９９％に存在する。修飾オリゴヌクレオチドのそのようなキラル富化集団は、当分野において既知の合成方法、例えば、Ｏｋａ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＣＳ １２５，８３０７（２００３）、Ｗａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．４２，１３４５６（２０１４）、及び国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレットに記載される方法を用いて生成することができる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｓｐ）立体配置において少なくとも１つの示されるホスホロチオアートを有する修飾オリゴヌクレオチドが富化されている。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｒｐ）立体配置において少なくとも１つのホスホロチオアートを有する修飾オリゴヌクレオチドが富化されている。特定の実施形態において、（Ｒｐ）及び／又は（Ｓｐ）ホスホロチオアートを含む修飾オリゴヌクレオチドは、それぞれ以下の式の１つ以上を含み、式中、「Ｂ」は、核酸塩基を示す。

【化59】

別途示されない限り、本明細書中に記載される修飾オリゴヌクレオチドのキラルヌクレオシド間結合は、立体不規則的であってもよいし、特定の立体化学的配置であってもよい。

【0366】

特定の実施形態において、ＨＳＤ１７Ｂ１３核酸を標的とする化合物は、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態において、修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合である。特定の実施形態において、アンチセンス化合物の各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合である。

【0367】

特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。修飾ヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドは、リン原子を保持するヌクレオシド間結合、及びリン原子を有していないヌクレオシド間結合を含む。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合として、限定されるものではないが、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、メチルホスホナート、ホスホラミダート、及びホスホロチオアートが挙げられる。リン含有結合及び非リン含有結合の調製方法は、周知である。

【0368】

特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、あらゆるヌクレオシド間結合を使用して互いに結合され得る。ヌクレオシド間結合基の２つの主なクラスは、リン原子の存在又は不在によって規定される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合として、限定されるものではないが、ホスホジエステル結合（「Ｐ＝Ｏ」）を含有するホスファート（非修飾結合又は天然に存在する結合とも称される）、ホスホトリエステル、メチルホスホナート、ホスホラミダート、及びホスホロチオアート（「Ｐ＝Ｓ」）、及びホスホロジチオアート（「ＨＳ－Ｐ＝Ｓ」）が挙げられる。代表的な非リン含有ヌクレオシド間結合基として、限定されるものではないが、メチレンメチルイミノ（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－ＣＨ２）、チオジエステル、チオノカルバマート（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ）－Ｓ－）；シロキサン（－Ｏ－ＳｉＨ２－Ｏ－）；及びＮ，Ｎ’－ジメチルヒドラジン（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｎ（ＣＨ３）－）が挙げられる。天然に存在するホスファート結合と比較して、修飾ヌクレオシド間結合は、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を変更するのに、典型的には増大させるのに用いることができる。特定の実施形態において、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物として、又は別個のエナンチオマーとして調製することができる。代表的なキラルヌクレオシド間結合として、限定されるものではないが、アルキルホスホナート及びホスホロチオアートが挙げられる。リン含有ヌクレオシド間結合及び非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者に周知である。

【0369】

中性ヌクレオシド間結合として、限定されるものではないが、ホスホトリエステル、メチルホスホナート、ＭＭＩ（３’－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－５’）、アミド－３（３’－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－５’）、アミド－４（３’－ＣＨ２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－５’）、ホルムアセタール（３’－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－５’）、メトキシプロピル、及びチオホルムアセタール（３’－Ｓ－ＣＨ２－Ｏ－５’）が挙げられる。更なるニュートラルヌクレオシド間結合として、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カルボキサミド、スルフィド、スルホネン酸エステル、及びアミドを含む非イオン結合が挙げられる（例えば：Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ，Ｅｄｓ．，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３及び４，４０～６５参照）。更なる中性ヌクレオシド間結合として、混合Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＣＨ２構成成分部分を含む非イオン結合が挙げられる。

【0370】

特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド又はその領域に沿って配置された修飾ヌクレオシド間結合を、定義されたパターン又は修飾ヌクレオシド間結合モチーフで含む。特定の実施形態において、ヌクレオシド間結合は、ギャップモチーフで配置される。そのような実施形態において、２つのウイング領域のそれぞれにおけるヌクレオシド間結合は、ギャップ領域内のヌクレオシド間結合と異なる。特定の実施形態において、ウイング内のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル結合であり、そしてギャップ内のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合である。ヌクレオシドモチーフは独立して選択されるため、ギャップヌクレオシド間結合モチーフを有するそのようなオリゴヌクレオチドは、ギャップヌクレオシドモチーフを有していても有していなくてもよく、ギャップヌクレオシドモチーフを有するならば、ウイング長及びギャップ長は、同じであっても同じでなくてもよい。

【0371】

特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、交互のヌクレオシド間結合モチーフを有する領域を含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、均一に修飾されたヌクレオシド間結合の領域を含む。特定のそのような実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合によって均一に結合している領域を含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオアートによって均一に結合している。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル及びホスホロチオアートから選択される。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル及びホスホロチオアートから選択され、そして少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアートである。

【0372】

特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６つのホスホロチオアートヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８つのホスホロチオアートヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個のホスホロチオアートヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６つの連続ホスホロチオアートヌクレオシド間結合の少なくとも１つのブロックを含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８つの連続ホスホロチオアートヌクレオシド間結合の少なくとも１つのブロックを含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個の連続ホスホロチオアートヌクレオシド間結合の少なくとも１つのブロックを含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１２個の連続ホスホロチオアートヌクレオシド間結合の少なくとも１つのブロックを含む。特定のそのような実施形態において、少なくとも１つのそのようなブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端に局在する。特定のそのような実施形態において、少なくとも１つのそのようなブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端の３ヌクレオシド以内に局在する。

【0373】

特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１つ以上のメチルホスホナート結合を含む。特定の実施形態において、ギャップマーヌクレオシドモチーフを有するオリゴヌクレオチドは、１つ又は２つのメチルホスホナート結合を除いて全てホスホロチオアート結合を含む結合モチーフを含む。特定の実施形態において、１つのメチルホスホナート結合は、ギャップマーヌクレオシドモチーフを有するオリゴヌクレオチドの中央のギャップ内に存在する。

【0374】

特定の実施形態において、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合の数は、ヌクレアーゼ耐性を維持するように配置することが所望される。特定の実施形態において、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合の数及び位置、並びにホスホジエステルヌクレオシド間結合の数及び位置は、ヌクレアーゼ耐性を維持するように配置することが所望される。特定の実施形態において、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合の数を減らしてもよいし、ホスホジエステルヌクレオシド間結合の数を増やしてもよい。特定の実施形態において、ヌクレアーゼ耐性を依然として維持したまま、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合の数を減らすことができ、且つホスホジエステルヌクレオシド間結合の数を増やすことができる。特定の実施形態において、ヌクレアーゼ耐性を保持したまま、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合の数を減らすことが所望される。特定の実施形態において、ヌクレアーゼ耐性を保持したまま、ホスホジエステルヌクレオシド間結合の数を増やすことが所望される。

【0375】

３．特定のモチーフ
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。オリゴヌクレオチドは、モチーフ、例えば、非修飾の、そして／又は修飾された糖部分、核酸塩基、及び／又はヌクレオシド間結合のパターンを有し得る。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖を含む１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。そのような実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの修飾された、非修飾の、そして示差的に修飾されている糖部分、核酸塩基、及び／又はヌクレオシド間結合は、パターン又はモチーフを規定する。特定の実施形態において、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合のパターンは、それぞれ互いに独立している。ゆえに、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び／又はヌクレオシド間結合モチーフによって説明することができる（本明細書中で用いられる核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列とは独立した核酸塩基の修飾を説明する）。

【0376】

ａ．特定の糖モチーフ
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド又はその領域に沿って配置された１つ以上のタイプの修飾糖及び／又は非修飾糖部分を、規定されたパターン又は糖モチーフで含む。特定の例において、そのような糖モチーフとして、限定されるものではないが、本明細書中で考察される糖修飾のいずれかが挙げられる。

【0377】

特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、２つの外部領域又は「ウイング」、及び中央若しくは内部の領域又は「ギャップ」を含むギャップマーモチーフを有する領域を含む、又はそれからなる。ギャップマーモチーフの３つの領域（５’－ウイング、ギャップ、及び３’－ウイング）は、各ウイングのヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部が、ギャップのヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部と異なるヌクレオシドの連続配列を形成する。具体的には、ギャップに最も近い各ウイングのヌクレオシド（５’－ウイングの最も３’側のヌクレオシド、及び３’－ウイングの最も５’側のヌクレオシド）の少なくとも糖部分は、隣接するギャップヌクレオシドの糖部分と異なるので、ウイングとギャップとの間の境界（すなわち、ウイング／ギャップジャンクション）を定義する。特定の実施形態において、ギャップ内の糖部分は、互いに同じである。特定の実施形態において、ギャップは、１つ以上のヌクレオシドを含むが、当該ヌクレオシドは、ギャップの１つ以上の他のヌクレオシドの糖部分と異なる糖部分を有する。特定の実施形態において、２つのウイングの糖モチーフは、互いに同じである（対称ギャップマー）。特定の実施形態において、５’－ウイングの糖モチーフは、３’－ウイングの糖モチーフと異なる（非対称ギャップマー）。

【0378】

特定の実施形態において、ギャップマーのウイングは、１～５個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、ギャップマーのウイングは、２～５個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、ギャップマーのウイングは、３～５個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、ギャップマーのヌクレオシドは、全て修飾ヌクレオシドである。

【0379】

特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、７～１２個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、７～１０個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、８～１０個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、１０個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは、非修飾２’－デオキシヌクレオシドである。

【0380】

特定の実施形態において、ギャップマーは、デオキシギャップマーである。そのような実施形態において、各ウイング／ギャップジャンクションのギャップ側のヌクレオシドは、非修飾２’－デオキシヌクレオシドであり、そして各ウイング／ギャップジャンクションのウイング側のヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドである。特定のそのような実施形態において、ギャップの各ヌクレオシドは、非修飾２’－デオキシヌクレオシドである。特定のそのような実施形態において、各ウイングの各ヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドである。

