特許 7405967 テジゾリド中間体の効率的な調製方法及びその中間体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-12-18

(45)【発行日】2023-12-26

(54)【発明の名称】テジゾリド中間体の効率的な調製方法及びその中間体

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20231219BHJP

   C07C 251/16 20060101ALI20231219BHJP

   C07C 249/02 20060101ALI20231219BHJP

【ＦＩ】

C07D401/04

C07C251/16

C07C249/02

【請求項の数】 10

(21)【出願番号】P 2022524959

(86)(22)【出願日】2022-03-23

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-09-15

(86)【国際出願番号】 CN2022082429

(87)【国際公開番号】W WO2023279773

(87)【国際公開日】2023-01-12

【審査請求日】2022-04-26

(31)【優先権主張番号】202110754225.6

(32)【優先日】2021-07-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】522169014

【氏名又は名称】ナンジン チェンピオン バイオテクノロジー カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＮＡＮＪＩＮＧ ＣＨＥＭＰＩＯＮ ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】２ｎｄ Ｆｌｏｏｒ， Ｂｌｏｃｋ Ｄ－１， Ｓｈｕｗｕ １６， Ｎｏ．７３ Ｔａｎｍｉ Ｒｏａｄ， Ｊｉａｎｇｂｅｉ Ｎｅｗ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ Ｎａｎｊｉｎｇ， Ｊｉａｎｇｓｕ ２１００６１ ＣＨＩＮＡ

(74)【代理人】

【識別番号】110001841

【氏名又は名称】弁理士法人ＡＴＥＮ

(72)【発明者】

【氏名】チェン ジアン

(72)【発明者】

【氏名】リウ ジーチァン

(72)【発明者】

【氏名】グゥ ロン

【審査官】宮田 透

(56)【参考文献】

【文献】中国特許出願公開第１１３３５４６２０（ＣＮ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１１０９３８０５８（ＣＮ，Ａ）

【文献】特開２００１－２６１６５３（ＪＰ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０６２２０５５４（ＣＮ，Ａ）

【文献】特表２０１９－５２９４６０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ、Ｃ０７Ｃ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）に示されるテジゾリド中間体の効率的な調製方法であって、

【化1】

１）２－フルオロ－４－置換フェニル酢酸をＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬と反応させた後、反応液をＭＸ水溶液に加えてクエンチし、式（ＩＩ）に示される中間体を得るステップと、

【化2】

２）前記ステップ１）で得られた式（ＩＩ）に示される中間体及び１－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタノンを用いて塩基及びアンモニア源の存在下でワンポット法により式（Ｉ）に示される中間体を得るステップと、

【化3】

を含み、
前記ステップ１）において、Ｒ１は、ニトロ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基などのスルホニル基、又はカルボン酸エステル基であり、
ＭＸは、テトラフルオロホウ酸ナトリウム、テトラフルオロホウ酸カリウム、過塩素酸ナトリウム、ヘキサフルオロリン酸ナトリウム又はヘキサフルオロリン酸カリウムであり、

は、テトラフルオロホウ酸イオン、過塩素酸イオン又はヘキサフルオロリン酸イオンである、ことを特徴とする調製方法。

【請求項2】

前記ステップ１）において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドと塩化オキサリル、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドと塩化チオニルの組み合わせである、ことを特徴とする請求項１に記載のテジゾリド中間体の効率的な調製方法。

【請求項3】

前記ステップ１）で使用されるＭＸの使用量は、２－フルオロ－４－置換フェニル酢酸の１～３当量である、ことを特徴とする請求項１に記載のテジゾリド中間体の効率的な調製方法。

【請求項4】

前記ステップ１）の反応温度は０℃～１００℃である、ことを特徴とする請求項１に記載のテジゾリド中間体の効率的な調製方法。

【請求項5】

前記ステップ２）において、塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムＮ，Ｎ－ジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリンである、ことを特徴とする請求項１に記載のテジゾリド中間体の効率的な調製方法。

【請求項6】

前記ステップ２）において、溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド又はアセトニトリルから選ばれてもよい、ことを特徴とする請求項１に記載のテジゾリド中間体の効率的な調製方法。

【請求項7】

式（ＩＩ）の中間体に対する前記ステップ２）で使用される１－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタノンの当量数は、０．５～２．０当量である、ことを特徴とする請求項１に記載のテジゾリド中間体の効率的な調製方法。

