特許 7398156 ＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位を標的とするトリアロマティック化合物のクラスおよびその応用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-12-06

(45)【発行日】2023-12-14

(54)【発明の名称】ＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位を標的とするトリアロマティック化合物のクラスおよびその応用

(51)【国際特許分類】

   C07D 413/14 20060101AFI20231207BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20231207BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20231207BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20231207BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20231207BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20231207BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20231207BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231207BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20231207BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20231207BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20231207BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20231207BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20231207BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20231207BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20231207BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20231207BHJP

【ＦＩ】

C07D413/14 CSP

A61K31/497

A61P1/04

A61P11/00

A61P13/12

A61P29/00 101

A61P29/00

A61P17/06

A61P35/00

A61P35/02

A61P35/04

A61K9/20

A61K9/48

A61K9/08

A61K9/10

A61K9/14

A61K9/12

【請求項の数】 17

(21)【出願番号】P 2022506480

(86)(22)【出願日】2020-07-16

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-10-03

(86)【国際出願番号】 CN2020102461

(87)【国際公開番号】W WO2021017880

(87)【国際公開日】2021-02-04

【審査請求日】2022-03-31

(31)【優先権主張番号】201910698892.X

(32)【優先日】2019-07-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】520186015

【氏名又は名称】シャンハイ ユーヤオ バイオテック リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＹＵＹＡＯ ＢＩＯＴＥＣＨ ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ １００１，Ｂｕｉｌｄｉｎｇ １，Ｎｏ．５８，Ｔａｎｚｈｕ Ｒｏａｄ，Ｍｉｎｈａｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１１００，Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】100102842

【弁理士】

【氏名又は名称】葛和 清司

(72)【発明者】

【氏名】チェン，イーフア

(72)【発明者】

【氏名】チョウ，ウェンボー

(72)【発明者】

【氏名】チェン，フアン

(72)【発明者】

【氏名】イー，チェンファン

(72)【発明者】

【氏名】パン，シウフェン

(72)【発明者】

【氏名】リウ，ミンヤオ

【審査官】水島 英一郎

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１１－５０２１１５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１０－２７５３０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５２６４７８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位を標的とする化合物または薬学的に許容される塩であって、
化合物は式（ＩＩ）で表される化合物である：

【化1】

ここで、
芳香環

【化1-1】

は、フェニルおよびピリジルから選択され、
芳香環

【化2】

は、１，３，４－オキサジアゾリル、および１，２，４－オキサジアゾリルから選択され、
芳香環

【化3】

は、フェニル、ピリジル、ピラジニルから選択され、
Ｇは、それぞれ独立して、ＮＨ、ＮＲ^２、ＯまたはＳのうちの一つから選択され、
ＬはＮＨまたはＮＲ^２であり、
Ｒ^１は、水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ）、ヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_１―８アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_２―８アルケニル基（ａｌｋｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_２―８アルキニル基（ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_３―８シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、３～８員複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_５―１０アリール基（ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、５～１０員ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_１―６アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_３―８シクロアルコキシ基（ｃｙｃｌｏａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、―Ｓ（Ｏ）ｐＲ^４、―Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、―Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、―ＮＲ^５Ｒ^６および―Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６からなる群から選択され、ここで、前記５～１０員ヘテロアリール基は、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、ヒドロキシル基、シアノ基（ｃｙａｎｏ ｇｒｏｕｐ）、ニトロ基（ｎｉｔｒｏ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_１―８アルキル基、Ｃ_２―８アルケニル基、Ｃ_２―８アルキニル基、Ｃ_３―８シクロアルキル基、３～８員複素環式アリール基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_５―１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―８シクロアルコキシ基、―Ｓ（Ｏ）ｐＲ^４、―Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、―Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、―ＮＲ^５Ｒ^６および―Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、およびここで、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素およびＣ_１―４アルキル基からなる群から選択され、ｐは０、１または２である、または、Ｒ^１は、－Ｆ、－ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、および－ＯＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ^２は、水素、ヒドロキシル基、フェニル基、Ｃ_１―８アルキル基、Ｃ_２―８アルケニル基、Ｃ_２―８アルキニル基、Ｃ_３―８シクロアルキル基、３～８員複素環基、Ｃ_５―１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―８シクロアルコキシ基、―Ｓ（Ｏ）ｐＲ^４、―Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、―Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、―ＮＲ^５Ｒ^６または―Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６から選択され、ここで、任意選択で、前記５～１０員ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１―８アルキル基、Ｃ_２―８アルケニル基、Ｃ_２―８アルキニル基、Ｃ_３―８シクロアルキル基、３～８員複素環式アリール基、Ｃ_５―１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―８シクロアルコキシ基、―Ｓ（Ｏ）ｐＲ^４、―Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、―Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、―ＮＲ^５Ｒ^６または―Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、ここで、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１―４アルキル基であり、ｐは０、１または２であり、
Ｒ^３は、水素、ヒドロキシル基、フェニル基、Ｃ_１―８アルキル基、Ｃ_２―８アルケニル基、Ｃ_２―８アルキニル基、Ｃ_３―８シクロアルキル基、３～８員複素環基、Ｃ_５―１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―８シクロアルコキシ基、―Ｓ（Ｏ）ｐＲ^４、―Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、―Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、―ＮＲ^５Ｒ^６または―Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６から選択され、ここで、任意選択で、前記５～１０員ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１―８アルキル基、Ｃ_２―８アルケニル基、Ｃ_２―８アルキニル基、Ｃ_３―８シクロアルキル基、３～８員複素環式アリール基、Ｃ_５―１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―８シクロアルコキシ基、―Ｓ（Ｏ）ｐＲ^４、―Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、―Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、―ＮＲ^５Ｒ^６または―Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、ここで、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１―４アルキル基であり、ｐは０、１または２である、または、Ｒ^３は、

【化4】

からなる群から選択される、
ことを特徴とする、前記ＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位を標的とするトリアロマティック化合物または薬学的に許容される塩

【請求項2】

請求項１に記載のＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位を標的とする化合物または薬学的に許容される塩であって、
ＧがＯであり、
ＬがＮＨまたはＮＲ^２であり、
Ｒ^１は、水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１―８アルキル基、Ｃ_３―８シクロアルキル基、３～８員複素環基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―８シクロアルコキシ基からなる群から選択され、または、－Ｆ、－ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、および－ＯＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ^２は、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_２－８アルケニル、Ｃ_２－８アルキニル、Ｃ_３－８シクロアルキル、３－８員ヘテロシクリル、Ｃ_５－１０アリール、５－１０員ヘテロアリール、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－８シクロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６からなる群から選択され、ここでＲ^４およびＲ^６は、それぞれ独立して水素およびＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１－８アルキル、

【化5】

からなる群から選択される、
特徴とする、請求項１に記載のＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位を標的とする化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項3】

前記式（ＩＩ）で表される化合物が、式（ＩＩＩ）に示されたとおりであり、

【化6】

ここで、
芳香環

【化7】

は、１，３，４－オキサジアゾリル、および１，２，４－オキサジアゾリルから選択されることを特徴とする
請求項１または２に記載のＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位を標的とする化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項4】

前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）に示されたとおりである、

【化8】

請求項１または２に記載のＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位を標的とする化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項5】

前記式（ＩI）の化合物が、式（Ｖ）に示されたとおりである、

【化9】

請求項１または２に記載のＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位を標的とするトリアロマティック化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項6】

１―メチル―（６―（（５―（３―フェニル―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（４―フルオロフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（２―フルオロフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（３―フルオロフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（４―メトキシフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（２―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（３―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（２―メトキシフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（３―メトキシフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（４―クロロフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（４―ブロモフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメトキシ）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（１―エチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（１―プロピル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（１―アリル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（１―（２―メトキシエチル）―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
２―メチル―１―（２―（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―カルボニル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―１―イル）プロパン―１―オン、
２―（２―（４―（４―（２，２，２―トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―カルボニル―６―（（５―（３―（４―トリフルオロメチル）フェニル―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピリジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―１―イル）酢酸メチル、
２―（２―（４―（４―（２，２，２―トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―カルボニル―６―（（５―（３―（４―トリフルオロメチル）フェニル―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピリジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―１―イル）酢酸エチル、
（１―ベンジル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（４―ベンジルピペラジン―１―イル）（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）メタノン、
（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（３―メチルベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―メチルベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（４―（４―フルオロベンジル）ピペラジン―１―イル）（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）メタノン、
（４―（４―クロロベンジル）ピペラジン―１―イル）（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）メタノン、
（４―（４―ブロモベンジル）ピペラジン―１―イル）（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）メタノン、
（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（３―（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（４―（４―メトキシベンジル）ピペラジン―１―イル）（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）メタノン、
（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（３―（２，２，２，―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（２―（２，２，２，―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―メチルピペラジン―１―イル）メタノン、
（４―エチルピペラジン―１―イル）（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）メタノン、
（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―プロピルピペラジン―１―イル）メタノン、
２―（４―（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―カルボニル）ピペラジン―１―イル）酢酸メチル、
２―クロロ―１―（４―（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―カルボニル）ピペラジン―１―イル）エタノン、および
（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン―１―イル）メタノンからなる群から選択される
ＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位を標的とする化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項7】

医薬組成物であって、
請求項１～６のいずれか１項に記載のＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位を標的とする化合物または薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容されるベクターを含むことを特徴とする、前記医薬組成物。

【請求項8】

前記医薬組成物は、第２の薬剤をさらに含むことを特徴とする
請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記第２の薬剤は、癌、腎線維症、肺線維症、関節リウマチ、乾癬、紅斑性狼瘡、炎症性肺疾患および炎症性腸疾患を予防および／または治療するために使用されることを特徴とする
請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

ＳＴＡＴ３阻害剤であって、
請求項１～６のいずれか１項に記載のＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位を標的とするトリアロマティック化合物または薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする、前記ＳＴＡＴ３阻害剤。

【請求項11】

ＳＴＡＴ３阻害剤の調製における、請求項１～６のいずれか１項に記載のＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位を標的とする化合物または薬学的に許容される塩、または請求項７に記載の医薬組成物の使用。

【請求項12】

ＳＴＡＴ３のリン酸化を阻害し、ＳＴＡＴ３の転写活性およびミトコンドリアの酸化的リン酸化を阻害するための阻害剤の調製における、請求項１～６のいずれか１項に記載のＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位を標的とするトリアロマティック化合物または薬学的に許容される塩、または請求項７に記載の医薬組成物の使用。

【請求項13】

ＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位の活性化によって引き起こされるか、または調節される疾患を予防または治療するための薬物の調製における、請求項１～６のいずれか１項に記載のＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位を標的とするトリアロマティック化合物または薬学的に許容される塩、または請求項７に記載の医薬組成物の使用。

【請求項14】

前記トリアロマティック化合物または薬学的に許容される塩、または医薬組成物は、癌細胞の増殖、成長、移動、浸潤、クローン形成および転移を阻害し、癌細胞のアポトーシスを促進し、および／または腫瘍患者の生存期間を延長する、またはそれらの組み合わせのために使用されることを特徴とする
請求項１３に記載の使用。

【請求項15】

前記疾患は、星状神経膠腫、悪性髄芽腫、芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、小児脳腫瘍、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫、成人脳腫瘍、上顎洞がん、鼻咽頭がん、中咽頭がん、喉頭咽頭がん、喉頭がん、口腔がん、唇がん、舌がん、耳下腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫、中皮腫、食道がん、肝がん、原発性肝がん、胆嚢がん、胆管がん、胃がん、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、膵臓がん、膵臓内分泌腫瘍、陰茎がん、腎骨盤・尿管がん、腎細胞がん、精巣腫瘍、前立腺がん、膀胱がん、ウイルムス腫瘍、尿路上皮がん、外陰部がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、子宮肉腫、絨毛がん、膣がん、乳がん、卵巣がん、卵巣芽細胞腫、成人および小児の軟部肉腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、副腎皮質がん、甲状腺がん、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、形質細胞腫瘍、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、悪性黒色腫、扁平上皮がん、基底細胞がん、菌状息肉腫、上記腫瘍および癌の転移病変からなる群から選択されることを特徴とする
請求項１４に記載の使用。

【請求項16】

ＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位の活性化に関連する疾患を予防および／または治療するための使用のための、
必要とする個体に有効量の請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物または請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記疾患は、星状神経膠腫、悪性髄芽腫、芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、小児脳腫瘍、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫、成人脳腫瘍、上顎洞がん、鼻咽頭がん、中咽頭がん、喉頭咽頭がん、喉頭がん、口腔がん、唇がん、舌がん、耳下腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫、中皮腫、食道がん、肝がん、原発性肝がん、胆嚢がん、胆管がん、胃がん、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、膵臓がん、膵臓内分泌腫瘍、陰茎がん、腎骨盤・尿管がん、腎細胞がん、精巣腫瘍、前立腺がん、膀胱がん、ウイルムス腫瘍、尿路上皮がん、外陰部がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、子宮肉腫、絨毛がん、膣がん、乳がん、卵巣がん、卵巣芽細胞腫、成人および小児の軟部肉腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、副腎皮質がん、甲状腺がん、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、形質細胞腫瘍、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、悪性黒色腫、扁平上皮がん、基底細胞がん、菌状息肉腫、上記腫瘍および癌の転移病変からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬技術の分野に関し、具体的には、ＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位の阻害を特異的に標的とする、非常に効率的で新規なトリアロマティック化合物のクラスおよび関連類似体、ならびに様々な悪性腫瘍および腫瘍転移の関連疾患を治療するための薬物の調製における当該化合物のクラスまたはこの化合物のクラスを含む医薬組成物の応用に関する。

