特許 7410852 結節性痒疹患者における皮膚病変およびそう痒の治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-12-26

(45)【発行日】2024-01-10

(54)【発明の名称】結節性痒疹患者における皮膚病変およびそう痒の治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20231227BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20231227BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20231227BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 M

A61P17/00

A61P17/04

【請求項の数】 28

(21)【出願番号】P 2020514620

(86)(22)【出願日】2020-01-28

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-03-18

(86)【国際出願番号】 IB2020050623

(87)【国際公開番号】W WO2020157636

(87)【国際公開日】2020-08-06

【審査請求日】2020-08-18

【審判番号】

【審判請求日】2021-11-12

(31)【優先権主張番号】62/797,803

(32)【優先日】2019-01-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/809,404

(32)【優先日】2019-02-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】520077229

【氏名又は名称】ガルデルマ ホールディング エスエー

(73)【特許権者】

【識別番号】000003311

【氏名又は名称】中外製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100102978

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 初志

(74)【代理人】

【識別番号】100160923

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 裕孝

(74)【代理人】

【識別番号】100119507

【弁理士】

【氏名又は名称】刑部 俊

(74)【代理人】

【識別番号】100142929

【弁理士】

【氏名又は名称】井上 隆一

(74)【代理人】

【識別番号】100148699

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 利光

(74)【代理人】

【識別番号】100128048

【弁理士】

【氏名又は名称】新見 浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100129506

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 智彦

(74)【代理人】

【識別番号】100205707

【弁理士】

【氏名又は名称】小寺 秀紀

(74)【代理人】

【識別番号】100114340

【弁理士】

【氏名又は名称】大関 雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100121072

【弁理士】

【氏名又は名称】川本 和弥

(72)【発明者】

【氏名】ピケティ クリストフ

【合議体】

【審判長】冨永 みどり

【審判官】齋藤 恵

【審判官】松波 由美子

(56)【参考文献】

【文献】Ｇａｌｄｅｒｍａ，ＮＣＴ０３１８１５０３ Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｎｅｍｏｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ＰＮ Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｔｉｔｌｅ： Ａ Ｓｔｕｄｙ ｔｏ Ａｓｓｅｓｓ ｔｈｅ Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｎｅｍｏｌｉｚｕｍａｂ （ＣＤ１４１５２） ｉｎ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ Ｗｉｔｈ Ｐｒｕｒｉｇｏ Ｎｏｄｕｌａｒｉｓ （ＰＮ） Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ＩＤｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ，２０１７年 ６月 ７日，Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎｅｔ，ＵＲＬ：ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｈｉｓｔｏ，検索日２０２１／０２／１５

【文献】本田哲也，アトピー性皮膚炎治療の最前線，Ｍｅｂｉｏ，２０１７年１０月，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．１０，ｐ．１５－２０

【文献】ＳＯＮＫＯＬＹ， Ｅｎｉｋｏ ｅｔ ａｌ．，ＩＬ－３１： Ａ ｎｅｗ ｌｉｎｋ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｐｒｕｒｉｔｕｓ ｉｎ ａｔｏｐｉｃ ｓｋｉｎ ｉｎｆｌａｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００６年，Ｖｏｌ．１１７，Ｎｏ．２，ｐ．４１１－４１７

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

A61K 39/00

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

慢性痒疹（ＣＰ）を有する対象における皮膚病変およびそう痒の治療に使用するための薬学的組成物であって、前記対象が、アトピー性皮膚炎を有しておらず、約３０～約６０ｍｇの範囲内であるネモリズマブを含む、薬学的組成物。

【請求項2】

結節性痒疹（ＰＮ）を有する対象における皮膚病変およびそう痒の治療に使用するための薬学的組成物であって、約３０～約６０ｍｇの範囲内であるネモリズマブを含む、薬学的組成物。

【請求項3】

前記対象が、少なくとも約６ヶ月にわたってＰＮと診断されている、請求項２に記載の薬学的組成物。

【請求項4】

前記対象が、両側分布で身体に少なくとも約２０個の小結節を有する、請求項２または３に記載の薬学的組成物。

【請求項5】

前記対象が、上肢に痒疹病変を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項6】

前記そう痒に、数値評価スケール（ＮＲＳ）の少なくともスコア４が割り当てられている、請求項１～５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項7】

前記そう痒に、数値評価スケール（ＮＲＳ）の少なくともスコア７が割り当てられている、請求項１～６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項8】

前記対象が、アトピー性皮膚炎を有していない、請求項２～４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項9】

担体をさらに含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項10】

前記担体が、薬学的に許容される担体である、請求項９に記載の薬学的組成物。

【請求項11】

前記薬学的組成物が、前記ネモリズマブが、平坦投薬レジメンに従って対象に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項12】

前記薬学的組成物が、前記ネモリズマブが、負荷投与量レジメンに従って投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項13】

前記薬学的組成物が、３０ｍｇまたは６０ｍｇのネモリズマブを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項14】

前記薬学的組成物が、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、または８週間に１回、対象に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１～１３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項15】

前記薬学的組成物が、４週間に１回、対象に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１～１４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項16】

慢性痒疹（ＣＰ）を有する対象における皮膚病変およびそう痒の治療のための薬剤の製造における、ネモリズマブの使用であって、前記対象が、アトピー性皮膚炎を有しておらず、該薬剤が、約３０～約６０ｍｇの範囲内であるネモリズマブを含む、使用。

【請求項17】

結節性痒疹（ＰＮ）を有する対象における皮膚病変およびそう痒の治療のための薬剤の製造における、ネモリズマブの使用であって、該薬剤が、約３０～約６０ｍｇの範囲内であるネモリズマブを含む、使用。

【請求項18】

前記対象が、少なくとも約６ヶ月にわたってＰＮと診断されている、請求項１７に記載の使用。

【請求項19】

前記対象が、両側分布で身体に少なくとも約２０個の小結節を有する、請求項１７または１８に記載の使用。

【請求項20】

前記対象が、上肢に痒疹病変を有する、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項21】

前記そう痒に、数値評価スケール（ＮＲＳ）の少なくともスコア4が割り当てられている、請求項１６～２０のいずれか一項に記載の使用。

【請求項22】

前記そう痒に、数値評価スケール（ＮＲＳ）の少なくともスコア７が割り当てられている、請求項１６～２１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項23】

前記対象が、アトピー性皮膚炎を有していない、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項24】

該薬剤が、前記ネモリズマブが、平坦投薬レジメンに従って対象に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１６～２３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項25】

該薬剤が、前記ネモリズマブが、負荷投与量レジメンに従って対象に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１６～２３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項26】

該薬剤が、前記ネモリズマブが、３０ｍｇまたは６０ｍｇの用量で対象に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１６～２５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項27】

該薬剤が、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、または８週間に１回、対象に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１６～２６のいずれか一項に記載の使用。

【請求項28】

該薬剤が、４週間に１回、対象に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１６～２７のいずれか一項に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、米国特許法第１１９（ｅ）条の下、２０１９年１月２８日出願の米国特許仮出願第６２／７９７，８０３号および２０１９年２月２２日出願の米国特許仮出願第６２／８０９，４０４号に対する優先権を主張し、これらの内容全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。

【0002】

分野
結節性痒疹（ＰＮ）を含む慢性痒疹（ＣＰ）を有する対象の皮膚病変およびそう痒を治療するための方法、ＣＰを有する対象における皮膚病変およびそう痒の治療に使用するための薬学的組成物、ＣＰを有する対象における皮膚病変およびそう痒の治療のための薬物の製造におけるネモリズマブまたはその等価物の使用が、本明細書に記載される。

【背景技術】

【0003】

背景
以下の考察は、本開示についての読者の理解を助けるために提供されており、それに対する先行技術の記載または構成を認めるものではない。

【0004】

慢性痒疹（ＣＰ）は、痒みに対する神経感作および痒み掻破のサイクルの発症を原因とする皮膚疾患である。ＣＰのサブタイプである結節性痒疹（ＰＮ）は、皮膚への硬く痒いしこり（小結節）の形成を引き起こす皮膚疾患である。痒み（そう痒）は、激しいものである可能性があり、出血または疼痛に至るまで掻破させてしまう。掻破は、より多くの皮膚病変の出現を引き起こし得る。痒みは、熱、発汗、または衣服による刺激によって悪化する。場合によっては、ＰＮを有する人々は、湿疹（アトピー性皮膚炎）、糖尿病、リンパ腫、ＨＩＶ感染症、重度の貧血、または腎臓疾患を含む、他の疾患の病歴を有する。

【0005】

ＣＰまたはＰＮの正確な原因は、未知である。掻破は、より多くの小結節の出現を引き起こすことが知られているものの、そもそも何が痒みの発症を引き起こすのかは、不明である。疾患の診断は、小結節の形成を有する皮膚の極度な痒みなどの徴候の観察に基づく。場合によっては、皮膚生検を使用して、診断を確かなものにする。現在の治療には、副腎皮質ステロイドクリーム、経口薬物療法、寒冷療法、または光化学療法が含まれ得る。

【0006】

ＰＮを有する患者、具体的には慢性そう痒を患う患者を治療するための治療レジメンを開発する必要性が、依然として存在している。

【発明の概要】

【0007】

概要
結節性痒疹（ＰＮ）を含む慢性痒疹（ＣＰ）を有する対象における皮膚病変およびそう痒を治療するための方法、ＰＮを含むＣＰを有する対象における皮膚病変およびそう痒の治療に使用するための薬学的組成物、ＰＮを含むＣＰを有する対象における皮膚病変およびそう痒の治療のための薬物の製造におけるネモリズマブまたはその等価物の使用が、本明細書に提供される。

【0008】

いくつかの実施形態に従うと、ＣＰを有する対象における皮膚病変およびそう痒を治療する方法であって、有効量のネモリズマブまたはその等価物を対象に投与することを含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる方法が提供される。

