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特許7396585ＴＳＬＰ遺伝子発現抑制用、ＩＬ－３３遺伝子発現抑制用、又はフィラグリン産生促進用組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-12-04
(45)【発行日】2023-12-12
(54)【発明の名称】ＴＳＬＰ遺伝子発現抑制用、ＩＬ－３３遺伝子発現抑制用、又はフィラグリン産生促進用組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/7016 20060101AFI20231205BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231205BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20231205BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20231205BHJP
A61K 8/60 20060101ALI20231205BHJP
【ＦＩ】
A61K31/7016
A61P43/00 111
A61P17/00
A61P29/00
A61K8/60
【請求項の数】
1
(21)【出願番号】P 2019199175
(22)【出願日】2019-10-31
(65)【公開番号】P2021070661
(43)【公開日】2021-05-06
【審査請求日】2022-07-14
(73)【特許権者】
【識別番号】519390793
【氏名又は名称】山田 晴義
(73)【特許権者】
【識別番号】504147254
【氏名又は名称】国立大学法人愛媛大学
(74)【代理人】
【識別番号】110000729
【氏名又は名称】弁理士法人ユニアス国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】山田 晴義
(72)【発明者】
【氏名】武藤 潤
(72)【発明者】
【氏名】佐山 浩二
【審査官】伊藤 幸司
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２００４／０７１４７２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１２／０７７６２２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開２００６－１８８６７２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００７－２６９６９２（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２００４／０７６６０２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開２００６－０４５１８６（ＪＰ，Ａ）
【文献】Cosmetics，2019年，6，62(pp.1-10)，doi:10.3390/cosmetics6040062
【文献】J Cell Physiol，2018年，233，pp.6524-6543
【文献】J Nutr Biochem，2017年，45，pp.15-23
【文献】Oncotarget，2016年，7(31)，pp.50682-50697
【文献】Molecular Medicine Reports，2019年，19，pp.2087-2096
【文献】IOVS，2011年，52(9)，pp.6987-6993
【文献】Histol Histopathol，2019年，34，pp.611-618
【文献】Experimental Eye Research，2010年，91，pp.567-577
【文献】The Journal of Spinal Cord Medicine，2019年，42(3)，pp.387-394
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
トレハロースを有効成分として含有する、胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現抑制用組成物、又はフィラグリン産生促進用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現抑制用組成物、ＩＬ－３３遺伝子発現抑制用組成物、又はフィラグリン産生促進用組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）は、胸腺、皮膚、腸、扁桃、肺の上皮細胞、肺線維芽細胞、間質性細胞等が発現するサイトカインである（非特許文献１）。これらの細胞では、炎症を惹起する刺激に応答して、ＴＳＬＰが産生されることが知られている。ＴＳＬＰは、樹状細胞、マスト細胞等の活性化を通じて、アレルギー性の炎症応答を引き起こすことが知られている。
【0003】
例えば、アトピー性皮膚炎では、皮膚バリア機能異常や掻破によって、上皮細胞でＴＳＬＰが誘導される。そしてＴＳＬＰはＴｈ２リンパ球を介して炎症を誘導するだけでなく、ＴＲＰＡを介して掻痒を誘導し、バリア機能をさらに悪化させる要因となる。そのため、ＴＳＬＰは、アトピー性皮膚炎をはじめとする炎症性皮膚疾患において、薬剤ターゲットの一つとして注目されている（非特許文献２）。
【0004】
その他にも、喘息等の慢性炎症にＴＳＬＰが関与することが知られている。
【0005】
インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）は、炎症に関連するインターロイキン－１ファミリーに属するサイトカインである。ＩＬ－３３は、上皮細胞や血管内皮細胞で恒常的に発現しており、感染、物理的又は化学的ストレス等によって細胞外に放出される。放出されたＩＬ－３３は、その受容体を発現する免疫系細胞を介してアレルギー性の炎症応答を引き起こすことが知られている。
【0006】
例えば、ＩＬ－３３は、アトピー性皮膚炎の病変部Ｔｈ２細胞の遊走を通じて、アトピー性皮膚炎の発症に関わることが知られている（非特許文献２）。
【0007】
そのほかにも、乾癬、喘息、関節リウマチ、全身性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、強直性脊椎炎、肝繊維症等の炎症性疾患にＩＬ－３３が関与することが示唆されている。
【0008】
炎症性皮膚疾患や喘息等の炎症にはステロイド製剤が用いられる。ステロイド製剤はＩＬ－３３による炎症を抑制する。しかし、ステロイド製剤の継続使用では、表皮のバリア機能の低下や、ステロイド抵抗性が生じることが知られている。また、ＴＳＬＰとＩＬ－３３の両方の発現量の増加が、重症の喘息においてステロイド抵抗性に関与することも知られている（非特許文献３）。そこで、ステロイドとは別の、ＴＳＬＰ又はＩＬ－３３の発現を抑制する薬剤が望まれていた。
【0009】
その一方で、皮膚の炎症においては、炎症を抑える他に、表皮のバリア機能を改善して、皮膚の乾燥や外部から皮膚内への刺激因子の侵入を防ぐことも重要である。表皮のバリア機能に関わる代表的なタンパク質の一つがフィラグリンである。フィラグリンは、表皮の顆粒細胞で産生される塩基性タンパク質である。ヒトにおいては、フィラグリンは分子量約４００ｋＤａのプロフィラグリンとして産生された後、プロフィラグリンの脱リン酸化とプロテアーゼによる分解を経て、３７ｋＤａのフィラグリンモノマーとなる。フィラグリンモノマーはケラチンフィラメント同士を凝集させる線維間凝集物質として働く。さらに、角層の外層部では、フィラグリンは分解されて、アミノ酸、ウロカニン酸糖を含む天然保湿因子（ＮＭＦ）となる。
【0010】
従って、炎症性皮膚疾患等の改善のために、フィラグリンの産生を促進することも重要な課題の一つであった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0011】
【文献】Pandey et al., Nature Immunology（2000）, Vol.1, No.1, 59-64
【文献】「アトピー性皮膚炎ガイドライン２０１８」日本皮膚科学会雑誌、2018年、第128巻、第12号、p. 2431-2502
【文献】Kabata et al., Nature Communications (2013), Vol.4, Article number 2675
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
本発明は、新たなＴＳＬＰ遺伝子発現抑制用組成物、ＩＬ－３３遺伝子発現抑制用組成物、又はフィラグリン産生促進用組成物の提供に関する。
【課題を解決するための手段】
【0013】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、トレハロース又はその誘導体で対象を処置又は処理することにより、胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子及びＩＬ－３３遺伝子の発現が抑制されることを見出した。
また、本発明者らは、トレハロース又はその誘導体で対象を処置又は処理することにより、フィラグリンの産生が促進されることを見出した。
本発明は、これらの知見に基づいて完成されたものである。