【背景技術】

【0002】

ミトコンドリアは、細胞内のエネルギーおよび代謝産物の工場であり、体の生命活動を維持するための重要な部分である。通常の生理学的状況下で、体は、ミトコンドリアの酸化的リン酸化を介して、エネルギーおよび代謝産物を提供するが、このプロセスは、主に腫瘍細胞の解糖によって達成される。最近の研究では、腫瘍細胞のミトコンドリアの酸化的リン酸化も解糖プロセス（好気性解糖）にも関与していることが分かり、同時に、腫瘍細胞の癌遺伝子の突然変異および耐性のプロセスにより、酸化的リン酸化のレベルが上昇する可能性がある。基礎研究におけるこれらの突破により、ミトコンドリアの酸化的リン酸化を標的とすることで、腫瘍を治療することが可能になる（Ａｓｈｔｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２０１８）。最近の文書は、ミトコンドリアの酸化的リン酸化の最初の高親和性阻害剤であるＩＡＣＳ―０１０７５９を報告し、それは、主に呼吸鎖複合体１を直接標的とすることによって、ミトコンドリアの酸化的リン酸化機能を阻害する。現在、ＩＡＣＳ―０１０７５９は、血液膠腫および神経膠腫（Ｍｏｌｉｎａ ｅｔ ａｌ．、ＮａｔＭｅｄ．、２０１８）、肺がんおよびＳＷＩ／ＳＮＦ突然変異癌細胞（Ｌｉｓｓａｎｕ Ｄｅｒｉｂｅ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔ Ｍｅｄ．、２０１８）、耐性マントル細胞リンパ腫（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．、Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．、２０１９）、脳転移を伴う耐性黒色素瘤（Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．、２０１９）において、強力な抗腫瘍効果を示す。当該化合物は現在臨床第一段階に入っているが、同時に、ＩＡＣＳ―０１０７５９の発見者は、当該化合物が２５ｍｇ／ｋｇの投与量のモデルマウスで非常に不耐性であり、投与群のすべてのマウスが全部死亡したことも報告し、このような毒性は、主に呼吸鎖複合体１を直接標的とする当該化合物がミトコンドリアの酸化的リン酸化を阻害することによるものと推測され、従って、研究者らは、ミトコンドリアの呼吸鎖複合体１を間接的に阻害し、ミトコンドリアの酸化的リン酸化を標的することにより、優れた抗腫瘍効果を発揮する同時に候補化合物の潜在的毒性を低減する、新しいクラスの化合物を研究できるかどうかを提案した。

【0003】

ＳＴＡＴ３は、ＳＴＡＴＳファミリーで様々な腫瘍の発生および発症に密接に牽連する癌遺伝子であり、ここで、多くの文書では、持続的に活性化されたＳＴＡＴ３が腫瘍の予後不良に関連することが報告された。ＳＴＡＴ３の活性化は、主にＣ末端転写活性化ドメイン７０５位置のチロシン（ＳＴＡＴ３^Ｙ７０５）および７２７位置のセリン（ＳＴＡＴ３^Ｓ７２７）の二つの部位のリン酸化に依存し、ここで、ＳＴＡＴ３^Ｙ７０５部位は、主に古典的なＳＴＡＴ３シグナル伝達経路を調節して細胞核に入って、抗腫瘍効果（古典的なＳＴＡＴ３シグナル伝達経路）に関与する。Ｓｃｉｅｎｃｅジャーナルは、２００９年に非標準的なＳＴＡＴ３シグナル伝達経路を報告する記事を発表し、ＳＴＡＴ３^Ｓ７２７部位のリン酸化を阻害すると、ミトコンドリアの呼吸鎖複合体１の機能を間接的に阻害することにより、ミトコンドリアの酸化的リン酸化を阻害して抗腫瘍効果を発揮することが報告された。

【0004】

既存のＳＴＡＴ３阻害剤は、主にＳＴＡＴ３古典的なシグナル伝達経路を調節し、ＳＴＡＴ３^Ｙ７０５部位を標的阻害してＳＴＡＴ３の転写活性を阻害するが、臨床結果および関連記事は、そのインビボ抗腫瘍活性がより弱く、応用の見通しが限られていることを示す。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

ミトコンドリアの酸化的リン酸化阻害剤を直接標的とする毒性および副作用を考慮して、本発明の目的は、抗腫瘍薬物の開発のためのＳＴＡＴ３二機能性リン酸化阻害剤として、新規で、安全かつ効率的なトリアロマティック化合物を提案することである。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明は、式（Ｉ）に示される化合物またはその薬学的に許容される塩、代謝産物またはプロドラッグを含む、ＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位を標的とするトリアロマティック化合物を開示し、

【化1】

ここで、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｑ、Ｅ、Ｔ、Ｕ、ＭおよびＫは、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＮＨ、ＮＨ、Ｎ、ＯまたはＳのうちの一つから選択され、
ＧおよびＬは、それぞれ独立して、ＣＨ_２、ＮＨ、ＮＲ^２、ＯまたはＳのうちの一つから選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ）、ヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、フェニル基（ｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_１―８アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_２―８アルケニル基（ａｌｋｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_２―８アルキニル基（ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_３―８シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、３～８員複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_５―１０アリール基（ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、５～１０員ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_１―６アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_３―８シクロアルコキシ基（ｃｙｃｌｏａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、―Ｓ（Ｏ）ｐＲ^４、―Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、―Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、―ＮＲ^５Ｒ^６または―Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６から選択され、ここで、任意選択で、前記５～１０員ヘテロアリール基は、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、ヒドロキシル基、シアノ基（ｃｙａｎｏ ｇｒｏｕｐ）、ニトロ基（ｎｉｔｒｏ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_１―８アルキル基、Ｃ_２―８アルケニル基、Ｃ_２―８アルキニル基、Ｃ_３―８シクロアルキル基、３～８員複素環式アリール基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_５―１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―８シクロアルコキシ基、―Ｓ（Ｏ）ｐＲ^４、―Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、―Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、―ＮＲ^５Ｒ^６または―Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、ここで、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１―４アルキル基であり、ｐは０、１または２である。

【0007】

本発明において、式（Ｉ）の化合物のＧが

【化2】

基の６番目の位置に結合される場合、その構造は、式（ＩＩ）に示されたとおりであり、

【化3】

ここで、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｑ、Ｅ、Ｔ、Ｕ、ＭおよびＫは、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＮＨ、ＮＨ、Ｎ、ＯまたはＳのうちの一つから選択され、
ＧおよびＬは、それぞれ独立して、ＣＨ_２、ＮＨ、ＮＲ^２、ＯまたはＳのうちの一つから選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、フェニル基、Ｃ_１―８アルキル基、Ｃ_２―８アルケニル基、Ｃ_２―８アルキニル基、Ｃ_３―８シクロアルキル基、３～８員複素環基、Ｃ_５―１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―８シクロアルコキシ基、―Ｓ（Ｏ）ｐＲ^４、―Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、―Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、―ＮＲ^５Ｒ^６または―Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６から選択され、ここで、任意選択で、前記５～１０員ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１―８アルキル基、Ｃ_２―８アルケニル基、Ｃ_２―８アルキニル基、Ｃ_３―８シクロアルキル基、３～８員複素環式アリール基、Ｃ_５―１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―８シクロアルコキシ基、―Ｓ（Ｏ）ｐＲ^４、―Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、―Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、―ＮＲ^５Ｒ^６または―Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、ここで、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１―４アルキル基であり、ｐは０、１または２である。

【0008】

本発明の式（ＩＩ）において、トリアロマティック

【化4】

の任意の一つのアロマティックは、それぞれ独立して、フェニル基、ピリジル基（ｐｙｒｉｄｙｌ ｇｒｏｕｐ）、１，２，４―トリアゾリル基（ｔｒｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、１，２，３―トリアゾリル基、１，２，５―トリアゾリル基、１，２，３，４―テトラゾリル基（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チエニル基（ｔｈｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラゾリル基（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラジニル基（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリダジニル基（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリミジニル基（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピロリル基（ｐｙｒｒｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、１，３，４―オキサジアゾリル基（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、１，２，４―オキサジアゾリル基、フラシル基（ｆｕｒａｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イミダゾリル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、フラニル基（ｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、オキサゾリル基（ｏｘａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソオキサゾリル基（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チアゾリル基（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソチアゾリル基（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラニル基（ｐｙｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択されることができる。

【0009】

本発明において、式（ＩＩＩ）の化合物のＸがＣＨであり、ＹがＮであり、ＺがＣＨ＝ＮＨである場合、その構造は、式（ＩＩＩ）に示されたとおりであり、

【化5】

ここで、
Ｗ、Ｑ、Ｅ、Ｔ、Ｕ、ＭおよびＫは、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＮＨ、ＮＨ、Ｎ、ＯまたはＳのうちの一つから選択され、
ＧおよびＬは、それぞれ独立して、ＮＨ、ＮＲ^２、ＯまたはＳのうちの一つから選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、フェニル基、Ｃ_１―８アルキル基、Ｃ_２―８アルケニル基、Ｃ_２―８アルキニル基、Ｃ_３―８シクロアルキル基、３～８員複素環基、Ｃ_５―１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―８シクロアルコキシ基、―Ｓ（Ｏ）ｐＲ^４、―Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、―Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、―ＮＲ^５Ｒ^６または―Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６から選択され、ここで、任意選択で、前記５～１０員ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１―８アルキル基、Ｃ_２―８アルケニル基、Ｃ_２―８アルキニル基、Ｃ_３―８シクロアルキル基、３～８員複素環式アリール基、Ｃ_５―１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―８シクロアルコキシ基、―Ｓ（Ｏ）ｐＲ^４、―Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、―Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、―ＮＲ^５Ｒ^６または―Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、ここで、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１―４アルキル基であり、ｐは０、１または２である。

【0010】

本発明の式（ＩＩＩ）において、二つのアロマティック

【化6】

のうちの任意の一つのアロマティックは、それぞれ独立して、フェニル基、ピリジル基、１，２，４―トリアゾリル基、１，２，３―トリアゾリル基、１，２，５―トリアゾリル基、１，２，３，４―テトラゾリル基、チエニル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、１，３，４―オキサジアゾリル基、１，２，４―オキサジアゾリル基、フラシル基、イミダゾリル基、フラニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラニル基から選択されることができる。

【0011】

本発明において、式（ＩＩＩ）の化合物のＷがＯであり、ＱおよびＥがＮである場合、その構造は、式（ＩＶ）に示されたとおりであり、

【化7】

ここで、
Ｔ、Ｕ、ＭおよびＫは、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＮＨ、ＮＨ、Ｎ、ＯまたはＳのうちの一つから選択され、
ＧおよびＬは、それぞれ独立して、ＮＨ、ＮＲ^２、ＯまたはＳのうちの一つから選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、フェニル基、Ｃ_１―８アルキル基、Ｃ_２―８アルケニル基、Ｃ_２―８アルキニル基、Ｃ_３―８シクロアルキル基、３～８員複素環基、Ｃ_５―１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―８シクロアルコキシ基、―Ｓ（Ｏ）ｐＲ^４、―Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、―Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、―ＮＲ^５Ｒ^６または―Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６から選択され、ここで、任意選択で、前記５～１０員ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１―８アルキル基、Ｃ_２―８アルケニル基、Ｃ_２―８アルキニル基、Ｃ_３―８シクロアルキル基、３～８員複素環式アリール基、Ｃ_５―１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―８シクロアルコキシ基、―Ｓ（Ｏ）ｐＲ^４、―Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、―Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、―ＮＲ^５Ｒ^６または―Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、ここで、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１―４アルキル基であり、ｐは０、１または２である。

【0012】

本発明の式（ＩＶ）において、アロマティック

【化8】

は、フェニル基、ピリジル基、１，２，４―トリアゾリル基、１，２，３―トリアゾリル基、１，２，５―トリアゾリル基、１，２，３，４―テトラゾリル基、チエニル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、１，３，４―オキサジアゾリル基、１，２，４―オキサジアゾリル基、フラシル基、イミダゾリル基、フラニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラニル基から選択されることができる。

【0013】

本発明において、式（ＩＶ）の化合物の

【化9】

環が

【化10】

である場合、その構造は、式（Ｖ）に示されたとおりであり、

【化11】

ここで、
ＧおよびＬは、それぞれ独立して、ＮＨ、ＮＲ^２、ＯまたはＳのうちの一つから選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、フェニル基、Ｃ_１―８アルキル基、Ｃ_２―８アルケニル基、Ｃ_２―８アルキニル基、Ｃ_３―８シクロアルキル基、３～８員複素環基、Ｃ_５―１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―８シクロアルコキシ基、―Ｓ（Ｏ）ｐＲ^４、―Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、―Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、―ＮＲ^５Ｒ^６または―Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６から選択され、ここで、任意選択で、前記５～１０員ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１―８アルキル基、Ｃ_２―８アルケニル基、Ｃ_２―８アルキニル基、Ｃ_３―８シクロアルキル基、３～８員複素環式アリール基、Ｃ_５―１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ_１―６アルコキシ基、Ｃ_３―８シクロアルコキシ基、―Ｓ（Ｏ）ｐＲ^４、―Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、―Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、―ＮＲ^５Ｒ^６または―Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６から選択される一つまたは複数の置換基によって置換され、ここで、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１―４アルキル基であり、ｐは０、１または２である。