【0009】

本方法のいくつかの実施形態では、対象は、結節性痒疹（ＰＮ）を有する。本方法のいくつかの実施形態では、対象は、少なくとも約６ヶ月にわたってＰＮと診断されている。本方法の特定の実施形態では、対象は、両側分布で身体に少なくとも約２０個の小結節を有する。本方法の特定の実施形態では、対象は、上肢に痒疹病変を有し、躯幹または下肢に病変を有するかまたは有していない。本方法の特定の実施形態では、そう痒に、数値評価スケール（ＮＲＳ）の少なくともスコア４が割り当てられている一方で、いくつかの実施形態では、そう痒に、少なくともスコア７が割り当てられている。本方法の特定の実施形態では、ＮＲＳスコアの１日の最悪強度の平均は、過去３日間にわたって少なくとも７である。本方法の他の特定の実施形態では、ＮＲＳスコアの１日の最悪強度の平均は、過去１週間にわたって少なくとも７である。

【0010】

本方法のいくつかの実施形態では、対象は、アトピー性皮膚炎を有していない。本方法のいくつかの実施形態では、対象は、疥癬、虫刺され、限局性神経皮膚炎、乾癬、ざ瘡、毛包炎、習慣性皮膚むしり症、リンパ腫様丘疹症、慢性日光過敏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、スポロトリクム症、水疱症などの、ＰＮ以外の病態から生じる慢性そう痒を有していない。本方法のいくつかの実施形態では、対象は、背痛感覚異常、腕橈骨そう痒、寄生虫妄想症、仮病などの神経障害性または心因性そう痒を有していない。

【0011】

本方法のいくつかの実施形態では、有効量のネモリズマブまたはその等価物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。特定の実施形態では、有効量のネモリズマブまたはその等価物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、有効量のネモリズマブまたはその等価物は、４０ｍｇの平坦用量である。他の特定の実施形態では、有効量のネモリズマブまたはその等価物は、６０ｍｇの負荷用量で、３０ｍｇである。他の特定の実施形態では、有効量のネモリズマブまたはその等価物は、４週間に１回投与される６回の６０ｍｇの平坦用量である。本方法のいくつかの実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物は、局所または非経口経路によって投与される。本方法のいくつかの実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物は、皮下投与される。いくつかの実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、または８週間に１回投与される。ある特定の実施形態では、ヌモリズマブ（ｎｕｍｏｌｉｚｕｍａｂ）は、少なくとも２週間、３週間、１ヶ月間、１．５ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、またはそれ以上にわたって投与される。

【0012】

いくつかの実施形態に従うと、慢性痒疹（ＣＰ）を有する対象における皮膚病変およびそう痒の治療に使用するための薬学的組成物であって、ネモリズマブまたはその等価物を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる、薬学的組成物が提供される。

【0013】

本薬学的組成物のいくつかの実施形態では、対象は、結節性痒疹（ＰＮ）を有する。本組成物のいくつかの実施形態では、対象は、少なくとも約６ヶ月にわたってＰＮと診断されている。本組成物の特定の実施形態では、対象は、両側分布で身体に少なくとも約２０個の小結節を有する。本組成物の特定の実施形態では、対象は、上肢に痒疹病変を有し、躯幹または下肢に病変を有するかまたは有していない。本組成物の特定の実施形態では、そう痒に、数値評価スケール（ＮＲＳ）の少なくともスコア４が割り当てられている一方で、いくつかの実施形態では、そう痒に、少なくともスコア７が割り当てられている。本組成物の特定の実施形態では、ＮＲＳスコアの１日の最悪強度の平均は、過去３日間にわたって少なくとも７である。本組成物の他の特定の実施形態では、ＮＲＳスコアの１日の最悪強度の平均は、過去１週間にわたって少なくとも７である。

【0014】

本薬学的組成物のいくつかの実施形態では、対象は、アトピー性皮膚炎を有していない。本組成物のいくつかの実施形態では、対象は、疥癬、虫刺され、限局性神経皮膚炎、乾癬、ざ瘡、毛包炎、習慣性皮膚むしり症、リンパ腫様丘疹症、慢性日光過敏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、スポロトリクム症、水疱症などの、ＰＮ以外の病態から生じる慢性そう痒を有していない。本組成物のいくつかの実施形態では、対象は、背痛感覚異常、腕橈骨そう痒、寄生虫妄想症、仮病などの神経障害性または心因性そう痒を有していない。

【0015】

いくつかの実施形態では、本薬学的組成物は、担体をさらに含む。いくつかの実施形態では、担体は、薬学的に許容される担体である。

【0016】

本薬学的組成物のいくつかの実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物は、平坦投薬レジメンに従って投与される一方で、いくつかの実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物は、負荷用量レジメンに従って投与され、負荷用量は、後続する連続用量よりも高い場合がある（例えば、６０ｍｇの負荷用量、その後の３０ｍｇの連続用量）。

【0017】

本薬学的組成物のいくつかの実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される一方で、いくつかの実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇのネモリズマブまたはその等価物の用量で投与される。

【0018】

いくつかの実施形態に従うと、ＰＮを有する対象におけるそう痒の治療のための薬物の製造におけるネモリズマブまたはその等価物の使用が提供される。

【0019】

本使用のいくつかの実施形態では、そう痒は、中等度から重度である。本使用のいくつかの実施形態では、対象は、少なくとも６ヶ月にわたってＰＮと診断されている。本使用の特定の実施形態では、対象は、両側分布で身体に少なくとも２０個の小結節を有する。本使用の特定の実施形態では、対象は、上肢に痒疹病変を有し、躯幹または下肢に病変を有するかまたは有していない。本使用の特定の実施形態では、そう痒に、数値評価スケール（ＮＲＳ）の少なくともスコア４が割り当てられている一方で、いくつかの実施形態では、そう痒に、少なくともスコア７が割り当てられている。本使用の特定の実施形態では、ＮＲＳスコアの１日の最悪強度の平均は、過去３日間にわたって少なくとも７である。本使用の他の特定の実施形態では、ＮＲＳスコアの１日の最悪強度の平均は、過去１週間にわたって少なくとも７である。

【0020】

本使用のいくつかの実施形態では、対象は、アトピー性皮膚炎を有していない。本使用のいくつかの実施形態では、対象は、疥癬、虫刺され、限局性神経皮膚炎、乾癬、ざ瘡、毛包炎、習慣性皮膚むしり症、リンパ腫様丘疹症、慢性日光過敏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、スポロトリクム症、水疱症などの、ＰＮ以外の病態から生じる慢性そう痒を有していない。本使用のいくつかの実施形態では、対象は、背痛感覚異常、腕橈骨そう痒、寄生虫妄想症、仮病などの神経障害性または心因性そう痒を有していない。

【0021】

本使用のいくつかの実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物は、平坦投薬レジメンに従って投与される一方で、いくつかの実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物は、負荷用量レジメンに従って投与され、負荷用量は、後続する連続用量よりも高い場合がある（例えば、６０ｍｇの負荷用量、その後の３０ｍｇの連続用量）。