また、本発明者らは、トレハロース又はその誘導体で対象を処置又は処理することにより、フィラグリンの産生が促進されることを見出した。
本発明は、これらの知見に基づいて完成されたものである。
【0014】
本発明は、トレハロース又はその誘導体を含有する、胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現抑制用、ＩＬ－３３遺伝子発現抑制用、又はフィラグリン産生促進用である、組成物に関する。
また、本発明は、トレハロース又はその誘導体を有効成分として含有する、炎症性皮膚疾患、瘢痕、又は皮膚のひび割れ若しくはあかぎれ、を改善又は予防するための医薬組成物に関する。
また、本発明は、トレハロース又はその誘導体を有効成分として含有する、炎症性皮膚疾患、瘢痕、又は皮膚のひび割れ若しくはあかぎれ、を改善又は予防するための医薬組成物に関する。
【発明の効果】
【0015】
本発明の組成物により、細胞におけるＴＳＬＰ遺伝子及びＩＬ－３３遺伝子の発現が抑制される。従って、本発明の組成物は、ＴＳＬＰ関連状態又はＩＬ－３３関連状態の改善又は予防に有用である。
また本発明の組成物により、細胞におけるフィラグリンの産生が促進される。さらに産生されたフィラグリンの一部は分解して天然保湿因子（ＮＭＦ）となる。従って、本発明の組成物は、皮膚バリア機能低下状態の改善又は予防に有用である。
また本発明の組成物により、細胞におけるフィラグリンの産生が促進される。さらに産生されたフィラグリンの一部は分解して天然保湿因子（ＮＭＦ）となる。従って、本発明の組成物は、皮膚バリア機能低下状態の改善又は予防に有用である。
【0016】
本発明の構成の医薬組成物は、炎症性皮膚疾患、瘢痕、又は皮膚のひび割れ若しくはあかぎれを改善又は予防する。従って、本発明の医薬組成物は、これら皮膚の状態の処置に有用である。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1】試験例１において、トレハロースを０ｍｇ／ｍＬ（vehicle）、３０ｍｇ／ｍＬ（Treha 30）、又は１００ｍｇ／ｍＬ（Treha 100）含有する培地で４８時間インキュベートした後のヒト正常皮膚上皮細胞における（Ａ）ＴＳＬＰ遺伝子、（Ｂ）ＩＬ－３３遺伝子及び（Ｃ）フィラグリン遺伝子のｍＲＮＡ量を比較したグラフである。縦軸はトレハロース濃度が０ｍｇ／ｍＬの培地で４８時間培養したときのｍＲＮＡ量を１として相対値化したｍＲＮＡ量を表す。各群のサンプル数は３である。エラーバーは標準誤差、***はｐ＜０．００１を表す。ここで、検定は一元配置分散分析を行ったうえでＴｕｋｅｙの多重比較を用いた。
【図2】試験例２において、トレハロースを０ｍｇ／ｍＬ含有するクリーム（ビヒクル）又はトレハロースを１００ｍｇ／ｍＬ含有するクリーム、ヘパリン類似物質を３０ｍｇ／ｍＬ含有するクリームを塗布し、３７℃で１週間インキュベートして得られた三次元培養皮膚の横断切片の、ヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）染色像及び抗フィラグリン抗体染色像である。
【図3】試験例３において、瘢痕の症例である（Ａ）症例１及び（Ｂ）症例３の経過を表す写真である。
【図4】試験例３で、乳児湿疹の症例である症例７の経過を表す写真である。
【図5】試験例３で、ひび割れの症例である症例９の経過を表す写真である。
【発明を実施するための形態】
【0018】
本明細書において、「改善」とは、疾患、症状、健康状態若しくは審美的状態の治癒、好転若しくは緩和、又は、疾患、症状、健康状態若しくは審美的状態の悪化の防止若しくは遅延、あるいは、疾患若しくは症状の進行の逆転、防止若しくは遅延を表す。
本明細書において、「予防」とは、疾患若しくは症状の発症の防止、又は疾患若しくは症状の発症のリスクを低下させることを表す。
本明細書において、「予防」とは、疾患若しくは症状の発症の防止、又は疾患若しくは症状の発症のリスクを低下させることを表す。
【0019】
本明細書において、「対象」とは、本発明の組成物又は医薬組成物によって処理又は処置される、個体、器官、組織又は細胞を表す。
【0020】
本明細書において、「瘢痕」（Scar）とは、身体の任意の組織の損傷又は疾患の部位に生じた線維性組織を表す。瘢痕には肥厚性瘢痕及びケロイドが包含される。
【0021】
本明細書において、「トレハロース」とは、２つのα－グルコースが１，１－グリコシド結合した二糖類であり、α，α－トレハロースとも呼ばれる。本明細書のトレハロースは無水物、二水和物等の水和物を包含する。
【0022】
本明細書において、「トレハロース誘導体」とは、トレハロースの糖質誘導体であり、分子内にα，α－トレハロース構造に１個以上の糖モノマーが縮合した糖質である。トレハロース誘導体の具体例としては、特に限定されないが、例えば、特開平７－１４３８７６号公報、特開平８－７３５０４号公報、特許第３１８２６７９号公報、特開２０００－２２８９８０号公報などに記載される、α－マルトシルα－グルコシド、α－イソマルトシルα－グルコシドなどのモノ－グルコシルα，α－トレハロース；α－マルトトリオシルα－グルコシド（別名α－マルトシルα，α－トレハロース）、α－マルトシルα－マルトシド、α－イソマルトシルα－マルトシド、α－イソマルトシルα－イソマルトシドなどのジ－グルコシルα，α－トレハロース；α－マルトテトラオシルα－グルコシド（別名α－マルトトリオシルα，α－トレハロース）、α－マルトシルα－マルトトリオシド、α－パノシルα－マルトシドなどのトリ－グルコシルα，α－トレハロース；α－マルトペンタオシルα－グルコシド（別名α－マルトテトラオシルα，α－トレハロース）、α－マルトトリオシルα－マルトトリオシド、α－パノシルα－マルトトリオシドなどのテトラ－グルコシルα，α－トレハロースなど、グルコース重合度が３～６のα，α－トレハロースの糖質誘導体が挙げられる。
トレハロース又はその誘導体の由来や製法は特に限定されず、天然物由来であっても化学合成された物であってもよいが、リポ多糖（ＬＰＳ）その他の細胞毒性をもたらす物質の含有量が、細胞増殖を妨げない量以下であることが好ましい。
本明細書において、「トレハロース換算量」とは、トレハロース及びその誘導体から、水和水及びトレハロース以外の糖部分を差し引いた、トレハロース部分に相当する質量を表す。
トレハロース又はその誘導体の由来や製法は特に限定されず、天然物由来であっても化学合成された物であってもよいが、リポ多糖（ＬＰＳ）その他の細胞毒性をもたらす物質の含有量が、細胞増殖を妨げない量以下であることが好ましい。
本明細書において、「トレハロース換算量」とは、トレハロース及びその誘導体から、水和水及びトレハロース以外の糖部分を差し引いた、トレハロース部分に相当する質量を表す。
【0023】
本明細書において、含有量の単位「質量％」は、「ｇ／１００ｇ」と同義である。
本明細書において、「ｖ／ｖ％」は、体積百分率を表し、「ｍＬ／１００ｍＬ」と同義である。
本明細書において、「ｖ／ｖ％」は、体積百分率を表し、「ｍＬ／１００ｍＬ」と同義である。
【0024】
［ＴＳＬＰ遺伝子発現抑制用、ＩＬ－３３遺伝子発現抑制用、又はフィラグリン産生促進用である、組成物］
本発明の組成物は、トレハロース及びトレハロース誘導体からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする。
トレハロース又はトレハロース誘導体は、下記の実施例で示されるように、ＴＳＬＰ遺伝子の発現抑制効果、ＩＬ－３３遺伝子の発現抑制効果、及びフィラグリンの産生促進効果を有する。
本発明の組成物は、トレハロース及びトレハロース誘導体からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする。
トレハロース又はトレハロース誘導体は、下記の実施例で示されるように、ＴＳＬＰ遺伝子の発現抑制効果、ＩＬ－３３遺伝子の発現抑制効果、及びフィラグリンの産生促進効果を有する。
【0025】
（用途）
本発明の組成物は、ＴＳＬＰの発現量増加が関与する生理的状態である、ＴＳＬＰ関連状態の改善に有用である。ＴＳＬＰ関連状態としては、特に限定されないが、例えば、炎症性皮膚疾患、瘢痕、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性食道炎等が挙げられる。
本発明の組成物は、ＴＳＬＰの発現量増加が関与する生理的状態である、ＴＳＬＰ関連状態の改善に有用である。ＴＳＬＰ関連状態としては、特に限定されないが、例えば、炎症性皮膚疾患、瘢痕、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性食道炎等が挙げられる。
【0026】
本発明の組成物は、ＩＬ－３３の発現量増加が関与する生理的状態である、ＩＬ－３３関連状態の改善に有用である。ＩＬ－３３関連状態としては、特に限定されないが、例えば、炎症性皮膚疾患、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病、アナフィラキシーショック、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、強直性脊椎炎、肝線維症、肺線維症、急性腎障害、血管炎、癌等が挙げられる。
【0027】