【0014】

本発明の前記ＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位を標的とするトリアロマティック化合物は、
１―メチル―（６―（（５―（３―フェニル―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（４―フルオロフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（２―フルオロフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（３―フルオロフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（４―メトキシフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（２―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（３―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（２―メトキシフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（３―メトキシフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（４―クロロフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（４―ブロモフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメトキシ）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（１―エチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（１―プロピル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（１―アリル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（１―（２―メトキシエチル）―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
２―メチル―１―（２―（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―カルボニル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―１―イル）プロパン―１―オン、
２―（２―（４―（４―（２，２，２―トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―カルボニル―６―（（５―（３―（４―トリフルオロメチル）フェニル―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピリジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―１―イル）酢酸メチル、
２―（２―（４―（４―（２，２，２―トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―カルボニル―６―（（５―（３―（４―トリフルオロメチル）フェニル―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピリジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―１―イル）酢酸エチル、
（１―ベンジル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（４―ベンジルピペラジン―１―イル）（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）メタノン、
（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（３―メチルベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―メチルベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（４―（４―フルオロベンジル）ピペラジン―１―イル）（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）メタノン、
（４―（４―クロロベンジル）ピペラジン―１―イル）（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）メタノン、
（４―（４―ブロモベンジル）ピペラジン―１―イル）（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）メタノン、
（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（３―（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（４―（４―メトキシベンジル）ピペラジン―１―イル）（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）メタノン、
（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（３―（２，２，２，―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（２―（２，２，２，―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン、
（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―メチルピペラジン―１―イル）メタノン、
（４―エチルピペラジン―１―イル）（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）メタノン、
（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―プロピルピペラジン―１―イル）メタノン、
２―（４―（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―カルボニル）ピペラジン―１―イル）酢酸メチル、
２―クロロ―１―（４―（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―カルボニル）ピペラジン―１―イル）エタノン、
（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン―１―イル）メタノン等の化合物のいずれか一つ、またはその薬学的に許容される塩、代謝産物またはプロドラッグを含む。

【0015】

本発明で使用される用語において、Ｃ_１―６は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６から選択され、Ｃ_１―８は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７およびＣ_８から選択され、Ｃ_２―８は、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７およびＣ_８から選択され、Ｃ_３―８は、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７およびＣ_８から選択され、Ｃ_５―１０は、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９およびＣ_１０から選択される。本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、あれらの化合物、材料、組成物および／または剤形については、健全な医学的判断の範囲内であり、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応または他の問題または合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適していることである。

【0016】

ここで、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明によって発見された特定の置換基を有する化合物と、比較的非毒性の酸または塩基とによって調製される、本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒中の十分な量の塩基と、そのような化合物の中性形態で接触されることにより塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アミン、有機アミンまたはマグネシウム塩または類似の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒中の十分な量の酸と、そのような化合物の中性形態で接触されることにより酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実施は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸ラジカル、リン酸、リン酸一水素ラジカル、リン酸二水素ラジカル、硫酸、硫酸水素ラジカル、ヨウ化水素酸、亜リン酸等を含む無機酸塩、ならびに例えば、酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、イソ酪酸（ｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、スベリン酸（ｓｕｂｅｒｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸（ｍａｎｄｅｌｉｃ ａｃｉｄ）、フタル酸（ｐｈｔｈａｌｉｃ ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ｐ―トルエンスルホン酸（ｐ－ｔｏｌｕｅｎｅ Ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）およびメタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）等の類似の酸を含む有機酸塩を含み、アミノ酸（例えば、アルギニン等）の塩、および例えばグルクロン酸等の有機酸の塩も含む。本発明のいくつかの特定の化合物は、酸性および塩基性の官能基の両方を含み、従って、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することができる。

【0017】

好ましくは、従来の方法で塩基または酸と接触し、親化合物を単離することにより、化合物の中性形態を再生する。化合物の親形態と様々な塩形態との違いは、例えば、極性溶媒への溶解度等の特定の物理的特性によって異なる。
本発明で使用される「薬学的に許容される塩」は、酸による塩形成または塩基による塩形成によって親化合物を修飾する、本発明の化合物の誘導体である。薬学的に許容される塩の例としては、アミン等の塩基の無機塩または有機塩、カルボン酸等の塩基性金属の塩または有機酸で形成された塩等を含む。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機酸または有機酸で形成された塩等の、従来の非毒性塩または親化合物の第四級アンモニウム塩を含む。従来の非毒性のものには、あれらの無機酸および有機酸に由来する塩を含み、前記無機酸または有機酸は、２―アセトキシ安息香酸、２―ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸ラジカル、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトース、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシル基、ヒドロキシナフタレン、イセチオン酸、乳酸、乳糖、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクタルアルデヒド、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ホリン酸（ｆｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、スルファミン酸、ｐ―アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびｐ―トルエンスルホン酸から選択される。

【0018】

本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、酸または塩基を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩の調製方法は、水または有機溶媒または両方の混合物において、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物を化学的計量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製されることである。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。
塩の形態に加えて、本発明で提供される化合物は、さらにプロドラッグの形態で存在する。本発明で説明される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学的に改変されることにより、本発明の化合物に変換される。生物学的に活性な物質（式（Ｉ）～（Ｖ）に示される化合物を含む）を提供するためのインビボで変換することができる任意の化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内にあるプロドラッグである。例えば、カルボキシル基を含む化合物は、インビボで加水分解によってプロドラッグとして作用して式（Ｉ）～（Ｖ）に示される化合物自体を生成する、生理学的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下で起こるため、前記プロドラッグは経口投与されることが好ましい。エステル自体が活性を有するか、または血液中で加水分解が起こる場合、非経口投与することが好ましい。さらに、プロドラッグは、インビボ環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。

【0019】

本発明のいくつかの化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有することができる。ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、すべて本発明の保護範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、特定の幾何学的または立体異性体の形態で存在することができる。すべてのこのような化合物は、シスおよびトランス異性体、（―）―および（＋）―エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）―異性体、（Ｌ）―異性体、ならびにそのラセミ混合物および他の混合物を含み、例えば、鏡像異性体またはジアステレオマーが濃縮された混合物は、すべて本発明の保護範囲内に属する。アルキル基等の置換基に別の不斉炭素原子が存在することができる。すべてのこれらの異性体およびそれらの混合物は、すべて本発明の保護範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子に不自然な比率の原子同位体を含むことができる。例えば、重水素（^２Ｈ）、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素―１２５（^１２５Ｉ）またはＣ―１４（^１４Ｃ）等の同位体で化合物を標識することができる。本発明の化合物のすべての同位体で構成される変換は、放射性であるかどうかにかかわらず、すべて本発明の範囲内に含まれる。

【0020】

ここで、「賦形剤」という用語は、一般に効果的な医薬組成物を処方するために必要なベクター、希釈剤および／または媒体を指す。
薬物または薬理学的活性剤については、「有効量」または「治療有効量」という用語は、毒性がないが、所望の効果を達成するための薬物または薬剤の十分な量を指す。本発明の経口剤形の場合、組成物中の一つの活性物質の「有効量」は、当該組成物中の別の活性物質が組み合わせて使用されるときに所望の効果を達成するために必要な量を指す。有効量の決定は、人によって異なり、被験体の年齢および全身状態に依存し、具体的な活性物質にも依存し、個々の場合における適切な有効量は、日常的な実験に基づいて当業者によって決定されることができる。
ここで、「有効成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」という用語は、標的の障害、疾患または病症を効果的に治療することができ化学実体を指す。

【0021】

ここで、「置換された」という用語は、特定の原子の原子価が正常でありかつ置換された化合物が安定している限り、指定された原子上の任意の一つまたは複数の水素原子が重水素および水素の変異体を含む置換基によって置換されることを指す。置換基がケト基の場合（即ち、Ｃ＝Ｏの場合）、二つの水素原子が置換されることを意味する。ケトン置換は、アリール基に直接発生しない。「任意に置換された」という用語は、置換されてもされなくてもよく、特に明記しない限り、置換基の種類および数は、化学的に達成可能な基礎で任意であり得る。
化合物の組成または構造に任意の変数（例えば、Ｒ）が１回以上出現する場合、それぞれの場合の定義はすべて独立している。従って、例えば、一つの基が０～２個のＲによって置換される場合、前記基は、任意で最大２個のＲによって置換されることができ、それぞれの場合のＲもすべて独立したオプションである。さらに、置換基および／またはその変異体の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生成する場合にのみ許容される。そのうちの一つの変数が単結合から選択される場合、それに結合された二つの基が直接結合されることを意味し、例えば、Ａ―Ｌ―ＺのＬが単結合を表す場合、当該構造は、実際にはＡ―Ｚであることを意味する。

【0022】

本発明の文脈において、すべて言及される「アルキル基」または「アルカン」または「アルキル基」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、ここで、前記アルキル基は、任意選択で本発明に記載の一つまたは複数の置換基によって置換されることができることを指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～８個の炭素原子を含み、他の実施形態において、アルキル基は、１～６個の炭素原子を含み、他の実施形態において、アルキル基は、１～４個の炭素原子を含む。アルキル基の例としては、メチル基（Ｍｅ、―ＣＨ_３）、エチル基（Ｅｔ、―ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｎ―プロピル基（ｎ―Ｐｒ、―ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、イソプロピル基（ｉ―Ｐｒ、―ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、ｎ―ブチル基（ｎ―Ｂｕ、―ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、イソブチル基（ｉ―Ｂｕ、―ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、ｓｅｃ―ブチル基（ｓ―Ｂｕ、―ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｔｅｒｔ―ブチル基（ｔ―Ｂｕ、―Ｃ（ＣＨ_３）_３）、ｎ―ペンチル基（―ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２―ペンチル基（―ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３―ペンチル基（―ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２―メチル―２―ブチル基（―Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３―メチル―２―ブチル基（―ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３―メチル―１―ブチル基（―ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２―メチル―１―ブチル基（―ＣＨ_３ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｎ―ヘキシル基（―ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２―ヘキシル基（―ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３―ヘキシル基（―ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２―メチル―２―ペンチル基（―Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３―メチル―２―ペンチル基（―ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４―メチル―２―ペンチル基（―ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３―メチル―３―ペンチル基（―Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２―メチル―３―ペンチル基（―ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３―ジメチル―２―ブチル基（―Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３―３―ジメチル―２―ブチル基（―ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３）、ｎ―ヘプチル基、ｎ―オクチル基等を含むが、これらに限定されない。

【0023】

ここで、「アルコキシ基」という用語は、アルキル基が酸素原子を介して分子の残りの部分に結合することを指し、ここで、アルキル基は、本発明に記載の意味を有する。特に詳細に説明しない限り、前記アルコキシ基は、１～６個の炭素原子を含む。アルコキシ基の例としては、メトキシ基（ＭｅＯ、―ＯＣＨ_３）、エトキシ基（ＥｔＯ、―ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、プロポキシ基（ｎ―ＰｒＯ、―ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、イソプロポキシ基（ｉ―ＰｒＯ、―ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２）、ｎ―ブトキシ基（ｎ―ＢｕＯ、―ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、イソブトキシ基（ｉ―ＢｕＯ、―ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、ｓｅｃ―ブトキシ基（ｓ―ＢｕＯ、―ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｔｅｒｔ―ブトキシ基（ｔ―ＢｕＯ、―ＯＣ（ＣＨ_３）_３）、ｎ―ペントキシ基（―ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２―ペントキシ基（―ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３―ペントキシ基（―ＯＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２―メチル―２―ブトキシ基（―ＯＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３―メチル―２―ブトキシ基（―ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３―メチル―１―ブトキシ基（―ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２―メチル―１―ブトキシ基（―ＯＣＨ_３ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｎ―ヘキシルオキシ基（―ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）等を含むが、これらに限定されない。
ここで、「シクロアルキル基」という用語は、３～８個の炭素原子を含む、一価または多価の飽和単環式、二環式または三環式系を指し、ここで、前記シクロアルキル基は、任意選択で本発明で説明される一つまたは複数の置換基によって置換されることができる。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～８個の炭素原子を含む。このような例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等含むが、これらに限定されない。
ここで、「ハロゲン」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を指す。
ここで、「含む」という用語は、開放式の表現であり、即ち、本発明で指定される内容を含むが、他の態様での内容を除外されない。

【0024】

本発明の実施例によれば、本発明によって提供される式（Ｉ）～（Ｖ）に示される化合物は、次の合成経路（反応式（１））によって調製され、ここで、Ｔ、Ｕ、Ｍ、Ｋ、Ｇ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の定義は、本発明の上記の化合物式（Ｉ）～（Ｖ）に記載されたものと同じである。

【化12】

反応式（１）で式（Ｉ）～（Ｖ）に示される化合物を調製するための一般的な合成方法
本発明の合成方法を利用して、式（Ｉ）～（Ｖ）に示される化合物を迅速かつ効率的に調製することができ、合成経路が短く、環境に優しく、目的生成物の収率および純度が高く、原材料を容易に入手でき、操作および後処理が歓談で、工業生産に適する。
本発明に記載の各反応段階で使用される反応溶媒は特に限定されず、出発物質をある程度溶解することができ、かつ反応を阻害しない任意の溶媒は、すべて本発明に含まれる。さらに、当技術分野における多くの同様の改変、同等の置き換え、または同等の本発明に記載の溶媒、溶媒の組み合わせ、および溶媒の組み合わせの異なる比率は、すべて本発明の範囲にあると見なされる。

