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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-12-20
(45)【発行日】2023-12-28
(54)【発明の名称】可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬を調製するための方法
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20231221BHJP
A61P 43/00 20060101ALN20231221BHJP
A61P 9/12 20060101ALN20231221BHJP
A61P 11/00 20060101ALN20231221BHJP
A61P 9/04 20060101ALN20231221BHJP
A61P 9/10 20060101ALN20231221BHJP
A61P 29/00 20060101ALN20231221BHJP
A61P 7/02 20060101ALN20231221BHJP
A61P 13/12 20060101ALN20231221BHJP
A61P 1/16 20060101ALN20231221BHJP
A61P 15/10 20060101ALN20231221BHJP
A61P 15/08 20060101ALN20231221BHJP
A61P 3/10 20060101ALN20231221BHJP
A61P 27/02 20060101ALN20231221BHJP
A61P 9/00 20060101ALN20231221BHJP
A61K 31/4985 20060101ALN20231221BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20231221BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 144
C07D487/04 CSP
A61P43/00 111
A61P9/12
A61P11/00
A61P9/04
A61P9/10 101
A61P29/00
A61P7/02
A61P13/12
A61P43/00 105
A61P1/16
A61P15/10
A61P15/08
A61P3/10
A61P27/02
A61P9/00
A61K31/4985
C07B61/00 300
【請求項の数】
15
(21)【出願番号】P 2020546498
(86)(22)【出願日】2019-03-07
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-06-17
(86)【国際出願番号】 US2019021076
(87)【国際公開番号】W WO2019173548
(87)【国際公開日】2019-09-12
【審査請求日】2022-03-04
(31)【優先権主張番号】62/639,642
(32)【優先日】2018-03-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】523398868
【氏名又は名称】ティセント セラピューティクス インコーポレーテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100187540
【弁理士】
【氏名又は名称】國枝 由紀子
(72)【発明者】
【氏名】ストルツ，トーマス
【審査官】奥谷 暢子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１８／０４５２７６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１７－５２７６０４（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｐ
Ａ６１Ｋ
Ｃ０７Ｂ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
３－置換１，２，４－トリアゾール化合物を調製するための方法であって、３－置換１，２，４－トリアゾール化合物が、式ＩＡ【化1】
式ＩＩＡで表されるアミドラゾン化合物
【化2】
Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、またはＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、および塩基と反応させる工程を含み、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨが使用される場合、活性化剤も存在する、前記方法
（式中、
環ＥおよびＡは、分子のコアを形成し、芳香族であり；ＸおよびＹの各例は、Ｎ、ＮＲｎおよびＣから独立して選択され；ＸおよびＹの最大４つの例は同時にＮであり、Ｒｎは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｗは、
ｉ）存在せず、ＪＢが、２つのＪ基を有する炭素原子に直接結合しており、各Ｊは、独立して、水素またはメチルであり、ｎは１であり、ＪＢは、フッ素の最大９つの例で任意選択で置換されたＣ１－７アルキル鎖であるか；または
ｉｉ）環Ｂであって：フェニル；Ｃ３－７シクロアルキル環；または１または２個の環窒素原子を含む５もしくは６員ヘテロアリール環ある環Ｂ、のいずれかであり；
環Ｂがフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環である場合；各Ｊは、独立して、水素またはメチルであり；ｎは、０から３から選択される整数であり；各ＪＢは、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－６脂肪族、－ＯＲＢおよびＣ３－８脂環式環から独立して選択され；
環ＢがＣ３－７シクロアルキル環である場合；各Ｊは水素であり；ｎは、０から３から選択される整数であり、各ＪＢは、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－６脂肪族および－ＯＲＢ１から独立して選択され；
Ｃ１－６脂肪族である各ＪＢおよびＣ３－８脂環式環である各ＪＢは、Ｒ３の最大３つの例で、任意選択で独立して置換され；
各ＲＢは、独立して、Ｃ１－６脂肪族またはＣ３－８脂環式環であり；前記ＲＢは、Ｒ３ａの最大３つの例で、任意選択で独立して置換され；
各ＲＢ１は、水素、Ｃ１－６脂肪族およびＣ３－８脂環式環から独立して選択され；前記Ｃ１－６脂肪族のそれぞれおよび前記Ｃ３－８脂環式環のそれぞれは、Ｒ３ｂの最大３つの例で、任意選択で独立して置換され；
各Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各例において、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）および－Ｏ（Ｃ１－４ハロアルキル）から独立して選択され；
ｐは、１、２または３から選択される整数であり；
各ＪＣは、水素、ハロ、Ｃ１－４脂肪族、Ｃ１－４アルコキシおよび－ＣＮから独立して選択され；各前記Ｃ１－４脂肪族およびＣ１－４アルコキシは、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、－ＯＨまたはハロの最大３つの例で、任意選択で独立して置換され、
Ｒ１１は、Ｈ、－ＮＲａ２Ｒｂ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、－ＣＮ、Ｒｂ２の０～２つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ２－６アルケニル、Ｒｂ２の０～２つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ２－６アルキニル；Ｒ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ１５の０～５つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ１－６アルコキシ、Ｒ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたフェニル、Ｒ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換された５から６員ヘテロアリール、Ｒ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ３－８シクロアルキルまたはＲ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換された３～８員ヘテロシクリルであり；前記５から６員ヘテロアリールのそれぞれおよび前記３～８員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大３つの環ヘテロ原子を含み；
Ｒ１５は、ハロ、－ＯＲｂ２、－ＳＲｂ２、－ＮＲａ２Ｒｂ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－ＮＲｂ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、Ｃ２－４アルケノキシ、Ｒ１８の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ３－８シクロアルキル、Ｒ１８の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたフェニル、Ｒ１８の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換された５もしくは６員ヘテロアリールまたはＲ１８の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換された３～１０員ヘテロシクリルであり；前記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれおよび前記３～１０員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大３つの環ヘテロ原子を含み；
Ｒ１５ａは、Ｒ１８の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ３－８シクロアルキル、Ｒ１８の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたフェニル、Ｒ１８の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換された５もしくは６員ヘテロアリールまたはＲ１８の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換された３～１０員ヘテロシクリルであり；前記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれおよび前記３～１０員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大３つの環ヘテロ原子を含み；
各Ｒ１８は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキルおよびフェニルから独立して選択され；
Ｒａ２は、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｒｂ２は、水素、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｘ’はハロゲン化物であり；
ＯＥ’は活性化エステルの脱離基であり；
ＳＲ’はチオエステルの脱離基であり；
Ｒ”は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、Ｎ＝ＣＲ１１ｂＲ１１ｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはＰＨ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１１ａはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃは、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルまたはフェニルであるか、またはＲ１１ｂおよびＲ１１ｃは、これらに結合する炭素原子とともにＣ４－６シクロアルキルを形成し；
Ｇ１はアミドラゾン保護基である）。
【請求項2】
（ｉ）３－置換１，２，４－トリアゾール化合物が、式ＩＣのもの【化3】
アミドラゾン化合物が、式ＩＩＣのもの
【化4】
（ｉｉ）３－置換１，２，４－トリアゾール化合物が、式ＩＤのもの
【化5】
アミドラゾン化合物が、式ＩＩＤのもの
【化6】
ＹがＮまたはＣであるか；
（ｉｉｉ）３－置換１，２，４－トリアゾール化合物が、式ＩＥのもの
【化7】
アミドラゾン化合物が、式ＩＩＥのもの
【化8】
（ｉｖ）３－置換１，２，４－トリアゾール化合物が、式ＩＧのもの
【化9】
アミドラゾン化合物が、式ＩＩＧのもの
【化10】
Ｘが、ＣまたはＮであるか；
（ｖ）３－置換１，２，４－トリアゾール化合物が、式ＩＨのもの
【化11】
アミドラゾン化合物が、式ＩＩＨのもの
【化12】
（ｖｉ）３－置換１，２，４－トリアゾール化合物が、式ＩＪのもの
【化13】
アミドラゾン化合物が、式ＩＩＪのもの
【化14】
（ｖｉｉ）３－置換１，２，４－トリアゾール化合物が、式ＩＬのもの
【化15】
アミドラゾン化合物が、式ＩＩＬのもの
【化16】
【請求項3】
３－置換１，２，４－トリアゾール化合物が、式ＩＦのもの【化17】
アミドラゾン化合物が、式ＩＩＦのもの
【化18】
【請求項4】
Ｒ１１が、ハロの０～３つの発生で任意選択で独立して置換されたＣ１－６アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
Ｇ１が、カルバメートアミノ保護基、アミドアミノ保護基、またはスルホニルアミノ保護基であり、任意選択で、Ｇ１が、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、メチルスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、４－ニトロベンゼンスルホニル（ＮＯＳｙｌ）、２－ニトロベンゼンスルホニル、ｐ－ブロモベンゼンスルホニル（Ｂｒｏｓｙｌ）、トリフルオロアセチル、アセチルまたはベンゾイルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
アミドラゾン化合物を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’（式中、－ＯＥ’は、－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－６ハロアルキル）、－Ｏ－（フェニル）、－Ｏ－（ヘテロアリール）、－Ｏ－（ヘテロシクリル）であり、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＳＯ３Ｈ、およびＳＯ３Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１から６個の基で任意選択で置換されている）と反応させる工程を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
アミドラゾン化合物を、（ｉ）Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”（式中、Ｒ”は、Ｎ＝ＣＲ１１ｂＲ１１ｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはＰＨ（Ｏ）ＯＨである）と反応させる工程；
（ｉｉ）Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨと、活性化剤の存在下で反応させる工程、任意選択で、ここで活性化剤が、カルボジイミド、ウロニウム、ホスホニウム、２－アルキル－１－アルキルカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、２－アルコキシ－１－アルコキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、シアノヒドロキシイミノ酢酸エチル（Ｏｘｙｍａ（登録商標））、またはクロロギ酸アルキルである；あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’（式中、－ＳＲ’は、－Ｓ－（アリール）、－Ｓ－（Ｃ１－２０アルキル）、または－Ｓ－（ヘテロアリール）である）と反応させる工程
を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
塩基が、トリアルキルアミン、ホスファゼン、１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、グアニジン、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン、任意選択で置換されたピリジンまたは１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］－オクタン（ＤＡＢＣＯ）からなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
必要であれば、アミドラゾン化合物と、カルボン酸、酸ハロゲン化物、ハロゲン化チオアシル、活性化エステル、チオエステルまたは酸無水物との反応後に、反応生成物をアミドラゾン脱保護剤と反応させることによってアミドラゾン保護基を脱保護する工程を更に含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
式ＩＩＡのアミドラゾン化合物またはその塩が、式ＩＩＩＡの化合物【化19】
最初に第２の塩基と、次に式Ｈ２ＮＮＨＧ１の化合物と、反応溶媒中で反応させる工程を含む方法によって調製され、任意選択で、ここで式Ｈ２ＮＮＨＧ１の化合物が、Ｈ２ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｈ２ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＣｌ３、Ｈ２ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｏベンジル、Ｈ２ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２（９－フルオレニル）、ＮＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２ＮＨＳＯ２（ｐ－トルエン）、ＮＨ２ＮＨＳＯ２（４－ニトロフェニル）、ＮＨ２ＮＨＳＯ２（２－ニトロフェニル）、ＮＨ２ＮＨＳＯ２（４－ブロモフェニル）、ＮＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｈ２ＮＮＨＣ（Ｏ）フェニルまたはＨ２ＮＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
１，２，４－トリアゾール化合物が、式ＩＦ【化20】
式ＩＩＦａのアミドラゾン
【化21】
【請求項12】
式ＩＩＦａのアミドラゾン化合物またはその塩が、式ＩＩＩＦａの化合物【化22】
最初に第２の塩基と、次にＨ２ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３と、反応溶媒中で反応させる工程を含む方法によって調製され、任意選択で：ここで反応溶媒が任意選択でＭｅＯＨであるアルコールである；および／またはここで第２の塩基がＮａＯＭｅである、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
式ＩＩＡ【化23】
環ＥおよびＡは、分子のコアを形成し、芳香族であり；ＸおよびＹの各例は、Ｎ、ＮＲｎおよびＣから独立して選択され；ＸおよびＹの最大４つの例は同時にＮであり、Ｒｎは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｗは、
ｉ）存在せず、ＪＢが、２つのＪ基を有する炭素原子に直接結合しており、各Ｊは、独立して、水素またはメチルであり、ｎは１であり、ＪＢは、フッ素の最大９つの例で任意選択で置換されたＣ１－７アルキル鎖であるか；または
ｉｉ）環Ｂであって：フェニル；Ｃ３－７シクロアルキル環；または１または２個の環窒素原子を含む５もしくは６員ヘテロアリール環である環Ｂ、のいずれかであり；
環Ｂがフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環である場合；各Ｊは、独立して、水素またはメチルであり；ｎは、０から３から選択される整数であり；各ＪＢは、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－６脂肪族、－ＯＲＢおよびＣ３－８脂環式環から独立して選択され；
環ＢがＣ３－７シクロアルキル環である場合；各Ｊは水素であり；ｎは、０から３から選択される整数であり、各ＪＢは、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－６脂肪族および－ＯＲＢ１から独立して選択され；
Ｃ１－６脂肪族である各ＪＢおよびＣ３－８脂環式環である各ＪＢは、Ｒ３の最大３つの例で、任意選択で独立して置換され；
各ＲＢは、独立して、Ｃ１－６脂肪族またはＣ３－８脂環式環であり；前記ＲＢは、Ｒ３ａの最大３つの例で、任意選択で独立して置換され；
各ＲＢ１は、水素、Ｃ１－６脂肪族およびＣ３－８脂環式環から独立して選択され；前記Ｃ１－６脂肪族のそれぞれおよび前記Ｃ３－８脂環式環のそれぞれは、Ｒ３ｂの最大３つの例で、任意選択で独立して置換され；
各Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各例において、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）および－Ｏ（Ｃ１－４ハロアルキル）から独立して選択され；
ｐは、１、２または３から選択される整数であり；
各ＪＣは、水素、ハロ、Ｃ１－４脂肪族、Ｃ１－４アルコキシおよび－ＣＮから独立して選択され；各前記Ｃ１－４脂肪族およびＣ１－４アルコキシは、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、－ＯＨまたはハロの最大３つの例で、任意選択で独立して置換され；
Ｇ１は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、メチルスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、４－ニトロベンゼンスルホニル（ＮＯＳｙｌ）、２－ニトロベンゼンスルホニル、ｐ－ブロモベンゼンスルホニル（Ｂｒｏｓｙｌ）、アセチル、およびベンゾイルからなる群から選択されるアミドラゾン保護基である）。