本明細書において、炎症性皮膚疾患としては、特に限定されないが、国際疾病分類であるＩＣＤ－１０に例示される、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、おむつ皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎（医薬品の接触等による皮膚炎を含む）、詳細不明の接触皮膚炎、剥脱性皮膚炎、摂取物質による皮膚炎、慢性単純性苔癬及び痒疹、掻痒症、又はその他の皮膚炎が挙げられる。
【0028】
本発明の組成物は、フィラグリンの分解によって生じる天然保湿因子（ＮＭＦ）の産生を促進するのにも有用である。さらに、本発明の組成物は、フィラグリン産生促進効果とＮＭＦ産生促進効果を通じて、皮膚バリア機能の低下を抑制する用途にも有用である。皮膚バリア機能の低下に起因する状態としては、特に限定されないが、例えばアトピー性皮膚炎等の炎症性皮膚疾患、ひび割れ、あかぎれ等が挙げられる。
【0029】
（対象）
本発明の組成物が対象とする個体又は器官、組織若しくは細胞の由来は、特に限定されないが、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。
本発明が対象とする器官又は組織は、好ましくは皮膚であり、より好ましくは皮膚上皮（表皮）である。
本発明の組成物が対象とする細胞は、特に限定されないが、好ましくは上皮細胞、より好ましくは皮膚上皮細胞（表皮細胞）である。ここで、対象となる細胞は、単離された器官又は組織に由来する細胞や単離細胞、幹細胞等から分化して得られた細胞、又は個体、器官若しくは組織中に存在する細胞であってもよい。
本発明の組成物が対象とする個体又は器官、組織若しくは細胞の由来は、特に限定されないが、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。
本発明が対象とする器官又は組織は、好ましくは皮膚であり、より好ましくは皮膚上皮（表皮）である。
本発明の組成物が対象とする細胞は、特に限定されないが、好ましくは上皮細胞、より好ましくは皮膚上皮細胞（表皮細胞）である。ここで、対象となる細胞は、単離された器官又は組織に由来する細胞や単離細胞、幹細胞等から分化して得られた細胞、又は個体、器官若しくは組織中に存在する細胞であってもよい。
【0030】
（用量）
本発明の組成物のトレハロース及びその誘導体の総含有量は、当該組成物の形態、対象、使用目的等によって適宜調整される。
本発明の効果を顕著に奏する観点から、本発明の組成物は、上記の本発明の対象となる細胞に適用されるトレハロース及びその誘導体の総和の濃度が、トレハロース換算量で、１０ｍｇ／ｍＬ以上であり、好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは３０ｍｇ／ｍＬ以上、更に好ましくは５０ｍｇ／ｍＬ以上となるように調製される。
また、本発明の組成物は、特に限定されないが、上記の本発明の対象となる細胞に適用されるトレハロース及びその誘導体の総和の濃度が、トレハロース換算量で、例えば３００ｍｇ／ｍＬ以下であり、好ましくは２００ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは１５０ｍｇ／ｍＬ以下、更に好ましくは１００ｍｇ／ｍＬ以下となるように調製される。
本明細書において、特定量の成分が「細胞に適用される」とは、その細胞（組織、器官又は個体中のものを含む）が特定量の成分に曝露されることを表す。
本発明の組成物のトレハロース及びその誘導体の総含有量は、当該組成物の形態、対象、使用目的等によって適宜調整される。
本発明の効果を顕著に奏する観点から、本発明の組成物は、上記の本発明の対象となる細胞に適用されるトレハロース及びその誘導体の総和の濃度が、トレハロース換算量で、１０ｍｇ／ｍＬ以上であり、好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは３０ｍｇ／ｍＬ以上、更に好ましくは５０ｍｇ／ｍＬ以上となるように調製される。
また、本発明の組成物は、特に限定されないが、上記の本発明の対象となる細胞に適用されるトレハロース及びその誘導体の総和の濃度が、トレハロース換算量で、例えば３００ｍｇ／ｍＬ以下であり、好ましくは２００ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは１５０ｍｇ／ｍＬ以下、更に好ましくは１００ｍｇ／ｍＬ以下となるように調製される。
本明細書において、特定量の成分が「細胞に適用される」とは、その細胞（組織、器官又は個体中のものを含む）が特定量の成分に曝露されることを表す。
【0031】
（形態）
本発明の組成物の形態は、特に限定されないが、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品等である。
また、本発明の組成物は、例えば、細胞培養用品として、コラーゲンゲル、コラーゲンスポンジ等の細胞支持体、培地、培地添加用サプリメント、血清等；研究用試薬等であり得る。
本発明の組成物の形態は、好ましくは医薬品、医薬部外品又は化粧品である。
本発明の組成物の形態は、特に限定されないが、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品等である。
また、本発明の組成物は、例えば、細胞培養用品として、コラーゲンゲル、コラーゲンスポンジ等の細胞支持体、培地、培地添加用サプリメント、血清等；研究用試薬等であり得る。
本発明の組成物の形態は、好ましくは医薬品、医薬部外品又は化粧品である。
【0032】
本発明の組成物を医薬品、医薬部外品又は化粧品に用いる場合、基剤又は担体、保存剤、乳化剤、着色剤、防腐剤、界面活性剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、保湿剤、紫外線吸収剤、香料、防腐防黴剤、体質顔料、着色顔料、アルコール、多価アルコール、水、油剤、増粘剤、粉体、キレート剤、酵素、動植物エキス類、ｐＨ調整剤等の成分のうち、１種単独又は２種以上を組み合わせて含んでいてもよい。本発明の組成物が医薬品又は医薬部外品の形態である場合、その具体的な形態は、下記の［医薬組成物］に記載した形態と同じである。
【0033】
［医薬組成物］
本発明の医薬組成物は、トレハロース及びトレハロース誘導体からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする。
ここで、「医薬組成物」とは、医薬品及び医薬部外品を包含する。
本発明の医薬組成物は、上記の組成物と同じくＴＳＬＰ遺伝子発現抑制効果、ＩＬ－３３遺伝子発現抑制効果、及びフィラグリン産生促進効果を有する。
本発明の医薬組成物は、トレハロース及びトレハロース誘導体からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする。
ここで、「医薬組成物」とは、医薬品及び医薬部外品を包含する。
本発明の医薬組成物は、上記の組成物と同じくＴＳＬＰ遺伝子発現抑制効果、ＩＬ－３３遺伝子発現抑制効果、及びフィラグリン産生促進効果を有する。
【0034】
（対象）
本発明の医薬組成物が対象とする個体は、特に限定されないが、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。
本発明の医薬組成物が対象とする個体は、特に限定されないが、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。
【0035】
（適用症）
本発明の医薬組成物は、上記のＴＳＬＰ関連状態、ＩＬ－３３関連状態、又は皮膚バリア機能低下状態の改善に有用である。即ち、本発明の医薬組成物が処置又は予防に用いられ得る具体的な疾患としては、炎症性皮膚疾患、瘢痕、皮膚のひび割れ若しくはあかぎれ、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性食道炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病、アナフィラキシーショック、天疱瘡、類点疱瘡、強皮症、強直性脊椎炎、肝線維症、肺線維症、急性腎障害、血管炎、又は癌が挙げられる。中でも、本発明の医薬組成物は、炎症性皮膚疾患、瘢痕又は皮膚のひび割れ若しくはあかぎれの処置又は予防に好適に用いられる。
本発明の医薬組成物は、上記のＴＳＬＰ関連状態、ＩＬ－３３関連状態、又は皮膚バリア機能低下状態の改善に有用である。即ち、本発明の医薬組成物が処置又は予防に用いられ得る具体的な疾患としては、炎症性皮膚疾患、瘢痕、皮膚のひび割れ若しくはあかぎれ、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性食道炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病、アナフィラキシーショック、天疱瘡、類点疱瘡、強皮症、強直性脊椎炎、肝線維症、肺線維症、急性腎障害、血管炎、又は癌が挙げられる。中でも、本発明の医薬組成物は、炎症性皮膚疾患、瘢痕又は皮膚のひび割れ若しくはあかぎれの処置又は予防に好適に用いられる。
【0036】
（用量）
本発明の医薬組成物のトレハロース及びその誘導体の総含有量は、その剤形及び使用目的によって適宜調整され得るが、医薬組成物の全量に対して、トレハロース換算量で、例えば５質量％以上であり、好ましくは６質量％以上、より好ましくは８質量％以上、更に好ましくは１０質量％以上である。
