7395195 ガリウム放射性核種の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-12-01

(45)【発行日】2023-12-11

(54)【発明の名称】ガリウム放射性核種の製造方法

(51)【国際特許分類】

   G21G 1/10 20060101AFI20231204BHJP

   G21G 4/08 20060101ALI20231204BHJP

【ＦＩ】

G21G1/10

G21G4/08 G

【請求項の数】 19

(21)【出願番号】P 2021512219

(86)(22)【出願日】2019-09-03

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-12-27

(86)【国際出願番号】 EP2019073463

(87)【国際公開番号】W WO2020048980

(87)【国際公開日】2020-03-12

【審査請求日】2022-08-31

(31)【優先権主張番号】1814291.9

(32)【優先日】2018-09-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】510179537

【氏名又は名称】ウニヴァーシテテット イ オスロ

【住所又は居所原語表記】Ｐ．Ｏ． Ｂｏｘ １０７２，Ｂｌｉｎｄｅｒｎ，０３１６ Ｏｓｌｏ Ｎｏｒｗａｙ

(74)【代理人】

【識別番号】110000040

【氏名又は名称】弁理士法人池内アンドパートナーズ

(72)【発明者】

【氏名】ショルツ、ベント ヴィルヘルム

(72)【発明者】

【氏名】ヘンリクセン、イェルムン

【審査官】鳥居 祐樹

(56)【参考文献】

【文献】特開２０２１－００４８０７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｇ２１Ｇ １／００－１／１０

Ｇ２１Ｇ ４／０８

Ｈ０５Ｈ ６／００

Ｇ２１Ｋ ５／０８

Ｇｏｏｇｌｅ Ｓｃｈｏｌａｒ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

セラミックリン酸亜鉛ターゲットに陽子ビームを照射する工程を含む、ガリウム放射性核種の製造方法。

【請求項2】

前記陽子ビームが粒子加速器から得られる、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記リン酸亜鉛ターゲットが下記式を有する、先行するいずれかの請求項に記載の方法。
Ｚｎ₃（ＰＯ₄）₂・ｘＨ₂Ｏ
［式中、ｘは０～４の範囲の整数である。］

【請求項4】

前記亜鉛が^natＺｎの形態である、先行するいずれかの請求項に記載の方法。

【請求項5】

前記リン酸亜鉛ターゲットの材料が、⁶⁸Ｚｎまたは⁶⁷Ｚｎまたは⁶⁶Ｚｎを富化したＺｎを含む、請求項１～３のいずれかに記載の方法。

【請求項6】

前記Ｚｎが⁶⁸Ｚｎを＞９９％含む、請求項１～３のいずれかに記載の方法。

【請求項7】

前記セラミックリン酸亜鉛ターゲットの密度が、０．１～４ｇ／ｃｍ ³ の範囲である、先行するいずれかの請求項に記載の方法。

【請求項8】

前記陽子ビームのエネルギー準位が、４ＭｅＶ～３０ＭｅＶの範囲である、先行するいずれかの請求項に記載の方法。

【請求項9】

前記陽子ビームの強度が、１０～１０００μＡの範囲である、先行するいずれかの請求項に記載の方法。

【請求項10】

先行するいずれかの請求項に記載の方法であって、
表面がセラミックまたは金属の凹部を有するプレートを準備する工程、
前記凹部に前記ターゲットを載置する工程、
前記ターゲットよりも溶融温度が高いフォイルで前記ターゲットを覆い、前記ターゲットを前記フォイルと前記凹部の表面とで封じ込める工程、
前記フォイルを前記プレートに留め、前記ターゲットを前記プレートに対して固定する工程、および、
前記封じ込められたターゲットに放射線ビームを照射する工程を含む、方法。

【請求項11】

前記フォイルはコバルト含有フォイルである、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

ガリウム放射性核種の製造方法におけるセラミックリン酸亜鉛ターゲットの使用。

【請求項13】

放射性核種の製造方法におけるターゲットとしてのセラミックリン酸亜鉛の使用。

【請求項14】

セラミック亜鉛ターゲットに陽子ビームを照射する工程を含むガリウム放射性核種の製造方法であって、前記セラミック亜鉛ターゲットが、酸化亜鉛と、無機酸または有機酸との酸塩基反応によって生成される、方法。

【請求項15】

前記セラミック亜鉛ターゲットが、硫酸亜鉛、硫化亜鉛、炭酸亜鉛、酢酸亜鉛、プロピオン酸亜鉛、トリメチル酢酸亜鉛およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記陽子ビームがサイクロトロンから得られる、請求項１に記載の方法。

【請求項17】

前記セラミックリン酸亜鉛ターゲットの密度が、１．５～３ｇ／ｃｍ ³ の範囲である、請求項１～６のいずれかに記載の方法。

【請求項18】

前記陽子ビームのエネルギー準位が、１０ＭｅＶ～１６ＭｅＶの範囲である、請求項１～７のいずれかに記載の方法。

【請求項19】

前記陽子ビームの強度が、５０～３００μＡの範囲である、請求項１～８のいずれかに記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ガリウム放射性核種の製造方法に関する。特に本発明は、セラミックリン酸亜鉛ターゲットに陽子ビームを照射する工程を含む、ガリウム放射性核種の製造方法に関する。前記方法は、サイクロトロンから陽子ビームが得られる用途に特に適している。また本発明は、ガリウム放射性核種の製造におけるターゲットとしてのセラミックリン酸亜鉛の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