【請求項14】
化合物が、（ｉ）式ＩＩＣのもの
【化24】
（ｉｉ）式ＩＩＤのもの
【化25】
（ｉｉｉ）式ＩＩＥのもの
【化26】
（ｉｖ）式ＩＩＧのもの
【化27】
Ｘが、ＣまたはＮであるか；
（ｖ）式ＩＩＨのもの
【化28】
（ｖｉ）式ＩＩＪのもの
【化29】
（ｖｉｉ）式ＩＩＬのもの
【化30】
任意選択で、ここで：
（ｉ）ＪＢが、独立して、ハロまたはハロの最大３つの例で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルであり；
各ＪＣが、存在する場合、水素、ハロ、－ＣＮ、およびハロの最大３つの例で任意選択で独立して置換されたＣ１－４アルキルから独立して選択され；
ｐが、存在する場合、１または２である、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項15】
化合物が式ＩＩＦａ【化31】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
[0001]本出願は、米国特許法第１１９条に基づき、２０１８年３月７日に出願された米国特許仮出願第６２／６３９，６４２号の出願日の利点を主張するものであり、この出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
発明の分野
[0002]本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）刺激薬を調製するための新規な方法に関する。
[0001]本出願は、米国特許法第１１９条に基づき、２０１８年３月７日に出願された米国特許仮出願第６２／６３９，６４２号の出願日の利点を主張するものであり、この出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
発明の分野
[0002]本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）刺激薬を調製するための新規な方法に関する。
【背景技術】
【0002】
[0003]可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）を刺激する化合物は、一酸化窒素（ＮＯ）もしくはサイクリックグアノシン３’，５’－一リン酸（ｃＧＭＰ）もしくはこれらの両方の濃度の増加、またはＮＯ経路の上方調節が望ましい多くの疾患および状態を処置するために使用することができる。そのような疾患および状態としては、これらに限定されるものではないが、肺高血圧症、動脈性高血圧症、心不全、アテローム性動脈硬化症、炎症、血栓症、腎線維症および腎不全、肝硬変、勃起不全、女性の性的障害、糖尿病と関連する障害、眼障害および他の関連する心血管障害がある。ｓＧＣ刺激薬は、異常なＮＯ経路を標的とするか、またはＮＯ経路の上方調節が有益な疾患を対象とする他の現在の代替療法よりも多数の利点をもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
[0004]ｓＧＣ刺激薬は、米国特許出願公開第１５／６９３，７５８号で開示されており、その教示全体は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。新規の治療剤の商品化を成功させるには、薬剤を高収率および高純度で調製するための効率的な方法が必要である。その結果、より効率的で大規模な規模製造方法に好適なｓＧＣ刺激薬を調製するための改良された方法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0004】
[0005]本発明は、ｓＧＣ刺激薬としての３－置換１，２，４－トリアゾール化合物およびその合成前駆体を調製するためのさまざまな方法を提供する。すでに開示されている方法と比較して、本発明の方法は、ｓＧＣ刺激薬を高収率および高純度で生成することができる。特に、本方法は、最終製品を極めて高純度で供給する、短くより実用的で高収率の合成順序を介してｓＧＣ刺激薬を生成し、同時に全てのクロマトグラフィー精製と、試薬として危険なヒドラジンの使用とを排除することができる（したがって大規模製造により好適である）。これらの方法は、大規模製造方法により好適である。
【0005】
[0006]第１の態様において、３－置換１，２，４－トリアゾール化合物を調製するための方法であって、アミドラゾン化合物を、カルボン酸、活性化エステル、チオエステル、酸ハロゲン化物、ハロゲン化チオアシルまたは酸無水物と、塩基の存在下で反応させる工程を含む方法が本明細書において開示される。カルボン酸が使用される場合、活性化剤も存在する。アミドラゾン化合物は、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールに結合されたアミドラゾンを含み；３－置換１，２，４－トリアゾール化合物の３位の置換基は、アミドラゾン化合物に結合され、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；３－置換１，２，４－トリアゾール化合物は、５位で任意選択で置換されていてもよい。
【0006】
[0007]開示される方法は、米国特許出願公開第１５／６９３，７５８号で開示される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物を調製するために有利に使用することができる。特に、第１の態様の第１の実施形態は、式ＩＡで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物
【0007】
【化1】
【0008】
またはその塩を調製する方法である。方法は、式ＩＩＡで表されるアミドラゾン化合物
【0009】
【化2】
【0010】
またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、またはＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨが使用される場合、活性化剤も存在する。式ＩＡ、式ＩＩＡ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、およびＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中の可変文字の値は、以下のように定義される：
環ＥおよびＡは、分子のコアを形成し、芳香族であり；ＸおよびＹの各例は、Ｎ、ＮＲｎおよびＣから独立して選択され；ＸおよびＹの最大４つの例は同時にＮであり、Ｒｎは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｗは、
ｉ）存在せず、ＪＢは、２つのＪ基を有する炭素原子に直接結合しており、各Ｊは、独立して、水素またはメチルであり、ｎは１であり、ＪＢは、フッ素の最大９つの例で任意選択で置換されたＣ１－７アルキル鎖であるか；または
ｉｉ）１または２個の環窒素原子を含む、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル環または５もしくは６員ヘテロアリール環である環Ｂのいずれかであり；
環Ｂが、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環である場合；各Ｊは、独立して、水素またはメチルであり；ｎは、０から３から選択される整数であり；各ＪＢは、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－６脂肪族、－ＯＲＢおよびＣ３－８脂環式環から独立して選択され；
環ＢがＣ３－７シクロアルキル環である場合；各Ｊは水素であり；ｎは、０から３から選択される整数であり、各ＪＢは、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－６脂肪族および－ＯＲＢ１から独立して選択され；
Ｃ１－６脂肪族である各ＪＢおよびＣ３－８脂環式環である各ＪＢは、Ｒ３の最大３つの例で、任意選択で独立して置換され；
各ＲＢは、独立して、Ｃ１－６脂肪族またはＣ３－８脂環式環であり；前記ＲＢは、Ｒ３ａの最大３つの例で、任意選択で独立して置換され；
各ＲＢ１は、水素、Ｃ１－６脂肪族およびＣ３－８脂環式環から独立して選択され；前記Ｃ１－６脂肪族のそれぞれおよび前記Ｃ３－８脂環式環のそれぞれは、Ｒ３ｂの最大３つの例で、任意選択で独立して置換され；
各Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各例において、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）および－Ｏ（Ｃ１－４ハロアルキル）から独立して選択され；
ｐは、１、２および３から選択される整数であり；
各ＪＣは、水素、ハロ、Ｃ１－４脂肪族、Ｃ１－４アルコキシおよび－ＣＮから独立して選択され；各前記Ｃ１－４脂肪族およびＣ１－４アルコキシは、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、－ＯＨまたはハロの最大３つの例で、任意選択で独立して置換され；
Ｒ１１は、Ｈ、－ＮＲａ２Ｒｂ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、－ＣＮ、Ｒｂ２の０～２つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ２－６アルケニル、Ｒｂ２の０～２つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ２－６アルキニル；Ｒ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ１５の０～５つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ１－６アルコキシ、Ｒ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたフェニル、Ｒ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換された５から６員ヘテロアリール、Ｒ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ３－８シクロアルキルまたはＲ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換された３～８員ヘテロシクリルであり；前記５から６員ヘテロアリールのそれぞれおよび前記３～８員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大３つの環ヘテロ原子を含み；
Ｒ１５は、ハロ、－ＯＲｂ２、－ＳＲｂ２、－ＮＲａ２Ｒｂ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－ＮＲｂ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、Ｃ２－４アルケノキシ、Ｒ１８の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ３－８シクロアルキル、Ｒ１８の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたフェニル、Ｒ１８の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換された５または６員ヘテロアリールまたはＲ１８の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換された３～１０員ヘテロシクリルであり；前記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれおよび前記３～１０員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大３つの環ヘテロ原子を含み；
Ｒ１５ａは、Ｒ１８の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ３－８シクロアルキル、Ｒ１８の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたフェニル、Ｒ１８の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換された５または６員ヘテロアリールまたはＲ１８の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換された３～１０員ヘテロシクリルであり；前記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれおよび前記３～１０員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大３つの環ヘテロ原子を含み；
各Ｒ１８は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキルおよびフェニルから独立して選択され；
Ｒａ２は、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｒｂ２は、水素、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｘ’はハロゲン化物であり；
ＯＥ’は活性化エステルの脱離基であり；
ＳＲ’はチオエステルの脱離基であり；
Ｒ”は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、Ｎ＝ＣＲ１１ｂＲ１１ｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはＰＨ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１１ａはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃは、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルまたはフェニルであるか、またはＲ１１ｂおよびＲ１１ｃは、これらに結合する炭素原子とともにＣ４－６シクロアルキルを形成し；
Ｇ１はアミドラゾン保護基である。
環ＥおよびＡは、分子のコアを形成し、芳香族であり；ＸおよびＹの各例は、Ｎ、ＮＲｎおよびＣから独立して選択され；ＸおよびＹの最大４つの例は同時にＮであり、Ｒｎは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｗは、
ｉ）存在せず、ＪＢは、２つのＪ基を有する炭素原子に直接結合しており、各Ｊは、独立して、水素またはメチルであり、ｎは１であり、ＪＢは、フッ素の最大９つの例で任意選択で置換されたＣ１－７アルキル鎖であるか；または
ｉｉ）１または２個の環窒素原子を含む、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル環または５もしくは６員ヘテロアリール環である環Ｂのいずれかであり；
環Ｂが、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環である場合；各Ｊは、独立して、水素またはメチルであり；ｎは、０から３から選択される整数であり；各ＪＢは、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－６脂肪族、－ＯＲＢおよびＣ３－８脂環式環から独立して選択され；
環ＢがＣ３－７シクロアルキル環である場合；各Ｊは水素であり；ｎは、０から３から選択される整数であり、各ＪＢは、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－６脂肪族および－ＯＲＢ１から独立して選択され；
Ｃ１－６脂肪族である各ＪＢおよびＣ３－８脂環式環である各ＪＢは、Ｒ３の最大３つの例で、任意選択で独立して置換され；
各ＲＢは、独立して、Ｃ１－６脂肪族またはＣ３－８脂環式環であり；前記ＲＢは、Ｒ３ａの最大３つの例で、任意選択で独立して置換され；
各ＲＢ１は、水素、Ｃ１－６脂肪族およびＣ３－８脂環式環から独立して選択され；前記Ｃ１－６脂肪族のそれぞれおよび前記Ｃ３－８脂環式環のそれぞれは、Ｒ３ｂの最大３つの例で、任意選択で独立して置換され；
各Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各例において、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）および－Ｏ（Ｃ１－４ハロアルキル）から独立して選択され；
ｐは、１、２および３から選択される整数であり；
各ＪＣは、水素、ハロ、Ｃ１－４脂肪族、Ｃ１－４アルコキシおよび－ＣＮから独立して選択され；各前記Ｃ１－４脂肪族およびＣ１－４アルコキシは、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、－ＯＨまたはハロの最大３つの例で、任意選択で独立して置換され；
Ｒ１１は、Ｈ、－ＮＲａ２Ｒｂ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、－ＣＮ、Ｒｂ２の０～２つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ２－６アルケニル、Ｒｂ２の０～２つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ２－６アルキニル；Ｒ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ１５の０～５つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ１－６アルコキシ、Ｒ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたフェニル、Ｒ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換された５から６員ヘテロアリール、Ｒ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ３－８シクロアルキルまたはＲ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換された３～８員ヘテロシクリルであり；前記５から６員ヘテロアリールのそれぞれおよび前記３～８員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大３つの環ヘテロ原子を含み；
Ｒ１５は、ハロ、－ＯＲｂ２、－ＳＲｂ２、－ＮＲａ２Ｒｂ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－ＮＲｂ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、Ｃ２－４アルケノキシ、Ｒ１８の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ３－８シクロアルキル、Ｒ１８の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたフェニル、Ｒ１８の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換された５または６員ヘテロアリールまたはＲ１８の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換された３～１０員ヘテロシクリルであり；前記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれおよび前記３～１０員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大３つの環ヘテロ原子を含み；
Ｒ１５ａは、Ｒ１８の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ３－８シクロアルキル、Ｒ１８の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたフェニル、Ｒ１８の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換された５または６員ヘテロアリールまたはＲ１８の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換された３～１０員ヘテロシクリルであり；前記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれおよび前記３～１０員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される最大３つの環ヘテロ原子を含み；
各Ｒ１８は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキルおよびフェニルから独立して選択され；
Ｒａ２は、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｒｂ２は、水素、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｘ’はハロゲン化物であり；
ＯＥ’は活性化エステルの脱離基であり；
ＳＲ’はチオエステルの脱離基であり；
Ｒ”は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、Ｎ＝ＣＲ１１ｂＲ１１ｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはＰＨ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１１ａはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃは、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルまたはフェニルであるか、またはＲ１１ｂおよびＲ１１ｃは、これらに結合する炭素原子とともにＣ４－６シクロアルキルを形成し；
Ｇ１はアミドラゾン保護基である。
【0011】
[0008]第２の態様において、本発明は、本発明の方法のための合成中間体を提供する。第２の態様の第１の実施形態は、式ＩＩＡで表される化合物
【0012】
【化3】
【0013】
またはその塩である（式中、
環ＥおよびＡは、分子のコアを形成し、芳香族であり；ＸおよびＹの各例は、Ｎ、ＮＲｎおよびＣから独立して選択され；ＸおよびＹの最大４つの例は同時にＮであり、Ｒｎは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｗは、
ｉ）存在せず、ＪＢは、２つのＪ基を有する炭素原子に直接結合しており、各Ｊは、独立して、水素またはメチルであり、ｎは１であり、ＪＢは、フッ素の最大９つの例で任意選択で置換されたＣ１－７アルキル鎖であるか；または