トレハロース及びその誘導体の総含有量は、医薬組成物の全量に対して、トレハロース換算量で、例えば、８０質量％以下、７０質量％以下、６０質量％以下、５０質量％以下、４０質量％以下、３０質量％以下、２０質量％以下、又は１５質量％以下である。
本発明の医薬組成物のトレハロース及びその誘導体の総含有量は、その剤形及び使用目的によって適宜調整され得るが、医薬組成物の全量に対して、トレハロース換算量で、例えば５質量％以上であり、好ましくは６質量％以上、より好ましくは８質量％以上、更に好ましくは１０質量％以上である。
トレハロース及びその誘導体の総含有量は、医薬組成物の全量に対して、トレハロース換算量で、例えば、８０質量％以下、７０質量％以下、６０質量％以下、５０質量％以下、４０質量％以下、３０質量％以下、２０質量％以下、又は１５質量％以下である。
【0037】
なお、医薬組成物が貼付剤である場合における医薬組成物の全量とは、外用剤のうち、患部に吸収され得る部分の総重量である。即ち、医薬組成物中の支持体、ライナー（剥離体）、テープ、布等の有効成分を含まない材料を除いた、残部の総重量である。
【0038】
（剤形）
本発明の医薬組成物の剤型としては、例えば、皮膚外用製剤（例：外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等）、眼科用製剤（例：点眼剤、眼軟膏剤等）、経口投与用製剤（例：錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤等）、口腔用製剤（例：口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤等）、注射用製剤（例：注射剤等）、透析用製剤（例：透析用剤等）、吸入用製剤（例：吸入剤等）、耳科用製剤（例：点耳剤等）、鼻科用製剤（例：点鼻剤等）、直腸用製剤（例：坐剤、直腸用半固形剤、腸注剤等）、及び膣用製剤（例：膣錠、膣用坐剤等）等が挙げられる。
本発明の医薬組成物の剤型としては、例えば、皮膚外用製剤（例：外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等）、眼科用製剤（例：点眼剤、眼軟膏剤等）、経口投与用製剤（例：錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤等）、口腔用製剤（例：口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤等）、注射用製剤（例：注射剤等）、透析用製剤（例：透析用剤等）、吸入用製剤（例：吸入剤等）、耳科用製剤（例：点耳剤等）、鼻科用製剤（例：点鼻剤等）、直腸用製剤（例：坐剤、直腸用半固形剤、腸注剤等）、及び膣用製剤（例：膣錠、膣用坐剤等）等が挙げられる。
【0039】
本発明の医薬組成物は、好ましくは外用製剤であり、より好ましくは皮膚外用製剤である。
本発明の医薬組成物が皮膚外用製剤の場合、その剤形は、好ましくは軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、又は貼付剤である。皮膚外用製剤の剤形を以下に示す。
本発明の医薬組成物が皮膚外用製剤の場合、その剤形は、好ましくは軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、又は貼付剤である。皮膚外用製剤の剤形を以下に示す。
【0040】
＜皮膚外用製剤の剤形＞
（１）外用固形剤
外用固形剤は、頭皮を含む皮膚又は爪に、塗布又は散布する固形の製剤であり、外用散剤等が含まれる。外用散剤とは、粉末状の外用固形剤をいう。
（２）外用液剤
外用液剤は、頭皮を含む皮膚又は爪に塗布する液状の製剤であり、リニメント剤、ローション剤等が含まれる。リニメント剤とは、皮膚にすり込んで用いる液状又は泥状の外用液剤をいう。ローション剤とは、有効成分を水性の液に溶解又は乳化もしくは微細に分散させた外用液剤をいう。
（３）スプレー剤
スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、又はペースト状等として皮膚に噴霧する製剤であり、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤等が含まれる。
（４）軟膏剤
軟膏剤は、皮膚に塗布する、有効成分を基剤に溶解又は分散させた半固形の製剤であり、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤等が含まれる。
（５）クリーム剤
クリーム剤は、皮膚に塗布する、水中油型又は油中水型に乳化した半固形の製剤であり、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることもある。
（６）ゲル剤
ゲル剤は、皮膚に塗布するゲル状の製剤であり、水性ゲル剤、油性ゲル剤等が含まれる。
（７）貼付剤
貼付剤は、皮膚に貼付する製剤であり、テープ剤、パップ剤等が含まれる。貼付剤は、通常、高分子化合物又はこれらの混合物を基剤とし、有効成分を基剤と混和し均質として、支持体又はライナー（剥離体）に展延して成形されたものをいう。貼付剤には、必要に応じて、粘着剤や吸収促進剤等の添加剤を用いることもできる。テープ剤とは、ほとんど水を含まない基剤を用いる貼付剤をいい、プラスター剤、硬膏剤等が含まれる。テープ剤は、通常、樹脂、プラスチック、ゴム等の非水溶性の天然又は合成高分子化合物を基剤とし、有効成分をそのまま、又は有効成分に添加剤を加え、全体を均質とし、布に展延又はプラスチック製フィルム等に展延もしくは封入して成形することにより製造することができる。パップ剤とは、水を含む基剤を用いる貼付剤をいう。
（１）外用固形剤
外用固形剤は、頭皮を含む皮膚又は爪に、塗布又は散布する固形の製剤であり、外用散剤等が含まれる。外用散剤とは、粉末状の外用固形剤をいう。
（２）外用液剤
外用液剤は、頭皮を含む皮膚又は爪に塗布する液状の製剤であり、リニメント剤、ローション剤等が含まれる。リニメント剤とは、皮膚にすり込んで用いる液状又は泥状の外用液剤をいう。ローション剤とは、有効成分を水性の液に溶解又は乳化もしくは微細に分散させた外用液剤をいう。
（３）スプレー剤
スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、又はペースト状等として皮膚に噴霧する製剤であり、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤等が含まれる。
（４）軟膏剤
軟膏剤は、皮膚に塗布する、有効成分を基剤に溶解又は分散させた半固形の製剤であり、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤等が含まれる。
（５）クリーム剤
クリーム剤は、皮膚に塗布する、水中油型又は油中水型に乳化した半固形の製剤であり、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることもある。
（６）ゲル剤
ゲル剤は、皮膚に塗布するゲル状の製剤であり、水性ゲル剤、油性ゲル剤等が含まれる。
（７）貼付剤
貼付剤は、皮膚に貼付する製剤であり、テープ剤、パップ剤等が含まれる。貼付剤は、通常、高分子化合物又はこれらの混合物を基剤とし、有効成分を基剤と混和し均質として、支持体又はライナー（剥離体）に展延して成形されたものをいう。貼付剤には、必要に応じて、粘着剤や吸収促進剤等の添加剤を用いることもできる。テープ剤とは、ほとんど水を含まない基剤を用いる貼付剤をいい、プラスター剤、硬膏剤等が含まれる。テープ剤は、通常、樹脂、プラスチック、ゴム等の非水溶性の天然又は合成高分子化合物を基剤とし、有効成分をそのまま、又は有効成分に添加剤を加え、全体を均質とし、布に展延又はプラスチック製フィルム等に展延もしくは封入して成形することにより製造することができる。パップ剤とは、水を含む基剤を用いる貼付剤をいう。
【0041】
（基剤又は担体）
本発明の医薬組成物は、有効成分である当該物質を、通常、各種の添加剤又は溶媒等の薬学的に許容される基剤又は担体と共に製剤化したうえで、全身的又は局所的に、経口又は非経口の形（例えば、外用）で投与される。
ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の治療効果を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分及び製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、又は使用性を向上させる等の目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社２０１６年刊「医薬品添加物事典２０１６」（日本医薬品添加剤協会編集）等に記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。
本発明の医薬組成物は、有効成分である当該物質を、通常、各種の添加剤又は溶媒等の薬学的に許容される基剤又は担体と共に製剤化したうえで、全身的又は局所的に、経口又は非経口の形（例えば、外用）で投与される。
ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の治療効果を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分及び製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、又は使用性を向上させる等の目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社２０１６年刊「医薬品添加物事典２０１６」（日本医薬品添加剤協会編集）等に記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。