２０１６年における世界の核医学の利用は９６億ＵＳドルに相当し、年間４，０００万件以上の処置が行われている。世界の放射性同位体市場は年間５％の増加が見込まれ、２０２１年には１７０億ＵＳドルに達すると予想されている。医療用の放射性同位体は、世界の放射性同位体市場の８０％を占め、放射線治療のための治療剤若しくは造影剤として、又は低分子量有機化合物、ペプチド、タンパク質、抗体などの生物学的に重要な分子を標識するための治療薬若しくは造影剤として採用することができる。

【0003】

陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）技術は、機能的かつ定量的なイメージングを提供することができる。ＰＥＴは、腫瘍学、神経学、心臓学などの分野における診断用途に使用される高解像度画像を生成するのに有効な非侵襲的医用画像技術である。別の重要な画像技術としては、単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）があるが、^99mＴｃを用いた心臓核医学分野において主に用いられている。当該技術は、放射性核種^99mＴｃの（⁹⁹Ｍｏからの）製造が比較的容易であることとコストが比較的低いことから心臓核医学分野の核医学処置全体の約８０％で採用されてきたが、ｉｎ ｖｉｖｏにおける定量化に限界がある。腫瘍学などの別の用途において定量的イメージングが必要な場合、それはＰＥＴトレーサーが好ましいことを意味する。

【0004】

原子炉製造プラントの廃止措置の影響もあり、今後数年間で^99mＴｃジェネレータ用の⁹⁹Ｍｏの供給が大幅に減少する見込みである。これに加え^99mＴｃの汎用性の低さもあり、ＰＥＴ同位体の可用性を改善すべく、サイクロトロンの効率化も含めて大幅なＰＥＴ法の技術開発が促されてきた。その結果、費用対効果の高いＰＥＴ放射性医薬品が出現し、世界中にＰＥＴ施設、特に短寿命ＰＥＴ放射性核種の内製用サイクロトロンを備えたＰＥＴ施設が増加している。

【0005】

［¹⁸Ｆ］フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）はすべてのＰＥＴ研究の約８０％で使用されている放射性医薬品であり、その製造において最も一般的に使用されているＰＥＴ放射性核種は¹⁸Ｆ（ｔ１／２＝１０９．７ｍ）である。２００５年の⁶⁸Ｇａ（ｔ１／２＝６７．６ｍ）ジェネレータの開発により、^99mＴｃキレート化学と同程度の単純な化学でＰＥＴトレーサーを製造できるようになった。キレート化学は多くが定量的であり、遥かに煩雑なＰＥＴトレーサー製造の¹⁸Ｆ標識化学と比較して単純である。⁶⁸Ｇａを¹⁸Ｆと同等の規模で利用することを妨げる一つの制約は、低出力、低容量、高コスト（７０～８０ｋユーロ）の現在のジェネレータ技術である。適正製造基準（ＧＭＰ）を満たす市販の⁶⁸Ｇａジェネレータは、納品時に５０ｍＣｉ（１．９ＧＢｑ）に制限されている。これらのジェネレータは、新品のときには１日最大３患者分の線量を生成できるが、僅か４ヶ月後、廃棄される２ヶ月前には、その能力は半減する。このような⁶⁸Ｇａジェネレータの性能の低さと価格の高さが、⁶⁸Ｇａの潜在能力を最大限に引き出して、患者線量の⁶⁸ＧａＰＥＴトレーサーを製造し外部の核医学センターに輸送する機会を阻んでいる。

【0006】

近年、内製用サイクロトロンを備えるＰＥＴ施設において、⁶⁸Ｚｎから直接⁶⁸Ｇａを生産する研究が始まっている。少なくともサイクロトロンベンダーの大手２社ＩＢＡ社およびＧＥヘルスケア社が、⁶⁸Ｚｎ溶液をベースとしたサイクロトロンターゲットを提供している。これらの液体ターゲットは、例えばＷＯ２０１５／１７５９７２に記載されている。該液体ターゲットは、約１９２．５ＭＢｑ／μＡｈの生成率で＜４ＧＢｑの⁶⁸Ｇａを生成する。これは２台の新しい⁶⁸Ｇｅ／⁶⁸Ｇａジェネレータから得られる初期放射能（activity）レベルに匹敵する。しかしながら、これらの市販の⁶⁸Ｇａ用液体ターゲットでは、適切な患者線量分布に必要なレベルでＰＥＴトレーサーを生産することができない。

【0007】

他のサイクロトロンターゲットの選択肢としては金属⁶⁸Ｚｎターゲット（例えばＷＯ２０１６／１９７０８４に記載）が挙げられ、高い⁶⁸Ｇａ生産能力（５．０３２ＧＢｑ／μＡｈ）を示している。しかしながら、この戦略には、ターゲット照射前後のハンドリングが煩雑であるという現実的な課題がある。また、金属亜鉛は融点（４１９℃）が比較的低いという制限もあるため、⁶⁸Ｇａを大量生産するのに必要な高ビーム電流を使用することができない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