ｉｉ）１または２個の環窒素原子を含む、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル環または５もしくは６員ヘテロアリール環である環Ｂのいずれかであり；
環Ｂが、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環である場合；各Ｊは、独立して、水素またはメチルであり；ｎは、０から３から選択される整数であり；各ＪＢは、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－６脂肪族、－ＯＲＢおよびＣ３－８脂環式環から独立して選択され；
環ＢがＣ３－７シクロアルキル環である場合；各Ｊは水素であり；ｎは、０から３から選択される整数であり、各ＪＢは、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－６脂肪族および－ＯＲＢ１から独立して選択され；
Ｃ１－６脂肪族である各ＪＢおよびＣ３－８脂環式環である各ＪＢは、Ｒ３の最大３つの例で、任意選択で独立して置換され；
各ＲＢは、独立して、Ｃ１－６脂肪族またはＣ３－８脂環式環であり；前記ＲＢは、Ｒ３ａの最大３つの例で、任意選択で独立して置換され；
各ＲＢ１は、水素、Ｃ１－６脂肪族およびＣ３－８脂環式環から独立して選択され；前記Ｃ１－６脂肪族のそれぞれおよび前記Ｃ３－８脂環式環のそれぞれは、Ｒ３ｂの最大３つの例で、任意選択で独立して置換され；
各Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各例において、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）および－Ｏ（Ｃ１－４ハロアルキル）から独立して選択され；
ｐは、１、２または３から選択される整数であり；
各ＪＣは、水素、ハロ、Ｃ１－４脂肪族、Ｃ１－４アルコキシおよび－ＣＮから独立して選択され；各前記Ｃ１－４脂肪族およびＣ１－４アルコキシは、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、－ＯＨまたはハロの最大３つの例で、任意選択で独立して置換され；
Ｇ１は、アミドラゾン保護基またはその塩である）。
環ＥおよびＡは、分子のコアを形成し、芳香族であり；ＸおよびＹの各例は、Ｎ、ＮＲｎおよびＣから独立して選択され；ＸおよびＹの最大４つの例は同時にＮであり、Ｒｎは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｗは、
ｉ）存在せず、ＪＢは、２つのＪ基を有する炭素原子に直接結合しており、各Ｊは、独立して、水素またはメチルであり、ｎは１であり、ＪＢは、フッ素の最大９つの例で任意選択で置換されたＣ１－７アルキル鎖であるか；または
ｉｉ）１または２個の環窒素原子を含む、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル環または５もしくは６員ヘテロアリール環である環Ｂのいずれかであり；
環Ｂが、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環である場合；各Ｊは、独立して、水素またはメチルであり；ｎは、０から３から選択される整数であり；各ＪＢは、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－６脂肪族、－ＯＲＢおよびＣ３－８脂環式環から独立して選択され；
環ＢがＣ３－７シクロアルキル環である場合；各Ｊは水素であり；ｎは、０から３から選択される整数であり、各ＪＢは、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－６脂肪族および－ＯＲＢ１から独立して選択され；
Ｃ１－６脂肪族である各ＪＢおよびＣ３－８脂環式環である各ＪＢは、Ｒ３の最大３つの例で、任意選択で独立して置換され；
各ＲＢは、独立して、Ｃ１－６脂肪族またはＣ３－８脂環式環であり；前記ＲＢは、Ｒ３ａの最大３つの例で、任意選択で独立して置換され；
各ＲＢ１は、水素、Ｃ１－６脂肪族およびＣ３－８脂環式環から独立して選択され；前記Ｃ１－６脂肪族のそれぞれおよび前記Ｃ３－８脂環式環のそれぞれは、Ｒ３ｂの最大３つの例で、任意選択で独立して置換され；
各Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各例において、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）および－Ｏ（Ｃ１－４ハロアルキル）から独立して選択され；
ｐは、１、２または３から選択される整数であり；
各ＪＣは、水素、ハロ、Ｃ１－４脂肪族、Ｃ１－４アルコキシおよび－ＣＮから独立して選択され；各前記Ｃ１－４脂肪族およびＣ１－４アルコキシは、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、－ＯＨまたはハロの最大３つの例で、任意選択で独立して置換され；
Ｇ１は、アミドラゾン保護基またはその塩である）。
【発明を実施するための形態】
【0014】
[0009]ここで、本発明のある特定の実施形態を詳細に参照し、その例は、添付の構造および式で示されることになる。本発明は、列挙された実施形態とともに記載されることになるが、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図しないことは理解されるであろう。反対に、本発明は、特許請求の範囲で定義されるような本発明の範囲内に含まれる全ての代替物、改良物、および等価物をカバーすることが意図され得る。当業者であれば、本発明の実施において使用することができる、本明細書で記載されるものと同様のまたは同等の多くの方法および材料を認識するであろう。
【0015】
[0010]本明細書において記載される実施形態のいずれも、明示的に放棄されていないかまたは不適切ではない限り、本発明の１つまたは複数の他の実施形態と組み合わせることができることを理解されたい。実施形態の組合せは、複数の従属請求項を介して請求されるこれらの特定の組合せに限定されない。
定義
[0011]本開示の目的のため、化学元素は、ＣＡＳバージョン、およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、１９９４年の元素周期表に従って同定される。更に、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載され、これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
定義
[0011]本開示の目的のため、化学元素は、ＣＡＳバージョン、およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、１９９４年の元素周期表に従って同定される。更に、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載され、これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【0016】
[0012]本明細書において記載される式ＩＡまたはＩＩＡの化合物は、以下に全体的に示されるように、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種類によって例示されるように、１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。「任意選択で置換された」という句は、「置換されたまたは置換されていない」という句と区別せずに使用される。一般的に、「置換された」という用語は、所与の構造における１つまたは複数の水素ラジカルを、特定の置換基のラジカルで置き換えることを指す。別段指示がない限り、任意選択で置換された基は、基の各置換可能な位置において置換基を有していてもよい。所与の構造における１か所を超える位置が特定の基から選択される１つを超える置換基で置換され得る場合、置換基は、特に規定がない限り、各位置において同じであっても、異なっていてもよい。「任意選択で独立して」という用語は、この状況を記載するために使用してもよい。例として、本明細書において開示される１つの置換基はＲ１１であり、これは、他の選択肢のうちの１つであるＲ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ１－６アルキルであってもよい。この場合、Ｃ１－６アルキルは、「任意選択で置換されて」いてもよく：置換されていなくても（すなわち、Ｒ１５の０の発生）、置換されていても（すなわち、Ｒ１５の１、２、または３つの発生）よい。Ｒ１５が複数（例えば、２つ）発生する場合、各Ｒ１５は、同じ置換基であっても（例えば、２つのフルオロ原子）異なっていても（例えば、－ＯＨおよびクロロ）よい。当業者であれば明らかであろうように、－Ｈ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２または－ＯＣＦ３等の基は、置換可能な基ではないことになる。
【0017】
[0013]本明細書において使用される「最大」という句は、ゼロまたは句に続く数と等しいかもしくはそれ未満である任意の整数を指す。例えば、「最大３」は、０、１、２、または３のうちのいずれか１つを意味する。本明細書において記載される原子の特定の数の範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、１～４個の原子を有する基は、１、２、３または４個の原子を有することができる。０～３個の原子を有する基は、０、１、２、または３個の原子を有することができる。任意の可変文字が、任意の位置において１回を超える回数で発生する場合、各発生におけるその定義は、全ての他の発生から独立される。
【0018】
[0014]本明細書において開示される化合物、例えば、式ＩＡもしくはＩＩＡの化合物または他の化合物は、その遊離形態（例えば非晶質形態、または結晶形態または多形）で存在していてもよい。特定の条件下で、化合物はまたコフォーム（co-form）を形成してもよい。本明細書において使用されるコフォームという用語は、多成分結晶形態という用語と同義である。塩の形成は、混合物を形成するパートナー間のｐＫａにおける差がどの程度大きいかによって決定される。本開示の目的に関して、例え「薬学的に許容される塩」という用語が明確に記されていなくても、化合物は薬学的に許容される塩を含む。
【0019】
[0015]異性体のうちの１つのみが具体的に描かれないかまたは１つのみに名称が付けられない限り、本明細書において図示される構造は、構造の全ての立体異性（例えば、エナンチオ、ジアステレオ、アトロプ異性（ａｔｒｏｐｏｉｓｏｍｅｒｉｃ）およびシス－トランス異性）形態；例えば、各不斉中心に関するＲおよびＳ配置、各不斉軸に関するＲａおよびＳａ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合配置、ならびにシスおよびトランス配座異性体を含むことも意味する。その結果、単一の立体化学異性体、ならびにラセミ体、および本発明の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、およびシス－トランス異性体（二重結合または配座）の混合物は、本開示の範囲内である。特に記載がない限り、本開示の化合物の全ての互変異性体も発明の範囲内である。
【0020】
[0016]本開示はまた、１つまたは複数の原子が、通常は自然において認められる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実のため、本明細書において列挙されるものと同一である同位体標識化合物を包含する。規定されるような任意の特定の原子または元素の全ての同位体が、本発明の化合物およびその使用の範囲内で検討される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉがある。本発明の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（すなわち、３Ｈ）および炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、これらの調製が容易で検出可能であるために有用である。更に、より重い同位体、例えばジューテリウム（すなわち、２Ｈ）での置換は、優れた代謝安定性（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または必要な投薬量の減少）に起因するある特定の治療的利点をもたらす場合があり、したがって、状況によっては好ましい場合がある。陽電子放出同位体、例えば１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１８Ｆは、基質受容体占有率を検討するための陽電子放射断層法（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の化合物で標識された同位体は、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって、以下のスキームおよび／または本明細書の例で開示されるものと類似している以下の手順に従って一般的に調製することができる。
【0021】
[0017]本明細書において使用される「脂肪族」または「脂肪族基」または「脂肪族鎖」という用語は、完全に飽和されているか、または不飽和の１つまたは複数の単位を含む、直鎖状鎖（すなわち、非分岐状）または分岐状、置換または非置換炭化水素鎖を意味する。特に規定がない限り、脂肪族基は、１～２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１～１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１～８個の脂肪族炭素原子を含む。更に他の実施形態において、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含み、更に他の実施形態において、脂肪族基は、１～３個または１～２個の脂肪族炭素原子を含む。好適な脂肪族基としては、これらに限定されるものではないが、直鎖状または分岐状、置換または非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基がある。脂肪族基の特定の例としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ブテニル、プロパルギル、アセチレン等がある。脂肪族基は、「Ｃｘ－ｙ脂肪族」という用語で表されることになる（式中、ｘおよびｙは、脂肪族鎖を形成する炭素原子の最小数および最大数である。
【0022】
[0018]本明細書において使用される「アルキル」（「アルキル鎖」または「アルキル基」にあるような）という用語は、飽和直鎖状または分岐状鎖一価炭化水素ラジカルを指す。特に規定がない限り、アルキル基は、１～２０個の炭素原子（例えば、１～２０個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、１～８個の炭素原子、１～７個の炭素原子、１～６個の炭素原子、１～４個の炭素原子または１～３個の炭素原子）を含む。アルキル基の例としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル（ｓｅｃ－ブチル）、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等がある。アルキル基は、「Ｃｘ－ｙアルキル」という用語で表されることになる（式中、ｘおよびｙは、アルキル鎖を形成する炭素原子の最小数および最大数である。
【0023】
[0019]「アルケニル」（「アルケニル鎖」または「アルケニル基」にあるような）という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素－炭素、ｓｐ２二重結合を有する直鎖状または分岐状鎖一価炭化水素ラジカルを指し、アルケニルラジカルは、「シス」および「トランス」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。特に規定がない限り、アルケニル基は、２～２０個の炭素原子（例えば、２～２０個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～８個の炭素原子、２～６個の炭素原子、２～４個の炭素原子または２～３個の炭素原子）を含む。例としては、これらに限定されるものではないが、ビニル、アリル等がある。アルケニル基は、「Ｃｘ－ｙアルケニル」という用語で表されることになる（式中、ｘおよびｙは、アルケニル鎖を形成する炭素原子の最小数および最大数である。
【0024】
[0020]「アルキニル」（「アルキニル鎖」または「アルキニル基」にあるような）という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素－炭素ｓｐ三重結合を有する、直鎖状または分岐状一価炭化水素ラジカルを指す。特に規定がない限り、アルキニル基は、２～２０個の炭素原子（例えば、２～２０個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～８個の炭素原子、２～６個の炭素原子、２～４個の炭素原子または２～３個の炭素原子）を含む。例としては、これらに限定されるものではないが、エチニル、プロピニル等がある。アルキニル基は、「Ｃｘ－ｙアルキニル」という用語で表されることになる（式中、ｘおよびｙは、アルキニル鎖を形成する炭素原子の最小数および最大数である）。
【0025】
[0021]「脂環式」（または「非芳香族炭素環」、「非芳香族カルボシクリル」、「非芳香族炭素環式」または「脂環式環」）という用語は、完全に飽和されているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りに単一の結合点を有する環式炭化水素を指す。１つの実施形態において、「脂環式」という用語は、単環式Ｃ３－８炭化水素または単環式Ｃ３－１２炭化水素を指す。脂環式環は、「Ｃｘ－ｙ脂環式」という用語で表されることになる（式中、ｘおよびｙは、脂環式環を形成する炭素原子の最小数および最大数である。好適な脂環式基としては、これらに限定されるものではないが、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルがある。脂肪族基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等がある。
【0026】
[0022]本明細書において使用される「シクロアルキル」または「シクロアルキル環」は、完全に飽和され、分子の残りに単一の結合点を有する環系を指す。１つの実施形態において、「シクロアルキル」という用語は、単環式Ｃ３－１２飽和炭化水素を指す。例えば、「シクロアルキル」という用語は、単環式Ｃ３－７飽和炭化水素または単環式Ｃ３－８飽和炭化水素を指す。好適なシクロアルキル基としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等がある。シクロアルキル環は、「Ｃｘ－ｙシクロアルキル」という用語で表されることになる（式中、ｘおよびｙは、シクロアルキル環を形成する炭素原子の最小数および最大数である）。
【0027】
[0023]本明細書において使用される「アリール」は、その中の環の各原子が炭素である、置換または非置換単環式芳香族基を指す。好ましくは、環は、５から７員環、より好ましくは６員環である。アリール基としては、これらに限定されるものではないが、フェニル、フェノール、アニリン等がある。「アリール」という用語は、２つ以上の原子が２つの隣接する環で共通である２つ以上の環を有する、「ポリシクリル」、「多環」、および「多環式」環系も含み、例えば、環は「縮合環」であり、少なくとも環のうちの１つは芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、または芳香環とすることができる。いくつかの好ましい実施形態において、多環は２～３個の環を有する。ある特定の好ましい実施形態において、多環式環系は、その中の両方の環が芳香族である２個の環式環を有する。多環の環は、それぞれ置換または非置換とすることができる。ある特定の実施形態において、多環の各環は、環中に３から１０個の、好ましくは５から７個の炭素原子を含む。例えば、アリール基としては、これらに限定されるものではないが、フェニル（ベンゼン）、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチル、ならびにベンゾ融合炭素環式部分、例えば５，６，７，８－テトラヒドロナフチル等がある。いくつかの実施形態において、アリールは単環式芳香族基である。いくつかの実施形態において、アリールは２環芳香族基である。いくつかの実施形態において、アリールは３環芳香族基である。
【0028】
[0024]本明細書において使用される「複素環」（または「ヘテロシクリル」または「複素環式」または「複素環式環」）は、その中の１つまたは複数の環員子が、独立して選択されたヘテロ原子であり、完全に飽和されているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りに単一の結合点を有する環系を指す。特に規定がない限り、本開示を通して、複素環は、「非芳香族複素環」の同義語として使用される。場合によってはこの用語は、「芳香族複素環」という句において使用することができ、この場合、以下で定義されるような「ヘテロアリール基」を指すことになる。いくつかの実施形態において、複素環は、その中の１つまたは複数の環員子が窒素、酸素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子である３～８個の環員子または３～１０個の環員子を有する。他の実施形態において、複素環は、３～７個の環員子（２～６個の炭素原子および１～４個のヘテロ原子）を有する単環であってもよい。例えば、最大３つの環ヘテロ原子が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される。
【0029】
[0025]複素環式環の例としては、これらに限定されるものではないが、以下の単環：２－テトラヒドロフラニル、３－テトラヒドロフラニル、２－テトラヒドロチオフェニル、３－テトラヒドロチオフェニル、２－モルホリノ、３－モルホリノ、４－モルホリノ、２－チオモルホリノ、３－チオモルホリノ、４－チオモルホリノ、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル、１－テトラヒドロピペラジニル、２－テトラヒドロピペラジニル、３－テトラヒドロピペラジニル、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、１－ピラゾリニル、３－ピラゾリニル、４－ピラゾリニル、５－ピラゾリニル、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル、２－チアゾリジニル、３－チアゾリジニル、４－チアゾリジニル、１－イミダゾリジニル、２－イミダゾリジニル、４－イミダゾリジニル、５－イミダゾリジニルがある。
