特許 7408819 イソインドリン誘導体、並びにその医薬組成物及び使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-12-22

(45)【発行日】2024-01-05

(54)【発明の名称】イソインドリン誘導体、並びにその医薬組成物及び使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20231225BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20231225BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20231225BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231225BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231225BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20231225BHJP

【ＦＩ】

C07D401/04 CSP

C07D401/14

A61K45/00

A61P43/00 121

A61P43/00 105

A61P35/00

A61K31/496

【請求項の数】 17

(21)【出願番号】P 2022544227

(86)(22)【出願日】2021-01-20

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-03-16

(86)【国際出願番号】 CN2021072840

(87)【国際公開番号】W WO2021147889

(87)【国際公開日】2021-07-29

【審査請求日】2022-07-20

(31)【優先権主張番号】202010067409.0

(32)【優先日】2020-01-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202010413162.3

(32)【優先日】2020-05-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】518109941

【氏名又は名称】カング バイオファーマシューティカルズ リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000578

【氏名又は名称】名古屋国際弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】リュウ ホイ

(72)【発明者】

【氏名】ドン イェンジェン

(72)【発明者】

【氏名】ジェ シャンシェン

(72)【発明者】

【氏名】ジャン レイ

(72)【発明者】

【氏名】シン フォン

【審査官】水島 英一郎

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１９／２２６７７０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１９／２２６７６１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１９／２０９６９２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１３－５１９６７５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）：

【化1】

（式中、Ｒ _１ が、Ｆ又はＣｌであり、Ｒ _２ が、Ｈであり；又は、Ｒ _２ が、Ｆ又はＣｌであり、Ｒ _１ が、Ｈであり；
Ｘが、Ｏ又はＮＨから選択され；
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４及びＸ_５がそれぞれ、独立して、Ｃ又はＮから選択され；
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８がそれぞれ、独立して、存在しないか、又はＨ、ハロゲン、置換若しくは非置換（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、置換若しくは非置換（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシ、非置換（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、

【化2】

から選択され、式中、Ｒ_９及びＲ_１０がそれぞれ、独立して、Ｈ、又は非置換（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルから選択され、ただし、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の少なくとも１つが、－ＣＮ、－ＮＯ_２、

【化3】

、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ≡ＣＨ、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシ、又は１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシから選択され；
前記置換（Ｃ _１ ～Ｃ _１２ ）アルキル中の置換基が、１つ以上のハロゲンであり；
前記置換（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシ中の置換基が、１つ以上のＤ、１つ以上のハロゲン、又は１つ以上の（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルから選択され；
^＊で表示された炭素が、不斉中心である）
によって表されるイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。

【請求項2】

前記不斉中心が、アキラル炭素、（Ｓ）立体配置炭素、（Ｒ）立体配置炭素、又はラセミ体を指す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）によって表されるイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。

【請求項3】

一般式（Ｉ）において、前記Ｒ_４が、－ＣＮ、－ＮＯ_２、

【化4】

、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシ、又は１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシから選択され；Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はハロゲンから選択され；
又は、一般式（Ｉ）において、前記Ｒ_５が、－ＣＮ、－ＮＯ_２、

【化5】

、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシ、又は１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシから選択され；Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はハロゲンから選択され；
又は、一般式（Ｉ）において、前記Ｒ_６が、－ＣＮ、－ＮＯ_２、

【化6】

、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシ、又は１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシから選択され；Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７及びＲ_８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はハロゲンから選択され；
又は、一般式（Ｉ）において、前記Ｒ_７が、－ＣＮ、－ＮＯ_２、

【化7】

、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシ、又は１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシから選択され；Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はハロゲンから選択され；
又は、一般式（Ｉ）において、前記Ｒ_８が、－ＣＮ、－ＮＯ_２、

【化8】

、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシ、又は１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシから選択され；Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はハロゲンから選択される）、請求項１に記載の一般式（Ｉ）によって表されるイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。

【請求項4】

Ｒ _１が、Ｆであり、Ｒ_２が、Ｈであり；又はＲ_２が、Ｆであり、Ｒ_１が、Ｈである、請求項１に記載の一般式（Ｉ）によって表されるイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。

【請求項5】

Ｒ_４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２ 、－ＯＣＤ_３、－ＣＮ、－ＮＯ_２、

【化9】

から選択され；
Ｒ_５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２ 、－ＯＣＤ_３、－ＣＮ、－ＮＯ_２、

【化10】

から選択され；
Ｒ_６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２ 、－ＯＣＤ_３、－ＣＮ，－ＮＯ_２、

【化11】

から選択され；
Ｒ_７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２ 、－ＯＣＤ_３、－ＣＮ、－ＮＯ_２、

【化12】

から選択され；
Ｒ_８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２ 、－ＯＣＤ_３、－ＣＮ、－ＮＯ_２、

【化13】

から選択される、請求項１に記載の一般式（Ｉ）によって表されるイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。

【請求項6】

Ｒ _４ が、Ｈ、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＣＨ _３ 、－ＯＣＦ _３ 、又は－ＯＣＤ _３ から選択され、
Ｒ _５ が、Ｈ、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＣＨ _３ 、－ＯＣＦ _３ 、又は－ＯＣＤ _３ から選択され、
Ｒ _６ が、Ｈ、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＣＨ _３ 、－ＯＣＦ _３ 、又は－ＯＣＤ _３ から選択され、
Ｒ _７ が、Ｈ、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＣＨ _３ 、－ＯＣＦ _３ 、又は－ＯＣＤ _３ から選択され、
Ｒ _８ が、Ｈ、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＣＨ _３ 、－ＯＣＦ _３ 、又は－ＯＣＤ _３ から選択される、請求項１に記載の一般式（Ｉ）によって表されるイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。

【請求項7】

Ｒ _４ が、Ｈ又はＦから選択され、
Ｒ _５ が、Ｈ又はＦから選択され、
Ｒ _６ が、Ｆ又は－ＣＮから選択され、
Ｒ _７ が、Ｈ、Ｆ又は－ＯＣＨ _３ から選択され、
Ｒ _８ が、Ｆ又はＨから選択される、請求項１に記載の一般式（Ｉ）によって表されるイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。

【請求項8】

ＸがＯである、請求項１に記載の一般式（Ｉ）によって表されるイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。

【請求項9】

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、及びＸ_５が、それぞれ、独立して、Ｃである、請求項１に記載の一般式（Ｉ）によって表されるイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。

【請求項10】

前記ハロゲンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである、請求項１～９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）によって表されるイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。

【請求項11】

一般式（Ｉ）の化合物が、以下の化合物：

【化14】

のいずれか１つである、請求項１～９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）によって表されるイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。

【請求項12】

請求項１～１１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）によって表されるイソインドリン誘導体を調製するための方法であって、以下の工程：

【化15】

の反応によって化合物Ａ－０１から一般式（Ｉ）の前記化合物を得ることを含み、式中、Ｘ、Ｘ_１～Ｘ_５、^＊、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の定義が全て、請求項１～１１のいずれか一項に記載されるとおりであり、Ｒａ及びＲｂの一方が、

【化16】

であり、他方が、

【化17】

であり、Ｒ^ａ’及びＲ^ｂ’が、独立して、Ｈである、方法。

【請求項13】

治療的に及び／又は予防的に有効な量の、請求項１～１１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）によって表されるイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を含む医薬組成物。

【請求項14】

さらなる治療剤をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

細胞内の標的タンパク質のユビキチン化及び分解を誘導することによって、関連する疾患、障害又は病態を治療するための薬剤の調製における、請求項１～１１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）によって表されるイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体の使用。

【請求項16】

前記疾患、障害又は病態が、癌である、請求項１５に記載の使用。

【請求項17】

前記疾患、障害又は病態が、多発性骨髄腫である、請求項１５に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

［技術分野］
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１月２０日に出願された中国特許出願第ＣＮ ２０２０１００６７４０９．０号及び２０２０年５月１５日に出願された中国特許出願第ＣＮ ２０２０１０４１３１６２．３号に対する優先権を主張するものである。各出願は、全体が参照により本明細書に援用される。

【0002】

本発明は、イソインドリン誘導体、その中間体、その調製方法、その医薬組成物及びその使用に関する。
［背景技術］
セレブロンは、ヒトにおけるＣＲＢＮ遺伝子によってコードされるタンパク質である。セレブロンは、損傷ＤＮＡ結合タンパク質１（ＤＤＢ１）、カリン－４Ａ（ＣＵＬ４Ａ）、及びカリン１調節因子（ＲＯＣ１）とともにＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は、様々な他のタンパク質をユビキチン化する。十分に解明されていない機構によって、標的タンパク質のセレブロンユビキチン化は、増加したレベルの線維芽細胞増殖因子８（ＦＧＦ８）及び線維芽細胞増殖因子１０（ＦＧＦ１０）をもたらし、次に、ＦＧＦ８は、複数の発生過程を調節する。

【0003】

レナリドミド免疫調節剤が、タンパク質セレブロンに結合し、Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）及びＡｉｏｌｏｓ（ＩＫＺＦ３）のユビキチン化及び分解を誘導するように複合体の特異性を変化させ得ることを複数の試験が示す。ＩＫＺＦ１及びＩＫＺＦ３は、多発性骨髄腫における主要な転写因子である。ＩＫＺＦ３の単一のアミノ酸置換は、レナリドミド免疫調節剤によって誘導される分解に対する抵抗性を与え、レナリドミド免疫調節剤によって誘導される細胞増殖阻害に耐性である。同様に、本発明者らは、Ｔ細胞におけるレナリドミド免疫調節剤誘導性ＩＬ２産生が、ＩＫＺＦ１及びＩＫＺＦ３の欠失に起因することを見出した。これらの知見は、新規な治療作用機序、すなわち、特定の標的の選択的分解をもたらす、Ｅ３ユビキチンリガーゼの活性の改変を明らかにしている（Ｊａｎ Ｋｒｏｅｎｋｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ Ｃａｕｓｅｓ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＫＺＦ１ ａｎｄ ＩＫＺＦ３ ｉｎ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｃｅｌｌｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４，３４３（６１６８）：３０１－５）。

【0004】

［発明の概要］
［発明が解決しようとする課題］
腫瘍の有効な治療に対する必要性が当該技術分野において高まっており、セレブロンの基質特異性を利用することによって様々な腫瘍関連タンパク質を特異的に標的とし、それを調節する小分子治療剤を開発することも、当該技術分野において差し迫った必要性がある。

【0005】

［課題を解決するための手段］
本発明は、イソインドリン誘導体、その調製方法、その医薬組成物及びその使用を提供する。本発明のイソインドリン誘導体は、セレブロンに結合することによって、様々な腫瘍関連タンパク質を特異的に標的とし、それを調節し、それによって、癌及び他の関連疾患を有効に治療することができる。

【0006】

本発明は、一般式（Ｉ）：

【0007】

【化1】

（式中、Ｒ_１及びＲ_２がそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換若しくは非置換（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、置換若しくは非置換（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシ、又は－ＯＨから選択され、ただし、Ｒ_１及びＲ_２が両方ともＨであるわけではなく；

【0008】

Ｘが、Ｏ又はＮＨから選択され；
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、及びＸ_５がそれぞれ、独立して、Ｃ又はＮから選択され；
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びＲ_８がそれぞれ、独立して、存在しないか、又はＨ、ハロゲン、置換若しくは非置換（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、置換若しくは非置換（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシ、置換若しくは非置換（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－ＣＨ≡ＣＨ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、

【0009】

【化2】

から選択され、式中、Ｒ_９及びＲ_１０がそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、又は置換若しくは非置換（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルから選択され、ただし、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の少なくとも１つが、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－ＣＨ≡ＣＨ、

【0010】

【化3】

、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシ、１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、又は１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシから選択され；

【0011】

置換（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル及び置換（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシ中の置換基が、１つ以上のＤ、１つ以上のハロゲン、又は１つ以上の（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルから選択され；
^＊で表示された炭素が、不斉中心である）
によって表されるイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、代謝産物、プロドラッグ又は立体異性体を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0012】

好ましくは、一般式（Ｉ）において、Ｒ_１及びＲ_２の少なくとも１つが、ハロゲン、－ＣＮ、置換若しくは非置換（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、置換若しくは非置換（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシ又は－ＯＨから選択される。

【0013】

好ましくは、一般式（Ｉ）において、Ｒ_１及びＲ_２の少なくとも１つが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－ＣＦ_３、又は－ＯＣＦ_３から選択される。
より好ましくは、一般式（Ｉ）において、Ｒ_１及びＲ_２の少なくとも１つが、Ｆから選択される。

【0014】

好ましくは、一般式（Ｉ）において、Ｘが、Ｏから選択される。
一実施形態において、一般式（Ｉ）において、Ｘが、Ｏから選択され、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、及びＸ_５がそれぞれ、独立して、Ｃから選択される。

