(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-12-14
(45)【発行日】2023-12-22
(54)【発明の名称】準安定な結晶修飾体および同結晶修飾体(I)の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07C 279/14 20060101AFI20231215BHJP
C07C 277/08 20060101ALI20231215BHJP
【FI】
C07C279/14 CSP
C07C277/08
(21)【出願番号】P 2022500931
(86)(22)【出願日】2020-06-25
(86)【国際出願番号】 EP2020067837
(87)【国際公開番号】W WO2021008843
(87)【国際公開日】2021-01-21
【審査請求日】2023-06-09
(31)【優先権主張番号】102019118893.8
(32)【優先日】2019-07-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】DE
(31)【優先権主張番号】102019118894.6
(32)【優先日】2019-07-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】DE
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】512117801
【氏名又は名称】アルツヒエム トローストベアク ゲー・エム・べー・ハー
【氏名又は名称原語表記】Alzchem Trostberg GmbH
【住所又は居所原語表記】Dr.-Albert-Frank-Str. 32, D-83308 Trostberg, Germany
(74)【代理人】
【識別番号】100080791
【氏名又は名称】高島 一
(74)【代理人】
【識別番号】100136629
【氏名又は名称】鎌田 光宜
(74)【代理人】
【識別番号】100125070
【氏名又は名称】土井 京子
(74)【代理人】
【識別番号】100121212
【氏名又は名称】田村 弥栄子
(74)【代理人】
【識別番号】100174296
【氏名又は名称】當麻 博文
(74)【代理人】
【識別番号】100137729
【氏名又は名称】赤井 厚子
(74)【代理人】
【識別番号】100151301
【氏名又は名称】戸崎 富哉
(72)【発明者】
【氏名】グスナー、トーマス
(72)【発明者】
【氏名】タールハマー、フランツ
(72)【発明者】
【氏名】サンズ、ユルゲン
【審査官】中村 政彦
(56)【参考文献】
【文献】米国特許第02654779(US,A)
【文献】中国特許出願公開第105777594(CN,A)
【文献】中国特許出願公開第105503659(CN,A)
【文献】欧州特許出願公開第00441760(EP,A1)
【文献】特表2022-540331(JP,A)
【文献】中国特許出願公開第102702032(CN,A)
【文献】中国特許出願公開第102329250(CN,A)
【文献】中国特許出願公開第101525305(CN,A)
【文献】特表2009-532406(JP,A)
【文献】西独国特許第00964590(DE,B)
【文献】浅原 照三,溶剤ハンドブック,株式会社 講談社,1985年,pp. 47-51
【文献】高田 則幸,創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択,PHARM STAGE,Vol. 6, No. 10,2007年01月15日,pp. 20-25
【文献】社団法人日本化学会編,第4版 実験化学講座1 基本操作I,第2刷,丸善株式会社,1996年,第184-186頁
【文献】平山令明,有機化合物結晶作製ハンドブック,2008年,pp. 17-23,37-40,45-51,57-65
(58)【調査した分野】(Int.Cl.,DB名)
C07C 279/00
C07C 277/00
A23K 20/00
A61K 31/00
CAplus/REGISTRY(STN)
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の熱力学的に準安定な結晶
多形体であって、結晶
多形体のX線粉末回折図において、結晶
多形体がCu-Kα
1線を用いた場合に測定精度+/-0.2°で2θ=20.2°および23.3°および23.8°および25.3°で最も強い反射バンドを示す、結晶
多形体。
【請求項2】
結晶
多形体が、105ケルビンで測定精度+/-0.001Åにおいて格子定数a=7.7685Å、b=7.7683Åおよびc=17.4261Åを有するZ=8の斜方空間群P2
12
12
1を有する、請求項1に記載の結晶
多形体。
【請求項3】
結晶
多形体が、105ケルビンで1052Å
3のセル体積を有する、請求項2に記載の結晶
多形体。
【請求項4】
結晶
多形体が、20℃で1.41g/cm
3+/-0.03g/cm
3の実験的結晶密度を有する、請求項1または2記載の結晶
多形体。
【請求項5】
結晶
多形体が、850から870J/gの範囲内の吸熱融解熱を有する、請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶
多形体。
【請求項6】
結晶
多形体が、270から275℃の範囲内の分解点を有する、請求項1~5のいずれか1項に記載の結晶
多形体。
【請求項7】
N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸を、5から50重量%の塩化カルシウムを含む溶液から結晶化する、請求項1~6のいずれか1項に記載のN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の熱力学的に準安定な結晶
多形体の製造方法。
【請求項8】
N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸を10から40重量%の塩化カルシウムを含む溶液から結晶化する、請求項7に記載の方法。
【請求項9】
N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸を-40から100℃の温度範囲内で結晶化する、請求項7または8に記載の方法。
【請求項10】
N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸を-40から100℃の温度範囲内で0.01から5K/minの範囲内の冷却速度で結晶化する、請求項7~9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項11】
溶液が、溶媒として、水、アルコール、エステル、ニトリル、ケトンまたはそれらの混合物の群からの溶媒を含む、請求項7~10のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の新規な結晶修飾体ならびにその結晶修飾体の製造方法に関する。
【0002】
N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸(CAS no. 352-97-6、分子式C3H7N3O2)は、グアニジノ酢酸、グアニジノアセテート、グリコシアミン、N-アミジノグリシンまたはN-(アミノイミノメチル)-グリシンとしても知られ、多くの用途、なかでも化学製品、特に医薬品の合成(WO 2000/059528参照)、腎疾患(JP 60054320参照)または神経変性疾患(CN 106361736参照)における医薬活性物質としての直接使用、ポリマーの製造において(Du, Shuo et.al, Journal of Materials Science (2018), 53(1), 215-229参照)、金属の錯化剤として(Lopes de Miranda et.al, Polyhedron (2003), 22(2), 225-233またはSingh, Padmakshi et.al, Oriental Journal of Chemistry (2008), 24(1), 283-286参照)、および動物、特に哺乳類、魚、鳥(WO 2005/120246参照)およびヒト(WO 2008/092591, DE 102007053369参照)への給食用添加物としてなどの用途を有するグアニジノカルボン酸である。