【0030】
[0026]単独で、または「ヘテロアリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」にあるような大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」（または「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール基」または「芳香族複素環」または「ヘテロアリール環」）という用語は、芳香族であり、１つまたは複数の環ヘテロ原子（例えば、１個または２個の環窒素原子）を含み、５から６個の間の環員子を有し、分子の残りに単一の結合点を有する環を指す。ヘテロアリール環としては、これらに限定されるものではないが、以下の単環：２－フラニル、３－フラニル、Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、Ｎ－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３－ピリダジニル）、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５－テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２－トリアゾリルおよび５－トリアゾリル）、２－チエニル、３－チエニル、ピラゾリル（例えば、２－ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５－トリアジニルがある。
【0031】
[0027]「環原子」という用語は、芳香環、脂環式環、複素環式またはヘテロアリール環の環の一部である原子、例えばＣ、Ｎ、ＯまたはＳを指す。「置換可能な環原子」は、少なくとも１つの水素原子に結合された環炭素または窒素原子である。水素は、好適な置換基で任意選択で置き換えることができる。したがって、「置換可能な環原子」という用語は、２個の環が融合された場合に共有される窒素または炭素原子を含まない。更に、「置換可能な環原子」は、水素以外の１つまたは複数の部分にすでに結合し、置換に利用可能な水素がないことを構造が示す場合に、環炭素または窒素原子を含まない。
【0032】
[0028]「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素のうちの１つまたは複数を指し、窒素、硫黄の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式またはヘテロアリール環、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルと同様に）、ＮＨ（ピロリジニルと同様に）またはＮＲ＋（Ｎ－置換ピロリジニルと同様に）の置換可能な窒素を含む。
【0033】
[0029]いくつかの実施形態において、２つの独立した可変文字の発生は、各可変文字が結合している原子と一緒になって、５～８員アリールもしくはヘテロアリール環または３～８員脂環式環（例えば、４～６員シクロアルキル）もしくはヘテロシクリルを形成してもよい。置換基の２つの独立した発生が、各可変文字が結合している原子と一緒になった場合に形成される例示的な環としては、これらに限定されるものではないが、ａ）同じ原子に結合し、原子と一緒になって環を形成し、置換基の両方の発生がこれらに結合する原子と一緒になってヘテロシクリル、ヘテロアリール、脂環式またはアリール環を形成した場合、基は、単一の結合点によって分子の残りに結合する、置換基の２つの独立した発生；およびｂ）異なる原子に結合し、これらの原子の両方と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、脂環式またはアリール環を形成し、形成される環は、分子の残りと共に２つの結合点を有する、置換基の２つの独立した発生を含む。
【0034】
[0030]置換基の２つの独立した発生が、各置換基が結合している原子と一緒になった場合に、さまざまな他の環を形成することができること、および上記で詳述した例は限定を意図するものではないことは理解されるであろう。
【0035】
[0031]本明細書において記載されるように、置換基から多環系内の１つの環の中心へ引かれる結合（以下に示すような）は、多環系内の環のうちのいずれかの任意の置換可能な位置における置換基の置換を表す。例えば、式Ｄ３は、式Ｄ４に示す位置のうちのいずれかにおいて可能な置換を表す。
【0036】
【化4】
【0037】
[0032]しかし、多環系の２つの環が、各環の中心から引かれる異なる置換基をそれぞれ有する場合、そして特に規定がない限り、各置換基は、それが結合している環上での置換のみを表す。例えば、式Ｄ６では、Ｙは、環Ａのみに対する任意の置換基であり、Ｘは、環Ｂのみに対する任意の置換基である。
【0038】
【化5】
【0039】
[0033]本明細書において使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して分子に、または別の鎖もしくは環に結合された、すでに定義された通りのアルキル基（「アルコキシ」すなわち、－Ｏ－アルキル）を指す。「アルケノキシ」という用語は、酸素原子を介して分子に、または別の鎖もしくは環に結合した、すでに定義された通りのアルケニル基（「アルケノキシ」すなわち、－Ｏ－アルケニル）を指す。
【0040】
[0034]本明細書において使用される「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を意味する。
【0041】
[0035]「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては１つまたは複数のハロゲン原子で置換された、アルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ１－３ハロアルキルは、－ＣＦＨＣＨ２ＣＨＦ２とすることができ、Ｃ１－２ハロアルコキシは－ＯＣ（Ｂｒ）ＨＣＨＦ２とすることができる。この用語は、ペルフルオロ化アルキル基、例えば－ＣＦ３および－ＣＦ２ＣＦ３を含む。
【0042】
[0036]本明細書において使用される「シアノ」という用語は、－ＣＮまたは－Ｃ≡Ｎを指す。
[0037]「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨを指す。
[0037]「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨを指す。
【0043】
[0038]本明細書において使用される単独でまたは別の基と関連して使用される「カルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）Ｈを指す。例えば、本明細書において使用される「アルコキシカルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）等の基を指す。
【0044】
[0039]本明細書において使用される「オキソ」は、＝Ｏを指し、オキソは、必ずとは限らないが、通常炭素原子に結合される（例えば、硫黄原子に結合していてもよい）。脂肪族鎖は、カルボニル基によって任意選択で割り込まれていてもよいか、またはオキソ基によって任意選択で置換されていてもよく、両方の表現は同じもの、例えば－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３を指す。「オキソ」基が、環または別の部分もしくは基（例えばアルキル鎖）上の可能な置換基として挙げられる場合、前記オキソ基の酸素とそれが結合された環または部分との間の結合は、二重結合であることになるが、全般的に単一の線で描かれる場合があると理解されるであろう。
【0045】
[0040]本明細書において使用される「カルボン酸」は、カルボキシル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ）基を含む有機化合物である。
[0041]本明細書において使用される「活性化エステル」は、アミン基またはアミドラゾン基によって容易に置き換えられるエステル基を指す。例えば、活性化エステル基は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＥ’基（式中、－ＯＥ’は容易に置き換えることができる優れた脱離基である）からなる。例えば、－ＯＥ’は、－Ｏ－（ＣＨ２ＣＦ３）、－Ｏ－（ニトロフェニル）（例えば、２または４－ニトロフェニル）、－Ｏ－（ジニトロフェニル）（例えば２，４－ジニトロフェニルエステル）、－Ｏ－（トリクロロフェニル）（例えば、２，４，５－トリクロロフェニル）、－Ｏ－（ペンタフルオロフェニル）、－Ｏ－（スルホ－テトラフルオロフェニル）（例えば、４－スルホ－２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）、－Ｏ－（スクシンイミジル）、－Ｏ－（ベンゾトリアゾール）、－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール）、－Ｏ－（フタルイミジル）、－Ｏ－（５－ノルボルネン－エンド－２，３－ジカルボキシイミド）、または－Ｏ－（スルホ－スクシンイミジル）から選択される。特に、－ＯＥ’は－Ｏ－（ＣＨ２ＣＦ３）である。１つの実施形態において、活性化エステルはＣＦ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３である。
[0041]本明細書において使用される「活性化エステル」は、アミン基またはアミドラゾン基によって容易に置き換えられるエステル基を指す。例えば、活性化エステル基は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＥ’基（式中、－ＯＥ’は容易に置き換えることができる優れた脱離基である）からなる。例えば、－ＯＥ’は、－Ｏ－（ＣＨ２ＣＦ３）、－Ｏ－（ニトロフェニル）（例えば、２または４－ニトロフェニル）、－Ｏ－（ジニトロフェニル）（例えば２，４－ジニトロフェニルエステル）、－Ｏ－（トリクロロフェニル）（例えば、２，４，５－トリクロロフェニル）、－Ｏ－（ペンタフルオロフェニル）、－Ｏ－（スルホ－テトラフルオロフェニル）（例えば、４－スルホ－２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）、－Ｏ－（スクシンイミジル）、－Ｏ－（ベンゾトリアゾール）、－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール）、－Ｏ－（フタルイミジル）、－Ｏ－（５－ノルボルネン－エンド－２，３－ジカルボキシイミド）、または－Ｏ－（スルホ－スクシンイミジル）から選択される。特に、－ＯＥ’は－Ｏ－（ＣＨ２ＣＦ３）である。１つの実施形態において、活性化エステルはＣＦ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【0046】
[0042]本明細書において使用される「チオエステル」は、アミン基またはアミドラゾン基によって容易に置き換えられるチオエステル基を指す。例えば、チオエステル基は、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’基（式中、－ＳＲ’は、容易に置き換えることができる優れた脱離基である）からなる。
【0047】
[0043]本明細書において使用される「酸ハロゲン化物」は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ（式中、Ｘはハロゲンである）を含む有機化合物である。
[0044]本明細書において使用される「ハロゲン化チオアシル」は、－Ｃ（＝Ｓ）－Ｘ（式中、Ｘはハロゲンである）を含む有機化合物である。
[0044]本明細書において使用される「ハロゲン化チオアシル」は、－Ｃ（＝Ｓ）－Ｘ（式中、Ｘはハロゲンである）を含む有機化合物である。
【0048】
[0045]本明細書において使用される「酸無水物」は、同じ酸素原子に結合された２つのアシル基を有する有機化合物である。２つのアシル基のうちの１つがリン酸、ホスホン酸またはオキシム基に由来する混合無水物も含まれる。
【0049】
[0046]本明細書において使用される「アミドラゾン」は、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－ＮＨ－部分を含む有機化合物である。
[0047]本明細書において使用される「塩基」は、電子または水酸化物イオンを供与するかまたはプロトンを受容する化合物である。例示的な塩基としては、これらに限定されるものではないが、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン）、アルコキシド（例えば、ＮａＯＭｅ）、アルカリ金属水酸化物（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、またはＫＯＨ）、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、ホスファゼン、１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、グアニジン、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン、任意選択で置換されたピリジン（例えば、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））または１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］－オクタン（ＤＡＢＣＯ）があり得る。１つの実施形態において、塩基は、アミン、アミジン、グアニジン、置換ピリジン、またはホスファゼン塩基から選択される。特に、塩基は、アミン、アミジン、グアニジン、または置換ピリジン塩基であり、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン）、１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、グアニジン、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン、任意選択で置換されたピリジン（例えば、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））または１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］－オクタン（ＤＡＢＣＯ）から選択される。１つの実施形態において、塩基は、トリアルキルアミン、炭酸塩、ホスファゼン、１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、グアニジン、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン、任意選択で置換されたピリジンまたは１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］－オクタン（ＤＡＢＣＯ）から選択される。１つの実施形態において、塩基はＤＭＡＰである。別の実施形態において、塩基はＤＡＢＣＯである。
[0047]本明細書において使用される「塩基」は、電子または水酸化物イオンを供与するかまたはプロトンを受容する化合物である。例示的な塩基としては、これらに限定されるものではないが、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン）、アルコキシド（例えば、ＮａＯＭｅ）、アルカリ金属水酸化物（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、またはＫＯＨ）、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、ホスファゼン、１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、グアニジン、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン、任意選択で置換されたピリジン（例えば、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））または１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］－オクタン（ＤＡＢＣＯ）があり得る。１つの実施形態において、塩基は、アミン、アミジン、グアニジン、置換ピリジン、またはホスファゼン塩基から選択される。特に、塩基は、アミン、アミジン、グアニジン、または置換ピリジン塩基であり、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン）、１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、グアニジン、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン、任意選択で置換されたピリジン（例えば、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））または１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］－オクタン（ＤＡＢＣＯ）から選択される。１つの実施形態において、塩基は、トリアルキルアミン、炭酸塩、ホスファゼン、１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、グアニジン、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン、任意選択で置換されたピリジンまたは１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］－オクタン（ＤＡＢＣＯ）から選択される。１つの実施形態において、塩基はＤＭＡＰである。別の実施形態において、塩基はＤＡＢＣＯである。
【0050】
[0048]更に、例示的な塩基としては、アルカリ水酸化物（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨおよびＬｉＯＨ）、アルカリアルコキシド（例えば、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＫＯＭｅおよびＫＯＥｔ）があり得る。１つの実施形態において、第２の塩基は、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン）、アルコキシド（例えば、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＫＯＭｅ、ＫＯＥｔ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）、アルカリ金属水酸化物（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、またはＫＯＨ）、アルカリ土類金属水酸化物、および炭酸塩（例えば、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム）から選択される。１つの実施形態において、第２の塩基はＮａＯＭｅである。別の実施形態において、第２の塩基はＫＯＭｅである。
【0051】
[0049]「保護基」または「保護部分」という用語は、特定の官能基をブロックまたは保護し、同時に化合物、その誘導体、またはそのコンジュゲート上の他の官能基を反応させるために通常用いられる置換基を指す。例えば、「アミドラゾン保護基」は、化合物のアミドラゾン官能基をブロックまたは保護するアミドラゾン－ＮＨ－基に結合された置換基である。通常使用されるアミノ保護基は、アミドラゾン保護基として使用することができる。そのようなアミノ保護基も当技術分野において周知である（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ、２００７年、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第７章、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＪを参照されたい）。好適なアミドラゾン保護基としては、これらに限定されるものではないが、カルバメートアミノ保護基、アミドアミノ保護基、またはスルホニルアミノ保護基がある。例えば、アミドラゾン保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、メチルスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、４－ニトロベンゼンスルホニル（ＮＯＳｙｌ）、２－ニトロベンゼンスルホニル、ｐ－ブロモベンゼンスルホニル（Ｂｒｏｓｙｌ）、トリフルオロアセチル、アセチル、ベンゾイル、２－トリメチルシリルエチル、（２－フェニル－２－トリメチルシリル）エチル、トリイソプロピルシロキシ、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、および２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニルからなる群から選択される。保護基およびその使用の一般的な説明に関しては、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ＆ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００７年を参照されたい。
【0052】
[0050]本明細書において使用される「アミドラゾン脱保護剤」という用語は、アミドラゾン保護基を開裂させ、遊離アミドラゾンを形成することができる試薬を指す。通常使用されるアミン脱保護剤を、アミダゾン脱保護剤として使用してもよい。そのようなアミン脱保護剤は、当技術分野において周知である（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ、２００７年、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２章、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＪを参照されたい）。いくつかの実施形態において、アミドラゾン脱保護剤は、酸、フッ素含有薬剤、シリコン含有薬剤、および金属含有薬剤、およびアミンから選択される。金属含有薬剤中の金属の例は、亜鉛、カドミウム、ニッケル、パラジウム、コバルト、アルミニウム、および水銀等である。そのようなアミドラゾン脱保護剤の例としては、これらに限定されるものではないが、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素またはこれらの溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート、ｐ－トルエンスルホン酸（ｐ－ＴｓＯＨ）、ギ酸、過ヨウ素酸、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドラジン、ヨウ化トリメチルシリル、リン酸、およびトリフルオロ酢酸がある。ある特定の実施形態において、アミドラゾン脱保護剤は、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドラジン、ヨウ化トリメチルシリル、およびトリフルオロ酢酸から選択される。