【0022】

本使用のいくつかの実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される一方で、いくつかの実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇのネモリズマブまたはその等価物の用量で投与される。
[本発明1001]
慢性痒疹（ＣＰ）を有する対象における皮膚病変およびそう痒を治療する方法であって、有効量のネモリズマブまたはその等価物を前記対象に投与することを含む、方法。
[本発明1002]
前記対象が、結節性痒疹（ＰＮ）を有する、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記対象が、少なくとも約6ヶ月にわたってＰＮと診断されている、本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記対象が、両側分布で身体に少なくとも約20個の小結節を有する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記対象が、上肢に痒疹病変を有する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記そう痒に、数値評価スケール（ＮＲＳ）の少なくともスコア4が割り当てられている、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記そう痒に、数値評価スケール（ＮＲＳ）の少なくともスコア7が割り当てられている、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記対象が、アトピー性皮膚炎を有していない、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記有効量のネモリズマブまたはその等価物が、約0．01ｍｇ／ｋｇ～約0．1ｍｇ／ｋｇ、約0．1ｍｇ／ｋｇ～約0．5ｍｇ／ｋｇ、約0．5ｍｇ／ｋｇ～約1．5ｍｇ／ｋｇ、約1．5ｍｇ／ｋｇ～約2．5ｍｇ／ｋｇ、または約2．5ｍｇ／ｋｇ～約10ｍｇ／ｋｇである、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記有効量のネモリズマブまたはその等価物が、約10ｍｇ、約15ｍｇ、約20ｍｇ、約25ｍｇ、約30ｍｇ、約35ｍｇ、約40ｍｇ、約45ｍｇ、約50ｍｇ、約55ｍｇ、約60ｍｇ、約65ｍｇ、約70ｍｇ、約75ｍｇ、約80ｍｇ、約85ｍｇ、約90ｍｇである、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記ネモリズマブまたはその等価物が、平坦投薬レジメンに従って投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記ネモリズマブまたはその等価物が、負荷投与量レジメンに従って投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記ネモリズマブまたはその前記等価物が、局所または非経口経路によって投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記ネモリズマブまたはその前記等価物が、皮下投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記ネモリズマブまたはその前記等価物が、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、5週間に1回、6週間に1回、7週間に1回、または8週間に1回投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1016]
慢性痒疹（ＣＰ）を有する対象における皮膚病変およびそう痒の治療に使用するための薬学的組成物であって、ネモリズマブまたはその等価物を含む、薬学的組成物。
[本発明1017]
前記対象が、結節性痒疹（ＰＮ）を有する、本発明1016の薬学的組成物。
[本発明1018]
前記対象が、少なくとも約6ヶ月にわたってＰＮと診断されている、本発明1017の薬学的組成物。
[本発明1019]
前記対象が、両側分布で身体に少なくとも約20個の小結節を有する、本発明1016～1018のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1020]
前記対象が、上肢に痒疹病変を有する、本発明1016～1019のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1021]
前記そう痒に、数値評価スケール（ＮＲＳ）の少なくともスコア4が割り当てられている、本発明1016～1020のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1022]
前記そう痒に、数値評価スケール（ＮＲＳ）の少なくともスコア7が割り当てられている、本発明1016～1021のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1023]
前記対象が、アトピー性皮膚炎を有していない、本発明1016～1022のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1024]
担体をさらに含む、本発明1016～1023のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1025]
前記担体が、薬学的に許容される担体である、本発明1024の薬学的組成物。
[本発明1026]
前記ネモリズマブまたはその等価物が、平坦投薬レジメンに従って投与される、本発明1016～1025のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1027]
前記ネモリズマブまたはその等価物が、負荷投与量レジメンに従って投与される、本発明1016～1025のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1028]
約0．01ｍｇ／ｋｇ～約0．1ｍｇ／ｋｇ、約0．1ｍｇ／ｋｇ～約0．5ｍｇ／ｋｇ、約0．5ｍｇ／ｋｇ～約1．5ｍｇ／ｋｇ、約1．5ｍｇ／ｋｇ～約2．5ｍｇ／ｋｇ、または約2．5ｍｇ／ｋｇ～約10ｍｇ／ｋｇのネモリズマブまたはその等価物を含む、本発明1016～1027のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1029]
約10ｍｇ、約15ｍｇ、約20ｍｇ、約25ｍｇ、約30ｍｇ、約35ｍｇ、約40ｍｇ、約45ｍｇ、約50ｍｇ、約55ｍｇ、約60ｍｇ、約65ｍｇ、約70ｍｇ、約75ｍｇ、約80ｍｇ、約85ｍｇ、約90ｍｇのネモリズマブまたはその等価物を含む、本発明1016～1027のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1030]
慢性痒疹（ＣＰ）を有する対象における皮膚病変およびそう痒の治療のための薬物の製造における、ネモリズマブまたはその等価物の使用。
[本発明1031]
前記対象が、結節性痒疹（ＰＮ）を有する、本発明1030の使用。
[本発明1032]
前記対象が、少なくとも約6ヶ月にわたってＰＮと診断されている、本発明1031の使用。
[本発明1033]
前記対象が、両側分布で身体に少なくとも約20個の小結節を有する、本発明1030～1032のいずれかの使用。
[本発明1034]
前記対象が、上肢に痒疹病変を有する、本発明1030～1033のいずれかの使用。
[本発明1035]
前記そう痒に、数値評価スケール（ＮＲＳ）の少なくともスコア7が割り当てられている、本発明1030～1034のいずれかの使用。
[本発明1036]
前記そう痒に、数値評価スケール（ＮＲＳ）の少なくともスコア7が割り当てられている、本発明1030～1035のいずれかの使用。
[本発明1037]
前記対象が、アトピー性皮膚炎を有していない、本発明1030～1036のいずれかの使用。
[本発明1038]
前記ネモリズマブまたはその等価物が、平坦投薬レジメンに従って投与される、本発明1030～1037のいずれかの使用。
[本発明1039]
前記ネモリズマブまたはその等価物が、負荷投与量レジメンに従って投与される、本発明1030～1037のいずれかの使用。
[本発明1040]
前記ネモリズマブまたはその等価物が、約0．01ｍｇ／ｋｇ～約0．1ｍｇ／ｋｇ、約0．1ｍｇ／ｋｇ～約0．5ｍｇ／ｋｇ、約0．5ｍｇ／ｋｇ～約1．5ｍｇ／ｋｇ、約1．5ｍｇ／ｋｇ～約2．5ｍｇ／ｋｇ、または約2．5ｍｇ／ｋｇ～約10ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、本発明1030～1039のいずれかの使用。
[本発明1041]
前記ネモリズマブまたはその等価物が、約10ｍｇ、約15ｍｇ、約20ｍｇ、約25ｍｇ、約30ｍｇ、約35ｍｇ、約40ｍｇ、約45ｍｇ、約50ｍｇ、約55ｍｇ、約60ｍｇ、約65ｍｇ、約70ｍｇ、約75ｍｇ、約80ｍｇ、約85ｍｇ、約90ｍｇの用量で投与される、本発明1030～1039のいずれかの使用。

【図面の簡単な説明】

【0023】

【図1】結節性痒疹（ＰＮ）を有する患者におけるそう痒をネモリズマブで治療する臨床研究の概要である。多施設（ＥＵおよび米国の２０箇所）、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間研究を実行し、２群（１群当たり３５人）の約７０人の無作為化した患者で実行し、アトピーのバックグラウンドで層別化した。登録した患者は、０．５ｍｇ／ｋｇの用量のネモリズマブまたはプラセボを、ベースラインから８週目まで、４週間に１回受けた。

【図2】４週目の、１週間の平均ピークそう痒数値評価スコア（ＮＲＳ）のベースラインからの変化パーセンテージを示す。

【図3】１８週間にわたる、１週間の平均ピークそう痒ＮＲＳのベースラインからの変化パーセンテージを示す。

【図4】１８週間にわたる、１週間の平均ピークそう痒ＮＲＳのベースラインからの絶対変化を示す。

【図5】アトピーを有していない患者における、１８週間にわたる、１週間の平均ピークそう痒ＮＲＳのベースラインからの絶対変化を示す。

【図6】アトピーを有する患者における、１８週間にわたる、１週間の平均ピークそう痒ＮＲＳのベースラインからの絶対変化を示す。

【図7】治験担当医師包括評価（ＩＧＡ）の成功（０／１）を達成する対象の割合を示す。治験担当医師包括評価（ＩＧＡ）スコアは、０（クリア）～４（重度の疾患）の範囲であり、示される集団内の患者のパーセンテージとして提示される。

【図8】１８週間の治療にわたる、患者におけるＩＧＡ分布を示す。

【図9】１８週間の治療にわたる、口頭式評価スケール（ＶＲＳ）の変化パーセンテージを示す。口頭式評価スケール（ＶＲＳ）は、患者が徐々に上昇する形容詞によって彼らの痒みの強度を説明することを可能にする、一元的なスケールである。

【図10】４週目および１２週目の、皮膚科学的な生活の質インデックス（ＤＬＱＩ）応答者（４以上）を示す。皮膚科学的な生活の質インデックス（ＤＬＱＩ）スコアは、０～３０の範囲であり、より高いスコアは、より低い生活の質を示す。

【図11】４週目および１２週目の、ＤＬＱＩのベースラインからの変化を示す。

【図12】ネモリズマブ治療前（ＡおよびＣ）ならびに１６週間の治療後（ＢおよびＤ）の患者の全身画像を比較する。

【図13】ネモリズマブ治療前（ＡおよびＣ）ならびに１６週間の治療後（ＢおよびＤ）の患者の全身画像を比較する。

【図14】ネモリズマブ治療前（ＡおよびＣ）ならびに１６週間の治療後（ＢおよびＤ）の患者の全身画像を比較する。

【図15】１８週間の治療にわたる、平均そう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）の変化パーセンテージを示す。

【図16】１８週間の治療にわたる、７５％治癒の痒疹活性スコア（ＰＡＳ）を有する対象の割合を示す。

【図17】１８週間の治療にわたる、５０％治癒の痒疹活性スコア（ＰＡＳ）を有する対象の割合を示す。

【図18】１８週間の治療にわたる、０～２４％治癒の痒疹活性スコア（ＰＡＳ）を有する対象の割合を示す。

【図19】４週目の、睡眠障害ＮＲＳのベースラインからの変化パーセンテージを示す。

【図20】４週目の、睡眠障害ＮＲＳの変化パーセンテージを示す。

【発明を実施するための形態】

【0024】

詳細な説明
本開示に従う実施形態は、以下により十分に記載される。しかしながら、本開示の態様は、異なる形態で具体化されてもよく、本明細書に明記される実施形態に限定されるものと解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底的かつ完全であり、本発明の範囲を当業者に十分に伝えるように提供される。本明細書の記載において使用される用語は、特定の実施形態を記載するためのものに過ぎず、限定することは意図されない。

【0025】

別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての用語（技術用語および科学用語を含む）は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。一般的に使用される辞書で定義されるものなどの用語は、本出願の文脈および関連技術におけるそれらの意味と一致する意味を有するものと解釈されるべきであり、その旨が本明細書で明確に定義されない限り、理想的または過度に正式な意味で解釈されるべきではないこともさらに理解される。そのような用語は、以下に明示的には定義されないが、それらの一般的な意味に従って解釈されるべきである。

【0026】

本明細書の記載において使用される用語は、特定の実施形態を記載するためのものであるに過ぎず、本明細書を限定することは意図されない。本明細書で言及される全ての出版物、特許出願、特許、および他の参考文献の全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。

【0027】

別段文脈が示さない限り、本明細書に記載の本発明の様々な特徴が任意の組み合わせで使用され得ることが、具体的に意図される。さらに、本開示はまた、いくつかの実施形態では、本明細書に明記される任意の特徴または特徴の組み合わせが、除外または省略され得ることも企図する。説明すると、本明細書が、ある複合体が構成要素Ａ、Ｂ、およびＣを含むと述べる場合、Ａ、Ｂ、もしくはＣのいずれか、またはそれらの組み合わせが、単独または任意の組み合わせで省略され、否認され得ることが具体的に意図される。

【0028】

別段明示的に示されない限り、全ての特定の実施形態、特徴、および用語は、列挙される実施形態、特徴、または用語、およびそれらの生物学的等価物を含むことを意図する。

【0029】

定義
本明細書で使用される場合、単数形「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」、および「ｔｈｅ（その）」は、単数形のみを指定することが明確に述べられない限り、単数形および複数形の両方を指定する。

【0030】

常に明示的に示されはしないものの、全ての数値的指定には、「約」という用語が先行することを理解されたい。「約」という用語は、包含される数が、本明細書に明記される正確な数に限定されず、本発明の範囲から逸脱することなく、実質的に列挙される数の周囲にある数を指すことが意図されることを意味する。本明細書で使用される場合、「約」は、当業者によって理解され、それが使用される文脈である程度変動する。この用語の使用が、それが使用される文脈を考慮して、当業者にとって明確ではない場合、「約」は、最大で特定の用語のプラスマイナス１５％、１０％、５％、１％、または０．１％を意味する。