【0003】
N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸は、例えば、Strecker, M. (Jahresber. Fortschr.Chem. Verw. (1861), 530)に従って、シアナミドでグリシンからの変換により製造できる。あるいはN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸は、例えば、水酸化カリウムを塩基として用いたS-メチルイソチオウレア-ヨージドでのグリシンの変換により製造できる(US 2,654,779参照)。クロロ酢酸をアンモニアでグリシン塩酸塩に変換し、さらにシアナミドで変換する方法も記載されている(US 2,620,354参照)。
【0004】
pH値9から10でグリシンでのシアナミドのグリコシアミンへの変換は、DE 964 590に記載されている。
【0005】
公知の方法により、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸は微細な結晶性粉末として製造され、これは相当なダスト含有量、すなわち63μm未満の粒径を有する粒子の相当な割合を有している。
【0006】
化学製品を固体で扱う場合、結晶性、粒状、流動性、ダストのない状態で存在し、微粒子がないか、あっても少ないことが望まれることが多い。流動性が悪く、ダストの多い粉末は、動物飼料添加物としての用途には全く不適当である。
【0007】
この状況に対処するために、例えば、0.05から15重量%の量のポリマー結合剤(例えばメチルセルロース)を添加し、水を加えてN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸をプリフォーム、顆粒または押出成形物に変換することが提案されている(WO 2009/012960参照)。この方法の1つの欠点は、異物、すなわち結合剤の添加が不可欠であること、およびプリフォームが、例えば押出機、造粒機、集中混合機または鋤刃混合機などの特殊で技術的に複雑かつ高価な装置を用いて追加の方法工程で製造され、その顆粒またはプリフォームの乾燥が行われなければならないということである。
【0008】
また、プリフォームまたは顆粒が、高含有量の結合剤のため溶解速度が遅い、または低含有量の結合剤のため比較的迅速に溶解するが同時に低硬度で高い摩耗値を有するのいずれかで、ダストが全くないことはもはや保証され得ないことも上記従来技術による方法の欠点である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明は、従来技術の欠点を持たず、化学工業の普及している標準的な装置を用いて容易に製造でき、しかも高い溶解度を有する、流動性のある、ダストの出ない結晶集合体の形態のN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸を提供するという課題に基づく。また、これらの結晶集合体を製造するための適切な方法も提供される。
【課題を解決するための手段】
【0010】
これらの課題は、請求項1に記載の熱力学的に準安定な結晶修飾体、および請求項7に記載のその製造方法によって解決される。本発明の好ましい態様は従属項に記載されており、これらは互いに任意に組み合わせることができる。
【0011】
さまざまな結晶形態や結晶修飾体(多形)での化学物質の発生は、物質の製造や使用ならびに製剤の開発において非常に重要である。そのため、化学化合物の様々な結晶修飾体は、その外観(晶癖)に加えて、さらに多くの物理的または物理化学的性質が異なっている。このような物理的または物理化学的性質を含む結晶修飾体の発生やその数を予測することは、これまで不可能であった。特に熱力学的安定性、また生体に投与した後の異なる挙動を事前に決定することはできない。
【0012】
所定の圧力と温度の条件下で、さまざまな多形結晶修飾体は、通常、異なる格子エネルギーまたは標準生成熱を持つ。最も低いエネルギーを持つ結晶形態は安定型と呼ばれる。より高いエネルギー位置を持つ形態は、(所定の圧力と温度の条件下で)単離可能であれば、準安定型と呼ばれる。準安定な多形体は、安定な多形体に変換する傾向がある。準安定性のため、これには熱の作用、機械的エネルギーまたは溶媒の影響などによる活性化エネルギーの力が必要である。
【0013】
また、一般に、物質の様々な修飾は、単方性またはエナンチオトロピックに存在しうることが知られている。単方性多形の場合、結晶形態または結晶修飾体は、融点までの全温度範囲にわたって熱力学的に安定な相を構成することができるが、エナンチオトロピック系では安定性の挙動が逆転する変換点が存在する。
【0014】
これまで知られていなかったN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の熱力学的に準安定な結晶修飾体が、今回驚くべきことに見出された。したがって、本発明の第1の態様によれば、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の熱力学的に準安定な結晶修飾体が、本発明の対象であり、結晶修飾体は、そのX線粉末回折図において、Cu-Kα1線を用いた場合に測定精度+/-0.2°で、2θ(2シータ)=20.2°および23.3°および23.8°および25.3°において最も強い反射バンドを示す。
【0015】
Cu-Kα1線とは、結晶学的研究の際に通常利用される、波長1.5406Åの銅K-アルファ-1線を意味し、以下同様である。
【0016】
本発明に記載のN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の熱力学的に準安定な結晶修飾体は、好ましくは、
図2に図示したようなCu-Kα
1線を用いた場合のX線粉末回折図を有する。
【0017】
測定精度+/-0.001Åで格子定数a=7.7685Å、b=7.7683Å、c=17.4261ÅでZ=8の斜方空間群P212121を有するN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の熱力学的に準安定な結晶修飾体が好ましい。単結晶の測定は、本明細書では105K(ケルビン)で波長0.71073ÅのMo-Kα線で行っている。基本セル体積は1052Å3および105ケルビンで計算上のX線結晶密度は1.479g/cm3である。
【0018】
またN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸は、Z=8の斜方極性空間群P212121で、すなわち結晶学的に独立した2分子で結晶化し、疑似正方充填を有するN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の熱力学的に準安定な結晶修飾体が好ましい。この基本セルの格子定数は、105ケルビンで測定精度+/-0.001Åでa=7.7685Å、b=7.7683Å、c=17.4261Åである。単結晶の測定は、ここでは波長0.71073ÅのMo-Kα線で行った。基本セル体積は1052Å3で、105ケルビンで計算上のX線結晶密度は1.479g/cm3である。
【0019】