【0381】

特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、完全に修飾された糖モチーフを有し、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、完全に修飾された糖モチーフを有する領域を含み、又はそれからなり、当該領域の各ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、完全に修飾された糖モチーフを有する領域を含み、又はそれからなり、完全に修飾された領域内の各ヌクレオシドは、同じ修飾糖部分を含み、本明細書中で、均一に修飾された糖モチーフと称される。特定の実施形態において、完全に修飾されたオリゴヌクレオチドは、均一に修飾されたオリゴヌクレオチドである。特定の実施形態において、均一に修飾された各ヌクレオシドは、同じ２’－修飾を含む。

【0382】

ｂ．特定の核酸塩基モチーフ
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド又はその領域に沿って配置された修飾核酸塩基及び／又は非修飾核酸塩基を、規定されたパターン又はモチーフで含む。特定の実施形態において、各核酸塩基は、修飾されている。特定の実施形態において、核酸塩基はいずれも修飾されていない。特定の実施形態において、各プリン又は各ピリミジンが修飾されている。特定の実施形態において、各アデニンが修飾されている。特定の実施形態において、各グアニンが修飾されている。特定の実施形態において、各チミンが修飾されている。特定の実施形態において、各ウラシルが修飾されている。特定の実施形態において、各シトシンが修飾されている。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチド中のシトシン核酸塩基の一部又は全てが、５－メチルシトシンである。

【0383】

特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基のブロックを含む。特定のそのような実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端に存在する。特定の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端の３ヌクレオシド以内に存在する。特定の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端に存在する。特定の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端の３ヌクレオシド以内に存在する。

【0384】

特定の実施形態において、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを含む。特定のそのような実施形態において、修飾核酸塩基を含む１個のヌクレオシドは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドの中央ギャップ内に存在する。特定のそのような実施形態において、前記ヌクレオシドの糖部分は、２’－デオキシリボシル部分である。特定の実施形態において、修飾核酸塩基は：２－チオピリミジン及び５－プロピンピリミジンから選択される。

【0385】

ｃ．特定のヌクレオシド間結合モチーフ
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド又はその領域に沿って配置された修飾ヌクレオシド間結合及び／又は非修飾ヌクレオシド間結合を、規定されたパターン又はモチーフで含む。特定の実施形態において、本質的には、各ヌクレオシド間結合基は、ホスファートヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｏ）である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオアート（Ｐ＝Ｓ）である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオアート及びホスファートヌクレオシド間結合から独立して選択される。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、そしてギャップ内のヌクレオシド間結合は、全て修飾されている。特定のそのような実施形態において、ウイング内のヌクレオシド間結合の一部又は全てが、非修飾ホスファート結合である。特定の実施形態において、末端ヌクレオシド間結合が修飾されている。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフはギャップマーであり、そしてヌクレオシド間結合モチーフは、少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を少なくとも１つのウイング内に含み、少なくとも１つのホスホジエステル結合は、末端ヌクレオシド間結合でなく、そして残りのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合である。特定のそのような実施形態において、ホスホロチオアート結合は全て、立体不規則的である。特定の実施形態において、ウイング内のホスホロチオアート結合は全て、（Ｓｐ）ホスホロチオアートであり、そしてギャップは、少なくとも１つのＳｐ、Ｓｐ、Ｒｐモチーフを含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、そのようなヌクレオシド間結合モチーフを含む修飾オリゴヌクレオチドが富化されている。

【0386】

４．特定の修飾オリゴヌクレオチド
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、先の修飾（糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合）は、修飾オリゴヌクレオチド中に組み込まれる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、その修飾、モチーフ、及び全長によって特徴付けられる。特定の実施形態において、そのようなパラメータは、互いに独立している。ゆえに、別途示されない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されていても非修飾であってもよく、そして糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っても従わなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウイング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同じであっても異なっていてもよく、そして糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同じであっても異なっていてもよい。同様に、そのようなギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンから独立した１つ以上の修飾核酸塩基を含み得る。さらに、特定の例において、オリゴヌクレオチドが、全長又は範囲によって、且つ２つ以上の領域（例えば、特定の糖修飾を有するヌクレオシドの領域）の長さ又は長さ範囲によって、記載される。そのような状況において、特定された範囲から全長が外れるオリゴヌクレオチドをもたらす範囲毎に数を選択することが可能であり得る。そのような状況において、双方の要素が満たされなければならない。例えば、特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドが、１５～２０個の結合ヌクレオシドからなり、且つ３つの領域Ａ、Ｂ、Ｃからなる糖モチーフを有し、領域Ａは、特定の糖モチーフを有する２～６個の結合ヌクレオシドからなり、領域Ｂは、特定の糖モチーフを有する６～１０個の結合ヌクレオシドからなり、そして領域Ｃは、特定の糖モチーフを有する２～６個の結合ヌクレオシドからなる。そのような実施形態は、Ａ及びＣがそれぞれ６個の結合ヌクレオシドからなり、且つＢが１０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを（たとえヌクレオシドのそれらの数が、Ａ、Ｂ、及びＣについての要件内に許容されているとしても）含まない。なぜなら、そのようなオリゴヌクレオチドの全長は２２であり、これは修飾オリゴヌクレオチドの全長の上限（２０）を超過するためである。本明細書において、オリゴヌクレオチドの記載が１つ以上のパラメータに関して無記載であれば、そのようなパラメータは、限定されない。ゆえに、ギャップマー糖モチーフを有するとしか記載されておらず、更なる記載がない修飾オリゴヌクレオチドは、あらゆる長さ、ヌクレオシド間結合モチーフ、及び核酸塩基モチーフを有し得る。別途示されない限り、修飾は全て、核酸塩基配列と独立している。

【0387】

特定のコンジュゲート化合物
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、オリゴヌクレオチド（修飾又は非修飾）、並びに場合によっては１つ以上のコンジュゲート基及び／又は末端基を含む、又はそれらからなる。コンジュゲート基は、１つ以上のコンジュゲート部分、及びコンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合するコンジュゲートリンカーからなる。コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドのいずれか若しくは双方の末端、及び／又は任意の内部位置に付着されていてよい。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’位に付着されている。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドのいずれか又は双方の末端に付着されているコンジュゲート基は、末端基である。特定のそのような実施形態において、コンジュゲート基又は末端基は、オリゴヌクレオチドの３’末端及び／又は５’末端に付着されている。特定のそのような実施形態において、コンジュゲート基（又は末端基）は、オリゴヌクレオチドの３’末端に付着されている。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの３’末端付近に付着されている。特定の実施形態において、コンジュゲート基（又は末端基）は、オリゴヌクレオチドの５’末端に付着されている。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの５’末端付近に付着されている。

【0388】

特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、修飾されている。特定の実施形態において、化合物のオリゴヌクレオチドは、標的核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）に相補的である。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、プレｍＲＮＡに相補的である。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、センス転写産物に相補的である。

【0389】

末端基の例として、コンジュゲート基、キャッピング基、リン酸部分、保護基、修飾ヌクレオシド又は非修飾ヌクレオシド、及び独立して修飾されている、又は修飾されていない２つ以上のヌクレオシドが挙げられるが、これらに限定されない。

【0390】

特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１つ以上のコンジュゲート基に共有結合されている。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、薬力学、薬物動態、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取込み、電荷、及びクリアランスが挙げられるが、これらに限定されない、付着したオリゴヌクレオチドの１つ以上の特性を改変する。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、付着したオリゴヌクレオチドに対して新たな特性、例えばオリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォア又はレポーター基を付与する。特定のコンジュゲート基及びコンジュゲート部分が以前に記載されており、例えば：コレステロール部分（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，６５５３－６５５６）、コール酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，４，１０５３－１０６０）、チオエーテル、例えば、ヘキシル－Ｓ－トリチルチオール（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６６０，３０６－３０９；Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９３，３，２７６５－２７７０）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９２，２０，５３３－５３８）、脂肪族鎖、例えば、ドデカンジオール若しくはウンデシル残基（Ｓａｉｓｏｎ－Ｂｅｈｍｏａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９１，１０，１１１１－１１１８；Ｋａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９０，２５９，３２７－３３０；Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９３，７５，４９－５４）、リン脂質、例えば、ジ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロール又はトリエチル－アンモニウム１，２－ジ－Ｏ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロ－３－Ｈ－ホスホナート（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，３６５１－３６５４；Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９０，１８，３７７７－３７８３）、ポリアミン若しくはポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４，９６９－９７３）、アダマンタン酢酸パルミチル部分（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９５，１２６４，２２９－２３７）、オクタデシルアミン若しくはヘキシルアミノ－カルボニル－オキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，ｉ，９２３－９３７）、トコフェロール基（Ｎｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２０１５，４，ｅ２２０；及びＮｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２００８，１６，７３４－７４０）、又はＧａｌＮＡｃクラスター（例えば、国際公開第２０１４／１７９６２０号パンフレット）がある。

【0391】

Ｉ．コンジュゲート部分
コンジュゲート部分として、以下に限定されないが、挿入剤、リポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物（例えばＧａｌＮＡｃ）、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、フォラート、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が挙げられる。

【0392】

特定の実施形態において、コンジュゲート部分は、活性原薬、例えば、アスピリン、ワルファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、（Ｓ）－（＋）－プラノプロフェン、カルプロフェン、ダンシルサルコシン、２，３，５－トリヨード安息香酸、フィンゴリモド、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾチアジアジド、クロロチアジド、ジアゼピン、インドメタシン、バルビツラート、セファロスポリン、サルファ薬、抗糖尿病薬、抗菌薬、又は抗生物質を含む。