【0053】
[0051]本明細書において使用される「活性化剤」は、アミドラゾン基の反応性を増加させ、カルボニル基の反応性を増加させ、および／またはヒドロキシル基を活性化し、カルボン酸とアミドラゾン基との間のカップリング反応を促進する試薬または部分を指す。そのような活性化剤または部分の例としては、カルボジイミド、ウロニウム、活性エステル、ホスホニウム、２－アルキル－１－アルキルカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、２－アルコキシ－１－アルコキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、シアノヒドロキシイミノ酢酸エチル（Ｏｘｙｍａ（登録商標））、およびクロロギ酸アルキルがある。特定の実施形態において、活性化剤はカルボジイミドである。更に特定の実施形態において、活性化剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、またはジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）である。別の特定の実施形態において、活性化剤は、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリンである。別の実施形態において、活性化剤は、クロロギ酸エチルおよび２－エトキシ－１－エトキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＤＤＱ）から選択される。別の実施形態において、活性化剤は、ウロニウム、例えばＯ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）またはそのテトラフルオロボレート等価物ＴＢＴＵである。
【0054】
[0052]本明細書において使用される「塩」という用語は、本発明の化合物の有機または無機塩を指す。例示的な塩としては、これらに限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、スクシン酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩））、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、およびアンモニウム塩がある。塩は、別の分子、例えばアセテートイオン、スクシネートイオンまたは他の対イオンの包含を伴っていてもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定する任意の有機または無機部分であってもよい。更に、塩は、その構造内に１つを超える荷電原子を有していてもよい。複数の荷電原子が塩の一部であるという場合、例は、複数の対イオンを有していてもよい。したがって、塩は、１つまたは複数の荷電原子および／または１つもしくは複数の対イオンを有していてもよい。
【0055】
[0053]「脱離基」という用語は、求核または求電子置換または置き換え中に脱離する荷電または非荷電部分の基を指す。そのような脱離基は、当技術分野において周知であり、そのような脱離基としては、これらに限定されるものではないが、ハロゲン、エステル、オキシムエステル、アルコキシ、ヒドロキシル、トシレート、トリフレート、メシレート、ニトリル、アジド、カルバメート、ジスルフィド、チオエステル、チオエーテルおよびジアゾニウム化合物がある。
本発明の方法
[0054]本発明は、３－置換１，２，４－トリアゾール化合物を調製するための新規な方法を提供する。
本発明の方法
[0054]本発明は、３－置換１，２，４－トリアゾール化合物を調製するための新規な方法を提供する。
【0056】
[0055]第１の態様において、第２の実施形態は、式ＩＢで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物
【0057】
【化6】
【0058】
またはその塩を調製する方法である。方法は、式ＩＩＢで表されるアミドラゾン化合物
【0059】
【化7】
【0060】
またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、またはＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨが使用される場合、活性化剤も存在する。式ＩＢ、式ＩＩＢ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、およびＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中の可変文字の値は、第１の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。
【0061】
[0056]第１の態様において、第３の実施形態は、式ＩＣで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物
【0062】
【化8】
【0063】
またはその塩を調製する方法である。方法は、式ＩＩＣで表されるアミドラゾン化合物
【0064】
【化9】
【0065】
またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、またはＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨが使用される場合、活性化剤も存在する。式ＩＣ、式ＩＩＣ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、およびＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中の可変文字の値は、第１の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。
【0066】
[0057]第１の態様において、第４の実施形態は、式ＩＤで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物
【0067】
【化10】
【0068】
またはその塩を調製する方法である。方法は、式ＩＩＤで表されるアミドラゾン化合物
【0069】
【化11】
【0070】
またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、またはＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨが使用される場合、活性化剤も存在する。この実施形態において、式ＩＤおよび式ＩＩＤ中のＹは、ＮまたはＣであり；式ＩＤ、式ＩＩＤ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、およびＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中の他の可変文字の値は、第１の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。
【0071】
[0058]第１の態様において、第５の実施形態は、式ＩＥで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物
【0072】
【化12】
【0073】
またはその塩を調製する方法である。方法は、式ＩＩＥで表されるアミドラゾン化合物
【0074】
【化13】
【0075】
またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、またはＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨが使用される場合、活性化剤も存在する。この実施形態において、式ＩＥ、式ＩＩＥ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、およびＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中の可変文字の値は、第１の態様の第１および／または第４の実施形態に関して定義された通りである。
【0076】
[0059]第１の態様において、第６の実施形態は、式ＩＦで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物
【0077】
【化14】
【0078】
またはその塩を調製する方法である。方法は、式ＩＩＦで表されるアミドラゾン化合物
【0079】
【化15】
【0080】
またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、またはＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨが使用される場合、活性化剤も存在する。この実施形態において、Ｒ１１はＣＦ３であり、式ＩＩＦ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、およびＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中の他の可変文字の値は、第１の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。
【0081】
[0060]第１の態様において、第７の実施形態は、式ＩＧで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物
【0082】
【化16】
【0083】
またはその塩を調製する方法である。方法は、式ＩＩＧで表されるアミドラゾン化合物
【0084】
【化17】
【0085】
またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、またはＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨが使用される場合、活性化剤も存在する。この実施形態において、Ｘは、ＣまたはＮであり；式ＩＧ、式ＩＩＧ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、およびＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中の他の可変文字の値は、第１の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。
【0086】
[0061]第１の態様において、第８の実施形態は、式ＩＨで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物
【0087】
【化18】
【0088】
またはその塩を調製する方法である。方法は、式ＩＩＨで表されるアミドラゾン化合物
【0089】
【化19】
【0090】
またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、またはＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨが使用される場合、活性化剤も存在する。この実施形態において、式ＩＨ、式ＩＩＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、およびＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中の可変文字の値は、第１の態様の第１および／または第７の実施形態に関して定義された通りである。
【0091】
[0062]第１の態様において、第９の実施形態は、式ＩＪで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物
【0092】
【化20】
【0093】
またはその塩を調製する方法である。方法は、式ＩＩＪで表されるアミドラゾン化合物
【0094】
【化21】
【0095】
またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、またはＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨが使用される場合、活性化剤も存在する。この実施形態において、式ＩＪ、式ＩＩＪ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、およびＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中の可変文字の値は、第１の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。
【0096】
[0063]第１の態様において、第１０の実施形態は、式ＩＬで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物
【0097】
【化22】
【0098】
またはその塩を調製する方法である。方法は、式ＩＩＬで表されるアミドラゾン化合物
【0099】
【化23】
【0100】
またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、またはＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨが使用される場合、活性化剤も存在する。この実施形態において、式ＩＬ、式ＩＩＬ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、およびＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中の可変文字の値は、第１の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。
【0101】
[0064]第１の態様において、第１１の実施形態は、第１の態様の第１、第２、第３、第４、第７または第９の実施形態において記載されるような、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＧ、ＩＪで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法である。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ、ＩＣ、ＩＩＣ、ＩＤ、ＩＩＤ、ＩＧ、ＩＩＧ、ＩＪおよびＩＩＪ中の、環Ｂは、１または２個の環窒素原子を含む、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環であり、他の可変文字の値は、第１の態様の第１、第４および／または第７の実施形態に関して定義された通りである。
【0102】
[0065]第１の態様において、第１２の実施形態は、第１の態様の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態において記載されるような、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＬで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法である。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ、ＩＣ、ＩＩＣ、ＩＤ、ＩＩＤ、ＩＥ、ＩＩＥ、ＩＦ、ＩＩＦ、ＩＧ、ＩＩＧ、ＩＨ、ＩＩＨ、ＩＪ、ＩＩＪ、ＩＬおよびＩＩＬ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、およびＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中のＪＢ、ＪＣ、ｐおよびＲ１１は、以下のように更に定義される：
ＪＢは、独立して、ハロまたはハロの最大３つの例で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルであり；
各ＪＣは、存在する場合、水素、ハロ、－ＣＮ、およびハロの最大３つの例で任意選択で独立して置換されたＣ１－４アルキルから独立して選択され；
ｐは、存在する場合、１または２であり；
Ｒ１１は、Ｈ、－ＮＲａ２Ｒｂ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、－ＣＮ、Ｒ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ１－６アルキル、Ｒｂ２の０～２つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ２－６アルケニル、Ｒｂ２の０～２つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ２－６アルキニル；Ｒ１５の０～５つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ１－６アルコキシ、Ｒ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたフェニル、Ｒ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換された５から６員ヘテロアリール、Ｒ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ３－８シクロアルキルまたはＲ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換された３～８員ヘテロシクリルであり；前記５から６員ヘテロアリールのそれぞれおよび前記３～８員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３つの環ヘテロ原子を含み；
Ｒ１５は、ハロ、－ＯＲｂ２、－ＳＲｂ２、－ＮＲａ２Ｒｂ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－ＮＲｂ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、Ｃ２－４アルケノキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、または３～１０員ヘテロシクリルであり；前記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれおよび前記３～１０員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３つの環ヘテロ原子を含み；
Ｒ１５ａは、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、５または６員または３～１０員ヘテロシクリルであり；前記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれおよび前記３～１０員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３つの環ヘテロ原子を含み；
Ｒａ２は、水素、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｒｂ２は、水素、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルである。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ、ＩＣ、ＩＩＣ、ＩＤ、ＩＩＤ、ＩＥ、ＩＩＥ、ＩＦ、ＩＩＦ、ＩＧ、ＩＩＧ、ＩＨ、ＩＩＨ、ＩＪ、ＩＩＪ、ＩＬおよびＩＩＬ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、およびＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中の他の可変文字の値は、第１の態様の第１、第４、第７および／または第１１の実施形態に関して定義された通りである。
ＪＢは、独立して、ハロまたはハロの最大３つの例で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルであり；
各ＪＣは、存在する場合、水素、ハロ、－ＣＮ、およびハロの最大３つの例で任意選択で独立して置換されたＣ１－４アルキルから独立して選択され；
ｐは、存在する場合、１または２であり；
Ｒ１１は、Ｈ、－ＮＲａ２Ｒｂ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、－ＣＮ、Ｒ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ１－６アルキル、Ｒｂ２の０～２つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ２－６アルケニル、Ｒｂ２の０～２つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ２－６アルキニル；Ｒ１５の０～５つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ１－６アルコキシ、Ｒ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたフェニル、Ｒ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換された５から６員ヘテロアリール、Ｒ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換されたＣ３－８シクロアルキルまたはＲ１５の０～３つの発生で、任意選択で独立して置換された３～８員ヘテロシクリルであり；前記５から６員ヘテロアリールのそれぞれおよび前記３～８員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３つの環ヘテロ原子を含み；