したがって、ガリウム放射性核種の製造に新たなターゲットの開発が依然必要である。そのようなターゲットは、高耐熱性を有することで生産効率を向上できるものが望ましい。広く市販されるターゲット又は日常的に調製できるターゲットも望ましい。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明者は、驚くべきことに、セラミックリン酸亜鉛ターゲットが興味深い解決策をもたらすことを見出した。前記ターゲットは、天然亜鉛（^natＺｎ）を含むもの、又は特定の亜鉛同位体を富化したものであり得る。

【0010】

したがって、第１の態様において、本発明は、セラミックリン酸亜鉛ターゲットに陽子ビームを照射する工程を含む、ガリウム放射性核種の製造方法を提供する。

【0011】

特定の態様において、本発明は先に記載した方法であって、
表面がセラミックまたは金属の凹部を有するプレートを準備する工程、
前記凹部に前記ターゲットを載置する工程、
前記ターゲットよりも溶融温度が高いフォイルで前記ターゲットを覆い、前記ターゲットを前記フォイルと前記凹部の表面とで封じ込める工程、
前記フォイルを前記プレートに留め、前記ターゲットを前記プレートに対して固定する工程、および、
前記封入したターゲットに加速粒子ビームを照射する工程を含む方法を提供する。

【0012】

別の態様において、本発明は、ガリウム放射性核種の製造方法におけるセラミックリン酸亜鉛ターゲットの使用を提供する。

【0013】

更なる態様において、本発明は、放射性核種の製造方法におけるターゲットとしてのセラミックリン酸亜鉛の使用を提供する。

【0014】

更なる態様において、本発明は、セラミック亜鉛ターゲットに陽子ビームを照射する工程を含むガリウム放射性核種の製造方法であって、前記セラミック亜鉛ターゲットが、酸化亜鉛と、無機酸または有機酸との酸塩基反応によって生成される製造方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】図１：リン酸亜鉛ターゲットにおける元素重量比

【図2】図２：天然亜鉛における同位体の分布

【図3】図３：本発明の一実施形態における開口部付きカバーの平面図

【図4】図４：本発明の一実施形態における凹部付きプレートの平面図

【図5】図５：図３のカバーの側面図

【図6】図６：図４のプレートの側面図

【図7】図７：ターゲット材料片およびフォイル片

【図8】図８：カバー、プレート、ターゲット核種およびフォイルから構成された本発明の一実施形態における装置の側面図と拡大側面図

【図9】図９：カバー、シールリング、プレート、フォイルおよびターゲット核種から構成された本発明の一実施形態における装置の分解組立図

【図10】図１０：ターゲットホルダーの下部（左）と上部（右）の間に示されたセラミック亜鉛ターゲット（中央）

【図11】図１１：質量面積を異ならせたターゲットの生成率

【図12】図１２：ターゲットフォイルに１６ＭｅＶの陽子ビームを衝突させた後の表面跡を示す画像。重ねられたスレッドネット（ｍｍ解像度）は衝撃面積を示す。

【発明を実施するための形態】

【0016】

［定義］
本明細書において、「ターゲット」および「ターゲット材料」という用語は、陽子ビームを照射してガリウム放射性核種を製造するための材料を指すように置き換え可能に使用されている。

【0017】

［発明の詳細な説明］
本発明は、セラミックリン酸亜鉛ターゲットに陽子ビームを照射する工程を含む、ガリウム放射性核種の製造方法に関する。

【0018】

［セラミックリン酸亜鉛ターゲット］
前記セラミックリン酸亜鉛ターゲットは、亜鉛、リンおよび酸素を含む任意の適切な無機材料を含み得る。「セラミック」という用語は、イオン結合および／または共有結合によって結ばれた無機化合物を含む非金属固形材料を指すように本明細書において使用されていることが理解されよう。

【0019】

好ましい一実施形態において、前記リン酸亜鉛ターゲットは下記式を有する。

【0020】

【化1】

【0021】

式中、ｘは０～４の範囲の整数である。ｘは０、すなわち、リン酸亜鉛ターゲットは水を含まないのが理想である。したがって、リン酸亜鉛ターゲットは、亜鉛、リンおよび酸素からなるのが好ましい。

【0022】

図１は、Ｚｎ₃（Ｐ０₄）₂における亜鉛、リンおよび酸素の相対的重量比を示す。陽子ビームを照射すると、亜鉛原子が変化してガリウム放射性核種を生成する。ターゲットは亜鉛５１重量％のほかにリンおよび酸素も含むが、これらも陽子ビームと反応すると放射性物質を生成する。しかし、これらの元素が放出する放射能は非常に短命であるのが一般的である。例えば、通常³¹Ｐは^29-31Ｓを生成するが、その半減期は³¹Ｐ（ｐ，ｘｎ）^29-31Ｓ反応から２．５分未満である。放射性副産物は、精製を通してＧａ最終生産物から取り除くことができる。精製は、クロマトグラフィーの作業前に、ターゲットを酸性溶液または塩基性溶液に溶解して処理するのが一般的である。

【0023】

ターゲットは、天然亜鉛（^natＺｎ）を含むもの、又は特定の亜鉛同位体を富化したものであり得る。当業者であれば、所望するガリウム生成物同位体に応じて適切な亜鉛同位体を選択できることを理解するであろう。

