特許 7410036 ベンゾジアゼピン誘導体塩酸塩および結晶形、その製造方法および用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-12-25

(45)【発行日】2024-01-09

(54)【発明の名称】ベンゾジアゼピン誘導体塩酸塩および結晶形、その製造方法および用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20231226BHJP

   A61K 31/5517 20060101ALI20231226BHJP

   A61P 23/00 20060101ALI20231226BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 154

C07D487/04 CSP

A61K31/5517

A61P23/00

【請求項の数】 19

(21)【出願番号】P 2020543143

(86)(22)【出願日】2019-02-13

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-06-10

(86)【国際出願番号】 CN2019074935

(87)【国際公開番号】W WO2019158075

(87)【国際公開日】2019-08-22

【審査請求日】2021-04-21

(31)【優先権主張番号】201810151979.0

(32)【優先日】2018-02-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】519202588

【氏名又は名称】ジャンスー、エンファルオカン、ファーマシューティカル、リサーチ、アンド、ディベロップメント、カンパニー、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＳＵ ＮＨＷＡＬＵＯＫＡＮＧ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＡＮＤ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】100091487

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 行孝

(74)【代理人】

【識別番号】100105153

【弁理士】

【氏名又は名称】朝倉 悟

(74)【代理人】

【識別番号】100120617

【弁理士】

【氏名又は名称】浅野 真理

(74)【代理人】

【識別番号】100126099

【弁理士】

【氏名又は名称】反町 洋

(72)【発明者】

【氏名】リ、チンゲン

(72)【発明者】

【氏名】ドゥアン、チェン

(72)【発明者】

【氏名】ワン、タオ

(72)【発明者】

【氏名】リァオ、ジアン

(72)【発明者】

【氏名】リー、チャンウェン

(72)【発明者】

【氏名】ハオ、チャオ

【審査官】伊佐地 公美

(56)【参考文献】

【文献】中国特許出願公開第１０７２６６４５２（ＣＮ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１７／０２１７９６５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】結晶多形の基礎と応用，普及版 第１刷，株式会社 シーエムシー出版，2010年10月22日，第１０５～１１７頁

【文献】芦澤 一英、他，医薬品の多形現象と晶析の科学，丸善プラネット株式会社，2002年09月20日，第３０５－３１７頁

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉのベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩の結晶形：

【化1】

［式中、Ｒはエチルであり、結晶形が、ＣｕＫα線を用いて測定された以下の２θ値：６．８７、７．３８、９．５３、１３．６５、１８．７１、２２．１３、２２．６７、２５．１０、２７．２５、２９．３０±０．２度のＸ線粉末回折パターンを有する］。

【請求項2】

Ｘ線粉末回折パターンが、さらにＣｕＫα線を用いて測定された以下の２θ値：１４．９６、１５．４３、２０．２３、２０．６７、２１．１３、２３．５２、２８．２２、３１．２６±０．２度を示す、請求項１に記載の結晶形。

【請求項3】

結晶形が、ＣｕＫα線を用いて測定された、以下の表１～表４のいずれかにおいて示される２θ値を示す、Ｘ線粉末回折パターンを有する、請求項１または２に記載の結晶形。

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【請求項4】

式Ｉのベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩の結晶形：

【化2】

［式中、Ｒはエチルであり、結晶形が、ＣｕＫα線を用いて測定された以下の２θ値：７．４１、９．２４、１２．７１、１３．６４、１５．０６、１８．３０、１８．７２、２１．５９、２２．１８、２５．７４±０．２度のＸ線粉末回折パターンを有する］。

【請求項5】

Ｘ線粉末回折パターンが、さらにＣｕＫα線を用いて測定された以下の２θ値：９．５２、１１．６９、２０．９０、２２．６０、２３．６５、２４．２６、２６．４０、２８．４３、２９．３５±０．２度を示す、請求項４に記載の結晶形。

【請求項6】

結晶形が、ＣｕＫα線を用いて測定された、以下の表５において示される２θ値を示す、Ｘ線粉末回折パターンを有する、請求項４または５に記載の結晶形。

【表5】

【請求項7】

式Ｉのベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩の結晶形：

【化3】

［式中、Ｒはエチルであり、結晶形が、ＣｕＫα線を用いて測定された以下の２θ値：６．８４、７．３７、９．５３、１３．６６、２２．６３、２５．５７、２９．２８、３１．２６±０．２度のＸ線粉末回折パターンを有する］。

【請求項8】

Ｘ線粉末回折パターンが、さらにＣｕＫα線を用いて測定された以下の２θ値：１５．４３、１９．０７、２２．１６、３４．２５±０．２度を示す、請求項７に記載の結晶形。

【請求項9】

結晶形が、ＣｕＫα線を用いて測定された、以下の表６～表９のいずれかにおいて示される２θ値を示す、Ｘ線粉末回折パターンを有する、請求項７または８に記載の結晶形。

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【請求項10】

請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶形を製造する方法であって、以下の工程：下式ＩＩ－２のベンゾジアゼピン誘導体の遊離塩基を有機溶媒１に溶解する工程、ＨＣｌ供与体Ａを加えて、－２０～６０℃の温度で塩を形成する工程、粗塩を脱色した後、その塩を無水エタノールに溶かし、－６０～８０℃の温度で結晶化溶媒１をそこへ加えて、式Ｉのベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩の結晶形を得る工程、
を含んでなり、
結晶化溶媒１が、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルであり、かつ
ＨＣｌ供与体Ａが、ＨＣｌ－無水アルコール溶液またはＨＣｌを生成できる溶液Ｂであり、ＨＣｌ供与体Ａに対するベンゾジアゼピン誘導体の遊離塩基の物質の量の比（モル比）が、１：０．４～１である（［Ｈ＋］により計算）か、または、ＨＣｌ供与体Ａがアミノ酸塩酸塩であり、アミノ酸塩酸塩に対するベンゾジアゼピン誘導体の遊離塩基の物質の量の比（モル比）が、１：１～１０である、
方法。

【化4】

【請求項11】

請求項４～６のいずれか一項に記載の結晶形を製造する方法であって、以下の工程：下式ＩＩ－２のベンゾジアゼピン誘導体の遊離塩基を有機溶媒１に溶解する工程、ＨＣｌ供与体Ａを加えて、－２０～６０℃の温度で塩を形成する工程、粗塩を脱色した後、その塩を無水エタノールに溶かし、－６０～８０℃の温度で結晶化溶媒１をそこに加えて、式Ｉのベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩の結晶形を得る工程、
を含んでなり、
結晶化溶媒１が、エタノール：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＝１：７（ｖ／ｖ）の溶媒であり、かつ
ＨＣｌ供与体Ａが、ＨＣｌ－無水アルコール溶液またはＨＣｌを生成できる溶液Ｂであり、ＨＣｌ供与体Ａに対するベンゾジアゼピン誘導体の遊離塩基の物質の量の比（モル比）が、１：０．４～１である（［Ｈ＋］により計算）か、または、ＨＣｌ供与体Ａがアミノ酸塩酸塩であり、アミノ酸塩酸塩に対するベンゾジアゼピン誘導体の遊離塩基の物質の量の比（モル比）が、１：１～１０である、
方法。