Ｒ１５は、ハロ、－ＯＲｂ２、－ＳＲｂ２、－ＮＲａ２Ｒｂ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、－ＮＲｂ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、Ｃ２－４アルケノキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、５または６員ヘテロアリール、または３～１０員ヘテロシクリルであり；前記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれおよび前記３～１０員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３つの環ヘテロ原子を含み；
Ｒ１５ａは、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、５または６員または３～１０員ヘテロシクリルであり；前記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれおよび前記３～１０員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３つの環ヘテロ原子を含み；
Ｒａ２は、水素、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｒｂ２は、水素、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルである。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ、ＩＣ、ＩＩＣ、ＩＤ、ＩＩＤ、ＩＥ、ＩＩＥ、ＩＦ、ＩＩＦ、ＩＧ、ＩＩＧ、ＩＨ、ＩＩＨ、ＩＪ、ＩＩＪ、ＩＬおよびＩＩＬ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、およびＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中の他の可変文字の値は、第１の態様の第１、第４、第７および／または第１１の実施形態に関して定義された通りである。
【0103】
[0066]第１の態様において、第１３の実施形態は、第１の態様の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態において記載されるような、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＬで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法である。式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪおよびＩＬ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、およびＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中のＲ１１は－ＮＲａ２Ｒｂ２、ハロの０～３つの発生で任意選択で独立して置換されたＣ１－６アルキル、ハロの０～３つの発生で任意選択で独立して置換された５から６員ヘテロアリール、またはハロの０～３つの発生で任意選択で独立して置換されたＣ３－８シクロアルキルである。ＪＢおよびＪＣは、第１の態様の第１２の実施形態に関して定義された通りである。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ、ＩＣ、ＩＩＣ、ＩＤ、ＩＩＤ、ＩＥ、ＩＩＥ、ＩＦ、ＩＩＦ、ＩＧ、ＩＩＧ、ＩＨ、ＩＩＨ、ＩＪ、ＩＩＪ、ＩＬおよびＩＩＬ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、およびＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中の他の可変文字の値は、第１の態様の第１、第４および／または第７の実施形態に関して定義された通りである。
【0104】
[0067]第１の態様において、第１４の実施形態は、第１の態様の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態において記載されるような、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＬで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法である。式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪおよびＩＬ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、およびＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中のＲ１１は、ハロの０～３つの発生で任意選択で独立して置換されたＣ１－６アルキルである。ＪＢおよびＪＣは、第１の態様の第１２の実施形態に関して定義された通りである。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ、ＩＣ、ＩＩＣ、ＩＤ、ＩＩＤ、ＩＥ、ＩＩＥ、ＩＦ、ＩＩＦ、ＩＧ、ＩＩＧ、ＩＨ、ＩＩＨ、ＩＪ、ＩＩＪ、ＩＬおよびＩＩＬ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、およびＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中の他の可変文字の値は、第１の態様の第１、第４および／または第７の実施形態に関して定義された通りである。
【0105】
[0068]第１の態様において、第１５の実施形態は、第１の態様の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態において記載されるような、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＬで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法である。式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪおよびＩＬ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、およびＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中のＲ１１はＣＦ３である。ＪＢおよびＪＣは、第１の態様の第１２の実施形態に関して定義された通りである。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ、ＩＣ、ＩＩＣ、ＩＤ、ＩＩＤ、ＩＥ、ＩＩＥ、ＩＦ、ＩＩＦ、ＩＧ、ＩＩＧ、ＩＨ、ＩＩＨ、ＩＪ、ＩＩＪ、ＩＬおよびＩＩＬ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、およびＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中の他の可変文字の値は、第１の態様の第１、第４および／または第７の実施形態に関して定義された通りである。
【0106】
[0069]第１の態様において、第１６の実施形態は、第１の態様の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態において記載されるような、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＬで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法である。式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＦ、ＩＩＧ、ＩＩＨ、ＩＩＪおよびＩＩＬ中のＧ１は、カルバメートアミノ保護基、アミドアミノ保護基、またはスルホニルアミノ保護基である。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ、ＩＣ、ＩＩＣ、ＩＤ、ＩＩＤ、ＩＥ、ＩＩＥ、ＩＦ、ＩＩＦ、ＩＧ、ＩＩＧ、ＩＨ、ＩＩＨ、ＩＪ、ＩＩＪ、ＩＬおよびＩＩＬ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、およびＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中の他の可変文字の値は、第１の態様の第１、第４、第７、第１１、第１２、第１３、第１４および／または第１５の実施形態に関して定義された通りである。
【0107】
[0070]第１の態様において、第１７の実施形態は、第１の態様の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態において記載されるような、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＬで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法である。式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＦ、ＩＩＧ、ＩＩＨ、ＩＩＪおよびＩＩＬ中のＧ１は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、メチルスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、４－ニトロベンゼンスルホニル（ＮＯＳｙｌ）、２－ニトロベンゼンスルホニル、ｐ－ブロモベンゼンスルホニル（Ｂｒｏｓｙｌ）、トリフルオロアセチル、アセチルまたはベンゾイルである。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ、ＩＣ、ＩＩＣ、ＩＤ、ＩＩＤ、ＩＥ、ＩＩＥ、ＩＦ、ＩＩＦ、ＩＧ、ＩＩＧ、ＩＨ、ＩＩＨ、ＩＪ、ＩＩＪ、ＩＬおよびＩＩＬ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、およびＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中の他の可変文字の値は、第１の態様の第１、第４、第７、第１１、第１２、第１３、第１４および／または第１５の実施形態に関して定義された通りである。
【0108】
[0071]第１の態様において、第１８の実施形態は、第１の態様の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態において記載されるような、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＬで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＦ、ＩＩＧ、ＩＩＨ、ＩＩＪ、ＩＩＬで表されるアミドラゾン化合物またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’（式中、－ＯＥ’は、－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－６ハロアルキル）、－Ｏ－（フェニル）、－Ｏ－（ヘテロアリール）、－Ｏ－（ヘテロシクリル）であり、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＳＯ３Ｈ、およびＳＯ３Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１から６個の基で任意選択で置換される）と、塩基の存在下で反応させる工程を含む方法である。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ、ＩＣ、ＩＩＣ、ＩＤ、ＩＩＤ、ＩＥ、ＩＩＥ、ＩＦ、ＩＩＦ、ＩＧ、ＩＩＧ、ＩＨ、ＩＩＨ、ＩＪ、ＩＩＪ、ＩＬおよびＩＩＬ中の他の可変文字の値は、第１の態様の第１、第４、第７、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６および／または第１７の実施形態に関して定義された通りである。
【0109】
[0072]第１の態様において、第１９の実施形態は、第１の態様の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態において記載されるような、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＬで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＦ、ＩＩＧ、ＩＩＨ、ＩＩＪ、ＩＩＬで表されるアミドラゾン化合物またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’（式中、－ＯＥ’は、－Ｏ－（Ｃ１－６ハロアルキル）である）と、塩基の存在下で反応させる工程を含む方法である。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ、ＩＣ、ＩＩＣ、ＩＤ、ＩＩＤ、ＩＥ、ＩＩＥ、ＩＦ、ＩＩＦ、ＩＧ、ＩＩＧ、ＩＨ、ＩＩＨ、ＩＪ、ＩＩＪ、ＩＬおよびＩＩＬ中の他の可変文字の値は、第１の態様の第１、第４、第７、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６および／または第１７の実施形態に関して定義された通りである。
【0110】
[0073]第１の態様において、第２０の実施形態は、第１の態様の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態において記載されるような、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＬで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＦ、ＩＩＧ、ＩＩＨ、ＩＩＪ、ＩＩＬで表されるアミドラゾン化合物またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’（式中、－ＯＥ’は、－Ｏ－（ＣＨ２ＣＦ３）、－Ｏ－（ニトロフェニル）（例えば、２または４－ニトロフェニル）、－Ｏ－（ジニトロフェニル）（例えば２，４－ジニトロフェニルエステル）、－Ｏ－（トリクロロフェニル）（例えば、２，４，５－トリクロロフェニル）、－Ｏ－（ペンタフルオロフェニル）、－Ｏ－（スルホ－テトラフルオロフェニル）（例えば、４－スルホ－２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）、－Ｏ－（スクシンイミジル）、－Ｏ－（ベンゾトリアゾール）、－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール）、－Ｏ－（フタルイミジル）、－Ｏ－（５－ノルボルネン－エンド－２，３－ジカルボキシイミド）、または－Ｏ－（スルホ－スクシンイミジル）である）と、塩基の存在下で反応させる工程を含む方法である。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ、ＩＣ、ＩＩＣ、ＩＤ、ＩＩＤ、ＩＥ、ＩＩＥ、ＩＦ、ＩＩＦ、ＩＧ、ＩＩＧ、ＩＨ、ＩＩＨ、ＩＪ、ＩＩＪ、ＩＬおよびＩＩＬ中の他の可変文字の値は、第１の態様の第１、第４、第７、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６および／または第１７の実施形態に関して定義された通りである。
【0111】
[0074]第１の態様において、第２１の実施形態は、第１の態様の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態において記載されるような、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＬで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＦ、ＩＩＧ、ＩＩＨ、ＩＩＪ、ＩＩＬで表されるアミドラゾン化合物またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”（式中、Ｒ”はＮ＝ＣＲ１１ｂＲ１１ｃ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはＰＨ（Ｏ）ＯＨである）と、塩基の存在下で反応させる工程を含む方法である。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ、ＩＣ、ＩＩＣ、ＩＤ、ＩＩＤ、ＩＥ、ＩＩＥ、ＩＦ、ＩＩＦ、ＩＧ、ＩＩＧ、ＩＨ、ＩＩＨ、ＩＪ、ＩＩＪ、ＩＬおよびＩＩＬ中の他の可変文字の値は、第１の態様の第１、第４、第７、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６および／または第１７の実施形態に関して定義された通りである。
【0112】
[0075]第１の態様において、第２２の実施形態は、第１の態様の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態において記載されるような、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＬで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＦ、ＩＩＧ、ＩＩＨ、ＩＩＪ、ＩＩＬで表されるアミドラゾン化合物またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨと、活性化剤の存在下、塩基の存在下で反応させる工程を含む方法である。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ、ＩＣ、ＩＩＣ、ＩＤ、ＩＩＤ、ＩＥ、ＩＩＥ、ＩＦ、ＩＩＦ、ＩＧ、ＩＩＧ、ＩＨ、ＩＩＨ、ＩＪ、ＩＩＪ、ＩＬおよびＩＩＬ中の他の可変文字の値は、第１の態様の第１、第４、第７、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６および／または第１７の実施形態に関して定義された通りである。
【0113】
[0076]第１の態様において、第２３の実施形態は、第１の態様の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態において記載されるような、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＬで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＦ、ＩＩＧ、ＩＩＨ、ＩＩＪ、ＩＩＬで表されるアミドラゾン化合物またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨと、活性化剤の存在下、塩基の存在下で反応させる工程を含み、活性化剤が、カルボジイミド、ウロニウム、ホスホニウム、２－アルキル－１－アルキルカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、２－アルコキシ－１－アルコキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、シアノヒドロキシイミノ酢酸エチル（Ｏｘｙｍａ（登録商標））、またはクロロギ酸アルキルである方法である。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ、ＩＣ、ＩＩＣ、ＩＤ、ＩＩＤ、ＩＥ、ＩＩＥ、ＩＦ、ＩＩＦ、ＩＧ、ＩＩＧ、ＩＨ、ＩＩＨ、ＩＪ、ＩＩＪ、ＩＬおよびＩＩＬ中の他の可変文字の値は、第１の態様の第１、第４、第７、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６および／または第１７の実施形態に関して定義された通りである。
【0114】
[0077]第１の態様において、第２４の実施形態は、第１の態様の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態において記載されるような、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＬで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＦ、ＩＩＧ、ＩＩＨ、ＩＩＪ、ＩＩＬで表されるアミドラゾン化合物またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’（式中、－ＳＲ’は、－Ｓ－（アリール）、－Ｓ－（Ｃ１－２０アルキル）、または－Ｓ－（ヘテロアリール）である）と、塩基の存在下で反応させる工程を含む方法である。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ、ＩＣ、ＩＩＣ、ＩＤ、ＩＩＤ、ＩＥ、ＩＩＥ、ＩＦ、ＩＩＦ、ＩＧ、ＩＩＧ、ＩＨ、ＩＩＨ、ＩＪ、ＩＩＪ、ＩＬおよびＩＩＬ中の他の可変文字の値は、第１の態様の第１、第４、第７、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６および／または第１７の実施形態に関して定義された通りである。
【0115】
[0078]第１の態様において、第２５の実施形態は、第１の態様の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態において記載されるような、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＬで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＦ、ＩＩＧ、ＩＩＨ、ＩＩＪ、ＩＩＬで表されるアミドラゾン化合物またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’（式中、－ＳＲ’は、－Ｓ－（エチル）、－Ｓ－（ドデシル）、－Ｓ－（ｐ－クロロフェニル）、または－Ｓ－（２－ベンゾチアゾリル）である）と、塩基の存在下で反応させる工程を含む方法である。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ、ＩＣ、ＩＩＣ、ＩＤ、ＩＩＤ、ＩＥ、ＩＩＥ、ＩＦ、ＩＩＦ、ＩＧ、ＩＩＧ、ＩＨ、ＩＩＨ、ＩＪ、ＩＩＪ、ＩＬおよびＩＩＬ中の他の可変文字の値は、第１の態様の第１、第４、第７、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６および／または第１７の実施形態に関して定義された通りである。
【0116】