【0015】

一実施形態において、Ｘが、Ｏから選択され、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、及びＸ_５の少なくとも１つが、Ｎから選択される。
好ましくは、一般式（Ｉ）において、Ｘが、ＮＨから選択される。

【0016】

一実施形態において、一般式（Ｉ）において、Ｘが、ＮＨから選択され、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４及びＸ_５がそれぞれ、独立して、Ｃから選択される。
一実施形態において、Ｘが、ＮＨから選択され、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４及びＸ_５の少なくとも１つが、Ｎから選択される。

【0017】

一実施形態において、一般式（Ｉ）において、Ｒ_４が、－ＣＮ、－ＮＯ_２、

【0018】

【化4】

、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシ、１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、又は１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシから選択され、ここで、Ｒ_９及びＲ_１０がそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、又は置換若しくは非置換（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルから選択され；Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はハロゲンから選択される。

【0019】

一実施形態において、Ｒ_４が、－ＣＮ、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシ、１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、又は１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシから選択され、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８がそれぞれ、独立して、Ｈから選択される。

【0020】

一実施形態において、一般式（Ｉ）において、Ｒ_５が、－ＣＮ、－ＮＯ_２、

【0021】

【化5】

、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシ、１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、又は１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシから選択され、ここで、Ｒ_９及びＲ_１０がそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、又は置換若しくは非置換（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルから選択され；Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はハロゲンから選択される。

【0022】

一実施形態において、Ｒ_５が、－ＣＮ、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシ、１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、又は１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシから選択され、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８が、より好ましくは、それぞれ、独立して、Ｈから選択される。

【0023】

一実施形態において、一般式（Ｉ）において、Ｒ_６が、－ＣＮ、－ＮＯ_２、

【0024】

【化6】

、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシ、１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、又は１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシから選択され、ここで、Ｒ_９及びＲ_１０がそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、又は置換若しくは非置換（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルから選択され；Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７及びＲ_８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はハロゲンから選択される。

【0025】

一実施形態において、Ｒ_６が、－ＣＮ、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシ、１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、又は１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシから選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７及びＲ_８が、より好ましくは、それぞれ、独立して、Ｈから選択される。

【0026】

一実施形態において、一般式（Ｉ）において、Ｒ_７が、－ＣＮ、－ＮＯ_２、

【0027】

【化7】

、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシ、１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、又は１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシから選択され、ここで、Ｒ_９及びＲ_１０がそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、又は置換若しくは非置換（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルから選択され；Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はハロゲンから選択される。

【0028】

一実施形態において、Ｒ_７が、－ＣＮ、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシ、１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、又は１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシから選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_８が、より好ましくは、それぞれ、独立して、Ｈから選択される。

【0029】

一実施形態において、一般式（Ｉ）において、Ｒ_８が、－ＣＮ、－ＮＯ_２、

【0030】

【化8】

、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシ、１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、又は１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシから選択され、ここで、Ｒ_９及びＲ_１０がそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、又は置換若しくは非置換（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルから選択され；Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はハロゲンから選択される。

【0031】

一実施形態において、Ｒ_８が、－ＣＮ、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、１つ以上のハロゲンで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシ、１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキル、又は１つ以上のＤで置換される（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシから選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７が、より好ましくは、それぞれ、独立して、Ｈから選択される。

【0032】

好ましくは、一般式（Ｉ）において、不斉中心は、アキラル炭素、（Ｓ）立体配置炭素、濃縮（Ｓ）立体配置炭素、（Ｒ）立体配置炭素、濃縮（Ｒ）立体配置炭素又はラセミ体を指す。

【0033】

好ましくは、一般式（Ｉ）において、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
好ましくは、一般式（Ｉ）において、置換若しくは非置換（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルは、好ましくは、置換若しくは非置換（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択され、より好ましくは、置換若しくは非置換（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルから選択され、ここで、置換若しくは非置換（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルは、最も好ましくは、置換若しくは非置換メチル、置換若しくは非置換エチル、置換若しくは非置換ｎ－プロピル、置換若しくは非置換イソプロピル、置換若しくは非置換ｎ－ブチル、置換若しくは非置換イソブチル、又は置換若しくは非置換ｔｅｒｔ－ブチルから選択され；「置換若しくは非置換」という語句に関連して記載される置換基は、Ｄ、ハロゲン、又は（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルの１つ以上から選択され、好ましくは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、より好ましくは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、シクロプロピル又はシクロブチルから選択され、最も好ましくは、Ｆから選択される。

【0034】

一実施形態において、置換若しくは非置換（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＤ_３、－ＣＤ_２Ｈ、－ＣＤＨ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、

【0035】

【化9】

から選択され、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、－ＣＤ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、

【0036】

【化10】

から選択され、最も好ましくは、メチル、エチル、－ＣＤ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｆ、又は－ＣＨＦ_２から選択される。

【0037】

好ましくは、一般式（Ｉ）によって表されるイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、代謝産物、プロドラッグ又は立体異性体において、置換若しくは非置換（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシは、好ましくは、置換若しくは非置換（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシから選択され、より好ましくは、置換若しくは非置換（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシから選択され、ここで、置換若しくは非置換（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシは、最も好ましくは、置換若しくは非置換メトキシ、置換若しくは非置換エトキシ、置換若しくは非置換ｎ－プロポキシ、置換若しくは非置換イソプロポキシ、置換若しくは非置換ｎ－ブトキシ、置換若しくは非置換イソブトキシ、又は置換若しくは非置換ｔｅｒｔ－ブトキシから選択され；「置換若しくは非置換」という語句に関連して記載される置換基は、Ｄ、ハロゲン、又は（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルの１つ以上から選択され、好ましくは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルから選択され、より好ましくは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、シクロプロピル、又はシクロブチルから選択され、最も好ましくは、Ｄ又はＦから選択される。

【0038】

一実施形態において、置換若しくは非置換（Ｃ_１～Ｃ_１２）アルコキシは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、－ＯＣＤ_３、－ＯＣＤ_２Ｈ、－ＯＣＤＨ_２、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、

【0039】

【化11】

から選択され、より好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、－ＯＣＤ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、

【0040】

【化12】

から選択され、最も好ましくは、メトキシ、エトキシ、－ＯＣＤ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、又は－ＯＣＨＦ_２から選択される。

【0041】

一実施形態において、置換若しくは非置換（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルは、置換若しくは非置換シクロプロピル、置換若しくは非置換シクロブチル、置換若しくは非置換シクロペンチル、又は置換若しくは非置換シクロヘキシルから選択される。

【0042】

一実施形態において、Ｒ_１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、メチル、メトキシ、又は－ＯＨから選択され；Ｒ_１が、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＮ、又は－ＯＨから選択され、Ｒ_１が、より好ましくは、Ｆから選択される。

【0043】

一実施形態において、Ｒ_２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、メチル、メトキシ、又は－ＯＨから選択され；Ｒ_２が、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＮ、又は－ＯＨから選択され、Ｒ_２が、より好ましくは、Ｆから選択される。

【0044】

一実施形態において、Ｒ_１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－ＣＦ_３、又は－ＯＣＦ_３から選択され；Ｒ_２が、Ｈから選択される。
一実施形態において、Ｒ_２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－ＣＦ_３、又は－ＯＣＦ_３から選択され；Ｒ_１が、Ｈから選択される。

【0045】

一実施形態において、Ｒ_１が、Ｆから選択され；Ｒ_２が、Ｈから選択される。
一実施形態において、Ｒ_２が、Ｆから選択され；Ｒ_１が、Ｈから選択される。
好ましくは、一般式（Ｉ）において、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びＲ_８の１つが、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－ＣＨ≡ＣＨ、

【0046】

【化13】

、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＣＤ_３、－ＯＣＤ_３、又は－ＣＦ_３から選択される。

【0047】

一実施形態において、Ｒ_４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－ＣＨ≡ＣＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＣＤ_３、－ＯＣＤ_３、－ＣＮ、－ＮＯ_２、

【0048】

【化14】

から選択され；Ｒ_４が、好ましくは、Ｈ、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＤ_３、又は－ＣＤ_３から選択され；Ｒ_４が、より好ましくは、Ｈ又はＦから選択され；Ｒ_４が、最も好ましくは、Ｈから選択される。

【0049】

一実施形態において、Ｒ_５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－ＣＨ≡ＣＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＣＤ_３、－ＯＣＤ_３、－ＣＮ、－ＮＯ_２、

【0050】

【化15】

から選択され；Ｒ_５が、好ましくは、Ｈ、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＤ_３、又は－ＣＤ_３から選択され；Ｒ_５が、より好ましくは、Ｈ又はＦから選択され；Ｒ_５が、最も好ましくは、Ｈから選択される。

【0051】

一実施形態において、Ｒ_６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－ＣＨ≡ＣＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＣＤ_３、－ＯＣＤ_３、－ＣＮ、－ＮＯ_２、

【0052】

【化16】

から選択され；Ｒ_６が、好ましくは、Ｈ、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＤ_３、又は－ＣＤ_３から選択され；Ｒ_６が、より好ましくは、Ｆ又は－ＣＮから選択され；Ｒ_６が、最も好ましくは、－ＣＮから選択される。

【0053】

一実施形態において、Ｒ_７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－ＣＨ≡ＣＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＣＤ_３、－ＯＣＤ_３、－ＣＮ、－ＮＯ_２、

【0054】

【化17】

から選択され；Ｒ_７が、好ましくは、Ｈ、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＤ_３、又は－ＣＤ_３から選択され；Ｒ_７が、より好ましくは、Ｈ、Ｆ又は－ＯＣＨ_３から選択され；Ｒ_７が、最も好ましくは、－ＯＣＨ_３から選択される。

【0055】

一実施形態において、Ｒ_８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－ＣＨ≡ＣＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＣＤ_３、－ＯＣＤ_３、－ＣＮ、－ＮＯ_２、

【0056】

【化18】

から選択され；Ｒ_８が、好ましくは、Ｈ、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＤ_３、又は－ＣＤ_３から選択され；Ｒ_８が、より好ましくは、Ｆ又はＨから選択され；Ｒ_８が、最も好ましくは、Ｆから選択される。

【0057】

好ましくは、一般式（Ｉ）によって表されるイソインドリン誘導体は、以下の化合物：

【0058】

【化19】

【0059】

【化20】

【0060】

【化21】

【0061】

【化22】

【0062】

【化23】

【0063】

【化24】

のいずれか１つから選択される。

【0064】

重水素（Ｄ又は^２Ｈ）は、水素の安定した非放射性同位体であり、その原子量は、２．０１４４である。水素は、自然界でＨ（水素又はプロチウム）、Ｄ（^２Ｈ又は重水素）及びＴ（^３Ｈ又は三重水素）の同位体混合物の形態で存在し、ここで、重水素存在度は、０．０１５６％である。当該技術分野において一般的な専門知識によれば、構造が天然水素原子を含有する全ての化合物において、水素原子は、実際には、Ｈ、Ｄ及びＴの混合物を表す。したがって、化合物が、存在度がその天然存在度（すなわち、任意の位置で０．０１５６％）より多い重水素を含有する場合、これらの化合物は、非天然であるか又は重水素濃縮されていると見なされるべきであり、したがって、これらの化合物は、その非濃縮類似体と比べて新規である。

【0065】

本発明において、「Ｄ」、「重水素」又は「重水素濃縮された」化合物は、一般式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、立体異性体、代謝産物若しくはプロドラッグの化合物を指し、ここで、任意の関連する位置における重水素存在度は、その位置におけるその天然存在度より多い。したがって、「Ｄ」、「重水素」又は「重水素濃縮された」化合物において、関連する位置のいずれかにおける重水素存在度は、０．０１５６％超～１００％である可能性が高い。重水素濃縮された位置は、Ｄによって表されるが、重水素濃縮されていない位置は、Ｈによって表される。当該技術分野において一般的な専門知識によれば、記号Ｈは、重水素濃縮されていない位置において省略され得る。重水素濃縮された化合物を得るための方法の例は、水素を重水素で置き換えること、又は化合物を合成するのに重水素濃縮された出発材料を使用することである。

【0066】

本発明において、濃縮された重水素中の重水素のパーセンテージ又は重水素存在度は、モルパーセンテージを指す。
本発明において、「重水素濃縮されていない」という語句は、自然界における水素、すなわち、Ｈ（水素又はプロチウム）、Ｄ（^２Ｈ又は重水素）及びＴ（^３Ｈ又は三重水素）の同位体混合物の形態の水素を指す。

【0067】

本発明はまた、化学合成の分野において一般的に使用される方法によって市販の原料から合成され得る一般式（Ｉ）によって表されるイソインドリン誘導体を調製するための方法を提供し、例えば、国際公開第２０１６０６５９８０ Ａ１号パンフレット、国際公開第２０１９０１４１００ Ａ１号パンフレットなどに開示される合成方法が参照される。