したがって、本発明によれば、斜方空間群は、3つの直角(直角=90°)および3つの異なる長さの結晶軸a、bおよびcを有する基本セルの空間群である。
【0020】
好ましい態様によれば、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の熱力学的に準安定な結晶修飾体もまた本発明の対象であり、これはCu-Kα1放射線を用いた場合の結晶修飾体のX線粉末回折図において、測定精度は+/-0.2°で、2θ=20.2°および23.3°および23.8°および25.3°において最も強い反射バンドを示し、結晶学的に独立した2つの分子、すなわちZ=8の斜方極性空間群P212121で結晶化し、疑似正方充填を有する。この基本セルの格子定数は、105ケルビン、測定精度+/-0.001Åで、a=7.7685Å、b=7.7683Å、c=17.4261Åである。
【0021】
またセル体積1052Å3および105ケルビンでX線結晶密度1.479g/cm3の結晶修飾体が好ましい。
【0022】
本発明の一環として、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸は、既に知られている熱力学的に安定な結晶修飾体(以下、形態Aまたは結晶形態Aとも呼ぶ)に加えて、熱力学的に準安定な結晶修飾体でも生じることが見出された。本発明によれば、この熱力学的に準安定な結晶形態を、以下、形態Bまたは結晶形態Bとも呼ぶ。
【0023】
この新しい結晶形態Bは、適切な結晶化条件下で、針状部分結晶子からなる多角形または球形の放射状に伸びる集合体を形成し、この集合体は丸みを帯びた癖を持ち、集合体サイズがほぼ一定である。したがって、結晶形態Bは、固体として、ダストがなく、充填傾向のない流動性の高い製品を可能にするという点で、最適な取り扱いを保証するものである。結晶修飾体Bは、粒径<63μm(メッシュサイズ)の結晶の割合が10%未満、好ましくは5%未満であるため、低ダストと分類することができる。N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の新しい結晶形態Bの癖はまた、微細な針状の部分結晶から構成されているため、高い溶解率を確実にする。さらに、全く予期しないことに、結晶形態BのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸は、水性媒体への高い絶対溶解度を提供する。
【0024】
本発明によるN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の熱力学的に準安定な結晶修飾体は、好ましくは純粋な形態で存在する。組成中のN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の少なくとも50重量%、より好ましくは少なくとも75重量%、さらにより好ましくは少なくとも90重量%、特に少なくとも95重量%および最も好ましくは少なくとも99重量%は、Cu-Kα1線を用いたときのX線粉末回折図において、測定精度+/-0.2で2θ=20.2.°および23.3°および23.8°および25.3°の最も強い反射バンドを伴う結晶修飾体を好ましくは有する。
【0025】
N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸を公知の方法の1つに従って、特に水性反応混合物から製造する場合、この化合物は周知の結晶形態Aで生じる。1つの同じ結晶構造は、3つの著者グループによって記載されている:Sankarananda GuhaによるActa Cryst. B29 (1973), 2163、またはPar J. BerthouらによるActa Cryst B32 (1976), 1529およびWei WangらによるTetrahedron Letters 56 (2015), 2684。3つの著作はいずれも、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸(ここでは形態Aと呼ぶ)を、Z=4および近似格子定数a=4.95Å、b=6.00Å、c=17.2Å、β=94.5°の、セル体積約510Å
3の空間群P2
1/nの単斜晶構造として記載し、Berthouらにおいては、座標変換により、公表された空間群P2
1/cを空間群P2
1/nに変換した。形態AのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の実験的結晶密度は、約1.50g/cm
3である。形態AのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の特徴的な粉末回折図を
図1に示す。Cu-Kα
1線(銅K-アルファ-1放射線)を用いると、特にバンド位置2θ(2シータ)=20.6°および26.0°が形態Aに特徴的である。この粉末回折図は、公表されている単結晶構造から計算された回折パターンと一致する。
【0026】
N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸を、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはメタノール、エタノール、エタンジオールまたはアセトニトリルと水の混合物などの通常の溶媒から再結晶させるまたはそこで生成させると、試験中に示されているように、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸は結晶形態Aでしか生じない。
【0027】
全く驚くべき方法で、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸を、塩化カルシウム含有溶液、特に塩化カルシウムの割合が5から50重量%、特に塩化カルシウムの割合が10から40重量%の塩化カルシウム水溶液から、新しい、まだ知られていない結晶形態で結晶化することが見出されている。
【0028】
形態BのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸は、Cu-Kα
1線による粉末回折図(
図2参照)で特徴付けられ、バンドは、2θ(2シータ)=20.2°と25.3°および2θ(2シータ)=23.3°/23.8°での弱い二重反射が特徴的である。単結晶X線構造解析の結果、形態BのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸は、結晶学的に独立した2分子、すなわちZ=8の斜方、極性空間群P2
12
12
1であった。分子の充填は疑似正方の対称性を有する。基本セルの格子定数は、105ケルビン、測定精度+/-0.001Åで、a=7.7685Å、b=7.7683Å、c=17.4261Åである。単結晶の測定は、本明細書では波長0.71073ÅのMo-Kα線で行った。基本セル体積は1052Å
3で、105ケルビンにおける計算上のX線結晶密度は1.479g/cm
3である。
【0029】
さらなる態様によれば、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の熱力学的に準安定な結晶修飾体もまた本発明の対象であり、これは斜方空間群P212121、特にZ=8の斜方極性空間群P212121で結晶化し、特に疑似正方充填を有するものである。基本セルの格子定数は、105ケルビン、測定精度+/-0.001Åで、a=7.7685Å、b=7.7683Å、c=17.4261Åである。
【0030】
形態BのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の実験的結晶密度は、20℃で1.41g/cm3+/-0.03g/cm3である。したがって、形態Bの実験的結晶密度は、20℃で1.50g/cm3+/-0.03g/cm3である結晶形態Aの該密度よりも明らかに低いところにある。この結晶密度の差は、形態Bが形態Aに比べて熱力学的に不安定であることを示している。