【0031】

また、本明細書で使用される場合、「および／または」は、関連する列挙された項目の１つ以上のありとあらゆる可能性のある組み合わせだけでなく、代替案（「または」）で解釈される場合、欠如の組み合わせも指し、それらを包含する。

【0032】

本明細書で使用される場合、「投与する」、「投与」、「投与すること」は、（１）提供する、与える、投薬する、かつ／または処方すること（医療従事者またはその者の委任代理人のいずれかによって、あるいはその者の指導によってなど）、および（２）取り入れるか、服用するか、または消費すること（医療従事者または対象によってなど）を指す。投与は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植）による、経鼻の吸入噴霧による、腟内、直腸内、舌下、尿道（例えば、尿道坐剤）、あるいは局所投与経路（例えば、ゲル、軟膏、クリーム、エアロゾルなど）による投与を非限定的に含むものとし、各投与経路に適切な従来の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、およびビヒクルを含有する好適な投薬量単位製剤で、単独でまたは一緒に製剤化することができる。本発明は、投与経路、製剤、または投薬計画によって限定されない。

【0033】

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、ＰＮおよび／またはそう痒が「治癒した」または「治った」と見なされるか否かに関わらず、かつ全ての症状が解決されるか否かに関わらず、ＰＮ、そう痒、またはそれらの１つ以上の症状を軽減、寛解、または緩和することを含む。これらの用語はまた、ＰＮおよび／もしくはそう痒、またはそれらの１つ以上の症状の進行を低減または予防すること、ＰＮおよび／もしくはそう痒、またはそれらの１つ以上の根底にある機構を妨害または予防すること、ならびに任意の治療的および／または予防的利益を達成することも含む。

【0034】

インターロイキン３１受容体サブユニットアルファ（「ＩＬ－３１ＲＡ」、ＮＲ１０、ｇｌｍ－ｒ、およびＧＰＬとしても知られる）は、オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）とヘテロ二量体を形成し、ＩＬ－３１受容体として機能するタンパク質である。ヒト由来ＩＬ－３１ＲＡには、複数の既知のスプライシング変異体が存在し（ＷＯ００／０７５３１４）、ＮＲ１０．１は、６６２個のアミノ酸からなり、膜貫通領域を含有する。ＮＲ１０．２は、膜貫通領域を有していない、２５２個のアミノ酸からなる可溶性受容体様タンパク質である。一方、膜貫通受容体タンパク質として機能する既知のＩＬ－３１ＲＡスプライシング変異体には、ＮＲ１０．３およびＩＬ－３１ＲＡｖ３が含まれる。好ましいＩＬ－３１ＲＡ変異体には、ＮＲ１０．３（ＩＬＲＡｖ４（Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ５，７５２－６０，２００４）とも称される）およびＩＬ－３１ＲＡｖ３が含まれる。ＮＲ１０．３（ＩＬ３１ＲＡｖ４）は、６６２個のアミノ酸（ＷＯ００／０７５３１４、Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ５，７５２－６０，２００４）からなり、ＩＬ３１ＲＡｖ３は、７３２個のアミノ酸（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－１３９０１７）からなる。

【0035】

ＩＬ３１ＲＡｖ４のアミノ酸配列は、

である。

【0036】

ＩＬ３１ＲＡｖ３のアミノ酸配列は、

である。

【0037】

マウス由来ＩＬ－３１ＲＡは、アミノ酸配列、

を含むタンパク質を含む。

【0038】

カニクイザル由来ＩＬ－３１ＲＡは、アミノ酸配列、

を含むタンパク質を含む。

【0039】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、「患者」と互換的に使用され、哺乳動物、具体的にはヒト、ウマ、ウシ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、または非ヒト霊長類を示す。好ましい実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも６ヶ月にわたってＰＮと診断されている。特定の実施形態では、対象は、両側分布で身体に少なくとも２０個の小結節を有する。特定の実施形態では、対象は、上肢に痒疹病変を有し、躯幹または下肢に病変を有するかまたは有していない。特定の実施形態では、対象は、数値評価スケール（ＮＲＳ）の少なくともスコア７が割り当てられたそう痒を有する。特定の実施形態では、ＮＲＳスコアの１日の最悪強度の平均は、過去３日間にわたって少なくとも７である。他の特定の実施形態では、ＮＲＳスコアの１日の最悪強度の平均は、過去１週間にわたって少なくとも７である。

【0040】

いくつかの実施形態では、対象は、アトピー性皮膚炎を有していない。いくつかの実施形態では、対象は、疥癬、虫刺され、限局性神経皮膚炎、乾癬、ざ瘡、毛包炎、習慣性皮膚むしり症、リンパ腫様丘疹症、慢性日光過敏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、スポロトリクム症、水疱症などの、ＰＮ以外の病態から生じる慢性そう痒を有していない。いくつかの実施形態では、対象は、背痛感覚異常、腕橈骨そう痒、寄生虫妄想症、仮病などの神経障害性または心因性そう痒を有していない。

【0041】

「慢性痒疹」または（「ＣＰ」）という用語は、本明細書では、それが当該技術分野で使用されるように使用され、慢性そう痒および複数の局在性または全身性そう痒病変の存在によって定義される特徴的な疾患を意味する。慢性そう痒病態は、しばしば白っぽいまたは淡紅色の中心部ならびに色素過剰の境界部および瘢痕を有する、剥離、鱗屑化、または痂皮化したプラークおよび／または丘疹および／または小結節を特徴とする。慢性そう痒には、４つのサブタイプ、小結節型（結節性痒疹、またはPN）、一般型（丘疹性痒疹）、およびプラーク型、および臍窩型（キルレ型）が存在する。ＣＰは、痒みに対する神経感作および痒み掻破のサイクルの発症が原因で生じる。ＣＰは、皮膚科学的、全身性、神経学的、精神医学的／心身医学的、多因子性、または未確定の起源のものであり得る。ＣＰという用語は、慢性痒疹の全ての段階および徴候を含む。ＣＰの最もよく知られたサブタイプは、結節性痒疹（ＰＮ）である。Ｐｅｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ（２０１８）３２：１０５９－１０６５を参照されたい。

【0042】

「結節性痒疹」（または「ＰＮ」）は、本明細書では、それが当該技術分野で使用されるように使用され、皮膚への硬く痒いしこり（小結節）の形成を引き起こす皮膚疾患を意味する。痒み（そう痒）は、激しいものである可能性があり、出血または疼痛に至るまで掻破させてしまう。掻破は、より多くの皮膚病変の出現を引き起こし得る。痒みは、熱、発汗、または衣服による刺激によって悪化する。場合によっては、ＰＮを有する人々は、湿疹（アトピー性皮膚炎）、糖尿病、リンパ腫、ＨＩＶ感染症、重度の貧血、または腎臓疾患を含む、他の疾患の病歴を有する。ＰＮの正確な原因は、よくわかっていない。小結節は、皮膚を何らかの方法で掻破または刺激したときに形成される可能性が高いと考えられている。したがって、人が皮膚を掻破する行為が、小結節の形成を引き起こし得る。しかしながら、皮膚が最初に激しく痒くなる原因は、不明である。ＰＮを有する多くの人々は、湿疹（アトピー性皮膚炎）、他の皮膚病態、またはアレルギーの病歴を有する。結節性痒疹（ＰＮ）の主症状は、皮膚への硬く非常に痒いしこり（小結節）の形成である。小結節は、非常に小さいものから直径が約０．５インチのものまで、サイズが広範囲に及び得る。小結節は、しばしば粗く乾燥した上部を有し、数個から数百個まで、数が広範囲に及び得る。小結節は、最も一般的には、外腕、肩、および脚に形成される。小結節はまた、首および躯幹にも形成されることがあり、それらは、顔および手掌にはほとんど形成されることはない。それらは、周囲の皮膚よりも色がより明るいかまたはより暗くあり得る。小結節が治癒し始めた後には、瘢痕が生じ得る。ＰＮの症状は、いずれの年齢でも始まる可能性があるが、２０～６０歳の成人において最も一般的である。ＰＮを有する人々は、小結節の外見を非常に懸念する場合があり、皮膚の激しい痒みは、睡眠または日常活動を妨げる場合がある。これにより、ＰＮを有する人々は、ストレスおよびうつ状態を発症する可能性がある。

【0043】

「そう痒」という用語は、本明細書では、それが当該技術分野で使用されるように使用され、皮膚の痒みおよび／または痒みの感覚を指す。そう痒は、ＰＮおよび他の疾患または病態（皮膚乾燥など）によって引き起こされ得る。場合によっては、そう痒は、身体全体にわたる全身性の皮膚の痒みを伴う。場合によっては、そう痒は、腕または脚などの身体の特定の領域に局在化し得る。そう痒は、慢性または急性であり得る。そう痒の症状には、皮膚剥離、発赤、隆起、斑点、疱疹、皮膚乾燥、皮膚ひび割れ、および皮膚の皮革様または鱗屑状の手触りが含まれるが、これらに限定されない。場合によっては、そう痒は、皮膚に検出可能な変化をもたらさない。そう痒に対する行動応答には、皮膚の掻破および／または皮膚のマッサージが含まれるが、これらに限定されない。場合によっては、皮膚の掻破は、軽度から重度までの範囲の剥離をもたらし得る。場合によっては、そう痒を有する患者は、皮膚の掻破および／またはマッサージを控える。そう痒の伝統的な治療には、皮膚保湿剤、局所軟化剤、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミンなど）、副腎皮質ステロイド（ヒドロコルチゾン局所クリームなど）、反対刺激剤（ミント油、メントール、またはカンファーなど）、クロタミトン、疥癬の治療にしばしば使用される鎮痒剤、局所麻酔剤（ベンゾカイン局所クリームなど）、および光線療法が含まれるが、これらに限定されない。光線療法に使用される光線の一般的な種類は、ＵＶＢである。

【0044】

本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、例として、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭ、それらの組み合わせ、またはそれらの断片を非限定に含む、免疫グロブリンまたは免疫グロブリン様分子を集合的に指す。抗体断片は、例として、Ｆａｂ断片および単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ならびに任意の脊椎動物において、例えば、ヒト、ヤギ、ウサギ、およびマウスなどの哺乳動物ならびにサメ免疫グロブリンなどの非哺乳動物種において、免疫応答中に産生される類似の分子を非限定に含む。

