特許 7395807 アミド類化合物の調製方法及びその医薬分野の使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-12-04

(45)【発行日】2023-12-12

(54)【発明の名称】アミド類化合物の調製方法及びその医薬分野の使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/12 20060101AFI20231205BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20231205BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231205BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20231205BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231205BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20231205BHJP

   A61K 31/4433 20060101ALI20231205BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20231205BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20231205BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20231205BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20231205BHJP

【ＦＩ】

C07D405/12

C07D405/14 CSP

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 105

A61P37/02

A61K31/4433

A61K31/5377

A61K31/4725

C07D487/04 137

A61K31/4439

【請求項の数】 27

(21)【出願番号】P 2021556879

(86)(22)【出願日】2020-03-24

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-06-08

(86)【国際出願番号】 CN2020080870

(87)【国際公開番号】W WO2020192650

(87)【国際公開日】2020-10-01

【審査請求日】2021-10-05

(31)【優先権主張番号】201910228244.8

(32)【優先日】2019-03-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】201910687575.8

(32)【優先日】2019-07-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】518077525

【氏名又は名称】上海華匯拓医薬科技有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＳＹＮＥＲＧＹ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ ＣＯ．， ＬＴＤ

【住所又は居所原語表記】Ｚｈａｎｇ Ｈｅｎｇ Ｒｄ１９９９， Ｚｈａｎｇｊｉａｎｇ Ｈｉ－ｔｅｃｈ Ｐａｒｋ， Ｐｕｄｏｎｇ Ｎｅｗ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３， Ｃｈｉｎａ

(73)【特許権者】

【識別番号】516172134

【氏名又は名称】浙江華海薬業股▲フン▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＺＨＥＪＩＡＮＧ ＨＵＡＨＡＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】Ｘｕｎｑｉａｏ，Ｌｉｎｈａｉ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ ３１７０２４ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】100107456

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 成人

(74)【代理人】

【識別番号】100162352

【弁理士】

【氏名又は名称】酒巻 順一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100123995

【弁理士】

【氏名又は名称】野田 雅一

(72)【発明者】

【氏名】許 忻

(72)【発明者】

【氏名】陳 嘉

(72)【発明者】

【氏名】張 ▲ぜん▼

(72)【発明者】

【氏名】張 立明

(72)【発明者】

【氏名】武 キ梅

(72)【発明者】

【氏名】蒋 青云

(72)【発明者】

【氏名】郭 鳳英

(72)【発明者】

【氏名】張 雨云

(72)【発明者】

【氏名】于 浩

(72)【発明者】

【氏名】王 影

(72)【発明者】

【氏名】孫 康

(72)【発明者】

【氏名】臧 成旭

(72)【発明者】

【氏名】秦 成剛

(72)【発明者】

【氏名】周 暁波

(72)【発明者】

【氏名】張 小娟

(72)【発明者】

【氏名】王 藝瑾

(72)【発明者】

【氏名】夏 小二

(72)【発明者】

【氏名】李 云飛

(72)【発明者】

【氏名】葛 建

【審査官】伊佐地 公美

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１５－５３１３６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１８／１３７６３９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１５／１１０９９９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１４－５１３０８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１４－５１６９３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２２－５２８３３７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｐ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、同位体誘導体であって、

【化1】

前記式（Ｉ）中、Ｒ^１は水素、－Ｆ又は－Ｃｌであり；Ｒ^２は

【化2】

であり；
Ｒ^ｅは－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ_１－３アルキル基で置換された－Ｃ_２－４アルキル基、水酸基で置換された－Ｃ_２－４アルキル基、－Ｃ_１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｔ^０、－Ｃ_１－４アルキレン基－Ｔ^０、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_２－ＣＦ_３、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_２－ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｔ^０、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０、ｔ－ブトキシカルボニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｔ^０、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｓ（Ｏ）_２－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－Ｓ（Ｏ）_２－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｔ^０、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０であり；
Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ_１－４アルキレン基－ＯＨ、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ_１－３アルキル基で置換された－Ｃ_２－４アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｔ^０、－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ_１－３アルキレン基－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｏ－Ｃ_２－４アルケニル基、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｏ－Ｔ^０、－Ｏ－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｔ^０、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０、ｔ－ブトキシカルボニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｔ^０、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｓ（Ｏ）_２－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－Ｓ（Ｏ）_２－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｔ^０、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０であり；
Ｒ^ｊは

【化3】

であり；Ｒ^ｊ１は－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－３アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１－３アルキル基であり；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂはそれぞれ独立して、水素、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ_１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｔ^０、－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｔ^０、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０、－Ｃ_２－４アルキレン基－ＯＣＨ_３又は－Ｃ_２－６アルキレン基－ＣＨ_３であり、ここで、Ｃ_２－６アルキレン基は任意に酸素原子で中断され、及び／又は任意に一つ若しくは複数のＣ_１－３アルキル基で置換され；
或いは、Ｒ^ａ及びＲ^ｂと、それらが結合している窒素と共に、無置換又は置換された４～６員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記４～６員のヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子が一つの窒素であるヘテロシクロアルキル基、ヘテロ原子が二つの窒素であるヘテロシクロアルキル基、又はヘテロ原子が一つの窒素及び一つの酸素であるヘテロシクロアルキル基であり；
Ｔ^０は無置換であり又はＴ^１で置換された、－Ｃ_３－８シクロアルキル基、４～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基又は５～６員のヘテロアリール基であり、Ｔ^０が４～６員のヘテロシクロアルキル基及び５～６員のヘテロアリール基である場合、ヘテロ原子が窒素原子であれば、窒素原子は無置換であり、又はＴ^２で置換され；
Ｔ^１はハロゲン、－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_１－３アルコキシ基、－Ｃ_１－３アルキル基で置換された－Ｃ_１－６アルキル基又は－ＮＲ^ｃＲ^ｄであり；
Ｔ^２は－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ_１－３アルキル基で置換された－Ｃ_２－４アルキル基、－Ｃ_１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｃ_３－６シクロアルキル基、４～６員のヘテロシクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、ｔ－ブトキシカルボニル基、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｓ（Ｏ）_２－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２であり；
ｎは１、２、３又は４であり；
Ｒ^３は水素、－Ｃ_１－４アルキル基又は置換された－Ｃ_１－４アルキル基であり、ここで、前記置換された－Ｃ_１－４アルキル基は、任意に、水酸基、カルボキシル基又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^’のうちの一つ又は複数の置換基で置換され；
Ｒ^’は－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_２－６アルケニル基、－Ｃ_２－６アルキニル基、－Ｃ_３－８シクロアルキル基又は－Ｃ_４－１０ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ独立して、－Ｃ_１－６アルキル基であり；
Ｒ^５ａは－Ｃ_１－６アルキル基又は－Ｃ_１－６アルコキシ基であり；
Ｒ^６は－Ｃ_１－６アルキル基、４～６員のシクロアルキル基、４～６員のヘテロシクロアルキル基又は８～１０個の炭素を有する二環式基であり、前記４～６員のヘテロシクロアルキル基におけるヘテロ原子は一つの窒素、硫黄又は酸素からなる群から選ばれるものであり、前記二環式基は縮合されて結合し、二環式基における何れか一つの環は飽和の、不飽和の又は芳香族のものであり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又は８～１０個の炭素を有する二環式基は無置換であり、又は一つ若しくは複数のＲ^６ａ基で置換され、Ｒ^６ａはハロゲン、水酸基、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ_１－３アルコキシ基、３～６員のシクロアルキル基、４～６員のヘテロシクリル基、－ＮＲ^ｈＲ^ｋ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－３アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_３－６シクロアルキル基であり；
Ｒ^６は一つの硫黄原子を含有するチオヘテロシクリル基である場合、その硫黄原子は酸化されなく、又は二つのオキシ基で酸化されてスルホン基を形成し；
Ｒ^６は一つの窒素原子を含有するアザへテロシクリル基である場合、その窒素原子は酸化されなく、又はＲ^６ｂで置換され、Ｒ^６ｂは－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ_１－３アルキル基で置換された－Ｃ_２－４アルキル基、－Ｃ_１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｃ_３－８シクロアルキル基、４～６員のヘテロシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_３－６シクロアルキル基であり；
Ｒ^ｈ及びＲ^ｋはそれぞれ独立して、水素、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ_１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｔ^０、－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）－（
ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｔ^０、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０、－Ｃ_２－４アルキレン基－ＯＣＨ_３又は－Ｃ_２－６アルキレン基－ＣＨ_３であり、ここで、Ｃ_２－６アルキレン基は任意に酸素原子で中断され、及び／又は任意に一つ若しくは複数のＣ_１－３アルキル基で置換され；
Ｒ^ｈ及びＲ^ｋ又はそれらが結合している窒素原子と共に無置換又は１つ若しくは二つのＴ基で置換された４～６員のヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｔはハロゲン、－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ_１－３アルキル基で置換された－Ｃ_２－４アルキル基又は－ＮＲ^ｃＲ^ｄであり，Ｒ^ｃ及びＲ^ｄはそれぞれ独立して、水素、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ_１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｃ_２－４アルキレン基－ＯＣＨ_３又は－Ｃ_２－６アルキレン基－ＣＨ_３であり、ここで、Ｃ_２－６アルキレン基は任意に酸素原子で中断され、及び／又は任意に一つ若しくは複数のＣ_１－３アルキル基で置換される、一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、同位体誘導体。

【請求項2】

Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、－Ｃ_１－３アルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、同位体誘導体。

【請求項3】

Ｒ ^３ は、水素又は－Ｃ _１－４ アルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、同位体誘導体。

【請求項4】

Ｒ ^５ａ は、－Ｃ _１－２ アルキル基又は－Ｃ _１－２ アルコキシ基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、同位体誘導体。

【請求項5】

Ｒ ^６ は、メチル基、エチル基、プロピル基、

【化4】

であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、同位体誘導体。

【請求項6】

Ｒ ^６ｂ は、－Ｃ _１－３ アルキル基、－Ｃ _１－２ アルキル基で置換された－Ｃ _２－３ アルキル基、－Ｃ _３－６ シクロアルキル基、４～６員のヘテロシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ _１－３ アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ _３－６ シクロアルキル基、－（ＣＨ _２ ） _ｎ －ＣＦ _３ 、－Ｓ（Ｏ） _２ －Ｃ _１－３ アルキル基、－Ｓ（Ｏ） _２ －Ｃ _３－６ シクロアルキル基であり、前記４～６員のヘテロシクロアルキル基におけるヘテロ原子は窒素又は酸素からなる群から選ばれるものであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、同位体誘導体。

【請求項7】

Ｒ ^ｈ 及びＲ ^ｋ は、それぞれ独立して、水素、－Ｃ _１－３ アルキル基、－Ｃ _２－３ アルキレン基－ＯＣＨ _３ 又は－Ｃ _２－６ メチレン基－ＣＨ _３ であり；
ここで、Ｃ _２－６ アルキレン基は、任意に、酸素原子で中断され、及び／又は任意に一つ又は複数のＣ _１－３ アルキル基で置換されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、同位体誘導体。

【請求項8】

Ｔ^０は、－Ｃ_３－６シクロアルキル基又は４～６員のヘテロシクロアルキル基であり、前記４～６員のヘテロシクロアルキル基におけるヘテロ原子は１～２個の窒素又は酸素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、同位体誘導体。

【請求項9】

Ｔ ^１ は、フッ素、メチル基、エチル基、プロピル基、－Ｃ _１－３ アルコキシ基、－Ｃ _１－２ アルキル基で置換された－Ｃ _２－３ アルキル基、－ＮＲ ^ｃ Ｒ ^ｄ であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、同位体誘導体。

【請求項10】

Ｒ ^ｅ は、メチル基、エチル基、プロピル基、－Ｃ _１－２ アルキル基で置換された－Ｃ _２－４ アルキル基、水酸基で置換された－Ｃ _２－４ アルキル基、－ＣＨ（ＣＨ _３ ）－ＣＨ _３ 、－ＣＨ（ＣＨ _３ ）－（ＣＨ _２ ）－ＣＨ _３ 、－ＣＨ（ＣＨ _３ ）－ＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ 、－ＣＨ _２ －Ｃ（ＣＨ _３ ） _３ 、－Ｔ ^０ 、－Ｃ _１－３ アルキレン基－Ｔ ^０ 、－（ＣＨ _２ ） _ｎ －ＣＦ _３ 、－（ＣＨ _２ ） _ｎ －ＣＦ _２ －ＣＦ _３ 、－（ＣＨ _２ ） _ｎ －Ｏ－Ｃ _１－３ アルキル基、－ＣＨ _２ －Ｏ－Ｃ _１－３ アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ _１－３ アルキル基、－（ＣＨ _２ ） _ｎ －Ｃ（Ｏ）－Ｃ _１－３ アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ _２－４ アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－ＣＦ _３ 、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ _２ ） _ｎ －ＣＦ _３ 、－Ｃ（Ｏ）－Ｔ ^０ 、ｔ－ブトキシカルボニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ _１－３ アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｔ ^０ 、－Ｓ（Ｏ） _２ －Ｃ _１－３ アルキル基、－Ｓ（Ｏ） _２ －Ｔ ^０ であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、同位体誘導体。

【請求項11】

Ｒ ^ｆ 及びＲ ^ｇ は、それぞれ独立して、フッ素、－ＯＨ、－ＣＦ _３ 、メチル基、エチル基、プロピル基、－Ｃ _１－２ アルキル基で置換された－Ｃ _２－３ アルキル基、－（ＣＨ _２ ） _ｎ －ＣＦ _３ 、－Ｔ ^０ 、－Ｃ _１－３ アルキレン基－Ｔ ^０ 、－ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｂ 、－Ｃ _１－３ アルキレン基－ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｂ 、－Ｏ－Ｃ _１－４ アルキル基、－Ｏ－Ｃ _２－４ アルケニル基、－Ｏ－Ｔ ^０ 、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ _２－４ アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ _１－３ アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ _２－４ アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ _２ ） _ｎ －ＣＦ _３ 、－Ｃ（Ｏ）－Ｔ ^０ 、ｔ－ブトキシカルボニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ _１－３ アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｔ ^０ であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、同位体誘導体。

【請求項12】

Ｒ ^ａ 及びＲ ^ｂ は、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、プロピル基、－Ｃ _１－４ アルキレン基－ＯＨ、－Ｃ _２－４ アルキレン基－ＯＣＨ _３ 、

【化5】

であり；
或いは、Ｒ ^ａ 及びＲ ^ｂ と、それらが結合している窒素と共に、無置換又は置換された４～６員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記４～６員のヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子が一つの窒素であるヘテロシクロアルキル基、ヘテロ原子が二つの窒素であるヘテロシクロアルキル基、又はヘテロ原子が一つの窒素及び一つの酸素であるヘテロシクロアルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、同位体誘導体。

【請求項13】

Ｒ^６は、メチル基、エチル基、プロピル基、

【化6】

であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、同位体誘導体。

【請求項14】

Ｒ ^ｅ は、メチル基、エチル基、プロピル基、－ＣＨ（ＣＨ _３ ）－ＣＨ _３ 、－ＣＨ（ＣＨ _３ ）－（ＣＨ _２ ）ＣＨ _３ 、－ＣＨ（ＣＨ _３ ）－ＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ 、－ＣＨ _２ －Ｃ（ＣＨ _３ ） _３ 、Ｔ ^０ 、－（ＣＨ _２ ） _ｎ －Ｔ ^０ 、－（ＣＨ _２ ） _ｎ －ＣＦ _３ 、－ＣＨ _２ －ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ _３ 、－（ＣＨ _２ ） _ｎ －ＣＦ _２ －ＣＦ _３ 、－（ＣＨ _２ ） _２ －Ｏ－Ｃ _１－３ アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ _１－３ アルキル基、－（ＣＨ _２ ） _ｎ －Ｃ（Ｏ）－Ｃ _１－３ アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ _２－４ アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－ＣＦ _３ 、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ _２ ） _ｎ －ＣＦ _３ 、－Ｃ（Ｏ）－モルホリニル基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ _３－６ シクロアルキル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ _１－３ アルキル基、－Ｓ（Ｏ） _２ －Ｃ _１－３ アルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、同位体誘導体。