【化5】

【請求項12】

有機溶媒１が、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノールから選択されるアルコール溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルから選択されるエステル溶媒；アセトンおよびブタノンから選択されるケトン溶媒；またはその混合物である、請求項１０または１１に記載の方法。

【請求項13】

ＨＣｌ供与体Ａが、アミノ酸塩酸塩；ＨＣｌ－無水アルコール溶液、すなわち、乾燥ＨＣｌガスのアルコール溶液；または、ＨＣｌを生成できる溶液Ｂである、請求項１０または１１に記載の方法。

【請求項14】

アミノ酸塩酸塩が、グリシン塩酸塩、アラニン塩酸塩、またはバリン塩酸塩であり；ＨＣｌ－無水アルコール溶液が、乾燥ＨＣｌ－メタノール溶液、乾燥ＨＣｌ－エタノール溶液、または乾燥ＨＣｌ－イソプロパノール溶液であり；かつ、ＨＣｌを生成できる溶液Ｂが、塩化アセチル－メタノール溶液、塩化アセチル－エタノール溶液、塩化プロピオニル－エタノール溶液、または塩化アセチル－イソプロパノール溶液である、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

ＨＣｌ供与体Ａがアミノ酸塩酸塩であり、ベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩の結晶形が、０％～８％（ｗ／ｗ）のアミノ酸量を有する、請求項１３に記載の方法。

【請求項16】

塩を形成するための温度が－１０～３０℃であり、結晶化のための温度が－２０～６０℃である、請求項１０または１１に記載の方法。

【請求項17】

請求項１～９のいずれか一項に記載の結晶形、ならびに薬学上許容可能な賦形剤、担体および／または他の補助材料を含んでなる、医薬組成物。

【請求項18】

静脈麻酔薬としての使用のための、請求項１～９のいずれか一項に記載の結晶形または請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

静脈麻酔薬の製造における、請求項１～９のいずれか一項に記載の結晶形の使用。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の参照】

【0001】

本出願は、２０１８年２月１３日に出願された中国特許出願第２０１８１０１５１９７９．０号に基づく優先権の主張を伴うものであり、かかる先の特許出願における開示内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。

【技術分野】

【0002】

本発明は、ベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩、およびそれらの結晶形、その製造方法および使用に関する。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
レミマゾラム（ＣＮＳ７０５６）は、ミダゾラムに基づき改良された新世代のベンゾジアゼピン誘導体である。その作用の迅速な発現および迅速な回復のために、注目を集めている。研究が進むにつれ、レミマゾラムの欠点が徐々に明らかになった。ＩＣＵ鎮静の第ＩＩ相臨床試験において、Ｏｎｏ Ｃｏｍｐａｎｙは、レミマゾラムの投与後、患者の血行動態は不安定であり、１０％の患者における血漿中濃度は、正常範囲より高かったことを見出した(PAION AG Analyst call 2014年10月14日)。

【0004】

ＷＯ００６９８３６は、レミマゾラムおよびその薬学上許容可能な塩を開示したが、薬学上許容可能な塩の製造方法は開示しなかった。ＣＮ１０４０５９０７１およびＣＮ１０３２２１４１４は、レミマゾラムベシル酸塩およびｐ－トルエンスルホン酸塩の製造方法および結晶形を開示した。ＰＣＴ／ＣＮ２０１５／０８４７７０は、ベンゾジアゼピン誘導体およびそれらのスルホン酸塩の一連の製造方法を開示した。これらの誘導体は、良好な静脈麻酔効果を有する。公開されている参考文献において、これらの化合物の塩は、水へのそれらの溶解度を増加させるために、ベンゾジアゼピンの塩基性基とともに有機スルホン酸（例えば、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸など）を用いることにより、形成される。しかしながら、有機スルホン酸を用いて塩を形成することには、以下の不利点がある：塩化中にベンゾジアゼピン誘導体に対する溶媒として対応するアルコールを使用する必要がある。有機スルホン酸を用いる場合、有機スルホン酸エステルが形成される可能性がある。例えば、以下の反応スキームを参照されたい：

【化1】

［式中、Ｒは、メチルまたはエチルであり；Ｒ^１は、メチル、エチル、フェニル、４－メチルフェニル、４－ヒドロキシフェニルなどである］

【0005】

このように生成された有機スルホン酸エステルは、強い遺伝毒性を有する(ICH Harmonised Tripartite Guideline, Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk, Current Step 4 version, 2014年6月23日)。したがって、ベンゾジアゼピン誘導体のこれらの有機スルホン酸塩は、それらの製造、保存および適用中に、潜在的な遺伝毒性物質を形成するリスクを有する。遺伝毒性物質は、非常に低濃度でヒト遺伝物質に対する損傷を生じ得、次に、遺伝子変異をもたらし、腫瘍形成を促進し得るという特徴を有する。それらの強い毒性のために、遺伝毒性物質は、薬剤の安全性に対して強い脅威を与える。最近、市販の薬剤に認められる微量の遺伝毒性不純物のために、一層重大な医療事故が生じている。したがって、様々な国における規制当局、例えば、ＩＣＨ、ＦＤＡ、ＥＭＡなどは、遺伝毒性不純物に対するより特別な要件を設けており、より多くの製薬会社が、新規薬剤の開発において遺伝毒性不純物の管理および検査に焦点を当てている。有機スルホン酸エステルにより引き起こされる遺伝毒性のリスクを避けるために、スルホン酸塩を、遺伝毒性のリスクがないか、またはごくわずかである酸基、例えばＣｌ^－と置換することが好ましい。しかしながら、このようなベンゾジアゼピン誘導体の遊離塩基分子には複数の塩基性中心が存在し、一般的な方法を用いると、すなわち、単一のアミノ基を用いて、強酸－塩酸とともに塩を形成すると、単一および複数の塩の混合物が形成され、モノ塩酸塩を得ることが難しくなり、結晶化が困難となり、吸湿性が強くなり、安定性が不十分となる。

【発明の概要】

【0006】

本発明のある態様によれば、式Ｉのベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩またはそのエタノール付加物の結晶形：