【0045】

抗体構造に関して、免疫グロブリンは一般に、ジスルフィド結合によって相互接続された重（Ｈ）鎖および軽（Ｌ）鎖を有する。２種類の軽鎖、ラムダ（λ）およびカッパ（κ）が存在する。抗体分子の機能的活性を決定する５つの主要重鎖クラス（またはアイソタイプ）は、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、およびＩｇＥである。各重鎖および軽鎖は、定常領域および可変領域（領域はまた「ドメイン」としても知られる）を含有する。組み合わせて、「Ｆａｂ領域」とも呼ばれる重鎖および軽鎖可変領域は、抗原に特異的に結合する。軽鎖および重鎖可変領域は、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」とも呼ばれる３つの超可変領域によって中断される「フレームワーク」領域を含有する。フレームワーク領域およびＣＤＲの程度は、定義されている（これにより参照によって本明細書に組み込まれる、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，１９９１を参照されたい）。Ｋａｂａｔのデータベースは現在、オンラインで維持されている。異なる軽鎖または重鎖のフレームワーク領域の配列は、種内で比較的保存されている。構成物である軽鎖および重鎖の結合フレームワーク領域である、抗体のフレームワーク領域は、大部分がβ－シート立体構造をとり、ＣＤＲは、β－シート構造を接続し場合によってはその一部を形成する、ループを形成する。したがって、フレームワーク領域は、鎖間の非共有結合的相互作用によるＣＤＲの正確な配向での位置付けを提供する足場を形成するように作用する。

【0046】

ＣＤＲは主に、抗原のエピトープへの結合を担う。各鎖のＣＤＲは、典型的には、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と称され、Ｎ末端から開始して連続的に番号付けされ、また、典型的には、特定のＣＤＲが位置する鎖によって特定される。したがって、Ｖ_ＨＣＤＲ３は、それが見出される抗体の重鎖の可変ドメイン内に位置する一方で、Ｖ_ＬＣＤＲ１は、それが見出される抗体の軽鎖の可変ドメインに由来するＣＤＲ１である。ＩＬ－３１ＲＡに結合する抗体は、特定のＶ_Ｈ領域およびＶ_Ｌ領域配列、ならびに故に特定のＣＤＲ配列を有する。異なる特異性（すなわち、異なる抗原の異なる結合部位）を有する抗体は、異なるＣＤＲを有する。抗体から抗体に変動するものは、ＣＤＲであるものの、ＣＤＲ内の限られた数のアミノ酸位置のみが、抗原結合に直接関与している。ＣＤＲ内のこれらの位置は、特異性決定残基（ＳＤＲ）と呼ばれる。抗体の塩基は、免疫細胞の活性を調節する役割を果たす。この領域は、Ｆｃ断片領域（Ｆｃ）と呼ばれ、抗体のクラスに応じて２つまたは３つの定常ドメインに寄与する２つの重鎖で構成される。Ｆｃ領域は、Ｂリンパ球、濾胞樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、好中球などの、ある特定の細胞上に見出され、「Ｆｃ受容体」と呼ばれる、特定のクラスのタンパク質に結合することによって、各抗体が所与の抗原に対する適切な免疫応答を生成することを保証するように機能する。重鎖の定常ドメインは、抗体のＦｃ領域を作り上げるため、抗体の重鎖のクラスは、それらのクラス効果を決定する。抗体の重鎖には、アルファ、ガンマ、デルタ、イプシロン、およびミューが含まれ、それぞれ抗体のアイソタイプＩｇＡ、Ｇ、Ｄ、Ｅ、およびＭに相関する。これにより、異なるアイソタイプの抗体は、それらの異なるＦｃ領域が異なるタイプの受容体に結合し、それらを活性化するために、異なるクラス効果を有することが推測される。

【0047】

ヒト血清に見出される最も大量に存在する抗体アイソタイプであるＩｇＧには、４つのサブクラスが存在する。４つのサブクラス、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４は、高度に保存されている。一般には、ワールドワイドウェブ、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ４２０２６８８／を参照されたい。これらのペプチドの定常領域のアミノ酸配列は、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．（１９６８）“Ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｃ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎ ｇａｍｍａ Ｇ－ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ”ＰＮＡＳ６１（４）：１４１４－１４２１、Ｓｈｉｎｏｄａ ｅｔ ａｌ．（１９８１）“Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｃ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎ ｄｅｌｔａ ｃｈａｉｎ”ＰＮＡＳ７８（２）：７８５－７８９、およびＲｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８０）“Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ ａ ｍｏｕｓｅ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ａｌｐｈａ ｃｈａｉｎ（ＭＯＰＣ５１１）”ＰＮＡＳ７７（８）：４９０９－４９１３を参照されたい。

【0048】

治療抗体
「ネモリズマブ」は、ＩＬ－３１ＲＡに結合するヒト化モノクローナル抗体である。ネモリズマブには、以下のように注釈が付けられる。免疫グロブリンＧ２－カッパ，抗［ホモサピエンスＩＬ３１ＲＡ（インターロイキン３１受容体サブユニットアルファ）］，ヒト化モノクローナル抗体；ガンマ２重鎖（１－４４５）［ヒト化ＶＨ（ホモサピエンスＩＧＨＶ１－２＊０２（８３．７０％）－（ＩＧＨＤ）－ＩＧＨＪ５＊０１）［８．８．１４］（１－１２１）－ホモサピエンスＩＧＨＧ２＊０１（ＣＨ１ Ｃ１０＞Ｓ（１３５），Ｒ１２＞Ｋ（１３７），Ｅ１６＞Ｇ（１４１），Ｓ１７＞Ｇ（１４２）（１２２－２１９），ヒンジＣ４＞Ｓ（２２３）（２２０－２３１），ＣＨ２ Ｈ３０＞Ｑ（２６８）（２３２－３４０），ＣＨ３ Ｒ１１＞Ｑ（３５５），Ｑ９８＞Ｅ（４１９）（３４１－４４５））（１２２－４４５）］，（２２４－２１４’）－ジスルフィド（カッパ軽鎖（１’－２１４’）［ヒト化Ｖ－ＫＡＰＰＡ（ホモサピエンスＩＧＫＶ１－３９＊０１（８２．１０％）－ＩＧＫＪ４＊０１）［６．３．９］（１’－１０７’）－ホモサピエンスＩＧＫＣ＊０１（１０８’－２１４’）］を有する）；二量体（２２７－２２７”：２３０－２３０”）－ビスジスルフィド。ネモリズマブは、以下の位置にジスルフィド架橋を有する。イントラ－Ｈ（Ｃ２３－Ｃ１０４）２２－９６ １４８－２０４ ２６１－３２１ ３６７－４２５ ２２’’－９６’’ １４８’’－２０４’’ ２６１’’－３２１’’ ３６７’’－４２５’’；イントラ－Ｌ（Ｃ２３－Ｃ１０４）２３’－８８’ １３４’－１９４’ ２３’’’－８８’’’ １３４’’’－１９４’’’；インター－Ｈ－Ｌ（ｈ５－ＣＬ１２６）２２４－２１４’ ２２４’’－２１４’’’；インター－Ｈ－Ｈ（ｈ８，ｈ１１）２２７－２２７’’ ２３０－２３０’’。ネモリズマブは、以下の位置にＮ－グリコシル化部位を有する。Ｈ ＣＨ２ Ｎ８４．４：２９７，２９７’’。ネモリズマブは、Ｈ鎖Ｃ末端グリシンおよびリジンを欠く（ＣＨＳ Ｇ１＞欠失、Ｋ２＞欠失）。

【0049】

ネモリズマブ重鎖のアミノ酸配列：

【0050】

ネモリズマブ軽鎖のアミノ酸配列：

【0051】

重鎖および軽鎖配列の可変ドメインは、上記に太字で示され、ＣＤＲ配列は、下線付き／イタリック体になっている。

【0052】

ネモリズマブに対する等価の抗体には、（ｉ）ネモリズマブの重鎖配列と少なくとも５５％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を含む重鎖を有する抗体、（ｉｉ）ネモリズマブの軽鎖配列と少なくとも５５％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を含む軽鎖を有する抗体、（ｉｉｉ）ネモリズマブの可変領域配列と少なくとも５５％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を含む可変領域を有する抗体、（ｉｖ）ネモリズマブのＣＤＲ配列と少なくとも５５％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を含むＣＤＲを有する抗体、（ｖ）ネモリズマブと同じアイソフォームのＩＬ－３１ＲＡ（例えば、ＩＬ３１－ＲＡｖ３）、任意で同じエピトープのＩＬ－３１ＲＡに結合する抗体、（ｖｉ）ＩＬ－３１ＲＡを遮断または中和する抗体、（ｖｉｉ）オンコスタチンＭ受容体（ＯＳＭＲ）に結合する抗体、および（ｖｉｉｉｉ）これらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。例えば、好適な等価物には、ネモリズマブと同じまたは実質的に同様の重鎖および軽鎖アミノ酸配列を有する、免疫グロブリンまたは免疫グロブリン様分子が含まれる。追加の例示的なネモリズマブ等価物は、例えば、ＷＯ２０１０／０６４６９７に記載されている。

【0053】

ネモリズマブの等価物は、モノクローナルまたはポリクローナル抗体であり得る。ＩＬ３１－ＲＡ結合および／または中和活性を有するそのようなモノクローナル抗体は、例えば、以下の手順によって得ることができる。既知の方法によってヒトまたはマウスなどの哺乳動物から誘導される抗原ＩＬ３１－ＲＡまたはその断片を使用することによって、抗ＩＬ３１－ＲＡモノクローナル抗体を調製し、その後、そのように得られた抗ＩＬ３１－ＲＡモノクローナル抗体から、ＩＬ３１－ＲＡ結合および／または中和活性を有する抗体を選択する。具体的には、所望の抗原または所望の抗原を発現する細胞は、従来の免疫化法に従う免疫化のための感作抗原として使用される。抗ＩＬ３１－ＲＡモノクローナル抗体は、従来の細胞融合法を使用して、得られた免疫細胞を既知の親細胞と融合し、それらを従来のスクリーニング法によってモノクローナル抗体産生細胞（ハイブリドーマ）についてスクリーニングすることによって、調製することができる。免疫化されるべき動物には、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、サル、ヤギ、ロバ、ウシ、ウマ、およびブタなどの哺乳動物が含まれる。抗原は、既知の方法に従って、例えば、バキュロウイルスを使用する方法によって、既知のＩＬ３１－ＲＡ遺伝子配列を使用して調製することができる（例えば、ＷＯ９８／４６７７７）。