【0024】

図２に示すように、天然亜鉛は５つの安定同位体で構成されている。診断用放射性医薬品の製造の観点から、それらのうちの⁶⁶Ｚｎ、⁶⁷Ｚｎおよび⁶⁸Ｚｎの３つがＺｎ（ｐ，ｎ）Ｇａ核反応のターゲット材料として特に興味深い。当業者であれば、「（ｐ，ｎ）」反応とは、陽子が原子核に付加されて中性子が失われる核反応を意味することを理解するであろう。陽子ビームを照射すると、⁶⁸Ｚｎは⁶⁸Ｚｎ（ｐ，ｎ）⁶⁸Ｇａ反応して⁶⁸Ｇａを生成する。同様に、⁶⁷Ｚｎは⁶⁷Ｚｎ（ｐ，ｎ）⁶⁷Ｇａ反応して⁶⁷Ｇａを生成し、⁶⁶Ｚｎは⁶⁶Ｚｎ（ｐ，ｎ）⁶⁶Ｇａ反応して⁶⁶Ｇａを生成する。したがって、好ましい一実施形態において、リン酸亜鉛ターゲット材料は、⁶⁸Ｚｎまたは⁶⁷Ｚｎまたは⁶⁶Ｚｎを富化したＺｎを含む。特に好ましい実施形態において、ターゲット材料中のＺｎは、⁶⁸Ｚｎを＞９９％含む。

【0025】

ターゲット材料は、当該技術分野において公知で任意の適切な方法によって製造することができる。酸化亜鉛（ＺｎＯ）を希リン酸（Ｈ₃ＰＯ₄）と混合して、水和リン酸亜鉛塩を生成するのが一般的である。前記塩から水を取り除きたい場合、通常加熱が行われる。同位体を富化したターゲット材料が望ましい実施形態において、そのような材料は、適切に富化したＺｎＯ出発原料から得るのが一般的である。

【0026】

ターゲット材料は、様々な形に作製することができる。通常、ターゲットの表面積をビームインターセプトの延長（extension of the beam intercept）よりも大きくして全ての入射陽子をカバーすべきである。従って、適切なターゲット材料の形状および寸法は、ビーム広がりおよびターゲットホルダーの選択によって変わることが理解されよう。一態様において、ターゲット材料は、本発明の方法において使用されるディスクとして作製される。好ましい一実施形態において、ターゲットは直径１７ｍｍのディスク形状である。

【0027】

前記ディスクの厚さは、「厚ターゲット収率（thick target yield）」を提供できる範囲であるのが好ましい。「厚ターゲット収率」とは、当該核反応の収率が最大となるターゲットの厚さを意味する。この厚さは、ビームエネルギーおよびターゲット密度によって変わることが理解されよう。例えば、１６ＭｅＶの陽子ビームの場合、厚ターゲット厚みは通常約２ｍｍである。

【0028】

リン酸亜鉛ターゲット材料の密度は、通常０．１～４ｇ／ｃｍ³、好ましくは１．５～３ｇ／ｃｍ³の範囲である。

【0029】

ターゲット材料の質量面積は、５０～３５０ｍｇ／ｃｍ²、好ましくは２００～２９０ｍｇ／ｃｍ²の範囲であるのが好ましい。

【0030】

本発明者は、驚くべきことに、ターゲットとしてのセラミックリン酸亜鉛が、９００℃を超える非常に高い温度許容度を有し、公知の亜鉛ターゲットと比較して遥かに高い陽子強度に適用できることを発見した。陽子強度を上げると、入射粒子ビームとの相互作用や亜鉛をガリウムに変換する核反応から生じる熱蓄積が増えるため、当然のことながら、ターゲットの耐熱性が高いほど、高い陽子強度を用いることができる。

【0031】

［方法］
本発明の方法は、セラミックリン酸亜鉛ターゲットに陽子ビームを照射する工程を含む、当該技術において公知で任意の適切なガリウム放射性核種の製造方法であり得る。陽子ビームは、粒子加速器、特にサイクロトロンから得られるのが一般的である。当業者であれば、そのような方法やそこで用いられる機器に精通しているだろう。

【0032】

陽子ビームのエネルギー準位が、通常４ＭｅＶ～３０ＭｅＶ、好ましくは１０ＭｅＶ～１６ＭｅＶの範囲である。

【0033】

陽子ビーム強度（「ビーム電流」とも言う）が、好ましくは１０～１０００μＡ、より好ましくは５０～３００μＡの範囲である。

【0034】

本発明の方法で製造されるガリウム放射性核種の放射能が、０．１～１０ＴＢｑの範囲であり得る。

【0035】

本発明の工程では、１００ＭＢｑ／μＡｈを超える生成率でガリウム放射性核種を製造するのが好ましい。

【0036】

１つの好ましい実施形態において、ターゲットが^natＺｎを含む場合、本発明の方法は、１ＧＢｑ／μＡｈを超える生成率でガリウム－６８放射性核種を生成する。ターゲットが⁶⁸Ｚｎを富化したＺｎを含む実施形態において、前記方法は、６ＧＢｑ／μＡｈを超える生成率で⁶⁸Ｇａを生成するのが好ましい。ターゲットが⁶⁸Ｚｎ＞９９％の形態のＺｎを含む特に好ましい実施形態において、前記方法は、８ＧＢｑ／μＡｈを超える生成率で⁶⁸Ｇａを生成することができる。