【請求項8】

前記ステップ２）において、アンモニア源は、アンモニア水、アンモニアメタノール溶液、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、炭酸アンモニウム又は炭酸水素アンモニウムである、ことを特徴とする請求項１に記載のテジゾリド中間体の効率的な調製方法。

【請求項9】

式（ＩＩ）の中間体に対する前記ステップ２）で使用されるアンモニア源の当量数は、５．０～１０．０当量である、ことを特徴とする請求項１に記載のテジゾリド中間体の効率的な調製方法。

【請求項10】

前記ステップ２）の反応温度は－１０℃～１００℃である、ことを特徴とする請求項１に記載のテジゾリド中間体の効率的な調製方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、薬物中間体の合成技術分野に関し、特にテジゾリド中間体の効率的な調製方法及びその中間体である。

【背景技術】

【0002】

テジゾリドホスフェート（Ｔｅｄｉｚｏｌｉｄｐｈｏｓｐｈａｔｅ）は、Ｄｏｎｇ－ＡＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌが急性細菌性皮膚及び皮膚構造感染症のために開発した第２世代のオキサゾリジノン系抗生物質である。前記急性細菌性皮膚及び皮膚構造感染症は、黄色ブドウ球菌（メチシリン耐性及びメチシリン感受性株を含む）、化膿連鎖球菌、乳連鎖球菌、アンギノーサス群連鎖球菌（ストレプトコッカス・アンギノーサス菌、ストレプトコッカス・インターメディウス、ストレプトコッカス・コンステラタスを含む）、糞便腸球菌というグラム陽性菌の感受性菌株によって引き起こされる。テジゾリドホスフェートは、リネゾリドの改良製品であり、その臨床効果がリネゾリドに匹敵しているが、胃腸管及び血小板減少症への有害反応がリネゾリドよりも少ない。

【0003】

現在、テジゾリド

【化1】

は主に、以下のルートにより合成される。

【0004】

特許ＣＮ２００４８００３７６１２の合成ルートによると、３－フルオロ－４－ブロモフェニルカルバミン酸ベンジルは錫試薬に先に調製され、次にパラジウム触媒の存在下で２－メチル－５－（５－ブロモピリジン－２－イル）テトラゾリウムとＳｔｉｌｌｅ反応して、テジゾリド中間体Ｉｃが得られる。この文献では、高価なパラジウム触媒に加え、高価で毒性の強い錫試薬も使用され、残留されると人体に大きな害を及ぼすため、このルートによる生産が大幅に制限されている。

【0005】

【化2】

【0006】

特許ＣＮ２００９０８１４０１４４に報告されたルートによると、３－フルオロ－４－ブロモフェニルカルバミン酸ベンジルは、ブチルリチウム及びホウ酸トリイソプロピルの作用下で先にボロネート中間体に生成され、次にパラジウム触媒の存在下で２－メチル－５－（５－ブロモピリジン－２－イル）テトラゾリウムとカップリングして、化合物Ｉｃが得られる。この文献の主な欠点は、反応に超低温（－７８℃）を実現する特別な設備が必要であり、ほとんどの企業がこの生産条件を満たさず、またブチルリチウムは可燃性が非常に高くて、生産での使用が非常に危険である。同時に、このルートの収率が低く、パラジウム触媒が使用されているため、生産コストが大幅に増加する。

【0007】

【化3】

【0008】

特許ＣＮ１０５３６７５４７Ａの合成ポリシーによると、２－メチル－５－（５－ブロモピリジン－２－イル）テトラゾリウムは、パラジウム触媒及びビスピナコラートジボロンの作用下でボロネート中間体に生成され、ボロネートは、分離せずに３－フルオロ－４－ブロモフェニルカルバミン酸ベンジルに直接添加でき、ワンポット法により生成物Ｉｃが得られる。当該方法は、毒性の強い錫試薬と可燃性の高いブチルリチウムの使用が回避され、同時に超低温の必要性が回避される。しかし、パラジウム触媒が使用されるため、このルートのコストは依然として高価になる。

【0009】

【化4】

【0010】

別のＣＮ１０６６３２２９８Ａの合成ポリシーによると、２－メチル－５－（５－ブロモピリジン－２－イル）テトラゾリウムは、パラジウム触媒及びビスピナコラートジボロンの作用下でボロネート中間体に生成され、次に３－フルオロ－４－ブロモアニリンとＳｕｚｕｋｉカップリング反応する。カップリング後、生成物のアミノ基がハロゲンに変換され、キラルオキサゾリノンとカップリング反応して目的の生成物が得られる。当該方法は依然として、多段階の金属触媒カップリング反応を伴い、生産コストを削減することは困難である。