[0079]第１の態様において、第２６の実施形態は、第１の態様の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態において記載されるような、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＬで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＦ、ＩＩＧ、ＩＩＨ、ＩＩＪ、ＩＩＬで表されるアミドラゾン化合物またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、またはＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨが使用される場合、活性化剤も存在し、塩基が、トリアルキルアミン、炭酸塩、ホスファゼン、１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、グアニジン、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン、任意選択で置換されたピリジンまたは１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］－オクタン（ＤＡＢＣＯ）からなる群から選択されるか、または特定の実施形態において、塩基が、トリアルキルアミン、ホスファゼン、１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、グアニジン、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン、任意選択で置換されたピリジンまたは１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］－オクタン（ＤＡＢＣＯ）からなる群から選択される方法である。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ、ＩＣ、ＩＩＣ、ＩＤ、ＩＩＤ、ＩＥ、ＩＩＥ、ＩＦ、ＩＩＦ、ＩＧ、ＩＩＧ、ＩＨ、ＩＩＨ、ＩＪ、ＩＩＪ、ＩＬおよびＩＩＬ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、およびＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中の可変文字の値は、第１の態様の第１、第４、第７、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４および／または第２５の実施形態に関して定義された通りである。
【0117】
[0080]第１の態様において、第２７の実施形態は、第１の態様の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態において記載されるような、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＬで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＦ、ＩＩＧ、ＩＩＨ、ＩＩＪ、ＩＩＬで表されるアミドラゾン化合物またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、またはＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨが使用される場合、活性化剤も存在し、塩基が４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である方法である。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ、ＩＣ、ＩＩＣ、ＩＤ、ＩＩＤ、ＩＥ、ＩＩＥ、ＩＦ、ＩＩＦ、ＩＧ、ＩＩＧ、ＩＨ、ＩＩＨ、ＩＪ、ＩＩＪ、ＩＬおよびＩＩＬ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、およびＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中の可変文字の値は、第１の態様の第１、第４、第７、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４および／または第２５の実施形態に関して定義された通りである。
【0118】
[0081]第１の態様において、第２８の実施形態は、第１の態様の第７、第８、第９または第１０の実施形態の反応させる工程を含む、第１の態様の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態において記載されるような、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＬで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＦ、ＩＩＧ、ＩＩＨ、ＩＩＪ、ＩＩＬで表されるアミドラゾン化合物またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、またはＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨが使用される場合、活性化剤も存在し、塩基がＤＡＢＣＯである方法である。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ、ＩＣ、ＩＩＣ、ＩＤ、ＩＩＤ、ＩＥ、ＩＩＥ、ＩＦ、ＩＩＦ、ＩＧ、ＩＩＧ、ＩＨ、ＩＩＨ、ＩＪ、ＩＩＪ、ＩＬおよびＩＩＬ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、およびＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中の可変文字の値は、第１の態様の第１、第４、第７、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４および／または第２５の実施形態に関して定義された通りである。
【0119】
[0082]第１の態様において、第２９の実施形態は、第１の態様の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態において記載されるような、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＬで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法である。方法は、必要であれば、アミドラゾン化合物と、カルボン酸、酸ハロゲン化物、ハロゲン化チオアシル、活性化エステル、チオエステルまたは酸無水物との反応後に、反応生成物をアミドラゾン脱保護剤と反応させることによってアミドラゾン保護基を脱保護する工程を更に含む。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ、ＩＣ、ＩＩＣ、ＩＤ、ＩＩＤ、ＩＥ、ＩＩＥ、ＩＦ、ＩＩＦ、ＩＧ、ＩＩＧ、ＩＨ、ＩＩＨ、ＩＪ、ＩＩＪ、ＩＬおよびＩＩＬ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中の可変文字の値、および塩基は、第１の態様の第１、第４、第７、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７および／または第２８の実施形態に関して定義された通りである。
【0120】
[0083]第１の態様において、第３０の実施形態は、第１の態様の第１の実施形態において記載されるような、式ＩＡで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＩＡで表されるアミドラゾン化合物またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、またはＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨが使用される場合、活性化剤も存在する方法である。式ＩＩＡで表されるアミドラゾン化合物またはその塩は、式ＩＩＩＡの化合物
【0121】
【化24】
【0122】
またはその塩を、
[0084]最初に第２の塩基と、次に式Ｈ２ＮＮＨＧ１の化合物と反応溶媒中で反応させる工程を含む方法によって調製される。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、およびＨ２ＮＮＨＧ１中の可変文字の値は、第１の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。１つの実施形態において、式ＩＩＩＡで表される化合物またはその塩は、式ＩＩＩＢの化合物である。
[0084]最初に第２の塩基と、次に式Ｈ２ＮＮＨＧ１の化合物と反応溶媒中で反応させる工程を含む方法によって調製される。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、およびＨ２ＮＮＨＧ１中の可変文字の値は、第１の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。１つの実施形態において、式ＩＩＩＡで表される化合物またはその塩は、式ＩＩＩＢの化合物である。
【0123】
【化25】
【0124】
式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＢ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、およびＨ２ＮＮＨＧ１中の可変文字の値は、第１の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。１つの実施形態において、式ＩＩＩＡで表される化合物またはその塩は、式ＩＩＩＣの化合物である。
【0125】
【化26】
【0126】
式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＣ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、およびＨ２ＮＮＨＧ１中の可変文字の値は、第１の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。１つの態様において、式ＩＩＩＡで表される化合物またはその塩は、式ＩＩＩＤの化合物である。
【0127】
【化27】
【0128】
式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＤ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、およびＨ２ＮＮＨＧ１中の可変文字の値は、第１の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。１つの態様において、式ＩＩＩＡで表される化合物またはその塩は、式ＩＩＩＥの化合物である。
【0129】
【化28】
【0130】
式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＥ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、およびＨ２ＮＮＨＧ１中の可変文字の値は、第１の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。１つの態様において、式ＩＩＩＡで表される化合物またはその塩は、式ＩＩＩＦの化合物である。
【0131】
【化29】
【0132】
式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＦ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、およびＨ２ＮＮＨＧ１中の可変文字の値は、第１の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。ある特定の実施形態において、上述の式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥまたはＩＩＩＦに関しては、Ｗは、１または２個の環窒素原子を含む、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環である環Ｂである。より詳細には、Ｗはフェニルである。ある特定の実施形態において、上述の式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥまたはＩＩＩＦに関しては、ＪＢは、独立して、ハロまたはハロの最大３つの例で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルであり；
各ＪＣは、存在する場合、水素、ハロ、－ＣＮ、およびハロの最大３つの例で任意選択で独立して置換されたＣ１－４アルキルから独立して選択され；ｐは、存在する場合、１または２である。
各ＪＣは、存在する場合、水素、ハロ、－ＣＮ、およびハロの最大３つの例で任意選択で独立して置換されたＣ１－４アルキルから独立して選択され；ｐは、存在する場合、１または２である。
【0133】
[0085]第１の態様において、第３１の実施形態は、第１の態様の第１の実施形態において記載されるような、式ＩＡで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＩＡで表されるアミドラゾン化合物またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、またはＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨが使用される場合、活性化剤も存在する方法である。式ＩＩＡで表されるアミドラゾン化合物またはその塩は、第３０の実施形態において記載される通りに調製され、式ＩＩＩＡの化合物を、最初に第２の塩基と、次に式Ｈ２ＮＮＨＧ１の化合物と反応溶媒中で反応させる工程を含み、反応溶媒はアルコールである。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、およびＨ２ＮＮＨＧ１中の可変文字の値は、第１の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。
【0134】
[0086]第１の態様において、第３２の実施形態は、第１の態様の第１の実施形態において記載されるような、式ＩＡで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＩＡで表されるアミドラゾン化合物またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、またはＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”と、塩基の存在下で反応させる工程含み、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨが使用される場合、活性化剤も存在する方法である。式ＩＩＡで表されるアミドラゾン化合物またはその塩は、第３０の実施形態において記載される通りに調製され、式ＩＩＩＡの化合物を、最初に第２の塩基と、次に式Ｈ２ＮＮＨＧ１の化合物と反応溶媒中で反応させる工程を含み、反応溶媒はＭｅＯＨである。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、およびＨ２ＮＮＨＧ１中の可変文字の値は、第１の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。
【0135】
[0087]第１の態様において、第３３の実施形態は、第１の態様の第１の実施形態において記載されるような、式ＩＡで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＩＡで表されるアミドラゾン化合物またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、またはＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨが使用される場合、活性化剤も存在する方法である。式ＩＩＡで表されるアミドラゾン化合物またはその塩は、第３０、第３１、第３２の実施形態において記載される通りに調製され、式ＩＩＩＡの化合物を、最初に第２の塩基と、次に式Ｈ２ＮＮＨＧ１の化合物と反応溶媒中で反応させる工程を含み、第２の塩基はＮａＯＭｅである。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、およびＨ２ＮＮＨＧ１中の可変文字の値は、第１の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。
【0136】
[0088]第１の態様において、第３４の実施形態は、第１の態様の第１の実施形態において記載されるような、式ＩＡで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＩＡで表されるアミドラゾン化合物またはその塩を、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、またはＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨが使用される場合、活性化剤も存在する方法である。式ＩＩＡで表されるアミドラゾン化合物またはその塩は、第３０、第３１、第３２、または第３３の実施形態において記載される通りに調製され、式Ｈ２ＮＮＨＧ１の化合物は、Ｈ２ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｈ２ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＣｌ３、Ｈ２ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｏベンジル、Ｈ２ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２（９－フルオレニル）、ＮＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２ＮＨＳＯ２（ｐ－トルエン）、ＮＨ２ＮＨＳＯ２（４－ニトロフェニル）、ＮＨ２ＮＨＳＯ２（２－ニトロフェニル）、ＮＨ２ＮＨＳＯ２（４－ブロモフェニル）、ＮＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｈ２ＮＮＨＣ（Ｏ）フェニルまたはＨ２ＮＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。式ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’およびＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”中の可変文字の値は、第１の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。
【0137】
[0089]第１の態様において、第３５の実施形態は、式ＩＦで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物
【0138】
【化30】
【0139】
またはその塩を調製する方法である。方法は、式ＩＩＦａで表されるアミドラゾン
【0140】
【化31】
【0141】
またはその塩を、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３と塩基の存在下で反応させる工程を含む。
[0090]第１の態様において、第３６の実施形態は、第１の態様の第３５の実施形態において記載されるような、式ＩＦで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法である。塩基はＤＡＢＣＯである。
[0090]第１の態様において、第３６の実施形態は、第１の態様の第３５の実施形態において記載されるような、式ＩＦで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法である。塩基はＤＡＢＣＯである。
【0142】
[0091]第１の態様において、第３７の実施形態は、第１の態様の第３５または第３６の実施形態において記載されるような、式ＩＦで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法である。方法は、式ＩＦの３－置換１，２，４－トリアゾール化合物を結晶化によって精製する工程を更に含む。
【0143】
[0092]第１の態様において、第３８の実施形態は、第１の態様の第３５または第３６の実施形態において記載されるような、式ＩＦで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法である。方法は、式ＩＦの３－置換１，２，４－トリアゾール化合物を結晶化によって精製する工程であって、結晶化が、式ＩＩＦａで表されるアミドラゾン化合物とＣＦ３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３との間の反応の完了後、ｎ－ヘプタンを反応混合物に添加することによって行われる工程を更に含む。
【0144】
[0093]第１の態様において、第３９の実施形態は、第１の態様の第３５、第３６、第３７または第３８の実施形態において記載されるような、式ＩＦで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＩＦａで表されるアミドラゾン化合物またはその塩を、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３と塩基の存在下で反応させる工程を含む方法である。式ＩＩＦａで表されるアミドラゾン化合物またはその塩は、式ＩＩＩＦａの化合物
【0145】
【化32】
【0146】
またはその塩を、最初に第２の塩基と、次にＨ２ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３の化合物と反応溶媒中で反応させる工程を含む方法によって調製される。
[0094]第１の態様において、第４０の実施形態は、第１の態様の第３５、第３６、第３７または第３８の実施形態において記載されるような、式ＩＦで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＩＦａで表されるアミドラゾン化合物またはその塩を、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３と塩基の存在下で反応させる工程を含む方法である。式ＩＩＦａで表されるアミドラゾン化合物またはその塩は、第３９の実施形態において記載されるような方法によって調製され、式ＩＩＩＦａの化合物またはその塩を、最初に第２の塩基と、次にＨ２ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３と反応溶媒中で反応させる工程を含み、反応溶媒はアルコールである。