【0025】

本発明は、医薬組成物をさらに提案し、前記医薬組成物は、前述の式（Ｉ）～（Ｖ）に示される治療用量の化合物および薬学的に許容される塩、代謝産物またはプロドラッグ、ならびに薬学的に許容されるベクターを含む。
ここで、「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載の一つまたは複数の化合物またはその生理学的／薬学的に許容される塩またはプロドラッグおよび他の化学成分の混合物、または例えば、生理食塩水／薬学的に許容されるベクターおよび賦形剤等の他の成分を含むことを意味する。医薬組成物の目的は、生体に対する投与を容易にし、有効成分の吸収を容易にすることにより、生物学的活性を発揮することである。
本発明は、必要とする個体に有効量の前記式（Ｉ）～（Ｖ）に示される化合物または医薬組成物を投与する段階を含む、ＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位の活性化に関連する疾患を予防および／または治療するための方法をされに提供する。
本発明において、前記「必要とする個体」は、腫瘍患者、腫瘍に潜在的に罹患している個体、正常な個体等を含む。
ここで、悪性腫瘍を含むがこれらに限定されない前記疾患の例としては、例えば、星状神経膠腫、悪性髄芽腫、芽細胞腫，頭蓋咽頭腫、上衣腫等の小児脳腫瘍、例えば、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫，神経鞘腫等の成人脳腫瘍、例えば、上顎洞がん、咽喉頭がん（鼻咽頭がん、中咽頭がん、喉頭咽頭がん）、喉頭がん、口腔がん、唇がん、舌がん、耳下腺がん等の頭頸部がん、例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫、中皮腫等の胸部がんおよび腫瘍、例えば、食道がん、肝がん、原発性肝がん、胆嚢がん、胆管がん、胃がん、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、膵臓がん、膵臓内分泌腫瘍等の消化管がんおよび腫瘍、例えば、陰茎がん、腎骨盤・尿管がん、腎細胞がん、精巣腫瘍、前立腺がん、膀胱がん、ウイルムス腫瘍、尿路上皮がん等の尿路がん及腫瘍、例えば、外陰部がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、子宮肉腫、絨毛がん、膣がん、乳がん、卵巣がん、卵巣芽細胞腫等の婦人科がんおよび腫瘍、成人および小児の軟部肉腫、例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍等の骨腫瘍、例えば、副腎皮質がん、甲状腺がん等の内分泌組織がんおよび腫瘍、例えば、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、形質細胞腫瘍、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病等の悪性リンパ腫および白血病、例えば、慢性骨髄増殖性疾患、悪性黒色腫、扁平上皮がん、基底細胞がん、菌状息肉腫等の皮膚がんおよび腫瘍、ならびに上記腫瘍および癌の転移病変等を含む。

【0026】

本発明の実施例によれば、前記医薬組成物は、第２の薬剤をさらに含み、前記第２の薬剤は、前記化合物とは異なり、かつ癌、腎線維症、肺線維症、関節リウマチ、乾癬、紅斑性狼瘡、炎症性肺疾患および炎症性腸疾患等の予防および／または治療に使用される。
本発明の実施例によれば、第２の薬剤と式（I）～（V）に示される化合物との組み合わせは、前記医薬組成物をＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位を阻害するためにより効果的にし、癌、腎線維症、肺線維症、関節リウマチ、乾癬、紅斑性狼瘡、炎症性肺疾患および炎症性腸疾患等の予防および／または治療に使用される。
本発明の具体的な実施例によれば、前記医薬組成物は、賦形剤、希釈剤、補助剤、媒介物またはその組み合わせをさらに含む。
本発明の具体的な実施例によれば、前記医薬組成物は、錠剤、カプセル、注射剤、粉末注射剤、粉末剤、シロップ、溶液状、懸濁液またはエアロゾル剤の形態である。これにより、当該医薬組成物の適用性を大幅に向上させることができる。本発明の上記の実施例の医薬組成物は、適切な固体または液体のベクターまたは希釈液、および注射または点滴注入に使用される適切な滅菌容器に存在することができる。
本発明の医薬組成物の様々な剤形は、薬学分野における従来の調製方法に従って調製することができる。本発明の化合物および医薬組成物は、ヒトおよび動物を含む哺乳動物において臨床的に使用することができ、経口、経鼻、皮膚、肺または胃および腸管等の経路によって投与されることができる。投与方法に関係なく、個人の最適な用量は、具体的な治療方案に依存する。通常の状況では、少量から初めて、最適な用量が見つかるまで徐々に用量を増やす。最も好ましい投与経路は、経口または皮膚投与である。
本発明は、上記のようなＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位を標的とするトリアロマティック化合物および薬学的に許容される塩、代謝産物またはプロドラッグを含む、ＳＴＡＴ３阻害剤をさらに提案する。
本発明は、前述の化合物、前述の方法によって調製された化合物またはＳＴＡＴ３阻害剤の調製における前述の医薬組成物の応用をさらに提案し、ここで、前記化合物または組成物は、ＳＴＡＴ３のリン酸化を阻害し、ＳＴＡＴ３の転写活性およびミトコンドリアの酸化的リン酸化を阻害するために使用される。

【0027】

本発明において、前記化合物または組成物は、膵臓がん細胞におけるＳＴＡＴ３―Ｔｙｒ７０５およびＳｅｒ７２７の発現を阻害し、肝がんの様々な細胞株におけるＳＴＡＴ３^{Ｙ７０５／Ｓ７２７}二機能性リン酸化を阻害し、肝がん細胞におけるＳＴＡＴ３^{Ｙ７０５／Ｓ７２７}二機能性リン酸化部位のリン酸化を阻害し、胃がん細胞におけるＳＴＡＴ３^{Ｙ７０５／Ｓ７２７}二機能性リン酸化部位のリン酸化を阻害し、結腸がん細胞におけるＳＴＡＴ３^{Ｙ７０５／Ｓ７２７}二機能性リン酸化部位のリン酸化を阻害する。
本発明は、ＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位の活性化によって引き起こされるか、または調節される疾患を予防および／または治療するための薬物の調製における前述の化合物、前述の方法によって調製された化合物または前述の医薬組成物の用途を提案する。
本発明の具体的な実施例によれば、前記薬物は、ＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位の活性化に関連する次の少なくとも一つの疾患の治療に使用され、悪性腫瘍を含むがこれらに限定されない例としては、例えば、星状神経膠腫、悪性髄芽腫、芽細胞腫，頭蓋咽頭腫、上衣腫等の小児脳腫瘍、例えば、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫，神経鞘腫等の成人脳腫瘍、例えば、上顎洞がん、咽喉頭がん（鼻咽頭がん、中咽頭がん、喉頭咽頭がん）、喉頭がん、口腔がん、唇がん、舌がん、耳下腺がん等の頭頸部がん、例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫、中皮腫等の胸部がんおよび腫瘍、例えば、食道がん、肝がん、原発性肝がん、胆嚢がん、胆管がん、胃がん、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、膵臓がん、膵臓内分泌腫瘍等の消化管がんおよび腫瘍、例えば、陰茎がん、腎骨盤・尿管がん、腎細胞がん、精巣腫瘍、前立腺がん、膀胱がん、ウイルムス腫瘍、尿路上皮がん等の尿路がんおよび腫瘍、例えば、外陰部がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、子宮肉腫、絨毛がん、膣がん、乳がん、卵巣がん、卵巣芽細胞腫等の婦人科がんおよび腫瘍、成人および小児の軟部肉腫、例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍等の骨腫瘍、例えば、副腎皮質がん、甲状腺がん等の内分泌組織がんおよび腫瘍、例えば、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、形質細胞腫瘍、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病等の悪性リンパ腫および白血病、例えば、慢性骨髄増殖性疾患、悪性黒色腫、扁平上皮がん、基底細胞がん、菌状息肉腫等の皮膚がんおよび腫瘍、上記腫瘍および癌の転移病変等、腎線維症、肺線維症、関節リウマチ、乾癬、紅斑性狼瘡、炎症性肺疾患および炎症性腸疾患等を含む。
本発明によれば、本発明に記載の式（I）～（V）に示される化合物または医薬組成物は、ＳＴＡＴ３に対して明らかな結合効果を有する。
本発明によれば、本発明に記載の式（I）～（V）に示される化合物または医薬組成物は、様々な癌細胞の増殖、成長、浸潤、クローン形成および転移に対して明らかな阻害効果を有することができ、様々な癌細胞のアポトーシスに対して明らかな促進効果を有し、腫瘍患者の生存期間を延長することができる。

【0028】

本発明によれば、本発明に記載の式（I）～（V）に示される化合物または医薬組成物は、良好な代謝安定性を示し、さらなる臨床研究のために重要な基礎を提供する。
本発明によれば、本発明に記載の式（I）～（V）に示される化合物または医薬組成物は、インビボでの腫瘍の増殖、成長、浸潤、クローン形成および転移に対して明らかな阻害効果を有し、安全性は、陽性対照物質ＩＡＣＳ―０１０７５９よりも明らかに優れる。
従って、本発明に記載の薬物は、ＳＴＡＴ３阻害剤として効果的に作用し、ＳＴＡＴ３二重部位のリン酸化および機能を阻害し、ＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位の活性化に関連する疾患を予防および／または治療することができ、悪性腫瘍を含むがこれらに限定されない例としては、例えば、星状神経膠腫、悪性髄芽腫、芽細胞腫，頭蓋咽頭腫、上衣腫等の小児脳腫瘍、例えば、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫，神経鞘腫等の成人脳腫瘍、例えば、上顎洞がん、咽喉頭がん（鼻咽頭がん、中咽頭がん、喉頭咽頭がん）、喉頭がん、口腔がん、唇がん、舌がん、耳下腺がん等の頭頸部がん、例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫、中皮腫等の胸部がんおよび腫瘍、例えば、食道がん、肝がん、原発性肝がん、胆嚢がん、胆管がん、胃がん、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、膵臓がん、膵臓内分泌腫瘍等の消化管がんおよび腫瘍、例えば、陰茎がん、腎骨盤・尿管がん、腎細胞がん、精巣腫瘍、前立腺がん、膀胱がん、ウイルムス腫瘍、尿路上皮がん等の尿路がんおよび腫瘍、例えば、外陰部がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、子宮肉腫、絨毛がん、膣がん、乳がん、卵巣がん、卵巣芽細胞腫等の婦人科がんおよび腫瘍、成人および小児の軟部肉腫、例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍等の骨腫瘍、例えば、副腎皮質がん、甲状腺がん等の内分泌組織がんおよび腫瘍、例えば、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、形質細胞腫瘍、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病等の悪性リンパ腫および白血病、例えば、慢性骨髄増殖性疾患、悪性黒色腫、扁平上皮がん、基底細胞がん、菌状息肉腫等の皮膚がんおよび腫瘍、上記腫瘍および癌の転移病変等を含む。好ましくは、前記疾患は、膵臓がんＣａｐａｎ―２、ＰＡＮＣ―１、ＭＩＡＰＡＣＡ―２、ＢＸＰＣ_３、ＳＷ１９９０、ＣＦＰＡＣ―１、Ｐａｎ０２、ＡＳＰＣ―１、胃がんＭＫＮ４５、ＢＧＣ８２３、ＭＧＣ８０３、肝がんＨｕｈ７、ＰＬＣ／ＰＲＦ―５、ＨｅｐＧ２、ＳＫ―ｈｅｐ１、ＳＭＭＣ_７７２１、ＨＣＣＣ_９８１０、肺がんＨＣＣ８２７、Ａ５４９、Ｈ４６０、Ｈ２３、Ｈ１２９９、Ｈ５２２、Ｈ１９７５、ＰＣ―９、前立腺がんＤＵ１４５、ＬＮＣＡＰ、結腸がんＨＣＴ８、ＨＴ２９、ＨＣＴ―１１６から選択される。

【0029】

本発明の実施例によれば、前記医薬組成物は、第２の薬剤をさらに含み、前記第２の薬剤は、前記化合物とは異なり、かつ癌、腎線維症、肺線維症、関節リウマチ、乾癬、紅斑性狼瘡、炎症性肺疾患および炎症性腸疾患等の治療または予防に使用される。
本発明は、腫瘍患者に有効量の上記に記載の化合物または医薬組成物を投与する段階を含む、ＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位の活性化に関連する疾患を予防および／または治療するための方法をさらに提案する。

【発明の効果】

【0030】

本発明は、主にＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位を標的することにより、ＳＴＡＴ３の転写活性およびミトコンドリア的酸化のリン酸化を同時に阻害する、新規構造を有するトリアロマティック化合物のクラスを設計する。インビボ／インビトロ実験は、本発明の化合物が強力な抗腫瘍活性を有することを示す。臨床第一段階の酸化的リン酸化阻害剤ＩＡＣＳ―０１０７５９と比較して、一方で、本発明の化合物は、腫瘍モデルマウスにおけるマウスの生存期間を有意に延長し、陽性化合物ＩＡＣＳ―０１０７５９よりも優れ、もう一方で、ＩＡＣＳ―０１０７５９と比較して、本発明の化合物は、明らかな毒性および副作用がなく、ＩＡＣＳ―０１０７５９よりも優れた安全性を有する。
本発明の有益な効果は次のとおりである。本発明によって提供されるＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位を標的とするトリアロマティック化合物または医薬組成物は、ＳＴＡＴ３二機能性リン酸化部位の活性化によって引き起こされるか、または調節される疾患を予防および／または治療するためのＳＴＡＴ３阻害剤として使用されることができ、良好な臨床的応用および医学的用途を有する。