【請求項15】

Ｒ ^ｆ は、メチル基、エチル基、プロピル基、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、Ｔ ^０ 、－Ｃ _１－３ アルキレン基－Ｔ ^０ であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、同位体誘導体。

【請求項16】

Ｒ ^ｇ は、Ｔ ^０ 、－Ｃ _１－３ アルキレン基－Ｔ ^０ 、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ _２－３ アルケニル基、－ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｂ 、－Ｆであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、同位体誘導体。

【請求項17】

Ｒ ^ａ 及びＲ ^ｂ は、それぞれ独立して、メチル、エチル基、プロピル基、

【化7】

であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、同位体誘導体。

【請求項18】

Ｔ ^０ は

【化8】

であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、同位体誘導体。

【請求項19】

前記化合物は、
４’－（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－ホルムアミド；
４－（３’－（（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）カルバモイル）－５’－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸；
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４’－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－ホルムアミド；
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４’－（４－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－ホルムアミド；
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド；
２－クロロ－４’－（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－ホルムアミド；
２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル－３－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－フルオロ－２－メチル－５－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド；
２－クロロ－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－メチル－３－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（（２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－２－メチル－５－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（（２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－２－メチル－５－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド；
Ｎ－４，６－（（ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－イソインドリン－２－イル）－２－メチルベンズアミド；
５－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド；
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（５－モルホリンイソインドリン－２－イル）ベンズアミド；
５－（５－アクリルアミドイソインドリン－２－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド；
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（（５－モルホリノメチル）イソインドリン－２－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（５－メチル－３，５－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）イソインドリン－２－イル）－２－メチルベンズアミド；
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）イソインドリン－２－イル）－２－メチルベンズアミド；
Ｎ－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（６－フルオロ－１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダン－５－イル）－２－メチルベンズアミド；
５－（６－クロロ－１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダン－５－イル）－Ｎ－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド；
Ｎ－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（７－フルオロ－１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダン－５－イル）－２－メチルベンズアミド；
５－（３，３－ジメチル－１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダン－５－イル）－Ｎ－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド；
Ｎ－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－フルオロ－５－（６－フルオロ－１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダン－５－イル）－２－メチルベンズアミド；
Ｎ－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－（１－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）インドール－５－イル）ベンズアミド；及び、
Ｎ－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダン－５－イル）ベンズアミドからなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。

【請求項20】

請求項１～１９の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法であって、前記一般式（Ｉ）で示される化合物はプラン１により調製され、
プラン１：

【化9】

一般式（Ｉ－１）で示される化合物と、ケトン化合物Ｋ１との還元的アミノ化反応により、一般式（Ｉ－２）で示される化合物が得られ、ここで、Ｋ１は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル基、オキソにより置換されている４～６員のシクロアルキル基、オキソにより置換されている４～６員のヘテロシクロアルキル基又は８～１０個の炭素原子を有するオキソにより置換されている二環式基を含み、前記４～６員のヘテロシクロアルキル基におけるヘテロ原子は一つの窒素、硫黄又は酸素からなる群から選ばれるものであり、前記二環式基は縮合されて結合し、二環式基における何れか一つの環は飽和の、不飽和の又は芳香族のものであり、前記オキソにより置換されているシクロアルキル基、オキソにより置換されているヘテロシクロアルキル基又は８～１０個の炭素を有するオキソにより置換されている二環式基は無置換であり、又は一つ若しくは複数のＲ^６ａ基で置換され、Ｒ^６ａはハロゲン、水酸基、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ_１－３アルコキシ基、３～６員のシクロアルキル基、４～６員のヘテロシクリル基、－ＮＲ^ｈＲ^ｋ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－３アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_３－６シクロアルキル基であり；
還元剤の条件下で、一般式（Ｉ－２）で示される化合物と、アルデヒド化合物であるＲ^７－ＣＨＯとの還元的アミノ化反応により、一般式（Ｉ－３）で示される化合物が得られ、ここで、Ｒ^７は水素、－Ｃ_１－４アルキル基又は置換された－Ｃ_１－４アルキル基であり、ここで、前記置換された－Ｃ_１－４アルキル基は、任意に、水酸基、カルボキシ基又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^’のうちの一つ又は複数の置換基で置換され、還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであり；
一般式（Ｉ－３）で示される化合物は、加熱、塩基性、触媒の存在下の条件で、ビス（ピナコラト）ジボロン化合物と反応し、一般式（Ｉ－４）で示される化合物が得られ、この条件で塩基性の条件を提供する試薬は酢酸カリウムであり、触媒は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムであり；
一般式（Ｉ－４）で示される化合物は、加熱、塩基性、触媒の存在下の条件で、対応するハロゲン化アリール（Ｒ^２－Ｚ）と反応し、一般式（Ｉ－５）で示される化合物が得られ、この条件で塩基性の条件を提供する試薬は炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又はフッ化セシウムであり；触媒は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムであり、ここで、Ｚはハロゲンであり；
一般式（Ｉ－５）で示される化合物は、塩基性の条件で加水分解し、一般式（Ｉ－６）の化合物が得られ、この条件で塩基性を提供する試薬は水素化ナトリウムであり；
一般式（Ｉ－６）で示される化合物は対応するアミン

【化10】

と縮合反応をし、一般式（Ｉ－７）で示される化合物が得られる、化合物の調製方法。

【請求項21】

請求項１～１９の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法であって、前記一般式（Ｉ）で示される化合物はプラン２により調製され、
プラン２：

【化11】

一般式（Ｉ－３）の化合物は、加熱、塩基性の条件で、加水分解反応をし、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物が得られ、この条件で塩基性を提供する試薬は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸セシウムであり；一般式（ＩＩ－１）で示される化合物は対応するアミン

【化12】

と縮合反応をし、一般式（ＩＩ－２）で示される化合物が得られ；
一般式（ＩＩ－２）で示される化合物は、加熱、塩基性、触媒の存在下の条件で、ビス（ピナコラト）ジボロン化合物と反応し、一般式（ＩＩ－３）で示される化合物が得られ、この条件で塩基性の条件を提供する試薬は酢酸カリウムであり、触媒は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムであり；
一般式（ＩＩ－３）で示される化合物は、加熱、塩基性、触媒の存在下の条件で、対応するハロゲン化アリール（Ｒ^２－Ｚ）と反応し、一般式（Ｉ）で示される化合物が得られ、この条件で提供される塩基性の条件の試薬は炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又はフッ化セシウムであり；触媒は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムであり、ここで、Ｚはハロゲンである、化合物の調製方法。

【請求項22】

請求項１～１９の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法であって、前記一般式（Ｉ）で示される化合物はプラン３により調製され、
プラン３：

【化13】

一般式（ＩＩ－２）で示される化合物は、加熱、塩基性、触媒の存在下の条件で、対応するアリールボロン酸エステル

【化14】

と反応し、一般式（Ｉ）で示される化合物が得られ、この条件で塩基性の条件を提供する試薬は炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又はフッ化セシウムであり；触媒は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである、化合物の調製方法。

【請求項23】

Ｋ１は、

【化15】

であり；
Ｒ^７は－Ｈ又は－Ｃ_１－３アルキル基であることを特徴とする、請求項２０に記載の化合物の調製方法。

【請求項24】

治療有効量の請求項１～１９の何れか一項に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、それらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、同位体誘導体、並びに任意の一種又は多種の薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤を含む、医薬組成物。

【請求項25】

ＥＺＨ２媒介性疾患を予防及び／又は治療する医薬品の調製における、請求項１～１９の何れか一項に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物、それらの薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、同位体誘導体、或いは請求項２４に記載の医薬組成物の使用。

【請求項26】

前記ＥＺＨ２媒介性疾患は、腫瘍、骨髄増殖性疾患又は自己免疫性疾患を含む、請求項２５に記載の使用。

【請求項27】

前記腫瘍は、前立腺がん、乳がん、膀胱がん、肺がん、直腸がん、リンパ腫又は白血病であり、前記自己免疫性疾患は炎症性腸疾患、自己免疫性脳脊髄炎、又は多発性硬化症である、請求項２６に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬分野に関し、アミド類低分子化合物、その調製方法、その化合物を含有する医薬組成物及びその医薬上の使用に関するものである。本発明は、上記アミド類低分子化合物を、Ｚｅｓｔｅ遺伝子エンハンサーホモログ２（ＥＺＨ２）の阻害剤として、例えば、悪性腫瘍などのＥＺＨ２関連疾患を予防及び／又は治療するために使用することを開示している。
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１９年３月２５日に中国知的財産権局に出願された、出願番号が２０１９１０２２８２４４．８であり、発明名称が「アミド類化合物の調製方法及びその医薬分野の使用」である中国特許出願と、２０１９年７月２９日に中国知的財産権局に出願された、出願番号が２０１９１０６８７５７５．８であり、発明名称が「アミド類化合物の調製方法及びその医薬分野の使用」である中国特許出願の優先権を主張し、その全内容は引用により、本出願に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

悪性腫瘍は、人間の健康を深刻に脅かす疾患であり、近年、その発病率と死亡率は上昇のトレンドを示し、世界中が面する深刻な健康問題となっている。腫瘍の発生と発展は、多種の遺伝子変異とエピジェネティックな変化に関わる多因子、多段階の進化の過程である。エピジェネティクスとは、遺伝子のＤＮＡ配列が変化しない場合、遺伝子の発現量と機能が変化し、遺伝性の表現型が生じるという遺伝現象を指す。ポリコーム群タンパク質（ｐｏｌｙｃｏｍｂ ｇｒｏｕｐ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＰｃＧ）はクロマチン遺伝子のエピジェネティクスの負の調節に関与する重要なタンパク質因子であり、ＰｃＧファミリーには、ポリコーム抑制複合体１（ＰＲＣ１）とポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）との二つのポリマー複合体が含まれる。Ｚｅｓｔｅ遺伝子エンハンサーホモログ２（ＥＺＨ２）は、ポリコーム群タンパク質複合体（ＰｃＧ）ファミリーのコアメンバーであり、ＥＺＨ２はＰＲＣ２タンパク質複合体を構成する触媒サブユニットであり、ＰＲＣ２タンパク質複合体の機能において中心的な役割を果たす。ＥＺＨ２は、高度に保存されたＳＥＴドメインを含有し、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｍｅｔｈｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＨＭＴ）活性を持ち、ヒストンＨ３の２７番目のリジンがトリメチル化（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）の修飾を触媒し、ＰＣＲ１複合体成分が特定の遺伝子座での集合をトリガーすることで、下流のターゲット遺伝子のサイレンシングを引き起こし、これらのターゲット遺伝子は、例えばアポトーシス、細胞周期の調節、細胞の老化と分化などの多種の生物学上の基本的なプロセスの調節に関与する。現在の研究では、ＥＺＨ２は多種の腫瘍組織で高度に発現し、腫瘍の悪性進行、浸潤性及び転移能とは密接に相関することが分かる。

【0003】

ＥＺＨ２の高発現はよく、前立腺がん、乳がん、膀胱がん、肺がん、直腸がん、リンパ腫などのヒトの進行がんの状況及び予後不良に関わる［５］。ＥＺＨ２の突然変異又は欠失は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群及び骨髄増殖性疾患などの腫瘍に関わる。現在、ＥＺＨ２のＹ６４１及びＡ６７７の突然変異により、コードされたタンパク質の活性が増加され、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３のレベルが高まり、リンパ腫細胞の増殖が促進される。

【0004】

要約すれば、ＥＺＨ２は、エピジェネティック酵素として、腫瘍の発生と発展に関与し、ＥＺＨ２阻害剤は、医薬品として医薬産業では良好な応用する見込みを有する。

【0005】

既に開示されたＥＺＨ２選択的阻害剤には、ＷＯ２０１２００５８０５、ＷＯ２０１２０５０５３２、ＷＯ２０１２１１８８１２、ＷＯ２０１５１４３４２４Ａ２、ＷＯ２０１６１０２４９３Ａ１、ＷＯ２０１７０８４４９４Ａ１及びＷＯ２０１８０４５９７１Ａ１などに開示されたＥＺＨ２選択的阻害剤が含まれる。現在では、一連のＥＺＨ２阻害剤の特許が開示されたが、市場のニーズを満たすために、新たなＥＺＨ２阻害剤の開発は依然として求められている。

【0006】

本発明は、ＥＺＨ２阻害剤を新たに設計して合成し、試験により、該当化合物はＥＺＨ２ターゲットに対する選択性が高く、生体内動物試験では優れた薬効作用を示すことができる。

【発明の詳細な説明】

【0007】

本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物、並びにその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、及び薬学的に許容される塩を提供することを目的とする。

【化1】

【0008】

ここで、Ｒ^１は水素又はハロゲンであり、Ｒ^１は水素、－Ｆ又は－Ｃｌであることがさらに好ましく；
Ｒ^２はフェニル基、５～６員のヘテロアリール基、８～１１員の二環式基であり；前記二環式基において、環と環の間は縮合されて結合し、又は一つの炭素原子で架橋してスピロ化合物となり；前記二環式基において、少なくとも一つの環が芳香族環であり、前記二環式基中の一つの環が窒素原子を含有する複素環であれば、前記窒素原子は無置換であり、又はＲ^ｅで置換され；前記二環式基の環上のメチレン基は無置換であリ、又は酸素で置換されてケトン基になリ、又は１つのＲ^ｆで置換され、又は同時にＲ^ｆ及びＲ^ｇで置換され；前記フェニル基又は５～６員のヘテロアリール基がＲ^ｊで置換され；前記二環式基における芳香族環は無置換であり、又は１つのＲ^ｇで置換され；
Ｒ^２は、

【化2】

であることが更に好ましく；
Ｒ^ｅは、－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ_１－３アルキル基で置換された－Ｃ_２－４アルキル基、水酸基で置換された－Ｃ_２－４アルキル基、－Ｃ_１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｔ^０、－Ｃ_１－４アルキレン基－Ｔ^０、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_２－ＣＦ_３、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_２－ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｔ^０、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０、ｔ－ブトキシカルボニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｔ^０、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｓ（Ｏ）_２－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－Ｓ（Ｏ）_２－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｔ^０、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０であり；
Ｒ^ｅは、メチル基、エチル基、プロピル基、－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_３、Ｔ^０、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｔ^０、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_２－ＣＦ_３、－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）－モルホリニル基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_３－６シクロアルキル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－３アルキル基であることが更に好ましく；
Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇは、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ_１－４アルキレン基－ＯＨ、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ_１－３アルキル基で置換された－Ｃ_２－４アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｔ^０、－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ_１－３アルキレン基－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｏ－Ｃ_２－４アルケニル基、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｏ－Ｔ^０、－Ｏ－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｔ^０、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０、ｔ－ブトキシカルボニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｔ^０、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｓ（Ｏ）_２－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－Ｓ（Ｏ）_２－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｔ^０、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０であり；
Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇはフッ素、－ＯＨ、－ＣＦ_３、メチル基、エチル基、プロピル基、－Ｃ_１－２アルキル基で置換された－Ｃ_２－３アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｔ^０、－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ_１－３アルキレン基－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｏ－Ｃ_２－４アルケニル基、－Ｏ－Ｔ^０、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）－Ｔ^０、ｔ－ブトキシカルボニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｔ^０であることが更に好ましく；
Ｒ^ｆはメチル基、エチル基、プロピル基、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、Ｔ^０、－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０であることが更に好ましく；
Ｒ^ｇはＴ^０、－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－３アルケニル基、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｆであることが更に好ましく；
前記二環式基の環上のメチレン基が同時にＲ^ｆ及びＲ^ｇで置換される場合、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ又は－Ｃ_１－３アルキル基であり；
Ｒ^ｊは