【化2】

［式中、Ｒは、メチルまたはエチルであり；Ｒがメチルである場合、結晶形は、以下のセルパラメーター：ａ＝７．６９２９（６）Å、ｂ＝１１．９１７４（１０）Å、ｃ＝１３．２０９６（１１）Å、α＝９０°、β＝９６．９０４（１）°、γ＝９０°を有し；Ｒがエチルである場合、結晶形は、以下のセルパラメーター：ａ＝７．３７７４（１）Å、ｂ＝１２．７３３２（２）Å、ｃ＝２７．１７７９（４）Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°を有する］
が提供される。

【0007】

この態様によるある実施態様において、Ｒはメチルであり、その結晶形は、実質的に図１に示されるような構造を有するか、または、実質的に表１～６に示されるような１以上のパラメーターにより特徴付けられ得る。別の実施態様において、Ｒはエチルであり、その結晶形は、実質的に図２に示されるような構造を有するか、または、実質的に表７～１２に示されるような１以上のパラメーターにより特徴付けられ得る。

【0008】

この態様によるある実施態様において、Ｒはメチルであり、式Ｉの化合物は、６．７１～７．５２％（ｗ／ｗ）の塩化物イオンの含量を有する。別の実施態様において、Ｒはエチルであり、式Ｉの化合物は、６．５１～７．３１％（ｗ／ｗ）の塩化物イオンの含量を有する。

【0009】

一つの実施態様において、Ｒがメチルである式Ｉの化合物の結晶形は、ＣｕＫα線を用いて測定された以下の２θ値：約６．８１、８．９３、１３．３９、１９．３８、２１．２３、２２．４２、２４．２０、２７．３１±０．２度のＸ線粉末回折パターンを有する。Ｘ線粉末回折パターンはまた、ＣｕＫα線を用いて測定された以下の２θ値：約８．１１、９．８６、１４．７３、１７．４７、２３．０３、２５．９４、２８．３１±０．２度を有し得る。さらに、結晶形は、実質的に図３に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。

【0010】

別の実施態様において、Ｒがメチルである式Ｉの化合物の結晶形は、ＣｕＫα線を用いて測定された以下の２θ値：約６．８０、８．９３、９．８７、１３．３７、１４．６９、１９．３６、２０．７６、２１．２５、２２．１９、２２．３８、２３．０６、２４．２１、２５．９３、２７．７３±０．２度のＸ線粉末回折パターンを有する。Ｘ線粉末回折パターンはまた、ＣｕＫα線を用いて測定された以下の２θ値：約１６．１４、１７．４８、２０．０２、２５．１７、２６．３６、２８．３０、３４．１３±０．２度を有し得る。さらに、結晶形は、実質的に図４に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。

【0011】

ある実施態様において、Ｒがエチルである式Ｉの化合物の結晶形は、ＣｕＫα線を用いて測定された以下の２θ値：約６．８７、７．３８、９．５３、１３．６５、１８．７１、２２．１３、２２．６７、２５．１０、２７．２５、２９．３０±０．２度のＸ線粉末回折パターンを有する。Ｘ線粉末回折パターンはまた、ＣｕＫα線を用いて測定された以下の２θ値：約１４．９６、１５．４３、２０．２３、２０．６７、２１．１３、２３．５２、２８．２２、３１．２６±０．２度を有し得る。さらに、結晶形は、実質的に図５～８のいずれか１つに示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。

【0012】

ある実施態様において、Ｒがエチルである式Ｉの化合物の結晶形は、ＣｕＫα線を用いて測定された以下の２θ値：約７．４１、９．２４、１２．７１、１３．６４、１５．０６、１８．３０、１８．７２、２１．５９、２２．１８、２５．７４±０．２度のＸ線粉末回折パターンを有する。Ｘ線粉末回折パターンはまた、ＣｕＫα線を用いて測定された以下の２θ値：約９．５２、１１．６９、２０．９０、２２．６０、２３．６５、２４．２６、２６．４０、２８．４３、２９．３５±０．２度を有し得る。さらに、結晶形は、実質的に図９に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。

【0013】

別の実施態様において、Ｒがエチルである式Ｉの化合物の結晶形は、ＣｕＫα線を用いて測定された以下の２θ値：約６．８４、７．３７、９．５３、１３．６６、２２．６３、２５．５７、２９．２８、３１．２６±０．２度のＸ線粉末回折パターンを有する。Ｘ線粉末回折パターンはまた、ＣｕＫα線を用いて測定された以下の２θ値：約１５．４３、１９．０７、２２．１６、３４．２５±０．２度を有し得る。さらに、結晶形は、実質的に図１０～１３のいずれか１つに示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。

【0014】

本発明の別の態様によれば、本発明による式Ｉのベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩の上記の結晶形を製造する方法であって、以下の工程：下式ＩＩ－１またはＩＩ－２のベンゾジアゼピン誘導体の遊離塩基を有機溶媒１に溶解する工程、ＨＣｌ供与体Ａ［式中、［Ｈ^＋］は遊離塩基と等モルである］を加えて、－２０～６０℃、好ましくは－１０～３０℃の温度で塩を形成する工程、粗塩を脱色した後、それを－６０～８０℃、好ましくは－２０～６０℃の温度で結晶化溶媒１中にて結晶化して、式Ｉのベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩の結晶形を得る工程、を含んでなる方法が提供される。

【化3】

【0015】

この態様によるある実施態様において、有機溶媒１は、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール；エステル溶媒、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル；ケトン溶媒、例えば、アセトンおよびブタノン；またはその混合物である。

【0016】

この態様によるある実施態様において、ＨＣｌ供与体Ａは、アミノ酸塩酸塩、例えば、グリシン塩酸塩、アラニン塩酸塩、バリン塩酸塩；ＨＣｌ－無水アルコール溶液、すなわち、乾燥ＨＣｌのアルコール溶液、例えば、乾燥ＨＣｌ－メタノール溶液、乾燥ＨＣｌ－エタノール溶液、乾燥ＨＣｌ－イソプロパノール溶液；または、ＨＣｌを生成できる溶液Ｂ、例えば、塩化アセチル－メタノール溶液、塩化アセチル－エタノール溶液、塩化プロピオニル－エタノール溶液、塩化アセチル－イソプロパノール溶液である。

【0017】

この態様によるある実施態様において、ＨＣｌ供与体Ａは、アミノ酸塩酸塩であり、ベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩の結晶形は、０％～８％（ｗ／ｗ）のアミノ酸の量を有する。