【0068】

一実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ－０１

【0069】

【化25】

を反応させることによって得られ、式中、Ｘ、Ｘ_１～Ｘ_５、^＊、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びＲ_８の定義は、上記と同じであり、Ｒａ及びＲｂの一方は、

【0070】

【化26】

であり、他方は、

【0071】

【化27】

であり、Ｒ^ａ’及びＲ^ｂ’が、独立して、Ｈである。

【0072】

本発明はまた、治療的に及び／又は予防的に有効な量の、一般式（Ｉ）によって表される上記のイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、代謝産物、プロドラッグ又は立体異性体を含む医薬組成物を提供する。

【0073】

本発明の実施形態によれば、医薬組成物は、注射（静脈内）、経粘膜投与、経口投与（固体及び液体製剤）、吸入、眼内投与、直腸投与、局所的又は非経口（点滴、注射、移植、皮下、静脈内、動脈内及び筋肉内）投与を含む任意の投与形態へと製剤化され得る。本発明の医薬組成物はまた、制御放出又は遅延放出剤形であり得る。固体経口製剤の例としては、限定はされないが、粉末、カプセル、カプレット、軟カプセル剤、及び錠剤が挙げられる。経口又は経粘膜投与のための液体製剤の例としては、限定はされないが、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、及び液剤が挙げられる。局所製剤の例としては、限定はされないが、乳剤、ゲル、軟膏、クリーム、パッチ、ペースト、フォーム、ローション、滴下剤、又は血清製剤が挙げられる。非経口投与のための製剤の例としては、限定はされないが、注射用溶液、薬学的に許容される担体に溶解又は懸濁され得る乾燥製剤、注射用懸濁剤及び注射用乳剤が挙げられる。一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、代謝産物、プロドラッグ又は立体異性体の他の好適な製剤の例としては、限定はされないが、目薬及び他の点眼薬；鼻腔用スプレー又は吸入剤などのエアロゾル；非経口投与に好適な液体剤形；坐薬及びトローチが挙げられる。

【0074】

本発明に係る医薬組成物は、製薬分野において広く使用されるものなどの薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。賦形剤は、安全な、安定した機能化医薬組成物を提供するために主に使用され、対象が投与を受けた後に有効成分を所望の速度で溶解させるか又は対象に組成物が投与された後に有効成分の効果的な吸収を促進するための方法も提供することができる。賦形剤は、不活性充填剤であってもよく、又は組成物の全体的なｐＨ値を安定させるか又は組成物の有効成分の分解を防ぐなどの特定の機能を提供し得る。

【0075】

本発明の実施形態によれば、薬学的に許容される賦形剤は、１つ以上の接着剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤、付着防止剤、滑剤、湿潤剤、ゲル化剤、吸収抑制剤、溶解阻害剤又は強化剤、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、保存剤、着色剤、着香剤及び甘味料を含み得る。薬学的に許容される担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態を取り得る。例えば、液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、風味強化剤、保存剤、着色剤などが挙げられる。別の例示的な例として、固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、でんぷん、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、接着剤、崩壊剤などが挙げられる。薬学的に許容される担体又は賦形剤は、通常、非毒性であるべきである。本発明に係る医薬組成物は、１つ以上の好適な担体／賦形剤を含み得る。賦形剤の量及びタイプは、必要条件によって変化するであろう。当業者は、本開示に基づいて、本発明の医薬組成物に加えられる適切な担体／賦形剤を容易に決定することができる。

【0076】

本発明の医薬組成物、すなわち、治療的に又は予防的に有効な量の、本発明において提供される一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、代謝産物、プロドラッグ又は立体異性体を含む組成物は、当業者に公知の任意の方法を用いて、本開示にしたがって調製され得る。例えば、本発明に係る医薬組成物は、限定はされないが、従来の混合、溶解、造粒、乳化、粉砕、封入、包埋又は凍結乾燥プロセスを含む従来の薬剤配合技術にしたがって、一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、立体異性体、代謝産物、又はプロドラッグを、薬学的に許容される担体と混合することによって調製され得る。

【0077】

本発明の実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、代謝産物、プロドラッグ又は立体異性体の１つ以上に加えて、医薬組成物は、１つ以上のさらなる治療剤をさらに含み得る。本発明の薬剤組合せに含まれ得るさらなる治療剤のさらなる詳細が、以下に開示される。さらなる治療剤の量及びタイプは、治療若しくは予防される疾患、障害又は病態；疾患、障害又は病態の重症度；年齢、体重、及び身体状態などの、組成物を投与される対象の因子；並びに投与経路などに応じて決まるであろう。

【0078】

本発明の特定の実施形態において、治療又は予防量の一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、代謝産物、プロドラッグ又は立体異性体、又は任意の医薬組成物、その製剤などが、本発明の方法によって、ある期間（投与期間）内に対象に投与され得、続いて、化合物の非投与の期間（非投与期間）が続く。投与期間及び非投与期間は、所望の回数繰り返され得る。投与期間又は非投与期間の所望の長さ及び回数は、治療若しくは予防される疾患、障害又は病態のタイプ及び／又は重症度、並びに個々の対象の性別、年齢、体重、及び他のパラメータ（例えば、個々の対象の生物学的、身体的、及び生理学的状態など）に応じて決まるであろう。本出願に開示される内容によれば、当業者は、投与期間及び／又は非投与期間の適切な長さ及び回数を決定するのに十分な能力水準を有する。

【0079】

本発明の実施形態によれば、本発明に係る一般式（Ｉ）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、代謝産物、プロドラッグ又は立体異性体と、さらなる治療剤との併用は、本発明に開示される内容にしたがって、任意の疾患、障害又は病態の治療又は予防において相乗効果を果たし得る。

【0080】

本発明の実施形態によれば、さらなる治療剤は、天然、半合成又は合成化合物であり得る。別の実施形態において、さらなる治療剤は、小分子、例えば、合成有機若しくは無機分子；又はより大きい分子若しくは生体分子、例えば、薬理学的活性を有するタンパク質若しくは核酸であり得る。別の実施形態において、さらなる治療剤は、抗血管新生化合物、免疫調節化合物、免疫療法化合物、化学療法化合物又はホルモン化合物であり得る。

【0081】

本発明の一実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、代謝産物、プロドラッグ又は立体異性体及びさらなる治療剤を含む組成物は、対象に同時に投与される。別の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、代謝産物、プロドラッグ又は立体異性体及びさらなる治療剤は、順番に投与される。別の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、代謝産物、プロドラッグ又は立体異性体及びさらなる治療剤は、別々に投与される。さらなる治療剤は、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、代謝産物、プロドラッグ又は立体異性体の投与の前、投与と連続して、又は投与の後に投与され得る。

【0082】

本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、代謝産物、プロドラッグ若しくは立体異性体と組み合わせて投与され得る１つ以上のさらなる治療剤は、予防又は治療される必要のある疾患、障害又は病態などの様々な因子に応じて決まるであろう。当業者は、本発明に開示される内容にしたがって、一般式（Ｉ）によって表されるイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、代謝産物、プロドラッグ、又は立体異性体と組み合わせて使用するための適切なさらなる治療剤を容易に決定することができる。

【0083】

本発明の一実施形態によれば、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、代謝産物、プロドラッグ又は立体異性体が、さらなる治療剤と組み合わせて投与される場合、治療有効量の、一般式（Ｉ）によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、代謝産物、プロドラッグ又は立体異性体は、一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、代謝産物、プロドラッグ、又は立体異性体が、さらなる治療剤と組み合わせて投与されない場合に必要とされるそれらの治療有効量より少ない。別の実施形態において、さらなる治療剤の治療有効量は、一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、代謝産物、プロドラッグ又は立体異性体が投与されない場合のそれらの有効量より少ない。

【0084】

本発明の実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、代謝産物、プロドラッグ、又は立体異性体及びさらなる治療剤が、疾患、障害又は病態を治療又は予防するために対象に投与される場合、一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、代謝産物、プロドラッグ、又は立体異性体及びさらなる治療剤は、同じ経路又は異なる経路によって投与され得る。さらなる治療剤は、限定はされないが、経口投与、吸入、注射、眼内投与、経粘膜投与、直腸投与、乳剤、リポソーム、長時間作用型インプラント又は持続制御放出プロセスを含む、本明細書に記載される任意の経路によって投与され得る。さらなる治療剤の特定の投与経路は、さらなる治療剤自体及び製剤、並びに予防又は治療される疾患、障害又は病態に応じて決まるであろう。本開示の内容にしたがって、当業者は、さらなる治療剤の投与経路を決定するのに十分な能力水準を有する。

【0085】

本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、代謝産物、プロドラッグ又は立体異性体は、限定はされないが、細胞内の標的タンパク質のユビキチン化及び分解を誘導することによって、関連する疾患、障害又は病態を治療するための薬剤の調製における使用を含む様々な使用に用いられ得る。

【0086】

したがって、別の一般的な態様において、本発明は、疾患、障害又は病態を治療又は予防するための薬剤の調製における、一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、代謝産物、プロドラッグ又は立体異性体の使用に関する。別の態様において、本発明は、細胞内の標的タンパク質のユビキチン化及び分解を誘導することによって、関連する疾患、障害又は病態を治療又は予防するための方法であって、治療的に又は予防的に有効な量の、一般式（Ｉ）によって表されるイソインドリン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ又は立体異性体を対象に投与することを含む方法に関する。本発明の方法によれば、治療又は予防されるこのような疾患、障害及び病態の例としては、限定はされないが、癌が挙げられる。

【0087】

好ましい実施形態において、疾患、障害又は病態は、癌、好ましくは、多発性骨髄腫である。
様々な刊行物、論文、及び特許が、本明細書において引用又は記載される。これらの参考文献の引用若しくは記載又は本明細書におけるその全体的な援用若しくはそれらについての説明は、本発明の背景を例示することを意図しているが、その内容が本発明の先行技術の一部を成すことを意味することを意図していない。

【0088】

特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての専門用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。そうでない場合、本明細書において使用される特定の用語は、本明細書に記載される意味を有する。本明細書において引用される全ての特許、公開特許出願、及び刊行物は、本明細書に完全に記載されているかのように参照により援用される。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される単数形が、文脈上特に明記されない限り、複数の意味を含むことに留意されたい。

【0089】

本明細書において使用される際、特定の塩、組成物、及び賦形剤などが、「薬学的に許容される」と記載される場合、それは、塩、組成物、賦形剤などが、一般に、非毒性で、安全であり、対象、好ましくは、哺乳動物対象、より好ましくは、ヒト対象において使用するのに好適であることを意味する。

【0090】

本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される有機又は無機塩を指す。
本明細書において使用される際、「代謝産物」という用語は、薬剤分子がインビボで化学構造の変化を生じた後に産生される活性物質を指し、活性物質は、一般に、上記の薬剤分子の誘導体であり、また、化学修飾され得る。

【0091】

本明細書において使用される際及び特に規定されない限り、「多形」という用語は、結晶化されたときに格子空間における異なる配置の分子によって形成される１つ以上の結晶構造を指す。

【0092】

本明細書において使用される際、「溶媒和物」という用語は、一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、多形、立体異性体、代謝産物又はプロドラッグの結晶形態を指し、これは、結晶構造に組み込まれた１つ以上の溶媒分子をさらに含む。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含んでいてもよく、溶媒中の溶媒分子は、規則的又は不規則の配列で存在し得る。非化学量論量の溶媒分子を含有する溶媒和物は、溶媒和物から少なくとも１つの溶媒分子（ただし全てではない）を失うことによって得られる。特定の実施形態において、溶媒和物は、水和物を指し、これは、化合物の結晶形態が、溶媒としての水分子をさらに含むことを意味する。

【0093】

本明細書において使用される際及び特に規定されない限り、「プロドラッグ」という用語は、生物学的に反応性の官能基が、生物学的条件（インビトロ又はインビボ）下で、化合物から切断されるか又は他の形で反応して、化合物を提供し得るように、生物学的に反応性の官能基を含む化合物の誘導体を指す。通常、プロドラッグは、不活性であるか、又は少なくとも、化合物自体のものより低い活性を有するため、化合物は、それが生物学的に反応性の官能基から切断されるまでその活性を示し始める。生物学的に反応性の官能基は、生物学的条件下で、加水分解又は酸化されて、化合物を提供し得る。例えば、プロドラッグは、生物学的に加水分解性の基を含み得る。生物学的に加水分解性の基の例としては、限定はされないが、生物学的に加水分解性のホスフェート、生物学的に加水分解性のエステル、生物学的に加水分解性のアミド、生物学的に加水分解性のカーボネート、生物学的に加水分解性のカルバメート及び生物学的に加水分解性のウレイドが挙げられる。