【図面の簡単な説明】

【0031】

【図1】図１は、ＷＢ法によって検出された様々な腫瘍細胞におけるＳＴＡＴ３^{Ｙ７０５／Ｓ７２７}二機能性リン酸化に対する代表的な化合物の実施列６（番号ＷＢ７３７）の阻害効果を示す。ここで、（Ａ）は、各膵臓がん細胞におけるＳＴＡＴ３^{Ｙ７０５／Ｓ７２７}二機能性リン酸化化に対するＷＢ７３７の阻害効果を示し、（Ｂ）は、各肝がん細胞におけるＳＴＡＴ３^{Ｙ７０５／Ｓ７２７}二機能性リン酸化に対するＷＢ７３７の阻害効果を示し、（Ｃ）は、胃がん細胞におけるＳＴＡＴ３^{Ｙ７０５／Ｓ７２７}二機能性リン酸化に対するＷＢ７３７の阻害効果を示し、（Ｄ）は、結腸がん細胞におけるＳＴＡＴ３^{Ｙ７０５／Ｓ７２７}二機能性リン酸化に対するＷＢ７３７の阻害効果を示す。

【図2】図２は、インビボでのヒト膵臓がん細胞株ＰＡＮＣ―１の成長に対する代表的な化合物の実施列６（番号ＷＢ７３７）の阻害効果を示す。ここで、（Ａ）は、異なる治療群における腫瘍体積の変化曲線を示し、（Ｂ）は、異なる治療群におけるＰＡＮＣ―１腫瘍の白色の光画像を示し、（Ｃ）は、異なる治療群におけるＰＡＮＣ―１腫瘍の質量の統計チャートを示し、（Ｄ）は、異なる治療群のマウスの体重の変化曲線を示し、（Ｅ）異なる治療群の腫瘍組織におけるＳＴＡＴ３、ｐ―ＳＴＡＴ３^{Ｔｙｒ７０５}、ｐ―ＳＴＡＴ３^{Ｓｅｒ７２７}、Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１、ＧＡＰＤＨのタンパク質の発現状況を示し、（Ｆ）は、異なる治療群の腫瘍組織の免疫組織化学的結果を示し、発現されたタンパク質がｐ―ＳＴＡＴ３^{Ｔｙｒ７０５}、ｐ―ＳＴＡＴ３^{Ｓｅｒ７２７}であることが検出され、ＷＢ７３７がインビボでＳＴＡＴ３を標的とすることにより膵臓がんの成長を阻害することを示す。

【図3】図３は、インビボでのヒト膵臓がん細胞株ＭＩＡＰＡＣＡ―２の成長に対する代表的な化合物の実施列６（番号ＷＢ７３７）の阻害効果を示す。ここで、（Ａ）は、異なる治療群における腫瘍体積の変化曲線を示し、（Ｂ）は、異なる治療群におけるＭＩＡＰＡＣＡ―２腫瘍の白色の光画像を示し、（Ｃ）は、異なる治療群におけるＭＩＡＰＡＣＡ―２腫瘍の質量の統計チャートを示し、（Ｄ）は、異なる治療群のマウスの体重の変化曲線を示す。

【図4】図４は、インビボでの膵臓がん細胞株Ｐａｎ０２、ＡＳＰＣ―１の成長および転移に対する代表的な化合物の実施列６（番号ＷＢ７３７）の阻害効果を示す。ここで、（Ａ）および（Ｂ）は、ＷＢ７３７が膵臓がん細胞Ｐａｎ０２の肝転移を阻害する効果を示し、（Ｃ）は、膵臓がん細胞Ｐａｎ０２によって構築された肝転移モデルマウスの生存期間を延長するＷＢ７３７の効果を示し、（Ｄ）は、膵臓がん細胞ＡＳＰＣ―１によって構築された膵臓原位置モデルマウスの生存期間を延長するＷＢ７３７の効果を示す。

【図5】図５は、標的結合および安全性等の観点から、陽性化合物と比較した代表的な化合物の実施列６（番号ＷＢ７３７）の利点を示す。ここで、（Ａ）は、ＷＢ７３７およびＩＡＣＳ―０１０７５９のＳＴＡＴ３―ＳＨ２ドメインへの結合曲線を示し、（Ｂ）は、膵臓がん細胞株Ｃａｐａｎ―２の増殖を阻害するＷＢ７３７、１ｇ、１ｈおよび陽性化合物の効果を示し、（Ｃ）は、膵臓がん細胞ＰＡＮＣ―１によって構築された皮下動物モデルにおけるマウスの体重に対するＷＢ７３７およびＩＡＣＳ―０１０７５９の影響を示し、（Ｄ）は、膵臓がん細胞ＭＩＡＰＡＣＡ―２によって構築された皮下動物モデルにおけるマウスの体重に対するＷＢ７３７およびＩＡＣＳ―０１０７５９の影響を示し、（Ｅ）は、正常なマウスの生存期間に対するＷＢ７３７およびＯＰＢ５１６０２の影響を示す。

【発明を実施するための形態】

【0032】

目的生成物１ａ―１ｌは式２に示されたとおりである：６―ヒドロキシインド―２―カルボン酸と１―Ｂｏｃ―ピペラジンとをカップリングさせ、次に与５―クロロピラジン―２―カルボン酸メチルと反応させて、中間体５―（（２―（４―（ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル）ピペラジン―１―カルボニル）―１Ｈ―インドール―６―イル）オキシ）ピラジン―２―カルボン酸メチルを得、次に中間体５―（（２―（４―（ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル）ピペラジン―１―カルボニル）―１Ｈ―インドール―６―イル）オキシ）ピラジン―２―カルボン酸メチルのインドールでメチル化し、ピペラジンのＢｏｃ保護基を除去し、４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジルブロミドと反応させた後、加水分解して、中間体５―（（１―メチル―２―（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―カルボニル）―１Ｈ―インドール―６―イル）オキシ）ピラジン―２―カルボン酸を得、中間体５―（（１―メチル―２―（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―カルボニル）―１Ｈ―インドール―６―イル）オキシ）ピラジン―２―カルボン酸と置換されたオキシムとをカップリングさせ、リングバックル反応を１４０℃下で実施して、目的生成物１ａ―１ｌを得る。

【化13】

式２．１ａ―１ｌの合成段階

【0033】

目的生成物２ａ―２ｉの合成段階は、式３に示されたとおりであり、式２に示される方法を用いて、生成物２ａを得、次に２ａを中間体として使用して、異なるブロモアルカンまたはブロモアロンと反応させて、中間体２ｂ―２ｉを得る。

【化14】

式３．２ａ―２ｉの合成段階

【0034】

目的生成物３ａ―３ｑの合成段階は、式４に示されたとおりであり、式２に示される方法を用いて、中間体３を得る。Ｂｏｃ保護基、様々な市販のベンジルブロミドまたはブロモアルキル基等を除去した中間体３と炭酸カリウムとをＤＭＦに溶解し、室温下で２時間攪拌して、目的生成物３ａ―３ｑを得る。

【化15】

式４．３ａ―３ｑの合成段階

【0035】

実施例１．１―メチル―（６―（（５―（３―フェニル―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ａ）の合成
中間体５―（（１―メチル―２―（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―カルボニル）―１Ｈ―インドール―６―イル）オキシ）ピラジン―２―カルボン酸（２８４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ベンズアミドオキシム（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を秤量して５ｍＬのＤＭＦに溶解し、ＤＩＥＡ（０．１７ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）を滴下した後に、室温下で８時間攪拌して反応させる。ＴＬＣにより完全な反応が検出された後、５０ｍＬの蒸留水を加え、析出された固体をろ過し、その後の使用のために乾燥させ、乾燥した後の固体をＤＭＦに溶解しかつ１４０℃に加熱して４時間反応させて、目的生成物１―メチル―（６―（（５―（３―フェニル―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ａ、１６７ｍｇ、５０％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．０１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４―７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８―３．７５（ｍ、７Ｈ）、３．５３―３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．５１―２．５０（ｍ、４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１７２．６８、１６９．３０、１６２．６４、１６２．１５、１５６．８７、１４９．０７、１４２．７６、１３８．２０、１３６．３３、１３３．５１、１３２．９４、１３１．６１、１３０．６７、１２９．０１、１２７．７８、１２６．４５、１２４．７３、１２４．５４、１２２．８８、１２２．３３、１１４．９４、１１４．６６、１０３．９９、１０２．７３、６６．１３、６５．８５、６２．１４、３１．５１、３１．０７。

【0036】

実施例２．（６―（（５―（３―（４―フルオロフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ｂ）の合成

【0037】

実施例１の合成方法に従って、ベンズアミドオキシム（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を４―フルオロベンズアミドオキシム（１５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に置き換えて、目的生成物（６―（（５―（３―（４―フルオロフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ｂ、２９７ｍｇ、８７％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．００（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２―７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８―３．７５（ｍ、７Ｈ）、３．５４―３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．５１―２．５０（ｍ、４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１７２．７９、１６８．５１、１６５．８８、１６３．８７、１６２．６６、１６２．２０、１４９．０７、１４２．７９、１３８．２２、１３６．３９、１３３．４１、１３０．７１、１３０．０３、１２９．９６、１２４．７７、１２２．９０、１２２．７３、１２２．７１、１１６．３４、１１６．１７、１１４．９８、１１４．６６、１０４．０１、１０２．７３、６６．１７、６５．８９、６２．１５、３６．６２、３１．５２。

【0038】

実施例３．（６―（（５―（３―（２―フルオロフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ｃ）の合成

【0039】

実施例１の合成方法に従って、ベンズアミドオキシム（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を２―フルオロベンズアミドオキシム（１５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に置き換えて、目的生成物（６―（（５―（３―（２―フルオロフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ｃ、２１２ｍｇ、６２％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．０２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５―７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３３―７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８―３．７５（ｍ、７Ｈ）、３．５３―３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．５１―２．５０（ｍ、４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１７２．３４、６６．２１、１６６．１７、１６２．６７、１６２．２２、１４９．０９、１４２．８８、１３８．２４、１３６．４０、１３３．３８、１３３．２４、１３３．１７、１３１．１３、１３０．６９、１２４．７６、１２４．６３、１２４．６０、１２２．９１、１１６．９６、１１６．７９、１１４．９９、１１４．８９、１１４．７９、１１４．６８、１０４．０２、１０２．７４、６６．１８、６５．８９、６２．１５、３１．５３、３１．０９。

【0040】

実施例４．（６―（（５―（３―（３―フルオロフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ｄ）の合成
実施例１の合成方法に従って、ベンズアミドオキシム（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を３―フルオロベンズアミドオキシム（１５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に置き換えて、目的生成物（６―（（５―（３―（３―フルオロフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ｄ、７８ｍｇ、２３％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．００（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝９．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１―７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６―７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８―３．７５（ｍ、７Ｈ）、３．５６―３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５３―２．５２（ｍ、４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１７２．９５、１６８．４９、１６３．９９、１６２．６６、１６２．２３、１４９．０８、１４２．８４、１３８．２４、１３６．４２、１３３．３５、１３０．８１、１３０．７４、１２８．５４、１２８．４７、１２４．７６、１２４．５４、１２３．５３、１２２．９２、１２２．３３、１１８．７２、１１８．５５、１１５．０１、１１４．７６、１１４．６８、１０４．０６、１０２．７４、６６．１６、６５．８８、６２．０９、３１．５３、３１．０８。

【0041】

実施例５．（６―（（５―（３―（４―メトキシフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ｅ）の合成
実施例１の合成方法に従って、ベンズアミドオキシム（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を４―メトキシベンズアミドオキシム（１６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に置き換えて、目的生成物（６―（（５―（３―（４―メトキシフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ｅ、２５０ｍｇ、７２％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８５―３．７５（ｍ、７Ｈ）、３．５４―３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．５１―２．５０（ｍ、４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１７２．４１、１６９．０１、１６２．６７、１６２．２７、１６２．１０、１５６．９０、１４９．１１、１４２．７０、１３８．２２、１３６．２９、１３３．６２、１３２．９６、１３０．６８、１２９．４４、１２４．７３、１２４．５５、１２２．８８、１２２．３４、１１８．９０、１１４．９７、１１４．６８、１１４．４０、１０４．００、１０２．７３、６６．１６、６５．８８、６２．１４、５５．５３、３１．５１、３１．０７。

【0042】

実施例６．（６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ｆまたはＷＢ７３７）の合成
実施例１の合成方法に従って、ベンズアミドオキシム（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を４―（トリフルオロメチル）ベンズアミドオキシム（２０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に置き換えて、目的生成物（６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ｆまたはＷＢ７３７、２１４ｍｇ、５８％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５―３．７５（ｍ、７Ｈ）、３．５３―３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．５１―２．５０（ｍ、４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１７３．２１、１６８．３６、１６２．６７、１６２．３１、１５６．９１、１４９．０７、１４２．９２、１３８．２５、１３６．４９、１３３．２８、１３０．６５、１２９．９２、１２８．１９、１２６．０７、１２６．０４、１２４．９５、１２４．８２、１２４．５７、１２２．９２、１２２．７９、１２２．３６、１１５．０２、１１４．６４、１０４．００、１０２．７３、６６．２２、６５．９４、６２．１９、３１．５２、３１．０６。