【化3】

であり；Ｒ^ｊ１は－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－３アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－Ｃ_１－３アルキル基であり；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂはそれぞれ独立して、水素、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ_１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｔ^０、－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｔ^０、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０、－Ｃ_２－４アルキレン基－ＯＣＨ_３又は－Ｃ_２－６アルキレン基－ＣＨ_３であり、ここで、Ｃ_２－６アルキレン基は任意に酸素原子で中断され、及び／又は任意に一つ若しくは複数のＣ_１－３アルキル基で置換され；
或いは、Ｒ^ａ及びＲ^ｂと、それらが結合している窒素と共に、無置換又は置換された４～６員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記４～６員のヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子が一つの窒素であるヘテロシクロアルキル基、ヘテロ原子が二つの窒素であるヘテロシクロアルキル基、又はヘテロ原子が一つの窒素及び一つの酸素であるヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂはメチル基、エチル基、プロピル基、－Ｃ_１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｃ_２－４アルキレン基－ＯＣＨ_３、

【化4】

であることが更に好ましく；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂはメチル基、エチル基、プロピル基、

【化5】

であることが更に好ましく；
Ｔ^０は無置換又はＴ^１で置換された－Ｃ_３－８シクロアルキル基、４～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基又は５～６員のヘテロアリール基であり、Ｔ^０が４～６員のヘテロシクロアルキル基及び５～６員のヘテロアリール基である場合、ヘテロ原子が窒素原子であれば、窒素原子は無置換であり、又はＴ^２で置換され；Ｔ^０は

【化6】

であることが更に好ましく。

【0009】

Ｔ^１はハロゲン、－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_１－３アルコキシ基、－Ｃ_１－３アルキル基で置換された－Ｃ_１－６アルキル基又は－ＮＲ^ｃＲ^ｄであり；Ｔ^１はフッ素、メチル基、エチル基、プロピル基、－Ｃ_１－３アルコキシ基、－Ｃ_１－２アルキル基で置換された－Ｃ_２－３アルキル基、－ＮＲ^ｃＲ^ｄであることが更に好ましく；
Ｔ^２は－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ_１－３アルキル基で置換された－Ｃ_２－４アルキル基、－Ｃ_１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｃ_３－６シクロアルキル基、４～６員のヘテロシクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、ｔ－ブトキシカルボニル基、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｓ（Ｏ）_２－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２であり；
ｎは１、２、３又は４であり；
Ｒ^３は水素、－Ｃ_１－４アルキル基又は置換された－Ｃ_１－４アルキル基であり、ここで、前記置換された－Ｃ_１－４アルキル基は、任意に、水酸基、カルボキシル基、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^’のうちの一つ又は複数の置換基で置換され、Ｒ^３は水素又は－Ｃ_１－４アルキル基であることが好ましく；
Ｒ^３は水素又は－Ｃ_１－４アルキル基であることが更に好ましく；
Ｒ^’は－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_２－６アルケニル基、－Ｃ_２－６アルキニル基、－Ｃ_３－８シクロアルキル基又は－Ｃ_４－１０ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ独立して、－Ｃ_１－６アルキル基であり；
Ｒ^５ａは－Ｃ_１－６アルキル基又は－Ｃ_１－６アルコキシ基であり、Ｒ^５ａは－Ｃ_１－２アルキル基又は－Ｃ_１－２アルコキシ基であることが更に好ましく；
Ｒ^６は－Ｃ_１－６アルキル基、４～６員のシクロアルキル基、４～６員のヘテロシクロアルキル基又は８～１０個の炭素を有する二環式基であり、前記４～６員のヘテロシクロアルキル基におけるヘテロ原子は一つの窒素、硫黄又は酸素からなる群から選ばれるものであり、前記二環式基は縮合されて結合し、二環式基における何れか一つの環は飽和の、不飽和の又は芳香族のものであり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又は８～１０個の炭素を有する二環式基は無置換であり、又は一つ若しくは複数のＲ^６ａ基で置換され、Ｒ^６ａはハロゲン、水酸基、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ_１－３アルコキシ基、３～６員のシクロアルキル基、４～６員のヘテロシクリル基、－ＮＲ^ｈＲ^ｋ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－３アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_３－６シクロアルキル基であり；
Ｒ^６は一つの硫黄原子を含有するチオヘテロシクリル基である場合、ここで、硫黄ヘテロ原子は酸化されず、又は二つのオキシ基で酸化されてスルホン基を形成し；
Ｒ^６は一つの窒素原子を含有するアザへテロシクリル基である場合，ここで、窒素原子は置換されず、又はＲ^６ｂで置換され、Ｒ^６ｂは－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ_１－３アルキル基で置換された－Ｃ_２－４アルキル基、－Ｃ_１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｃ_３－８シクロアルキル基、４～６員のヘテロシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_３－６シクロアルキル基であり；
Ｒ^６ｂは－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ_１－２アルキル基で置換された－Ｃ_２－３アルキル基、－Ｃ_３－６シクロアルキル基、４～６員のヘテロシクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_３－６シクロアルキル基であることが更に好ましく、前記４～６員のヘテロシクロアルキル基におけるヘテロ原子は窒素又は酸素からなる群から選ばれるものであり；
Ｒ^６はメチル基、エチル基、プロピル基、

【化7】

であることが更に好ましく；
Ｒ^６はメチル基、エチル基、プロピル基、

【化8】

であることが更に好ましく；
Ｒ^ｈ及びＲ^ｋはそれぞれ独立して、水素、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ_１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｔ^０、－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－４アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨＦ_２、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－Ｔ^０、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキレン基－Ｔ^０、－Ｃ_２－４アルキレン基－ＯＣＨ_３又は－Ｃ_２－６アルキレン基－ＣＨ_３であり、ここで、Ｃ_２－６アルキレン基は任意に酸素原子で中断され、及び／又は任意に一つ若しくは複数のＣ_１－３アルキル基で置換され、
Ｒ^ｈ及びＲ^ｋ又はそれらが結合している窒素原子と共に無置換又は１つ若しくは二つのＴ基で置換された４～６員のヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｔはハロゲン、－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ_１－３アルキル基で置換された－Ｃ_２－４アルキル基又は－ＮＲ^ｃＲ^ｄであり、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄはそれぞれ独立して、水素、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ_１－４アルキレン基－ＯＨ、－Ｃ_２－４アルキレン基－ＯＣＨ_３又は－Ｃ_２－６アルキレン基－ＣＨ_３であり、ここで、Ｃ_２－６アルキレン基は任意に酸素原子で中断され、及び／又は任意に一つ若しくは複数のＣ_１－３アルキル基で置換され；
Ｒ^ｈ及びＲ^ｋは水素、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ_２－３アルキレン基－ＯＣＨ_３又は－Ｃ_２－６アルキレン基－ＣＨ_３であることが更に好ましく、ここで、Ｃ_２－６アルキレン基は任意に酸素原子で中断され、及び／又は任意に一つ又は複数のＣ_１－３アルキル基で置換される。

【0010】

本発明に提供される化合物の合成プロセス：
本発明の一般式で示される化合物は、多種の反応プロセスで合成されることができ、当業者は、本明細書に提供された調製方法により、その他の化合物の反応プロセスを容易に設計できる。

【0011】

本発明は、一般式（１）で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩の調製方法に関するものである。
プラン１：

【化9】

一般式（Ｉ－１）で示される化合物とケトン化合物Ｋ１との還元的アミノ化反応により、一般式（Ｉ－２）で示される化合物が得られ、ここで、Ｋ１は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル基、オキソにより置換されている４～６員のシクロアルキル、オキソにより置換されている４～６員のヘテロシクロアルキル基又は８～１０個の炭素原子を有するオキソにより置換されている二環式基を含み、前記４～６員のヘテロシクロアルキル基におけるヘテロ原子は一つの窒素、硫黄又は酸素からなる群から選ばれるものであり、前記二環式基は縮合されて結合し、二環式基における何れか一つの環は飽和の、不飽和の又は芳香族のものであり、前記オキソにより置換されているシクロアルキル基、オキソにより置換されているヘテロシクロアルキル基又は８～１０個の炭素原子を有するオキソにより置換されている二環式基は無置換であり、又は一つ若しくは複数のＲ^６ａ基で置換され、Ｒ^６ａはハロゲン、水酸基、－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ_１－３アルコキシ基、３～６員のシクロアルキル基、４～６員のヘテロシクリル基、－ＮＲ^ｈＲ^ｋ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－３アルキル基、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＦ_３、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_３－６シクロアルキル基であり；Ｋ１はＣ_１－３アルキル基－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル基、

【化10】

であることが更に好ましく；
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の条件下で、一般式（Ｉ－２）で示される化合物と、アルデヒド化合物であるＲ^７－ＣＨＯとの還元的アミノ化反応により、一般式（Ｉ－３）で示される化合物が得られ、ここで、Ｒ^７は水素、－Ｃ_１－４アルキル基又は置換された－Ｃ_１－４アルキル基であり、ここで、前記置換された－Ｃ_１－４アルキル基は、任意に、水酸基、カルボキシ基又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^’のうちの一つ又は複数の置換基で置換され；Ｒ^７は－Ｈ或－Ｃ_１－３アルキル基であることが更に好ましく；
一般式（Ｉ－３）で示される化合物は、加熱、塩基性、触媒の存在下の条件で、ビス（ピナコラト）ジボロン化合物と反応し、一般式（Ｉ－４）で示される化合物が得られ、この条件で塩基性の条件を提供する試薬は酢酸カリウムを選ぶことができ、触媒は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムを選ぶことができ；
一般式（Ｉ－４）で示される化合物は、加熱、塩基性、触媒の存在下の条件で、対応するハロゲン化アリール（Ｒ^２－Ｚ）と反応し、一般式（Ｉ－５）で示される化合物が得られ、この条件で塩基性の条件を提供する試薬は炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、フッ化セシウムを選ぶことができ；触媒は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを選ぶことができ、ここで、Ｚはハロゲンであり；
一般式（Ｉ－５）で示される化合物は、塩基性の条件で加水分解し、一般式（Ｉ－６）で示される化合物が得られ、この条件で塩基性を提供する試薬は水素化ナトリウムを選ぶことができ；
一般式（Ｉ－６）で示される化合物は対応するアミン

【化11】

と縮合反応を発生し、一般式（Ｉ－７）で示される化合物が得られる。

【0012】

プラン２：

【化12】

一般式（Ｉ－３）で示される化合物は、加熱、塩基性の条件で、加水分解反応を発生し、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物が得られ、この条件で塩基性を提供する試薬は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムから選ぶことができ；一般式（ＩＩ－１）で示される化合物は対応するアミン

【化13】

と縮合反応を発生し、一般式（ＩＩ－２）で示される化合物が得られ；
一般式（ＩＩ－２）で示される化合物は、加熱、塩基性、触媒の存在下の条件で、ビス（ピナコラト）ジボロン化合物と反応し、一般式（ＩＩ－３）で示される化合物が得られ、この条件で塩基性の条件を提供する試薬は酢酸カリウムを選ぶことができ、触媒は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムを選ぶことができ；
一般式（ＩＩ－３）で示される化合物は、加熱、塩基性、触媒の存在下の条件で、対応するハロゲン化アリール（Ｒ^２－Ｚ）と反応し、一般式（Ｉ）で示される化合物が得られ、この条件で塩基性の条件を提供する試薬は炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、フッ化セシウムを選ぶことができ；触媒は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムであることが好ましく、ここで、Ｚはハロゲンであり；
プラン３：

【化14】

一般式（ＩＩ－２）で示される化合物は、加熱、塩基性、触媒の存在下の条件で、対応するアリールボロン酸エステル

【化15】

と反応し、一般式（Ｉ）で示される化合物が得られ、この条件で塩基性の条件を提供する試薬は炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、フッ化セシウムを選ぶことができ；触媒は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを選ぶことができ、前記塩基性の条件の試薬は有機塩基及び無機塩基を含み、前記有機塩基は、トリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、酢酸カリウム、ナトリウムｔ－ブトキシド又はカリウムｔ－ブトキシドが含まれるが、これらに限定されなく、前記無機塩基は、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、フッ化セシウムが含まれるが、これらに限定されない。ここで、かかる触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、４，５－ビスジフェニルホスフィン－９，９－ジメチルキサンテン、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル、１，１０－フェナントロリン、ヨウ化第一銅を含むが、これらに限定されない。

【0013】

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容される塩によれば、ここで、かかる化合物は具体的に下記である。
４’－（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－ホルムアミド
４－（３’－（（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）カルバモイル）－５’－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４’－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－ホルムアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４’－（４－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－ホルムアミド
３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－ネオペンチル２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド
２－クロロ－４’－（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－ホルムアミド
２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル－３－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－フルオロ－２－メチル－５－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド
２－クロロ－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－メチル－３－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（（２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－２－メチル－５－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（（２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－２－メチル－５－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド
Ｎ－４，６－（（ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－イソインドリン－２－イル）－２－メチルベンズアミド
５－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（５－モルホリンイソインドリン－２－イル）ベンズアミド
５－（５－アクリルアミドイソインドリン－２－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（（５－モルホリノメチル）イソインドリン－２－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（５－メチル－３，５－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）イソインドリン－２－イル）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）イソインドリン－２－イル）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（６－フルオロ－１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダン－５－イル）－２－メチルベンズアミド
５－（６－クロロ－１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダン－５－イル）－Ｎ－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（７－フルオロ－１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダン－５－イル）－２－メチルベンズアミド
５－（３，３－ジメチル－１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダン－５－イル）－Ｎ－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－フルオロ－５－（６－フルオロ－１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダン－５－イル）－２－メチルベンズアミド
Ｎ－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－（１－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）インドール－５－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダン－５－イル）ベンズアミド

【0014】

本発明において、用語「アルキル基」は、飽和脂肪族基を含み、直鎖アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基など）、分岐鎖アルキル基（イソプロピル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基など）、シクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基及びアダマンチル基）、アルキル基で置換されたシクロアルキル基、及びシクロアルキル基で置換されたアルキル基を含む。

【0015】

いくつかの実施形態において、好ましいシクロアルキル基はその環の構造に３～８個の炭素原子を有し、更に好ましくは、その環の構造に５又は６個の炭素原子を有する。

【0016】

用語「Ｃ_１－６アルキル基」は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｓｅｃ－ペンチル基又はｎ－ヘキシル基などの１～６個の炭素原子を含むアルキル基を含む。用語「Ｃ_１－３アルキル基」は１～３個の炭素原子を含むアルキル基を含み、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基及びイソプロピル基を指す。

【0017】

また、用語「アルキル基」は「無置換のアルキル基」及び「置換されたアルキル基」を更に含み、後者は、炭化水素骨格の一つ又は複数の炭素に結合している水素が置換基で置換されたアルキル基を指す。前記置換基は、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、水酸基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、ヒドロキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルチオカルボニル基、アルコキシ基、ホスフェート、ホスホネート、シアノ基、アミノ基（アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基及びアルキルアリールアミノ基を含む）、アシルアミノ基（アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基及びウレイド基を含む）、アミジノ基、イミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヒドロキシチオカルボニル基、硫酸エステル基、アルキルスルフィニル基、スルホニル基、スルファモイル基、スルホンアミド基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アジド基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、芳香族基又はヘテロ芳香族基を含みうる。

【0018】

本明細書で用いられる「複素環」又は「ヘテロシクリル基」は少なくとも一つのヘテロ原子（例えば窒素原子、酸素原子又は硫黄原子）を含む任意の環構造（飽和の、不飽和の又は芳香族の）を含む。複素環はヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基を含み、ヘテロシクリル基の実例は、フラニル基、ピリダジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾール基、イソキノリニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾール５（４Ｈ）－オン、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリジノニル基、４－ピペリジノニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、２Ｈ－ピロリル基、ピロリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、テトラヒドロチエニル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、１，２，５－トリアゾリル基、１，３，４－トリアゾリル基、オキセタニル基、アゼチジニル基を含むが、これらに限定されない。

【0019】

用語「アリール基」又は「芳香族環」は、例えばベンゼン、フェニル基、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどの５及び６員の単環系アリール基を含み、それに０～４のヘテロ原子が含まれてもよく；また、用語「アリール基」は多環式のアリール基、例えば、三環、二環、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル基、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン又はインドリジンを更に含む。

【0020】

ヘテロ原子を有するアリール基は「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール基」又は「ヘテロ芳香族基」とも呼ばれ、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選ばれるものであり、窒素原子は無置換であり又は置換されたものであってもよく、ヘテロ原子である窒素と硫黄は任意に酸化（即ち、Ｎ→Ｏ及びＳ（Ｏ）_ｐ、ここでｐ＝１又は２）されてもよく、芳香族の複素環において、硫黄と酸素原子の合計は１を超えない。