【0042】
本発明の医薬組成物が皮膚外用製剤である場合、用いられる基剤又は担体としては、特に限定されないが、例えば、油溶性の基剤又は担体として、ワセリン、精製ワセリン、パラフィン、流動パラフィン、ラノリン、精製ラノリン、炭化水素、高級アルコール類、植物油、動物油等の脂肪油；脂肪酸エステル類、プラスチベース、グリコール類、高級脂肪酸等が挙げられる。また、特に限定されないが、水溶性の基材又は担体として、マクロゴール２００、マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール２００００等のマクロゴール類（ポリエチレングリコール類）；濃グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール類；ポビドン、ポリビニルアルコール等の水溶性高分子等が挙げられる。さらに、基剤又は担体としては、特に限定されないが、例えば、水溶性溶媒としてエタノール、イソプロピルアルコール、水、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類等、油溶性溶媒としてセバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン等の液状の油等が挙げられる。
当該皮膚外用製剤には、これらの基剤又は担体から、１種又は２種以上を適宜選択して用いることができる。
当該皮膚外用製剤には、これらの基剤又は担体から、１種又は２種以上を適宜選択して用いることができる。
【0043】
（その他成分）
本発明の医薬組成物には、必要に応じて、さらに懸濁剤、増粘剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、ｐＨ調整剤等の１種又は２種以上を含有してもよい。
本発明の医薬組成物には、必要に応じて、さらに懸濁剤、増粘剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、ｐＨ調整剤等の１種又は２種以上を含有してもよい。
【0044】
（用法）
本発明の医薬組成物が皮膚外用製剤である場合は、対象の年齢、性別等、に応じて適宜変更し得るが、例えば、１日数回（例えば、約１～５回、好ましくは１～３回）、適量（例えば、約０．０５～５ｇ）を患部に投与（塗布等）することができる。
本発明の医薬組成物が皮膚外用製剤である場合は、対象の年齢、性別等、に応じて適宜変更し得るが、例えば、１日数回（例えば、約１～５回、好ましくは１～３回）、適量（例えば、約０．０５～５ｇ）を患部に投与（塗布等）することができる。
【0045】
本発明の医薬組成物が皮膚外用製剤である場合は、製剤の塗布による１０ｃｍ２当たりの１回の投与量は、特に限定されないが、例えば、トレハロース換算量で、０．１ｍｇ以上、好ましくは１ｍｇ以上、より好ましくは５ｍｇ以上、更に好ましくは１０ｍｇ以上、更により好ましくは１００ｍｇ以上であり、５，０００ｍｇ以下、好ましくは１，０００ｍｇ以下、より好ましくは５００ｍｇ以下である。
【0046】
（他の医薬との組み合わせ）
本発明の医薬組成物は、ステロイド製剤と併用することができる。本発明の医薬組成物は、フィラグリン産生促進を通じて皮膚のバリア機能を改善する。そのため、このような併用は、ステロイド製剤による皮膚のバリア機能の低下を改善する観点から、皮膚疾患、好ましくは皮膚炎症性疾患に対して好適である。
本発明の医薬組成物は、ＴＳＬＰとＩＬ－３３の両方を抑制する。そのため、このような併用は、ＴＳＬＰ及びＩＬ－３３の発現量増加によってもたらされるステロイド抵抗性を改善する観点から、喘息又は慢性閉塞性肺疾患、好ましくは重度喘息に対して好適である。
本発明の医薬組成物は、ステロイド製剤と併用することができる。本発明の医薬組成物は、フィラグリン産生促進を通じて皮膚のバリア機能を改善する。そのため、このような併用は、ステロイド製剤による皮膚のバリア機能の低下を改善する観点から、皮膚疾患、好ましくは皮膚炎症性疾患に対して好適である。
本発明の医薬組成物は、ＴＳＬＰとＩＬ－３３の両方を抑制する。そのため、このような併用は、ＴＳＬＰ及びＩＬ－３３の発現量増加によってもたらされるステロイド抵抗性を改善する観点から、喘息又は慢性閉塞性肺疾患、好ましくは重度喘息に対して好適である。
【0047】
以下に、本発明及び本発明の好ましい実施態様を示す。
＜１＞
トレハロース及びその誘導体からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物を含有する、胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現抑制用、ＩＬ－３３遺伝子発現抑制用、又はフィラグリン産生促進用である、組成物。
＜２＞
ＴＳＬＰ関連状態、ＩＬ－３３関連状態、又は皮膚バリア機能低下状態を改善又は予防するための、＜１＞に記載の組成物。
＜３＞
処置又は処理する対象となる細胞に適用されるトレハロース及びその誘導体の総和の濃度が、トレハロース換算量で、１０ｍｇ／ｍＬ以上であって、好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは３０ｍｇ／ｍＬ以上、更に好ましくは５０ｍｇ／ｍＬ以上、
３００ｍｇ／ｍＬ以下であって、好ましくは２００ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは１５０ｍｇ／ｍＬ以下、更に好ましくは１００ｍｇ／ｍＬ以下となるように調製された、＜１＞又は＜２＞に記載の組成物。
＜４＞
対象が、哺乳動物、好ましくはヒトの、個体又は器官、組織若しくは細胞である、＜１＞～＜３＞のいずれか１に記載の組成物。
＜５＞
医薬品、医薬部外品、化粧品、食品、細胞培養用品、又は研究用試薬である、＜１＞～＜４＞のいずれか１に記載の組成物。
＜６＞
炎症性皮膚疾患、瘢痕、皮膚のひび割れ若しくはあかぎれ、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性食道炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病、アナフィラキシーショック、天疱瘡、類点疱瘡、強皮症、強直性脊椎炎、肝線維症、肺線維症、急性腎障害、血管炎、又は癌を、改善又は予防するための、＜１＞～＜５＞のいずれか１に記載の組成物。
＜７＞
トレハロース及びその誘導体の総含有量が、組成物の全量に対して、トレハロース換算量で、５質量％以上であり、好ましくは６質量％以上、より好ましくは８質量％以上、更に好ましくは１０質量％以上、
８０質量％以下であり、７０質量％以下、６０質量％以下、５０質量％以下、４０質量％以下、３０質量％以下、２０質量％以下、又は１５質量％以下である、＜１＞～＜６＞のいずれか１に記載の組成物。
＜１＞
トレハロース及びその誘導体からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物を含有する、胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現抑制用、ＩＬ－３３遺伝子発現抑制用、又はフィラグリン産生促進用である、組成物。
＜２＞
ＴＳＬＰ関連状態、ＩＬ－３３関連状態、又は皮膚バリア機能低下状態を改善又は予防するための、＜１＞に記載の組成物。
＜３＞
処置又は処理する対象となる細胞に適用されるトレハロース及びその誘導体の総和の濃度が、トレハロース換算量で、１０ｍｇ／ｍＬ以上であって、好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは３０ｍｇ／ｍＬ以上、更に好ましくは５０ｍｇ／ｍＬ以上、
３００ｍｇ／ｍＬ以下であって、好ましくは２００ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは１５０ｍｇ／ｍＬ以下、更に好ましくは１００ｍｇ／ｍＬ以下となるように調製された、＜１＞又は＜２＞に記載の組成物。
＜４＞
対象が、哺乳動物、好ましくはヒトの、個体又は器官、組織若しくは細胞である、＜１＞～＜３＞のいずれか１に記載の組成物。
＜５＞
医薬品、医薬部外品、化粧品、食品、細胞培養用品、又は研究用試薬である、＜１＞～＜４＞のいずれか１に記載の組成物。
＜６＞
炎症性皮膚疾患、瘢痕、皮膚のひび割れ若しくはあかぎれ、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性食道炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病、アナフィラキシーショック、天疱瘡、類点疱瘡、強皮症、強直性脊椎炎、肝線維症、肺線維症、急性腎障害、血管炎、又は癌を、改善又は予防するための、＜１＞～＜５＞のいずれか１に記載の組成物。
＜７＞
トレハロース及びその誘導体の総含有量が、組成物の全量に対して、トレハロース換算量で、５質量％以上であり、好ましくは６質量％以上、より好ましくは８質量％以上、更に好ましくは１０質量％以上、
８０質量％以下であり、７０質量％以下、６０質量％以下、５０質量％以下、４０質量％以下、３０質量％以下、２０質量％以下、又は１５質量％以下である、＜１＞～＜６＞のいずれか１に記載の組成物。