【0393】

２．コンジュゲートリンカー
コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに付着される。特定の化合物において、コンジュゲートリンカーは、単一化学結合である（すなわち、コンジュゲート部分は、単結合によりオリゴヌクレオチドに直接付着されている）。特定の化合物において、コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを形成するサブユニットである１つ以上のコンジュゲートリンカー部分を含むより複雑なコンジュゲートリンカーを介して、オリゴヌクレオチドに付着されている。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、鎖構造、例えばヒドロカルビル鎖、又は繰返し単位、例えばエチレングリコール、ヌクレオシド、若しくはアミノ酸単位のオリゴマーを含む。

【0394】

特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル、及びヒドロキシルアミノから選択される１つ以上の基を含む。特定のそのような実施形態において、コンジュゲートリンカーは、アルキル基、アミノ基、オキソ基、アミド基、及びエーテル基から選択される基を含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、アルキル基及びアミド基から選択される基を含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、アルキル基及びエーテル基から選択される基を含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン部分を含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン酸基を含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つの中性結合基を含む。

【0395】

特定の実施形態において、コンジュゲートリンカー（先に記載されるコンジュゲートリンカーが挙げられる）は、二官能性結合部分であり、例えば、親化合物、例えば、本明細書中で提供されるオリゴヌクレオチドへのコンジュゲート基の付着に有用であることが当分野において既知のものである。一般に、二官能性結合部分は、少なくとも２つの官能基を含む。官能基の一方が、親化合物上の特定の部位に結合するように選択され、そして他方が、コンジュゲート基に結合するように選択される。二官能性結合部分に用いられる官能基の例として、限定されるものではないが、求核基と反応する求電子剤、及び求電子基と反応する求核剤が挙げられる。特定の実施形態において、二官能性結合部分は、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、アルキル、アルケニル、及びアルキニルから選択される１つ以上の基を含む。

【0396】

コンジュゲートリンカーの例として、限定されるものではないが、ピロリジン、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシラート（ＳＭＣＣ）、及び６－アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸ又はＡＨＡ）が挙げられる。他のコンジュゲートリンカーとして、限定されるものではないが、置換若しくは非置換Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル、又は置換若しくは非置換Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニルが挙げられ、好ましい置換基の非限定的列記として、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルが挙げられる。

【0397】

特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、１～１０個のリンカー－ヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、そのようなリンカー－ヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドである。特定の実施形態において、そのようなリンカー－ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。特定の実施形態において、リンカー－ヌクレオシドは、修飾されていない。特定の実施形態において、リンカー－ヌクレオシドは、プリン、置換プリン、ピリミジン、又は置換ピリミジンから選択される、場合によっては保護されている複素環塩基を含む。特定の実施形態において、開裂可能部分は、ウラシル、チミン、シトシン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイル－５－メチルシトシン、アデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、グアニン、及び２－Ｎ－イソブチリルグアニンから選択されるヌクレオシドである。典型的には、リンカー－ヌクレオシドは、標的組織に到達した後に化合物から開裂されることが所望される。したがって、リンカー－ヌクレオシドは典型的に、互いに、且つ化合物の残部に、開裂可能結合を介して結合されている。特定の実施形態において、そのような開裂可能結合は、ホスホジエステル結合である。

【0398】

本明細書において、リンカー－ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの一部であるとみなされない。したがって、化合物が、特定の数若しくは範囲、及び／又は基準核酸に対する特定の相補性パーセントの結合ヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含み、且つ化合物が、リンカー－ヌクレオシドを含むコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基も含む実施形態において、それらのリンカー－ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの長さにカウントされず、且つ基準核酸とのオリゴヌクレオチドの相補性パーセントの判定に用いられない。例えば、化合物は、（１）８～３０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチド、及び（２）修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドと連続的な１～１０個のリンカー－ヌクレオシドを含むコンジュゲート基を含んでもよい。そのような化合物中の連続結合ヌクレオシドの総数は、３０超である。これ以外にも、化合物は、８～３０個のヌクレオシドからなり、且つコンジュゲート基のない修飾オリゴヌクレオチドを含んでもよい。そのような化合物中の連続結合ヌクレオシドの総数は、３０以下である。別途示されない限り、コンジュゲートリンカーは、１０個以下のリンカー－ヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、５個以下のリンカー－ヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、３個以下のリンカー－ヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、２個以下のリンカー－ヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、１個以下のリンカー－ヌクレオシドを含む。

【0399】

特定の実施形態において、コンジュゲート基が、オリゴヌクレオチドから開裂されることが所望される。例えば、特定の状況において、特定のコンジュゲート部分を含む化合物は、特定の細胞型によって、より良好に取り込まれるが、化合物が取り込まれると、コンジュゲート基が開裂されて、非コンジュゲート又は親オリゴヌクレオチドが放出されることが所望される。ゆえに、特定のコンジュゲートリンカーは、１つ以上の開裂可能部分を含んでもよい。特定の実施形態において、開裂可能部分は、開裂可能結合である。特定の実施形態において、開裂可能部分は、少なくとも１つの開裂可能結合を含む原子団である。特定の実施形態において、開裂可能部分は、１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つ以上の開裂可能結合を有する原子団を含む。特定の実施形態において、開裂可能部分は、細胞内、又はリソソーム等の細胞内コンパートメント内で選択的に開裂される。特定の実施形態において、開裂可能部分は、ヌクレアーゼ等の内因性酵素によって選択的に開裂される。

【0400】

特定の実施形態において、開裂可能結合は：アミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方若しくは双方のエステル、リン酸エステル、カルバマート、又はジスルフィドから選択される。特定の実施形態において、開裂可能結合は、ホスホジエステルの一方又は双方のエステルである。特定の実施形態において、開裂可能部分は、ホスファート又はホスホジエステルを含む。特定の実施形態において、開裂可能部分は、オリゴヌクレオチドとコンジュゲート部分又はコンジュゲート基との間のホスファート結合である。

【0401】

特定の実施形態において、開裂可能部分は、１つ以上のリンカー－ヌクレオシドを含む、又はそれからなる。特定のそのような実施形態において、１つ以上のリンカー－ヌクレオシドは、互いに、且つ／又は化合物の残部に、開裂可能結合を介して結合されている。特定の実施形態において、そのような開裂可能結合は、非修飾ホスホジエステル結合である。特定の実施形態において、開裂可能部分は、ホスファートヌクレオシド間結合によってオリゴヌクレオチドの３’末端ヌクレオシド又は５’末端ヌクレオシドのいずれかに付着されており、且つホスファート結合又はホスホロチオアート結合によってコンジュゲートリンカー又はコンジュゲート部分の残部に共有結合されている２’－デオキシヌクレオシドである。特定のそのような実施形態において、開裂可能部分は、２’－デオキシアデノシンである。

【0402】

３．特定の細胞標的化コンジュゲート部分
特定の実施形態において、コンジュゲート基は、細胞標的化コンジュゲート部分を含む。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、一般式：

【化60】

を有する
（式中、ｎは、１～約３であり、ｎが１である場合、ｍは０であり、ｎが２以上である場合、ｍは１であり、ｊは、１又は０であり、ｋは、１又は０である）。

【0403】

特定の実施形態において、ｎは１であり、ｊは１であり、ｋは０である。特定の実施形態において、ｎは１であり、ｊは０であり、ｋは１である。特定の実施形態において、ｎは１であり、ｊは１であり、ｋは１である。特定の実施形態において、ｎは２であり、ｊは１であり、ｋは０である。特定の実施形態において、ｎは２であり、ｊは０であり、ｋは１である。特定の実施形態において、ｎは２であり、ｊは１であり、ｋは１である。特定の実施形態において、ｎは３であり、ｊは１であり、ｋは０である。特定の実施形態において、ｎは３であり、ｊは０であり、ｋは１である。特定の実施形態において、ｎは３であり、ｊは１であり、ｋは１である。

【0404】

特定の実施形態において、コンジュゲート基は、少なくとも１つのテザー化リガンドを有する細胞標的化部分を含む。特定の実施形態において、細胞標的化部分は、分枝鎖基に共有結合した２つのテザー化リガンドを含む。特定の実施形態において、細胞標的化部分は、分枝鎖基に共有結合した３つのテザー化リガンドを含む。

【0405】

特定の実施形態において、細胞標的化部分は、アルキル基、アミノ基、オキソ基、アミド基、ジスルフィド基、ポリエチレングリコール基、エーテル基、チオエーテル基、及びヒドロキシルアミノ基から選択される１つ以上の基を含む分枝鎖基を含む。特定の実施形態において、分枝鎖基は、アルキル基、アミノ基、オキソ基、アミド基、ジスルフィド基、ポリエチレングリコール基、エーテル基、チオエーテル基、及びヒドロキシルアミノ基から選択される基を含む分枝鎖脂肪族基を含む。特定のそのような実施形態において、分枝鎖脂肪族基は、アルキル基、アミノ基、オキソ基、アミド基、及びエーテル基から選択される基を含む。特定のそのような実施形態において、分枝鎖脂肪族基は、アルキル基、アミノ基、及びエーテル基から選択される基を含む。特定のそのような実施形態において、分枝鎖脂肪族基は、アルキル基及びエーテル基から選択される基を含む。特定の実施形態において、分枝鎖基は、単環式又は多環式の環系を含む。

【0406】

特定の実施形態において、細胞標的化部分の各テザーは、アルキル、置換アルキル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、アミノ、オキソ、アミド、ホスホジエステル、及びポリエチレングリコールから選択される１つ以上の基を、あらゆる組合せで含む。特定の実施形態において、各テザーは、アルキル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、アミノ、オキソ、アミド、及びポリエチレングリコールから選択される１つ以上の基を、あらゆる組合せで含む直鎖脂肪族基である。特定の実施形態において、各テザーは、アルキル、ホスホジエステル、エーテル、アミノ、オキソ、及びアミドから選択される１つ以上の基を、あらゆる組合せで含む直鎖脂肪族基である。特定の実施形態において、それぞれのテザーは、アルキル、エーテル、アミノ、オキソ、及びアミドから選択される１つ以上の基を、あらゆる組合せで含む直鎖脂肪族基である。特定の実施形態において、各テザーは、アルキル、アミノ、及びオキソから選択される１つ以上の基を、あらゆる組合せで含む直鎖脂肪族基である。特定の実施形態において、各テザーは、アルキル及びオキソから選択される１つ以上の基を、あらゆる組合せで含む直鎖脂肪族基である。特定の実施形態において、各テザーは、アルキル及びホスホジエステルから選択される１つ以上の基を、あらゆる組合せで含む直鎖脂肪族基である。特定の実施形態において、各テザーは、少なくとも１つのリン結合基又は中性結合基を含む。特定の実施形態において、各テザーは、約６～約２０個の原子長の鎖を含む。特定の実施形態において、各テザーは、約１０～約１８個の原子長の鎖を含む。特定の実施形態において、各テザーは、約１０個の原子鎖長を含む。