【0021】

典型的なヘテロアリール基には、２－又は３－チエニル基；２－又は３－フラニル基；２－又は３－ピロリル基；２－、４－又は５－イミダゾール基；３－、４－又は５－ピラゾリル基；２－、４－又は５－チアゾリル基；３－、４－又は５－イソチアゾリル基；２－、４－又は５－ゾリル基；３－、４－又は５－イソゾリル基；３－又は５－１，２，４－トリアゾリル基；４－又は５－１，２，３－トリアゾリル基；テトラゾリル基；２－、３－又は４－ピリジル基；３－又は４－ピリダジニル基；３－、４－又は５－ピラジニル基；２－ピラジニル基；２－、４－又は５－ピリミジニル基が含まれる。

【0022】

「アリール基」又は「ヘテロアリール基」は、一つ又は複数の環上の位置で、例えばハロゲン、水酸基、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、ヒドロキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アリールアルキルアミノカルボニル基、アルケニルアミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールアルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルチオカルボニル基、ホスフェート、ホスホネート、シアノ基、アミノ基（アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基及びアルキルアリールアミノ基を含む）、アシルアミノ基（アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基及びウレイド基を含む）、アミジノ基、イミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヒドロキシチオカルボニル基、硫酸エステル基、アルキルスルフィニル基、スルホネート、スルファモイル基、スルホンアミド基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アジド基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、又は芳香族基又は複素芳香族基などの置換基で置換されてもよく、ここで、アリール基は非芳香族の脂環式又は複層環と縮合又は架橋して、多環を形成してもよい（例えばテトラリン）。

【0023】

本明細書で用いられる「二環」又は「三環」は、任意の安定な特定の数の炭素原子を有する二環又は三環を指し、その中の何れかの環は、飽和の、不飽和の又は芳香族のものであってもよく、環はシクロアルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基及びアリール基であってもよく、環と環の間は、架橋環、縮合環及びスピロ環を形成してもよい。

【0024】

用語「アルケニル基」は、長さ及び置換の可能性において上記のアルキル基に類似する不飽和脂肪族基を含むが、それには少なくとも一つの二重結合が含まれる。

【0025】

例えば、用語「アルケニル基」は直鎖のアルケニル基（例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基など）、分岐鎖のアルケニル基、シクロアルケニル基（例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基）、アルキル基又はアルケニル基で置換されたシクロヘキセニル基、並びにシクロアルキル基又はシクロアルケニル基で置換されたアルケニル基を含む。用語「アルケニル基」は炭化水素骨格の一つ又は複数の炭素を置き換えた酸素、窒素、硫黄又はリンを含有するアルケニル基を更に含む。いくつかの実施形態において、直鎖又は分岐鎖のアルケニル基は、その骨格に６個以下の炭素を有する（例えばＣ_２－６の直鎖のアルケニル基、Ｃ_３－６の分岐鎖のアルケニル基）。用語Ｃ_２－６のアルケニル基は、２－６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。

【0026】

また、用語「アルケニル基」は「無置換のアルケニル基」及び「置換されたアルケニル基」を含み、後者は、炭化水素骨格の一つ又は複数の炭素に結合している水素が置換基で置換されたアルケニル基を指す。前記の置換基は、例えばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、水酸基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、ヒドロキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルチオカルボニル基、アルコキシ基、ホスフェート、ホスホネート、シアノ基、アミノ基（アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基及びアルキルアリールアミノ基を含む）、アシルアミノ基（アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基及びウレイド基を含む）、アミジノ基、イミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヒドロキシチオカルボニル基、硫酸エステル基、アルキルスルフィニル基、スルホニル基、スルファモイル基、スルホンアミド基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アジド基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基又は芳香族基を含みうる。

【0027】

用語「アルコキシ基」は、酸素原子と共有結合で接続する置換された又は無置換のアルキル基を含む。アルコキシ基の実例は、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基及びペントキシ基を含む。置換されたアルコキシ基の実例は、ハロゲン化アルコキシ基を含む。アルコキシ基は、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、水酸基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、ヒドロキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルチオカルボニル基、ホスフェート基、シアノ基、アミノ基（アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基及びアルキルアリールアミノ基を含む）、アシルアミノ基（アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基及びウレイド基を含む）、アミジノ基、イミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヒドロキシチオカルボニル基、アルキルスルフィニル基、スルホニル基、スルファモイル基、スルホンアミド基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アジド基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基又は芳香族基などの基で置換されてもよい。

【0028】

本発明で用いられる用語「置換された」とは、指定された原子の任意の一つ又は複数の水素原子が、指定された群から選ばれた置換基で置換されることを指し、置換した結果、安定な化合物が生じる。置換基がオキソ基又はケトン基（即ち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素原子が置換され、芳香族環にはケトン置換基が存在しない。

【0029】

本発明に記載の薬学的に許容される塩とは、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アンモニウム塩、第四級アンモニウム塩又はアルミニウム塩などの無機塩基の塩；例えばリジン塩、アルギニン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エタノールアミン塩、トリメチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、コリン塩、ジベンジルアミン塩、ピペリジン塩及びその他の薬学的に許容される有機アミン塩などの有機塩基の塩を指す。

【0030】

本発明の化学物の分子に塩を形成しうる少なくとも一つの窒素を含む場合、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランなどの有機溶媒に、対応する有機酸又は無機酸と反応することで、対応する塩に生成することができる。典型的な有機酸としては、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸、クエン酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、アスパラギン酸、グルクロン酸、ナフタレンスルホン酸、グルタル酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、フマル酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、乳酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、桂皮酸、アルギン酸、アスコルビン酸が挙げられ、典型的な無機酸としては、硝酸、塩酸、硫酸、リン酸が挙げられる。

【0031】

本発明の化合物に一つ又は複数の不斉炭素原子がある時、それらは、光学的に純粋なエナンチオマー、純粋なジアステレオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーのラセミ混合物、ラセミ体又はラセミ体の混合物のような態様で存在することができる。式（ＩＩ）で示される化合物の全ての可能な異性体、立体異性体及びその混合物も、本発明の範囲内にある。

【0032】

本発明は、上記の少なくとも一つの化合物、並びに、任意の一つ又は複数の薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤を含む、医薬組成物を更に提供している。

【0033】

本発明に提供される医薬組成物は、例えば顆粒、粉末、錠剤、コーティング錠、カプセル、ピル、シロップ、ドロップ、溶液、懸濁液及び乳濁液、又は活性成分の徐放性製剤などの任意の形態に調製してもよく、ここで、カプセル剤の実例はハードカプセル又はソフトゼラチンカプセルを含み、顆粒剤と粉末剤は非発泡の又は発泡の形態であってもよい。

【0034】

本発明の医薬組成物は、一つ又は複数の薬学上又は生理学上許容される担体を更に含んでもよく、これらの担体は投与が便利になるように、適宜に調製される。例えば、薬学上又は生理学上許容される担体は食塩水、ホットプレス水、リンゲル液、緩衝生理食塩水、ブドウ糖、マルトデキストリン、グリセリン、エタノール及びその混合物でありうる。本発明の医薬組成物は、薬学上又は生理学上許容される添加剤、例えば希釈剤、潤滑剤、粘着剤、流動促進剤、崩壊剤、甘味料、矯味剤、湿潤剤、分散剤、界面活性剤、溶媒、コーティング剤、発泡剤、又は香料を更に含んでもよい。

【0035】

用いられる希釈剤の実例は、乳糖、ショ糖、でんぷん、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムを含むが、これらに限定されなく；潤滑剤の実例は、タルク、でんぷん、マグネシウム又はカルシウムのステアリン酸塩、石松子、ステアリン酸を含むが、これらに限定されなく；粘着剤の実例は、微結晶性セルロース、トラガカント、ブドウ糖溶液、アラビアガム、ゼラチン溶液、ショ糖、でんぷんペーストを含むが、これらに限定されなく；流動促進剤実例は、コロイダルシリカを含むが、これらに限定されなく；崩壊剤の実例は、架橋カルメロースナトリウム、デンプングリコレートナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、及びカルボキシメチルセルロースを含むが、これらに限定されなく；甘味料の実例は、ショ糖、乳糖、マンニトール、及びチクロナトリウムやサッカリンなどの人工甘味料、及び任意の量のスプレー乾燥矯味剤を含むが、これらに限定されなく；矯味剤の実例は、植物から抽出された天然矯味剤、例えば果実、及び味のよりよい化合物、例えばペパーミントとサリチル酸メチルを含むが、これらに限定されなく；湿潤剤の実例は、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルを含むが、これらに限定されない。

【0036】

本発明の医薬組成物は、従来の方法に基づき、経口、静脈内、動脈内、腹腔内、胸腔内、経皮、経鼻、吸入、直腸、眼及び皮下の導入を含む各種の方法で投与しうる。

【0037】

本発明の医薬組成物に任意に添加する薬学的に許容される担体は、水、アルコール、蜂蜜、マンニトール、ソルビトール、デキストリン、乳糖、キャラメル、ゼラチン、硫酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カオリン、グリセリン、トゥイーン、寒天、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、界面活性剤、シクロデキストリン及びその誘導体、リン脂質類、リン酸塩類、デンプン及びそれらの誘導体、シリコン誘導体、セルロース及びそれらの誘導体、ピロリドン類、ポリエチレングリコール類、アクリル樹脂類、フタレート類、アクリル共重合体、トリメリテート類からなる群から選ばれる一つ又は複数のものである。

【0038】

薬理試験により、本発明が提供する化合物又は医薬組成物は、ＥＺＨ２により、腫瘍、骨髄増殖性疾患又は自己免疫疾患を治療しうることが実証され、前記腫瘍は、リンパ腫、黒色腫、神経膠腫、胃腸間質腫瘍、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、肺癌、直腸癌、皮膚癌、上皮細胞癌、鼻咽頭癌、骨癌、食道癌又は白血病であり、前記自己免疫疾患は炎症性腸疾患、自己免疫性脳脊髄炎、又は多発性硬化症である。

【0039】

本発明が提供する化合物の一般的な用量の範囲は、約毎日０．００１ｍｇ／Ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇであり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ－１００ｍｇ／ｋｇであることが好ましく、約０．１－２０ｍｇ／ｋｇであることがより好ましく、医薬組成物の用量の範囲は、それに含まれる上記化合物の量から計算される。

【実施例】

【0040】

実施例１ ４’－（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－ホルムアミド

【化16】

ステップ一 ４－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル１ｂ
化合物１ａ（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）と１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（２７８ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、乾燥のＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス雰囲気で、ドライアイス－アセトン浴で－７８℃まで冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１０．２ｍｌ、２０．４ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、滴下が完了した後、ドライアイス－アセトン浴を撤去し、徐々に室温に昇温した後、７０℃に加熱して、２ｈ撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、ＥＡで抽出（１０ｍｌ×３）して、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮してサンプルが得られ、シリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝０％～３０％）、白い固体である標記化合物１ｂ（７００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を得て、収率は５１．６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0041】

ステップ二 ４’－（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－ホルムアミド１
化合物１ｂ（１００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン３ｍｌに溶解し、化合物１ｃ（１９７ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２８ｍｇ、０．０３７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）及び水１ｍｌをこの順で加えて、窒素ガス雰囲気下で１００℃に加熱して、３ｈ反応させた。室温に冷却した後、水３ｍｌを加えて希釈し、ＥＡで抽出し（５ｍｌ×３）、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥させてサンプルが得られ、シリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーで精製し（メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）、白い固体である標記化合物１（６０ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を得て、収率は２７．３％であった。

【0042】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．６８－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１１．７，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－１．５７（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８３．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0043】

実施例２ ４－（３’－（（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）カルバモイル）－５’－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸

【化17】

ステップ一 ４－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸エチル２ｂ
化合物２ａ（３ｇ，１２．３５ｍｍｏｌ）と１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（５．７３ｇ，２４．７０ｍｍｏｌ）を、乾燥のＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス雰囲気で、ドライアイス－アセトン浴で－７８℃まで冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（４９．４ｍｌ、４９．４ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、滴下が完了した後、ドライアイス－アセトン浴を撤去し、徐々に室温に昇温した後、７０℃に加熱して、２ｈ撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、ＥＡで抽出（３０ｍｌ×３）して、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮してサンプルが得られ、シリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル：酢酸エチル＝０％～４０％）、白い固体である標記化合物２ｂ（２．０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を得て、収率は５１．７％であった。

【0044】

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ二 ４－（３’－（（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）カルバモイル）－５’－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸エチル２ｃ
化合物２ｂ（８５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン３ｍｌに溶解し、化合物２ｄ（１５０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２１ｍｇ、０．０２８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７９ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）及び水１ｍｌをこの順で加えて、窒素ガス雰囲気下で１００℃に加熱して、３ｈ反応させた。室温に冷却した後、水３ｍｌを加えて希釈し、ＥＡで抽出し（５ｍｌ×３）、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥させてサンプルが得られ、シリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーで精製し（メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）、白い固体である標記化合物２ｃ（１００ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）を得て、収率は５５．３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３０．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0045】

ステップ三 ４－（３’－（（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）カルバモイル）－５’－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸２
化合物２ｃ（８０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（３ｍｌ／３ｍｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ（３０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃に加熱して８ｈ撹拌し、酢酸でＰＨ＝７に調整し、逆相クロマトグラフィー分離で精製し（ＭｅＣＮ／ｗａｔｅｒ＝０％～９０％）、目的化合物２（５０ｍｇ，０．０８３２ｍｍｏｌ）を得て、収率は６５．５％であった。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５８－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６７－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０２．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0046】

実施例３ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４’－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－ホルムアミド

【化18】

ステップ一 ４－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸エチル３ｂ
化合物３ａ（３ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）と１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（５．７３ｇ、２４．７０ｍｍｏｌ）を、乾燥のＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス雰囲気で、ドライアイス－アセトン浴で－７８℃まで冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（４９．４ｍｌ、４９．４ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、滴下が完了した後、ドライアイス－アセトン浴を撤去し、徐々に室温に昇温した後、７０℃に加熱して、２ｈ撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、ＥＡで抽出（３０ｍｌ×３）して、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮してサンプルが得られ、シリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル：酢酸エチル＝０％～４０％）、白い固体である標記化合物３ｂ（２．０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を得て、収率は５１．７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0047】

ステップ二 （４－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール３ｃ
化合物３ｂ（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を乾燥のＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス雰囲気で、氷塩浴で－５℃に冷却し、１０ｍｉｎ撹拌した後、徐々にＬｉＡｌＨ_４（２ｍｌ、２．５ＭｉｎＴＨＦ）を滴下し、滴下が完了した後、室温に自然昇温し、一晩撹拌した。水（１ｍｌ）を徐々に滴下し、反応をクエンチし、クエン酸水溶液（１０ｍｌ）を加えて５ｍｉｎ撹拌した後、ＥＡで抽出（１５ｍｌ×３）し、有機相を合わせて、飽和食塩水で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮してサンプルが得られ、シリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝０％～４０％）、白い固体である標記化合物３ｃ（３００ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を得て、収率は６５．９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９４．９［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0048】

ステップ三 Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４’－（４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－ホルムアミド３
化合物３ｃ（１００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン３ｍｌに溶解し、化合物２ｄ（１９３ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２７ｍｇ、０．０３６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）及び水１ｍｌをこの順で加えて、窒素ガス雰囲気下で１００℃に加熱して、３ｈ反応させた。室温に冷却した後、水３ｍｌを加えて希釈し、ＥＡで抽出し（５ｍｌ×３）、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥させてサンプルが得られ、シリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーで精製し（メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）、白い固体である標記化合物３（６５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を得て、収率は３０％であった。

【0049】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｔｔ，Ｊ＝１１．９，６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0050】

実施例４ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド

【化19】

ステップ一 ５－ブロモ－２－メチル－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）安息香酸メチル４ｂ
化合物４ａ（２０ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、酢酸（１４．７ｇ、２４５．０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロピロン（１６．３ｇ、１６３．９ｍｍｏｌ）を加えて、反応系を常温で３０分撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５２ｇ、２４５．８ｍｍｏｌ）を更に加えて、常温下で４ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を水でクエンチし、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、標記化合物４ｂ（２６．７ｇ，８１．９ｍｍｏｌ）を得て、収率は１００％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0051】