【0037】

一実施形態において、本発明の方法は、１００μＡの陽子ビーム電流を用いて５００～１０００ＧＢｑの⁶⁸Ｇａを生成することができる。

【0038】

陽子ビームのセラミックリン酸亜鉛ターゲットへの照射後に、ガリウム放射性核種生成物は、未反応のリン酸亜鉛および／または他の副産物から、好ましくは液体クロマトグラフィーによって単離されるのが一般的である。

【0039】

照射時間は、通常１０～３００分、好ましくは３０～１２０分の範囲である。

【0040】

特定の態様において、本発明は先に記載した方法であって、
表面がセラミックまたは金属の凹部を有するプレートを準備する工程、
前記凹部に前記セラミックリン酸亜鉛ターゲットを載置する工程、
前記ターゲットよりも溶融温度が高いフォイルで前記ターゲットを覆い、前記ターゲットを前記フォイルと前記凹部の表面とで封じ込める工程、
前記フォイルを前記プレートに留め、前記ターゲットを前記プレートに対して固定する工程、および、
前記封入したターゲットに陽子ビームを照射する工程を含む方法を提供する。

【0041】

ターゲットが１０００℃未満の溶融温度を有する場合、フォイルは１０００℃を超える溶融温度を有してもよい。フォイルは４μｍ～５００μｍの平均厚さを有してもよい。フォイルはコバルト含有フォイル、好ましくはＣｏ４２．５％、Ｃｒ２０％、Ｎｉ１３％、残りがＦｅ、Ｗ、Ｍｏ、Ｍｎ、不純物で構成された合金のＨａｖａｒ（商標）フォイルであってもよい。

【0042】

ターゲット材料片は、凹部に載る寸法の略平面のターゲット材料片であってもよく、略平面のターゲット片の厚さは０．３ｍｍ～３ｍｍ、最大寸法は０．２ｃｍ～１０ｃｍであるのが好ましい。

【0043】

プレートは、アルミニウムを含むプレートであってもよい。

【0044】

封入したターゲットは、開口部を有するカバーによって、プレートに対して保持固定することができる。開口部は、封入したターゲットを照射するための陽子ビームのビーム直径よりも大きくなるようサイズ調整することができる。

【0045】

プレートは、照射工程の一部の期間または全期間で冷却され得る。冷却は、一定流量の水を使用するなど、任意の適切な手段によって行うことができる。ターゲットの冷却は、ターゲットの両側から行うのが好ましい。民間ベンダーが提供する現在のターゲットステーション設計では、水でターゲットの背面を冷却し、ヘリウムガスで前面を冷却することができる。別の方法としては、水をターゲットの両側で使用する方法や、ターゲットを水に浸す方法などが挙げられる。

【0046】

以下、図３～図９を参照しながら、この好ましい実施形態をより詳細に説明する。

【0047】

図３は、開口部１２を有するカバー１０を示す。開口部は、カバー１０の中央に位置するのが好ましい。カバー１０は金属製であり得る。前記金属は、タンタル、アルミニウム、金、銅など、高融点と高熱伝達能力を有するのが好ましい。アルミニウムは低コストで好適な機械的物性を有し、陽子照射からの活性が短命な物質であるため、以下に更に詳細を示す。

【0048】

図３のカバー１０は、略正方形（すなわち、図３において長さ２４＝長さ２２）であり、四隅にはそれぞれ組付穴１６が設けられ得る。これらの組付穴１６は、ねじ又はピンなどの留め具１５を受けてカバー１０を図４に示すプレート３０に保持するための穴である。

【0049】

図４に示すように、プレート３０は略正方形であり、四隅にはカバー１０をプレート３０に結合するための組付穴３６がそれぞれ設けられ得る。カバー１０の組付穴１５は、カバー１０をプレート３０上部に載せた際に、プレート３０の組付穴３６と揃わなければならない。プレートはアルミニウム製が好ましい。

【0050】

図６に示すように、プレート３０は中心に凹部３２を有し、カバー１０をプレート３０に取り付けた際に、凹部３２の中心がカバー１０の開口部１２の中心と同軸になるように設けられ得る。一実施形態において、凹部３２は円形であり、開口部１２も円形である。本実施形態において、凹部３２の直径３８は、開口部１２の直径１８よりも大きくてもよい。或いは、凹部３２の直径３８は、開口部１２の直径１８以下であってもよい。凹部３２は、プレート３０の全厚にわたって延在しない。つまり、凹部３２は、プレート３０において、止まり穴の形状をとり得る。

【0051】

或いは、プレート３０および／または凹部３２は、異なる材料から作製されてもよい。多くのセラミック材料が好適であると考えられる。更にプレート３０および／または凹部３２は、ターゲットの存在下（少なくともターゲットの溶融温度で）そして生成された放射性核種の存在下で不活性な金属から形成され得る。凹部は、酸化アルミニウム表面であり得る。

【0052】

Ｏリングなどのシールリング１４をカバー１０内に配置してもよい。Ｏリングなどのシールリング３４をプレート３０内に配置してもよい。２つのシールリング１４、３４は等しい大きさであり、カバーをプレート上部に載せプレートに対して締結する際に同軸となるように配置されるのが好ましい。シールリング１４、３４は、カバー１０をプレート３０に締結する際に、グリッピングとシーリングを補助するものである。