【0011】

【化5】

【0012】

なお、上記の４つのルートはいずれも、中間体２－メチル－５－（５－ブロモピリジン－２－イル）テトラゾリウムを不可避的に使用している。現在、当該中間体が合成されるルートによると、２，５－ジブロモピリジンは、シアン化ナトリウム及びシアン化第一銅の存在下で２－シアノ－５ブロモピリジンに生成され、次にアジ化ナトリウムと閉環してテトラゾリウム中間体が得られ、更にメチル化により中間体２－メチル－５－（５－ブロモピリジン－２－イル）テトラゾリウムが得られる。当該中間体の合成ルートにおいて高毒性試薬であるシアン化ナトリウムが使用されるため、大きな安全上のリスクが伴い、工業生産には向いておらず、且つメチル化反応の収率が非常に低くてわずか５０％程度であり、コストが大幅に増加する。

【0013】

【化6】

【発明の概要】

【0014】

本発明の目的は、シアン化ナトリウム、アジ化ナトリウム及びパラジウム触媒の使用が回避され、大規模生産に適する効率的、安全且つコストの低いテジゾリド中間体の調製方法を開発することである。

【0015】

上記目的を達成するために、本発明で使用される技術的解決手段は以下の通りである。

【0016】

式（Ｉ）に示されるテジゾリド中間体の効率的な調製方法であって、

【0017】

【化7】

【0018】

前記調製方法は、
１）２－フルオロ－４－置換フェニル酢酸をＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬と反応させた後、反応液をＭＸ水溶液に加えてクエンチし、式（ＩＩ）に示される中間体を得るステップと、

【0019】

【化8】

【0020】

２）ステップ１）で得られた式（ＩＩ）に示される中間体及び１－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタノンを用いて塩基及びアンモニア源の存在下でワンポット法により式（Ｉ）に示される中間体を得るステップと、

【0021】

【化9】

を含む。

【0022】

更に、前記ステップ１）において、Ｒ１は、ニトロ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基などのスルホニル基、又はカルボン酸エステル基である。

【0023】

更に、前記ステップ１）において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドと塩化オキサリル、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドと塩化チオニルの組み合わせである。

【0024】

更に、前記ステップ１）において、ＭＸは、テトラフルオロホウ酸ナトリウム、テトラフルオロホウ酸カリウム、過塩素酸ナトリウム、ヘキサフルオロリン酸ナトリウム又はヘキサフルオロリン酸カリウムであり、

は、テトラフルオロホウ酸イオン、過塩素酸イオン又はヘキサフルオロリン酸イオンである。

【0025】

更に、前記ステップ１）で使用されるＭＸの使用量は、２－フルオロ－４－置換フェニル酢酸の１～３当量であり、好ましくは１．５当量である。

【0026】

更に、前記ステップ１）の反応温度は０℃～１００℃であり、好ましくは２５℃～９０℃である。

【0027】

更に、前記ステップ２）において、塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムＮ，Ｎ－ジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリンなどであり、好ましくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムＮ，Ｎ－ジイソプロピルアミド、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン又はナトリウムヘキサメチルジシラジドであり、更に好ましくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。

【0028】

更に、前記ステップ２）において、溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド又はアセトニトリルなどから選ばれてもよく、好ましくはテトラヒドロフランである。

【0029】

更に、式（ＩＩ）の中間体に対する前記ステップ２）で使用される１－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタノンの当量数は、０．５～２．０当量であり、好ましくは１．５当量である。

【0030】

更に、前記ステップ２）において、アンモニア源は、アンモニア水、アンモニアメタノール溶液、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、炭酸アンモニウム又は炭酸水素アンモニウムなどであり、好ましくは酢酸アンモニウムである。