ステップ二 ５－ブロモ－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸メチル４ｃ
化合物４ｂ（２６．７ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、酢酸（１４．７ｇ、２４５ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（１８ｇ、４１０ｍｍｏｌ）を加えて、反応系を常温で３０分撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５２ｇ、２４６ｍｍｏｌ）を更に加えて、常温下で４ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を水でクエンチし、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、プレートクロマトグラフィー精製により標記化合物４ｃ（２７ｇ、７５ｍｍｏｌ）を得て、収率は９１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0052】

ステップ三 ５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール４ｅ
１Ｌの三ツ口フラスコに、化合物４ｄ（７５ｇ、３５５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を加えて、氷浴して、更にＮａＢＨ_４（２７ｇ，７１１ｍｍｏｌ）を徐々に加え、１５°Ｃに昇温し、１．５ｈ反応させ、ＴＬＣでモニターして、原料が完全に反応し、新たなスポットが生じた。反応液にＨ_２Ｏを加えてクエンチし、濃縮し、濾過し、洗浄し、乾燥させ、白い固体である化合物４ｅ（７２ｇ、３３８ｍｍｏｌ）を得て、収率は９５％であった。

【0053】

ステップ四 ５－ブロモ－１－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン４ｆ
化合物４ｅ（７２ｇ、３３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解し、氷浴条件で徐々にＳＯＣｌ_２（１９６ｍＬ、２．７ｍｏｌ）を加えて、氷浴を撤去し、室温条件で４ｈ反応させた。ＴＬＣで原料が完全に反応するまでモニターした。反応液を濃縮して、溶媒を取り除き、真空乾燥して、茶色の油状物である化合物４ｆ（８１ｇ，３５０ｍｍｏｌ）を得た。

【0054】

ステップ五 ４－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）モルホリン４ｇ
１００ｍＬのシングルネックフラスコに、化合物４ｆ（７６ｇ、３２８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２２７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４９ｇ、３２８ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３ＣＮ（８００ｍＬ）を加えて、モルホリン（７２ｇ、８２１ｍｍｏｌ）を更に加え、Ｎ_２雰囲気で徐々に７０°Ｃに昇温し、４ｈ反応させた。ＴＬＣで原料が完全に反応するまでモニターした。室温まで冷却した後、ＥＡ（３００ｍＬ）を加えて希釈し、濾過して固体を取り除き、液体を濃縮して濃縮してサンプルが得られ、シリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーで精製（ＥＡ／ＰＥ＝０％～４０％）し、薄い赤の固体である化合物４ｇ（６５ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を得て、収率は７０％であった。

【0055】

ステップ六 ４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）モルホリン４ｈ
化合物４ｇ（３０ｇ，１０６．３ｍｍｏｌ）を乾燥のジオキサン（３００ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（３５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２６ｇ、２６５．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５．４５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）をこの順で加え、窒素ガス雰囲気で１００℃に加熱し、３ｈ反応させた。室温に冷却した後、ＥＡ（２００ｍＬ）を加えて希釈し、珪藻土で濾過し、固体を取り除き、濾液を濃縮してサンプルが得られ、シリカゲルと混合し、Ｆｌａｓｈカラムで精製した。薄い赤の固体である化合物４ｈ（２５ｇ，７６ｍｍｏｌ）を得て、収率は７１％であった。

【0056】

ステップ七 ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）安息香酸メチル４ｊ
化合物４ｈ（１５ｇ，４５．５６ｍｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ／６０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、化合物２８ｃ（１６．２３ｇ、４５．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１８．８９ｇ、１３６．６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３．３３ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）をこの順で加えて、アルゴンガス雰囲気で１００°Ｃに昇温し、１ｈ反応させた。反応液を濃縮して、ＥＡ（２００ｍＬ）を加えて希釈し、珪藻土で濾過し、濾液を濃縮してサンプルが得られ、シリカゲルと混合し、Ｆｌａｓｈカラムで精製した。薄い赤の固体である化合物４ｊ（１３ｇ，２７．１６ｍｍｏｌ）を得た。

【0057】

ステップ八 ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）安息香酸４ｋ
化合物４ｊ（１３ｇ、２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ／５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、ＮａＯＨ（１０．８６ｇ、２７１．６ｍｍｏｌ）を更に加え、６０°Ｃに昇温し、１．５ｈ撹拌した。ＬＣＭＳで原料が完全に反応するまでモニターした。反応液を濃縮して、大部分のメタノールを取り除き、水を加えて希釈し、希塩酸でｐＨ値を弱い酸性に調整し、ＤＣＭで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、薄い赤の固体である化合物４ｋ（１１ｇ，２３．６８ｍｍｏｌ）を得て、収率は８７％であった。

【0058】

ステップ九 Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド４
２５０ｍＬのシングルネックフラスコに、化合物４ｋ（５．５ｇ，１１．８４ｍｍｏｌ）、化合物４ｌ（２．９５ｇ，１１．８４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．４ｇ，１７．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．２８ｇ，９．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６０ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ，０．７５ｇ／ｍＬ，７１ｍｍｏｌ）をこの順で加えて、５０°Ｃに加熱して、撹拌で２ｈ反応させた。ＬＣＭＳで原料が完全に反応するまでモニターした。反応液を大量の水に注いで、大量の固体が析出し、濾過して、固体をＤＣＭで溶解し、水洗して、有機相を濃縮し、シリカゲルと混合し、Ｆｌａｓｈカラムで精製し、淡黄色の固体４（４．２ｇ，７ｍｍｏｌ）をえて、収率は５９％であった。

【0059】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．４７－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．４Ｈｚ，４Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝３８．７，８．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１１（ｍ，５Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0060】

実施例５ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４’－（４－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－ホルムアミド

【化20】

ステップ一 ４－（４－ブロモフェニル）－４－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン５ａ
化合物３ｃ（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴条件でＮａＨ（１０７ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０ｍｉｎ撹拌した後、ＭｅＩ（３１６ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を加えて、続いて一晩撹拌した。水／ＥＡ（１０ｍｌ／１０ｍｌ）を加えて５ｍｉｎ撹拌した後、分液して、水相をＥＡで抽出（１０ｍｌ×３）し、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（１５ｍｌ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてサンプルが得られ、シリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝０％～４０％）、白い固体である目的化合物５ｃ（２００ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）を得て、収率は６３．２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0061】

ステップ二 Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４’－（４－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－ホルムアミド５
化合物５ａ（１００ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン３ｍｌに溶解し、化合物２ｄ（１８４ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２６ｍｇ、０．０３５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９７ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）及び水１ｍｌをこの順で加えて、窒素ガス雰囲気下で１００℃に加熱して、３ｈ反応させた。室温に冷却した後、水３ｍｌを加えて希釈し、ＥＡで抽出し（５ｍｌ×３）、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥させてサンプルが得られ、シリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーで精製し（メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）、白い固体である標記化合物５（４５ｍｇ、０．０７４８ｍｍｏｌ）を得て、収率は２１．３％であった。

【0062】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．５９－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，９．９，２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．０２（ｍ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｔｔ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０２．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0063】

実施例６ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド

【化21】

ステップ一 ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド６
２５０ｍＬのシングルネックフラスコに、化合物４ｋ（５．５ｇ，１１．８４ｍｍｏｌ）、化合物４ｌ（２．９５ｇ，１１．８４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．４ｇ，１７．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．２８ｍｇ，９．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８０ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（１４．２８ｍＬ，０．７５ｇ／ｍＬ，７１ｍｍｏｌ）を加えて、更にＤＩＰＥＡ（１４．２８ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、８２．８７ｍｍｏｌ）を加えて、５０°Ｃに加熱して、２ｈ反応させた。ＴＬＣで原料が完全に反応するまでモニターした。反応液を水に注いで、固体が析出し、５分間撹拌して、濾過し、固体をＤＣＭで溶解し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、シリカゲルと撹拌し、Ｆｌａｓｈカラムで精製し、淡黄色の固体４５（３．９ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を得て、収率は５５％であった。

【0064】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．９Ｈｚ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，５Ｈ），３．６７（ｄｔ，Ｊ＝６．５，３．４Ｈｚ，４Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１８－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｔ，Ｊ＝９．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５４－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，６Ｈ），２．２３－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．５６（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１５．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0065】

実施例７ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－ネオペンチル２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［ジヒドロインドール－３，４’－ピラン］－６－イル）ベンズアミド

【化22】

実施例４と類似した合成方法で、５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンを６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンに変換し、標記の生成物７を調製し、収率は１４．７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0066】

実施例８ ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－５－（３－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド

【化23】

実施例４と類似した合成方法で、５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンを６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンに変換し、３－（アミノメチル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン塩酸塩を３－（アミノメチル）－４－メトキシ－６－メチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン塩酸塩に変換し、標記生成物８を調製し、収率は１４．７％であった。

【0067】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．３８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．１３（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），３．６２－３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１６－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．６９（ｍ，５Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２８－１．８８（ｍ，８Ｈ），１．６７－１．３９（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0068】

実施例９ ２－クロロ－４’－（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－ホルムアミド

【化24】

ステップ一 ４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル９ｂ
化合物１ｂ（合成方法は実施例１に参照）（４００ｍｇ、１．５０３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５７３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４４２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン２０ｍｌを１００ｍｌのシングルネックフラスコに入れて、窒素ガスで置換した。１００℃に加熱し、２ｈ撹拌した。水とＥＡを加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから濃縮し、サンプルが得られ、シリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、標記の化合物９ｂ（４７０ｍｇ、１．５０１ｍｍｏｌ）を得て、収率は９９．９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0069】

ステップ二 ２－クロロ－４’－（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－ホルムアミド９
５０ｍｌのシングルネックフラスコに、化合物９ｂ（１２０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、９ｃ（１９５ｍｇ，０．３８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２８ｍｇ，０．０３８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、水１ｍｌ、１，４－ジオキサン５ｍｌを加えて、窒素ガスで置換した。１００℃に加熱して１ｈ撹拌した後、水とＥＡを加えて二回抽出し、有機相を乾燥させた後、濃縮してサンプルが得られ、シリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーで標記化合物９（８０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を得て、収率は３４％であった。

【0070】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．４２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３１－１．９３（ｍ，１１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５３－１．３８（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例１０ ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル－３－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド

【化25】

ステップ一 ５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール４ｅ
化合物４ｄ（３．７ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ_４（２．０ｇ、５２．６３ｍｍｏｌ）を反応液に分割添加して、室温で２ｈ撹拌した。水（３０ｍｌ）を加えて５ｍｉｎ撹拌した後、濃縮して大部分のメタノールを取り除き、ＤＣＭで抽出（３０ｍｌ×３）し、有機相を合わせて、飽和食塩水で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮してサンプルが得られ、シリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝０％～４０％）、白い固体である標記化合物４ｅ（３．２ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）を得て、収率は８５．６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３４．９［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0071】

ステップ二 ５－ブロモ－１－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン４ｆ
化合物４ｅ（２．０ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を乾燥のＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、ＳＯＣｌ_２（８ｍｌ）を加えて、室温で４ｈ撹拌し、減圧濃縮で溶媒を取り除き、真空乾燥して、茶色の油状物である標記化合物４ｆ（２．１ｇ、粗生成物）を得て、精製せずにそのまま次のステップに用いた。

【0072】

ステップ三 ４－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）モルホリン４ｇ
化合物４ｆ（５３０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、化合物であるモルホリン（２３９ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．７４ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）及びＫＩ（７６０ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）をこの順で加えて、８０℃に加熱して、４ｈ反応させた。室温まで冷却した後、酢酸エチル３０ｍＬを加えて希釈し、濾過して固体を取り除き、液体を濃縮してサンプルが得られ、シリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーで精製（ＥＡ／ＰＥ＝０％～４０％）し、薄い紫の油状物である標記化合物４ｇ（４００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を得て、収率は６２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0073】

ステップ四 ４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）モルホリン４ｈ
化合物４ｇ（３００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン１０ｍｌに溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（５４０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３１ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加えて、均一に混合した後、Ｎ_２雰囲気で１００℃に加熱し、３ｈ還流した。室温に冷却して、水１０ｍｌを加えて希釈し、ＥＡで抽出し（１０ｍｌ×３）、有機相を合わせて、飽和食塩水１０ｍｌで洗浄した後、乾燥させてサンプルが得られ、シリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーで精製し（メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）、標記化合物４ｈ（２５０ｍｇ，０．０７５７ｍｍｏｌ）を得て、収率は７１．４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0074】

ステップ五 ２－クロロ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル－３－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド１０
化合物４ｈ（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン３ｍｌに溶解し、化合物９ｃ（１４４ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２ｍｇ、０．０３０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）及び水１ｍｌをこの順で加えて、窒素ガス雰囲気下で１００℃に加熱して、３ｈ反応させた。室温に冷却した後、水３ｍｌを加えて希釈し、ＥＡで抽出し（５ｍｌ×３）、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥させてサンプルが得られ、シリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーで精製し（メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）、白い固体である標記化合物１０（４５ｍｇ、０．０７１１ｍｍｏｌ）を得て、収率は２３．４％であった。

【0075】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３４－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．４Ｈｚ，４Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．０８（ｍ，８Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｑｄ，Ｊ＝１１．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0076】

実施例１１ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－フルオロ－２－メチル－５－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド

【化26】

ステップ一 ６－フルオロ－２－メチル－３－ニトロ安息香酸１１ｂ
濃硫酸（４０ｍｌ）を１００ｍｌのシングルネックフラスコに入れて、ドライアイス浴で－１５℃に冷却し、撹拌条件で化合物１１ａ（５ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ）を加えて、そして混酸（発煙硝酸／濃硫酸：１．７５ｍｌ／７．５ｍｌ）を徐々に反応液に滴下し、滴下が完了した後、０℃条件で１ｈ撹拌して、反応液を大量の氷水に注ぎ、大量の固体が析出し、濾過し、固体をＥＡで溶解した後水洗して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、淡黄色の固体である目的化合物１１ｂ（５．１ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）を得て、収率は７８．９％であった。

【0077】

ステップ二 ３－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル－５－ニトロ安息香酸１１ｃ
化合物１１ｂ（４．１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１００ｍｌ）に溶解し、ＮＢＳ（３．８５ｇ，２１．６３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６ｈ撹拌した後、反応液を大量の氷水に注ぎ、大量の固体が析出し、濾過し、固体を水洗して、真空乾燥し、淡黄色の固体である目的化合物１１ｃ（４．４ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を得て、収率は７６．８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７７．８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0078】

ステップ三 ３－ブロモ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロ－６－メチル－５－ニトロベンズアミド１１ｄ
化合物１１ｃ（４．４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、撹拌下で化合物１１ｉ（１５７ｍｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．０４ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．１３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８ｇ、７９ｍｍｏｌ）をこの順で加えて、室温で一晩撹拌した。ＥＡ／水（５０ｍｌ／５０ｍＬ）を加えて、５分撹拌した後、水相をＥＡで抽出し（５０ｍｌ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍｌ×３）、乾燥させた後撹拌して、カラムクロマトグラフィーで精製し（ＥＡ／ＰＥ＝０％～１００％）、無色の油状物である目的化合物１１ｄ（６．２ｇ，１５．０５ｍｍｏｌ）を得て、収率は９５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0079】

ステップ四 ３－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－フルオロ－２－メチルベンズアミド１１ｅ
化合物１１ｄ（５．７ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）及びＮＨ_４Ｃｌ（５．９２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を混合溶媒であるエタノール／ＴＨＦ、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ／２５ｍｌ／２ｍｌ）に溶解し、氷浴条件で、鉄の粉末（６．１６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を反応液に分割添加して、添加完了後、氷浴を撤去し、６０℃に加熱して、続いて３ｈ撹拌した。室温に冷却して、固体を濾過し、濃縮で溶媒を取り除き、水５０ｍｌを加えて、ＥＡで抽出し（５０ｍｌ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄した後、濃縮してサンプルが得られ、シリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーで精製し（ＥＡ／ＰＥ＝０％～１００％）、淡黄色の油状物である目的化合物１１ｅ（４．２ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）を得て、収率は８０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0080】