【0407】

特定の実施形態において、細胞標的化部分の各リガンドは、標的細胞上の少なくとも１つのタイプの受容体に対する親和性を有する。特定の実施形態において、各リガンドは、哺乳動物肝細胞の表面上の少なくとも１つのタイプの受容体に対する親和性を有する。特定の実施形態において、各リガンドは、肝臓のアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰ－Ｒ）に対する親和性を有する。特定の実施形態において、各リガンドは、炭水化物である。特定の実施形態において、各リガンドは、ガラクトース、Ｎ－アセチルガラクトースアミン（ＧａｌＮＡｃ）、マンノース、グルコース、グルコースアミン、及びフコースから独立して選択される。特定の実施形態において、各リガンドは、Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）である。特定の実施形態において、細胞標的化部分は、３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む。特定の実施形態において、細胞標的化部分は、２個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む。特定の実施形態において、細胞標的化部分は、１個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む。

【0408】

特定の実施形態において、細胞標的化部分の各リガンドは、炭水化物、炭水化物誘導体、修飾炭水化物、多糖、修飾多糖、又は多糖誘導体である。特定のそのような実施形態において、コンジュゲート基は、炭水化物クラスターを含む（例えば、Ｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｔｏ ａ Ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｌｕｓｔｅｒ ｆｏｒ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ」，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，１４，１８－２９、又はＲｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｎ－Ａｃｅｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ－Ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ Ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ａｓｉａｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」，Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００４，４７，５７９８－５８０８参照）。特定のそのような実施形態において、各リガンドは、アミノ糖又はチオ糖である。例えば、アミノ糖は、シアル酸、α－Ｄ－ガラクトサミン、β－ムラミン酸、２－デオキシ－２－メチルアミノ－Ｌ－グルコピラノース、４，６－ジデオキシ－４－ホルムアミド－２，３－ジ－Ｏ－メチル－Ｄ－マンノピラノース、２－デオキシ－２－スルホアミノ－Ｄ－グルコピラノース、Ｎ－スルホ－Ｄ－グルコサミン、及びＮ－グリコリル－α－ノイラミン酸等、当分野において既知の任意の数の化合物から選択され得る。例えば、チオ糖は、５－チオ－β－Ｄ－グルコピラノース、メチル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－１－チオ－６－Ｏ－トリチル－α－Ｄ－グルコピラノシド、４－チオ－β－Ｄ－ガラクトピラノース、及びエチル３，４，６，７－テトラ－Ｏ－アセチル－２－デオキシ－１，５－ジチオ－α－Ｄ－グルコ－ヘプトピラノシドから選択され得る。

【0409】

特定の実施形態において、コンジュゲート基は、式：

【化61】

を有する細胞標的化部分を含む。

【0410】

特定の実施形態において、コンジュゲート基は、式：

【化62】

を有する細胞標的化部分を含む。

【0411】

特定の実施形態において、コンジュゲート基は、式：

【化63】

を有する細胞標的化部分を含む。

【0412】

特定の実施形態において、コンジュゲート基は、式：

【化64】

を有する細胞標的化部分を含む。

【0413】

特定の実施形態において、コンジュゲート基は、式：

【化65】

を有する細胞標的化部分を含む。

【0414】

特定の実施形態において、化合物は、本明細書中に「ＬＩＣＡ－１」として記載されるコンジュゲート基を含む。ＬＩＣＡ－１は、式：

【化66】

を有する。

【0415】

特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ＬＩＣＡ－１を含み、そしてコンジュゲートリンカー内の開裂可能部分は、式：

【化67】

を有する
（式中、オリゴは、オリゴヌクレオチドである）。

【0416】

上述の注目される特定のコンジュゲート基、並びにコンジュゲート基、テザー、コンジュゲートリンカー、分枝鎖基、リガンド、開裂可能部分、及び他の修飾を含む化合物の調製を教示する代表的な米国特許、米国特許出願公報、国際特許出願公報、及び他の刊行物として、以下に限定されないが、米国特許第５，９９４，５１７号明細書、米国特許第６，３００，３１９号明細書、米国特許第６，６６０，７２０号明細書、米国特許第６，９０６，１８２号明細書、米国特許第７，２６２，１７７号明細書、米国特許第７，４９１，８０５号明細書、米国特許第８，１０６，０２２号明細書、米国特許第７，７２３，５０９号明細書、米国特許出願公開第２００６／０１４８７４０号明細書、米国特許出願公開第２０１１／０１２３５２０号明細書、国際公開第２０１３／０３３２３０号パンフレット、及び国際公開第２０１２／０３７２５４号パンフレット、Ｂｉｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１８４６－１８５２、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１１，１９，２４９４－２５００、Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６，３７５７７－３７５８４、Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，５７９８－５８０８、Ｓｌｉｅｄｒｅｇｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，６０９－６１８、並びにＶａｌｅｎｔｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３，７５９－７７０が挙げられる。

【0417】

特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマー又は完全修飾糖モチーフと、少なくとも１、２、又は３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含むコンジュゲート基とを含む。特定の実施形態において、化合物は、以下の参考文献のいずれかにおいて見出されるコンジュゲート基を含む：Ｌｅｅ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ Ｒｅｓ，１９７８，６７，５０９－５１４；Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９８２，２５７，９３９－９４５；Ｐａｖｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｐ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ，１９８３，２２，５３９－５４８；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９８４，２３，４２５５－４２６１；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｊ，１９８７，４，３１７－３２８；Ｔｏｙｏｋｕｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９０，３１，２６７３－２６７６；Ｂｉｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９５，３８，１５３８－１５４６；Ｖａｌｅｎｔｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３，７５９－７７０；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９７，３８，３４８７－３４９０；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，１９９７，８，７６２－７６５；Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌ，２００１，１１，８２１－８２９；Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００１，２７６，３７５７７－３７５８４；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ，２００３，３６２，３８－４３；Ｗｅｓｔｅｒｌｉｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ Ｊ，２００４，２１，２２７－２４１；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２００６，１６（１９），５１３２－５１３５；Ｍａｉｅｒｈｏｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００７，１５，７６６１－７６７６；Ｋｈｏｒｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００８，１６，５２１６－５２３１；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１１，１９，２４９４－２５００；Ｋｏｒｎｉｌｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｙｔ Ｂｉｏｃｈｅｍ，２０１２，４２５，４３－４６；Ｐｕｊｏｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ，２０１２，５１，７４４５－７４４８；Ｂｉｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９５，３８，１８４６－１８５２；Ｓｌｉｅｄｒｅｇｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９９，４２，６０９－６１８；Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００４，４７，５７９８－５８０８；Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ，２００６，２６，１６９－１７５；ｖａｎ Ｒｏｓｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ，２００４，１１，４５７－４６４；Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，２００４，１２６，１４０１３－１４０２２；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ，２０１２，７７，７５６４－７５７１；Ｂｉｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ，２０００，１４，１７８４－１７９２；Ｒａｊｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，１９９７，８，９３５－９４０；Ｄｕｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ，２０００，３１３，２９７－３２１；Ｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，２００３，１４，１８－２９；Ｊａｙａｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ，２０１０，１２，５４１０－５４１３；Ｍａｎｏｈａｒａｎ，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ，２００２，１２，１０３－１２８；Ｍｅｒｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，１９９４，５，６１２－６２０；Ｔｏｍｉｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１３，２１，５２７５－５２８１；国際公開第１９９８／０１３３８１号パンフレット；国際公開第２０１１／０３８３５６号パンフレット；国際公開第１９９７／０４６０９８号パンフレット；国際公開第２００８／０９８７８８号パンフレット；国際公開第２００４／１０１６１９号パンフレット；国際公開第２０１２／０３７２５４号パンフレット；国際公開第２０１１／１２００５３号パンフレット；国際公開第２０１１／１００１３１号パンフレット；国際公開第２０１１／１６３１２１号パンフレット；国際公開第２０１２／１７７９４７号パンフレット；国際公開第２０１３／０３３２３０号パンフレット；国際公開第２０１３／０７５０３５号パンフレット；国際公開第２０１２／０８３１８５号パンフレット；国際公開第２０１２／０８３０４６号パンフレット；国際公開第２００９／０８２６０７号パンフレット；国際公開第２００９／１３４４８７号パンフレット；国際公開第２０１０／１４４７４０号パンフレット；国際公開第２０１０／１４８０１３号パンフレット；国際公開第１９９７／０２０５６３号パンフレット；国際公開第２０１０／０８８５３７号パンフレット；国際公開第２００２／０４３７７１号パンフレット；国際公開第２０１０／１２９７０９号パンフレット；国際公開第２０１２／０６８１８７号パンフレット；国際公開第２００９／１２６９３３号パンフレット；国際公開第２００４／０２４７５７号パンフレット；国際公開第２０１０／０５４４０６号パンフレット；国際公開第２０１２／０８９３５２号パンフレット；国際公開第２０１２／０８９６０２号パンフレット；国際公開第２０１３／１６６１２１号パンフレット；国際公開第２０１３／１６５８１６号パンフレット；米国特許第４，７５１，２１９号明細書；米国特許第８，５５２，１６３号明細書；米国特許第６，９０８，９０３号明細書；米国特許第７，２６２，１７７号明細書；米国特許第５，９９４，５１７号明細書；米国特許第６，３００，３１９号明細書；米国特許第８，１０６，０２２号明細書；米国特許第７，４９１，８０５号明細書；米国特許第７，４９１，８０５号明細書；米国特許第７，５８２，７４４号明細書；米国特許第８，１３７，６９５号明細書；米国特許第６，３８３，８１２号明細書；米国特許第６，５２５，０３１号明細書；米国特許第６，６６０，７２０号明細書；米国特許第７，７２３，５０９号明細書；米国特許第８，５４１，５４８号明細書；米国特許第８，３４４，１２５号明細書；米国特許第８，３１３，７７２号明細書；米国特許第８，３４９，３０８号明細書；米国特許第８，４５０，４６７号明細書；米国特許第８，５０１，９３０号明細書；米国特許第８，１５８，６０１号明細書；米国特許第７，２６２，１７７号明細書；米国特許第６，９０６，１８２号明細書；米国特許第６，６２０，９１６号明細書；米国特許第８，４３５，４９１号明細書；米国特許第８，４０４，８６２号明細書；米国特許第７，８５１，６１５号明細書；米国特許出願公開第２０１１／００９７２６４号明細書；米国特許出願公開第２０１１／００９７２６５号明細書；米国特許出願公開第２０１３／０００４４２７号明細書；米国特許出願公開第２００５／０１６４２３５号明細書；米国特許出願公開第２００６／０１４８７４０号明細書；米国特許出願公開第２００８／０２８１０４４号明細書；米国特許出願公開第２０１０／０２４０７３０号明細書；米国特許出願公開第２００３／０１１９７２４号明細書；米国特許出願公開第２００６／０１８３８８６号明細書；米国特許出願公開第２００８／０２０６８６９号明細書；米国特許出願公開第２０１１／０２６９８１４号明細書；米国特許出願公開第２００９／０２８６９７３号明細書；米国特許出願公開第２０１１／０２０７７９９号明細書；米国特許出願公開第２０１２／０１３６０４２号明細書；米国特許出願公開第２０１２／０１６５３９３号明細書；米国特許出願公開第２００８／０２８１０４１号明細書；米国特許出願公開第２００９／０２０３１３５号明細書；米国特許出願公開第２０１２／００３５１１５号明細書；米国特許出願公開第２０１２／００９５０７５号明細書；米国特許出願公開第２０１２／０１０１１４８号明細書；米国特許出願公開第２０１２／０１２８７６０号明細書；米国特許出願公開第２０１２／０１５７５０９号明細書；米国特許出願公開第２０１２／０２３０９３８号明細書；米国特許出願公開第２０１３／０１０９８１７号明細書；米国特許出願公開第２０１３／０１２１９５４号明細書；米国特許出願公開第２０１３／０１７８５１２号明細書；米国特許出願公開第２０１３／０２３６９６８号明細書；米国特許出願公開第２０１１／０１２３５２０号明細書；米国特許出願公開第２００３／００７７８２９号明細書；米国特許出願公開第２００８／０１０８８０１号明細書；及び米国特許出願公開第２００９／０２０３１３２号明細書。