【0031】

更に、式（ＩＩ）の中間体に対する前記ステップ２）で使用されるアンモニア源の当量数は、５．０～１０．０当量であり、好ましくは５．０当量である。

【0032】

更に、前記ステップ２）の反応温度は－１０℃～１００℃である。

【0033】

前記方法の幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の中間体のＲ１はニトロ基である。

【0034】

【化10】

【0035】

前記方法の幾つかの実施形態において、式（Ｉａ）に示される中間体は、還元剤により還元され、式（Ｉｂ）に示される化合物が得られる。

【0036】

【化11】

【0037】

前記ステップにおける還元剤は、亜鉛粉末と塩化アンモニウムとの組み合わせ、亜鉛粉末と醋酸との組み合わせ、チオ硫酸ナトリウム又は亜ジチオン酸ナトリウムなど、及びラネーニッケル、パラジウム炭素又は水酸化パラジウム炭素などの金属触媒の存在下で行われる常圧又は加圧水素化反応であり、好ましくは亜鉛粉末の組み合わせである。

【0038】

更に、上記ステップで得られた式（Ｉｂ）に示される中間体は、クロロギ酸ベンジルと反応して式（Ｉｃ）に示される化合物が得られる。

【0039】

【化12】

【0040】

前記ステップにおける塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。

【0041】

前記方法の幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の中間体のＲ１は、カルボン酸エステル基

【化13】

であり、そのうち、Ｒ２は、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基である。

【0042】

前記方法の幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）に示される中間体は、加水分解及びＣｕｒｔｉｕｓ転位反応により、式（Ｉｄ）に示される中間体

【化14】

が得られ、そのうち、Ｒ３は水素、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基である。

【0043】

テジゾリド中間体の調製方法により調製された中間体式ＩＩ。

【0044】

本発明の技術的解決手段が使用される有益な効果は以下の通りである。
本発明は、テジゾリド中間体を効率的に調製する新しい方法を提供する。当該方法により、式（Ｉ）の重要な中間体であるピリジン環は１－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタノンとＶｉｎａｍｉｄｉｎｉｕｍ塩が閉環して得られ、同時に構造に重要なメチルテトラゾリル基が導入されるため、高毒性試薬であるシアン化ナトリウム、アジ化ナトリウムの使用が回避され、高価なパラジウム触媒の使用が回避され、低選択性のメチル化反応が回避されることに成功する。
本発明の調製方法は、プロセスが簡単でステップが短く、反応条件が穏やかであり、安全に生産でき、コストが低いという特徴があり、工業生産に適している。

【図面の簡単な説明】

【0045】

【図1】本発明における式ＩａのＨＮＭＲスペクトルである。

【図2】本発明における式ＩｂのＨＮＭＲスペクトルである。

【図3】本発明における式ＩｃのＨＮＭＲスペクトルである。

【発明を実施するための形態】

【0046】

本発明の使用方法をよりよく理解してもらうために、以下は具体的な実施例を利用して技術的解決手段を明確且つ完全に説明する。明らかに、説明されている実施例は、本発明の全ての実施例ではなく、一部の実施例に過ぎない。当業者が本発明の実施例に基づいて創造的な労働を行わない前提で得られた他の実施例は、いずれも本発明の請求範囲に属する。

【0047】

本発明の発明を実施するための形態で使用される原材料及び設備はいずれも、既知の製品であり、例えば北京百霊威科技有限公司、上海韶遠試薬有限公司などの会社から、市販品を購入することによって得られる。

【0048】

実施例１：（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）アリリデン）－Ｎ－メチルメチルアミン過塩素酸塩。

【0049】

【化15】

【0050】

オキシ塩化リン（１９１．７ｇ，１．２５ｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）に滴下し、温度を１０℃～３０℃に制御し、３０分間滴下した後、反応液を室温下で３０分間反応させる。次にＳＭＡ１（９９．５ｇ，０．５ｍｏｌ）を加え、８５℃に加熱して３時間反応させ、室温に降温させ、反応液を過塩素酸ナトリウム（９１．５ｇ，０．７５ｍｏｌ）の水（１．２Ｌ）溶液に注入してクエンチし、室温で１時間撹拌する。濾過し、濾過ケーキを水（２００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥して黄土色固体である化合物ＩＩａ（１６５ｇ，９０％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ）δ８．２２－８．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．１４－８．１７（ｄｄ，１Ｈ），８．１４－８．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．６６－７．７１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，６Ｈ）。

【0051】

実施例２：５－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－２－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン。