【0094】

本発明の一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、立体異性体、代謝産物又はプロドラッグは、１つ以上の不斉中心（「立体異性体」）を含有し得る。本明細書において使用される際、「立体異性体」という用語は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピ異性体、エンド・エキソ異性体、アトロプ異性体、位置異性体、ｃｉｓ－及びｔｒａｎｓ－異性体などを含む全ての立体異性体を指す。本明細書における「立体異性体」は、「純粋な立体異性体」及び「濃縮立体異性体」又は様々な上記の立体異性体の「ラセミ体」も含む。これらの立体異性体は、不斉合成方法又はキラル分離方法（限定はされないが、薄層クロマトグラフィー、回転クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーを含む）によって分離、精製及び濃縮され得、他のキラル化合物とともに結合を形成する（化学結合など）又は塩を形成する（物理的結合）ことなどによるキラル分離によって得ることもできる。本明細書における「純粋な立体異性体」は、化合物の他の立体異性体に対して９５％以上の質量含有率で濃縮された化合物の立体異性体を指す。本明細書における「濃縮立体異性体」は、化合物の他の立体異性体に対して５０％以上の質量含有率で濃縮された化合物の立体異性体を指す。本明細書における「ラセミ体」という用語は、化合物の他の立体異性体のものに等しい質量含有率で濃縮された化合物の立体異性体を指す。

【0095】

本明細書において使用される際、「対象」という用語は、本発明の実施形態に係る化合物又は組成物を投与される予定であるか又は投与された任意の動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを指す。本明細書において使用される際、「哺乳動物」という用語は、任意の哺乳動物を含む。哺乳動物の例としては、限定はされないが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなど、最も好ましくは、ヒトが挙げられる。

【0096】

一実施形態において、「治療する」又は「治療される」は、疾患若しくは障害又はその少なくとも１つの確認可能な症状の改善、予防又は好転、例えば、癌又は疾患の症状を軽減又は安定させることによって癌及び望ましくない血管新生関連疾患を治療することを指す。別の実施形態において、「治療する」又は「治療される」は、哺乳動物において特定されていなかった可能性がある治療される疾患又は障害の少なくとも１つの測定可能な身体パラメータの改善、予防又は好転を指す。しかしながら、別の実施形態において、「治療する」又は「治療される」は、身体的に、例えば確認可能な症状の安定化、又は生理学的に、例えば身体パラメータの安定化、又はその両方で、疾患又は障害の進行を遅くすることを指す。別の実施形態において、「治療する」又は「治療される」は、疾患又は障害の発症を遅らせることを指す。

【0097】

ある実施形態において、対象とする化合物は、予防として投与される。本明細書において使用される際、「予防する」又は「予防される」は、所与の疾患又は障害に罹患するリスクの低下を指す。実施形態の好ましい形態において、特定の化合物が、対象、例えば、癌若しくは自己免疫疾患の家族歴又は癌若しくは自己免疫疾患に罹患する傾向を有する対象に予防として投与される。

【0098】

本明細書において使用される際、「治療有効量」は、治療される疾患又は障害の症状の緩和を含み得る、組織系、動物又はヒトにおける（研究者、獣医、医師、又は他の臨床医によって求められている）生物学的又は医学的応答をもたらし得る化合物又は組成物の量を指す。好ましい実施形態において、治療有効量は、癌、障害若しくは望ましくない血管関連疾患を有効に治療し、治療を改善し、又は予防するのに十分な量である。

【0099】

「予防的に有効な量」という用語は、対象における障害の発症（研究者、獣医、医師又は他の臨床医によって求められている）を阻害し得る活性化合物又は薬剤の量を指す。化合物の予防的に有効な量は、疾患、障害若しくは病態の治療又は予防における治療効果を提供し得る、単独で又はさらなる治療的に有効な化合物と組み合わせて使用される治療剤の量を指す。

【0100】

特に規定されない限り、本明細書において使用される用語の単数形（「ａ」又は「ａｎ」）は、複数の意味も含む。
特に規定されない限り、本明細書において使用される「又は」又は「及び」という用語は、「及び／又は」を指す。

【0101】

特に規定されない限り、本明細書における特定の基に現れる

【0102】

【化28】

は、結合位置を指す。

【0103】

当該技術分野における一般的な知識から逸脱しないことに基づいて、上記の様々な好ましい条件は、本発明の様々な好ましい例が得られるように、任意の方法で組み合わされ得る。

【0104】

本発明において使用される試薬及び原料は全て、市販されている。
本発明の好ましい効果は、以下の点にある：
本発明の一般式（Ｉ）によって表されるイソインドリン誘導体が、細胞内の標的タンパク質のユビキチン化及び分解を誘導し、それによって、癌及び他の関連疾患を有効に治療することができる。

【0105】

実験データは、本出願の化合物が、多発性骨髄腫に対する良好な阻害効果を有することを示す。

【実施例】

【0106】

実施形態の詳細な説明
実施例１
化合物Ｉ－１
合成経路：

【0107】

【化29】

【0108】

工程Ａ．窒素保護下で、３－ヒドロキシ－２－メチル安息香酸（ＣＡＳ ６０３－８０－５、３０．０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（４００ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＦ（２ｍＬ）及び塩化チオニル（７０．３ｇ、５９１ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下して加えた。滴下添加が完了した後、反応溶液を加熱還流させ、一晩反応させた。次に、反応溶液を室温（２５℃）に冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）及び飽和塩水（２５０ｍＬ）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、メチル３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾエートを灰色の固体（３０．５ｇ、収率：９３％）として得た。

【0109】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔｄ，Ｊ＝７．８、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）．

【0110】

工程Ｂ．窒素保護下で、メチル３－ヒドロキシ－２－メチルベンゾエート（３０．５ｇ、１８４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３１．２ｇ、４５９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。ＴＢＤＭＳＣｌ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド、３３．２ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を、溶液に少しずつ加えた。得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）を加え、有機相を分離した。水性相を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で逆抽出した。有機相を組み合わせて、水（２５０ｍＬ）及び飽和塩水（２５０ｍＬ）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルベンゾエートを黄色の液体（５１．５ｇ、収率：１００％）として得て、それを次の反応に直接使用した。

【0111】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ ７．４２（ｄｄ．Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５－７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）、０．２１（ｓ，６Ｈ）．

【0112】

工程Ｃ．化合物メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルベンゾエート（５１．５ｇ、１８４ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（１．４９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（３９．３ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（６００ｍＬ）に加えた。反応溶液を還流させ、一晩反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、次に、残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）にかけて、メチル２－ブロモメチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾエートを淡黄色の液体（６３．１ｇ、収率：９６％）として得た。

【0113】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ ７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ．Ｊ＝８．４．１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，９Ｈ）、０．３０（ｓ，６Ｈ）．

【0114】

工程Ｄ．化合物メチル２－ブロモメチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾエート（５．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及び化合物

【0115】

【化30】

（ＣＡＳ １０８６０７－０２－９、３．６５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（５．２０ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を、室温（３０℃）で、窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応溶液を４０℃に温め、一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）及び飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の油を得た。得られた油をＤＭＦ（１７．２ｍＬ）に溶解させ、水（１．８９ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（８８４ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴下して加えた。滴下添加が完了した後、反応溶液を室温（２５℃）に温め、５０分間撹拌した。反応溶液を、０℃で１Ｎの希塩酸（１１ｍＬ）を滴下して加えることによって中性に調整し、減圧下で濃縮した。次に、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）にかけて、Ｉ－１を白色の発泡体（１．４０ｇ、収率：２２％）として得た。

【0116】

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ ８．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２０－７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．９５－６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．９４－４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８－２．３５（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）．

【0117】

実施例２
化合物Ｉ－２
合成経路：

【0118】

【化31】

【0119】

工程Ａ．２－フルオロ－４－メチル安息香酸（５０ｇ、３２４．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ７６９７－２３－６）を４００ｍＬのＤＭＦに溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３（６７ｇ、４８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で０．５時間撹拌し、ヨードメタン（２６．３ｍＬ、４２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１６時間反応させた。反応溶液を１５００ｍＬの水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出し、飽和塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物、メチル２－フルオロ－４－メチルベンゾエート（５１ｇ、収率：９４％）を白色の固体として得て、それを精製せずに次の工程に直接使用した。

【0120】

工程Ｂ．メチル２－フルオロ－４－メチルベンゾエート（４８ｇ、２８５ｍｍｏｌ）を４００ｍＬのＣＣｌ_４に溶解させ、ＮＢＳ（Ｎ－ブロモスクシンイミド、５５．９ｇ、３１４ｍｍｏｌ）及びＢＰＯ（１３．８ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を、油浴中で８０℃に加熱し、一晩反応させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を５００ｍＬのＥｔＯＡｃ中で分散させ、次に、飽和塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物、メチル４－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゾエートを黄色の固体（７０ｇ）として得た。上記の固体生成物メチル４－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゾエート（７０ｇ）及びＮ－Ｂｏｃピペラジン（３５ｇ、０．１８８ｍｏｌ、ＣＡＳ ５７２６０－７１－６）を、ＤＭＦ（５００ｍＬ）に加え、Ｋ_２ＣＯ_３（６５ｇ、０．４７ｍｏｌ）を加えた。混合物を、油浴中で７０℃に加熱し、１６時間にわたって反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次に、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮乾固させて、生成物、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色の油（８０ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0121】

工程Ｃ．化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８０ｇ）をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５Ｎ、４００ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間撹拌し、沈殿した固体をろ過し、得られた固体を減圧下で濃縮乾固させて、塩酸塩Ｉ－２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0122】

実施例３
化合物ＣＭ－１
合成経路：

【0123】

【化32】

【0124】

工程Ａ．化合物ＣＭ－１Ａ（３，４－ジフルオロベンゾニトリル、１１．８ｇ、８４．８３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ６４２４８－６２－０）及びＮ－Ｂｏｃ－ピペラジン（１８．９６ｇ、１０１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に加え、Ｋ_２ＣＯ_３（１７．５６ｇ、１２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、一晩、油浴中で１００℃に加熱し、室温に冷却し、次に、６００ｍＬの水に注いだ。混合物を１５分間撹拌し、次に、ろ過し、水で洗浄し、ろ過ケーキを、油ポンプを用いて減圧下で濃縮乾固させて、ＣＭ－１Ｃを白色の固体（２８ｇ）として得た。次に、ＨＣｌ／ＥＡ（５Ｍ、３００ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキを、油ポンプを用いて減圧下で濃縮乾固させて、ＣＭ－１Ｄ（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩、２３．０ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０６．１。

【0125】

工程Ｂ．ＣＭ－１Ｅ、すなわち、２－クロロ－４－メチル安息香酸（５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ７６９７－２５－８）を４０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３（６．１ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌し、ヨードメタン（５．４ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応溶液を室温で４時間反応させた。反応溶液を３００ｍＬの水に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、次に、飽和塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物ＣＭ－１Ｆを黄色の油（メチル２－クロロ－４－メチルベンゾエート、５．２ｇ、収率：９６％）として得て、それを精製せずに次の工程に直接使用した。

【0126】

工程Ｃ．ＣＭ－１Ｆ（５．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ １９５３１８－６３－９）を１００ｍＬのＣＣｌ４に溶解させ、ＮＢＳ（５．７ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）及びＢＰＯ（３５４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を油浴中で８０℃に加熱し、一晩反応させた。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を飽和塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１～８０：１）によって精製して、ＣＭ－１Ｇを黄色の液体（メチル４－（ブロモメチル）－２－クロロベンゾエート、４．４ｇ、収率：６１％）として得た。

【0127】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１_３）δ ７．８３－７．８１（ｍ 、１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５４－７．５２（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）．

【0128】

工程Ｄ．化合物ＣＭ－１Ｇ（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＣＭ－１Ｄ（３．６２ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（８０ｍＬ）に加え、次に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．３４ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１６時間にわたって油浴中で８０℃に加熱し、室温に冷却し、次に、ろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ液を、減圧下で蒸発乾固させて、ＣＭ－１Ｈ（メチル２－クロロ－４－（（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾエート、４．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、７７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８８．１。

【0129】

工程Ｅ．実施例７（化合物ＣＭ－３）における工程Ｂ～Ｄの合成方法を参照して、化合物ＣＭ－１Ｌ、ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－５－アミノ－４－（４－（（２－クロロ－４－（（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノエートが、ＣＭ－３ＣをＣＭ－１Ｈで置き換えることによって合成され得る。

【0130】

【化33】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６７６．２。

【0131】

工程Ｆ．実施例９（化合物ＣＭ－６）における工程Ｅ～Ｆの合成方法を参照して、化合物ＣＭ－１が、ＣＭ－６Ｇ、すなわち、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（４－（（４－（（４－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－フルオロベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノエートを、ＣＭ－１Ｌで置き換えることによって合成され得る。

【0132】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７０－７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４９－７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．１４－７．０９（ｍ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、５．１３－５．０９（ｍ，１Ｈ）、４，４１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．２０－３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．５９－２．３９（ｍ，６Ｈ）、２．００－１．９５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０２．２。
ｅ．ｅ．＝９９．８％

【0133】

実施例４
化合物ＣＭ－２
合成経路

【0134】

【化34】

【0135】

１，２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（１．５０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）、Ｉ－２（２．７２ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，－ジイソプロピルエチルアミン（４．２６ｇ、３３．００ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）に加え、得られた混合物を、油浴中で８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、生成物ＣＭ－２Ｃを茶色の固体（メチル２－フルオロ－４－（（４－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾエート、１．７２ｇ、収率：４７％）として得た。