【0418】

特定の実施形態において、化合物は、一本鎖である。特定の実施形態において、化合物は、二本鎖である。

【0419】

医薬組成物を製剤化する組成及び方法
本明細書中に記載される化合物は、医薬組成物又は製剤の調製のための薬学的に許容され得る活性物質又は不活性物質と混合することができる。医薬組成物の製剤化のための組成及び方法は、投与経路、疾患の程度、又は投与されることとなる用量が挙げられるが、これらに限定されないいくつかの基準によって決まる。

【0420】

特定の実施形態は、１つ以上の化合物又はその塩を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物である。特定の実施形態において、化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む、又はそれからなる。特定のそのような実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容され得る適切な希釈剤又は担体を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、滅菌生理食塩水溶液及び１つ以上の化合物を含む。特定の実施形態において、そのような医薬組成物は、滅菌生理食塩水溶液、及び１つ以上の化合物からなる。特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬等級生理食塩水である。特定の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の化合物及び滅菌水を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、１つの化合物及び滅菌水からなる。特定の実施形態において、滅菌水は、医薬等級水である。特定の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の化合物及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の化合物及び滅菌ＰＢＳからなる。特定の実施形態において、滅菌ＰＢＳは、医薬等級ＰＢＳである。医薬組成物の製剤化のための組成物及び方法は、投与経路、疾患の程度、又は投与されることとなる用量が挙げられるが、これらに限定されないいくつかの基準によって決まる。

【0421】

ＨＳＤ１７Ｂ１３核酸を標的とする本明細書中に記載される化合物は、化合物を、薬学的に許容され得る適切な希釈剤又は担体と組み合わせることによって、医薬組成物に利用することができる。特定の実施形態において、薬学的に許容され得る希釈剤は、注射に適した滅菌水等の水である。したがって、一実施形態において、本明細書中に記載される方法に使用されるのは、ＨＳＤ１７Ｂ１３核酸を標的とする化合物、及び薬学的に許容され得る希釈剤を含む医薬組成物である。特定の実施形態において、薬学的に許容され得る希釈剤は、水である。特定の実施形態において、化合物は、本明細書中で提供される修飾オリゴヌクレオチドを含む、又はそれからなる。

【0422】

本明細書中で提供される化合物を含む医薬組成物は、ヒトが挙げられる動物に投与されると、生物学的に活性な代謝産物又はその残基を（直接的又は間接的に）提供することができる、薬学的に許容され得るあらゆる塩、エステル、若しくはそのようなエステルの塩、又は他のあらゆるオリゴヌクレオチドを包含する。特定の実施形態において、化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物である。特定の実施形態において、化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む、又はそれからなる。したがって、例えば、本開示は、化合物の薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、そのようなプロドラッグの薬学的に許容され得る塩、及び他の生物学的等価物にも向けられる。薬学的に許容され得る適切な塩には、ナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。

【0423】

プロドラッグは、化合物の一端又は両端での追加のヌクレオシドの組込みを含み得、当該追加のヌクレオシドは、体内の内因性ヌクレアーゼによって切断されて、活性化合物を形成する。

【0424】

特定の実施形態において、化合物又は組成物はさらに、薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含む。

【実施例】

【0425】

以下の実施例は、ＨＳＤ１７Ｂ１３を標的とする化合物を識別するスクリーニングプロセスを説明する。

【0426】

非限定的な開示及び参照による組込み
本出願に不随する配列表は、必要に応じて、「ＲＮＡ」又は「ＤＮＡ」のいずれかとして各配列を特定するが、実際には、これらの配列は、化学修飾のあらゆる組合せにより修飾されていてもよい。当業者であれば、修飾オリゴヌクレオチドを記述する「ＲＮＡ」又は「ＤＮＡ」のような指定が、場合によっては、恣意的であることを容易に認識するであろう。例えば、２’－ＯＨ糖部分及びチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドを、修飾糖（ＤＮＡの天然２’－Ｈについて、２’－ＯＨ）を有するＤＮＡ、又は修飾塩基（ＲＮＡの天然ウラシルについて、チミン（メチル化ウラシル））を有するＲＮＡと記載することができる。

【0427】

したがって、限定されるものではないが、配列表に含まれるものが挙げられる、本明細書中で提供される核酸配列は、天然の、又は修飾されたＲＮＡ及び／又はＤＮＡのあらゆる組合せを含有する、限定されるものではないが、修飾核酸塩基を有するような核酸が挙げられる核酸を包含することが意図される。更なる例として、限定されるものではないが、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」を有するオリゴヌクレオチドは、修飾されているか非修飾であるかを問わず、そのような核酸塩基配列を有するあらゆるオリゴヌクレオチドを包含し、限定されるものではないが、ＲＮＡ塩基を含むような化合物、例えば、配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有するもの、いくつかのＤＮＡ塩基及びいくつかのＲＮＡ塩基、例えば「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」を有するもの、並びに他の修飾核酸塩基、例えば「ＡＴ^ｍＣＧＡＵＣＧ」（^ｍＣは、５位にメチル基を含むシトシン塩基を示す）を有する化合物が挙げられる。

【0428】

本明細書中に記載される特定の化合物（例えば修飾オリゴヌクレオチド）は、１つ以上の非対称中心を有するので、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性配置を生じさせ、これらは、絶対立体化学に関して、（Ｒ）若しくは（Ｓ）として、糖アノマー等についてα若しくはβとして、又はアミノ酸等について（Ｄ）若しくは（Ｌ）として、等々、定義され得る。特定の立体異性配置を有すると描かれ、又は記載される、本明細書中で提供される化合物は、示される化合物しか含まない。立体化学が規定されていない、描かれる、又は記載される、本明細書中で提供される化合物は、その立体不規則的な、且つ光学的に純粋な形態が挙げられる、考えられる異性体を全て含む。同様に、別途示さない限り、本明細書中で提供される化合物の全ての互変異性形態が含まれる。別途示さない限り、本明細書中に記載されるオリゴマー化合物及び修飾オリゴヌクレオチドは、対応する塩形態を含むことが意図される。

【0429】

本明細書中に記載される化合物は、１つ以上の原子が、示される元素の非放射性同位体又は放射性同位体で置換されているバリエーションを含む。例えば、水素原子を含む本明細書中の化合物は、^１Ｈ水素原子毎に、考えられる全ての重水素置換を包含する。本明細書中の化合物によって包含される同位体置換として、以下に限定されないが：^１Ｈの代わりに^２Ｈ又は^３Ｈ、^１２Ｃの代わりに^１３Ｃ又は^１４Ｃ、^１４Ｎの代わりに^１５Ｎ、^１６Ｏの代わりに^１７Ｏ又は^１８Ｏ、及び^３２Ｓの代わりに^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、又は^３６Ｓが挙げられる。

【0430】

本明細書中に記載される特定の化合物、組成物、及び方法を、特定の実施形態に従う特性と共に記載してきたが、以下の実施例は、本明細書中に記載される化合物を説明する役割のみを果たし、これを限定することを意図するものではない。本出願において引用される参考文献はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【0431】