【0054】

ハイブリドーマは、例えば、Ｍｉｌｓｔｅｉｎら（Ｋｏｈｌｅｒ，Ｇ．ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．（１９８１）７３：３－４６）の方法に従って調製することができる。抗原の免疫原性が低い場合、抗原を、アルブミンなどの免疫原性を有する巨大分子と連結した後に、免疫化を実行してもよい。ヒトＩＬ３１－ＲＡに対する結合および／または中和活性を有するモノクローナル抗体の調製に使用される抗原は、それらがヒトＩＬ３１－ＲＡに対する結合および／または中和活性を有する抗体の調製を可能にする限り、具体的には限定されない。例えば、ヒトＩＬ３１－ＲＡにはいくつかの変異体が存在することが既知であり、それがヒトＩＬ３１－ＲＡに対する結合および／または中和活性を有する抗体の調製を可能にする限り、いずれの変異体を免疫原として使用してもよい。代替的には、同じ条件下、ＩＬ３１－ＲＡのペプチド断片、または天然のＩＬ３１－ＲＡに人工の変異が導入されているタンパク質を免疫原として使用してもよい。ヒトＩＬ３１－ＲＡ．３は、本開示におけるＩＬ３１－ＲＡに結合する活性および／またはそれを中和する活性を有する抗体を調製する上で、好ましい免疫原のうちの１つである。

【0055】

等価の抗体のＩＬ３１－ＲＡ結合活性は、当業者にとって既知の方法によって決定することができる。抗体の抗原結合活性を決定するための方法には、例えば、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）、ＥＩＡ（酵素免疫測定法）、ＲＩＡ（放射免疫測定法）、および蛍光抗体法が含まれる。例えば、酵素免疫測定法が使用される場合、精製抗体および抗体産生細胞の培養上清などの抗体含有試料を、抗原をコーティングしたプレートに添加する。アルカリホスファターゼなどの酵素で標識した二次抗体を添加し、プレートをインキュベートする。洗浄後、ｐ－ニトロフェニルリン酸などの酵素基質を添加し、吸光度を測定して、抗原結合活性を評価する。ＩＬ３１－ＲＡに対する等価の抗体の結合および／または中和活性は、例えば、ＩＬ－３１依存性細胞株の成長を抑制する効果を観察することによって測定することができる。例えば、精製マウスＩＬ－３１抗体の活性は、マウスＩＬ－３１受容体αおよびマウスＯＳＭＲ遺伝子をトランスフェクトしたＢａ／Ｆ３細胞のＩＬ－３１依存成長を評価することによって、測定することができる。

【0056】

本発明者らは、鎮痒薬が、中等度から重度のそう痒を患う患者におけるＰＮに対して、より大きな影響を有し得ると仮定した。

【0057】

いくつかの実施形態では、そう痒は、無、軽度、中等度、または重度としてスコア付けされる。「無」、「軽度」、「中等度」、および「重度」は、剥離の存在、程度、および／または強度を記載する専門用語である。当業者は、これらの用語の境界を理解する。

【0058】

いくつかの実施形態では、そう痒は、当業者にとって既知の以下の方法のうちの１つ以上に従って特徴付けられる。例えば、強度は、臨床ケアにおいて通例使用される一元的なスケールを用いて迅速に測定することができる。参照によって本明細書に組み込まれる、Ｐｅｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（２０１７）６６：３－７８を参照されたい。例えば、患者に、彼らの痒みの強度を、数値評価スケール（ＮＲＳ）を用いて０（「痒みなし」）～１０（「想像できる最悪の痒み」）で評価するように問うことができる。別の一元的なスケールである視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）は、患者に、１０ｃｍの長さの定規形スケールをマークすることによって彼らの痒みの強度を示す機会を提供する。両方のエンドポイントは、強度に対応する数でマークされ、０は、「痒みなし」を表し、１０は、「想像できる最悪の痒み」を表す。３．０点未満のＶＡＳ／ＮＲＳのスコアは一般に、軽度の痒みに関連付けられる一方で、６．９よりも高いスコアは、重度の痒みを示す。９．０超のスコアは、非常に重度の痒みを表す。口頭式評価スケール（ＶＲＳ）は、患者が徐々に上昇する形容詞（０は痒みなし、４は想像できる最悪の痒み）によって彼らの痒みの強度を説明することを可能にする、さらに一元的なスケールである。ＮＲＳ、ＶＡＳ、およびＶＲＳは、そう痒皮膚疾患または様々な起源のそう痒を有する慢性そう痒患者からなる大規模な研究において検証されている。これらの手段は、高度な再現性を有し、スケール６、７、８の間には、高い相関性が存在した。慢性そう痒は、患者の生活の質を大いに低減する可能性がある。この理由から、皮膚科学的な生活の質インデックス（ＤＬＱＩ）が、広く使用され、検証されている。ＤＬＱＩスコアは、０～３０の範囲であり、より高いスコアは、より低い生活の質を示す。治験担当医師包括評価（ＩＧＡ）スコアは、０（クリア）～５（非常に重度の疾患）の範囲であり、示される集団内の患者のパーセンテージとして提示される。本研究では、ＩＧＡスコアは、０～４の範囲である。

【0059】

薬学的組成物
本明細書では、慢性痒疹（ＣＰ）を有する対象における皮膚病変およびそう痒の治療に使用するための薬学的組成物であって、ネモリズマブまたはその等価物を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる、薬学的組成物が提供される。さらに、本開示は、活性成分としてネモリズマブまたはその等価物を含む、ＣＰの治療剤を提供する。

【0060】

いくつかの実施形態では、対象は、結節性痒疹（ＰＮ）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも約６ヶ月にわたってＰＮと診断されている。特定の実施形態では、対象は、両側分布で身体に少なくとも約２０個の小結節を有する。特定の実施形態では、対象は、上肢に痒疹病変を有し、躯幹または下肢に病変を有するかまたは有していない。特定の実施形態では、そう痒に、数値評価スケール（ＮＲＳ）の少なくともスコア７が割り当てられている。特定の実施形態では、ＮＲＳスコアの１日の最悪強度の平均は、過去３日間にわたって少なくとも７である。他の特定の実施形態では、ＮＲＳスコアの１日の最悪強度の平均は、過去１週間にわたって少なくとも７である。

【0061】

いくつかの実施形態では、対象は、アトピー性皮膚炎を有していない。いくつかの実施形態では、対象は、疥癬、虫刺され、限局性神経皮膚炎、乾癬、ざ瘡、毛包炎、習慣性皮膚むしり症、リンパ腫様丘疹症、慢性日光過敏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、スポロトリクム症、水疱症などの、ＰＮ以外の病態から生じる慢性そう痒を有していない。いくつかの実施形態では、対象は、背痛感覚異常、腕橈骨そう痒、寄生虫妄想症、仮病などの神経障害性または心因性そう痒を有していない。

【0062】

「活性成分としてネモリズマブまたはその等価物を含む」という語句は、活性成分のうちの少なくとも１つとしてネモリズマブまたはその等価物を含むことを意味し、抗体の割合を限定するものではない。加えて、本開示におけるＰＮの治療剤はまた、ネモリズマブまたはその等価物と組み合わせて、ＰＮの治療を増強する他の成分も含み得る。例えば、組成物は、１つ以上の局所副腎皮質ステロイドクリームまたは注射、皮膚の痒みを冷却および鎮静化するメントールまたはフェノールを有する軟膏、カプサイシンクリーム、経口副腎皮質ステロイド、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ならびに経口抗ヒスタミン剤を含み得る。

【0063】

本開示のネモリズマブまたはその等価物の薬学的組成物は、標準的な方法に従って製剤として調製することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＵＳＡを参照されたい）。いくつかの実施形態では、本薬学的組成物は、担体および／または添加剤を含む。いくつかの実施形態では、担体は、薬学的に許容される担体である。例えば、いくつかの実施形態では、本薬学的組成物は、１つ以上の界面活性剤（例えば、ＰＥＧおよびＴｗｅｅｎ）、賦形剤、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、香味剤、保存剤、安定剤、緩衝剤（例えば、リン酸、クエン酸、および他の有機酸）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、懸濁剤、等張化剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動性促進剤、矯味剤、軽質無水ケイ酸、ラクトース、結晶性セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、スクロース、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、ならびに無機塩を含む。いくつかの実施形態では、本薬学的組成物は、１つ以上の他の低分子量ポリペプチド、タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、および免疫グロブリンなど）、ならびにアミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、およびリジンなど）を含む。

【0064】

ネモリズマブまたはその等価物を注射用水溶液として調製する場合、ネモリズマブまたはその等価物を、例えば、生理食塩水、ブドウ糖、または他のアジュバントを含有する等張液中に溶解させてもよい。アジュバントには、例えば、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－マンノース、Ｄ－マンニトール、および塩化ナトリウムが含まれ得る。加えて、適切な可溶化剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコールおよびＰＥＧ）、ならびに非イオン性界面活性剤（ポリソルベート８０およびＨＣＯ－５０）を同時に使用してもよい。