ステップ五 ３－ブロモ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロ－６－メチル－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ベンズアミド１１ｆ
化合物１１ｅ（２．４ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（１．２５ｇ，１２．５６ｍｍｏｌ）及び酢酸（３７７ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）をこの順で加え、室温で１ｈ撹拌し、更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．３ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。水５０ｍｌを加えて、１０分撹拌した後、分液して、有機相をＤＣＭで（５０ｍｌ×２）抽出し、有機相を合わせて、飽和ＮａＣｌ溶液で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮してサンプルが得られ、シリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝０％～３０％）、無色の油状物である標記化合物１１ｆ（２．４ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を得て、収率は８３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0081】

ステップ六 ３－ブロモ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド１１ｇ
化合物１１ｆ（２．４ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を３０ｍｌＤＣＭに溶解し、氷浴でアセトアルデヒド（０．９１７ｇ、２０．８４ｍｍｏｌ）及び酢酸（３１２ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）をこの順で加え、室温で１ｈ撹拌し、更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．４２ｇ、２０．８４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。水３０ｍｌを加えて、１０分撹拌した後、分液して、有機相をＤＣＭで（５０ｍｌ×２）抽出し、有機相を合わせて、飽和ＮａＣｌ溶液で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮してサンプルが得られ、シリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝０％～３０％）、白い固体である標記化合物１１ｇ（２．１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を得て、収率は８１．５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0082】

ステップ七 Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－フルオロ－２－メチル－５－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド１１
化合物１１ｂ（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン３ｍｌに溶解し、化合物４ｈ（６７ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１４．７ｍｇ、０．０２０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５６ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）及び水１ｍｌをこの順で加えて、窒素ガス雰囲気下で１００℃に加熱して、３ｈ反応させた。室温に冷却した後、水３ｍｌを加えて希釈し、ＥＡで抽出し（５ｍｌ×３）、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄した後、濃縮してサンプルが得られ、シリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーで精製し（メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）、白い固体である標記化合物１１（４２ｍｇ、０．０６８１ｍｍｏｌ）を得て、収率は３３．７％であった。

【0083】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｔ，Ｊ＝６．３，３．３Ｈｚ，４Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１０－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｔ，Ｊ＝９．７，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．０８（ｍ，８Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｑｄ，Ｊ＝１１．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0084】

実施例１２ ２－クロロ－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－メチル－３－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド

【化27】

ステップ一 ３－アミノ－５－ブロモ－６－クロロ－２－メチル安息香酸メチル１２ｂ
２５０ｍｌのシングルネックフラスコに、化合物１２ａ（６ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ）を加えて、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を入れて溶解し、更にＮＣＳ（３．３ｇ．２４．７ｍｍｏｌ）を分割添加して、室温２５℃で２ｈ撹拌した。ＴＬＣで原料が完全に反応するまでモニターし、新しいスポットが生じた。反応液に水を加えて洗浄し、ＤＣＭで抽出し、ｆｌａｓｈカラムで黄色の油状物である目的化合物１２ｂ（３．６ｇ）を得て、収率は５２．６％であった。

【0085】

ステップ二 ３－ブロモ－２－クロロ－６－メチル－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）安息香酸メチル１２ｃ
２５０ｍＬのシングルネックフラスコに、化合物１２ｂ（３．６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えて、ＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（２．６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、酢酸（２ｍＬ）を加えて、３０ｍｉｎ撹拌した後、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）_３（８．３ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温２５℃で２ｈ撹拌し、原料が完全に反応するまでモニターして、新しいスポットが生じた。反応液を水洗して、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えて洗浄し、ＤＣＭで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、淡黄色の油状物である目的化合物１２ｃ（３．４ｇ）を得て、収率は８０％であった。

【0086】

ステップ三 ３－ブロモ－２－クロロ－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル安息香酸メチル１２ｄ
２５０ｍＬのシングルネックフラスコに、化合物１２ｃ（３．４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えて、ＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、アセトアルデヒド（４．２ｇ、９４ｍｍｏｌ）、酢酸（２ｍＬ）を加えて、３０ｍｉｎ撹拌した後、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）_３（６．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を加えて、室温２５℃で２ｈ撹拌し、原料が完全に反応するまでモニターして、新しいスポットが生じた。反応液を水洗して、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えて洗浄し、ＤＣＭで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｆｌａｓｈカラムで精製し、溶媒を蒸発させ、淡黄色の固体である目的化合物１２ｄ（３．０ｇ）を得て、収率は８１．９％であった。

【0087】

ステップ四 ３－ブロモ－２－クロロ－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－メチル安息香酸１２ｅ
２５０ｍＬシングルネックフラスコに、化合物１２ｄ（３．０ｍｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を加え、イソプロパノール（１００ｍｌ）を加え、水（５ｍｌ）を加え、ＮａＯＨ（３ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温し、８ｈ還流して、完全に反応するまでモニターして、反応液を乾燥させ、水を加えて、水相を、希塩酸でｐｈ値を中性になるように調節してＤＣＭで抽出するという操作を三回繰り返し、有機相を一回水洗し、ＤＣＭで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、淡黄色の固体である目的化合物１２ｅ（２ｇ）を得て、収率は７０％であった。

【0088】

ステップ五 ３－ブロモ－２－クロロ－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－メチルベンズアミド１２ｆ
５０ｍＬのシングルネックフラスコに、化合物１２ｅ（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、化合物である３－（アミノメチル）－４－メトキシ－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（４５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３２４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（８００ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えて、反応系を５０℃で３ｈ還流して、完全に反応するまでモニターして、反応液を濃縮し、水洗し、ＤＣＭで抽出して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ｆｌａｓｈカラムにより、黄色の固体である目的化合物１２ｆ（３００ｍｇ）を得て、収率は３６．８％であった。

【0089】

ステップ六 ２－クロロ－５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－６－メチル－３－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド１２
化合物４ｈ（２００ｍｇ、０．６０７ｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１６７ｍｇ、１．２１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４４ｍｇ、０．０６０７ｍｍｏｌ）、化合物１２ｆ（３１９ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、アルゴンガス雰囲気で１００℃に加熱した後６ｈ撹拌し、反応が完了した。反応液に、水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１２（３６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を得て、収率は９．１％であった。

【0090】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．２５－６．１９（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，５Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝６．５，３．４Ｈｚ，４Ｈ），３．４１－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９３（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝５．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．０７（ｍ，８Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４９．２［Ｍ＋１］^＋

【0091】

実施例１３ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（（２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－２－メチル－５－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド

【化28】

ステップ一 ５－ブロモ－３－（（２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸メチル１３ａ
化合物である３－アミノ－５－ブロモ－２－メチル安息香酸メチル１３ａ－１（３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及び化合物２，６－ジメチル－４Ｈ－ピラン－４－オン（３．１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．９ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５ｈ撹拌した。水を加えて、ジクロロメタンで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、標記化合物１３ａ（４ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を得て、収率は９０％であった。

【0092】

ステップ二 ５－ブロモ－３－（（２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－２－メチル安息香酸メチル１３ｂ
化合物１３ａ（４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、アセトアルデヒド（１２ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を加え、トリアセトキシ水素ホウ素化ナトリウム（１５ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を加え、酢酸（３ｍＬ）を加え、常温で１６ｈ撹拌した。完全に反応した後、水、ジクロロメタンを加えて抽出し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液で３回水洗し、カラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１３ｂ（１．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を得て、収率は４１％であった。

【0093】

ステップ三 ５－ブロモ－３－（（２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－２－メチル安息香酸１３ｃ
化合物１３ｂ（１．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をメタノール：テトラヒドロフラン（ｖ／ｖ＝２：１、１５ｍＬ）に溶解し、水２０ｍＬを加えて、水酸化ナトリウム（０．５８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えて、常温で１４ｈ撹拌した。エバポレーターで乾燥させ、希塩酸溶液でＰＨを５～６に調節し、酢酸エチルで３回抽出し、黄色の油状物である標記化合物１３ｃ（１．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）に濃縮し、収率は８０％であった。

【0094】

ステップ四 ５－ブロモ－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（（２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－２－メチルベンズアミド１３ｄ
化合物１３ｃ（１５０ｍｇ，０．４０５ｍｍｏｌ）及び化合物である３－（アミノメチル）－４，６－ルチジン－２（１Ｈ）－オンのトリフルオロ酢酸塩（１０７ｍｇ，０．４０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（３０８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６５ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）を加えて、常温で１４ｈ撹拌した。水を加えて、酢酸エチルで３回抽出し、ＮａＣｌ溶液で三回水洗し、カラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１３ｄ（８０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、収率は３９％であった。

【0095】

ステップ五 Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（（２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－２－メチル－５－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド１３
化合物１３ｄ（８０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及び化合物４ｈ（５２．２ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン：水（ｖ／ｖ＝３：１，２０ｍＬ）に溶解し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（１１．６ｍｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４３．８ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴンガス雰囲気で１００℃に加熱し、２ｈ撹拌した。冷却した後、エバポレーターで乾燥させ、酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後カラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１３（１４ｍｇ、収率１４．１％）を得た。

【0096】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．０５－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，３Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝２７．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．１４（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，４Ｈ），１．２５－１．０９（ｍ，５Ｈ），１．０２（ｓ，２Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0097】

実施例１４ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（（２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）アミノ）－２－メチル－５－（１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ベンズアミド

【化29】

実施例１３と類似した合成方法で、２，６－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを２－メチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンに変換し、標記生成物１４を調製し、収率は２０％であった。

【0098】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．４６－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．３６－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝５．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－２．２６（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝２７．４，６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９０－０．８３（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１３．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0099】

実施例１５ Ｎ－４，６－（（ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－イソインドリン－２－イル）－２－メチルベンズアミド

【化30】

ステップ一 ５－ブロモ－２－メチル－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）安息香酸メチル１５ｂ
化合物１５ａ（２．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（５．０ｍＬ）に溶解し、酢酸（２．８３ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロピロン（１．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応系を常温で３０分撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を更に加えて、常温下で３．５ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を水でクエンチし、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、プレートクロマトグラフィー精製により標記化合物１５ｂ（２．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を得て、収率は８４％であった。

【0100】

ステップ二 ５－ブロモ－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸メチル１５ｃ
化合物１５ｂ（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（５．０ｍＬ）に溶解し、酢酸（２．２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．７ｍｌ，１２．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応系を常温で３０分撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を更に加えて、常温下で３ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を水でクエンチし、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、プレートクロマトグラフィー精製により標記化合物１５ｃ（２．０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を得て、収率は９２％であった。

【0101】

ステップ三 ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（イソインドリン－２－イル）－２－メチル安息香酸メチル１５ｄ
化合物１５ｃ（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び２，３－ジヒドロイソインドリン塩酸塩（１７３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（５．０ｍＬ）に溶解し、無水炭酸セシウム（３６８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、４，５－ビスジフェニルホスフィン－９，９－ジメチルキサンテン（６５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス雰囲気で１１０℃に加熱し、６ｈ撹拌した。冷却した後、エバポレーターで乾燥させ、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、プレートクロマトグラフィー精製により標記化合物１５ｄ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得て、収率は２７％であった。

【0102】

ステップ四 ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（イソインドリン－２－イル）－２－メチル安息香酸１５ｅ
化合物１５ｄ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び水（１．０ｍＬ）を加えて、反応系を５０℃に加熱し、２ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を塩酸でｐＨ＝６～７になるように中和し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、プレートクロマトグラフィー精製により標記化合物１５ｅ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を得て、収率は６７％であった。

【0103】

ステップ五 Ｎ－４，６－（（ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－イソインドリン－２－イル）－２－メチルベンズアミド１５
化合物１５ｅ（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及び３－（アミノメチル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン塩酸塩（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解し、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて、反応系を５０℃に加熱して、４ｈ撹拌した後反応が完了した。反応液を水洗し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、プレートクロマトグラフィー精製により標記化合物１５（５．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を得て、収率は７．４％であった。

【0104】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，４Ｈ），４．２９－４．２８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．８２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），１．６９－１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．８２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0105】

実施例１６ ５－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド

【化31】

実施例１５と類似した合成方法で、２，３－ジヒドロイソインドール塩酸塩を１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンに変換し、標記生成物１６を得て、収率は３５％であった。

【0106】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．０１（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．１６（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０３－２．７９（ｍ，５Ｈ），２．２１－１．９８（ｍ，８Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0107】

実施例１７ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－５－（５－（ジメチルアミノ）イソインドリン－２－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド

【化32】

実施例１５と類似した合成方法で、２，３－ジヒドロイソインドール塩酸塩をＮ，Ｎ－ジメチル－２，３－ジヒドロイソインドール－５－アミン塩酸塩に変換し、標記生成物１７を得て、収率は９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0108】

実施例１８ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（５－モルホリンイソインドリン－２－イル）ベンズアミド

【化33】

実施例１５と類似した合成方法で、２，３－ジヒドロイソインドール塩酸塩を４－（イソインドール－５－イル）モルホリンに変換し、標記生成物１８を得て、収率は３３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0109】

実施例１９ ５－（５－アクリルアミドイソインドリン－２－イル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド

【化34】

実施例１５と類似した合成方法で、２，３－ジヒドロイソインドール塩酸塩をＮ－（イソインドール－５－イル）アクリルアミドに変換し、標記生成物１９を得て、収率は１４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0110】

実施例２０ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（（５－モルホリノメチル）イソインドリン－２－イル）ベンズアミド

【化35】

実施例１５と類似した合成方法で、２，３－ジヒドロイソインドール塩酸塩を４－（イソインドール－５－イルメチル）モルホリンに変換し、標記生成物２０を得て、収率は２８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0111】

実施例２１ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（５－メチル－３，５－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ベンズアミド

【化36】

実施例１５と類似した合成方法で、２，３－ジヒドロイソインドール塩酸塩を５－メチル－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールに変換し、標記生成物２１を得て、収率は１１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0112】

実施例２２ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）イソインドリン－２－イル）－２－メチルベンズアミド

【化37】

ステップ一 ニトロイソインドリン２２ｂ
化合物２２ａ（イソインドリン）（８．０ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）を濃硫酸（３０ｍＬ）に溶解し、氷浴条件で徐々に発煙硝酸（８．０ｍｌ）を滴下し、この温度で１時間撹拌し、反応溶液を徐々に氷水に加えて、撹拌して濾過し、乾燥させ、白い固体である標記化合物２２ｂ（７ｇ、４２．６８ｍｍｏｌ）を得て、収率は８４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６５［Ｍ＋１］^＋。

【0113】

ステップ二 ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（ニトロイソインドリン－２－イル）－２－安息香酸メチル２２ｄ
１００ｍＬのシングルネックフラスコに、化合物２２ｂ（５．０ｇ、３０．４９ｍｍｏｌ）、化合物２２ｃ（５．４１ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２．８ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔ－ｐｈｏｓｅ（１．７７ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、カリウムｔ－ブトキシド（１３．７ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、トルエン（５０ｍＬ）を加え、Ｎ_２雰囲気で１３５℃に昇温し、１ｈ撹拌した。ＴＬＣで原料が完全に反応するまでモニターした。反応液にＥＡを加えて抽出し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレーターで乾燥させ、ｆｌａｓｈカラムで精製した（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）。淡黄色の油状物である目的化合物２２ｄ（４００ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）を得て、収率は３．０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０［Ｍ＋１］^＋。

【0114】

ステップ三 ５－（５－アミノイソインドリン－２－イル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－安息香酸メチル２２ｅ
５０ｍＬのシングルネックフラスコに、化合物２２ｄ（４００ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を加えて、反応系をＨ_２雰囲気で室温で一晩撹拌した。ＴＬＣで原料が完全に反応するまでモニターして、新しいスポットが生じた。反応液を濾過し、濾液をエバポレーターで乾燥させ、淡黄色の油状物である目的化合物２２ｅ（２４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を得て、収率は６４．４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１０［Ｍ＋１］^＋。

【0115】

ステップ四 ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）イソインドリン－２－イル）安息香酸メチル２２ｆ
化合物２２ｅ（１２０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（８．０ｍＬ）に溶解し、酢酸（１０６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロピロン（５７ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を加えて、反応系を常温で３０分撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を更に加えて、常温下で一晩撹拌した後、反応が完了した。反応液を水でクエンチし、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、プレートクロマトグラフィー精製により目的化合物２２ｆ（１１０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を得て、収率は７６％であった。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９４［Ｍ＋１］^＋。