【0048】
＜８＞
トレハロース及びその誘導体からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有する、炎症性皮膚疾患、瘢痕、又は皮膚のひび割れ若しくはあかぎれ、を改善又は予防するための医薬組成物。
＜９＞
トレハロース及びその誘導体の総含有量が、医薬組成物の全量に対して、トレハロース換算量で、５質量％以上であり、好ましくは６質量％以上、より好ましくは８質量％以上、更に好ましくは１０質量％以上、
８０質量％以下であり、７０質量％以下、６０質量％以下、５０質量％以下、４０質量％以下、３０質量％以下、２０質量％以下、又は１５質量％以下である、＜８＞に記載の医薬組成物。
＜１０＞
皮膚外用製剤であって、好ましくは外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、又は貼付剤である、＜８＞又は＜９＞に記載の医薬組成物。
トレハロース及びその誘導体からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有する、炎症性皮膚疾患、瘢痕、又は皮膚のひび割れ若しくはあかぎれ、を改善又は予防するための医薬組成物。
＜９＞
トレハロース及びその誘導体の総含有量が、医薬組成物の全量に対して、トレハロース換算量で、５質量％以上であり、好ましくは６質量％以上、より好ましくは８質量％以上、更に好ましくは１０質量％以上、
８０質量％以下であり、７０質量％以下、６０質量％以下、５０質量％以下、４０質量％以下、３０質量％以下、２０質量％以下、又は１５質量％以下である、＜８＞に記載の医薬組成物。
＜１０＞
皮膚外用製剤であって、好ましくは外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、又は貼付剤である、＜８＞又は＜９＞に記載の医薬組成物。
【0049】
＜１１＞
胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現抑制、ＩＬ－３３遺伝子発現抑制、又はフィラグリン産生促進のための、トレハロース又はその誘導体の使用。
＜１２＞
処置又は処理する対象となる細胞に適用されるトレハロース及びその誘導体の総和の濃度が、トレハロース換算量で、１０ｍｇ／ｍＬ以上であって、好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは３０ｍｇ／ｍＬ以上、更に好ましくは５０ｍｇ／ｍＬ以上、
３００ｍｇ／ｍＬ以下であって、好ましくは２００ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは１５０ｍｇ／ｍＬ以下、更に好ましくは１００ｍｇ／ｍＬ以下である、＜１１＞に記載の使用。
胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現抑制、ＩＬ－３３遺伝子発現抑制、又はフィラグリン産生促進のための、トレハロース又はその誘導体の使用。
＜１２＞
処置又は処理する対象となる細胞に適用されるトレハロース及びその誘導体の総和の濃度が、トレハロース換算量で、１０ｍｇ／ｍＬ以上であって、好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは３０ｍｇ／ｍＬ以上、更に好ましくは５０ｍｇ／ｍＬ以上、
３００ｍｇ／ｍＬ以下であって、好ましくは２００ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは１５０ｍｇ／ｍＬ以下、更に好ましくは１００ｍｇ／ｍＬ以下である、＜１１＞に記載の使用。
【0050】
＜１３＞
ＴＳＬＰ関連状態、ＩＬ－３３関連状態、又は皮膚バリア機能低下状態を改善又は予防するために用いるトレハロース又はその誘導体。
＜１４＞
炎症性皮膚疾患、瘢痕、又は皮膚のひび割れ若しくはあかぎれの処置のために用いるトレハロース又はその誘導体。
＜１５＞
上記＜１３＞又は＜１４＞において、使用濃度は、トレハロース換算量で、５質量％以上でり、好ましくは６質量％以上、より好ましくは８質量％以上、更に好ましくは１０質量％以上、
８０質量％以下であり、７０質量％以下、６０質量％以下、５０質量％以下、４０質量％以下、３０質量％以下、２０質量％以下、又は１５質量％以下である、トレハロース又はその誘導体。
ＴＳＬＰ関連状態、ＩＬ－３３関連状態、又は皮膚バリア機能低下状態を改善又は予防するために用いるトレハロース又はその誘導体。
＜１４＞
炎症性皮膚疾患、瘢痕、又は皮膚のひび割れ若しくはあかぎれの処置のために用いるトレハロース又はその誘導体。
＜１５＞
上記＜１３＞又は＜１４＞において、使用濃度は、トレハロース換算量で、５質量％以上でり、好ましくは６質量％以上、より好ましくは８質量％以上、更に好ましくは１０質量％以上、
８０質量％以下であり、７０質量％以下、６０質量％以下、５０質量％以下、４０質量％以下、３０質量％以下、２０質量％以下、又は１５質量％以下である、トレハロース又はその誘導体。
【0051】
＜１６＞
胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現抑制、ＩＬ－３３遺伝子発現抑制、又はフィラグリン産生促進の方法であって、それを必要とする対象にトレハロース又はその誘導体を有効量で投与することを含む、方法。
＜１７＞
対象となる細胞に適用されるトレハロース及びその誘導体の総和の濃度が、トレハロース換算量で、１０ｍｇ／ｍＬ以上であって、好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは３０ｍｇ／ｍＬ以上、更に好ましくは５０ｍｇ／ｍＬ以上、３００ｍｇ／ｍＬ以下であって、好ましくは２００ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは１５０ｍｇ／ｍＬ以下、更に好ましくは１００ｍｇ／ｍＬ以下である、＜１６＞に記載の方法。
胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現抑制、ＩＬ－３３遺伝子発現抑制、又はフィラグリン産生促進の方法であって、それを必要とする対象にトレハロース又はその誘導体を有効量で投与することを含む、方法。
＜１７＞
対象となる細胞に適用されるトレハロース及びその誘導体の総和の濃度が、トレハロース換算量で、１０ｍｇ／ｍＬ以上であって、好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは３０ｍｇ／ｍＬ以上、更に好ましくは５０ｍｇ／ｍＬ以上、３００ｍｇ／ｍＬ以下であって、好ましくは２００ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは１５０ｍｇ／ｍＬ以下、更に好ましくは１００ｍｇ／ｍＬ以下である、＜１６＞に記載の方法。
【0052】
＜１８＞
ＴＳＬＰ関連状態、ＩＬ－３３関連状態、又は皮膚バリア機能低下状態を改善又は予防するための方法であって、それを必要とする対象にトレハロース又はその誘導体を有効量で投与することを含む、方法。
＜１９＞
炎症性皮膚疾患、瘢痕、又は皮膚のひび割れ若しくはあかぎれの処置又は予防のための方法であって、それを必要とする対象にトレハロース又はその誘導体を有効量で投与することを含む、方法。
＜２０＞
製剤の塗布による１０ｃｍ２当たりの１回の投与量は、トレハロース換算量で、０．１ｍｇ以上であって、好ましくは１ｍｇ以上、より好ましくは５ｍｇ以上、更に好ましくは１０ｍｇ以上、更に好ましくは１００ｍｇ以上、５，０００ｍｇ以下であって、好ましくは１，０００ｍｇ以下、より好ましくは５００ｍｇ以下、である、＜１８＞又は＜１９＞に記載の方法。
＜２１＞
前記処置又は予防が、胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現抑制、ＩＬ－３３遺伝子発現抑制、又はフィラグリン産生促進によって行われる、＜１８＞～＜２０＞のいずれか１に記載の方法。
ＴＳＬＰ関連状態、ＩＬ－３３関連状態、又は皮膚バリア機能低下状態を改善又は予防するための方法であって、それを必要とする対象にトレハロース又はその誘導体を有効量で投与することを含む、方法。
＜１９＞
炎症性皮膚疾患、瘢痕、又は皮膚のひび割れ若しくはあかぎれの処置又は予防のための方法であって、それを必要とする対象にトレハロース又はその誘導体を有効量で投与することを含む、方法。
＜２０＞
製剤の塗布による１０ｃｍ２当たりの１回の投与量は、トレハロース換算量で、０．１ｍｇ以上であって、好ましくは１ｍｇ以上、より好ましくは５ｍｇ以上、更に好ましくは１０ｍｇ以上、更に好ましくは１００ｍｇ以上、５，０００ｍｇ以下であって、好ましくは１，０００ｍｇ以下、より好ましくは５００ｍｇ以下、である、＜１８＞又は＜１９＞に記載の方法。
＜２１＞
前記処置又は予防が、胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現抑制、ＩＬ－３３遺伝子発現抑制、又はフィラグリン産生促進によって行われる、＜１８＞～＜２０＞のいずれか１に記載の方法。
【0053】
＜２２＞
胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現抑制用、ＩＬ－３３遺伝子発現抑制用、又はフィラグリン産生促進用の医薬を製造するための、トレハロース又はその誘導体の使用。