【0136】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．０２－７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．８９－７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．３２－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１８－７．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．３６－３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．５７－２．５０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0137】

実施例９における化合物ＣＭ－６の合成方法を参照して、化合物ＣＭ－２（すなわち、（Ｓ）－３－（４－（（２－フルオロ－４－（（４－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン）が、化合物ＣＭ－６Ｃ（すなわち、メチル４－（（４－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－フルオロベンゾエート）を、対応する基質ＣＭ－２Ｃで置き換えることによって合成され得る。

【0138】

【化35】

【0139】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ）、８．０６－７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．６１－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２８－７．１１（ｍ，３Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１３－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．２３－３．１４（ｍ，４Ｈ）、２．９６－２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６０－２．５２（ｍ，５Ｈ）、２．４８－２．３７（ｍ，１Ｈ）、１．９９－１．９６（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ｅ．ｅ．＝９９．４％

【0140】

実施例５
化合物ＣＭ－５

【0141】

【化36】

【0142】

実施例４における化合物ＣＭ－２の合成方法を参照して、化合物ＣＭ－５（すなわち、（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－フルオロベンゾニトリル）が、出発化合物ＣＭ－２Ａを、化合物

【0143】

【化37】

（ＣＡＳ ３９３９－０９－１）で置き換えることによって合成され得る。

【0144】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６１－７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２４－７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９５－６．８３（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１３－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．４５－３．３６（ｍ，４Ｈ）、２．９６－２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６１－２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．４８－２．４０（ｍ，５Ｈ）、１．９９－１．９６（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0145】

実施例６
化合物ＣＭ－７

【0146】

【化38】

【0147】

実施例４における化合物ＣＭ－２の合成方法を参照して、化合物ＣＭ－７（すなわち、（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシベンゾニトリル）が、出発化合物ＣＭ－２Ａを、化合物

【0148】

【化39】

（ＣＡＳ１９１０１４－５５－８）で置き換えることによって合成され得る。

【0149】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５８－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４３－７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２４－７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．６０－６．５２（ｍ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、５．１３－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、３，４０－３．３４（ｍ，４Ｈ）、２．９６－２，８５（ｍ，１Ｈ）、２，６０－２．５１（ｍ，５Ｈ）、２．４７－２．３７（ｍ，１Ｈ）、１．９９－１．９６（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0150】

実施例７
化合物ＣＭ－３
合成経路：

【0151】

【化40】

【0152】

工程Ａ．化合物Ｉ－２（メチル２－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾエート塩酸塩、２．７０ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）、ＣＭ－１Ａ（３，４－ジフルオロベンゾニトリル、１．１８ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３．２９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に加え、得られた混合物を、油浴中で１００℃に加熱し、３時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を、逆相分取クロマトグラフィーにかけて、生成物ＣＭ－３Ｃを黄色の固体（メチル４－（（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－フルオロベンゾエート、２．５０ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、収率：７９％）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７２．１。

【0153】

工程Ｂ．化合物ＣＭ－３Ｃ（２．５０ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＢＨ_４（０．５１ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、得られた混合物を、１６時間にわたって室温で、窒素保護下で撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を、逆相分取クロマトグラフィーにかけて、生成物ＣＭ－３Ｄをオフホワイトの固体（３－フルオロ－４－（４－（３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル、１．２０ｇ、収率：５２％）として得た。

【0154】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１３－７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，１Ｈ）、３．２４－３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．６３－２．６０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４４．４。

【0155】

工程Ｃ．ＳＯＣｌ_２（１．２５ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物ＣＭ－３Ｄ（１．２０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、粗生成物、ＣＭ－３Ｅ（４－（４－（４－（クロロメチル）－３－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル塩酸塩、１．４ｇ）を白色の固体として得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６２．１。

【0156】

工程Ｄ．化合物Ｉ－１（６１１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ＣＭ－３Ｅ（８００ｍｇ．２．０１ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．４９ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を氷水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を、逆相分取クロマトグラフィーにかけて、生成物、ＣＭ－３Ｇ（ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（４－（（４－（（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－フルオロベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノエート、６００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率：５０％）をオフホワイトの固体として得た。

【0157】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．４８－７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．２９－７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１８－７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．３２（ｍ，１Ｈ）、５．３２（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．９３－４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．５５－４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３，２８－３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．７０－２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．４２－２．０８（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６６０．２。

【0158】

工程Ｅ．ＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）中の化合物ＣＭ－３Ｇ（６００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（４６９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で４時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、次に、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液を、ｐＨ＞７になるまで０℃～５℃で加えた。有機相を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物、ＣＭ－３（（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル、１７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率：３２％）をオフホワイトの固体として得た。

【0159】

^ｌＨ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７１－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６０－７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．４２－７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２５－７．０８（ｍ，３Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１５－５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．２３－３．１４（ｍ，４Ｈ）、２．９６－２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６０－２．５２（ｍ，５Ｈ）、２．４８－２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．０２－１．９２（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0160】

実施例８
化合物ＣＭ－４

【0161】

【化41】

【0162】

工程Ａ．メチル３－フルオロ－４－メチルベンゾエート（５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８７８０８－４８－８）、ＮＢＳ（５．５６ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ）及びＢＰＯ（１．４４ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ_４（６０ｍＬ）に加え、得られた混合物を、油浴中で８０℃に加熱し、一晩反応させた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～３０／１）によって精製して、化合物ＣＭ－４Ｄ（メチル４－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾエート、７ｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。

【0163】

工程Ｂ．化合物ＣＭ－４Ｄ（２．２３ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、ＣＭ－１Ｄ（２．４０ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３．１２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）に加え、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、生成物、ＣＭ－４Ｅ（メチル４－（（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－フルオロベンゾエート、２．４ｇ、収率：７１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0164】

工程Ｃ．化合物ＣＭ－４Ｅ（２．４０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＢＨ_４（０．３５ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、生成物、ＣＭ－４Ｆ（３－フルオロ－４－（４－（２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル、１．３ｇ、収率：５８％）を白色の固体として得た。

【0165】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５７－７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１３－７．０８（ｍ，３Ｈ）、５．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．１８－３．１６（ｍ，４Ｈ）、２．５４－２．４９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0166】

工程Ｄ．ＳＯＣ１_２（１．３５、１１．３７ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物ＣＭ－４Ｆ（１．３ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、生成物、ＣＭ－４Ｇ（４－（４－（４－（クロロメチル）－２－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル塩酸塩、１．４ｇ）をオフホワイトの固体として得た。

【0167】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６２．１、３６４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
工程Ｅ．ＮＭＰ（Ｎ－メチルピロリジン、１５ｍＬ）中の化合物ＣＭ－４Ｇ（１．５０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、化合物Ｉ－１（１．１５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．１８ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の混合溶液を、５０℃で１６時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を氷水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、生成物、ＣＭ－４Ｈ（ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（４－（（４－（（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－フルオロベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノエート、１．８０ｇ、収率：７９％）をオフホワイトの固体として得た。

【0168】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５７－７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．３４－７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．１７－７．０８（ｍ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、４．７６－４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５８－４．４２（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．２２－３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．６０－２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．１９－２，００（ｍ，４Ｈ）、１，３２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６６０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0169】

工程Ｆ．ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物ＣＭ－４Ｈ（０．９０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（０．７０５ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、油浴中で９０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、次に、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液を、ｐＨ＞７になるまで０℃～５℃で加えた。有機相を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、生成物、ＣＭ－４（（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）－２－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル、４１５ｍｇ、収率：５２％）を白色の固体として得た。

【0170】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．７－７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３５－７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．１３－７．０８（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、５．１４－５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．２４－３．１１（ｍ，４Ｈ）、２．９８－２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６４－２．５２（ｍ，５Ｈ）、２．４９－２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．０５－１．９３（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0171】

実施例９
化合物ＣＭ－６

【0172】

【化42】

【0173】

工程Ａ．化合物ＣＭ－６Ａ（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、１．５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ １９４８５３－８６－６）、Ｉ－２（メチル２－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾエート塩酸塩、２．２９ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（２．７４ｇ、１９．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に加え、得られた混合物を、油浴中で９０℃に加熱し、７時間にわたって反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次に、ろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮乾固させ、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：ｌ）によって精製して、生成物、ＣＭ－６Ｃ（メチル４－（（４－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－フルオロベンゾエート、３．０ｇ、収率９０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0174】

工程Ｂ．化合物ＣＭ－６Ｃ（３．０ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、５ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＢＨ_４（０．９３ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を、氷浴中で反応フラスコに少しずつ加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、氷浴中で水を加えることによってクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、次に、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１、１：１、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物、ＣＭ－６Ｄ（４－（４－（３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、２．５ｇ、収率：９０％）を白色の固体として得た。

【0175】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２９－７．０８（ｍ，３Ｈ）、５．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、３．４７－３．４４（ｍ，４Ｈ）、２．５１－２．４７（ｍ，４Ｈ）．

【0176】

工程Ｃ．化合物ＣＭ－６Ｄ（２．４０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＳＯＣ１_２（２．１８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を、氷浴中で反応フラスコに加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃでスラリー化し、次に、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物、ＣＭ－６Ｅ（４－（４－（４－（クロロメチル）－３－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩、２．４ｇ、収率：８８％）をオフホワイトの固体として得た。

【0177】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７－７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４９－７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．２３－４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．５５－３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３６－３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．１２－３．１０（ｍ，２Ｈ）．

【0178】

工程Ｄ．化合物ＣＭ－６Ｅ（１．７０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉ－１（１．２７ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を珪藻土に通してろ過し、次に、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を氷水に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、生成物、ＣＭ－６Ｇ（ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（４－（（４－（（４－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－フルオロベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノエート、２．０ｇ、収率：７４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７１０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0179】

工程Ｅ．化合物ＣＭ－６Ｇ（１．０５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、ＣＭ－６Ｈ（（Ｓ）－５－アミノ－４－（４－（（４－（（４－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－フルオロベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸、１．０ｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５４．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0180】

工程Ｆ．化合物ＣＭ－６Ｈ（１．２ｇ、粗生成物）をＤＭＦ／ＤＣＭ（８ｍＬ／２５ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を－４０℃に冷却した。ＳＯＣｌ_２（８８１ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を１．５時間にわたって反応させた後、ピリジン（１．１７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－４０℃で１時間撹拌した後、Ｅｔ_３Ｎ（７４７ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加え、得られた混合物を１時間撹拌した。反応物を、１０ｍＬの水をゆっくりと加えることによってクエンチし、－４０℃未満の温度に維持した。反応混合物を、－２０℃でＮａＨＣＯ_３水溶液を用いてｐＨ＝８に調整し、次に、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（６０／３０ｍＬ、×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させ、残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物、ＣＭ－６（（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、２０２ｍｇ、２工程の収率：２１％）を白色の固体として得た。

【0181】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８４－７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５７－７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４０－７．２０（ｍ，６Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、５．１３－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４，２３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７－３．４５（ｍ，６Ｈ）、２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．５９－２．４２（ｍ，６Ｈ）、１．９９－１．９５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0182】

実施例１０
実施例９における化合物ＣＭ－６のための合成方法を参照して、化合物ＣＭ－８、ＣＭ－９、ＣＭ－１１、ＣＭ－２７、ＣＭ－２８、ＣＭ－２９、ＣＭ－３０、ＣＭ－３１及びＣＭ－３５を、対応する反応剤を使用することによって調製した。
化合物ＣＭ－８

【0183】

【化43】

【0184】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７－８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．５８－７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２４－７．２０（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１２－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．０９－２．９７（ｍ，４Ｈ）、２．９６－２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６１－２．４２（ｍ，６Ｈ）、２．０４－１．９０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物ＣＭ－９

【0185】

【化44】

【0186】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９８－７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７６－７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５８－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２５－７．２０（ｍ，３Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１３－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．５６－２．３８（ｍ，６Ｈ）、２．００－１．９５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物ＣＭ－１１

【0187】

【化45】

【0188】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５８－７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２４－７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．８４－６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１３－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．３４－３．２９（ｍ，４Ｈ）、２．９０－２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．５１－２．４２（ｍ，５Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．０１－１．９５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物ＣＭ－２７

【0189】

【化46】

【0190】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５９－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．２４－７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１４－５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．１８－３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．９６－２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６１－２．５２（ｍ，５Ｈ）、２．４７－２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．０２－１．９０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物ＣＭ－２８

【0191】

【化47】

【0192】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０－ ７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１４－５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．４６－３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．９７－２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６１－２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．３７（ｍ，５Ｈ）、２．０２－１．９１（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物ＣＭ－２９

【0193】

【化48】

【0194】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．８６－７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４１－ ７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２４－７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９３－６．９１（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１３－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８－ ３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．５９－２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．５０－２．４２（ｍ，５Ｈ）、２．００－１．９５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物ＣＭ－３０