【0116】

ステップ五 ５－ブロモ－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸メチル２２ｇ
化合物２２ｆ（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５．０ｍＬ）に溶解し、酢酸（３７ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（２２ｍｌ，０．５０６ｍｍｏｌ）を加えて、反応系を常温で３０分撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を更に加えて、常温下で２ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を水でクエンチし、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、プレートクロマトグラフィー精製により標記化合物２２ｇ（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を得て、収率は７６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２２［Ｍ＋１］^＋。

【0117】

ステップ六 ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）イソインドリン－２－イル）－２－メチル安息香酸２２ｈ
化合物２２ｇ（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）を加えて、反応系を５０℃に加熱し、２ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を塩酸でｐＨ＝５～６になるように中和し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、プレートクロマトグラフィー精製により目的化合物２２ｈ（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を得て、収率は８８％であった。

【0118】

ステップ七 Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）イソインドリン－２－イル）－２－メチルベンズアミド２２
化合物２２ｈ（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び３－（アミノメチル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン塩酸塩（２０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解し、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を加えて、反応系を室温で一晩撹拌し、反応が完了した。反応液を水洗し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、プレートクロマトグラフィー精製により標記化合物２２（９．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を得て、収率は２０．３％であった。

【0119】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ），３．４０（ｔｄ，Ｊ＝１１．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．２Ｈｚ，４Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，６Ｈ），１．６８－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｓ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0120】

実施例２３ Ｎ－（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（５－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）イソインドリン－２－イル）－２－メチルベンズアミド２３

【化38】

ステップ一 ３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）イソインドリン－２－イル）安息香酸２３ａ
化合物２２ｆ（６０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（３０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）を加えて、反応系を５０℃に加熱し、２ｈ撹拌した後、反応が完了した。反応液を塩酸でｐＨ＝５～６になるように中和し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、プレートクロマトグラフィー精製により目的化合物２３ａ（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を得て、収率は８５．７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８０［Ｍ＋１］^＋。

【0121】

ステップ二 Ｎ－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）イソインドリン－２－イル）ベンズアミド２３
化合物２３ａ（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）及び３－（アミノメチル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン塩酸塩（３０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解し、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩反応し、反応が完了した。反応液を水洗し、ジクロロメタンで三回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、プレートクロマトグラフィー精製により標記化合物２３（１２．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を得て、収率は１８．７％であった。

【0122】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．４７（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０７－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｑ，Ｊ＝１２．３，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｓ，１Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１４．３［Ｍ＋１］^＋。

【0123】

実施例２４ Ｎ－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（６－フルオロ－１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダン－５－イル）－２－メチルベンズアミド２４

【化39】

実施例４と類似した合成方法で、５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンを５－ブロモ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンに変換し、標記生成物２４を調製し、収率は２２％であった。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．４７－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．４Ｈｚ，４Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝３８．７，８．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．１０（ｍ，５Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0124】

実施例２５ ５－（６－クロロ－１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダン－５－イル）－Ｎ－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド２５

【化40】

実施例４と類似した合成方法で、５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンを５－ブロモ－６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンに変換し、標記の生成物２５を調製し、収率は１７％であった。

【0125】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．４２－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．４Ｈｚ，４Ｈ），３．３９－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝３８．７，８．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１０（ｍ，５Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0126】

実施例２６ Ｎ－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（７－フルオロ－１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダン－５－イル）－２－メチルベンズアミド２６

【化41】

実施例４と類似した合成方法で、５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンを５－ブロモ－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンに変換し、標記生成物２６を調製し、収率は１９％であった。

【0127】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．４８－７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．４Ｈｚ，４Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝３８．７，８．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．０５（ｍ，５Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0128】

実施例２７ ５－（３，３－ジメチル－１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダン－５－イル）－Ｎ－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド２７

【化42】

実施例４と類似した合成方法で、５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンを５－ブロモ－３，３－ジメチル－１－インダノンに変換し、標記生成物２７を調製し、収率は２６％であった。

【0129】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．４５－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．４Ｈｚ，４Ｈ），３．３６－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝３８．７，８．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0130】

実施例２８ Ｎ－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－６－フルオロ－５－（６－フルオロ－１－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダン－５－イル）－２－メチルベンズアミド２８

【化43】

実施例１１と類似した合成方法で、５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンを５－ブロモ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンに変換し、標記生成物２８を調製し、収率は１３％であった。

【0131】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝６．３，３．３Ｈｚ，４Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０５－２．９０（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｔ，Ｊ＝９．７，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．０１（ｍ，８Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｑｄ，Ｊ＝１１．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0132】

実施例２９ Ｎ－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（１－（１－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）インドール－５－イル）ベンズアミド２９

【化44】

実施例４と類似した合成方法で、５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンを５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－インドールに変換し、モルホリンをテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンに変換し、標記生成物２９を調製し、収率は１６％であった。

【0133】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．４９－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．４Ｈｚ，４Ｈ），３．３４－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝３８．７，８．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，５Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．０６（ｍ，５Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0134】

実施例３０ Ｎ－（（（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－３－（エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－２－メチル－５－（２－モルホリノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダン－５－イル）ベンズアミド３０

【化45】

実施例４と類似した合成方法で、５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンを５－ブロモ－２－インダノンに変換し、標記生成物３０を調製し、収率は２５％であった。

【0135】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．４８－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．４Ｈｚ，４Ｈ），３．３６－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝３８．７，８．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0136】

生物活性試験
試験一、本発明の化合物の野生型ポリコーム群タンパク質複合体２（Ｐｏｌｙｃｏｍｂ Ｒｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｃｏｍｐｌｅｘ２，ＰＲＣ２）ショウジョウバエのＺｅｓｔｅ遺伝子エンハンサーホモログ２（ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ ２，ＥＺＨ２）に対する活性の測定
１．試験の目的と方法
本試験は、同位体法（Ｒａｄｉｏｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ）で本発明の化合物の野生型ポリコーム群タンパク質複合体２（Ｐｏｌｙｃｏｍｂ Ｒｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｃｏｍｐｌｅｘ２，ＰＲＣ２）ショウジョウバエのＺｅｓｔｅ遺伝子エンハンサーホモログ２（ｅｎｈａｎｃｅｒｏｆｚｅｓｔｅｈｏｍｏｌｏｇ２，ＥＺＨ２）の野生型に対する結合強度を測定し、半数阻害濃度（ＩＣ５０）に基づき、化合物のインビトロ活性を評価する。

【0137】

２．試験計画
２．１試験用化合物の調製
本試験に用いる化合物１～３０、ＥＰＺ－６４３８、ＧＳＫ１２６をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、１０ミリモル毎リットル（ｍＭ）のストックを調製した。試験中の最高濃度は１マイクロモル毎リットル（μＭ）であり、５倍希釈で計７つの濃度勾配を形成し、重複のウェルを設置した。

【0138】

２．２試験フロー
各ウェルに被試験実施例の化合物１０マイクロリットル（μＬ）と野生型ＥＺＨ２を加えて、室温で１５分（ｍｉｎ）培養した後、ペプチドと［３Ｈ］標識のメチル基供与体であるＳ－アデノシルメチオニン（Ｓ－ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ，ＳＡＭ）を加えて、室温で１時間（ｈ）反応させ、冷たいＳＡＭを加えて、反応を停止した。２５μｌの反応液をシンチレータパネルに移し、室温で１時間（ｈ）培養した後、脱イオン水と０．１％のトゥイーン２０でパネルを三回洗浄し、パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）液体シンチレーション・ルミネッセンスカウンターで測定し、ソフトウェアであるＰｒｉｓｍ ５（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５）で化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０）を計算した。

【0139】

２．３試験の結果と結論
結果により、ＥＰＺ－６４３８が野生型ＥＺＨ２を阻害する半数阻害濃度（ＩＣ５０）は１．６７ナノモル毎リットル（ｎＭ）であり、ＧＳＫ１２６が野生型ＥＺＨ２を阻害する半数阻害濃度（ＩＣ５０）は１．６４ナノモル毎リットル（ｎＭ）であり、実施例の化合物はいずれも野生型ＥＺＨ２に対してより強い阻害作用を有することが分かった。結果を表１に示した。

【0140】

試験二、本発明の化合物の突然変異型ＰＲＣ２複合体（ＥＺＨ２突然変異型）に対する活性の測定
１検測方法：ＡｌｐｈａＬＩＳＡ
２試験の手順
マニュアルに従い、試験緩衝液で、酵素複合体、メチル基供与体であるＳ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）（Ｓｉｇｍａ、製品番号：Ａ７００７）、プロテアーゼ阻害剤（ｓｉｎｅｆｕｎｇｉｎ）（Ｓｉｇｍａ、製品番号：Ｓ８５５９）、ビオチン標識のペプチド基質（ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）（ＡｎａＳｐｅｃ、製品番号：６４４４０）を希釈し、３８４ウェルプレートに、２．５マイクロリットルの４倍の酵素複合体（ＢＰＳ，製品番号：５１００４）、２．５マイクロリットルの４倍の阻害剤である実施例の化合物及び試験緩衝液、５マイクロリットルのビオチン標識のヒストン３（Ｈ３）及び２倍のメチル基供与体であるＳ－アデノシルメチオニンを加えて、室温で培養した。最後に、弱光の条件で、１５マイクロリットルの検測液の混合物を加えて、室温で６０分培養し、測定した。

【0141】

３試験の結果と結論
結果により、陽性薬のＥＰＺ－６４３８については、突然変異型Ｙ６４１Ｆ遺伝子エンハンサーホモログ２（ＥＺＨ２）を阻害するＩＣ５０が１．８１ナノモル毎リットル（ｎＭ）であり、Ａ６７７Ｇ遺伝子エンハンサーホモログ２（ＥＺＨ２）を阻害するＩＣ５０が１．８７ナノモル毎リットル（ｎＭ）であり、Ｙ６４１Ｎ遺伝子エンハンサーホモログ２（ＥＺＨ２）を阻害するＩＣ５０が１．３４ナノモル毎リットル（ｎＭ）であり、ＧＳＫ１２６については、突然変異型Ｙ６４１Ｆ ＥＺＨ２を阻害する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が１．６３ナノモル毎リットルであり、Ａ６７７Ｇ ＥＺＨ２を阻害するＩＣ５０が１．２３ナノモル毎リットルであり、Ｙ６４１Ｎ ＥＺＨ２を阻害する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が１．１１ナノモル毎リットルであり、実施例の化合物はいずれも突然変異型ＥＺＨ２に対してより強い阻害作用を有することが分かった。結果を表１に示した。

【0142】

【表1】

【0143】

試験三、本発明の化合物のヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞）の増殖に対する阻害分析
１．試験の目的と方法
本試験は、カルセインＡＭ（Ｃａｌｃｅｉｎ ＡＭ）染色法により、本発明の化合物がヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞）に対するインビトロ抗増殖効果を測定する。

【0144】

２．試験計画
２．１細胞の培養
ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞）は科佰生物科技（南京）有限会社から購入し、ＲＰＭＩ１６４０（コーニング、３５４１７００５）に１０％ウシ胎児血清（Ａｕｓｂｉｎａ、０９８６１８０）と１％ペニシリン／ストレプトマイシン二重抗体（コーニング、３０００２２９７）を加えたもので培養し、顕微鏡下で観察して、細胞の状況が良好であることを確認し、細胞を１５ミリリットル（ｍＬ）の遠心管に移し、１０００回転毎分（ｒｐｍ）で５分遠心し、上澄み液を捨て、完全培地を加えて、単細胞懸濁液に調製し、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベータ（Ｔｈｅｒｍｏ、３１１）に置き、培養した。

【0145】

２．２化合物の調製及び化合物プレートの用意
本試験に用いる化合物１～３０、ＥＰＺ－６４３８、ＧＳＫ１２６をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、１０ミリモル毎リットル（ｍＭ）のストックを調製し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で化合物を勾配希釈し、５００倍最終濃度の化合物プレートを用意した。１．２マイクロリットル（μＬ）の５００ｘの化合物を吸い取り、２００マイクロリットル（μＬ）の培地に移し、均一に混合し、３ｘの化合物中間プレートを得た。５０マイクロリットル（μＬ）の３ｘの化合物を吸い取り、設定された配置に従い、細胞プレートに加えた。

【0146】

２．３試験フロー
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞系）の成長状況が良好であるときに、細胞を集め計数した。細胞濃度を１０００００細胞／ミリリットル（ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）に調節した。上記濃度の細胞を９６ウェルプレートに接種し、１００マイクロリットル（μＬ）／ウェル（ウェル当たりの細胞数が１００００である）にした。細胞プレートを二酸化炭素インキュベータに置き、４日培養した。細胞プレートを取り出し、均一に混合し、一定の体積の細胞懸濁液を吸い取り、カルセインＡＭ（Ｃａｌｃｅｉｎ ＡＭ）で染色し、アキュメン（Ａｃｕｍｅｎ）でウェル当たりの細胞数を計数した。検測された細胞数に基づき、改めて１００００細胞を９６ウェルプレートに接種した。上記と同様に化合物を加えた。二酸化炭素インキュベータに置き、３日培養した（７日目）。再び細胞プレートを取り出し、均一に混合し、一定の体積の細胞懸濁液を吸い取り、カルセインＡＭ（Ｃａｌｃｅｉｎ ＡＭ）で染色し、アキュメン（Ａｃｕｍｅｎ）でウェル当たりの細胞数を計数した。続いて細胞を４日培養し（１１日目）、細胞プレートを三回目取り出し、均一に混合し、一定の体積の細胞懸濁液を吸い取り、カルセイン ＡＭ（ＣａｌｃｅｉｎＡＭ）で染色し、アキュメン（Ａｃｕｍｅｎ）でウェル当たりの細胞数を計数した。検測された細胞数に基づき、改めて１００００細胞を９６ウェルプレートに接種した。上記と同様に化合物を加えた。二酸化炭素インキュベータに置き、３日培養した（７日目）。続いて細胞を７日培養し（１４日目）、カルセイン ＡＭ（Ｃａｌｃｅｉｎ－ＡＭ）で染色した後、細胞数を計測して、最終の計数結果を得た。１４日目のデータを処理して、対応する半数阻害濃度（ＩＣ５０）を得た。

【0147】

２．４データの処理及び統計
細胞生存率は、公式：Ｖ_{ｓａｍｐｌｅ}／Ｖ_{ｖｅｈｉｃｌｅ ｃｏｎｔｒｏｌ}ｘ１００％で計算した。ここで、Ｖ_{ｓａｍｐｌｅ}は薬物処理群の値であり、Ｖ_{ｖｅｈｉｃｌｅ ｃｏｎｔｒｏｌ}は溶媒コントロール群の平均値である。ソフトウェアであるＰｒｉｓｍ５（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５）を用い、非線形回帰モデルを使用して、Ｓ型用量－生存率曲線をプロットし、そして半数阻害濃度（ＩＣ５０）値を計算した。

【0148】

２．５試験の結果と結論
結果により、ＥＰＺ－６４３８はヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞）の増殖を阻害する半数阻害濃度（ＩＣ５０）は３５．３３ナノモル毎リットル（ｎＭ）であり、ＧＳＫ１２６はヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞）の増殖を阻害する半数阻害濃度（ＩＣ５０）は３４．１２ナノモル毎リットル（ｎＭ）であり、実施例の化合物はいずれもヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞）の増殖に対して、より強い阻害作用を有し、その阻害活性はＥＰＺ－６４３８及びＧＳＫ１２６より優れていることがわかった。結果を表２に示した。

【0149】

試験四、本発明の化合物がヒトびまん性大細胞リンパ腫Ｂリンパ細胞（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞）の増殖に対する阻害分析
１．試験の目的と方法
本試験は、カルセインＡＭ（Ｃａｌｃｅｉｎ ＡＭ）染色法により、本発明の化合物がヒトびまん性大細胞リンパ腫Ｂリンパ細胞（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞）に対するインビトロ抗増殖効果を測定する。