実施例１：ＨｅｐａＲＧ細胞におけるｃＥｔギャップマーによるヒトＨＳＤ１７Ｂ１３のアンチセンス阻害
ＨＳＤ１７Ｂ１３核酸と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを合成して、ＨＳＤ１７Ｂ１３ ＲＮＡレベルに及ぼす効果について、インビトロで試験した。修飾オリゴヌクレオチドを、同じ培養条件を用いる一連の実験において試験した。別個の各実験の結果を、以下の表に示す。

【0432】

修飾オリゴヌクレオチドは全て、３－１０－３ ｃＥｔギャップマーであった（すなわち、１０個の２’－デオキシヌクレオシドの中央のギャップセグメントに、３個のｃＥｔ修飾ヌクレオシドを含むウイングセグメントが両側面に位置した）。各修飾オリゴヌクレオチドの全体に及ぶヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート（Ｐ＝Ｓ）結合であった。各修飾オリゴヌクレオチドの全体に及ぶシトシン核酸塩基は全て、５－メチルシトシンであった。

【0433】

「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である標的配列の最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である標的配列の最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に示すように、修飾オリゴヌクレオチドは、ヒトＨＳＤ１７Ｂ１３ ｍＲＮＡ（本明細書中で配列番号１に指定）（ＧＥＮＢＡＮＫ登録番号ＮＭ＿１７８１３５．４）に、若しくはヒトＨＳＤ１７Ｂ１３ゲノム配列（本明細書中で配列番号２に指定）（ヌクレオチド８７３０１００１～８７３２６０００からトランケートした、ＧＥＮＢＡＮＫ登録番号ＮＣ＿０００００４．１２の相補体）に、又は双方に相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドが、特定の標的配列と、１００％の相補性で相補的でないことを示す。

【0434】

１ウェル当たり２０，０００個の細胞の密度にて培養したＨｅｐａＲＧ細胞に、エレクトロポレーションを使用して、１，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを形質移入した。約２４時間の処理期間後、ＲＮＡを細胞から単離して、ＨＳＤ１７Ｂ１３ ＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ４３５５３（フォワード配列ＡＧＡＣＴＡＣＡＧＡＡＧＴＴＴＣＴＴＣＣＴＧＡＡＣ、配列番号５として本明細書中で指定；リバース配列ＣＡＴＣＴＣＴＧＧＣＴＧＧＡＧＣＴＴＡＴＴＴ、配列番号６として本明細書中で指定；プローブ配列ＴＴＴＧＡＡＧＣＡＧＴＧＧＴＴＧＧＣＣＡＣＡＡＡ、配列番号７として本明細書中で指定）を使用して、ＲＮＡレベルを測定した。ＨＳＤ１７Ｂ１３ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した総ＲＮＡ含量に対して標準化した。結果を、未処理対照細胞に対するＨＳＤ１７Ｂ１３の阻害パーセントとして示す。本明細書中で使用される「０」の値は、修飾オリゴヌクレオチドによる処理が、ＨＳＤ１７Ｂ１３ ｍＲＮＡレベルを阻害しなかったことを示す。星印（＊）は、修飾オリゴヌクレオチドが、標的転写産物と、プライマープローブセットのアンプリコン領域内で相補的であることを示すので、関連データは、信頼性が高くない。そのような場合には、代わりのプライマープローブセットをさらに用いて実行して、そのような修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性を正確に評価しなければならない。

【0435】

【表1】

【0436】

【表2】

【0437】

【表3】

【0438】

【表4】

【0439】

【表5】

【0440】

【表6】

【0441】

【表7】

【0442】

【表8】

【0443】

【表9】

【0444】

【表10】

【0445】

【表11】

【0446】

【表12】

【0447】

【表13】

【0448】

【表14】

【0449】

【表15】

【0450】

【表16】

【0451】

【表17】

【0452】

【表18】

【0453】

【表19】

【0454】

【表20】

【0455】

【表21】

【0456】

【表22】

【0457】

【表23】

【0458】

【表24】

【0459】

【表25】

【0460】

【表26】

【0461】

【表27】

【0462】

【表28】

【0463】

【表29】

【0464】

【表30】

【0465】

【表31】

【0466】

【表32】

【0467】

【表33】

【0468】

【表34】

【0469】

【表35】

【0470】

【表36】

【0471】

【表37】

【0472】

【表38】

【0473】

【表39】

【0474】

【表40】

【0475】

【表41】

【0476】

【表42】

【0477】

【表43】

【0478】

【表44】

【0479】

【表45】

【0480】

【表46】

【0481】

【表47】

【0482】

【表48】

【0483】

【表49】

【0484】

【表50】

【0485】

【表51】

【0486】

【表52】

【0487】

【表53】

【0488】

【表54】

【0489】

【表55】

【0490】

【表56】

【0491】

【表57】

【0492】

【表58】

【0493】

【表59】

【0494】

【表60】

【0495】

【表61】

【0496】

【表62】

【0497】

【表63】

【0498】

【表64】

【0499】

【表65】

【0500】

【表66】

【0501】

【表67】

【0502】

実施例２：ＨｅｐａＲＧ細胞におけるｃＥｔギャップマーによるヒトＨＳＤ１７Ｂ１３の用量依存的阻害
ＨＳＤ１７Ｂ１３ ＲＮＡの顕著なインビトロ阻害を示す、先の研究において記載した特定の修飾オリゴヌクレオチドを選択して、ＨｅｐａＲＧ細胞において種々の用量にて試験した。

【0503】

修飾オリゴヌクレオチドを、同じ培養条件を用いる一連の実験において試験した。実験毎の結果を、以下に示す別個の表に示す。１ウェル当たり３０，０００個の細胞の密度にて培養したＨｅｐａＲＧ細胞に、エレクトロポレーションを使用して、以下の表において明記した様々な濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドを形質移入した。約２４時間の処理期間後、ＨＳＤ１７Ｂ１３ ＲＮＡレベルを、ヒトＨＳＤ１７Ｂ１３プライマー－プローブセットＲＴＳ４３５５３を使用して、先に記載したように測定した。ＨＳＤ１７Ｂ１３ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した総ＲＮＡに対して標準化した。結果を、非処理対照細胞に対するＨＳＤ１７Ｂ１３の阻害パーセントとして、以下の表に示す。

【0504】

各修飾オリゴヌクレオチドの最大半数阻害濃度（ＩＣ_５０）を、ｅｘｃｅｌで、データの対数／線形プロット上の線形回帰を用いて算出した。以下の表中にも示す。

【0505】

【表68】

【0506】

【表69】

【0507】

実施例３：ＨｅｐａＲＧ細胞におけるｃＥｔギャップマーによるヒトＨＳＤ１７Ｂ１３のアンチセンス阻害
ＨＳＤ１７Ｂ１３核酸と相補的な追加の修飾オリゴヌクレオチドを合成して、ＨＳＤ１７Ｂ１３ ＲＮＡレベルに及ぼす効果について、インビトロで試験した。修飾オリゴヌクレオチドを、同じ培養条件を用いる一連の実験において試験した。実験毎の結果を、以下に示す別個の表に示す。

【0508】

１ウェル当たり３０，０００個の細胞の密度にて培養したＨｅｐａＲＧ細胞に、エレクトロポレーションを使用して、１，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを形質移入した。約２４時間の処理期間後、ＲＮＡを細胞から単離して、ＨＳＤ１７Ｂ１３ ＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ４３５５３を使用して、ＲＮＡレベルを測定した。ＨＳＤ１７Ｂ１３ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した総ＲＮＡ含量に従って調整した。結果を、未処理対照細胞に対するＨＳＤ１７Ｂ１３の阻害パーセントとして示す。本明細書中で使用される「０」の値は、修飾オリゴヌクレオチドによる処理が、ＨＳＤ１７Ｂ１３ ｍＲＮＡレベルを阻害しなかったことを示す。星印（＊）は、修飾オリゴヌクレオチドが、標的転写産物と、プライマープローブセットのアンプリコン領域内で相補的であることを示すので、関連データは、信頼性が高くない。そのような場合には、代わりのプライマープローブセットをさらに用いて実行して、そのような修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性を正確に評価しなければならない。

【0509】

以下の表中に記載する修飾オリゴヌクレオチドは、３－１０－３ ｃＥｔギャップマーであった。各修飾オリゴヌクレオチドの全体に及ぶヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート（Ｐ＝Ｓ）結合であった。各修飾オリゴヌクレオチドの全体に及ぶシトシン残基は全て、５－メチルシトシンであった。

【0510】

「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である標的配列の最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である標的配列の最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に示すように、修飾オリゴヌクレオチドは、ヒトＨＳＤ１７Ｂ１３ ｍＲＮＡ（本明細書中で配列番号１に指定）（ＧＥＮＢＡＮＫ登録番号ＮＭ＿１７８１３５．４）に、若しくはヒトＨＳＤ１７Ｂ１３ゲノム配列（本明細書中で配列番号２に指定）（ヌクレオチド８７３０１００１～８７３２６０００からトランケートした、ＧＥＮＢＡＮＫ登録番号ＮＣ＿０００００４．１２の相補体）に、又は双方に相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドが、特定の標的配列と、１００％の相補性で相補的でないことを示す。

【0511】

【表70】

【0512】

【表71】

【0513】

【表72】

【0514】

【表73】

【0515】

【表74】

【0516】

【表75】

【0517】

【表76】

【0518】

【表77】

【0519】

【表78】

【0520】

【表79】

【0521】

【表80】

【0522】

【表81】

【0523】

【表82】

【0524】

【表83】

【0525】

【表84】

【0526】

【表85】

【0527】

【表86】

【0528】

【表87】

【0529】

【表88】

【0530】

【表89】

【0531】

他の化学修飾を有するＨＳＤ１７Ｂ１３核酸と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを、先に述べたように、合成して、ＨＳＤ１７Ｂ１３ ＲＮＡレベルに及ぼす効果について、インビトロで試験した。以下の表中の化学表記の欄は、各修飾オリゴヌクレオチドの化学を明記しており；下付きの「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、下付きの「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、下付きの「ｙ」は、２’－Ｏ－メチル糖部分を表し、下付きの「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表し、下付きの「ｓ」は、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合を表し、そしてシトシン残基の前の上付きの「ｍ」は、５－メチルシトシンを表す。