【0031】
したがって、熱力学的に準安定な結晶修飾体も、好ましくは本発明の対象であり、該結晶修飾体の実験的結晶密度は、20℃で1.41g/cm3+/-0.03g/cm3である。
【0032】
N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の結晶形態Bは、好ましくは、外見上丸みを帯びた癖を伴う球状または多角形の放射状に伸びる集合体の形態で存在する。単結晶は非常に微細な針状結晶であり、その針状結晶で球状集合体が構成されている。これは、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の物理的形態が、ほぼ一貫した凝集サイズを有する、球状または多角形の、粒状耐摩耗性集合体を含む、優れた注ぎやすさ(pourability)およびほぼダストが無い形態Bによって提供され得るという驚くべき利点を有している。形態BのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の典型的な結晶集合体を
図4および
図5に示す。先行技術に相当する、従来の形態AのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸は、絡まった微細な針状結晶の癖を有しており、
図3に比較のために示した。
【0033】
形態AのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸と形態BのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸は、赤外線スペクトルも異なっている。1005.9、940.3および816.8cm-1での強いバンドが形態Aに特徴的であり、1148.0、997.7での強いバンドと815cm-1のほんの弱いバンドが形態Bに特徴的である。
【0034】
2つの結晶形態は、異なる融点または分解点を示す:
形態AのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸:DSC開始280.5℃、ピーク286.3℃、融解熱887+/-1J/g。
形態BのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸:DSC開始272.5℃、ピーク280.4℃、融解熱860+/-1J/g。
【0035】
したがって、850から870J/gの範囲内の吸熱融解熱を有する熱力学的に準安定な結晶修飾体も好ましくは本発明の対象である。
【0036】
したがって、270から275℃の範囲内の分解点を有する熱力学的に準安定な結晶修飾体も好ましくは本発明の対象である。
【0037】
これらのデータは、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸形態Bが、形態Aと比較して熱力学的により不安定な形態を構成する熱力学的に準安定な結晶修飾体であり、両形態間のエネルギー差は約27J/gであり、融解範囲の開始点(開始(onset))は8Kの差を示すことを印象的に示している。
【0038】
さらに検討した結果、形態BのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸は形態AのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸よりも水溶解度が約20%高く、この事実は5から95℃の間の温度範囲で適用されることが示された(
図6比較)。この効果は全く予想外である。
【0039】
本発明による形態Bの準安定結晶修飾体は、その融点まで安定であることが判明した。形態Bから形態Aへの固相変換、または形態A/形態Bの可逆的固相変換は、観察されなかった。したがって、形態Bは、モノトロピックな多形体の例を示す。
【0040】
要約すると、特に塩化カルシウム含有、好ましくは水性または水含有溶液からのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の結晶化によって製造された結晶修飾体BのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸は、例えば、粒子が粗く流動性があり、同時に溶解率が高く、結合剤を添加せずに結晶集合体を形成できる、化学組成が同一であるにもかかわらず所定の温度で絶対溶解度が増加するなど、驚くほど有利で、通常は互いに相容れない性質を兼ね備えていることを本明細書においては注目されるべきである。
【0041】
この新しい結晶修飾体は、その優れた特性により、動物用の飼料添加物としての使用に適している。したがって、本明細書に記載のN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の熱力学的に準安定な結晶修飾体を含む飼料添加物もまた、本発明の対象である。
【0042】
したがって、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の熱力学的に準安定な結晶修飾体を含む飼料添加物は、特に、本発明の対象でもあり、そのX線粉末回折図は、Cu-Kα1線を使用する場合、測定精度+/-0.2°で2θ=20.2°および23.3°および23.8°および25.3°において最も強い反射バンドを表示する。
【0043】
非常に特に好ましいのは、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の熱力学的に準安定な結晶修飾体を含む飼料添加物であり、これは結合剤を含まないか、または造粒に通常用いられる結合剤を含まないものである。
【0044】
このような飼料添加物は、プレミックスとして処方することができる。したがって、飼料添加物を製造するための、本明細書に記載のN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の熱力学的に準安定な結晶修飾体の使用も、本発明の対象である。
【0045】
N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸は、驚くべきことに、異なる結晶修飾体で存在し得ることが見出された。本発明によれば、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の熱力学的に準安定な結晶形態Bは、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸が塩化カルシウムの存在下で結晶化をもたらすことで製造することができる。
【0046】
塩化カルシウムの割合(無水塩を基準にして)は、好ましくは少なくとも5から最大50重量%であり、特に好ましくは10から40重量%である。塩化カルシウムの割合は、本明細書においては、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の結晶化に使用する溶液の総重量に関連する。
【0047】
塩化カルシウム(無水塩に基づく)はまた、好ましくは、(溶液の総重量に対して)少なくとも5重量%および最大50重量%の量で使用され得る。塩化カルシウムは、好ましくは少なくとも7重量%、より好ましくは少なくとも10重量%、特に好ましくは少なくとも15重量%および特に好ましくは少なくとも20重量%で使用することができ、好ましくは多くても50重量%(それぞれ溶液の総重量に対して)の量で使用することもできる。同時に、塩化カルシウムは、多くても50重量%、より好ましくは多くても45重量%、特に好ましくは多くても40重量%(それぞれ、溶液の総重量に対して)の量で使用することができる。
【0048】