【0043】

実施例７．（６―（（５―（３―（２―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ｇ）の合成
実施例１の合成方法に従って、ベンズアミドオキシム（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を２―（トリフルオロメチル）ベンズアミドオキシム（２０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に置き換えて、目的生成物（６―（（５―（３―（２―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ｇ、１７７ｍｇ、４８％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．０１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０―７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７１―７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８―３．７５（ｍ、７Ｈ）、３．５３―３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．５１―２．５０（ｍ、４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１７２．６５、１６８．４２、１６２．６６、１６２．２７、１４９．０７、１４２．９６、１３８．２１、１３６．３７、１３３．３３、１３２．０７、１３２．０２、１３１．０９、１３０．６７、１２９．７６、１２９．５０、１２７．１０、１２７．０６、１２５．３１、１２４．７７、１２４．５９、１２２．９０、１２２．４１、１２２．３４、１１４．９７、１１４．６５、１０３．９９、１０２．７３、６６．１７、６５．８９、６２．１６、３１．５１、３１．０７。

【0044】

実施例８．（６―（（５―（３―（３―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ｈ）の合成
実施例１の合成方法に従って、ベンズアミドオキシム（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を３―（トリフルオロメチル）ベンズアミドオキシム（２０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に置き換えて、目的生成物（６―（（５―（３―（３―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ｈ、１７７ｍｇ、４８％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．０２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９―７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５―３．７５（ｍ、７Ｈ）、３．５４―３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．５２―２．５１（ｍ、４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１７３．１７、１６８．３４、１６２．６６、１６２．２８、１５６．９２、１４９．０５、１４２．９１、１３８．２３、１３６．５０、１３３．２３、１３１．８１、１３１．５５、１３０．９１、１２９．６５、１２８．２２、１２７．４１、１２４．９１、１２４．８３、１２４．８０、１２４．５５、１２２．９２、１２２．７５、１２２．３４、１１５．００、１１４．６５、１０４．０２、１０２．７３、６６．１７、６５．８９、６２．１４、３６．６２、３１．５３。

【0045】

実施例９．（６―（（５―（３―（２―メトキシフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ｉ）の合成

【0046】

実施例１の合成方法に従って、ベンズアミドオキシム（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を２―メトキシベンズアミドオキシム（１６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に置き換えて、目的生成物（６―（（５―（３―（２―メトキシフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ｉ、６０ｍｇ、１７％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．０３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、７．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４―７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．８７―３．８１（ｍ、７Ｈ）、３．５６―３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５３―２．５０（ｍ、４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１７１．５３、１７１．３０、１６７．７５、１６２．６５、１６２．０６、１５８．３０、１５６．８７、１４９．１０、１４２．７３、１３８．２０、１３６．２５、１３３．６３、１３２．７５、１３１．７１、１３０．６８、１２４．６９、１２４．５３、１２２．８５、１２２．３２、１２０．７８、１１５．４３、１１４．９３、１１４．６８、１１１．７４、１０３．９９、１０２．７２、６６．１２、６５．８４、６０．５２、５６．１１、３１．４９、２９．８１。

【0047】

実施例１０．（６―（（５―（３―（３―メトキシフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ｊ）の合成

【0048】

実施例１の合成方法に従って、ベンズアミドオキシム（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を３―メトキシベンズアミドオキシム（１６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に置き換えて、目的生成物（６―（（５―（３―（３―メトキシフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ｊ、１６０ｍｇ、４６％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．０１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８１―３．７５（ｍ、７Ｈ）、３．５３―３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．５１―２．５０（ｍ、４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１７２．６７、１６９．２７、１６２．６５、１６２．１５、１６０．０２、１４９．０７、１４２．７９、１３８．２０、１３６．３３、１３３．４９、１３０．６９、１３０．１４、１２７．６３、１２４．７３、１２４．５４、１２２．８８、１２２．３２、１２０．２６、１１８．１６、１１７．２８、１１４．９５、１１４．６６、１１２．２３、１１１．７９、１０４．００、１０２．７２、６６．１３、６５．８５、６２．１４、５５．６５、３１．５１、３１．０８。

【0049】

実施例１１．（６―（（５―（３―（４―クロロフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ｋ）の合成

【0050】

実施例１の合成方法に従って、ベンズアミドオキシム（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を４―クロロベンズアミドオキシム（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に置き換えて、目的生成物（６―（（５―（３―（４―クロロフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ｋ、１５８ｍｇ、４５％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９９（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７―３．７５（ｍ、７Ｈ）、３．５３―３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．５１―２．５０（ｍ、４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１７２．８７、１６８．５２、１６２．６３、１６２．２１、１５６．８７、１４９．０２、１４２．８１、１３８．２０、１３７．７９、１３６．４１、１３３．３３、１３２．９７、１３０．６６、１２９．３６、１２９．０９、１２４．９６、１２４．７６、１２４．５４、１２２．８９、１２２．３３、１１４．９５、１１４．６４、１０４．００、１０２．７３、６６．１４、６５．８６、６２．１６、３１．５２、２９．８２。

【0051】

実施例１２．（６―（（５―（３―（４―ブロモフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ｌ）の合成
実施例１の合成方法に従って、ベンズアミドオキシム（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を４―ブロモベンズアミドオキシム（２１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に置き換えて、目的生成物（６―（（５―（３―（４―ブロモフェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ｌ、１２１ｍｇ、３２％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９９（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５―３．７５（ｍ、７Ｈ）、３．５４―３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．５１―２．５０（ｍ、４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１７２．９０、１６８．６２、１６２．６４、１６２．２１、１４９．０３、１４２．８１、１３８．２１、１３６．４２、１３３．３１、１３２．３３、１３０．６８、１２９．２８、１２６．２５、１２５．４１、１２４．７６、１２４．５４、１２２．９０、１２２．３３、１１５．２１、１１５．０８、１１４．９６、１１４．６５、１０４．０２、１０２．７３、６６．１４、６５．８６、６２．１４、３６．６３、３１．５２。

実施例１３．（６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメトキシ）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ｍ）の合成

【0052】

実施例１の合成方法に従って、ベンズアミドオキシム（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を４―（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドオキシム（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に置き換えて、目的生成物（６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメトキシ）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１―メチル―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（１ｍ、２１２ｍｇ、５６％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．００（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５―３．７５（ｍ、７Ｈ）、３．５３―３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．５１―２．５０（ｍ、４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１７２．９６、１６８．２９、１６２．６４、１６２．２４、１５６．８８、１５１．６０、１４９．０２、１４２．８４、１３８．２０、１３６．４３、１３３．３０、１３２．９８、１３０．６７、１２９．５６、１２５．０５、１２４．７７、１２４．５４、１２２．９０、１２１．４９、１２１．２２、１１９．４４、１１４．９５、１１４．６３、１０４．００、１０２．７３、６６．１５、６５．８６、６２．１５、３６．６２、３１．５２。

【0053】

実施例１４．（６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（２ａ）の合成
式２に示される方法を使用して、インドールでメチル化せずに、白色の固体である最終生成物（６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（２ａ）を得、収率は６０％である。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）δ１１．７７（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｑ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９―３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、２．４６―２．３９（ｍ、４Ｈ）。

【0054】

実施例１５．（１―エチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（２ｂ）の合成。
（６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（２ａ）（１４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、室温下で２時間攪拌し、ＴＬＣにより反応完了をモニターリングした後に、反応液に適切な量の水を加えかつ適切な量の酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、かつ飽和食塩水で洗浄し、次に無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、９０ｍｇの（１―エチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（２ｂ）を得、収率は６０％である。Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）δ９．０８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８―７．００（ｍ、３Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、４．９１―４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｑ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３―３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．４３―２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．２６―１．１９（ｍ、３Ｈ）。

【0055】

実施例１６．（１―プロピル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（２ｃ）の合成。
２ｂと同じ合成方法を使用して、ブロモエタンを１―ブロモプロパンに置き換えて、生成物２ｃを得、収率は５４％である。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）δ９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６―６．９６（ｍ、３Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｑ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２―３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．４３―２．３６（ｍ、４Ｈ）、１．６９―１．６１（ｍ、２Ｈ）、０．７７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。

【0056】

実施例１７．（１―アリル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（２ｄ）の合成。
２ｂと同じ合成方法を使用して、ブロモエタンを３―ブロモプロペンに置き換えて、生成物２ｄを得、収率は５１％である。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）δ９．０８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、５．９４―５．８６（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０―４．８７（ｍ、３Ｈ）、４．７４（ｑ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８―３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．４１―２．３６（ｍ、４Ｈ）。

【0057】

実施例１８．（１―（２―メトキシエチル）―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（２ｅ）の合成。
２ｂと同じ合成方法を使用して、ブロモエタンを２―ブロモエチルメチルエーテルに置き換えて、生成物２ｅを得、収率は４５％である。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）δ９．０９（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｑ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２―３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．５４―３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．４６―２．３９（ｍ、４Ｈ）。

実施例１９．２―メチル―１―（２―（４―（４―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―カルボニル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―１―イル）プロパン―１―オン（２ｆ）の合成。
２ｂと同じ合成方法を使用して、ブロモエタンをイソブチリルクロリドに置き換えて、生成物２ｆを得、収率は５０％である。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）δ９．０６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３―７．０２（ｍ、３Ｈ）、４．７４（ｑ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２―３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．２２―３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．４６―２．３７（ｍ、４Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。

【0058】

実施例２０．２―（２―（４―（４―（２，２，２―トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―カルボニル―６―（（５―（３―（４―トリフルオロメチル）フェニル―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピリジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―１―イル）酢酸メチル（２ｇ）の合成。
２ｂと同じ合成方法を使用して、ブロモエタンをブロモ酢酸メチルに置き換えて、生成物２ｇを得、収率は５６％である。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）δ９．０８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｑ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７―３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．４３―２．３５（ｍ、４Ｈ）。

【0059】

実施例２１．２―（２―（４―（４―（２，２，２―トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―カルボニル―６―（（５―（３―（４―トリフルオロメチル）フェニル―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピリジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―１―イル）酢酸エチル（２ｈ）の合成。
２ｂと同じ合成方法を使用して、ブロモエタンをブロモ酢酸エチルに置き換えて、生成物２ｈを得、収率は５３％である。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）δ９．０８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｑ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８―３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．４４―２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。

【0060】

実施例２２．（１―ベンジル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（２，２，２―トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（２ｉ）の合成。
２ｂと同じ合成方法を使用して、ブロモエタンをベンジルブロミドに置き換えて、生成物２ｉを得、収率は７０％である。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）δ９．０７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９―７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．０８―７．０４（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｑ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１―３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、２．３７―２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．０６―１．９４（ｍ、２Ｈ）。

【0061】

実施例２３．（４―ベンジルピペラジン―１―イル）（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）メタノン（３ａ）の合成。
式２に示される方法を使用して、中間体３を得、次に中間体３（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（６８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦに溶解し、室温下で１時間攪拌して反応させ、ＴＬＣプレートにより反応完了をモニターリングする。ジクロロメタンおよび水で反応液を３回抽出し、有機相を収集し、減圧下でジクロロメタンを蒸留して除去し、カラムクロマトグラフィーによって、（４―ベンジルピペラジン―１―イル）（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）メタノン（３ａ、１６０ｍｇ、７４％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ_６、５００ＭＨｚ）：δ９．０７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５―７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．２９―７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６７―３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．４５―２．４３（ｓ、４Ｈ）。

【0062】

実施例２４．（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（３―メチルベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（３ｂ）の合成
化合物３ａを調製するための同じ方法を使用して、臭化ベンジルを３―メチルベンジルブロミドに置き換えて、最終的に３ｂを得、収率は７８％である。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ_６、５００ＭＨｚ）：δ９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４―７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝７．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６５―３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．４４―２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。

【0063】

実施例２５．（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―メチルベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（３ｃ）の合成
化合物３ａを調製するための同じ方法を使用して、臭化ベンジルを４―メチルベンジルブロミドに置き換えて、最終的に３ｃを得、収率は７６％である。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ_６、５００ＭＨｚ）：δ９．０７（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６７―３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．４３―２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。

【0064】

実施例２６．（４―（４―フルオロベンジル）ピペラジン―１―イル）（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）メタノン（３ｄ）の合成
化合物３ａを調製するための同じ方法を使用して、臭化ベンジルを４―フルオロベンジルブロミドに置き換えて、最終的に３ｄを得、収率は８２％である。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ_６、５００ＭＨｚ）：δ９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３８―７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６５―３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．４５―２．４３（ｍ、４Ｈ）。

【0065】

実施例２７．（４―（４―クロロベンジル）ピペラジン―１―イル）（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）メタノン（３ｅ）の合成
化合物３ａを調製するための同じ方法を使用して、臭化ベンジルを４―クロロベンジルブロミドに置き換えて、最終的に３ｅを得、収率は７５％である。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ_６、５００ＭＨｚ）：δ９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４０―７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６７―３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．４５―２．４３（ｍ、４Ｈ）。

【0066】

実施例２８．（４―（４―ブロモベンジル）ピペラジン―１―イル）（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）メタノン（３ｆ）の合成
化合物３ａを調製するための同じ方法を使用して、臭化ベンジルを４―ブロモベンジルブロミドに置き換えて、最終的に３ｆを得、収率は８４％である。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ_６、５００ＭＨｚ）：δ９．０７（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６７―３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、２．４５―２．４３（ｍ、４Ｈ）。