【0018】

この態様によるある実施態様において、ＨＣｌ供与体Ａは、ＨＣｌ－無水アルコール溶液またはＨＣｌを生成できる溶液Ｂであり、ＨＣｌ供与体Ａ（［Ｈ^＋］により計算）に対するベンゾジアゼピン誘導体の遊離塩基の物質の量の比（モル比）は、１：０．４～１であり；ＨＣｌ供与体Ａはアミノ酸塩酸塩であり、アミノ酸塩酸塩に対するベンゾジアゼピン誘導体の遊離塩基の量の比（モル比）は、１：１～１０である。

【0019】

この態様によるある実施態様において、結晶化溶媒１は、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール；エーテル溶媒、例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；エステル溶媒、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル；ケトン溶媒、例えば、アセトンおよびブタノン；アルカン溶媒、例えば、ｎ－ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル；ハロゲン化アルカン、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン；およびその組合せを含んでなる。

【0020】

本発明の別の態様によれば、本発明による式Ｉのベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩の上記の結晶形、ならびに薬学上許容可能な賦形剤、担体および／または他の補助材料を含んでなる医薬組成物が提供される。

【0021】

本発明による結晶形および医薬組成物は、静脈麻酔薬として使用され得る。

【0022】

本発明のさらに別の態様によれば、有効量の本発明による式Ｉのベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩の結晶形、または該結晶形を含んでなる医薬組成物を、それを必要とする対象に静脈内投与することを含んでなる、麻酔の方法が提供される。

【0023】

本発明により提供されるベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩の結晶形は、ベンゾジアゼピン誘導体の安定性を改善できるだけでなく、ベンゾジアゼピン誘導体スルホン酸塩の製造および保存中に強い遺伝毒性を有するスルホン酸エステル不純物を形成する可能性も排除することができ、より優れた麻酔効果を有し、これはさらに臨床使用の助けとなる。

【0024】

さらに、本発明は、対応するスルホン酸塩と比較して、１）良好な安定性を有し、加水分解生成物を生成する傾向が低く；２）製造または長期保存中に強い遺伝毒性を有するスルホン酸エステル不純物を生成せず；３）麻酔の持続時間が短く、覚醒後に歩行を開始するまでの時間の間隔が短く、個体差が少ない（これは臨床的意義が大きい）、式Ｉのベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩を提供する。

【0025】

以下、図面を参照して本発明をより詳細に説明する。

【図面の簡単な説明】

【0026】

【図1】Ｒがメチルである式Ｉの化合物のエタノール付加物の単結晶分子構造。

【図2】Ｒがエチルである式Ｉの化合物のエタノール付加物の単結晶分子構造。

【図3】Ｒ＝ＣＨ_３である式Ｉの化合物の結晶のＸ線粉末回折パターン（ＣＮＳ－７０５６Ａ２０１７１２０４０１）。

【図4】Ｒ＝ＣＨ_３である式Ｉの化合物の結晶のＸ線粉末回折パターン（ＣＮＳ－７０５６ＡＧ２０１７１２２５）。

【図5】Ｒ＝ＣＨ_２ＣＨ_３である式Ｉの化合物の結晶のＸ線粉末回折パターン（ＥＬ－００１Ａ２０１７１２０４０１）。

【図6】Ｒ＝ＣＨ_２ＣＨ_３である式Ｉの化合物の結晶のＸ線粉末回折パターン（ＥＬ－００１Ａ２０１７１２０８０１）。

【図7】Ｒ＝ＣＨ_２ＣＨ_３である式Ｉの化合物の結晶のＸ線粉末回折パターン（ＥＬ－００１Ａ２０１８０１０５）。

【図8】Ｒ＝ＣＨ_２ＣＨ_３である式Ｉの化合物の結晶のＸ線粉末回折パターン（ＥＬ－００１Ａ２０１８０１０８０１）。

【図9】Ｒ＝ＣＨ_２ＣＨ_３である式Ｉの化合物の結晶のＸ線粉末回折パターン（ＥＬ－００１Ａ２０１８０１３０）。

【図10】Ｒ＝ＣＨ_２ＣＨ_３である式Ｉの化合物の結晶のＸ線粉末回折パターン（ＥＬ－００１ＡＧ２０１７１２１８０１）。

【図11】Ｒ＝ＣＨ_２ＣＨ_３である式Ｉの化合物の結晶のＸ線粉末回折パターン（ＥＬ－００１ＡＧ２０１７１２２１０１）。

【図12】Ｒ＝ＣＨ_２ＣＨ_３である式Ｉの化合物の結晶のＸ線粉末回折パターン（ＥＬ－００１ＡＧ２０１７１２２７０２ＬＪ）。

【図13】Ｒ＝ＣＨ_２ＣＨ_３である式Ｉの化合物の結晶のＸ線粉末回折パターン（ＥＬ－００１ＡＧ２０１８０１０２０１）。

【発明の具体的説明】

【0027】

本発明は、以下の一般式Ｉのベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩およびそのエタノール付加物の結晶構造：

【化4】

［式中、Ｒは、メチルまたはエチルである］
を提供する。

【0028】

本発明の一つの実施態様によれば、Ｒがメチルである場合、本発明により提供されるベンゾジアゼピン塩酸塩のエタノール付加物の結晶は、以下のセルパラメーター：ａ＝７．６９２９（６）Å、ｂ＝１１．９１７４（１０）Å、ｃ＝１３．２０９６（１１）Å、α＝９０°、β＝９６．９０４（１）°、γ＝９０°を有する。この結晶はまた、図１に示されるようなその構造、表１に示されるようなパラメーター、表２、表３、および表４に示されるような構造座標、ならびに表５および表６に示されるような結合長および結合角により、さらに特徴付けられ得る。

【0029】

本発明の一つの実施態様によれば、Ｒがエチルである場合、本発明により提供されるベンゾジアゼピン塩酸塩のエタノール付加物の結晶は、以下のセルパラメーター：ａ＝７．３７７４（１）Å、ｂ＝１２．７３３２（２）Å、ｃ＝２７．１７７９（４）Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°を有する。この結晶はまた、図２に示されるようなその構造、表７に示されるような構造パラメーター、表８、表９、および表１０に示されるような構造座標、ならびに表１１および表１２に示されるような結合長および結合角により、さらに特徴付けられ得る。

【0030】

本発明のある実施態様によれば、Ｒがメチルである場合、式Ｉの化合物は、６．７１～７．５２％（ｗ／ｗ）の塩化物イオンの含量を有する。

【0031】

本発明のある実施態様において、Ｒがエチルである場合、式Ｉの化合物は、６．５１～７．３１％（ｗ／ｗ）の塩化物イオンの含量を有する。

【0032】

本発明により提供されるベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩は、結晶塩であり、それらの結晶構造およびＸ線粉末回折データおよびパターンも提供される。