したがって、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸を、5から50重量%の塩化カルシウム、好ましくは5から40重量%の塩化カルシウム、好ましくは10から40重量%の塩化カルシウムを含む溶液から結晶化することにおいて、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の熱力学的に準安定な結晶修飾体を製造する方法も本発明の対象である。
【0049】
当該方法は以下によって実施される:
a)任意の結晶構造のN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸を塩化カルシウム含有溶媒から再結晶、または
b)塩化カルシウム含有溶媒中でのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の合成、好ましくはシアナミドでのグリシンの変換。
【0050】
当該方法は、好ましくは、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸が-40から100℃の温度範囲内で結晶化されるように実施され得る。
【0051】
特に好ましいのは、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸を-40から100℃の温度範囲内で0.01から5K/minの範囲内の冷却速度で結晶化させる方法である。
【0052】
溶媒としては、水、アルコール、エステル、ニトリル、ケトン、またはこれらの溶媒の混合物を好ましく用いることができる。水性または水を含む溶媒の混合物が好ましく、特に好ましいのは水である。
【0053】
さらに驚くべきことに、塩化カルシウムの存在は、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の溶解度を非常に明確に増加させることが見出されている。これは、とりわけ、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸のより高濃縮された溶液または液体製剤が望まれる場合にも利点となり得る。
【0054】
N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸は、a)飽和のため、またはb)合成反応によってグリシンとシアナミドからの生成のためのいずれかに従って、反応の進行とともに飽和点に達するように、前記塩化カルシウム含有-溶媒または溶媒混合物に溶解される。本発明の方法によれば、結晶核の形成および結晶化は、好ましくは形態Bで行われ、ここで塩化カルシウムの存在は本発明にとって重要であると考えられる。
【0055】
したがって、形態BのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸は、好ましくは
a1)温度を上げて飽和させた溶液を過飽和になるまで冷却結晶化させる、もしくは
a2)過飽和になるまで、実質的に一定の温度で溶媒の一部を蒸発させる、
または
b)N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸を生成しながら溶解度の飽和点を超える反応をする、
を通して、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸形態Bを結晶化させ製造することができる。
すべての場合において、従来の撹拌反応器が好ましく使用される。複雑なプロセス装置の使用は必要ない。
【0056】
a1)、a2)またはb)の方法のための好ましい温度範囲は、-40から110℃、特に好ましくは-20から100℃である。
【0057】
a1)の方法に対しては、溶解温度は、好ましくは40から110℃、結晶化温度は好ましくは-40から40℃である。
【0058】
a2)の方法は、好ましくは30から100℃の温度範囲内で実施される。
【0059】
b)の方法は、好ましくは60から100℃の間の温度範囲内で実施される。
【0060】
所望のN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸形態Bの完全な結晶化の後、結晶化生成物は、好ましくは、例えば遠心分離機、ヌッチ型圧力フィルター、バンドフィルターまたはフィルタープレスの手段によるろ過によりろ別される。過剰の塩化カルシウムを除去するために、好ましくは、上記の溶媒または溶媒混合物を用いて後洗浄を実施する。洗浄には、水を用いることが好ましく、洗浄水の温度は、好ましくは0から50℃である。
【0061】
結晶形態BのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸を分離して得られた母液を、場合によっては塩化カルシウムの濃度を蒸発などにより調整しながら、工程に戻すことは、もちろん方法の経済性を向上させるために可能である。乾燥後、好ましくは40から100℃の温度範囲内で、本発明による方法は、放射状に伸びる、多角形または丸みを帯びた集合体からなる乾燥した、流動性の、粒状の生成物を供給する。結晶集合体は、150から3000μm、好ましくは300から1500μmの外形寸法と、5重量%未満のダスト含有量(すなわち、63μmより小さい粒子含有量)とを有する(粒子径はメッシュサイズである)。
【0062】
このようにして製造されたN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸形態Bは、高純度、典型的には>99.0%を有し、取り扱いが容易で、機械的摩耗が非常に少ないことを示す。これらの性質のおかげで、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の結晶形態Bは、特に栄養添加物または医薬活性物質として、上記の目的に対して特によく適している。
【0063】
したがって、本発明のさらなる目的は、動物飼料添加物を製造するための、本明細書に記載のN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の熱力学的に準安定な結晶修飾体の使用、ならびに本明細書に記載のN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の熱力学的に準安定な結晶修飾体を含む動物飼料添加物である。動物飼料添加物は、特に家禽類への給餌に適している。
【0064】
以下の実施例は、本発明の性質をより詳細に説明する。
図面は以下を示す。
【図面の簡単な説明】
【0065】
【
図1】実施例1からの形態AのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸のX線粉末回折図である。
【
図2】実施例2からの形態BのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸のX線粉末回折図である。
【
図3】実施例1に従って製造された形態AのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の顕微鏡写真である(画像幅8mm)。
【
図4】実施例2による30%塩化カルシウム水溶液からの再結晶によって製造された、形態BのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の多角形の集合体の顕微鏡写真である(画像幅8mm)。
【
図5】実施例3による15%塩化カルシウム水溶液からの再結晶によって製造された、形態BのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の球状集合体の顕微鏡写真である(画像幅8mm)。
【
図6】形態Aまたは形態BのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸のそれぞれの水への溶解度グラフである。
【