【0195】

【化49】

【0196】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９７－７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．６０－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２６－７．２０（ｍ，３Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１５－５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．４３－３．３６（ｍ，４Ｈ）、２．９６－２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６１－２．５２（ｍ，５Ｈ）、２．４７－２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．００－１．９１（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物ＣＭ－３１

【0197】

【化50】

【0198】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ）、７．６０－７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．４１－７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２４－７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１１－７．０８（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１３－５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、２．９５－２．８６（ｍ，５Ｈ）、２．５８－２．５４（ｍ，５Ｈ）、２．４６－２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．９９－１．９５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物ＣＭ－３５

【0199】

【化51】

【0200】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ）、７．６４－７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．４１－７．１５（ｍ，５Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、５．１３－５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，５Ｈ）、２．５５－２．５０（ｍ，８Ｈ）、１．９８－１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0201】

実施例１１
化合物ＣＭ－１２

【0202】

【化52】

【0203】

工程Ａ：ヨードエタン（２．５６ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物ＣＭ－１２Ａ（２－ヒドロキシ－４－フルオロベンゾニトリル、１．５０ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３．０２ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）の混合溶液に加え、得られた混合物を室温で１６時間反応させた。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和塩水で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、生成物、ＣＭ－１２Ｂ（２－エトキシ－４－フルオロベンゾニトリル、１．６０ｇ、８８％の収率）をオフホワイトの固体として得た。

【0204】

工程Ｂ：Ｋ_２ＣＯ_３（２．６７ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の化合物ＣＭ－１２Ｂ（２－エトキシ－４－フルオロベンゾニトリル、１．６０ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）及びＩ－２（メチル２－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾエート塩酸塩、３．１５ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合溶液を９０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を水（６０ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和塩水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、次に、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、逆相分取クロマトグラフィーにかけて、生成物、ＣＭ－１２Ｄ（メチル４－（（４－（４－シアノ－３－エトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－フルオロベンゾエート、１．９０ｇ、収率：４９％）を黄色の固体として得た。

【0205】

工程Ｃ：化合物ＣＭ－１２Ｄ（１．９０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、ＬｉＢＨ_４（０．３２ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を、氷塩化アンモニウム水溶液にゆっくりと注ぎ、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、次に、抽出した。得られた有機相を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、次に、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、粗生成物を、逆相分取クロマトグラフィーにかけて、生成物、ＣＭ－１２Ｅ（２－エトキシ－４－（４－（３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル、１．２０ｇ、収率：６８％）を白色の固体として得た。

【0206】

工程Ｄ：ＳＯＣｌ_２（１．４６ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物ＣＭ－１２Ｅ（１．２０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、茶色の固体（１．３８ｇ、粗生成物）を得た。上記の茶色の固体（１．３８ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、Ｉ－１（ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（４－ヒドロキシ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノエート、１．０８ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（３．１８ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和塩水（８０ｍＬ×３）で洗浄し、次に、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、逆相分取クロマトグラフィーにかけて、生成物、ＣＭ－１２Ｇ（ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（４－（（４－（（４－（４－シアノ－３－エトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－フルオロベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノエート、１．５０ｇ、収率：６７％）を黄色の固体として得た。

【0207】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．５７－７．３１（ｍ，６Ｈ）、７．２５－７．１６（ｍ，３Ｈ）、６．５７－６．５４（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、４．７２－４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８－４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．４０－３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．４９－２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．１９－２．００（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６８６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0208】

工程Ｆ：ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｎ、３０ｍＬ）を、室温でジオキサン（２０ｍＬ）中のＣＭ－１２Ｇ（１．５０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応溶液を３０℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、中間体を得た。ＳＯＣｌ_２（１．３０ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を、窒素下で、－４５℃でＤＣＭ／ＤＭＦ（７０ｍＬ／１０ｍＬ）中の上記の中間体の溶液に加えた。反応混合物を－４５℃で１時間撹拌した。ピリジン（１．７３ｇ、２１．９０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応剤を－４５℃で１時間撹拌した。トリエチルアミン（１．１０ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を、－４５℃で反応溶液にゆっくりと加え、反応剤を－４５℃で１時間撹拌した。反応溶液を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、次に、ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることによってｐＨ＞７に調整し、有機相を分離した。水性相をＥＡ／ＴＨＦ（３０ｍＬ×３、Ｖ／Ｖ＝１／１）で抽出した。有機相を組み合わせて、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次に、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、粗生成物を、分取ＨＰＬＣにかけて、ＣＭ－１２をオフホワイトの固体（３８３ｍｇ、収率：２９％）として得た。

【0209】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５９－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４３－７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２５－７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．５６－６．５４（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１３－５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４－４．１１（ｍ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．３５－３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．９０－２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．５８－２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．４２（ｍ，５Ｈ）、２．９９－１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｔ．Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0210】

実施例１２
実施例１１における化合物ＣＭ－１２の合成方法を参照して、ＣＭ－１０、ＣＭ－２４、ＣＭ－３３、ＣＭ－３４及びＣＭ－３９が、対応する反応剤を使用することによって合成された。
化合物ＣＭ－１０

【0211】

【化53】

【0212】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５８－７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２４－７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０１－６．９９（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１３－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．３５－３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．５９－２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．５０－２．３８（ｍ，５Ｈ）、２．００－１．９６（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物ＣＭ－２４

【0213】

【化54】

【0214】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６５－７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．３４－７．２１（ｍ，５Ｈ）、７．０６－ ７．０２（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１３－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．１６－３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６４－２．５２（ｍ，５Ｈ）、２．４８－２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．９９－１．９５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＣＭ－３３

【0215】

【化55】

【0216】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７８－７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６６－７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４４－７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２７－７．０９（ｍ，３Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、５．１５－５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．１７－３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．９７－２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６２－２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．４８－２．３７（ｍ，５Ｈ）、２．００－１．９１（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＣＭ－３４

【0217】

【化56】

【0218】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ）、８．３９－８．３４（ｍ，１Ｈ）、７．７８－７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．６０－７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４３－７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２７－７．０９（ｍ，３Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１６－５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．１６－３．００（ｍ，４Ｈ）、２．９７－２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．８０－２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．３７（ｍ，５Ｈ）、２．０２－１．９１（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物ＣＭ－３９

【0219】

【化57】

【0220】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４０－７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．９８－６．９６（ｍ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、５．１３－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．３９－ ３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．５０－２．４２（ｍ，５Ｈ）、１．９９－１．９６（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0221】

実施例１３
化合物ＣＭ－１８

【0222】

【化58】

【0223】

工程Ａ：実施例１１における合成条件を参照して、ＣＭ－１８Ｃ（すなわち、メチル４－（（４－（４－シアノ－３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－フルオロベンゾエート）が、ＣＭ－１Ａ（３，４－ジフルオロベンゾニトリル、２．５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ３９３９－０９－１）から黄色の固体（３．０ｇ、収率：４５％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0224】

工程Ｂ：化合物ＣＭ－１８Ｃ（３．０ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を、反応フラスコに加え、ＤＭＳＯ／ＥｔＯＨ（６０ｍＬ／１６０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１００ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ）及び３０％のＨ_２Ｏ_２（３０ｍＬ）を加え、３５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を水（５００ｍＬ）に注ぎ、混合物を、濃塩酸を用いてｐＨ＝１になるまで酸性化し、次に、放置して、白色の固体を沈殿させ、ろ過した。ろ過ケーキを、油ポンプを用いて減圧下で濃縮乾固させて、生成物、ＣＭ－１８Ｄ（４－（（４－（４－カルバモイル－３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－フルオロ安息香酸、３．０ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0225】

工程Ｃ：化合物ＣＭ－１８Ｄ（３．０ｇ、粗生成物）を、反応フラスコに加え、ＤＭＦ（４０ｍＬ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．２１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）に溶解させ、ＭｅＩ（１．１３ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水（３００ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を組み合わせて、次に、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、生成物、ＣＭ－１８Ｅ（メチル４－（（４－（４－カルバモイル－３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－フルオロベンゾエート、１．８０ｇ、２工程の収率：５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0226】

工程Ｄ：実施例１１における合成方法を参照して、化合物ＣＭ－１８（すなわち、（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－フルオロベンズアミド）が、化合物ＣＭ－１８Ｅから得られた。

【0227】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６３－７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．４１－７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．２４－７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．７９－６．６９（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１３－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．３０－３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．５４－２．３２（ｍ，６Ｈ）、１．９９－１．９５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０３．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0228】

実施例１４
化合物ＣＭ－１９

【0229】

【化59】

【0230】

工程Ａ：ＳＯＣｌ_２（２７．２ｇ、１６．５ｍＬ、０．２２８ｍｏｌ）を、０℃で化合物ＣＭ－１９Ａ（２－フルオロ－４－ブロモ安息香酸、１０．０ｇ、４５．７０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ １１２７０４－７９－７）に加え、混合物を８５℃で２時間還流させた。過剰なＳＯＣｌ_２を蒸発させて除去して、化合物を茶色の固体として得た。次に、化合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＮＨ_２．ＨＣｌ（９．２５ｇ、０．１４ｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ／ＤＣＭ（２５ｍＬ／１００ｍＬ）の混合物を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間反応させ、水（１００ｍＬ）を加え、固液分離プロセスを行い、水性相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、次に、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、生成物、ＣＭ－１９Ｂ（４－ブロモ－２－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド、１０．０ｇ、収率：９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３３．９［Ｍ＋１］^＋。

【0231】

工程Ｂ：化合物ＣＭ－１９Ｂ（６．００ｇ、２５．８６ｍｍｏｌ）及びＩ－２（メチル２－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾエート塩酸塩、６．５１ｇ、２５．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（５８０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、キサントホス（３．００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ １６１２６５－０３－８）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１６．８ｇ、５１．８０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）に加え、混合物を、油浴中で１１０℃に加熱し、Ｎ_２保護下で１６時間にわたって反応させた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、次に、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、次に、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させ、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ １０％～５０％）によって精製して、生成物、ＣＭ－１９Ｃ（メチル２－フルオロ－４－（（４－（３－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾエート、３．７０ｇ、収率：３５％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０４．１［Ｍ＋１］^＋。

【0232】

残りの工程に関して、実施例１１における合成条件が参照され得、化合物ＣＭ－１９が、対応する反応剤を使用することによって得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７６－７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５８－７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．４１－７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２４－７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．７８－６．７１（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１３－５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．３２－３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７５－２．７４（ｍ，３Ｈ）、２．５８－２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．５０－２．４２（ｍ，５Ｈ）、１．９８－１．９５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0233】

実施例１５
化合物ＣＭ－１７

【0234】

【化60】

【0235】

工程Ａ：原料ＣＭ－１７Ａ（２－フルオロ－５－ブロモベンゾニトリル、５．００ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃピペラジン（３．８８ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．９５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．３０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１０．１７ｇ、３１．２０ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍｌ）に加え、得られた混合物を、窒素保護下で１６時間にわたって８０℃で反応させた。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土に通してろ過し、次に、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～５／１）にかけて、生成物、ＣＭ－１７Ｃ（ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート、２．５０ｇ、収率：３９％）をオフホワイトの固体として得た。

【0236】

工程Ｂ：ＣＭ－１７Ｃ（２．５０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、塩化水素／酢酸エチル溶液（４Ｍ、３０ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を室温で３時間撹拌し、次に、濃縮して、中間体（１．９８ｇ、粗生成物）を得た。中間体（１．９８ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、化合物ＣＭ－１７Ｄ（メチル４－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゾエート、２．６２ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３．３７ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に加え、混合物を５５℃で５時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮し、残渣を、逆相分取クロマトグラフィーにかけて、生成物、ＣＭ－１７Ｅ（メチル４－（（４－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－フルオロベンゾエート、１．９０ｇ、収率：６２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0237】

残りの工程に関して、実施例１１における合成条件が参照され得、化合物ＣＭ－１７が、対応する反応剤を使用することによって得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５８－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４０－７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．２４－７．２０（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１３－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．２２－ ３．１１（ｍ，４Ｈ）、２．９８－２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６１－２．５２（ｍ，５Ｈ）、２．４８－２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．０３－１．９２（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0238】

実施例１６
化合物ＣＭ－１４

【0239】

【化61】

【0240】

工程Ａ：ナトリウムジフルオロクロロアセテート（７．７０ｇ、５０．５０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１８９５－３９－２）を、ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ／５ｍＬ）中の化合物ＣＭ－１４Ａ（４－ブロモ－２－ヒドロキシベンゾニトリル、５．００ｇ、２５．２５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（４．１８ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ）の混合溶液に加え、混合物を１００℃で３時間反応させた。水（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和塩水で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～２０／１）にかけて、生成物、ＣＭ－１４Ｂ（４－ブロモ－２－ジフルオロメトキシベンゾニトリル、４．６０ｇ、収率：７３％）を淡黄色の固体として得た。