【0052】

【化16】

【0053】

方法１：
化合物ＩＩａ（１５ｇ，４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に加えた後、１－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタノン（７．５ｇ，６０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を－１０℃に冷却させ、ＮａＨＭＤＳ（２Ｍ，３０ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下する。加えた後、反応液を－１０℃で１０分間反応させる。次に、酢酸アンモニウム（１５．４ｇ，０．２ｍｏｌ）と水（４５ｍＬ）を加える。７０℃に加熱して１８時間反応させ、ＬＣＭＳにより完全に反応したことを確認し、室温に降温させ、酢酸エチル（７５ｍＬ）を加え、分液し、有機相を減圧下で蒸留して粗生成物を得る。粗生成物をｎ－ヘキサン（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを乾燥して黄土色固体である化合物Ｉａ（６．３６ｇ，５３％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３８－８．４０（ｄ，１Ｈ），８．１８－８．２２（ｄｄ，１Ｈ），８．１０－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．７５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，３Ｈ）、図１に示す。

【0054】

方法２：
化合物ＩＩａ（１５ｇ，４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に加えた後、１－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタノン（７．５ｇ，６０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を０℃に冷却させた後、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（９．２ｇ，８０ｍｍｏｌ）を加える。加えた後、反応液を０℃で１時間反応させる。次に、酢酸アンモニウム（１５．４ｇ，０．２ｍｏｌ）と水（４５ｍＬ）を加える。７０℃に加熱して１８時間反応させ、ＬＣＭＳにより完全に反応したことを確認し、室温に降温させ、酢酸エチル（７５ｍＬ）を加え、分液し、有機相を減圧下で蒸留して粗生成物を得る。粗生成物をｎ－ヘキサン（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを乾燥して黄土色固体である化合物Ｉａ（５．０８ｇ，４２．３％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３８－８．４０（ｄ，１Ｈ），８．１８－８．２２（ｄｄ，１Ｈ），８．１０－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．７５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，３Ｈ）。

【0055】

方法３：
化合物ＩＩａ（１５ｇ，４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に加えた後、１－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタノン（７．５ｇ，６０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を－１０℃に冷却させた後、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９ｇ，８０ｍｍｏｌ）を加える。加えた後、反応液を－１０℃で１時間反応させる。次に、酢酸アンモニウム（１５．４ｇ，０．２ｍｏｌ）と水（４５ｍＬ）を加える。７０℃に加熱して１８時間反応させ、ＬＣＭＳにより完全に反応したことを確認し、室温に降温させ、酢酸エチル（７５ｍＬ）を加え、分液し、有機相を減圧下で蒸留して粗生成物を得る。粗生成物をｎ－ヘキサン（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを乾燥して黄土色固体である化合物Ｉａ（７．５ｇ，６２．５％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３８－８．４０（ｄ，１Ｈ），８．１８－８．２２（ｄｄ，１Ｈ），８．１０－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．７５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，３Ｈ）、図１に示す。

【0056】

実施例３：３－フルオロ－４－（６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）アニリン。

【0057】

【化17】

【0058】

化合物Ｉａ（２ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に加えた後、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）及び亜鉛粉末（４．３ｇ，６６．７ｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱して２時間反応させる。ＬＣＭＳにより完全に反応したことを確認し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮してエタノールを除去し、濾過し、濾過ケーキを水（４ｍＬ）で洗浄する。乾燥して類白色固体である化合物Ｉｂ（１．６２ｇ，９０％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．３９（ｍ，１Ｈ），６．４４－６．５５（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，３Ｈ）、図２に示す。

【0059】

実施例４：（３－フルオロ－４－（６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）フェニル）カルバミン酸ベンジル。

【0060】

【化18】

【0061】

化合物Ｉｂ（１ｇ，３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた後、炭酸水素ナトリウム（０．９３ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（０．９５ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させる。ＬＣＭＳにより完全に反応したことを示す。水（１０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得る。粗生成物を酢酸エチル（３ｍＬ）及びｎ－ヘキサン（９ｍＬ）でスラリー化し、濾過ケーキを乾燥して類白色固体である化合物Ｉｃ（１．３５ｇ，９０％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．４７（ｍ，６Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，３Ｈ）、図３に示す。

【0062】

実施例５：（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（２－フルオロ－４－ヨード）アリリデン）－Ｎ－メチルメチルアミン過塩素酸塩。

【0063】

【化19】

【0064】

オキシ塩化リン（６．９ｇ，４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に滴下し、温度を１０℃～３０℃に制御し、３０分間滴下した後、反応液を室温下で３０分間反応させる。次にＳＭＡ２（５ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加え、８５℃に加熱して３時間反応させ、室温に降温させ、反応液を過塩素酸ナトリウム（３．３ｇ，２７ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）溶液に注入してクエンチし、室温で１時間撹拌する。濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥して黄土色固体である化合物ＩＩｂ（７．１ｇ，８９％）を得る。