＜２３＞
炎症性皮膚疾患、瘢痕、又は皮膚のひび割れ若しくはあかぎれの処置又は予防用の医薬を製造するための、トレハロース又はその誘導体の使用。
胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現抑制用、ＩＬ－３３遺伝子発現抑制用、又はフィラグリン産生促進用の医薬を製造するための、トレハロース又はその誘導体の使用。
＜２３＞
炎症性皮膚疾患、瘢痕、又は皮膚のひび割れ若しくはあかぎれの処置又は予防用の医薬を製造するための、トレハロース又はその誘導体の使用。
【実施例】
【0054】
［試験例１．トレハロースの遺伝子発現に対する効果の検証］
下記のように、正常ヒト皮膚上皮細胞を用いて、トレハロースによる遺伝子発現に与える効果をｉｎ ｖｉｔｒｏで検証した。
下記のように、正常ヒト皮膚上皮細胞を用いて、トレハロースによる遺伝子発現に与える効果をｉｎ ｖｉｔｒｏで検証した。
【0055】
（方法）
（１）ＭＣＤＢ Ｔｙｐｅ－ＩＩ培地（特許第３０６６６２４号公報の増殖培地２）に対して、６．６ｇ／Ｌ ＨＥＰＥＳ、０．０６ｍＭ ＣａＣｌ２、１００ｍｇ／Ｌカナマイシン、１．２ｇ／Ｌ ＮａＨＣＯ３、０．１μＭ インスリン、１００μＭモノエタノールアミン、１００μＭ ｏ－ホスホエタノールアミン、０．５μｇ／ｍＬヒドロコルチゾン、５０ｍｇタンパク質／ｍＬウシ脳視床下部抽出液（ＢＨＥ）を含有する培地（ｐＨ７．２）を調製した。正常ヒト皮膚上皮細胞（ＮＨＫ）を、前記培地中で、コンフルエントになるまで３７℃で単層培養した。
（２）（１）の培地を、０、３０又は１００ｍｇ／ｍＬのトレハロースを含有する培地に置換して、３７℃で４８時間インキュベートした。
（３）各条件の細胞を回収し、RNeasy Mini Kit（QIAGEN社製）を用いてｍＲＮＡを抽出した。ｍＲＮＡからiScript cDNA Synthesis kit（B10-RAD社製）を用いてｃＤＮＡを調製した。各処理はそれぞれのマニュアルに従って行った。
（４）（３）で得られたｃＤＮＡに対して、ＴＳＬＰ、フィラグリン、及びＩＬ－３３遺伝子に対するＴａｑＭａｎ ＰＣＲ用プライマー（Thermo fisher Scientific社製、プライマーコード：Hs00263639-m1（TSLP）、Hs00856927-g1（フィラグリン）、Hs04931857-m1（IL-33））を用いて、定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）を行った。反応には、Fast Start Universl Probe Master (Rox)（Roche社製）、StepOnePlue Real time PCR system（Applied Biosystems社製）を用いた。各条件で用いたサンプル数は３であった。
（１）ＭＣＤＢ Ｔｙｐｅ－ＩＩ培地（特許第３０６６６２４号公報の増殖培地２）に対して、６．６ｇ／Ｌ ＨＥＰＥＳ、０．０６ｍＭ ＣａＣｌ２、１００ｍｇ／Ｌカナマイシン、１．２ｇ／Ｌ ＮａＨＣＯ３、０．１μＭ インスリン、１００μＭモノエタノールアミン、１００μＭ ｏ－ホスホエタノールアミン、０．５μｇ／ｍＬヒドロコルチゾン、５０ｍｇタンパク質／ｍＬウシ脳視床下部抽出液（ＢＨＥ）を含有する培地（ｐＨ７．２）を調製した。正常ヒト皮膚上皮細胞（ＮＨＫ）を、前記培地中で、コンフルエントになるまで３７℃で単層培養した。
（２）（１）の培地を、０、３０又は１００ｍｇ／ｍＬのトレハロースを含有する培地に置換して、３７℃で４８時間インキュベートした。
（３）各条件の細胞を回収し、RNeasy Mini Kit（QIAGEN社製）を用いてｍＲＮＡを抽出した。ｍＲＮＡからiScript cDNA Synthesis kit（B10-RAD社製）を用いてｃＤＮＡを調製した。各処理はそれぞれのマニュアルに従って行った。
（４）（３）で得られたｃＤＮＡに対して、ＴＳＬＰ、フィラグリン、及びＩＬ－３３遺伝子に対するＴａｑＭａｎ ＰＣＲ用プライマー（Thermo fisher Scientific社製、プライマーコード：Hs00263639-m1（TSLP）、Hs00856927-g1（フィラグリン）、Hs04931857-m1（IL-33））を用いて、定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）を行った。反応には、Fast Start Universl Probe Master (Rox)（Roche社製）、StepOnePlue Real time PCR system（Applied Biosystems社製）を用いた。各条件で用いたサンプル数は３であった。
【0056】
（結果）
ｑＰＣＲの結果を図１に示す。３０ｍｇ／ｍＬ又は１００ｍｇ／ｍＬトレハロースで処理した場合、トレハロースなしの対照（vehicle）に比べてＴＳＬＰ遺伝子及びＩＬ－３３遺伝子のｍＲＮＡ発現量が顕著に減少した。
また、フィラグリン遺伝子については、１００ｍｇ／ｍＬトレハロース処理によってｍＲＮＡ発現量が顕著に増加した。３０ｍｇ／ｍＬトレハロースで処理した場合にも、トレハロースなしの培地で処理した場合に対してフィラグリン遺伝子のｍＲＮＡの発現量が５倍程度に増加した。
ｑＰＣＲの結果を図１に示す。３０ｍｇ／ｍＬ又は１００ｍｇ／ｍＬトレハロースで処理した場合、トレハロースなしの対照（vehicle）に比べてＴＳＬＰ遺伝子及びＩＬ－３３遺伝子のｍＲＮＡ発現量が顕著に減少した。
また、フィラグリン遺伝子については、１００ｍｇ／ｍＬトレハロース処理によってｍＲＮＡ発現量が顕著に増加した。３０ｍｇ／ｍＬトレハロースで処理した場合にも、トレハロースなしの培地で処理した場合に対してフィラグリン遺伝子のｍＲＮＡの発現量が５倍程度に増加した。
【0057】
以上から、トレハロースは皮膚上皮細胞のＴＳＬＰ遺伝子及びＩＬ－３３遺伝子の発現を抑制し、またフィラグリン遺伝子の発現を促進することが明らかとなった。
【0058】
［試験例２．トレハロースのフィラグリン産生促進効果の検証］
下記のように、皮膚組織のｉｎ ｖｉｔｒｏモデルである三次元培養皮膚に対して、トレハロースを含有するクリーム剤を塗布して、そのフィラグリン産生効果を検証した。
下記のように、皮膚組織のｉｎ ｖｉｔｒｏモデルである三次元培養皮膚に対して、トレハロースを含有するクリーム剤を塗布して、そのフィラグリン産生効果を検証した。
【0059】
（方法）
＜１．三次元培養皮膚の作製＞
（１）まず、以下の表１の組成でゲル溶液Ｉを作製した。
＜１．三次元培養皮膚の作製＞
（１）まず、以下の表１の組成でゲル溶液Ｉを作製した。
【0060】
【表1】
【0061】
（２）続いて、得られたゲル約１ｍＬをセルカルチャーインサートであるトランズウェル－コルコラーゲンコートインサート（カタログ番号： ３４９２、Costar社製；ポアサイズ：３.０μｍ、表面積：４．６７ｃｍ２）に注ぎ、インキュベーターに５分以上静置した。５×１０５個／ｍＬの細胞密度で正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ、Cambrex社製）を懸濁した、１０ｖ／ｖ％ＦＣＳ及び１ｖ／ｖ％ＡＢＡＭ（Antibiotics-Antimycotic solution, 100x，ThermoFisher Scientific社製）を含むＤＭＥＭ５ｍＬを、２９ｍＬのゲル溶液Ｉに加えた。この細胞を含むゲル溶液約３．５ｍＬを上記セルカルチャーインサートに加え、３７℃インキュベーターに３０分間静置してゲル化した。
【0062】
（３）次に、上記のＮＨＤＦを含むコラーゲンゲル（層状の真皮細胞構造体）を、５０μｇ／ｍｌアスコルビン酸、１０ｖ／ｖ％ＦＣＳ、１ｖ／ｖ％ＡＢＡＭを含むＤＭＥＭ培地を用いて５日間前培養した後、コラーゲンゲル表面にＭＣＤＢ培地に懸濁したヒト正常皮膚上皮細胞を１．２８×１０５個／ｃｍ２となるように播種し、セルカルチャーインサートの外液及びインサート内にＭＣＤＢ Ｔｙｐｅ－ＩＩ培地（特許第３０６６６２４号公報の増殖培地２）とＥＧＭを等量混ぜた培地を加えて、３７℃で２日間培養した。なお、ＥＧＭの組成は表２のとおりである。
【0063】
【表2】
【0064】
（４）角化培地（ＣＭ培地）に交換し、セルカルチャーインサートの多孔質膜が角化培地の気液界面に位置するようにセルカルチャーインサートを配置した。その状態で３７℃、７～１４日間気液界面培養することにより分化誘導を行い、三次元培養皮膚を得た。なお、培養開始から２日ごとに培地交換を行った。なお、ＣＭ培地の組成は表３のとおりである。
【0065】
【表3】
【0066】
＜２．培養皮膚の処置＞
（５）塗布用のサンプルとして、基剤にVanicream Moisturizing Skin Cream（Vanicream社製）を使用し、基剤のみのクリーム（ビヒクル）、トレハロースを１００ｍｇ／ｍＬ含有するクリーム、及びヘパリン類似物質（Heparinoid）を３０ｍｇ／ｍＬ含有するクリームを調製した。これら３種類のクリーム１００ｍｇを、（４）で得られた三次元培養皮膚の表皮上（面積：４．６７ｃｍ２）に塗布し、（４）と同じ培地で、さらに３７℃１週間インキュベートした。
（５）塗布用のサンプルとして、基剤にVanicream Moisturizing Skin Cream（Vanicream社製）を使用し、基剤のみのクリーム（ビヒクル）、トレハロースを１００ｍｇ／ｍＬ含有するクリーム、及びヘパリン類似物質（Heparinoid）を３０ｍｇ／ｍＬ含有するクリームを調製した。これら３種類のクリーム１００ｍｇを、（４）で得られた三次元培養皮膚の表皮上（面積：４．６７ｃｍ２）に塗布し、（４）と同じ培地で、さらに３７℃１週間インキュベートした。