【0067】

実施例２９．（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（３―（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（３ｇ）の合成
化合物３ａを調製するための同じ方法を使用して、臭化ベンジルを３―（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドに置き換えて、最終的に３ｇを得、収率は７７％である。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ_６、５００ＭＨｚ）：δ９．０７（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０―７．５７（ｍ、５Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６９―３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．４８―２．４６（ｍ、４Ｈ）。

【0068】

実施例３０．（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（３ｈ）の合成
化合物３ａを調製するための同じ方法を使用して、臭化ベンジルを４―（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドに置き換えて、最終的に３ｈを得、収率は８６％である。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ_６、５００ＭＨｚ）：δ９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２―７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６９―３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．４８―２．４６（ｍ、４Ｈ）。

【0069】

実施例３１．（４―（４―メトキシベンジル）ピペラジン―１―イル）（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）メタノン（３ｉ）の合成
化合物３ａを調製するための同じ方法を使用して、臭化ベンジルを４―メトキシベンジルブロミドに置き換えて、最終的に３ｉを得、収率は７９％である。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ_６、５００ＭＨｚ）：δ９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．２１―７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８―６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、３．７４―３．７３（ｍ、７Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．４２―２．４０（ｍ、４Ｈ）。

【0070】

実施例３２．（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（３―（２，２，２，―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（３ｊ）の合成
化合物３ａを調製するための同じ方法を使用して、臭化ベンジルを３―（２，２，２，―トリフルオロエトキシ）ベンジルブロミドに置き換えて、最終的に３ｊを得、収率は７０％である。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ_６、５００ＭＨｚ）：δ９．０８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５―６．９５（ｍ、４Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｑ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６８―３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．４５―２．４３（ｍ、４Ｈ）。

【0071】

実施例３３．（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（２―（２，２，２，―トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペラジン―１―イル）メタノン（３ｋ）の合成
化合物３ａを調製するための同じ方法を使用して、臭化ベンジルを２―（２，２，２，―トリフルオロエトキシ）ベンジルブロミドに置き換えて、最終的に３ｋを得、収率は７７％である。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ_６、５００ＭＨｚ）：δ９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６―７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｑ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６９―３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．４８―２．４６（ｍ、４Ｈ）。

【0072】

実施例３４．（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―メチルピペラジン―１―イル）メタノン（３ｌ）の合成
化合物３ａを調製するための同じ方法を使用して、臭化ベンジルをヨウ化メチルに置き換えて、最終的に３ｌを得、収率は９０％である。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ_６、５００ＭＨｚ）：δ９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６５―３．６７（ｍ、４Ｈ）、２．４０―２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。

【0073】

実施例３５．（４―エチルピペラジン―１―イル）（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）メタノン（３ｍ）の合成
化合物３ａを調製するための同じ方法を使用して、臭化ベンジルをブロモエタンに置き換えて、最終的に３ｍを得、収率は８８％である。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ_６、５００ＭＨｚ）：δ９．０８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６６―３．６４（ｍ、４Ｈ）、２．４２―２．３６（ｍ、６Ｈ）、１．０４―１．０２（ｍ、３Ｈ）。

【0074】

実施例３６．（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―プロピルピペラジン―１―イル）メタノン（３ｎ）の合成
化合物３ａを調製するための同じ方法を使用して、臭化ベンジルを臭化ｎ―プロパンに置き換えて、最終的に３ｎを得、収率は８５％である。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ_６、５００ＭＨｚ）：δ９．０８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６５―３．６３（ｍ、４Ｈ）、２．４２―２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．２７―２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．４８―１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．２４―１．２２（ｍ、３Ｈ）。

【0075】

実施例３７．２―（４―（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―カルボニル）ピペラジン―１―イル）酢酸メチル（３ｏ）の合成
化合物３ａを調製するための同じ方法を使用して、臭化ベンジルをブロモ酢酸メチルに置き換えて、最終的に３ｏを得、収率は８２％である。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ_６、５００ＭＨｚ）：δ９．０８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６８―３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）、２．６０―２．５８（ｍ、４Ｈ）。

【0076】

実施例３８．２―クロロ―１―（４―（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―カルボニル）ピペラジン―１―イル）エタノン（３ｐ）の合成
化合物３ａを調製するための同じ方法を使用して、臭化ベンジルをクロロアセチルクロリドに置き換えて、最終的に３ｐを得、収率は７２％である。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ_６、５００ＭＨｚ）：δ９．０８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７５―３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６９―３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５９―３．５７（ｍ、４Ｈ）。

【0077】

実施例３９．（１―メチル―６―（（５―（３―（４―（トリフルオロメチル）フェニル）―１，２，４―オキサジアゾール―５―イル）ピラジン―２―イル）オキシ）―１Ｈ―インドール―２―イル）（４―（４―（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン―１―イル）メタノン（３ｑ）の合成
中間体３を秤量してＢｏｃ基を除去し、次にＢｏｃ基を除去した中間体（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４―トリフルオロメチル安息香酸（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を秤量して４ｍＬのＤＭＦに溶解し、室温下で４時間攪拌した後、ＴＬＣプレートにより反応完了をモニターリングする。ジクロロメタンおよび水で反応液を３回抽出し、有機相を収集し、減圧下でジクロロメタンを蒸留除去し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、最終生成物３ｑ（１８８ｍｇ、７７％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ_６、５００ＭＨｚ）：δ９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１―７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、３．７９―３．７６（ｍ、７Ｈ）、３．６８―３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４３―３．４１（ｍ、２Ｈ）。

【0078】

実施例４０．実施例１～３９とＳＴＡＴ３タンパク質との結合活性および抗腫瘍増殖活性
１．技術方法：
（１）マイクロスケール熱泳動（ＭＳＴ）方法による化合物とＳＴＡＴ３タンパク質との結合活性の測定
マイクロスケール熱泳動（ＭＳＴ）技術は、生体分子の相互作用を簡単で、迅速かつ正確に定量化する方法である。それは、微視的な温度勾配場で分子の動きを測定できるだけでなく、分子の水和層、電荷およびサイズの変化を検出することができる。Ｎａｎｏｔｅｍｐｅｒがマイクロスケール熱泳動装置に赤外線レーザーを使用して局所的に加熱する場合、分子は、方向性をもって移動し、温度勾配場の分子分布比を蛍光で分析し、小分子化合物が標的タンパク質に結合するかどうかを検出する。実験操作は次のとおりである。まず、試験化合物をＭＳＴ試験緩衝液で勾配希釈し、合計１６個の濃度を調整し、次に精製されたＳＴＡＴ３組換えタンパク質をＨＩＳ標識キットで標識し、標識した後のタンパク質の最終濃度は１００～２００ｎＭであり、標識されたＳＴＡＴ３タンパク質と希釈された化合物とを十分に混合し、暗所で３０分間インキュベートし、最後にキャピラリーを介してサンプルをロードして、マシンで検出する。小分子とＳＴＡＴ３タンパク質との結合定数（Ｋ_Ｄ）は、Ｍｏ．ａｎｙｌａｓｉｓソフトウェア分析によって得られる。
（２）ＭＴＳ方法による細胞増殖試験
ＭＴＳ実験は、比色法を使用して生細胞の数を間接的に測定する方法である。ＭＴＳは、新しく合成されたテトラゾリウム化合物であり、生細胞内のミトコンドリアでのコハク酸デヒドロゲナーゼによってオレンジイエローのホルマザンに還元され、４９０ｎｍで測定された還元生成物の吸光値は、生細胞の数に正比例することにより、細胞の生存率の状況を反映する。この実験は、膵臓がん細胞増殖に対する化合物の影響を評価するために使用されることができ、膵臓がん細胞増殖に対する化合物の阻害効果を判断し、かつＩＣ_５０を計算することができる。各細胞を１～２０×１０^３細胞／ウェルの密度で、ウェルあたり１００μＬで９６ウェルプレートに均一に播種し、細胞が接着するまで恒温インキュベーターに入れた後、対照群には対応する培地を加え、実験群には本発明の実施例によって調製された化合物の異なる濃度を投与し、薬物治療２４～９６時間後に取り出して顕微鏡で細胞状態を観察し、暗所条件下で、ＭＴＳを加え、均一に混合した後に暗所で３７℃の恒温インキュベーターに入れ、マイクロプレートリーダーを使用して４９０ｎｍで読み取り光吸収値を測定し、実験を３回繰り返し、ＧｒａｐｈＰａｄ５ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＣ_５０を計算する。
実施列１～３９とＳＴＡＴ３タンパク質との結合活性は、Ｋ_Ｄ（結合および解離場の数）で表され、膵臓がん、胃がん、肝がんおよび肺がんに対する実施例１～３９の抗増殖活性用は、ＩＣ_５０（５０％阻害濃度）で表され、上記の試験結果は表１に示される。

【0079】

【表1】

【0080】

２．結論
実験結果は表１に示されたとおりであり、本発明の実施例１～３９に示される化合物は、すべてＳＴＡＴ３に結合し、かつ抗腫瘍活性を発揮することができ、様々な腫瘍細胞に対する本発明のほとんどの化合物の半有効増殖阻害濃度（ＩＣ_５０）は１０ｎＭ未満であり、様々な腫瘍細胞に対するすべての化合物のＩＣ_５０はすべて１μＭ未満であり、実施例１～３９に示される化合物は、膵臓がん、胃がん、肝がんおよび肺がん等の様々な種類の腫瘍に対して、すべて同様の阻害活性を有し、本発明の化合物がインビトロで様々な腫瘍に対して優れた抗腫瘍活性を有することを示す。

【0081】

実施例４１．異なる種類の癌細胞に対する代表的な化合物実施例６（ＷＢ７３７）および本発明の他の化合物（実施例１～５および７～３９）の抗増殖活性効果
１．技術方法：
実施例４０と同じである。
それぞれ異なる種類の腫瘍から代表的な腫瘍を選択して、実施列６（ＷＢ７３７）の抗増殖活性効果を試験し、抗増殖活性はＩＣ_５０（５０％阻害濃度）で表され、上記の試験結果は表２に示される。

【0082】

【表2】

【0083】

２．結論
実験結果は表２に示されたとおりであり、異なる種類の癌細胞に対する実施例６（ＷＢ７３７）の抗増殖活性ＩＣ_５０のサイズは、０．５～３２ｎＭの間であり、それぞれの異なる種類の腫瘍について、本発明は、それぞれ様々な異なる癌細胞株を試験し、ＷＢ７３７は、すべて強力な抗腫瘍活性を示す。
さらに、同様の実験の結果は、異なる種類の腫瘍細胞に対して、本発明の他の化合物（実施例１～５および７～３９）も優れた抗腫瘍効果を有することも示す。

【0084】

実施例４２．異なる種類の癌細胞に対する代表的な化合物実施例６（ＷＢ７３７）および本発明の他の化合物（実施例１～５および７～３９）のＳＴＡＴ３^{Ｙ７０５／Ｓ７２７}二機能性リン酸化の阻害効果
１．技術方法
（１）ウエスタンブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ）
細胞を異なる濃度のＷＢ７３７で１２～２４時間処理した後、ＰＢＳで細胞を洗浄し、ＲＩＰＡ溶解液およびホスファターゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤を加えて細胞を溶解し、細胞溶解液を遠心分離し、定量化し、煮沸して変性させ、ポリアクリルアミドゲルＳＤＳ―ＰＡＧＥ電気泳動でタンパク質サンプルを分離し、次にニトロセルロースメンブレンに転移し、ＢＳＡブロッキング溶液で１時間ブロッキングし他後、それぞれＳＴＡＴ３、ｐ―ＳＴＡＴ３^{Ｔｙｒ７０５}、ｐ―ＳＴＡＴ３^{Ｓｅｒ７２７}、ＧＡＰＤＨ等の抗体を使用して４℃下で一晩インキュベートし、蛍光標識された二次抗体と１時間インキュベートし、最後にＯｄｙｓｓｅｙメンブレンスキャナーでタンパク質の発現レベルを検出する。

【0085】

２．結論
実験結果は図１に示されたとおりであり、図１Ａは、膵臓がん細胞のリン酸化に対するＷＢ７３７の阻害効果を示し、ＷＢ７３７は、５０ｎＭ以下の膵臓がん細胞におけるＳＴＡＴ３―Ｔｙｒ７０５およびＳｅｒ７２７の発現を完全に阻害することができ、図１Ｂは、肝がんの各細胞株におけるＳＴＡＴ３^{Ｙ７０５／Ｓ７２７}二機能性リン酸化に対するＷＢ７３７の阻害効果を示し、結果は、ＷＢ７３７が１０ｎＭ～１００ｎＭの濃度下でほとんどの肝がん細胞におけるＳＴＡＴ３^{Ｙ７０５／Ｓ７２７}二機能性リン酸化部位のリン酸化を完全に阻害することを示し、図１Ｃは、ＷＢ７３７が１０ｎＭ～１００ｎＭの濃度下で胃がん細胞におけるＳＴＡＴ３^{Ｙ７０５／Ｓ７２７}二機能性リン酸化部位のリン酸化を阻害することを示し、図１Ｄは、ＷＢ７３７が１０ｎＭ～１００ｎＭの濃度下で結腸がん細胞におけるＳＴＡＴ３^{Ｙ７０５／Ｓ７２７}二機能性リン酸化部位のリン酸化を阻害することを示す。さらに、同様の実験の結果は、本発明の他の化合物（実施例１～５および７～３９）が１～１００ｎＭの濃度下で異なる腫瘍細胞におけるＳＴＡＴ３^{Ｙ７０５／Ｓ７２７}二機能性リン酸化部位のリン酸化を完全に阻害することも示す。