【0150】

２．試験計画
２．１細胞の培養
ヒトびまん性大細胞リンパ腫Ｂリンパ細胞（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞）は科佰生物科技（南京）有限会社から購入し、ＲＰＭＩ１６４０（コーニング、３５４１７００５）に２０％ウシ胎児血清（Ａｕｓｂｉｎａ、０９８６１８０）と１％ペニシリン／ストレプトマイシン二重抗体（コーニング、３０００２２９７）を加えたもので培養し、顕微鏡下で観察して、細胞の状況が良好であることを確認し、細胞を１５ミリリットル（ｍＬ）の遠心管に移し、１０００回転毎分（ｒｐｍ）で５分遠心し、上澄み液を捨て、完全培地を加えて、単細胞懸濁液に調製し、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベータ（Ｔｈｅｒｍｏ、３１１）に置き、培養した。

【0151】

２．２化合物の調製及び化合物プレートの用意
本試験に用いる化合物１～３０、ＥＰＺ－６４３８、ＧＳＫ１２６をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、１０ミリモル毎リットル（ｍＭ）のストックを調製し、試験中の最高濃度は１０マイクロリットル（μＭ）であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で化合物を勾配希釈し、５００倍最終濃度の化合物プレートを用意した。１．２マイクロリットル（μＬ）の５００ｘの化合物を吸い取り、２００マイクロリットル（μＬ）の培地に移し、均一に混合し、３ｘの化合物中間プレートを得た。５０マイクロリットル（μＬ）の３ｘの化合物を吸い取り、設定された配置に従い、細胞プレートに加えた。

【0152】

２．３試験フロー
ヒトびまん性大細胞リンパ腫Ｂリンパ細胞（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞）が成長状況が良好であるときに、細胞を集めて、計数した。細胞濃度を１０００００細胞／ミリリットルに調節した。上記濃度の細胞を９６ウェルプレートに接種し、１００マイクロリットル（μＬ）／ウェル（ウェル当たりの細胞数が１００００である）にした。細胞プレートを二酸化炭素インキュベータに置き、４日培養した。細胞プレートを取り出し、均一に混合し、一定の体積の細胞懸濁液を吸い取り、カルセインＡＭ（Ｃａｌｃｅｉｎ ＡＭ）で染色し、アキュメン（Ａｃｕｍｅｎ）でウェル当たりの細胞数を計数した。検測された細胞数に基づき、改めて１００００細胞を９６ウェルプレートに接種した。上記と同様に化合物を加えた。二酸化炭素インキュベータに置き、３日培養した（７日目）。再び細胞プレートを取り出し、均一に混合し、一定の体積の細胞懸濁液を吸い取り、カルセインＡＭ（Ｃａｌｃｅｉｎ ＡＭ）で染色し、アキュメン（Ａｃｕｍｅｎ）でウェル当たりの細胞数を計数した。続いて細胞を４日培養し（１１日目）、細胞プレートを三回目取り出し、均一に混合し、一定の体積の細胞懸濁液を吸い取り、カルセインＡＭ（Ｃａｌｃｅｉｎ ＡＭ）で染色し、アキュメン（Ａｃｕｍｅｎ）でウェル当たりの細胞数を計数した。検測された細胞数に基づき、改めて１００００細胞を９６ウェルプレートに接種した。上記と同様に化合物を加えた。二酸化炭素インキュベータに置き、３日培養した（７日目）。続いて細胞を７日培養し（１４日目）、カルセイン ＡＭ（Ｃａｌｃｅｉｎ－ＡＭ）で染色した後、細胞数を計測して、最終の計数結果を得た。１４日目のデータを処理して、対応する半数阻害濃度（ＩＣ５０）を得た。

【0153】

２．４データの処理及び統計
細胞生存率は、公式：Ｖ_{ｓａｍｐｌｅ}／Ｖ_{ｖｅｈｉｃｌｅ ｃｏｎｔｒｏｌ}ｘ１００％で計算した。ここで、Ｖ_{ｓａｍｐｌｅ}は薬物処理群の値であり、Ｖ_{ｖｅｈｉｃｌｅ ｃｏｎｔｒｏｌ}は溶媒コントロール群の平均値である。ソフトウェアであるＰｒｉｓｍ５（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５）を用い、非線形回帰モデルを使用して、Ｓ型用量－生存率曲線をプロットし、そして半数阻害濃度（ＩＣ５０）を計算した。

【0154】

２．５試験の結果と結論
結果により、ＥＰＺ－６４３８はヒトびまん性大細胞リンパ腫Ｂリンパ細胞（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞）の増殖を阻害する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が８．３３ナノモル毎リットル（ｎＭ）であり、ＧＳＫ１２６はヒトびまん性大細胞リンパ腫Ｂリンパ細胞（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞）の増殖を阻害する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が１２．２２ナノモル毎リットル（ｎＭ）であり、実施例の化合物はいずれもヒトびまん性大細胞リンパ腫Ｂリンパ細胞（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞）の増殖に対して、より強い阻害作用を有し、その阻害活性はＥＰＺ－６４３８及びＧＳＫ１２６より優れていることがわかった。結果を表２に示した。

【0155】

試験五、本発明の化合物のヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（Ｋａｒｐａｓ ４２２細胞）の増殖に対する阻害分析
１．試験の目的と方法
本試験は、カルセインＡＭ（Ｃａｌｃｅｉｎ ＡＭ）染色法により、本発明の化合物がヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（Ｋａｒｐａｓ ４２２細胞）に対するインビトロ抗増殖効果を測定する。

【0156】

２．試験計画
２．１細胞の培養
ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（Ｋａｒｐａｓ ４２２細胞）は科佰生物科技（南京）有限会社から購入し、ＲＰＭＩ１６４０（コーニング、３５４１７００５）に２０％ウシ胎児血清（Ａｕｓｂｉｎａ、０９８６１８０）と１％ペニシリン／ストレプトマイシン二重抗体（コーニング、３０００２２９７）を加えたもので培養し、顕微鏡下で観察して、細胞の状況が良好であることを確認し、細胞を１５ミリリットル（ｍＬ）の遠心管に移し、１０００回転毎分（ｒｐｍ）で５分遠心し、上澄み液を捨て、完全培地を加えて、単細胞懸濁液に調製し、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベータ（Ｔｈｅｒｍｏ、３１１）に置き、培養した。

【0157】

２．２化合物の調製及び化合物プレートの用意
本試験に用いる化合物１－３０、ＥＰＺ－６４３８、ＧＳＫ１２６をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、１０ミリモル毎リットル（ｍＭ）のストックを調製し、試験中の最高濃度は１０マイクロリットル（μＭ）であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で化合物を勾配希釈し、５００倍最終濃度の化合物プレートを用意した。１．２マイクロリットル（μＬ）の５００ｘの化合物を吸い取り、２００マイクロリットル（μＬ）の培地に移し、均一に混合し、３ｘの化合物中間プレートを得た。５０マイクロリットル（μＬ）の３ｘの化合物を吸い取り、設定された配置に従い、細胞プレートに加えた。

【0158】

２．３試験フロー
ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（Ｋａｒｐａｓ ４２２細胞）の成長状況が良好であるときに、細胞を集め計数した。細胞濃度を１０００００細胞／ミリリットルに調節した。上記濃度の細胞を９６ウェルプレートに接種し、１００マイクロリットル（μＬ）／ウェル（ウェル当たりの細胞数が１００００である）にした。細胞プレートを二酸化炭素インキュベータに置き、４日培養した。細胞プレートを取り出し、均一に混合し、一定の体積の細胞懸濁液を吸い取り、カルセインＡＭ（Ｃａｌｃｅｉｎ ＡＭ）で染色し、アキュメン（Ａｃｕｍｅｎ）でウェル当たりの細胞数を計数した。検測された細胞数に基づき、改めて１００００細胞を９６ウェルプレートに接種した。上記と同様に化合物を加えた。二酸化炭素インキュベータに置き、３日培養した（７日目）。再び細胞プレートを取り出し、均一に混合し、一定の体積の細胞懸濁液を吸い取り、カルセインＡＭ（Ｃａｌｃｅｉｎ ＡＭ）で染色し、アキュメン（Ａｃｕｍｅｎ）でウェル当たりの細胞数を計数した。続いて細胞を４日培養し（１１日目）、細胞プレートを三回目取り出し、均一に混合し、一定の体積の細胞懸濁液を吸い取り、カルセインＡＭ（Ｃａｌｃｅｉｎ ＡＭ）で染色し、アキュメン（Ａｃｕｍｅｎ）でウェル当たりの細胞数を計数した。検測された細胞数に基づき、改めて１００００細胞を９６ウェルプレートに接種した。上記と同様に化合物を加えた。二酸化炭素インキュベータに置き、３日培養した（７日目）。続いて細胞を７日培養し（１４日目）、カルセイン ＡＭ（Ｃａｌｃｅｉｎ－ＡＭ）で染色した後、細胞数を計測して、最終の計数結果を得た。１４日目のデータを処理して、対応する半数阻害濃度（ＩＣ５０）を得た。

【0159】

２．４データの処理及び統計
細胞生存率は、式：Ｖ_{ｓａｍｐｌｅ}／Ｖ_{ｖｅｈｉｃｌｅ ｃｏｎｔｒｏｌ}ｘ１００％で計算した。ここで、Ｖ_{ｓａｍｐｌｅ}は薬物処理群の値であり、Ｖ_{ｖｅｈｉｃｌｅ ｃｏｎｔｒｏｌ}は溶媒コントロール群の平均値である。ソフトウェアのＰｒｉｓｍ５（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５）を用い、非線形回帰モデルを使用して、Ｓ型用量－生存率曲線をプロットし、そして半数阻害濃度（ＩＣ５０）を計算した。

【0160】

２．５試験の結果と結論
結果により、ＥＰＺ－６４３８はヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（Ｋａｒｐａｓ４２２細胞）の増殖を阻害する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が１５．６５ナノモル毎リットル（ｎＭ）であり、ＧＳＫ１２６がヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（Ｋａｒｐａｓ４２２細胞）の増殖を阻害する半数阻害濃度（ＩＣ５０）が２０．３２ナノモル毎リットル（ｎＭ）であり、実施例の化合物はいずれもヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（Ｋａｒｐａｓ４２２細胞）の増殖に対して、より強い阻害作用を有し、その阻害活性はＥＰＺ－６４３８及びＧＳＫ１２６より優れていることがわかった。結果を表２に示した。

【0161】

【表2】

試験六、本発明の化合物のラット生体内の薬物動態試験
１．要約
試験動物として、体重が２００～３００ｇである８週齢の雄ＳＤラットを使用し、実施例６の化合物、実施例８の化合物、実施例１０の化合物、実施例１１の化合物、実施例１２の化合物、実施例１３の化合物、実施例１５の化合物、実施例１６の化合物、実施例１８の化合物、実施例２１の化合物、実施例２５の化合物、実施例３０の化合物を静脈内注射及び強制経口投与した後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法で異なる時点での薬物の血中濃度を測定した。本発明の化合物のラット生体内における薬物動態の挙動を検討し、その薬物動態の特徴を評価した。

【0162】

２．試験計画
２．１試験用化合物
実施例６の化合物、実施例８の化合物、実施例１０の化合物、実施例１１の化合物、実施例１２の化合物、実施例１３の化合物、実施例１５の化合物、実施例１６の化合物、実施例１８の化合物、実施例２１の化合物、実施例２５の化合物、実施例３０の化合物を測定した。

【0163】

２．２化合物の調製
一定量の化合物を秤量し、０．１％トゥイーンに溶解し、高速旋回して超音波処理して、更に０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）溶液を加えて、均一な溶液に調製した。

【0164】

２．３血漿の採取と処理
４ミリグラム毎キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の用量、及び２０ミリグラム毎キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の用量で、ラットに静脈内注射と経口投与で上記化合物を投与し、投与０．０８３、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１２．０、２４．０時間後に、眼窩から０．２ミリリットル（ｍＬ）採血し、抗凝固チューブに置き、４℃，６０００回転／分で１０分遠心し、血漿を分離して、－８０℃で保存した。

【0165】

２．４試験結果と結論
本発明の化合物の投与後薬物動態パラメータを下記の表３に示す。表３に示されたように、本発明の化合物はよりよい代謝特徴及びよりよい生物学的利用能を備える。

【0166】

【表3】

【0167】

試験七、本発明の実施例の化合物の急性毒性試験
一、試験の目的と方法
本試験の目的は、化合物がマウスに対する急性毒性効果をテストすることである。

【0168】

マウスに、一回で異なる量の実施例６の化合物、実施例８の化合物、実施例１０の化合物、実施例１１の化合物を投与し、１４日観察して、動物の死亡状況、中毒反応、体重変化、飲食、見た目、挙動などを記録した。終了時、動物を解剖し、内臓を取って病理組織学的検査を行った。

【0169】

二、試験結果と結論
本発明の化合物の半数致死量（ＬＤ５０）＞１０００ミリグラム毎キログラム（ｍｇ／ｋｇ）、安全性がよい。コントロール群のマウスと比べて、投与群のマウスは、投与の日からの１４日の間に体重と挙動の異常を観察されず、本発明の化合物は顕著な毒性を示さなかった。

【0170】

試験八、本発明の実施例８の化合物、実施例１２の化合物、実施例２１の化合物、実施例２９の化合物のヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞）のマウス移植腫瘍モデルにおける薬効試験
１．要約
試験動物として、体重が１８ｇ－２０ｇである８週齢の雌重症複合免疫不全症（ＣＢ１７／ＳＣＩＤ）マウスを使用し、ＳＣＩＤ移植腫瘍マウスに強制経口投与した後、マウス腫瘍に対する薬効結果を測定した。本発明の化合物の腫瘍の増殖に対する影響を検討した。

【0171】

２．試験計画
２．１試験用化合物
実施例８の化合物。

【0172】

２．２化合物の調製
一定量の化合物を秤量し、０．１％トゥイーンに溶解し、高速旋回して超音波処理して、更に０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）溶液を加えて、均一な溶液に調製した。

【0173】

２．３細胞の培養
ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞）は科佰生物科技（南京）有限会社から購入し、ＲＰＭＩ１６４０（コーニング、３５４１７００５）に１０％ウシ胎児血清（Ａｕｓｂｉｎａ、０９８６１８０）と１％ペニシリン／ストレプトマイシン二重抗体（コーニング、３０００２２９７）を加えたもので培養し、顕微鏡下で観察して、細胞の状況が良好であることを確認し、細胞を１５ミリリットル（ｍＬ）の遠心管に移し、１０００回転毎分（ｒｐｍ）で５分遠心し、上澄み液を捨て、完全培地を加えて、単細胞懸濁液に調製し、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベータ（Ｔｈｅｒｍｏ、３１１）に置き、培養した。

【0174】

２．４試験フロー
無菌条件で、対数増殖期のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞）を消化して、そしてマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）と混合して、重症複合免疫不全症（ＣＢ１７／ＳＣＩＤ）マウスの背部の右の皮下に移植し、マウスあたりに１＊１０^７個の細胞を接種し、体積は１００マイクロリットル（μＬ）である、接種した後、腫瘍の大きさをバランスよくするように、マウスを無作為に１２群に分けて、各群の６匹で、生体内薬効試験を行い、陽性コントロール群はＥＰＺ－６４３８及びＧＳＫ１２６であり、陰性コントロール群には同じ量の溶媒を投与した。具体的な設計は表４に示した。

【0175】

【表4】

【0176】

２．５試験結果と結論
結果として、ＥＰＺ－６４３８は、１５０ミリグラム毎キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の投与濃度で、腫瘍の増殖に対する阻害が５９％であり、ＧＳＫ１２６は、５０ミリグラム毎キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の投与濃度で、腫瘍の増殖に対する阻害が６１％だけであり、実施例８、実施例１２、実施例２１、実施例２９の化合物は、１５０ミリグラム毎キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の投与濃度で、腫瘍の増殖に対する阻害がそれぞれ８２％、８５％、９０％、７８％であり；これは、本発明の実施例８の化合物は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞（ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞系）の異種移植モデルにおいて、ＥＰＺ－６４３８及びＧＳＫ１２６よりも強い腫瘍増殖の阻害作用を備えることを示した。

【0177】

上述は、単なる本発明の好ましい実施例に過ぎず、本発明を制限するものではなく、本発明の旨と原則の範囲内で行った何れの変更、同等の置換、改善などは、いずれも本発明の保護請求する範囲内にある。