【0065】

必要に応じて、ネモリズマブまたはその等価物を、マイクロカプセル（ヒドロキシメチルセルロース、ゼラチン、およびポリメタクリル酸メチルなどからなるマイクロカプセル）内にカプセル化し、コロイド薬物送達系（リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、およびナノカプセル）の構成要素にしてもよい（例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ１６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ”＆，Ｏｓｌｏ Ｅｄ．（１９８０）を参照されたい）。さらに、徐放性薬物を作製するための方法は、既知であり、これらを、ネモリズマブまたはその等価物に適用することができる（Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．（１９８１）１５，１６７－２７７、Ｌａｎｇｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．（１９８２）１２，９８－１０５、米国特許第３，７７３，９１９号、欧州特許出願（ＥＰ）第５８，４８１号、Ｓｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ（１９８３）２２，５４７－５６、ＥＰ１３３，９８８）。

【0066】

本開示の薬学的組成物は、経口または非経口のいずれかで投与することができるが、好ましくは、非経口投与される。具体的には、本薬学的組成物は、注射または経皮投与によって患者に投与される。注射には、例えば、全身または局所投与のための静脈内注射、筋肉内注射、および皮下注射が含まれる。本薬学的組成物は、炎症が抑制されるべき部位、またはそれらの部位の周囲の領域に、局所注入または筋肉内注射によって与えることができる。いくつかの実施形態では、本薬学的組成物は、１つ以上の皮膚剥離の部位、または１つ以上の皮膚剥離の部位の近位に投与される。

【0067】

投与方法は、患者の年齢および病態に従って適切に選択することができる。単回投与用量は、例えば、体重１ｋｇ当たり０．０００１～１００ｍｇの活性成分の範囲内から選択することができる。代替的には、例えば、薬剤がヒト患者に投与される場合、活性成分の用量は、０．００１～１，０００ｍｇ／体重ｋｇの範囲内から選択することができる。いくつかの実施形態では、本組成物は、例えば、約０．０１～５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ～約２．２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約３．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ～約７５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／体重ｋｇのネモリズマブまたはその等価物を含有する用量を投与するように製剤化される。好ましい実施形態では、用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態では、用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．９ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、または約１，０００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、有効量のネモリズマブまたはその等価物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇである。好ましい実施形態では、用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇである。

【0068】

治療方法
いくつかの実施形態に従うと、結節性痒疹（ＰＮ）を有する対象におけるそう痒を治療する方法であって、有効量のネモリズマブまたはその等価物を対象に投与することを含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる方法が提供される。

【0069】

いくつかの実施形態では、そう痒は、中等度から重度である。本方法のいくつかの実施形態では、対象は、少なくとも６ヶ月にわたってＰＮと診断されている。本方法の特定の実施形態では、対象は、両側分布で身体に少なくとも２０個の小結節を有する。本方法の特定の実施形態では、対象は、上肢に痒疹病変を有し、躯幹または下肢に病変を有するかまたは有していない。本方法の特定の実施形態では、そう痒に、数値評価スケール（ＮＲＳ）の少なくともスコア７が割り当てられている。本方法の特定の実施形態では、ＮＲＳスコアの１日の最悪強度の平均は、過去３日間にわたって少なくとも７である。本方法の他の特定の実施形態では、ＮＲＳスコアの１日の最悪強度の平均は、過去１週間にわたって少なくとも７である。

【0070】

本方法のいくつかの実施形態では、対象は、アトピー性皮膚炎を有していない。本方法のいくつかの実施形態では、対象は、疥癬、虫刺され、限局性神経皮膚炎、乾癬、ざ瘡、毛包炎、習慣性皮膚むしり症、リンパ腫様丘疹症、慢性日光過敏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、スポロトリクム症、水疱症などの、ＰＮ以外の病態から生じる慢性そう痒を有していない。本方法のいくつかの実施形態では、対象は、背痛感覚異常、腕橈骨そう痒、寄生虫妄想症、仮病などの神経障害性または心因性そう痒を有していない。

【0071】

「有効量」は、ＰＮおよび／またはそう痒の少なくとも１つ以上の症状の軽減などの有益または所望の結果をもたらすのに十分な量である。本明細書で使用される場合、有効量はまた、ＡＤおよび／もしくはそう痒の発症を遅延させるか、ＰＮおよび／もしくはそう痒の症状の経過（例えば、睡眠効率）を変化させるか、またはＰＮおよび／もしくはそう痒の症状を反転させるのに十分な量も含む。したがって、正確な「有効量」を特定することは可能ではない。しかしながら、任意の所与の症例について、当業者は、通例の実験方法のみを使用して、適切な「有効量」を決定することができる。

【0072】

有効量は、１つ以上の投与、適用、または投薬で投与することができる。そのような送達は、個々の投薬量単位が使用されるべき期間、治療剤の生物学的利用率、投与経路などを含む、いくつかの変数に依存する。しかしながら、任意の特定の対象のための本開示の治療剤の特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、対象の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事、投与時間、排泄速度、薬物併用、ならびに治療されている特定の障害の重症度および投与形態を含む、様々な因子に依存することが理解される。治療投薬量は一般に、安全性および有効性を最適化するように用量設定され得る。投薬量は、医師により決定され、必要に応じて観察される治療効果に適合するように調節され得る。典型的には、インビトロおよび／またはインビボ試験による投薬量効果の関係性が、最初に患者投与のための適切な用量についての有用なガイダンスを提供することができる。一般に、インビトロで有効であることが見出されている濃度と釣り合った血清レベルを達成するのに有効な量の化合物の投与が望まれる。これらのパラメータの決定は、十分に当該技術分野の範囲内である。これらの考慮ならびに有効な製剤および投与手順は、当該技術分野で周知であり、標準的なテキストに記載されている。

【0073】

ＣＰおよびＰＮを治療するための投薬量レジメンは、平坦投薬（すなわち、同じ用量を所定の間隔で繰り返し投与すること）を含んでも、負荷用量（すなわち、後続する連続用量よりも高いかまたはそれとは異なる初期用量を投与すること）を含んでもよい。いずれの種類の投薬レジメンのためにも、有効用量は、局所、非経口、皮下、真皮下、皮内、または筋肉内投与することができる。

【0074】

いくつかの実施形態では、負荷用量および後続する連続用量は、同じ経路（例えば、皮下）を介して投与することができる一方で、いくつかの実施形態では、負荷用量および後続する連続用量は、異なる経路（例えば、それぞれ非経口および皮下）を介して投与することができる。いくつかの実施形態では、負荷用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、またはそれ以上であってもよい。いくつかの実施形態では、負荷用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、またはそれ以上であってもよい。いくつかの実施形態では、負荷用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．９ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、または約１，０００ｍｇ／ｋｇであってもよい。いくつかの実施形態では、負荷用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．３ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、２．９ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、または１，０００ｍｇ／ｋｇであってもよい。いくつかの実施形態では、負荷用量は、単回注射として投与される。いくつかの実施形態では、負荷用量は、複数回注射として投与され、これは、同時に投与されても、定義される間隔を空けて投与されてもよい。

【0075】

負荷用量レジメンの後続する連続用量は一般に、負荷用量よりも低い。例えば、いくつかの実施形態では、投薬レジメンは、６０ｍｇの負荷用量および３０ｍｇの連続用量を含んでもよく、これは、例えば、４週間に１回の定義される間隔で投与することができる。いくつかの実施形態では、投薬レジメンの連続用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、またはそれ以上であってもよい。いくつかの実施形態では、連続用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、またはそれ以上であってもよい。いくつかの実施形態では、連続用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．９ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、または約１，０００ｍｇ／ｋｇであってもよい。いくつかの実施形態では、連続用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．３ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、２．９ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、または１，０００ｍｇ／ｋｇであってもよい。

【0076】

負荷用量レジメンのために、第１の連続用量は、初期負荷用量の１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、または１０週間後に投与することができる。いくつかの実施形態では、第１の連続用量は、初期負荷用量の４週間後に投与される。いくつかの実施形態では、後続する連続用量は、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、または１０週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、連続用量には、４週間の間隔が空けられる（すなわち、ネモリズマブまたはその等価物は、４週間に１回投与される）。

【0077】

いくつかの実施形態では、対象に投与されるネモリズマブまたはその等価物の用量は、０．００１～１，０００ｍｇ／対象の体重ｋｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、用量は、約０．０１～５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ～約２．２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約３．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ～約７５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／体重ｋｇのネモリズマブまたはその等価物の範囲である。好ましい実施形態では、用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態では、用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．９ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、または約１，０００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇである。好ましい実施形態では、用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇである。

【0078】

いくつかの実施形態では、対象に投与されるネモリズマブまたはその等価物の用量は、１～１００ｍｇ、２５～７５ｍｇ、３０～６０ｍｇ、４０～８０ｍｇ、２０～８０ｍｇ、１～２５ｍｇ、１～５０ｍｇ、１０～９０ｍｇ、１５～８５ｍｇの範囲内、またはそれらの間の範囲である。いくつかの実施形態では、用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、またはそれ以上であってもよい。いくつかの実施形態では、用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、またはそれ以上であってもよい。

【0079】

特定の実施形態では、約６０ｍｇの負荷用量のネモリズマブまたはその等価物が、それを必要とする対象に投与され、その後に約３０ｍｇの後続する連続用量のネモリズマブまたはその等価物が、４週間に１回で続いてもよい。

【0080】

本方法のいくつかの実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物は、局所または非経口経路によって投与される。本方法のいくつかの実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物は、皮下投与される。いくつかの実施形態では、用量は、皮下投与されるか、または１つ以上の小結節の部位の近位に投与される。

【0081】

いくつかの実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物は、毎日、１日おき、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、１２週間に１回、１年に２回、１年に１回、および／あるいはアトピー性皮膚炎またはそう痒（例えば、ＣＰもしくはＰＮ）の症状の外見に基づいて必要に応じて投与される。好ましい実施形態では、ネモリズマブまたはその等価物は、４週間に１回または８週間に１回投与される。

【0082】

いくつかの実施形態では、治療期間は、約１日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約２４週間、約３０週間、約３６週間、約４０週間、約４８週間、約５０週間、約１年間、約２年間、約３年間、約４年間、約５年間、あるいはアトピー性皮膚炎またはそう痒（例えば、ＣＰもしくはＰＮ）の症状の外見に基づいて必要に応じてである。好ましい実施形態では、治療期間は、約１２週間～約２４週間、約１２～約３６週間、約１２～約４８週間、または約２４～約３６週間である。