【0053】

シールリング１４、３４はゴムであり得る。或いは、シールリング１４、３４は、不活性且つ耐熱性（ターゲット温度程度）があり、カバー１０がプレート３０に締結されてシールリング１４、３４が圧縮プレスされた際に、ガス漏れを防げるだけの圧縮性／シール性を有するものであれば、別の材料であってもよい。

【0054】

ターゲット５０は、凹部３２に載置され得る。図７に示すように、ターゲット５０は、凹部３２の直径３８以下の直径を有するコイン型であり得る。他の形状のターゲット５０を想定することもできる。ターゲット５０は、凹部３２の形状に合うように形成されることが好ましい。ターゲット材料は、凹部に収まる大きさのコインとして、又は複数の片として、又は粉末状で挿入することができる。

【0055】

ターゲット５０をプレート３０の凹部３２に載置してから、ターゲット５０の上部にフォイル５２を被せてもよい。フォイル５２はターゲットよりも高い溶融温度を有し得、ターゲット５０と反応を起こさない材料で作られるのが好ましい。フォイルは陽子ビームと相互作用しないか又は、相互作用が最小限のフォイルであるのが好ましい。例えば、フォイル５２はコバルト合金フォイルであり得る。適切なコバルト合金フォイルの一つに市販のＨａｖａｒ（商標）フォイル５２があり、該フォイルはＣｏ４２．５％、Ｃｒ２０％、Ｎｉ１３％、残りがＦｅ、Ｗ、Ｍｏ、Ｍｎ、不純物で構成されている。フォイル５２は、溶融温度が１４８０℃であり、ターゲット材料を所定の位置に保持し且つ入射する陽子エネルギーを適切な値まで低下させるのに適した厚さ（例えば１０μｍ以上）を有する。他の適した材料をフォイル５２として使用してもよく、例えばインコネル合金やアルミニウムのフォイルが好適であろう。また、別の厚さのフォイルを使用してもよい。フォイルは入射粒子ビームのエネルギーを低下させるものである。従って、フォイル材料およびその厚さの決定を左右する一つの基準は、粒子ビームのエネルギーである。フォイル材料は、低阻止能であることと、加熱されたターゲット材料の存在下で化学的に不活性であり物理的に安定していることを兼ね備えた材料が好ましい。

【0056】

フォイル５２は、プレート３０のシールリング１４、３４に重ねられた際に、すべての箇所でシールリングと接触する寸法にしてもよい。すなわち、フォイル５２は、シールリングの輪郭よりも大きい寸法であり得る。例えば、図７に示すフォイルは正方形であり、その一辺の長さは図３～６に示すシールリング１４、３４の直径２０よりも長い。カバー１０をプレート３０に締結する際に、カバー１０とプレート３０の両方でフォイル５２を接触保持できるだけの圧縮性をシールリングが有するのが好ましい。

【0057】

或いは、フォイル５２はカバー１０と一体化されていてもよい。本実施形態において、開口部１２はカバーの肉薄部で構成され、カバーの肉薄部はカバー１０と同じ材料から作られるか又は、別の材料から作られてカバーに接合される。カバー１０の肉薄部は、開口部を通過する放射線のエネルギー損失を制限する薄さであるため、放射線は、カバー１０の開口部１２である肉薄部の真下で、凹部に保持されたターゲット核種と相互作用することができる。

【0058】

ターゲット５０は、アセンブリの際に凹部３２に載置され得る。次にターゲット５０の上部にフォイル５２が被せられ得る。カバー１０を次にプレート３０およびフォイル５２の上部に載せて、カバー１０のシールリング１４でフォイル５２をプレート３０のシールリング３４に押し込んでもよい。カバー１０は、プレート３０に対して締結することができる。

【0059】

カバー１０からのフォイル５２への圧力と、フォイル５２からのターゲット５０への圧力により、ターゲット５０をプレート３０凹部３２の所定の位置に保持することができる。アセンブリ全体が空間的に配向され、ターゲット５０は凹部の所定の位置に留まる。つまり、ターゲットはフォイルと凹部によって画定された領域に封入される。ターゲット５０が凹部３２の深さよりも上方に延びる場合、凹部３４とシールリング３４の間のプレートの一部も封入領域の一部を形成し得る。例えば、プレート３０は、凹部３２の基部からの法線が水平方向を向くように垂直配向され得る。或いは、プレート３０は、凹部３２の基部からの法線が上下垂直方向を向くように平らに載置され得る。すなわち、任意の空間的方向でターゲットを使用できるため、ターゲットをより多くの適したサイクロトロンと使用することができる。

【0060】

上記装置は、サイクロトロン又は他の粒子加速器のアウトプットにターゲットとして提供され得る。以下、本開示はサイクロトロンに言及するが、本発明はこれに限定されず、他の粒子加速器が適宜用いられることが理解されるべきである。