図7】単結晶X線構造解析による結晶学的に独立した2つの分子N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の説明図である。
【
図8】N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の分子の結晶構造における充填を示す説明図である。見る方向はa軸に沿う。a軸とb軸に平行な分子鎖が、互いに独立して垂直に並び、H架橋を介して結合しているのがよくわかる。これらの分子鎖はc軸に沿って積み重ねられている。
【実施例】
【0066】
X線粉末-回折測定
本実施例の範囲内で、X線粉末回折測定は、シータ/2シータジオメトリー(geometry)、LYNXEYE検出器、加速電圧30kV、アノード電流10mAで波長1.5406ÅのCu-Kα1線、ニッケルフィルターおよび0.02°増加(increment)を伴う粉末回折計ブルカーD2フェーザー(Bruker D2 Phaser)を使用して実施された。調査のために提供された試料は、メノウ乳鉢で粉砕し、メーカーの指示に従い試料板に押し付け、表面を平滑化した。
【0067】
単結晶X線構造解析
N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の水溶液を塩化カルシウムの存在下で蒸発させ、適切な結晶を生成させた。単結晶の測定は、105ケルビンにおいて、寸法0.02*0.02*0.09mmの結晶に対して、波長0.71073Åの単色Mo-Kα(モリブデン-K-アルファ)線を用いて、デュアルサーキット回折計ブルカーD8VentureTXS(Bruker D8 Venture TXS)で実施された。2072個の独立した反射を用いたX線結晶データの精密化は、最小誤差二乗法によりR値(F
obs)が0.0381まで行った。NH-とOH-水素原子の位置が精密化され、CH-水素原子が計算通りの位置に固定された。X線単結晶構造解析の結果を
図7、
図8に示す。単結晶構造解析から再計算された粉末回折図は、
図2に従って測定された粉末回折図と正確に一致した。
【0068】
実施例1(比較)-水からのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の再結晶
水400gを80℃で供給し、合計11.66gのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸(含有量99.0%)を、ここでは結晶形態Aで、スプーン1杯ずつ水に溶解し、最後の部分で溶解限界を超えた。これを80℃でろ過し、ろ液にさらに水100gを加え、80℃に加熱した。かろうじて飽和した透明な溶液が形成された。4時間かけて20℃まで徐冷すると、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸が結晶化した。析出した結晶をろ別し、60℃で真空乾燥させた。6.51gのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸(含有量99.1%)を得た。
【0069】
得られた生成物は、微細な針状結晶の形態で存在する。この微細な針状結晶を顕微鏡で観察した(
図3参照)。X線粉末回折測定の結果、
図1に示す粉末回折図が得られ、
図1は周知の結晶形態Aを示す。
【0070】
実施例2(本発明による)-30%塩化カルシウム溶液からのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の再結晶
無水塩化カルシウム150gと水350gから30%溶液を調製した。この溶液400gに、実施例1と同じ組成のN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸(すなわち、含有量99.0%、結晶形態A)を80℃でスプーン1杯ずつ添加した。74.28gの添加量においてのみ、溶解度の限界を超えた。固形分の少ないものを80℃でろ別し、洗浄せず、ろ液を残りの塩化カルシウムの30%溶液100gと混和し、80℃で1時間撹拌した。無色透明の溶液が得られた。4時間かけて20℃まで徐冷すると、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸が結晶化した。析出した結晶集合体をろ別し、20℃の水で3回洗浄し、60℃で乾燥した。46.42gのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸(含有量99.2%)を得た。従って、得られた量は実施例1の7倍を超え、これはN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の溶解度が塩化カルシウムを介して強く増加するためである。
【0071】
類似の記録された粉末回折図(
図2参照)は、これまで知られていなかった結晶形態Bを示した。この多角形の丸みを帯びた結晶集合体を顕微鏡で観察した(
図4参照)。
【0072】
実施例3(本発明による)-15%塩化カルシウム溶液からのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の再結晶
75gの無水塩化カルシウムと425gの水から調製した500gの15%塩化カルシウム溶液を用いて、実施例2と類似の方法で繰り返した。この溶媒混合物400gにN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸42.7gを80℃にて添加し飽和限界に到達させた。続いて残りの溶媒100gを加え、最初は透明であった溶液の結晶化、ろ過、洗浄、乾燥を経て、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸27.2g(含有量99.2%)を得た。
【0073】
球状の結晶集合体の粉末回折図は形態Bの単独存在を示した。球状の放射状に伸びる集合体が顕微鏡で観察された(
図5参照)。
【0074】
実施例3a(本発明による)-10%塩化カルシウム溶液からのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の再結晶
50gの無水塩化カルシウムと450gの水から調製した500gの10%塩化カルシウム溶液を用いて、実施例2と類似の方法で繰り返した。この溶媒混合物400gにN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸29.4gを80℃にて添加し飽和限界に到達させた。続いて残りの溶媒100gを加え、最初は透明であった溶液の結晶化、ろ過、洗浄、乾燥を経て、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸23.5g(含有量99.3%)を得た。
【0075】
粉末回折図から、結晶形態Aと結晶形態Bの混合物が存在することが示された。両者の多形体の比率は約1:1であった。
【0076】
実施例3b(比較)-1%塩化カルシウム溶液からのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の再結晶
5gの無水塩化カルシウムと495gの水から調製した500gの1%塩化カルシウム溶液を用いて、実施例2と類似の方法で繰り返した。この溶媒混合物400gにN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸13.4gを80℃にて添加し飽和限界に到達させた。続いて残りの溶媒100gを加え、最初は透明であった溶液の結晶化、ろ過、洗浄、乾燥を経て、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸11.0g(含有量99.4%)を得た。
【0077】
微細な針状結晶の集合体の粉末回折図から、形態Aのみが存在することが示された。