【0067】
＜３．培養皮膚の染色＞
（６）（５）で得られた三次元培養皮膚の組織切片を作製した。得られた組織切片を常法によりヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）染色を行った。また、得られた組織切片に、一次抗体として抗フィラグリン抗体（抗FillagrinマウスIgG抗体(AKH1)、Santa Cruz社製、製品番号sc-66192）を用いて、フィラグリン染色を行った。
（６）（５）で得られた三次元培養皮膚の組織切片を作製した。得られた組織切片を常法によりヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）染色を行った。また、得られた組織切片に、一次抗体として抗フィラグリン抗体（抗FillagrinマウスIgG抗体(AKH1)、Santa Cruz社製、製品番号sc-66192）を用いて、フィラグリン染色を行った。
【0068】
（結果）
得られたそれぞれの三次元培養皮膚の組織切片の染色像を、図２に示した。フィラグリン染色像に示されるように、１００ｍｇ／ｍＬトレハロース含有クリームで処理した場合、３０ｍｇ／ｍＬヘパリン類似物質で処置を行った場合やビヒクルと比べて、フィラグリンの層の厚みが増し、またフィラグリン量が増加していることが分かった。従って、トレハロースが表皮組織のフィラグリン量を増加させることが明らかとなった。
得られたそれぞれの三次元培養皮膚の組織切片の染色像を、図２に示した。フィラグリン染色像に示されるように、１００ｍｇ／ｍＬトレハロース含有クリームで処理した場合、３０ｍｇ／ｍＬヘパリン類似物質で処置を行った場合やビヒクルと比べて、フィラグリンの層の厚みが増し、またフィラグリン量が増加していることが分かった。従って、トレハロースが表皮組織のフィラグリン量を増加させることが明らかとなった。
【0069】
［試験例３．皮膚病変に対する効果の検証（ヒトを対象とした評価）］
以下では、塗布剤として、Gauglitzらの総説（Molecular Medicine, 2011, Vol.17, No.1-2, p.113-125）のSilicone gel sheetingに類似したゲルにトレハロースを添加し、患者に処置を行った例を示す。具体的には、塗布剤として、１０％トレハロースジェル（トレハロースを終濃度１００ｍｇ／ｍＬとなるように、アイ・ティー・オー社製のＩＴＯジェルベースに加え、１０００ｒｐｍの撹拌機で混合したもの）を用いた。当該ジェルは、水、グリセリン、カルボマー、ポリアクリル酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベンを含有する。
以下では、塗布剤として、Gauglitzらの総説（Molecular Medicine, 2011, Vol.17, No.1-2, p.113-125）のSilicone gel sheetingに類似したゲルにトレハロースを添加し、患者に処置を行った例を示す。具体的には、塗布剤として、１０％トレハロースジェル（トレハロースを終濃度１００ｍｇ／ｍＬとなるように、アイ・ティー・オー社製のＩＴＯジェルベースに加え、１０００ｒｐｍの撹拌機で混合したもの）を用いた。当該ジェルは、水、グリセリン、カルボマー、ポリアクリル酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベンを含有する。
【0070】
（１．瘢痕に対する効果の検証）
表４に記載の患者の瘢痕部に、１０％トレハロースジェルを、１日１回入浴後に適量（約１～約１０ｍｇ／ｃｍ２）塗布してもらった。塗布後に患部はラップで覆われ、固定された。処置前及び表４に記載する処置後の各時点の瘢痕の状態を、瘢痕・ケロイド治療研究会が定めるガイドラインであるＪＳＷ Ｓｃａｒ Ｓｃａｌｅ ２０１１に従ってスコア化した。処方及びスコア付けは、患者の同意を得て医師が行った。結果を同じ表４に示した。また、症例１及び３の瘢痕の経過を示す写真を図３に示した。トレハロース含有製剤の塗布により、いずれの症例においても、瘢痕の状態が通常よりも速やかに改善していた。
表４に記載の患者の瘢痕部に、１０％トレハロースジェルを、１日１回入浴後に適量（約１～約１０ｍｇ／ｃｍ２）塗布してもらった。塗布後に患部はラップで覆われ、固定された。処置前及び表４に記載する処置後の各時点の瘢痕の状態を、瘢痕・ケロイド治療研究会が定めるガイドラインであるＪＳＷ Ｓｃａｒ Ｓｃａｌｅ ２０１１に従ってスコア化した。処方及びスコア付けは、患者の同意を得て医師が行った。結果を同じ表４に示した。また、症例１及び３の瘢痕の経過を示す写真を図３に示した。トレハロース含有製剤の塗布により、いずれの症例においても、瘢痕の状態が通常よりも速やかに改善していた。
【0071】
【表4】
【0072】
ＴＳＬＰは、瘢痕組織で発現量が増加し、瘢痕組織への線維芽細胞の浸潤を増加させることが示唆されている（Journal of Investigative Dermatology, Vol. 136, No. 2, 507-515 (2016)）。試験例１の結果を考慮すると、トレハロースがＴＳＬＰの発現を抑制することによって、線維芽細胞が瘢痕組織へ浸潤するのを抑制し、その結果瘢痕組織の線維化を抑制したと推察される。
【0073】
（２．炎症性皮膚疾患に対する効果の検証）
表５に記載の患者の患部に、１０％トレハロースジェルを、各症例で示した回数で、適量（約１～約１０ｍｇ／ｃｍ２）を単純塗布してもらった。処方及び評価は、患者又は保護者の同意を得て医師が行った。処置後の患部の評価結果を、同じ表５に記載した。また、症例７の経過を示す写真を図４に示した。上記症例の皮膚の炎症は、保湿のみでは回復しないレベルのものであったが、１０％トレハロースジェルの塗布により、いずれの症例も症状が顕著に改善していた。
表５に記載の患者の患部に、１０％トレハロースジェルを、各症例で示した回数で、適量（約１～約１０ｍｇ／ｃｍ２）を単純塗布してもらった。処方及び評価は、患者又は保護者の同意を得て医師が行った。処置後の患部の評価結果を、同じ表５に記載した。また、症例７の経過を示す写真を図４に示した。上記症例の皮膚の炎症は、保湿のみでは回復しないレベルのものであったが、１０％トレハロースジェルの塗布により、いずれの症例も症状が顕著に改善していた。
【0074】
【表5】
【0075】
上記結果と試験例１及び２の結果を合わせて考慮すると、トレハロースがＴＳＬＰ遺伝子及びＩＬ－３３遺伝子の発現抑制によって皮膚の炎症を抑えたと推察される。さらに、トレハロースがフィラグリン産生を促進した結果、皮膚バリア機能が改善し、皮膚の乾燥及び刺激因子の侵入による炎症悪化を防いだものと推察される。
【0076】
（３．表皮の荒れに対する効果の検証）
両手指先に同程度のひび割れが見られた２名（症例８：５０代女性、症例９：３歳男性）を対象とした。症例８では、１日１回（夜）、対象の右親指は上記と同じ１０％トレハロースジェルを塗布した後ラップで覆い、対象の左親指は白色ワセリン（商品名：プロペト）を塗布した後ラップで覆ってもらった。日中は、両手ともに白色ワセリンを塗布してもらった。症例９では、対象の右手には上記と同じ１０％トレハロースジェルを適量塗布した後、白色ワセリンを塗布してもらった。対象の左手には白色ワセリンのみを適量塗布してもらった。これらの塗布は、毎日就寝前１回とした。日中は両手ともに０．３％ヘパリン類似物質油性クリームを塗布してもらった。処方及び評価は、患者又は保護者の同意を得て医師が行った。
両手指先に同程度のひび割れが見られた２名（症例８：５０代女性、症例９：３歳男性）を対象とした。症例８では、１日１回（夜）、対象の右親指は上記と同じ１０％トレハロースジェルを塗布した後ラップで覆い、対象の左親指は白色ワセリン（商品名：プロペト）を塗布した後ラップで覆ってもらった。日中は、両手ともに白色ワセリンを塗布してもらった。症例９では、対象の右手には上記と同じ１０％トレハロースジェルを適量塗布した後、白色ワセリンを塗布してもらった。対象の左手には白色ワセリンのみを適量塗布してもらった。これらの塗布は、毎日就寝前１回とした。日中は両手ともに０．３％ヘパリン類似物質油性クリームを塗布してもらった。処方及び評価は、患者又は保護者の同意を得て医師が行った。
【0077】
その結果、症例８では、処置から２週間後に１０％トレハロースジェルで処置をした右手側のひび割れはほとんど見られなかったが、対照の左手側にはひび割れが残っていた。また、症例９では、処置５日後に同様に右手側のひび割れはほぼ閉塞したが、対照の左手側はひび割れが顕著に残っていた（図５）。ワセリンには保湿効果があることから、トレハロースによるひび割れの状態の改善は、保湿以外の効果も寄与しているといえる。
【0078】
上記結果に試験例１及び２の結果を合わせて考慮すると、トレハロースのフィラグリン産生促進効果によってバリア機能が改善して皮膚の乾燥が抑えられ、最終的にひび割れの状態が改善したものと推察される。さらに、トレハロースのＴＳＬＰ遺伝子及びＩＬ－３３遺伝子発現の抑制によるひび割れ部分の炎症抑制効果もまた、ひび割れの状態の改善に寄与したものと推察される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