[0094]第１の態様において、第４０の実施形態は、第１の態様の第３５、第３６、第３７または第３８の実施形態において記載されるような、式ＩＦで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＩＦａで表されるアミドラゾン化合物またはその塩を、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３と塩基の存在下で反応させる工程を含む方法である。式ＩＩＦａで表されるアミドラゾン化合物またはその塩は、第３９の実施形態において記載されるような方法によって調製され、式ＩＩＩＦａの化合物またはその塩を、最初に第２の塩基と、次にＨ２ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３と反応溶媒中で反応させる工程を含み、反応溶媒はアルコールである。
【0147】
[0095]第１の態様において、第４１の実施形態は、第１の態様の第３５、第３６、第３７または第３８の実施形態において記載されるような、式ＩＦで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＩＦａで表されるアミドラゾン化合物またはその塩を、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３と塩基の存在下で反応させる工程を含む方法である。式ＩＩＦａで表されるアミドラゾン化合物またはその塩は、第３９の実施形態において記載されるような方法によって調製され、式ＩＩＩＦａの化合物またはその塩を、最初に第２の塩基と、次にＨ２ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３と反応溶媒中で反応させる工程を含み、反応溶媒はＭｅＯＨである。
【0148】
[0096]第１の態様において、第４２の実施形態は、第１の態様の第３５、第３６、第３７または第３８の実施形態において記載されるような、式ＩＦで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＩＦａで表されるアミドラゾン化合物またはその塩を、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３と塩基の存在下で反応させる工程を含む方法である。式ＩＩＦａで表されるアミドラゾン化合物またはその塩は、第３９、第４０または第４１の実施形態において記載されるような方法によって調製され、式ＩＩＩＦａの化合物またはその塩を、最初に第２の塩基と、次にＨ２ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３と反応溶媒中で反応させる工程を含み、第２の塩基はＮａＯＭｅである。
【0149】
[0097]本明細書において記載される反応のために任意の好適な有機溶媒を使用してもよい。例示的な溶媒としては、これらに限定されるものではないが、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン等がある。
【0150】
[0098]１つの実施形態において、アミドラゾン化合物と、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｓ）Ｘ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＥ’、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、またはＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”との間の反応は、ＩＰＡＣ中で行われる。
【0151】
[0099]いくつかの実施形態において、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＬで表される３－置換１，２，４－トリアゾール化合物またはその塩は、結晶化によって精製される。１つの実施形態において、結晶化は、共溶媒を３－置換１，２，４－トリアゾール化合物を含む溶液へ添加することによって行われる。
【0152】
本明細書において使用される「共溶媒」は、その中では、３－置換１，２，４－トリアゾール化合物が不溶性であるか、または難溶解性を有する溶媒を指す。例示的な共溶媒としては、これらに限定されるものではないが、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン等がある。
本発明の化合物
[00100]第２の態様の第２の実施形態では、化合物は式ＩＩＢ
本発明の化合物
[00100]第２の態様の第２の実施形態では、化合物は式ＩＩＢ
【0153】
【化33】
【0154】
またはその塩で表され、可変文字の値は、第２の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。
[00101]第２の態様の第３の実施形態において、化合物は式ＩＩＣ
[00101]第２の態様の第３の実施形態において、化合物は式ＩＩＣ
【0155】
【化34】
【0156】
またはその塩で表され、可変文字の値は、第２の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。
[00102]第２の態様の第４の実施形態において、化合物は式ＩＩＤ
[00102]第２の態様の第４の実施形態において、化合物は式ＩＩＤ
【0157】
【化35】
【0158】
またはその塩で表され、Ｙは、ＮまたはＣであり；他の可変文字の値は、第２の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。
[00103]第２の態様の第５の実施形態において、化合物は式ＩＩＥ
[00103]第２の態様の第５の実施形態において、化合物は式ＩＩＥ
【0159】
【化36】
【0160】
またはその塩で表され、
可変文字の値は、第２の態様の第１および／または第４の実施形態に関して定義された通りである。
可変文字の値は、第２の態様の第１および／または第４の実施形態に関して定義された通りである。
【0161】
[00104]第２の態様の第６の実施形態において、化合物は式ＩＩＦ
【0162】
【化37】
【0163】
またはその塩で表され、可変文字の値は、第２の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。
[00105]第２の態様の第７の実施形態において、化合物は式ＩＩＧ
[00105]第２の態様の第７の実施形態において、化合物は式ＩＩＧ
【0164】
【化38】
【0165】
またはその塩で表され、Ｘは、ＣまたはＮであり；他の可変文字の値は、第２の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。
[00106]第２の態様の第８の実施形態において、化合物は式ＩＩＨ
[00106]第２の態様の第８の実施形態において、化合物は式ＩＩＨ
【0166】
【化39】
【0167】
またはその塩で表され、可変文字の値は、第２の態様の第１および／または第７の実施形態に関して定義された通りである。
[00107]第２の態様の第９の実施形態において、化合物は式ＩＩＪ
[00107]第２の態様の第９の実施形態において、化合物は式ＩＩＪ
【0168】
【化40】
【0169】
またはその塩で表され、可変文字の値は、第２の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。
[00108]第２の態様の第１０の実施形態において、化合物は式ＩＩＬ
[00108]第２の態様の第１０の実施形態において、化合物は式ＩＩＬ
【0170】
【化41】
【0171】
またはその塩で表され、
可変文字の値は、第２の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。
[00109]第２の態様の第１１の実施形態において、化合物は、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＧ、ＩＩＪまたはその塩で表され、環Ｂは、１または２個の環窒素原子を含む、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環であり；他の可変文字の値は、第２の態様の第１、第４および／または第７の実施形態に関して定義された通りである。
可変文字の値は、第２の態様の第１の実施形態に関して定義された通りである。
[00109]第２の態様の第１１の実施形態において、化合物は、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＧ、ＩＩＪまたはその塩で表され、環Ｂは、１または２個の環窒素原子を含む、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環であり；他の可変文字の値は、第２の態様の第１、第４および／または第７の実施形態に関して定義された通りである。
【0172】
[00110]第２の態様の第１２の実施形態において、化合物は、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＦ、ＩＩＧ、ＩＩＨ、ＩＩＪ、ＩＩＬまたはその塩で表され、
ＪＢは、独立して、ハロまたはハロの最大３つの例で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルであり；
各ＪＣは、存在する場合、水素、ハロ、－ＣＮ、またはハロの最大３つの例で任意選択で独立して置換されたＣ１－４アルキルから独立して選択され；
ｐは、存在する場合、１または２であり；
他の可変文字の値は、第２の態様の第１、第４、第７および／または第１１の実施形態に関して定義された通りである。
ＪＢは、独立して、ハロまたはハロの最大３つの例で任意選択で置換されたＣ１－６アルキルであり；
各ＪＣは、存在する場合、水素、ハロ、－ＣＮ、またはハロの最大３つの例で任意選択で独立して置換されたＣ１－４アルキルから独立して選択され；
ｐは、存在する場合、１または２であり；
他の可変文字の値は、第２の態様の第１、第４、第７および／または第１１の実施形態に関して定義された通りである。
【0173】
[00111]第２の態様の第１３の実施形態において、化合物は、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＦ、ＩＩＧ、ＩＩＨ、ＩＩＪ、ＩＩＬまたはその塩で表され、Ｇ１は、カルバメートアミノ保護基、アミドアミノ保護基、またはスルホニルアミノ保護基であり；他の可変文字の値は、第２の態様の第１、第４、第７、第１１および／または第１２の実施形態に関して定義された通りである。
【0174】
[00112]第２の態様の第１４の実施形態において、化合物は、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＦ、ＩＩＧ、ＩＩＨ、ＩＩＪ、ＩＩＬまたはその塩で表され、Ｇ１は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、メチルスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、４－ニトロベンゼンスルホニル（ＮＯＳｙｌ）、２－ニトロベンゼンスルホニル、ｐ－ブロモベンゼンスルホニル（Ｂｒｏｓｙｌ）、トリフルオロアセチル、アセチルまたはベンゾイルであり；他の可変文字の値は、第２の態様の第１、第４、第７、第１１および／または第１２の実施形態に関して定義された通りである。
【0175】
[00113]第２の態様の第１５の実施形態において、化合物は式ＩＩＦａ
【0176】
【化42】
【0177】
またはその塩で表される。
【実施例】
【0178】
[00114]例において提供される全ての参考文献は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。本明細書において使用される全ての略語、記号および表記法は、同時期の科学文献において使用されるものと一致する。例えば、Ｊａｎｅｔ Ｓ．Ｄｏｄｄ編、Ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ａｕｔｈｏｒｓ ａｎｄ Ｅｄｉｔｏｒｓ、第２版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７年を参照されたく、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【0179】
実施例１
８－（２－フルオロベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボニトリル（ニトリル）の合成
８－（２－フルオロベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボニトリル（ニトリル）の合成
【0180】
【化43】
【0181】
表題化合物を、特許文献（ＷＯ２０１５／１８７４７０Ａ１）の手順に従って、２ステップで黄色固形物として合成した（０．６０ｇ、２ステップで収率３９％）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 9.09 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 4.60 (s, 2 H).
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（８－（２－フルオロベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）（イミノ）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（ＢＯＣ－アミドラゾン）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（８－（２－フルオロベンジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）（イミノ）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（ＢＯＣ－アミドラゾン）の合成
【0182】
【化44】
【0183】
ニトリル化合物１ｍｏｌ（２５２．２５ｇ）、続いて乾燥メタノール（１．５Ｌ）を、機械的撹拌機を備えた２Ｌの円筒型反応器に入れた。１２０～１４０ＲＰＭで撹拌し、黄土色の粒子が大きい懸濁液を得た。懸濁液に、メタノール中の５ｍｏｌ％（１００ｍＬ、０．５Ｍ溶液）のナトリウムメトキシドを室温で添加した。反応器のジャケットの温度を１８℃に設定し、混合物を、ＨＰＬＣが中間体メチルイミデートへ完全に変換されたことを示すまで、窒素下で撹拌した（ＬＣ－ＭＳ：１００Ａ％ＭＨ＋２８５）。次いで、ｔ－ブチルカルバゼート１．０３ｅｑ（１３６ｇ）を１５分かけて少しずつ添加した。温度が９．２℃に低下し、酢酸（０．１ｅｑ．、５．７ｍＬ）を、シリンジを用い、セプタムを介してゆっくりと添加した。反応混合物の温度が１１．２℃から１７．２℃へゆっくりと上昇し、透明なコーヒー茶色の溶液を得た。反応器のジャケットの温度を１８℃に上昇させ、撹拌速度を１６５ＲＰＭに上げた。１時間後、非常に濃厚な黄色懸濁液が形成された（反応混合物の温度は約２１℃）。次いで、追加の乾燥ＭｅＯＨ（５５０ｍＬ）を添加した。約２４時間後、ＬＣ－ＭＳによって、ＢＯＣ－アミドラゾンへ完全に変換されたことが示され（ＭＨ＋３８５）、ＬＣ－ＭＳによってメチルイミデートを検出することはできなかった。懸濁液を８～１０℃に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液０．０６ｅｑ．（６０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）およびＤＩ水（２００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を数時間撹拌してから、ｐＨを、１０％炭酸ナトリウム水溶液を用いて８～９に調整した。次いで得られた混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、２Ｌの多孔質ガラスフリット媒体（medium poros. glass frit）に通してろ過し、ＤＩ水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で約４５分間吸引乾燥した。湿った固形物（wetcake）を、ｎ－ヘプタンで洗浄し（４×２００ｍＬ）、フィルター上で１時間吸引乾燥し、次いで、４０℃の真空乾燥オーブン中で恒量になるまで乾燥した。生成物を淡黄色粉末状材料３５８．８６ｇ（９３％）として得た。Ｍｐ（ＤＳＣ）１８１℃。ＨＰＬＣ（ＲＰ）［２４０ｎｍ］：９９．８Ａ％。ＭＳ：ＭＨ＋３８５（１００％）。
1H-NMR (D6-DMSO): δ ppm 1.47 (s, 9 H), 4.56 (s, 2 H), 6.34 (s, 2 H), 7.12 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 7.42 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 9.00 - 9.09 (m, 1 H), 9.13 (br s, 1 H).
13C-NMR (D6-DMSO): δ ppm 28.15, 31.91, 78.44, 115.04, 116.28, 116.50,124.14, 124.37, 128.56, 131.58, 131.79, 135.40, 139.09, 142.53, 149.66, 152.87, 160.39.
８－（２－フルオロベンジル）－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（化合物ＩＦ）の合成。
1H-NMR (D6-DMSO): δ ppm 1.47 (s, 9 H), 4.56 (s, 2 H), 6.34 (s, 2 H), 7.12 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 7.42 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 9.00 - 9.09 (m, 1 H), 9.13 (br s, 1 H).
13C-NMR (D6-DMSO): δ ppm 28.15, 31.91, 78.44, 115.04, 116.28, 116.50,124.14, 124.37, 128.56, 131.58, 131.79, 135.40, 139.09, 142.53, 149.66, 152.87, 160.39.
８－（２－フルオロベンジル）－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（化合物ＩＦ）の合成。
【0184】
【化45】
【0185】
ＢＯＣ－アミドラゾン５０ｍｍｏｌ（１９．２２ｇ）およびＤＡＢＣＯ（１２．３４ｇ）２．２ｅｑ．を、磁気撹拌子を備えた５００ｍｌのナシ型フラスコに入れた。次いで、酢酸イソプロピル（３００ｍＬ）を添加し、混合物を窒素下、室温で２分間撹拌し、白色の薄い懸濁液を得た。懸濁液に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロアセテート（ＴＦＡＯＴｆｅまたはＣＦ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３、２．５ｅｑ．、２５ｇ）を添加し、懸濁液を、ＨＰＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって出発材料が完全に変換されたことが示されるまで、窒素下、室温で撹拌した。得られた懸濁液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液および蒸留水で連続的に洗浄した。有機相を、短いシリカゲル／セライトプラグに通してろ過し、ロータリーエバポレーター（水浴の温度：４５～５０°Ｃ）で濃縮し、体積を減少させた（約５０～７０ｍＬ）。暖かい懸濁液をｎ－ヘプタン（１５０ｍＬ）でただちに希釈し、２０℃へゆっくりと冷却しながら２時間撹拌し、次いで更に５℃で２時間撹拌し、ろ過した。湿った固形物をｎ－ヘプタン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥オーブン中で恒量に乾燥した。生成物を雪のような白色の粉末１６．７ｇ（９２％）として得た。Ｍｐ（ＤＳＣ）１９６℃。ＨＰＬＣ（ＲＰ）［２４０ｎｍ］：９９．８Ａ％。ＭＳ：ＭＨ＋３６３（１００％）。
1H-NMR (D6-DMSO): δ ppm 4.60 (s, 2 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.43 (br t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.84 -7.87 (m, 1 H) 8.23 - 8.27 (m, 1 H) 9.44 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 15.43 (br s, 1 H).
13C-NMR (D6-DMSO): δ ppm 160.90, 158.95, 154.13, 152.73, 152.43, 151.76, 138.89, 135.50, 130.91, 130.87, 128.34, 128.27, 126.39, 124.11, 124.02, 122.47, 120.33, 119.12, 118.18, 116.68, 116.04, 115.01, 114.84, 31.64, 31.61.
19F-NMR (D6-DMSO): δ ppm -116.96, -63.93.
[00115]本明細書において挙げられる全ての参考文献は、その内容全体が参照により明示的に組み込まれるものとする。
1H-NMR (D6-DMSO): δ ppm 4.60 (s, 2 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.43 (br t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.84 -7.87 (m, 1 H) 8.23 - 8.27 (m, 1 H) 9.44 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 15.43 (br s, 1 H).
13C-NMR (D6-DMSO): δ ppm 160.90, 158.95, 154.13, 152.73, 152.43, 151.76, 138.89, 135.50, 130.91, 130.87, 128.34, 128.27, 126.39, 124.11, 124.02, 122.47, 120.33, 119.12, 118.18, 116.68, 116.04, 115.01, 114.84, 31.64, 31.61.
19F-NMR (D6-DMSO): δ ppm -116.96, -63.93.
[00115]本明細書において挙げられる全ての参考文献は、その内容全体が参照により明示的に組み込まれるものとする。