【0078】
したがって、塩化カルシウムの濃度によって、形態Aまたは形態Bの生成に影響を与えることができる。N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の溶解度(すなわち飽和限界)は塩化カルシウムの濃度に依存して強く増加する。
【0079】
実施例4(比較)-50%塩化マグネシウム六水和物溶液からのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の再結晶
250gの塩化マグネシウム六水和物と250gの水から調製した溶液500gを用いて、実施例2と類似の方法で繰り返した。この溶媒混合物400gにN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸76.6gを80℃にて添加し飽和限界に到達させた。続いて残りの溶媒100gを加え、結晶化、ろ過、洗浄、乾燥を経て、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸49.1g(含有量99.1%)を得た。
【0080】
得られた微細な針状結晶の集合体の粉末回折図から、形態Aのみが存在することがわかった。CaCl2と非常に類似したMgCl2は、塩の存在によってN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の溶解度が同様に強く増加しても、形態BのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の結晶化には影響を及ぼさない。
【0081】
実施例5(比較)-グリシンとシアナミドの水溶液からのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の合成
112.6g(1.5mol)のグリシンを300gの水に溶解した。この溶液に50%苛性ソーダ21.6g(0.27mol)を加え、pH値を8.4とした。80℃で4時間かけて42.04g(1.0mol)のシアナミドを42gの水に溶解した溶液を加えた。後反応を80℃でさらに1時間行った。得られた懸濁液を20℃に冷却し、ろ過し、水で洗浄し、60℃で乾燥させた。N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸100.6g(含有量99.1%)を得た。収率は85.9%であった。
【0082】
得られた微細な針状結晶の粉末回折図から、形態Aのみが存在することが確認された。
【0083】
実施例6(本発明による)-グリシンとシアナミドの33%塩化カルシウム水溶液からのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の合成
溶液は、100gの無水塩化カルシウムと200gの水から調製した。112.6g(1.5mol)のグリシンをこの溶液に溶解し、50%苛性ソーダ21.6g(0.27mol)を加え、pH値を8.4とした。80℃で4時間かけて42.04g(1.0mol)のシアナミドを42gの水に溶解した溶液を加えた。後反応を80℃でさらに1時間行った。得られた懸濁液を20℃に冷却し、ろ過し、水で洗浄し、60℃で乾燥させた。N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸99.3g(含有量99.2%)を得た。収率は84.8%であった。
【0084】
得られた放射状に広がる個々の結晶の丸みを帯びた結晶集合体の粉末回折図から、形態Bのみが存在することが確認された。
【0085】
実施例6a(本発明による)-グリシンとシアナミドの15%塩化カルシウム溶液からのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の合成
溶液は、45gの無水塩化カルシウムと255gの水から調製した。112.6g(1.5mol)のグリシンをこの溶液に溶解し、50%苛性ソーダ21.5g(0.27mol)を加え、pH値を8.4とした。80℃で4時間かけて、42.04g(1.0mol)のシアナミドを42gの水に溶解した溶液を加えた。後反応を80℃でさらに1時間行った。得られた懸濁液を20℃に冷却し、ろ過し、水で洗浄し、60℃で乾燥させた。N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸99.6g(含有量99.3%)を得た。収率は84.5%であった。
【0086】
得られた結晶の粉末回折図から、形態Aおよび形態Bの混合物が存在し、形態Bが圧倒的に大きな割合を占めていることが示された。
【0087】
実施例6b(比較)-グリシンとシアナミドの1%塩化カルシウム溶液からのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の合成
溶液は、3gの無水塩化カルシウムと297gの水から調製した。112.6g(1.5mol)のグリシンをこの溶液に溶解し、50%苛性ソーダ21.4g(0.27mol)を加え、pH値を8.4とした。80℃で4時間かけて、42.04g(1.0mol)のシアナミドを42gの水に溶解した溶液を加えた。後反応を80℃でさらに1時間行った。得られた懸濁液を20℃に冷却し、ろ過し、水で洗浄し、60℃で乾燥させた。N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸100.1g(含有量99.2%)を得た。収率は84.8%であった。
【0088】
得られた結晶の粉末回折図から、形態Aのみが存在することが確認された。
【0089】
グリシンとシアナミド間の反応を通してN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸を生成しても、異なる濃度の塩化カルシウムの存在により、得られる結晶形態を制御することができる。
【0090】
実施例7-N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の形態Aおよび形態Bの物理化学的特性評価
7.1 融点または分解点
動的示差走査熱量測定(DSC)には、40μlのアルミニウムパンを備えたメトラー(Mettler)DSC 3+ユニットを使用した。昇温速度は、30から350℃の温度範囲内で毎分10ケルビンであった。実施例1および2の生成物それぞれ約1.4mgをアルミニウムパンに秤量し、大気圧(NN上500mの高さ位置で960mbar)下で測定した。
【0091】
実施例1の試料(=形態AのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸)は、開始(融解グラフを基準線に投影した折り返し点)280.5℃、融解グラフのピーク温度286.3℃であった。全吸熱融解熱は887J/gであった。生成物は融解中に白色から褐色に変色した。
【0092】
実施例2の試料(=N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸形態B)を類似の方法で測定した。それは、開始272.5℃およびピーク温度280.4℃を示し、融解熱は860J/gであり、変色は同じであった。
【0093】
したがって、形態Bは形態Aより約6から8ケルビン低い温度で融解し、それぞれ27J/g低い融解熱または27J/g高い格子エネルギーを有している。言い換えれば、同一のエネルギーの融解状態に到達するために必要なエネルギーは、形態Aよりも形態Bの方が27J/g少なくなっている。したがって、形態Bは、通常の圧力および温度条件下で、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の準安定的結晶形態またはエネルギー的に高い位置にある多形体を構成している。
【0094】
7.2 水溶解度の測定