【0086】

実施例４３．インビボでの代表的な化合物実施例６（ＷＢ７３７）の抗腫瘍効果
１．技術方法：
（１）ヌードマウス皮下担癌実験
皮下担癌実験は、即ち、ヌードマウスに腫瘍細胞を皮下注射し、腫瘍細胞は、マウス体内の栄養物質を吸収し、迅速に増殖して腫瘍を形成し、次にマウスを実験用のグループに分け、実験群のマウスを薬物で処理し、腫瘍に対する薬物のインビボ阻害効果を観察することができることである。
（１～１０）×１０^６個のヒト膵臓がん細胞ＰＡＮＣ―１およびＭＩＡＰＡＣＡ―２を免疫不全マウス（ＢＡＬＢ／ｃ―ｎｕｄｅ、ヌードマウス、５～６週間）の右後ろに皮下注射し、腫瘍が約１００ｍｍ^３に成長した時、マウスは、それぞれ空白対照群、５ｍｇ／ｋｇのＷＢ７３７低用量群、１０ｍｇ／ｋｇのＷＢ７３７中度用量群、２０ｍｇ／ｋｇのＷＢ７３７高用量群、および１０ｍｇ／ｋｇのＩＡＣＳ―０１０７５９陽性対照群等の五つのグループに分けられ、上記のすべての化合物は、すべて０．５％ＭＣを使用して調製し、胃腸管投与される。４日ごとに腫瘍の体積およびマウス体重を測定し、式体積＝長さ×幅^２×０．５２に従って腫瘍体積を計算する。投与の３週間後にマウスを犠牲にしかつ皮下腫瘍を剥離し、秤量しかつ写真を撮る。

【0087】

（２）腫瘍組織のＷＢ実験
各グループのマウスの腫瘍を剥離し、ＰＢＳで洗浄した後、腫瘍をそれぞれ液体窒素で研磨し、次にＲＩＰＡ溶解液とホスファターゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤を加えて細胞を溶解し、細胞溶解液を遠心分離し、定量化し、煮沸して変性させ、ポリアクリルアミドゲルＳＤＳ―ＰＡＧＥ電気泳動でタンパク質サンプルを分離し、次にニトロセルロースメンブレンに転移し、ＢＳＡブロッキング溶液で１時間ブロッキングし他後、それぞれＳＴＡＴ３、ｐ―ＳＴＡＴ３^{Ｔｙｒ７０５}、ｐ―ＳＴＡＴ３^{Ｓｅｒ７２７}、ＧＡＰＤＨ等の抗体を使用して４℃下で一晩インキュベートし、蛍光標識された二次抗体と１時間インキュベートし、最後にＯｄｙｓｓｅｙメンブレンスキャナーでタンパク質の発現レベルを検出する。

【0088】

（３）免疫組織化学的実験
各グループのマウスの膵臓がん皮下腫瘍を剥がし、４％のパラホルムアルデヒドで固定し、脱水し、パラフィンに包埋し、切片化した後、脱パラフィンし、抗原を回復し、カタラーゼを除去し、抗原部位を密閉し、ｐ―ＳＴＡＴ３^{Ｔｙｒ７０５}およびｐ―ＳＴＡＴ３^{Ｓｅｒ７２７}の一次抗体および二次抗体をインキュベートし、発色し、ヘマトキシリンで染色し、脱水およびシーリングした後、顕微鏡下で観察しかつ写真を撮り、各グループのマウスの膵臓がん腫瘍におけるｐ―ＳＴＡＴ３^{Ｔｙｒ７０５}およびｐ―ＳＴＡＴ３^{Ｓｅｒ７２７}の発現含有量を検出する。

【0089】

２．結論
図２および図３に示されたとおりであり、ＷＢ７３７は、膵臓がん動物モデルにおいて膵臓腫瘍の成長を顕著に阻害し、阻害効果は、陽性薬物ＩＡＣＳ―０１０７５９と同等である。結果は図２Ａ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ａ、図３Ｂおよび図３Ｃに示されたとおりであり、ＷＢ７３７は、腫瘍の成長を有意に阻害することができ、腫瘍体積および腫瘍質量は、すべて対照群とは有意に異なる。さらに重要なことに、図２Ｄおよび図３Ｄに示されるように、ＷＢ７３７は、陽性化合物ＩＡＣＳ―０１０７５９よりも安全であり、陽性化合物ＩＡＣＳ―０１０７５９は、マウスの体重に大きな影響を与え、対照群と比較して有意な差を示し、ＷＢ７３７群は、マウスの体重に有意な影響を与えず、マウスは対照群よりも耐性があり、かつ安全である。図２Ｅおよび図２Ｆから、ＷＢおよびＩＨＣ実験結果に示されるように、ＷＢ７３７は、インビボでの濃度勾配でＳＴＡＴ３^{Ｙ７０５／Ｓ７２７}二機能性リン酸化部位のリン酸化を阻害し、上記の結果は、ＷＢ７３７が主にＳＴＡＴ３シグナル伝達経路を阻害することにより、膵臓腫瘍成長に対する阻害を実現することができることを確認する。上記のように、ＷＢ７３７は、ＳＴＡＴ３を標的とすることによりマウスモデルにおける膵臓腫瘍の成長を阻害することができる。

【0090】

実施例４４．インビボでの代表的な化合物ＷＢ７３７の抗腫瘍転移効果
（１）膵臓がん肝転移の動物実験
膵臓がんは、消化管の悪性腫瘍であり、病状が急速に進行し、悪化の程度が非常に高く、臨床治療が非常に限られており、進行した段階で転移しやすく、ここで、肝転移が最も一般的であり、肝転移の発生も重篤な病状の重要な症状である。本発明は、膵臓がん細胞を脾臓に注射することにより、腫瘍細胞は肝臓に転移し、従って膵臓がんの肝転移の発生および転移プロセスをシミュレートし、具体的な実験操作は次のとおりである。マウス膵臓がん細胞Ｐａｎ０２―Ｌｕｃｉを、適切な年齢のＣ５７ＢＬ／６マウスの脾臓に注射し、各グループに６匹以上のマウスを配置する。小動物インビボイメージング機器（ＩＶＩＳ）を介してマウスを蛍光検出し、得られた蛍光値に応じて、すべてのマウスをそれぞれ対照群、ＷＢ７３７の５ｍｇ／ｋｇ／ｄの低用量群、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄの中度用量群および２０ｍｇ／ｋｇ／ｄの高用量群、ＩＡＣＳ―０１０７５９―１０ｍｇ／ｋｇの陽性化合物群に分け、各グループの平均蛍光値が一致するように保証する。マウスに異なる用量のＷＢ７３７または陽性化合物を胃腸管投与し、対照群のマウスに同じ用量の溶媒を１日１回胃腸管投与する。実験中、小動物インビボイメージング機器（ＩＶＩＳ）を使用して転移状況を記録し、３～４日ごとにマウスの体重を測定する。一定の日数投与した後にマウスを犠牲にし、解剖顕微鏡下でマウスの各臓器への転移状況を観察および記録する。マウスの腫瘍を剥がし、固定した後に、免疫組織化学的分析およびウエスタンブロッティング等のその後の実験に使用される。膵臓がん肝転移生存期間実験は、上記の肝転移実験と同じであり、実験中、膵臓がん肝転移により死亡したマウスの時間および数を数え、実験結果を統計し、かつ生存期間の曲線を描く。

【0091】

（２）膵臓がんの原位置成長および転移モデル。ヒト膵臓がん細胞（ＡＳＰＣ―１）を使用して、適切な年齢のヌードマウスの膵臓に担癌させ、各グループに６匹以上のマウスを配置する。腫瘍細胞注射の１週間後、すべてのマウスをランダムに対照群、ＷＢ７３７―５ｍｇ／ｋｇの低用量群、１０ｍｇ／ｋｇの中度用量群、２０ｍｇ／ｋｇの高用量群および陽性化合物群に分ける。異なる用量のＷＢ７３７または陽性化合物を胃腸管投与し、対照群のマウスに同じ用量の溶媒を１日１回注射する。実験中、膵臓がんの転移により死亡した時間および数を統計し、実験結果を統計し、かつ生存期間の曲線を描く。

【0092】

２．結論
図４に示され量に、ＷＢ７３７は、マウスのインビボで膵臓腫瘍肝転移および原位置腫瘍成長と転移を阻害し、上記の腫瘍モデルマウスの生存期間を延長する。図４Ａおよび図４Ｂに示されるように、ＷＢ７３７は、膵臓腫瘍肝転移モデルにおいて腫瘍肝転移を濃度勾配依存的に阻害し、阻害効果は、陽性化合物ＩＡＣＳ―０１０７５９よりも有意に優れる。図４Ｃおよび図４Ｄは、ＷＢ７３７が膵臓腫瘍肝転移および原位置成長転移のモデルにおいてマウスの生存期間を顕著に延長し、有意な濃度勾配依存性を有し、阻害効果が陽性化合物ＩＡＣＳ―０１０７５９よりも優れることを示す。まとめると、ＷＢ７３７は、ＳＴＡＴ３を標的とすることにより膵臓腫瘍の成長および転移を阻害し、かつ膵臓腫瘍転移モデルにおけるマウスの生存期間を顕著に延長する。
さらに、同様の実験の結果は、本発明の他の化合物（実施例１～５および７～３９）がＳＴＡＴ３を標的とすることにより異なる腫瘍の成長および転移を阻害する同時に、腫瘍マウスの生存期間を原著に延長し、腫瘍の成長を大幅に防止または緩和させることも示す。

【0093】

実施例４４．標的結合、細胞活性、安全性等の態様での陽性化合物と比較した代表的な化合物の実施列６（番号ＷＢ７３７）の利点
１．技術方法：
（１）マイクロスケール熱泳動実験
方法は実施例４０に記載されたとおりである。
（２）マウス皮下動物実験
方法は実施例４３に記載されたとおりである。

【0094】

２．結論
図５に示されるように、陽性化合物ＯＰＢ５１６０２は、特許ＷＯ２００９０５７８１１で最初に開示され、２０１７年に公開された記事（Ｄａｖｉｄｅ Ｇｅｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ．、ＰＮＡＳ、２０１７）は、ＯＰＢ５１６０２がＳＴＡＴ３にに対して阻害活性を有することを報告した。陽性化合物ＩＡＣＳ―０１０７５９は、呼吸鎖複合体１を標的とする最初の酸化的リン酸化阻害剤（Ｍｏｌｉｎａ ＪＲ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔ Ｍｅｄ．、２０１８）であり、その構造は、特許ＷＯ２０１４０３１９３６で最初に開示された。本発明の実施例４４において、標的親和性、腫瘍細胞増殖の阻害活性、安全性等の態様から本発明の化合物ならびに陽性化合物ＩＡＣＳ―１０１７５９およびＯＰＢ―５１６０２の利点を評価する。図５Ａに示されるように、ＷＢ７３７とＳＴＡＴ３ ＳＨ２ドメインとの親和性は２．２５ｎＭであり、ＯＰＢ５１６０２とＳＴＡＴ３ ＳＨ２ドメインとの親和性は１０．８ｎＭであり、ＩＡＣＳ―０１０７５９とＳＴＡＴ３ ＳＨ２ドメインとの親和性は２７８０ｎＭであり、これにより、本発明の化合物が標的親和性において陽性化合物ＩＡＣＳ―０１０７５９およびＯＰＢ５１６０２よりも有意に優れていることを示す。図５Ｂに示されるように、本発明の化合物１ｇ（ＩＣ_５０＝０．４９ｎＭ）および１ｈ（ＩＣ_５０＝０．３４ｎＭ）が膵臓がん細胞の増殖を阻害する活性は、陽性化合物ＯＰＢ５１６０２（ＩＣ_５０＝２．５ｎＭ）およびＩＡＣＳ―０１０７５９（ＩＣ_５０＝２．７ｎＭ）よりも優れており、本発明に開示される化合物１ｇおよび１ｈは、抗腫瘍増殖活性を特許ＷＯ２００９０５７８１１およびＷＯ２０１４０３１９３６における代表的な臨床化合物ＯＰＢ５１６０２およびＩＡＣＳ―０１０７５９よりも１０倍向上される。ＩＡＣＳ―１０１７５９の毒性は、（Ｍｏｌｉｎａ ＪＲ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔ Ｍｅｄ．、２０１８）で最初に報告され、マウスモデルにおいて、すべてのマウスが２５ｍｇ／ｋｇの用量下で死亡し、図５Ｃおよび５Ｄに示されるように、本発明の化合物ＷＢ７３７は、二つのマウスモデルにおいて良好な耐性を示し、安全性は、同じ用量での陽性化合物ＩＡＣＳ―１０１７５９の安全性よりも明らかに優れる。ＯＰＢ５１６０２の安全性はまだ報告されておらず、本発明は、本発明の化合物ＷＢ７３７およびＯＰＢ５１６０２の安全性を検証するための急性毒物学実験を設計し、図５Ｅに示されるように、本発明の化合物ＷＢ７３７は、８０ｍｇ／ｋｇの用量でマウスに死亡現象が表さず、陽性化合物ＯＰＢ５１６０２は、８０ｍｇ／ｋｇの用量で全部死亡し、結果は、本発明の化合物の安全性が現在開示されている同様の化合物の安全性よりも有意に優れていることを示す。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】