【0065】

実施例６：５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－２－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン。

【0066】

【化20】

【0067】

化合物ＩＩｂ（５ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に加えた後、１－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタノン（２．１ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を加える。反応液を－１０℃に冷却させ、ＮａＨＭＤＳ（２Ｍ，８．４ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ）を徐々に滴下する。加えた後、反応液を－１０℃で１０分間反応させる。次に、酢酸アンモニウム（４．３ｇ，５６ｍｍｏｌ）と水（１５ｍＬ）を加える。７０℃に加熱して１８時間反応させ、ＬＣＭＳにより完全に反応したことを確認し、室温に降温させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、分液し、有機相を減圧下で蒸留して粗生成物を得る。粗生成物をｎ－ヘキサン（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを乾燥して黄褐色固体である化合物Ｉｅ（２．１ｇ，４９％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｓ，３Ｈ）。

【0068】

実施例７：（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（２－フルオロ－４－メトキシカルボニル）アリリデン）－Ｎ－メチルメチルアミン過塩素酸塩。

【0069】

【化21】

【0070】

オキシ塩化リン（１９．２ｇ，０．１２５ｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に滴下し、温度を１０℃～３０℃に制御し、３０分間滴下した後、反応液を室温下で３０分間反応させる。次にＳＭＡ３（１０．６ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加え、８５℃に加熱して３時間反応させ、室温に降温させ、反応液を過塩素酸ナトリウム（９．２ｇ，７５ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液に注入してクエンチし、室温で１時間撹拌する。濾過し、濾過ケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥して化合物ＩＩｃ（１４．０ｇ，７４％）を得て、次のステップに直接使用する。

【0071】

実施例８：５－（２－フルオロ－４－メトキシカルボニルフェニル）－２－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン。

【0072】

【化22】

【0073】

化合物ＩＩｃ（１０ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に加えた後、１－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタノン（５ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を－１０℃に冷却させ、ＮａＨＭＤＳ（２Ｍ，２０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下する。加えた後、反応液を－１０℃で１０分間反応させる。次に、酢酸アンモニウム（１０．２ｇ，０．１３２ｍｏｌ）と水（３０ｍＬ）を加える。７０℃に加熱して１８時間反応させ、ＬＣＭＳにより完全に反応したことを確認し、室温に降温させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、分液し、有機相を減圧下で蒸留して粗生成物を得る。粗生成物をｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを乾燥して化合物ＩＩＩａ（３．０６ｇ，３７％）を得て、次のステップに直接使用する。

【0074】

実施例９：（３－フルオロ－４－（６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）フェニル）カルバミン酸ベンジル。

【0075】

【化23】

【0076】

化合物ＩＩＩａ（３ｇ，９．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に加えた後、水酸化リチウム一水和物（０．８ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣによりが完了したと検出する。反応液を１Ｎの塩酸水溶液でｐＨが２～３になるまで調節し、固体を濾過する。濾過ケーキを水（５０ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥し、減圧下で乾燥して粗生成物のカルボン酸（２．９ｇ）を得る。

【0077】

粗生成物のカルボン酸（２．９ｇ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（３．２ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を加える。反応液を１００℃に昇温させ、７時間反応させた後、ベンジルアルコール（２．１ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を加える。反応液を８時間撹拌し続ける。ＴＬＣにより反応が完了したとモニタリングする。減圧下でトルエンを除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加えて分液し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧し、濃縮乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物を石油エーテル：酢酸エチル（１：１）のシリカゲルカラムにより精製した後、化合物Ｉｃ（１．８８ｇ，４８％）を得る。

【0078】

上記は、本発明の好ましい実施例に過ぎず、いかなる形態により本発明を制限するものではない。本発明は、好ましい実施例で上記のように開示されたが、本発明を限定するものではない。当業者は、本発明の技術的解決手段から逸脱することなく、上記に開示された方法及び技術内容を使用することにより、幾つかの変更を行うか、又は同等の変更を示す等価実施例に修飾することができる。本発明の技術的解決手段から逸脱しない限り、本発明の技術的思想に従って上記実施例に対して行われた任意の単純な修正、同等の変更や修飾は、いずれも本発明の技術的解決手段の範囲内に属する。

【図1】

【図2】

【図3】