【0241】

工程Ｂ：化合物ＣＭ－１４Ｂ（４－ブロモ－２－ジフルオロメトキシベンゾニトリル、２．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、Ｉ－２（メチル２－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾエート塩酸塩、２．２１ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．３２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＣＳ_２ＣＯ_３（３．９１ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２５ｍＬ）に加え、混合物を、１６時間にわたって１００℃で、窒素保護下で反応させた。反応溶液を珪藻土に通してろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、ろ液を、回転蒸発にかけ、水ポンプを用いて減圧下で濃縮乾固させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～４／１）によって精製して、生成物、ＣＭ－１４Ｄ（メチル４－（（４－（４－シアノ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－フルオロベンゾエート、２．００ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、収率：５９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0242】

残りの工程に関して、化合物ＣＭ－１４を得るために、実施例９における合成条件が参照され得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６１－７．３４（ｍ，６Ｈ）、７．２４－７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．８８－６．８０（ｍ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、５．１３－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．４０－ ３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．９５－２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．５０－２．４０（ｍ，５Ｈ）、１．９９－１．９６（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0243】

実施例１７
化合物ＣＭ－１３

【0244】

【化62】

【0245】

実施例１１における工程Ａの合成条件を参照して、

【0246】

【化63】

が、ヨードエタンを、ヨードメチルシクロプロパン

【0247】

【化64】

（ＣＡＳ ３３５７４－０２－６）で置き換えることによって調製され；

【0248】

残りの工程に関して、化合物ＣＭ－１３を調製するために、実施例９における方法が参照され得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２４－７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．５６－６．５２（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１３－５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．３４－３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６１－２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．５０－２．４２（ｍ，５Ｈ）、１．９８－１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．２５－１．１８（ｍ，１Ｈ）、０．６０－０．５６（ｍ，２Ｈ）、０．３５－０．２９（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0249】

実施例１８
化合物ＣＭ－１６

【0250】

【化65】

【0251】

工程Ａ：原料ＣＭ－１６Ａ（メチル２－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾエート、２．２０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）、ＣＭ－１６Ｂ（４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン、２．１２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．８０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．０８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４．２７ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に加え、混合物を、１６時間にわたって８５℃で、窒素保護下で反応させた。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土に通してろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～５／１）にかけて、生成物、ＣＭ－１６Ｃ（メチル２－フルオロ－４－（（４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾエート、２．００ｇ、収率：５３．５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0252】

残りの工程に関して、実施例１１における合成方法が参照され得、化合物ＣＭ－１６が、対応する反応剤を使用することによって得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ）、７．６０－７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．９７－６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．８６－６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１５－５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．３２－３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．９６－２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６１－２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．３７（ｍ，５Ｈ）、２．０１－１．９１（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0253】

実施例１９
化合物ＣＭ－２５

【0254】

【化66】

【0255】

実施例１１における合成方法を参照して、化合物ＣＭ－２５が、対応する反応剤を使用することによって得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９９（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１－ ７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．３０（ｍ，４Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１５－５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１－３．５４（ｍ，６Ｈ）、２．９９－２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６１－２．５２（ｍ，５Ｈ）、２．４８－２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．０１－１．９８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0256】

実施例２０
化合物ＣＭ－２２

【0257】

【化67】

【0258】

工程Ａ：Ｋ_２ＣＯ_３（４５．５４ｇ、０．１３ｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の化合物ＣＭ－２２Ａ（メチル４－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾエート、３２．００ｇ、０．１３ｍｏｌ）及びＮ－Ｂｏｃピペラジン（２４．２１ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物、ＣＭ－２２Ｂ（ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート、３６．００ｇ、収率：７８％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0259】

工程Ｂ：４ＮのＨＣｌ／ＥＡ（２００ｍＬ）を、酢酸エチル（１００ｍＬ）中の化合物ＣＭ－２２Ｂ（３６．００ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、混合物を室温で２４時間反応させた。反応溶液を、約１００ｍＬの体積になるまで濃縮し、次に、ろ過し、ろ過ケーキを乾燥させて、生成物、ＣＭ－２２Ｃ（メチル３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾエート二塩酸塩、２９．００ｇ、収率：８９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0260】

工程Ｃ：実施例２２を参照して、化合物ＣＭ－２２Ｄ（すなわち、４－フルオロ－２－（メトキシ－ｄ_３）ベンゾニトリル）が、対応する反応剤を使用することによって調製された。２５℃で、Ｋ_２ＣＯ_３（２．２２ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の化合物ＣＭ－２２Ｃ（メチル３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾエート二塩酸塩、２．６２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）及びＣＭ－２２Ｄ（１．２５ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を水（６０ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和塩水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、次に、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、逆相分取クロマトグラフィーにかけて、生成物、ＣＭ－２２Ｅ（メチル４－（（４－（４－シアノ－３－（メトキシ－ｄ_３）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－フルオロベンゾエート、１．６０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、収率：５１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0261】

残りの工程に関して、実施例１１における合成条件が参照され得、化合物ＣＭ－２２が、対応する反応剤を使用することによって得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５３－７．２８（ｍ，７Ｈ）、６．５８－６．５１（ｍ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、５．１６－ ５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．４０－３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．９６－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．４０（ｍ，５Ｈ）、２．０１－１．９７（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0262】

実施例２１
化合物ＣＭ－４０

【0263】

【化68】

【0264】

工程Ａ：０℃～５℃で、クロロメチルメチルエーテル（４．０５ｇ、５０．３２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１０７－３０－２）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物ＣＭ－４０Ａ（３－ヒドロキシ－４－フルオロベンゾニトリル、４．６０ｇ、３３．５５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１８６５９０－０４－５）及びＤＩＥＡ（８．６６ｇ、６７．１０ｍｍｏｌ）の混合溶液にゆっくりと加え、混合物を室温で１６時間反応させた。水（６０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和塩水で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、生成物、ＣＭ－４０Ｂ（４－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ベンゾニトリル、７．００ｇ、粗生成物）を淡黄色の液体として得て、それを次の反応に直接使用した。

【0265】

工程Ｂ：Ｃｓ_２ＣＯ_３（３０．９７ｇ、９５．００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の化合物ＣＭ－４０Ｂ（７．００ｇ、３８．６７ｍｍｏｌ）及びピペラジン（１６．６３ｇ、１９３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、次に、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、生成物、ＣＭ－４０Ｃ（３－（メトキシメトキシ）－４－（ピペラジン－ｌ－イル）ベンゾニトリル、６．６０ｇ、５６％の収率）を黄色の固体として得て、それを次の反応に直接使用した。

【0266】

工程Ｃ：ＤＩＥＡ（６．８９ｇ、５３．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の化合物ＣＭ－４０Ｃ（６．６０ｇ、２６．６９ｍｍｏｌ）及びＣＭ－４０Ｄ（メチル４－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゾエート、６．６０ｇ、２６．６９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）にかけて、生成物、ＣＭ－４０Ｅ（メチル４－（（４－（４－シアノ－２－（メトキシメトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－フルオロベンゾエート、８．００ｇ、収率：７２％）を黄色の固体として得て；残りの工程に関して、実施例１１が参照され得、化合物ＣＭ－４０が、対応する反応剤を使用することによって得られた。

【0267】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ）、１０．０２（ｓ，１Ｈ）、７．６０－７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２６－７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．０６－７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．９４－６．８７（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１４－５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．１７－３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．９４－２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６０－２．５１（ｍ，５Ｈ）、２．４８－２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．０１－１．９２（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0268】

実施例２２
化合物ＣＭ－３２

【0269】

【化69】

【0270】

工程Ａ：重水素化ヨードメタン（２．０６ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物ＣＭ－３２Ａ（３－ヒドロキシ－４－フルオロベンゾニトリル、１．５０ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３．０２ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）の混合溶液に加え、混合物を室温で１６時間反応させた。水（６０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和塩水で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、生成物、ＣＭ－３２Ｂ（４－フルオロ－３－（メトキシ－ｄ_３）ベンゾニトリル、１．５０ｇ、収率：８９％）を灰色の固体として得て、それを次の反応に直接使用した。

【0271】

工程Ｂ：Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．５０ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の化合物ＣＭ－３２Ｂ（１．３０ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）及びピペラジン（３．６３ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合溶液を１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液を水（６０ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和塩水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、次に、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、生成物、ＣＭ－３２Ｄ（３－（メトキシ－ｄ_３）－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル、１．８０ｇ、収率：９７％）を淡黄色の固体として得て、それを次の反応に直接使用した。

【0272】

工程Ｃ：ＤＩＥＡ（２．９９ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の化合物ＣＭ－３２Ｄ（１．７０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）及びＣＭ－４０Ｄ（メチル４－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゾエート、２．３８ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合溶液を９０℃で８時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィーにかけて、生成物、ＣＭ－３２Ｆ（メチル４－（（４－（４－シアノ－２－（メトキシ－ｄ_３）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－フルオロベンゾエート、１．８０ｇ、収率：６０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0273】

残りの工程に関して、実施例１１における合成方法が参照され得、化合物ＣＭ－３２が、対応する反応剤を使用することによって得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．２０（ｍ，６Ｈ）、６．９７－６．９５（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１３－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．１８－ ３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．９４－２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．５８－２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．３８（ｍ，５Ｈ）、１．９８－１．９５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0274】

化合物ＣＭ－３２のための合成方法を参照して、化合物ＣＭ－１５及びＣＭ－３６が、対応する反応剤を使用することによって得られた。
化合物ＣＭ－１５

【0275】

【化70】

【0276】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５８－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４３－７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２４－７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．５７－６．５４（ｍ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、５．１３－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．３８－３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．９３－２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．４０（ｍ，５Ｈ）、１．９９－１．９５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物ＣＭ－３６

【0277】

【化71】

【0278】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５７－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．２２（ｍ，６Ｈ）、６．９６－６．９４（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１３－５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９－ ４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．５８－２．５０（ｍ，５Ｈ）、２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．９９－１，９６（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0279】

実施例２３
化合物ＣＭ－４１

【0280】

【化72】

【0281】

ＣＭ－４１Ｃ（メチル４－（（４－（３－ブロモ－４－シアノフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－フルオロベンゾエート、３．５０ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、エチルボロン酸（１．２０ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．１８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．７２ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（３０ｍＬ／７ｍＬ）に加え、混合物を、１６時間にわたって９０℃で、窒素保護下で反応させた。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土に通してろ過し、次に、酢酸エチルですすいだ。ろ液を濃縮して、粗生成物を得て、粗生成物を、逆相分取クロマトグラフィーにかけて、生成物、ＣＭ－４１Ｄ（メチル４－（（４－（４－シアノ－３－エチルフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－フルオロベンゾエート、１．００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、収率：３２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0282】

残りの工程に関して、実施例１１における合成方法が参照され得、化合物ＣＭ－４１が、対応する反応剤を使用することによって得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６０－７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．４２－７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２６－７．１８（ｍ，２Ｈ）、６，９３－６．８１（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１５－５，０６（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．３４－３．３１（ｍ，４Ｈ）、２．９６－２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８－２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．３７（ｍ，５Ｈ）、２．０１－１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｔ，７．２Ｈｚ、３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0283】

化合物ＣＭ－４１の合成方法を参照して、化合物ＣＭ－３７が、エチルボロン酸を、シクロプロピルボロン酸で置き換えることによって調製された。
化合物ＣＭ－３７

【0284】

【化73】

【0285】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ）．７．６０－７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．２５－７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．８３－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）．５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１５－５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．３２－３．２９（ｍ，４Ｈ）、２．９７－２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．５９－２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．３７（ｍ，５Ｈ）、２．１０－１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．０５－０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．８５－０．７８（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0286】

実施例２４
化合物ＣＭ－４３

【0287】

【化74】

【0288】

実施例１１における合成方法を参照して、化合物ＣＭ－４３Ｇが、対応する反応剤を使用することによって得られた。
化合物ＣＭ－４３Ｇ（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＣＭ－４３Ｈ（トリメチル（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）エチニル）シラン、２１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ １５９０８７－４６－４）を、８ｍＬのジオキサン／水（６ｍＬ／２ｍｌ）に溶解させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（９１．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を、３回、窒素置換に供し、次に、窒素保護下で２．５時間にわたって８０℃で加熱し、反応を完了させた。反応溶液を珪藻土に通してろ過し、次に、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣を、逆相分取クロマトグラフィー（１０％～８０％のＡＣＮ）によって精製して、ＣＭ－４３Ｉ（（Ｓ）－３－（４－（（２－フルオロ－４－（（４－（２－フルオロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、１００ｍｇ、収率：４２％）を得た。

【0289】

ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（１Ｍ、１ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＣＭ－４３Ｉ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合溶液を室温で１時間撹拌し、反応を完了させた。反応溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、次に、水（１０ｍＬ×６）で洗浄し、濃縮し、残渣を、逆相中圧分取クロマトグラフィーにかけ、次に、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製して、生成物のＴＦＡ塩（１５ｍｇ）を得た。塩をＤＭＦに溶解させ、得られた混合物を、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）にゆっくりと滴下して加えて、白色の固体を沈殿させた。固体をろ過し、油ポンプを用いて減圧下で乾燥させて、化合物ＣＭ－４３（７．８ｍｇ、収率：９％）を得た。