【0033】

本発明のある実施態様によれば、Ｒはメチルであり、それは、約６．８１、８．９３、１３．３９、１９．３８、２１．２３、２２．４２、２４．２０、２７．３１±０．２の特性吸収を有するＣｕ－Ｋα線を用いることにより２θ度で表されるＸ線粉末回折パターンを有し、約８．１１、９．８６、１４．７３、１７．４７、２３．０３、２５．９４、２８．３１±０．２度の２θのＸ線粉末回折パターン、または図３に示されるようなＸ線粉末回折パターンにより、さらに特徴付けられ得る。

【0034】

本発明のある実施態様によれば、Ｒはメチルであり、それは、約６．８０、８．９３、９．８７、１３．３７、１４．６９、１９．３６、２０．７６、２１．２５、２２．１９、２２．３８、２３．０６、２４．２１、２５．９３、２７．７３±０．２の特性吸収を有するＣｕ－Ｋα線を用いることにより２θ度で表されるＸ線粉末回折パターンを有し、約１６．１４、１７．４８、２０．０２、２５．１７、２６．３６、２８．３０、３４．１３±０．２度の２θのＸ線粉末回折パターン、または図４に示されるようなＸ線粉末回折パターンにより、さらに特徴付けられ得る。

【0035】

本発明のある実施態様によれば、Ｒはエチルであり、それは、約６．８７、７．３８、９．５３、１３．６５、１８．７１、２２．１３、２２．６７、２５．１０、２７．２５、２９．３０±０．２の特性吸収を有するＣｕ－Ｋα線を用いることにより２θ度で表されるＸ線粉末回折パターンを有し、約１４．９６、１５．４３、２０．２３、２０．６７、２１．１３、２３．５２、２８．２２、３１．２６±０．２度の２θのＸ線粉末回折パターン、または図５～８に示されるようなＸ線粉末回折パターンにより、さらに特徴付けられ得る。

【0036】

本発明のある実施態様によれば、Ｒはエチルであり、それは、約７．４１、９．２４、１２．７１、１３．６４、１５．０６、１８．３０、１８．７２、２１．５９、２２．１８、２５．７４±０．２の特性吸収を有するＣｕ－Ｋα線を用いることにより２θ度で表されるＸ線粉末回折パターンを有し、約９．５２、１１．６９、２０．９０、２２．６０、２３．６５、２４．２６、２６．４０、２８．４３、２９．３５±０．２度の２θのＸ線粉末回折パターン、または図９に示されるようなＸ線粉末回折パターンにより、さらに特徴付けられ得る。

【0037】

本発明のある実施態様によれば、Ｒはエチルであり、それは、約６．８４、７．３７、９．５３、１３．６６、２２．６３、２５．５７、２９．２８、３１．２６±０．２の特性吸収を有するＣｕ－Ｋα線を用いることにより２θ度で表されるＸ線粉末回折パターンを有し、約１５．４３、１９．０７、２２．１６、３４．２５±０．２度の２θのＸ線粉末回折パターン、または図１０～１３に示されるようなＸ線粉末回折パターンにより、さらに特徴付けられ得る。

【0038】

本発明の第２の態様によれば、ベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩およびその結晶形を製造する方法、すなわち、ベンゾジアゼピン誘導体の遊離塩基を有機溶媒１に溶解する工程；ベンゾジアゼピン誘導体の遊離塩基と等モルであるＨＣｌ供与体Ａを加えて、－２０～６０℃で塩を形成し、粗生成物を得る工程；および、脱色後、粗生成物を－６０～８０℃で結晶化溶媒１中にて結晶化して、ベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩を得る工程、が提供される。

【0039】

本発明のある実施態様によれば、有機溶媒１は、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノールなど）、エステル溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなど）、ケトン溶媒（例えば、アセトン、ブタノンなど）、またはその混合物である。

【0040】

本発明のある実施態様によれば、ＨＣｌ供与体Ａは、アミノ酸塩酸塩（例えば、グリシン塩酸塩、アラニン塩酸塩、バリン塩酸塩など）、ＨＣｌ－無水アルコール溶液（すなわち、乾燥ＨＣｌガスのアルコール溶液、例えば、乾燥ＨＣｌ－メタノール溶液、乾燥ＨＣｌ－エタノール溶液）、ＨＣｌを生成できる溶液Ｂ（例えば、塩化アセチル－メタノール溶液、塩化アセチル－エタノール溶液など）である。

【0041】

本発明のある実施態様によれば、ＨＣｌ供与体Ａがアミノ酸塩酸塩である場合、ベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩は、０％～８％（ｗ／ｗ）のアミノ酸の量を有する。

【0042】

本発明のある実施態様によれば、ＨＣｌ供与体Ａがアミノ酸塩酸塩である場合、アミノ酸塩酸塩に対するベンゾジアゼピン誘導体（遊離塩基により計算）の物質の量の比は、１：１～１０であり；ＨＣｌ供与体Ａが、ＨＣｌ－無水アルコール溶液またはＨＣｌを生成できる溶液Ｂである場合、酸（ＨＣｌにより計算）に対するベンゾジアゼピン誘導体（遊離塩基により計算）の量の比は、１：０．４～１である。

【0043】

本発明のある実施態様によれば、塩を形成するための温度は、－２０～６０℃、好ましくは－１０～３０℃であり；結晶化温度は、－６０～８０℃、好ましくは－２０～６０℃である。

【0044】

本発明のある実施態様によれば、結晶化溶媒１は、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノールなど）、エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、イソプロピルエーテルなど）、エステル溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなど）、ケトン溶媒（例えば、アセトン、ブタノンなど）、アルカン溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテルなど）、ハロゲン化アルカン（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）およびその組合せを含んでなる。

【0045】

本発明の第３の態様によれば、静脈麻酔薬として使用され得る、本発明のベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩および医薬組成物が提供される。