【0061】

フォイル５２は、ターゲットよりも遥かに高い溶融温度を有し得る。フォイル５２は、放射性核種の大気への放出を防止し得る。これは当該設計の有効な安全機能となるだろう。

【0062】

陽子照射後に、上記装置をサイクロトロンから取り外すことができる。フォイル５２はターゲットに対して不活性なものを選択するのが好ましい。更に、フォイルは、想定されるターゲット核種の加熱下で物理的に安定なものを選択するのが好ましい。例えば、フォイルはターゲットよりも高い溶融温度、好ましくは遥かに高い溶融温度を有してもよい。この場合、照射された亜鉛／ガリウム混合物は、溶融再固化されると、凹部３２とフォイル５２の両方から容易に分離することができる。

【0063】

非限定的な実施例として、プレート３０およびカバー１０をそれぞれ４０ｘ４０ｍｍとし、カバー１０開口部１２の直径１８を１０～２０ｍｍ、好ましくは１７ｍｍとし得る。凹部は直径３８を２０～２２ｍｍとし、深さを１．３ｍｍとし得る。ターゲット材料片５０は直径１７ｍｍ、厚さ１．６８ｍｍの円柱とし得る。フォイル５２は２５ｘ２５ｍｍとし、厚さ０．０１ｍｍとし得る。従って、ターゲット材料片５０は、凹部３２に載置されると、凹部の縁から０．３８ｍｍ上方まで延在し、そこにフォイル５２の厚みが０．０１ｍｍ加わる。カバー１０をプレート３０に対して締結すると、フォイル５２をプレート３０に押し付けるカバー１０からの圧力により、ターゲット材料５０は凹部３２にしっかりと保持される。

【0064】

更なる実施形態において、本発明は、セラミック亜鉛ターゲットに陽子ビームを照射する工程を含むガリウム放射性核種の製造方法であって、前記セラミック亜鉛ターゲットが、酸化亜鉛と、無機酸または有機酸との酸塩基反応によって生成される製造方法に関する。本実施形態において、前記亜鉛ターゲットが、硫酸亜鉛、硫化亜鉛、炭酸亜鉛、酢酸亜鉛、プロピオン酸亜鉛、トリメチル酢酸亜鉛およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。リン酸亜鉛ターゲットにおける亜鉛及び該ターゲットを用いた方法に関連して述べられたすべての好適な態様は、この更なる実施形態にも等しく適用されることが理解されよう。

【0065】

以下の非限定的な実施例および図面を参照して本発明を説明する。

【0066】

図１：リン酸亜鉛ターゲットにおける元素重量比
図２：天然亜鉛における同位体の分布
図３：本発明の一実施形態における開口部付きカバーの平面図
図４：本発明の一実施形態における凹部付きプレートの平面図
図５：図３のカバーの側面図
図６：図４のプレートの側面図
図７：ターゲット材料片およびフォイル片
図８：カバー、プレート、ターゲット核種およびフォイルから構成された本発明の一実施形態における装置の側面図と拡大側面図
図９：カバー、シールリング、プレート、フォイルおよびターゲット核種から構成された本発明の一実施形態における装置の分解組立図
図１０：ターゲットホルダーの下部（左）と上部（右）の間に示されたセラミック亜鉛ターゲット（中央）
図１１：質量面積を異ならせたターゲットの生成率
図１２：ターゲットフォイルに１６ＭｅＶの陽子ビームを衝突させた後の表面跡を示す画像。重ねられたスレッドネット（ｍｍ解像度）は衝撃面積を示す。

【0067】

［実施例］
［陽子ビーム］
陽子ビームは、サイクロトロンＳｃａｎｄｉｔｒｏｎｉｘＭＣ－３５装置を用いて生成した。ターゲットホルダーを固定するターゲットステーションは、寸法４２ｘ４０ｘ３ｍｍのターゲットホルダーを固定するように作られたカスタムメイドの装置である。ターゲットの表面は、ビーム入射筒に対して垂直に保持されている。ターゲットホルダーの背面は、一定流量の水で冷却されている。

【0068】

［ドーズキャリブレータ（線量較正器）］
ＣＡＰＩＮＴＥＣ ＣＲＣ５５ｔＷドーズキャリブレータを用いて放射能測定を行った。

【0069】

天然亜鉛（^natＺｎ）からターゲットを生成し、ターゲットの物理的特性と放射性同位体の生成パラメータを試験した。

【0070】

［ターゲット材料の生成］
酸化亜鉛（ＺｎＯ）を希リン酸（Ｈ₃ＰＯ₄）と混合して、ターゲット材料を生成した。その結果得られるセメントはＺｎ₃（ＰＯ₄）₂・４Ｈ₂Ｏからなり、鋳造によってコンパクトなセラミックディスク型またはコイン型に成形された後、自然固化される。成形されたコインの寸法は直径１７ｍｍであり、ターゲットホルダーに収まるよう厚さは通常０．２～２．０ｍｍの範囲で変更することができる。結晶水は、高温で焼成することによってセラミックコインから取り除く。脱水されたセラミックターゲット（図１０）は、基本的に式Ｚｎ₃（Ｐ０₄）₂を有するリン酸亜鉛から構成される。

【0071】

現在のターゲット成形工程では、リン酸と酸化亜鉛の混合後に高速且つ不可逆的に固化工程を行うため、１回に１ターゲットしか製造することができない。

【0072】

ターゲットに結晶水が残存していると、それが放出して、照射中にフォイルの下で気体圧力が上昇する恐れがあるだろう。ターゲットを加速陽子ビームに曝露しても各曝露後のＨａｖａｒフォイルは無傷だったため、成形されたターゲットの脱水焼成工程（５００～９００℃）は実質的に定量的であったと言える。