5℃の水100gを用意した。そこに実施例1の生成物(=N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸、形態A)を飽和するまで溶解し、溶解量を逆計量により測定した。その後、温度を20℃に上げ、飽和点に達するまで必要な量の試料を加えた。さらに温度を上げ、95℃を最高温度として同様の操作を繰り返した。実施例2の生成物(N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸、形態B)を用いて同様の測定を行った。両生成物について得られた溶解度データを
図6にグラフでまとめた。
【0095】
N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の両結晶形態は、温度が高くなると水によく溶けるようになる。本発明によるN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸形態Bは、任意の温度で公知の形態Aよりも約20%良好に溶解する。
【0096】
7.3 密度の測定
実施例1のN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸形態Aの結晶を20℃のテトラクロロメタンに導入し、表面に浮遊させた。ジクロロメタンの滴下により、結晶が上昇することなく、また底に沈むことなく、ちょうど液体中に浮き始めるまで、液体媒体の密度を下げた。液相の密度は、ピクノメーターを用いて測定した。1.50g/cm3が測定された。
【0097】
実施例2の形態Bの結晶を同じように処理した。20℃での密度は1.41g/cm3と測定された。
【0098】
したがって、形態Bの密度は形態Aよりも6%低い。これは、形態Bの上述の低い格子エネルギーと相関する。測定された結晶密度は、それぞれの格子定数から計算されたX線結晶データとも一致する。
【0099】
7.4 ダスト含有量の測定
実施例1の生成物を、メッシュ幅63μm(メッシュサイズ230メッシュに相当)の篩で篩い分けした。46重量%の微細な内容物が得られた。多角形の丸みを帯びた結晶集合体からなる実施例2の試料を、同様に処理した。ここでは、3重量%以下の微粉な内容物が測定された。したがって、低ダストで、安全に取り扱える材料は、ダスト含有量(すなわち、粒径<63μm)10%以下が好ましい。実施例2の生成物(結晶形態BのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸)はこれを満たしているが、比較例1(結晶形態AのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸)はこれを満たしていない。
【0100】
7.5 安息角の測定
互いに絡まった針状結晶からなる実施例1の生成物を、DIN ISO 4324に従った装置で漏斗を通して水平面上に注いだ。漏斗を取り除いた後、得られた円錐の傾斜角度を角度測定手段で測定した。それは約45°であった。N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸形態Aは、したがって、貧弱な流動特性を示す。実施例2からの粒状生成物を同様に測定した。ここでは、約25°の傾斜角度が得られた。従って、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸形態Bは、優れた流動特性を示す。
【0101】
7.6 嵩密度の測定
実施例1の生成物の計量値をメスシリンダーに入れ、実験台に2回しっかりと叩きつけて部分的に圧縮した。メスシリンダーの充填高さから、嵩密度は0.37g/cm3と測定された。実施例2の製品も同様に処理した。ここでは嵩密度は0.62g/cm3と測定された。したがって、形態BのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸は、明らかに増加した嵩密度を有し、これは製品の包装、輸送および取り扱いのために有利である。
【0102】
7.7 N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸形態Bの熱安定性
a)実施例2からのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸形態Bを120℃の乾燥キャビネットに6時間置いた。その後、X線粉末回折法により、結晶形態を決定した。それは、純粋な結晶形態Bで変化しないままであった。
b)実施例2からのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸フォームBを20%の水で湿らせ、65℃の密閉容器中で6時間インキュベートし、その後乾燥させた。X線粉末回折図は変化を示さず、形態Bは安定なままであった。
c)実施例2からのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸形態Bを水中で10%懸濁液にした。この懸濁液を80℃で2時間撹拌した。その後、冷却し、固体をろ別し、乾燥させた。X線粉末回折法により、結晶形態AとBの混合物が存在することが示された。
d)実施例2からのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸形態Bを80℃で水に溶解し、溶液を冷却することによって大部分をもう一度結晶化し、ろ過して乾燥させた。X線粉末回折の結果、純粋な結晶形態Aを得た。
【0103】
このようにN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸形態Bは固体形態では非常に安定であるが、水溶液を介して結晶形態Aに移行する傾向がある。この特徴は、形態Bの準安定な結晶構造を裏付けるものでもある。
【0104】
実施例8-カルシウムが存在する従来技術によるN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸の合成-DE 964 590 B
注:DE 964 590 Bに従って使用されるカルシウムシアナミドの含有量はわずか53%であり、これは15.9%Nに相当する。以下の実施例では、含有量68.6%のカルシウムシアナミドが使用され、これは24%Nに相当する。したがって、使用量はそれに応じて調整された。
【0105】
154.5gの技術的カルシウムシアナミド(CaNCN含有率68.6%)を800gの水に懸濁させた。20℃で96%硫酸191.6gと水300gの混合物を加え、シアナミドを溶液化し、pH値7.5で溶液から析出し、硫酸カルシウムを得た。硫酸カルシウムおよびその他の不溶成分をろ別し、ろ液を少量の硫酸でpH4.9にした。得られた溶液を約10mbarの減圧下で全容積200cm3になるように気化させた。さらに析出した硫酸カルシウムをろ別した。得られたシアナミド水溶液は、シアナミド含量26.4%、カルシウム含量0.56g/リットルであった。(注:シアナミド収率95%、石膏溶解度2.4g/リットルに相当)。
【0106】
このシアナミド溶液にグリシン30gを加え、50%苛性ソーダ水溶液19.8gでpHを9.4に設定した。この反応混合物を95℃に1.5時間加熱し、その後一晩室温に冷却した。析出したN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸、および同じく生成した任意のジシアンジアミドをろ別し、ろ過残渣を180gの水に取り、50℃で2時間浸出し、50℃でろ過し、水で洗浄した。60℃で乾燥後、38.4gのN-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸を得た。収率は、使用したグリシンに対して82%であった。
【0107】
X線粉末回折の結果、N-(アミノイミノメチル)-2-アミノ酢酸は結晶形態Aのみが生成していることが確認された。