【0046】

医薬組成物は、本発明による式Ｉのベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩の上記の結晶形、ならびに場合により、薬学上許容可能な賦形剤、担体および／または他の補助材料を含んでなる。賦形剤および／または担体は、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、スクロース、ラクトース、グルコース、デキストリン、マルトース、マルチトール、マルトデキストリン、エリトリトール、トレハロース、グルコン酸カルシウム、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、グリシン、加水分解ゼラチン、ヒトアルブミンなどの１以上を含む。組成物は、場合により、他の補助材料、例えば、ｐＨ調整剤、安定剤、鎮痛剤、静菌剤などを含み得る。ｐＨ調整剤は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素アンモニウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二アンモニウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸アンモニウム、重硫酸ナトリウム、重硫酸カリウム、重硫酸アンモニウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水、クエン酸、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二水素カリウム、クエン酸二水素アンモニウム、クエン酸水素二ナトリウム、クエン酸水素二カリウム、クエン酸水素二アンモニウム、クエン酸水素カリウムナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸アンモニウム、乳酸、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸アンモニウム、リンゴ酸、リンゴ酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム、リンゴ酸、リンゴ酸水素ナトリウム、リンゴ酸水素カリウム、リンゴ酸水素アンモニウム、リンゴ酸カリウムナトリウム、酒石酸、酒石酸水素ナトリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸水素アンモニウム、酒石酸カリウムナトリウム、ビタミンＣ、ビタミンＣナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、コハク酸アンモニウム、コハク酸水素ナトリウム、コハク酸水素カリウム、コハク酸水素アンモニウム、コハク酸カリウムナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸アンモニウム、アミノ酸およびそれらの塩の１以上を含む。安定剤は、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンＣ、チオグリコール酸ナトリウム、グリシン、システイン、エデト酸二ナトリウム、エデト酸ナトリウムカルシウムなどの１以上を含む。鎮痛剤は、例えば、ベンジルアルコール、１，１，１－トリクロロ－２－メチル－２－プロパノールなどの１以上を含む。静菌剤は、例えば、ベンジルアルコール、１，１，１－トリクロロ－２－メチル－２－プロパノール、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、パラベンなどの１以上を含む。

【0047】

本発明の第４の態様によれば、特定の用量の本発明のベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩および医薬組成物を患者に静脈内投与することを含んでなる、麻酔の方法が提供される。

【0048】

本発明の第５の態様によれば、静脈麻酔薬の製造における、本発明のベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩の使用が提供される。

【実施例】

【0049】

本発明の目的および技術的解決法をよく説明するために、本発明の実施例を以下に詳細に説明する。以下の実施例は、本発明をさらに説明するためにのみ使用され、本発明の保護の範囲を限定するものと理解してはならないことに留意すべきである。本発明の上記の内容に基づき当業者により行われたいくつかの非本質的な改善および調整は、本発明の保護範囲に属する。

【0050】

本発明による製造方法に関与するベンゾジアゼピン誘導体（式ＩＩ－１、式ＩＩ－２）の遊離塩基の製造は、ＰＣＴ／ＣＮ２０１５／０８４７７０およびＷＯ００６９８３６において開示されており、引用することによりその全体が本明細書の一部とされる。

【化5】

【0051】

実験に使用される試験機器
Ｘ線粉末回折パターン：機器モデル：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＦＯＣＵＳ Ｘ線粉末回折計；Ｘ線：Ｃｕ標的；走査法：θ／２θ；走査範囲：３～６０°；電圧：４０ＫＶ；電流：４０ｍＡ。

【0052】

Ａ．式ＩＩ－１の化合物の塩酸塩（Ｒがメチルである式Ｉの化合物）の製造
Ａ－１：ＨＣｌ供与体ＡとしてのＨＣｌ－無水アルコール溶液の使用
実施例１：ＨＣｌ－無水メタノール溶液の使用
式ＩＩ－１の化合物（１．８ｇ、４ｍｍｏｌ）を、１３℃で無水メタノール（６ｍｌ）に溶かし、次いで、１．５７ｇの無水メタノール－ＨＣｌ（ＨＣｌ含量９．２９％）（ＨＣｌモル量４ｍｍｏｌ）をそれに滴下した。混合物を０．５時間反応させ、次いで、ＭＴＢＥ（５４ｍｌ）を滴下し、さらに０．５時間反応させた。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを３０ｍｌの無水メタノールに溶かし、５０℃で０．５時間脱色し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を５０℃で無水メタノール（１４ｍｌ）に溶かした。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７ｍｌ）を滴下した。溶液は混濁し、０．５時間撹拌した。ＭＴＢＥ（９８ｍｌ）を滴下した。次いで、溶液を－１０℃に冷却し、１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを、エーテル（３０ｍｌ）を用いたスラリー化に１．５時間供し、次いで、濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、１．６２ｇの白色固体を得、収率９０％、純度：９９．５７％、融点：１７３～１７５℃であった。塩化物イオン含量の理論値は７．４５％（ｗ／ｗ）であり、測定値は７．４２％（ｗ／ｗ）であった。Ｘ線粉末回折パターンについては、図３参照。

【0053】

Ａ－２：ＨＣｌ供与体Ａとしてのアミノ酸塩酸塩の使用
実施例２：グリシン塩酸塩の使用
グリシン塩酸塩（２．４６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、６０℃で無水メタノール（５０ｍｌ）に加えた。式ＩＩ－１の化合物（５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を含有する無水メタノール溶液（１５ｍｌ）を、上記の混合物に５分以内に滴下し、０．５時間反応させた。反応混合物を－２０℃に冷却し、この温度で一晩維持し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を無水メタノール（５０ｍｌ）に溶かし、５５～６０℃で０．５時間脱色し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を６０℃で無水メタノール（２０ｍｌ）に溶かした。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１４０ｍｌ）をそれに滴下した。次いで、それを室温に冷却し、一晩撹拌し、次いで、濾過した。得られた固体を乾燥させて、目的生成物を得た。塩化物イオン含量の理論値は７．４５％（ｗ／ｗ）であり、測定値は７．３８％（ｗ／ｗ）であった。Ｘ線粉末回折パターンについては、図４参照。

【0054】

実施例３：バリン塩酸塩の使用
実施例２の操作を参照して、式ＩＩ－１の化合物およびバリン塩酸塩を出発材料として用いて（モル比１：１．５）、目的化合物を製造した。塩化物イオン含量の理論値は７．４５％（ｗ／ｗ）であり、測定値は６．９４％（ｗ／ｗ）であった。

【0055】

実施例４：アラニン塩酸塩の使用
実施例２の操作を参照して、式ＩＩ－１の化合物およびアラニン塩酸塩を出発材料として用いて（モル比１：３）、目的化合物を製造した。塩化物イオン含量の理論値は７．４５％（ｗ／ｗ）であり、測定値は６．８１％（ｗ／ｗ）であった。

【0056】

Ａ－３：ＨＣｌ供与体ＡとしてのＨＣｌを生成できる溶液Ｂの使用
実施例５：塩化アセチル－無水メタノール溶液の使用
実施例１の操作を参照して、式ＩＩ－１の化合物および塩化アセチル－無水メタノール溶液を出発材料として用いて（式ＩＩ－１の化合物に対する塩化アセチルのモル比１：１）、２０℃で結晶化することにより、目的化合物を製造した。塩化物イオン含量の理論値は７．４５％（ｗ／ｗ）であり、測定値は７．５２％（ｗ／ｗ）であった。