【0290】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ）．７．４１－７．２１（ｍ，６Ｈ）、７．０１－６．９７（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１３－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．４１－４．１３（ｍ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．０７－２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．５８－２．５１（ｍ，４Ｈ）、２．４６－２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．９８－１．９４（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５．３。

【0291】

化合物ＣＭ－４３の合成方法を参照して、ＣＭ－３８が、ＣＭ－４３Ｈを、

【0292】

【化75】

（ＣＡＳ ６０８５３４－３４－５）で置き換えることによって調製された。
化合物ＣＭ－３８

【0293】

【化76】

【0294】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．１６（ｍ，６Ｈ）、７．００－６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．６７－６．６０（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１９－５．０８（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．０４－２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．５８－２．５１（ｍ，５Ｈ）、２．４６－２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．９９－１．９５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８７．２。

【0295】

実施例２５
化合物ＣＭ－４２

【0296】

【化77】

【0297】

実施例１１における方法を参照して、化合物ＣＭ－４２Ｆが合成された。ＣＭ－４２Ｆ（ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（４－（（４－（（４－（３－ブロモ－４－シアノフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－フルオロベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノエート、１．００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１．００ｇ、２５６．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（０．１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、混合物を、５時間にわたって１００℃で、窒素保護下で反応させた。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を組み合わせて、次に、飽和塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、粗生成物を、逆相分取クロマトグラフィーにかけて、生成物、ＣＭ－４２Ｇ（ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（４－（（４－（（４－（３，４－ジシアノフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－フルオロベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノエート、７００ｍｇ、収率：７２％）を白色の固体として得た。

【0298】

残りの工程に関して、実施例１１が参照され得、化合物ＣＭ－４２が、対応する反応剤を使用することによって得られる。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ），７．６０－７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．４２－７．１８（ｍ，５Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１５－５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．４８－３．４２（ｍ，４Ｈ）、２．９６－２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．５８－２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．３７（ｍ，５Ｈ）、２．０１－１．９３（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＴ）ｍ／ｚ ５９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0299】

実施例２６
化合物ＣＭ－４４

【0300】

【化78】

【0301】

工程Ａ：０℃～５℃で、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物ＣＭ－４４Ａ（メチル４－（（４－（４－シアノ－２－（メトキシメトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－フルオロベンゾエート、３．００ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、次に、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えて、混合物をｐＨ＝８～９に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を組み合わせて、次に、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、生成物、ＣＭ－４４Ｂ（メチル４－（（４－（４－シアノ－２－ヒドロキシフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－フルオロベンゾエート、１．７０ｇ、収率：９１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0302】

工程Ｂ：化合物ＣＭ－４４Ｂ（８００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させ、混合物を－１５℃に冷却した。水素化ナトリウム（１０４ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、温度を－５℃未満に維持した。３０分後、水（７８ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分後、ＣＭ－４４Ｃ（ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート、１．１６ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、次に、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、逆相分取クロマトグラフィーにかけて、生成物、ＣＭ－４４Ｄ（メチル４－（（４－（４－シアノ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－フルオロベンゾエート、０．３５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、収率：３８％）を白色の固体として得た。

【0303】

残りの工程に関して、実施例１１が参照され得、ＣＭ－４４が、対応する反応剤を使用することによって得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６８－７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．４２－６．９５（ｍ，６Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１４－ ５．０６（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．２０－３．０６（ｍ，４Ｈ）、２，９７－２．８２（ｍ，１Ｈ）．２．６２－２．５２（ｍ，５Ｈ）、２．４８－２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．０１－１．９２（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0304】

実施例２７

【0305】

【化79】

【0306】

工程Ａ：化合物ＣＭ－４８Ａ（ＣＡＳ １１５８４３－９９－７、１５．００ｇ、６６．８２ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）（３．７０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３．０６ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）_２（１０．１６ｇ、８６．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に加え、窒素保護下で１００℃に加熱し、１６時間にわたって反応させた。反応溶液を冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）ですすいだ。ろ液を濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）にかけて、生成物、ＣＭ－４８Ｂ（９．００ｇ、５２．７６ｍｍｏｌ、収率：７９％）をオフホワイトの固体として得た。

【0307】

工程Ｂ：ＣｕＩ（２０．３４ｇ、１０６．４９ｍｍｏｌ）及び亜硝酸イソアミル（１２．４８ｇ、１０６．４９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（９０ｍＬ）に加えた。反応溶液を６５℃に加熱し、アセトニトリル（９０ｍＬ）中のＣＭ－４８Ｂ（９．００ｇ、５２．７９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。滴下添加が３０分間で完了し、反応を５時間続けた。反応溶液を濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）にかけて、生成物、ＣＭ－４８Ｃ（５．００ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ、収率：３３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0308】

工程Ｃ：化合物ＣＭ－１６Ａ（２．７０ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）及びＣＭ－４８Ｃ（３．００ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．８６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（５．２４ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３０ｍｌ）に加え、混合物を、１６時間にわたって１１０℃で、窒素保護下で反応させた。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土に通してろ過し、次に、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～５／１）にかけて、生成物、ＣＭ－４８Ｅを黄色の固体（２．０７ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、収率：４７．６％）として得た。

【0309】

残りの工程に関して、実施例１１における合成が参照され得、化合物ＣＭ－４８が、対応する反応剤を使用することによって得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２４－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１３－７．０７（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１４－５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．３０－３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．９６－２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６０－２．５２（ｍ，５Ｈ）、２．４９－２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．００－１．９４（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＴ）ｍ／ｚ ６２０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0310】

化合物ＣＭ－４８の合成方法を参照して、化合物ＣＭ－４７及びＣＭ－４９が、対応する反応剤を使用することによって得られた。

【0311】

【化80】

【0312】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９－７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１３－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．３２－３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．５９－２．５４（ｍ，５Ｈ）、２．５０－２．３８（ｍ，１Ｈ）、１，９９－１．９６（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0313】

【化81】

【0314】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５９－７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．８５－６．７９（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１４－５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．２２－３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．９２－２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６０－２．５２（ｍ，５Ｈ）、２．４９－２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．００－１．９４（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0315】

実施例２８

【0316】

【化82】

【0317】

実施例１１における化合物ＣＭ－１２の合成条件を参照して、化合物ＣＭ－４６が、対応する反応剤を使用することによって合成された。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５１－７．３０（ｍ，７Ｈ）、６．５５－６．５３（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１４－５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６－ ４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．９６－２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６１－２．５０（ｍ，５Ｈ）、２．４３－２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．０１－１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0318】

実施例２８における化合物ＣＭ－４６の合成方法を参照して、ＣＭ－２０、ＣＭ－２１、ＣＭ－２３、ＣＭ－２６及びＣＭ－４５が、対応する反応剤を使用することによって合成された。
化合物ＣＭ－２０

【0319】

【化83】

【0320】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ）、７．６１－７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３５－７．３１（ｍ，４Ｈ）、６．９５－６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８５－６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、５．１４－５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．３８－３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．９１－２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６０－２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．４０（ｍ，５Ｈ）、２．０１－１．９８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物ＣＭ－２１

【0321】

【化84】

【0322】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９９（ｓ，１Ｈ）、７．４９－７．３０（ｍ，７Ｈ）、６．５６－６．５４（ｍ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、５．１４－５，１０（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４，３１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３，８６（ｓ，２Ｈ）、３，３５－３．３３（ｍ，４Ｈ）、２，９６－２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６０－２．５０（ｍ，５Ｈ）、２．５０－２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．０１－１．９７（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物ＣＭ－２３

【0323】

【化85】

【0324】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６７－７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．０６－６．９９（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、５．１５－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．１５－３．００（ｍ，４Ｈ）、２．９８－２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６４－２．５２（ｍ，５Ｈ）、２．４８－２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．０４－１．９３（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０４，２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物ＣＭ－２６

【0325】

【化86】

【0326】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５１－７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．１７－７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．１８－６．１６（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、５．１４－５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１－４．２２（ｍ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．３２－３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．９６－２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６７－２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．５１－２．４９（ｍ，５Ｈ）、２．００－１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物ＣＭ－４５

【0327】

【化87】

【0328】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７６－７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５９－７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．３６－７．３０（ｍ，４Ｈ）、６．７９－６．６９（ｍ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、５．１５－５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｄ．Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．３０－３．２４（ｍ，４Ｈ）、２．９３－２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．６２－２．５２（ｍ，５Ｈ）、２．４９－２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．０２－１．９７（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0329】

有効性実施例
ＭＴＳアッセイによる細胞増殖阻害試験のための実験方法：
増殖性ＭＭ．１Ｓ骨髄腫細胞（ＡＴＣＣ、Ｃａｔ ＃ ＣＲＬ－２９７４）を、ＲＰＭＩ－６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ ＃ Ａ１０４９１－０１）中で再懸濁させ、自動細胞計数器を用いて計数した。細胞懸濁液を、必要な密度に希釈し、ウェル当たり１００μｌ（１５，０００個の細胞）の細胞懸濁液を、９６ウェルプレート中にプレーティングした。プレートを、２４時間にわたって３７℃、５％のＣＯ２培養器中で培養した。投与の日に、各化合物を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ ＃ Ｄ２６５０）を含む２０ｍＭのストック溶液中で製剤化し、培地を用いて必要な濃度に希釈し、次に、１０点で４倍連続希釈の薬剤を用いた細胞増殖阻害試験のために対応するウェルに加えた。ＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％であった。薬剤添加の後、９６ウェルプレートを、７２時間にわたって３７℃、５％のＣＯ２培養器中で培養した。次に、２０μｌのＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ ＃ Ｇ３５８１）を各ウェルに加え、プレートを、３７℃、５％のＣＯ２培養器中で２時間にわたって培養し、次に、各ウェルの４９０ｎｍにおける吸光度を、Ｅｎｓｉｇｈｔ機器を用いて記録した。０日目の細胞の読み取りを、陰性対照として使用し、３日目の０．５％のＤＭＳＯを用いた細胞の読み取りを、陽性対照として使用した。細胞増殖阻害曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアを用いてプロットし、ＩＣ５０値を計算した。実験結果が、表１に見られる。

【0330】

【化88】

【0331】

【表1】

【0332】

【表2】

【0333】

ＣＴＧアッセイによる細胞増殖阻害試験のための実験方法：
ＭＭ．１Ｓ骨髄腫細胞モデルにおける化合物の増殖阻害活性を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（ＣＴＧ）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって決定した。指数増殖期のＭＭ．１Ｓ細胞（ＡＴＣＣ、Ｃａｔ ＃ ＣＲＬ－２９７４）を、ＲＰＭＩ－１６４０（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ ＃ １１８７５－０９３）＋１０％のＦＢＳ＋１％のペニシリン／ストレプトマイシン＋２ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘ培地中で再懸濁させ、自動細胞計数器（ＶｉＣｅｌｌＸＲ）を用いて計数した。実験前の最適化された細胞プレーティング密度にしたがって、１００，０００個の細胞／ｍｌの密度の４０μｌの細胞懸濁液を、３８４ウェルプレート（４，０００個の細胞／ウェル）の対応するウェル中にプレーティングして、対照群における細胞が、５日間の実験期間内に確実に線形増殖期になるようにした。プレーティングされた３８４ウェルプレートを、２４時間にわたって３７℃、５％のＣＯ２培養器中で培養した。投与の日に、各化合物を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ ＃ ２７６８５５－１Ｌ）を含む１０ｍＭのストック溶液中で製剤化し、ストック溶液を、ＤＭＳＯを用いて２０μＭ及び２０ｎＭの作用溶液へとさらに希釈した。ＭＭ．１Ｓ細胞の薬剤治療は、１００ｎＭ以下の濃度から開始し、薬剤を、３つの反復ウェルで、１０点で４倍連続希釈した。ナノリットル体積の化合物溶液を、ＨＰＤ３００マイクロスケール自動分配器（Ｔｅｃａｎ）による非接触式の噴霧方法で、必要な濃度に応じて３８４ウェルプレートの対応するウェルに加えた。ＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％であった。薬剤添加の後、３８４ウェルプレートを、１２０時間にわたって３７℃、５％のＣＯ_２培養器中で培養した。５日間の薬剤治療の後、２５μｌのＣＴＧ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ ＃ Ｇ７５７３）を、各ウェルに加え、プレートを、１０分間にわたってプレート振とう器において振とうして、細胞を確実に完全に溶解させ、次に、１０分間にわたって室温で放置して、基質とのＣＴＧの十分な反応及び安定した発光シグナルの生成を確実にした。このシグナルは、細胞溶解物中のＡＴＰの量、すなわち、代謝的に活性な細胞の数に比例する。プレート中の細胞の化学発光を、ＥｎＳｐｉｒｅ機器によって検出した。０日目の細胞の読み取りを、増殖開始時点の細胞についての対照として使用し、５日目の０．５％のＤＭＳＯを用いた細胞の読み取りを、増殖下の細胞についての対照として使用した。細胞増殖阻害曲線を、ＸＬＦｉｔソフトウェアを用いてプロットし、ＩＣ５０値を計算した。実験結果が、表２に見られる。

【0334】

【表3】