【0532】

【表90】

【0533】

【表91】

【0534】

【表92】

【0535】

【表93】

【0536】

【表94】

【0537】

【表95】

【0538】

【表96】

【0539】

【表97】

【0540】

【表98】

【0541】

【表99】

【0542】

【表100】

【0543】

【表101】

【0544】

【表102】

【0545】

【表103】

【0546】

【表104】

【0547】

【表105】

【0548】

【表106】

【0549】

【表107】

【0550】

【表108】

【0551】

【表109】

【0552】

【表110】

【0553】

【表111】

【0554】

【表112】

【0555】

【表113】

【0556】

【表114】

【0557】

【表115】

【0558】

【表116】

【0559】

【表117】

【0560】

【表118】

【0561】

【表119】

【0562】

【表120】

【0563】

【表121】

【0564】

【表122】

【0565】

【表123】

【0566】

【表124】

【0567】

【表125】

【0568】

【表126】

【0569】

【表127】

【0570】

【表128】

【0571】

【表129】

【0572】

【表130】

【0573】

【表131】

【0574】

【表132】

【0575】

【表133】

【0576】

【表134】

【0577】

【表135】

【0578】

【表136】

【0579】

【表137】

【0580】

【表138】

【0581】

【表139】

【0582】

【表140】

【0583】

実施例４：ヒトＨＳＤ１７Ｂ１３修飾オリゴヌクレオチドの設計、及びそれによる、ＨｅｐＲＧ細胞におけるアンチセンス阻害
ＨＳＤ１７Ｂ１３核酸と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを合成して、ＨＳＤ１７Ｂ１３ ＲＮＡレベルに及ぼす効果について、インビトロで試験した。各修飾オリゴヌクレオチドの化学を明記しており；下付きの「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、下付きの「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、下付きの「ｙ」は、２’－Ｏ－メチル糖部分を表し、下付きの「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表し、下付きの「ｓ」は、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合を表し、そしてシトシン残基の前の上付きの「ｍ」は、５－メチルシトシンを表す。「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である標的配列の最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である標的配列の最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に示すように、修飾オリゴヌクレオチドは、ヒトＨＳＤ１７Ｂ１３ ｍＲＮＡ（本明細書中で配列番号１に指定）（ＧＥＮＢＡＮＫ登録番号ＮＭ＿１７８１３５．４）に、若しくはヒトＨＳＤ１７Ｂ１３ゲノム配列（本明細書中で配列番号２に指定）（ヌクレオチド８７３０１００１～８７３２６０００からトランケートした、ＧＥＮＢＡＮＫ登録番号ＮＣ＿０００００４．１２の相補体）に、又は双方に相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドが、特定の標的配列と、１００％の相補性で相補的でないことを示す。

【0584】

修飾オリゴヌクレオチドを、同じ培養条件を用いる一連の実験において試験した。実験毎の結果を、以下に示す別個の表に示す。１ウェル当たり３０，０００個の細胞の密度にて培養したＨｅｐａＲＧ細胞に、エレクトロポレーションを使用して、１，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを形質移入した。約２４時間の処理期間後、ＲＮＡを細胞から単離して、ＨＳＤ１７Ｂ１３ ＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ４３５５３を使用して、ＲＮＡレベルを測定した。ＨＳＤ１７Ｂ１３ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した総ＲＮＡ含量に従って調整した。結果を、未処理対照細胞に対するＨＳＤ１７Ｂ１３の阻害パーセントとして示す。本明細書中で使用される「０」の値は、修飾オリゴヌクレオチドによる処理が、ＨＳＤ１７Ｂ１３ ｍＲＮＡレベルを阻害しなかったことを示す。

【0585】

【表141】

【0586】

【表142】

【0587】

【表143】

【0588】

【表144】

【0589】

【表145】

【0590】

【表146】

【0591】

【表147】

【0592】

【表148】

【0593】

【表149】

【0594】

【表150】

【0595】

【表151】

【0596】

【表152】

【0597】

【表153】

【0598】

【表154】

【0599】

【表155】

【0600】

【表156】

【0601】

実施例５：ＨｅｐａＲＧ細胞における修飾オリゴヌクレオチドによるヒトＨＳＤ１７Ｂ１３の用量依存的阻害
ＨＳＤ１７Ｂ１３ ＲＮＡの顕著なインビトロ阻害を示す、先の研究において記載した特定の修飾オリゴヌクレオチドを選択して、ＨｅｐａＲＧ細胞において種々の用量にて試験した。

【0602】

修飾オリゴヌクレオチドを、同じ培養条件を用いる一連の実験において試験した。実験毎の結果を、以下に示す別個の表に示す。１ウェル当たり３０，０００～３５，０００個の細胞の密度にて培養したＨｅｐａＲＧ細胞に、エレクトロポレーションを使用して、以下の表において明記した様々な濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドを形質移入した。約２４時間の処理期間後、ＨＳＤ１７Ｂ１３ ＲＮＡレベルを、ヒトＨＳＤ１７Ｂ１３プライマー－プローブセットＲＴＳ４３５５３を使用して、先に記載したように測定した。ＨＳＤ１７Ｂ１３ ＲＮＡレベルを、ヒトＧＡＰＤＨによって測定した総ＲＮＡ含量に対して標準化した。結果を、非処理対照細胞に対するＨＳＤ１７Ｂ１３の阻害パーセントとして、以下の表に示す。「Ｎ．Ｄ．」（データなし）と示すデータは、化合物による処理についてのデータを入手できないことを意味する。

【0603】

各修飾オリゴヌクレオチドの最大半数阻害濃度（ＩＣ_５０）を、ｅｘｃｅｌで、データの対数／線形プロット上の線形回帰を用いて算出した。以下の表中にも示す。

【0604】

【表157】

【0605】

【表158】

【0606】

【表159】

【0607】

【表160】

【0608】

【表161】

【0609】

【表162】

【0610】

【表163】

【0611】

【表164】

【0612】

【表165】

【0613】

【表166】

【0614】

【表167】

【0615】

【表168】

【0616】

【表169】

【0617】

【表170】

【0618】

【表171】

【0619】

【表172】

【0620】

【表173】

【0621】

【表174】

【0622】

【表175】

【0623】

【表176】

【0624】

【表177】

【0625】

【表178】

【0626】

【表179】

【0627】

【表180】

【0628】

実施例６：ヒトＨＳＤ１７Ｂ１３修飾オリゴヌクレオチドの設計
先で記載した特定の修飾オリゴヌクレオチドをさらに、５’－末端でのコンジュゲートによって、ＬＩＣＡ－１部分により修飾した。結果として生じた化合物及びその非コンジュゲート対応物を、以下の表中に記載する。化合物は、先に記載した「親化合物」と、配列及びオリゴヌクレオチド化学が同一である。

【0629】

【表181】

【0630】

実施例７：トランスジェニックマウス肝細胞におけるヒトＨＳＤ１７Ｂ１３の用量依存的イクスビボ阻害
先で記載したコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドを、トランスジェニックマウスから抽出したプライマリマウス肝細胞において、種々の用量でのＨＳＤ１７Ｂ１３ ＲＮＡの阻害について試験した。

【0631】

トランスジェニックマウスモデルを、ヒトＨＳＤ１７Ｂ１３遺伝子（ＮＣＢＩ Ｃｌｏｎｅ ＤＢ ＩＤ：ＡＢＣ８－４３２０６４００Ａ１０）を含有するフォスミドを用いて、社内で開発した。クローンを、Ｎｏｔ１制限部位（２つの異なる部位）にて消化して、ヒトＨＳＤ１７Ｂ１３遺伝子の１９，１１８ｂｐ（１２，１７５ｂｐの上流領域、及び７，５５３ｂｐの下流領域を含む）を含有するフラグメントを生成した。当該遺伝子フラグメントを、Ｃ５７／ＢＬ／６ＮＴａｃ株マウス由来の受精卵中に、前核注射（ｐｒｏｎｕｃｌｅａｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）によって導入して、ｈｕＨＳＤ １７４６９及び１７４７０樹立株を生成した。樹立株１７４６９に由来するトランスジェニックマウスを、本明細書中に記載する実験に用いた。ヒトＨＳＤ１７Ｂ１３ ＲＮＡ発現が、このモデルの肝臓中で見出される。マウスを犠牲にし、そして肝細胞を収集して、コンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドを試験する実験に用いた。

【0632】

コンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドを、同じ培養条件を用いる一連の実験において試験した。実験毎の結果を、以下に示す別個の表に示す。先で記載したプライマリマウスのトランスジェニック肝細胞を、１ウェル当たり２０，０００個の細胞の密度にてプレーティングして、自由取込みによって、以下の表において明記した様々な濃度に希釈したコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドで処理した。一晩のインキュベーションの後に、ＨＳＤ１７Ｂ１３ ＲＮＡレベルを、本明細書中で先に記載するように、ヒトＨＳＤ１７Ｂ１３プライマー－プローブセットＲＴＳ４３５５３を用いて測定した。ＨＳＤ１７Ｂ１３ ＲＮＡレベルを、総ＧＡＰＤＨ含量に対して標準化した。結果を、非処理対照細胞に対するＨＳＤ１７Ｂ１３の阻害パーセントとして、以下の表に示す。各修飾オリゴヌクレオチドの最大半数阻害濃度（ＩＣ_５０）を、ｅｘｃｅｌで、データの対数／線形プロット上の線形回帰を用いて算出した。以下の表中にも示す。

【0633】

【表182】

【0634】

【表183】

【0635】

【表184】

【0636】

実施例８：ＣＤ－１マウスにおける、ＨＳＤ１７Ｂ１３と相補的な修飾オリゴヌクレオチドの忍容性
ＣＤ－１マウスは、安全性及び有効性の試験に頻繁に利用される多目的マウスモデルである。本研究において、ＣＤ－１マウスを、先で記載した研究から選択したコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドで処置して、種々の血漿化学マーカーのレベルの変化について評価した。