【0073】

［セラミックターゲット^natＺｎを用いた核反応］
天然亜鉛は５つの異なる同位体を含む。したがって、ターゲット^natＺｎの陽子反応により、半減期の異なる放射性ガリウム同位体が生成される。ここで、陽子誘起反応の収率は、衝撃終了（end-of-bombardment）から約１日後の⁶⁸Ｇａの壊変時により長い半減期の同位体⁶⁶Ｇａを定量化することによって調査された。⁶⁶Ｇａ較正値を事前に設定したドーズキャリブレータを用いて全定量的測定を行った。

【0074】

厚さ０．２５～１．６８（７０～２８９ｍｇ／ｃｍ²）のターゲットに、異なる焦点領域で、電流を２．１～２．５８μＡとして、１６ＭｅＶの陽子を曝露した。

【0075】

【表1】

【0076】

得られた放射能量（Ｂｑ）は、衝撃中の電流値（μＡ）と照射時間（ｈ）を用いて生成率（Ｂｑ／（μＡｈ）に標準化した。全運転の計算値は、異なるターゲット密度による影響を示すため、各質量面積（ｍｇ／ｃｍ²）に対してグラフ化した（図１１）。質量面積は、ターゲットの重量を円形ターゲットディスクの面積（２．２７ｃｍ²）で割って計算する。天然亜鉛中のターゲットに含まれる真の亜鉛の質量は、ターゲットの総重量に基づいて計算された値の５１％である。

【0077】

図１１は、⁶⁶Ｇａ生成率が約１５０ｍｇ／ｃｍ²の質量面積まで直線的に増加していることを示す。ターゲットの質量面積が大きくなると傾きが減少する傾向は、使用した陽子エネルギーについて予想した厚ターゲット収率（合計２００～３００ｍｇ／ｃｍ²、または亜鉛含有量に関連して１００～２００ｍｇ／ｃｍ²）と近似していることを示している。厚ターゲット収率とは、最大生成率を達成したときの最小質量面積を表す定数である。

【0078】

［⁶⁸Ｇａ生成率の計算］
現在、我々の初期天然亜鉛ターゲットを用いて測定された⁶⁶Ｇａ最高生成率は、２８２ｍｇ／ｃｍ²ターゲットで１６３．６ＭＢｑ／μＡｈである（値は検出器効率で補正）。Ｅｎｇｌｅら（２０１２）は、天然亜鉛金属ターゲットに１３ＭｅＶの陽子を照射した場合、⁶⁸Ｇａが⁶⁶Ｇａよりも１０倍効率的に生成されることを実証している。これを我々のターゲットの⁶⁶Ｇａ値に外挿すると、本発明の天然亜鉛セラミックターゲットを用いた⁶⁸Ｇａ生成率は１．６３６ＧＢｑ／μＡｈ（１６３．６ＭＢｑ／μＡｈｘ１０）となる。

【0079】

臨床使用の⁶⁸Ｇａのサイクロトロン製造には、他のガリウム同位体が製品に混入するのを防ぐため、同位体を富化した［⁶⁸Ｚｎ］亜鉛が必要である。^natＺｎ中の⁶⁸Ｚｎ同位体比率（１９．０２４％）に基づくと、Ｚｎが１００％⁶⁸Ｚｎであるセラミックターゲットは８．６１ＧＢｑ／μＡｈ⁶⁸Ｇａを生成すると計算される。これは、亜鉛同位体を天然比含むターゲットの５．２６倍である。

【0080】

［ビーム強度］
外部ターゲット位置における現在の最大利用可能ビーム電流は、これまで約２．６μＡであった。現在注目されている液体ターゲットを用いた⁶⁸Ｇａ生成の文献データは４０μＡに制限されており、生成率は１９２．５ＭＢｑ／μＡｈと比較的低い。それよりも遥かに高い生成率８ＧＢｑ／μＡｈを有するセラミックターゲットなどのターゲットについて、より現実的な臨床規模の生産設定は、４０～１００μＡの範囲となるだろう。

【0081】

２．３μＡの集束陽子ビーム（図１２）を用いた実験により、高ビーム電流に対するターゲット材料の完全性を調査することができた。衝突面積を４ｍｍ²として２．３μＡビームを用いた我々の結果により、有効ターゲット面積２２７ｍｍ²に均等に分散させればターゲットは５７倍の電流に耐え得ることが分かった。これらの耐性実験の結果は、ターゲットが５００～１０００ＧＢｑの⁶⁸Ｇａ生成に十分な１００μＡの陽子ビーム範囲の高電流に耐性があることを示している。この放射能レベルにより、マルチドーズ生成やサテライトセンター分布（satellite center distribution）も可能になる。

【0082】

新規ターゲットに関する初期結果から推定したところ、⁶⁸Ｇａ生成率は約８ＧＢｑ／μＡｈと予想され、以前報告された金属ターゲットの約５ＧＢｑ／μＡｈよりも高い。

【0083】

我々が新たに発明したターゲット材料とターゲットホルダーの組み合わせにより、５００～１０００ＧＢｑの⁶⁸Ｇａ大量核種生産に必要な陽子電流を有する陽子ビームの使用が可能になる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】