【0057】

実施例６：Ｒがメチルである式Ｉの化合物のエタノール付加物の単結晶の製造および構造キャラクタリゼーション
実施例１において製造した式Ｉの化合物を、エタノールおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを用いて再結晶化し、室温で４日間放置した。次いで、結晶を回収した。得られた結晶をＸ線単結晶回折実験に供し、その結晶パラメーターを以下の表１～６に示す。

【0058】

【表1】

【0059】

【表2】

【0060】

【表3】

【0061】

【表4】

【0062】

【表5】

【0063】

【表6】

【0064】

Ｂ：式ＩＩ－２の化合物の塩酸塩（Ｒがエチルである式Ｉの化合物）の製造
Ｂ－１：ＨＣｌ供与体ＡとしてのＨＣｌを生成できる溶液Ｂの使用
実施例７：塩化アセチル－無水エタノール溶液の使用
式ＩＩ－２の化合物（１．３８ｇ、３ｍｍｏｌ）を、１３℃で無水エタノール（５ｍｌ）に溶かし、次いで、塩化アセチル（３ｍｍｏｌ）を含有する無水エタノール溶液（５ｍｌ）を滴下し、一晩反応させた。次いで、ＭＴＢＥ（４５ｍｌ）を上記の反応混合物に滴下し、０．５時間反応させ、次いで、濾過した。濾過ケーキを３０ｍｌ無水エタノールに溶かし、５０℃で０．５時間脱色し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を５０℃にて無水エタノール（１２ｍｌ）で溶解し、次いで、ＭＴＢＥ（６ｍｌ）をそれに滴下した。溶液は混濁し、０．５時間撹拌した。ＭＴＢＥ（８２ｍｌ）を上記の混合物に滴下した。次いで、それを－８℃に冷却し、１時間撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケーキを、エーテル（２５ｍｌ）を用いたパルプ化に１．５時間供し、次いで、濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、１．３ｇの白色固体を得、収率９２％、純度：９９．７３％、融点：１６０～１６３℃であった。塩化物イオン含量の理論値は７．２４％（ｗ／ｗ）であり、測定値は７．３１％（ｗ／ｗ）であった。結晶のＸ線粉末回折パターンについては、図５参照。

【0065】

実施例８：塩化アセチル－イソプロパノール溶液の使用
実施例７の操作を参照して、式ＩＩ－２の化合物および塩化アセチル－無水イソプロパノール溶液を出発材料として用いて（モル比１：１）、２０℃で結晶化することにより、目的化合物を製造した。結晶のＸ線粉末回折パターンについては、図６参照。塩化物イオン含量の理論値は７．２４％（ｗ／ｗ）であり、測定値は７．２１％（ｗ／ｗ）であった。

【0066】

Ｂ－２：ＨＣｌ供与体ＡとしてのＨＣｌ－無水アルコール溶液の使用
実施例９：ＨＣｌ－無水エタノール溶液の使用
式ＩＩ－２の化合物（１．３８ｇ、３ｍｍｏｌ）を、１３℃で無水エタノール（５ｍｌ）に溶かし、次いで、１．２ｇの無水エタノール－ＨＣｌ（ＨＣｌ含量８．８７％）（ＨＣｌモル量３ｍｍｏｌ）をそれに滴下し、０．５時間反応させた。次いで、ＭＴＢＥ（４５ｍｌ）を上記の反応混合物に滴下し、０．５時間反応させ、次いで、濾過した。濾過ケーキを３０ｍｌ無水エタノールに溶かし、５０℃で０．５時間脱色し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を５０℃にて無水エタノール（１２ｍｌ）で溶解し、次いで、ＭＴＢＥ（６ｍｌ）をそれに滴下した。溶液は混濁し、０．５時間撹拌した。次いで、ＭＴＢＥ（８２ｍｌ）を滴下した。次いで、それを－８℃に冷却し、１時間撹拌し、混合物を濾過し、濾過ケーキを、エーテル（２５ｍｌ）を用いたスラリー化に１．５時間供し、次いで、濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、１．３ｇの白色固体を得、収率９２％、純度：９９．８９％、融点：１６２～１６５℃であった。塩化物イオン含量の理論値は７．２４％（ｗ／ｗ）であり、測定値は７．１５％（ｗ／ｗ）であった。結晶のＸ線粉末回折パターンについては、図７参照。

【0067】

実施例９の操作を参照して、Ｒがエチルである式Ｉの化合物の結晶の別のバッチを得た。結晶のＸ線粉末回折パターンを図８に示す。

【0068】

実施例１０：ＨＣｌ－無水エタノール溶液の使用
実施例９の操作を参照して、結晶化溶媒エタノール：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＝１：７（ｖ／ｖ）を使用し、Ｒがエチルである式Ｉの化合物の結晶を得た。塩化物イオン含量の理論値は７．２４％（ｗ／ｗ）であり、測定値は７．１９％（ｗ／ｗ）であった。結晶のＸ線粉末回折パターンについては、図９参照。

【0069】

Ｂ－３：ＨＣｌ供与体Ａとしてのアミノ酸塩酸塩の使用
実施例１１：グリシン塩酸塩の使用
グリシン塩酸塩（２．４６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、６０℃で無水エタノール（５０ｍｌ）に加え、次いで、式ＩＩ－２の化合物（５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を含有する無水エタノール溶液（１５ｍｌ）を５分以内に滴下し、０．５時間反応させた。反応混合物を－２０℃に冷却し、一晩維持し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を無水エタノール（５０ｍｌ）に溶かし、５５～６０℃で０．５時間脱色し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣を６０℃で無水エタノール（２０ｍｌ）に溶かした。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１４０ｍｌ）を滴下した。次いで、それを室温に冷却し、一晩撹拌し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、目的生成物を得た。塩化物イオン含量の理論値は７．２４％（ｗ／ｗ）であり、測定値は６．８２％（ｗ／ｗ）であった。結晶のＸ線粉末回折パターンについては、図１０参照。

【0070】

実施例１１の操作を参照して、Ｒがエチルである式Ｉの化合物の結晶の別のバッチを得た。結晶のＸ線粉末回折パターンを図１１に示す。

【0071】

実施例１２：グリシン塩酸塩の使用
グリシン塩酸塩（２．４６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、６０℃で無水エタノール（５０ｍｌ）に加え、次いで、式ＩＩ－２の化合物（５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を含有する無水エタノール溶液（１５ｍｌ）を５分以内に滴下し、０．５時間反応させた。それを－２０℃に冷却し、一晩維持し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を無水エタノール（５０ｍｌ）に溶かし、５５～６０℃で０．５時間脱色し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を６０℃にて無水エタノール（２５ｍｌ）で溶解し、酢酸エチル（２４０ｍｌ）をそれに滴下した。次いで、それを－４０℃に冷却し、２時間撹拌し、濾過した。残渣を５０℃で無水エタノール（２５ｍｌ）に溶かし、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍｌ）をそれに滴下した。次いで、それを室温に冷却し、１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、目的生成物を得た。塩化物イオン含量の理論値は７．２４％（ｗ／ｗ）であり、測定値は７．０２％（ｗ／ｗ）であった。結晶のＸ線粉末回折パターンについては、図１２参照。