【0637】

処置
６～８週齢の雄ＣＤ－１マウスの群に、（合計７回の処置について）６週の間に週１回、２５ｍｇ／ｋｇのコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射した。雄ＣＤ－１マウスの１群に、ＰＢＳを注射した。マウスを、最終投与の４８時間後に安楽死させた。

【0638】

研究１
血漿化学マーカー
肝機能に及ぼすコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドの効果を評価するために、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、及びクレアチニン（ＣＲＥＡ）の血漿レベルを、自動臨床化学分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ）を用いて測定した。結果を、以下の表に示す。

【0639】

【表185】

【0640】

体重及び器官重量
ＣＤ－１マウスの体重を、１日目及び４４日目に測定した。群毎の平均体重を以下の表に示す。肝臓、腎臓、及び脾臓の重量を、研究の終了時に測定した。以下の表に示す。

【0641】

【表186】

【0642】

血液学アッセイ
６週目にマウス群から得た血液を、ヘマトクリット（ＨＣＴ）の測定及び血小板（ＰＬＴ）の計数のためにＩＤＥＸＸ ＢｉｏＲｅｓｅａｒｃｈに送った。結果を、以下の表に示す。

【0643】

【表187】

【0644】

研究２
血漿化学マーカー
肝機能に及ぼす修飾オリゴヌクレオチドの効果を評価するために、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、及びクレアチニン（ＣＲＥＡ）の血漿レベルを、自動臨床化学分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ）を用いて測定した。結果を、以下の表に示す。

【0645】

【表188】

【0646】

体重及び器官重量
ＣＤ－１マウスの体重を、１日目及び４２日目に測定した。群毎の平均体重を以下の表に示す。肝臓、腎臓、及び脾臓の重量を、研究の終了時に測定した。以下の表に示す。

【0647】

【表189】

【0648】

血液学アッセイ
６週目にマウス群から得た血液を、ヘマトクリット（ＨＣＴ）の測定、血小板（ＰＬＴ）の計数、好中球（ＮＥＵ）の計数、網状赤血球（ＲＥＴ）の計数、及びリンパ球（ＬＹＭ）の計数のために、ＩＤＥＸＸ ＢｉｏＲｅｓｅａｒｃｈに送った。結果を、以下の表に示す。

【0649】

【表190】

【0650】

研究３
血漿化学マーカー
肝機能に及ぼす修飾オリゴヌクレオチドの効果を評価するために、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、総ビリルビン（ＴＢＩＬ）、及びクレアチニン（ＣＲＥＡ）の血漿レベルを、自動臨床化学分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ）を用いて測定した。結果を、以下の表に示す。

【0651】

【表191】

【0652】

体重及び器官重量
ＣＤ－１マウスの体重を、１日目及び３９日目に測定した。群毎の平均体重を以下の表に示す。肝臓、腎臓、及び脾臓の重量を、研究の終了時に測定した。以下の表に示す。

【0653】

【表192】

【0654】

血液学アッセイ
６週目にマウス群から得た血液を、ヘマトクリット（ＨＣＴ）の測定、血小板（ＰＬＴ）の計数、好中球（ＮＥＵ）の計数、網状赤血球（ＲＥＴ）の計数、及びリンパ球（ＬＹＭ）の計数のために、ＩＤＥＸＸ ＢｉｏＲｅｓｅａｒｃｈに送った。結果を、以下の表に示す。

【0655】

【表193】

【0656】

実施例９：Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける、ヒトＨＳＤ１７Ｂ１３を標的化する修飾オリゴヌクレオチドの忍容性
Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットは、安全性及び有効性の評価に使用される多目的モデルである。本研究において、ラットを、先の実施例に記載した研究由来のＩｏｎｉｓコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドで処置して、種々の血漿化学マーカーのレベルの変化について評価した。

【0657】

処置
雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを１２時間の明暗サイクルで維持して、Ｐｕｒｉｎａの通常のラット飼料を不断給餌した。それぞれ４頭のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの群に、６週の間に２５ｍｇ／ｋｇのコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドを毎週（合計７用量）皮下注射した。最後の投与の７２時間後にラットを安楽死させて、更なる分析のために器官、尿、及び血漿を収集した。

【0658】

研究１
血漿化学マーカー
肝機能に及ぼすコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドの効果を評価するために、トランスアミナーゼの血漿レベルを、自動臨床化学分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ）を用いて測定した。ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）及びＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）の血漿レベルを測定した。結果を以下の表に、ＩＵ／Ｌで表現して示す。また、クレアチニン（ＣＲＥＡ）、アルブミン、及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）の血漿レベルを、同臨床化学分析装置を用いて測定した。また、結果を、以下の表に示す。

【0659】

【表194】

【0660】

血液学アッセイ
６週目にマウス群から得た血液を、ヘマトクリット（ＨＣＴ）の測定及び血小板（ＰＬＴ）の計数のためにＩＤＥＸＸ ＢｉｏＲｅｓｅａｒｃｈに送った。結果を、以下の表に示す。

【0661】

【表195】

【0662】

腎機能
腎機能に及ぼすコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドの効果を評価するために、総タンパク質及びクレアチニンの尿中レベルを、自動臨床化学分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ）を使用して測定した。総タンパク質の、クレアチニンに対する比率（Ｐ／Ｃ比）を、以下の表に示す。

【0663】

【表196】

【0664】

体重及び器官重量
Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの体重を、１日目及び４０日目に測定した。群毎の平均体重を以下の表に示す。肝臓、心臓、脾臓、及び腎臓の重量を、研究の終了時に測定した。以下の表に示す。

【0665】

【表197】

【0666】

研究２
血漿化学マーカー
肝機能に及ぼすコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドの効果を評価するために、トランスアミナーゼの血漿レベルを、自動臨床化学分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ）を用いて測定した。ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）及びＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）の血漿レベルを測定した。結果を以下の表に、ＩＵ／Ｌで表現して示す。また、クレアチニン（ＣＲＥＡ）、アルブミン、及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）の血漿レベルを、同臨床化学分析装置を用いて測定した。また、結果を、以下の表に示す。

【0667】

【表198】

【0668】

血液学アッセイ
６週目にマウス群から得た血液を、ヘマトクリット（ＨＣＴ）の測定、並びに血小板（ＰＬＴ）の計数、好中球（ＮＥＵ）の計数、網状赤血球（ＲＥＴ）の計数、及びリンパ球（ＬＹＭ）の計数のために、ＩＤＥＸＸ ＢｉｏＲｅｓｅａｒｃｈに送った。結果を、以下の表に示す。

【0669】

【表199】

【0670】

腎機能
腎機能に及ぼすＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、総タンパク質及びクレアチニンの尿中レベルを、自動臨床化学分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ）を使用して測定した。総タンパク質の、クレアチニンに対する比率（Ｐ／Ｃ比）を、以下の表に示す。

【0671】

【表200】

【0672】

体重及び器官重量
Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの体重を、１日目及び４４日目に測定した。群毎の平均体重を以下の表に示す。肝臓、心臓、脾臓、及び腎臓の重量を、研究の終了時に測定した。以下の表に示す。

【0673】

【表201】

【0674】

研究３
血漿化学マーカー
肝機能に及ぼすコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドの効果を評価するために、トランスアミナーゼの血漿レベルを、自動臨床化学分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ）を用いて測定した。ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）及びＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）の血漿レベルを測定した。結果を以下の表に、ＩＵ／Ｌで表現して示す。また、クレアチニン（ＣＲＥＡ）、アルブミン、総ビリルビン（ＴＢＩＬ）、及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）の血漿レベルを、同臨床化学分析装置を用いて測定した。また、結果を、以下の表に示す。

【0675】

【表202】

【0676】

血液学アッセイ
６週目にマウス群から得た血液を、ヘマトクリット（ＨＣＴ）の測定、並びに血小板（ＰＬＴ）の計数、好中球（ＮＥＵ）の計数、網状赤血球（ＲＥＴ）の計数、及びリンパ球（ＬＹＭ）の計数のために、ＩＤＥＸＸ ＢｉｏＲｅｓｅａｒｃｈに送った。結果を、以下の表に示す。

【0677】

【表203】

【0678】

腎機能
腎機能に及ぼすＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、総タンパク質及びクレアチニンの尿中レベルを、自動臨床化学分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ）を使用して測定した。総タンパク質の、クレアチニンに対する比率（Ｐ／Ｃ比）を、以下の表に示す。

【0679】

【表204】

【0680】

体重及び器官重量
Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの体重を、１日目及び４２日目に測定した。群毎の平均体重を以下の表に示す。肝臓、心臓、脾臓、及び腎臓の重量を、研究の終了時に測定した。以下の表に示す。

【0681】

【表205】

【0682】

実施例１０：ヒトＨＳＤ１７Ｂ１３を標的化する修飾オリゴヌクレオチドの粘度の測定
先に記載した研究から選んだコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドの粘性を測定した。

【0683】

コンジュゲート修飾オリゴヌクレオチド（３２～３８ｍｇの範囲内）を、別個のガラスバイアル中に入れた；おおよそ１００μＬの水を、各バイアルに加えて、コンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドを溶液中に、バイアルを５５℃に加熱することによって溶解させた。予め加熱したサンプルの７５μＬ部を、マイクロ粘度計（ＰＡＣ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ）にピペットで移した。マイクロ粘度計の温度を２５℃に設定して、サンプルの粘度を測定した。続いて、各サンプルの７５μＬ部を、元のサンプルの残部と組み合わせてから、２６０ｎＭでのＵＶリーディング（Ｃａｒｙ ＵＶ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）のために希釈した。データを、以下の表に示す。このアッセイにおいて粘性が４０ｃＰ未満の化合物が、概して、治療に用いるのに適している。

【0684】

【表206】

【配列表】

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