【0072】

実施例１２の操作を参照して、Ｒがエチルである式Ｉの化合物の結晶の別のバッチを得た。結晶のＸ線粉末回折パターンを図１３に示す。

【0073】

実施例１３：バリン塩酸塩を用いたＲがエチルである式Ｉの化合物の製造
実施例１１の操作を参照して、式ＩＩ－２の化合物およびバリン塩酸塩を出発材料として用いて（モル比１：１．５）、かつ、エタノールおよびイソプロピルエーテルを結晶化溶媒として用いて、－１０℃で結晶化することにより、目的生成物を得た。塩化物イオン含量の理論値は７．２４％（ｗ／ｗ）であり、測定値は６．７４％（ｗ／ｗ）であった。

【0074】

実施例１４：Ｒがエチルである式Ｉの化合物の製造
実施例１１の操作を参照して、式ＩＩ－２の化合物およびアラニン塩酸塩を出発材料として用いて（モル比１：３）、目的化合物を製造した。塩化物イオン含量の理論値は７．２４％（ｗ／ｗ）であり、測定値は６．６３％（ｗ／ｗ）であった。

【0075】

実施例１５：Ｒがエチルである式Ｉの化合物の製造および構造キャラクタリゼーション
実施例９において製造したＩＩ－２塩酸塩を、エタノールおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを用いて再結晶化し、室温で４日間放置した。結晶を回収し、Ｘ線単結晶回折実験に供した。結晶パラメーターを以下の表７～１２に示す。

【0076】

【表7】

【0077】

【表8】

【0078】

【表9】

【0079】

【表10】

【0080】

【表11】

【0081】

【表12】

【0082】

実施例１６：ベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩の安定性試験
上記の実施例において製造した式Ｉの化合物を選択し、包装後の加速安定性試験および長期安定性試験のために、４０℃、ＲＨ７５％および２５℃、ＲＨ６０％の条件下に置いた。６ヵ月間におけるこれらの化合物の分解生成物（ＣＮＳ－７０５４）の変化を観察し、結果を以下の表１３に示す。

【0083】

【表13】

【0084】

さらに、従来技術によるスルホン酸塩から構成される凍結乾燥製剤は、加速試験および長期試験の両方において、カルボン酸（ＣＮＳ－７０５４）に部分的に分解され、アルコールを放出した。変化を以下の表１４に示す。

【化6】

［式中、Ｒは、メチルまたはエチルであり；Ａは、ベンゼンスルホン酸またはｐ－トルエンスルホン酸である］

【0085】

【表14】

【0086】

上記のデータから、本発明により提供されるベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩は、良好な安定性を有し、分解生成物（ＣＮＳ－７０５４）を生成せず、遺伝毒性不純物を生成しないことが確認できる。

【0087】

実施例１７：ベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩に関するＫＭマウスにおけるＥＤ _５０ およびＬＤ _５０ の測定
逐次法を使用して、ベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩に関するＫＭマウスにおける催眠ＥＤ_５０およびＬＤ_５０を測定した。健常な適格な雄ＫＭマウスを選択した（ｎ＝１０～２０）。薬剤を５秒間で、一定速度で尾静脈を介して注射した。予備試験の後、動物の催眠（または死）を引き起こし得るおよその用量が、正式な試験における中間用量として見出された。群間隔０．８を使用し、２～３用量群をそれぞれ上下に設定した。正式な試験は、中間用量からの投与で開始した。動物に麻酔がかかった（または動物が死亡した）場合、用量を１用量下げた。動物に麻酔がかからなかった（または動物が死亡しなかった）場合、３～４回の反復が生じるまで、用量を１用量上げた。正向反射の消失または死亡を指標として用いて、ＥＤ_５０値およびＬＤ_５０値を測定した。治療指数（ＴＩ指数＝ＥＤ_５０／ＬＤ_５０）は、ＬＤ_５０値およびＥＤ_５０値を通じて計算した。試験結果を以下の表１５に示す。

【0088】

【表15】

【0089】

上記のデータから、本発明により提供されるベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩の治療指数は、ベンゼンスルホン酸塩のものと有意に異なっており、安全性が良好であることが確認できる。

【0090】

実施例１８：ベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩およびスルホン酸塩に関するＫＭマウス（ｎ＝２０）における２倍ＥＤ _５０ 麻酔薬力学試験
ＫＭマウス、半数が雄および半数が雌、各群２０匹。２倍ＥＤ_５０の用量を用いて、それを５秒間で、一定速度で尾静脈を介して注射した。マウスにおける正向反射消失時間（誘導時間）、回復時間（持続時間）および歩行時間を記録した。試験結果を以下の表１６に示す。

【0091】

【表16】

【0092】

上記のデータから、以下のことが確認できる。

【0093】

１．Ｒがエチルであるベンゾジアゼピン誘導体は、Ｒがメチルであるベンゾジアゼピン誘導体よりも、麻酔の持続時間および歩行時間に関して優れており、統計学的差が認められる。

【0094】

２．Ｒがエチルであるベンゾジアゼピン誘導体に関して、麻酔時間が１０分を超える動物の発生率は、スルホン酸塩で３５％、塩酸塩で２０％である。歩行時間が１分を超える動物の発生率は、スルホン酸塩で５０％、塩酸塩で１５％であり、このことは、塩酸塩の薬物動態特性は、スルホン酸塩のものより安定しており、個体差による影響は少ないことを示している。

【0095】

３．Ｒがメチルであるベンゾジアゼピン誘導体に関して、麻酔時間が１０分を超える動物の発生率は、スルホン酸塩で４５％、塩酸塩で２５％である。歩行時間が１分を超える動物の発生率は、スルホン酸塩で８５％、塩酸塩で４０％であり、このことは、塩酸塩の薬物動態特性は、スルホン酸塩のものより安定しており、個体差による影響は少ないことを示している。

【0096】

結論：本発明により提供されるベンゾジアゼピン誘導体の塩酸塩は、スルホン酸塩よりも安定した薬物動態特性を有し、個体差による影響が少ない。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】