【0083】

いくつかの実施形態に従うと、結節性痒疹（ＰＮ）を有する対象におけるそう痒の治療のための薬物の製造におけるネモリズマブまたはその等価物の使用が、提供される。

【0084】

本使用のいくつかの実施形態では、そう痒は、中等度から重度である。本使用のいくつかの実施形態では、対象は、少なくとも６ヶ月にわたってＰＮと診断されている。本使用の特定の実施形態では、対象は、両側分布で身体に少なくとも２０個の小結節を有する。本使用の特定の実施形態では、対象は、上肢に痒疹病変を有し、躯幹または下肢に病変を有するかまたは有していない。本方法の特定の実施形態では、そう痒に、数値評価スケール（ＮＲＳ）の少なくともスコア７が割り当てられている。本使用の特定の実施形態では、ＮＲＳスコアの１日の最悪強度の平均は、過去３日間にわたって少なくとも７である。本使用の他の特定の実施形態では、ＮＲＳスコアの１日の最悪強度の平均は、過去１週間にわたって少なくとも７である。

【0085】

本使用のいくつかの実施形態では、対象は、アトピー性皮膚炎を有していない。本使用のいくつかの実施形態では、対象は、疥癬、虫刺され、限局性神経皮膚炎、乾癬、ざ瘡、毛包炎、習慣性皮膚むしり症、リンパ腫様丘疹症、慢性日光過敏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、スポロトリクム症、水疱症などの、ＰＮ以外の病態から生じる慢性そう痒を有していない。本使用のいくつかの実施形態では、対象は、背痛感覚異常、腕橈骨そう痒、寄生虫妄想症、仮病などの神経障害性または心因性そう痒を有していない。

【実施例】

【0086】

実施例１ ＰＮ患者のそう痒の治療におけるネモリズマブの有効性を決定する
多施設（ＥＵおよび米国の２０箇所）、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間研究を、アトピーのバックグラウンドで層別化した２群（１群当たり３５人）の約７０人の無作為化した患者を含めて実行した。登録した患者は、０．５ｍｇ／ｋｇの用量の皮下へのネモリズマブまたはプラセボを、４週間に１回受けた。患者は、以下の基準に基づいて選択した。

【0087】

組み入れ基準：
１．スクリーニング時に少なくとも１８歳の男性または女性。

【0088】

２．以下を有する、少なくとも６ヶ月にわたるＰＮの臨床診断。（ａ）躯幹または下肢に病変を有するかまたは有していない、上肢の痒疹病変、および（ｂ）両側分布で全身に少なくとも２０個の小結節。

【0089】

３．数値評価スケール（ＮＲＳ）で重度のそう痒。ＮＲＳは、スクリーニング訪問およびベースライン訪問の両方によって決定する。スクリーニング訪問：ＮＲＳスコアの１日の最悪強度の平均が、過去３日間にわたって７以上である。ベースライン訪問：ＮＲＳスコアの１日の最悪強度の平均が、過去１週間にわたって７以上である。

【0090】

４．女性の対象は、以下の基準のうちの１つを満たさなくてはならない。（ａ）妊娠の可能性がない女性の対象（閉経後、すなわち、いかなる他の医学的理由も有していない、スクリーニング前の１年間にわたる月経の不在、子宮摘出、または両側卵巣摘出）、（ｂ）絶対禁欲（対象の好ましい通常の生活習慣に一致する場合）、または臨床試験全体を通して、および最終研究薬の投与後１２０日間にわたって有効な避妊方法の使用に同意する、妊娠の可能性がある女性の対象。

【0091】

以下の病態を有する患者は、除外する。

【0092】

除外基準：
１．疥癬、虫刺され、限局性神経皮膚炎、乾癬、ざ瘡、毛包炎、習慣性皮膚むしり症、リンパ腫様丘疹症、慢性日光過敏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、スポロトリクム症、水疱症などの、ＰＮ以外の別の病態から生じる慢性そう痒。

【0093】

２．痒疹の一側病変（例えば、一方の腕のみの罹患）。

【0094】

３．ベースライン訪問前１週間以内の皮膚細菌感染症またはウイルス感染症。

【0095】

４．それぞれスクリーニング／ベースライン訪問時に完全に解決していない限り、ベースライン訪問前１週間以内、またはベースライン期間中の、経口もしくは非経口の抗生物質、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、または抗真菌剤を用いた治療を必要とする感染症。

【0096】

５．臨床試験結果の解釈を妨げ得る、かつ／またはスクリーニングもしくはベースライン時の治験担当医師の判断により、対象を有意なリスクにさらし得る、あらゆる制御されない疾患もしくは重篤な疾患、またはあらゆる医学的もしくは外科的病態（例えば、固形がん、ＡＩＤＳ、重篤な心疾患もしくは制御されない心疾患）。

【0097】

即時の療法を必要とする、あらゆる活性皮膚疾患。

【0098】

７．活性アトピー性皮膚炎、またはアトピー性皮膚炎の再発性紅斑が既知であること。

【0099】

８．神経障害性および心因性そう痒（背痛感覚異常、腕橈骨そう痒、寄生虫妄想症、仮病）。

【0100】

９．スクリーニング訪問時の、陽性の、血清学結果、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）もしくはＢ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）、Ｃ型肝炎抗体、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体）。

【0101】

１０．スクリーニング訪問時の、以下に列挙される異常な研究室基準。３以上の正常値上限のＡＬＴ／ＡＳＴの上昇、１．５超の正常値上限のＣＰＫの上昇、１．５×１０^３／μｌ未満の好中球数、６０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２未満のクレアチニンクリアランス。

【0102】

１１．以下の病態のいずれかまたは複数を満たす、喘息の医学的病歴。（ｉ）スクリーニング訪問前の過去１２ヶ月以内に入院を必要とする喘息増悪を有した、（ｉｉ）スクリーニング訪問前の過去３ヶ月間に、喘息が良好に制御されていない（すなわち、１週間当たり２日間超の症状、１週間当たり１～３回超の夜間の覚醒状態、または通常の活動へのいくらかの妨げ）、スクリーニングまたはベースライン訪問時の予測値の８０％未満のＰＥＦ。

【0103】

１２．スクリーニング訪問時の、陽性の、クォンティフェロンに基づくＴＢ試験結果によって決定される、潜在性または活性ＴＢ。

【0104】

１３．ベースライン訪問前の特定の時間枠内に、禁止治療のいずれかを受けている。

【0105】

（表１）禁止療法

【0106】

治験担当医師によって医学的に必要であると見なされる場合、２９日目から、そう痒のレスキュー治療が研究薬に関連付けられてもよい。全ての有効性および安全性評価は、レスキュー治療の開始前に完了されるべきである。

【0107】

（表２）レスキュー療法

【0108】

エンドポイント：
研究の主要エンドポイントは、４週目でのそう痒ＮＲＳのベースライン（ＢＬ）からの低減パーセントであった。

【0109】

試験の二次エンドポイントは、ＮＲＳ、ＶＲＳ、またはＤＰＳによって特徴付けられる、最大１８週目までの毎回の訪問時の低減であった。安全性評価もまた、二次エンドポイントで実行した。痒疹の緩解を、痒疹活性スコア（ＰＡＳ）およびＩＧＡによって特徴付けた。

【0110】

ＰＮ患者の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを測定した。ＰＮ患者の薬力学的（ＰＤ）プロファイルを、患者の血液、生検、およびＤ－ｓｑｕａｍｅ試料中で測定した。ＰＮ患者の生活の質を、ＤＬＱＩによって測定した。（Ａｃｔｉｗａｔｃｈによって）アクティグラフィーを適用して、睡眠改善および掻破を評価した。ＦｏｔｏＦｉｎｄｅｒによって、選択された施設でＰＮ患者の写真を撮影した。

【0111】

臨床研究の結果を、以下の表に提示する。

【0112】

（表３）人口動態およびベースライン特徴

注記：パーセンテージは、それぞれの治療群において非欠損値を有する対象の数に基づく。

【0113】

表３に示されるように、この研究におけるプラセボ群およびネモリズマブ治療群は、性別、人種、年齢、および体重において同等の構成を提示した。

【0114】

（表４）ベースライン臨床疾患特徴

【0115】

表４に示されるように、この研究におけるプラセボ群およびネモリズマブ治療群は、全身の小結節の数、１週間のピーク値評価スケール（ＮＲＳ）スコア、１週間の平均そう痒ＮＲＳスコア、および治験担当医師包括評価（ＩＧＡ）スコアによって測定される、同等のそう痒のベースラインレベルを提示した。

【0116】

（表５）レスキュー薬物療法の発生率

【0117】

表５に示されるように、プラセボ群は、局所レスキュー薬物療法および全身レスキュー薬物療法の、より多くの発生率を有する。

【0118】

有効性結果を、図２～１５に示す。具体的には、主要エンドポイントにおいて、１週間の平均ピークそう痒ＮＲＳのベースラインからの変化パーセンテージによって示されるように、ネモリズマブ治療は、４週目にそう痒を有意に低減した（図２）。したがって、０．５ｍｇ／ｋｇの投薬量でのネモリズマブ治療は、プラセボよりも優れている（４週目で－３８％、９５％ＣＩ＝［－５１％、－２５％］、および統計的に有意（ｐ＜０．００１）。

【0119】

二次エンドポイントにおいて、ネモリズマブ治療群は、ピークそう痒ＮＲＳの変化パーセンテージ（図３）および絶対変化（図４）の両方によって証明されるように、１８週間の研究全体を通して一貫してそう痒のより大きな低減を示し、結果は、統計的に有意であった（ｐ＜０．００１）。同じ結果が、アトピー性皮膚炎を有するかまたは有していない患者においても観察された（図５および６）。

【0120】

治験担当医師包括評価（ＩＧＡ）スコアは、０（クリア）～４（重度の疾患）の範囲であり、示される集団内の患者のパーセンテージとして提示される。プラセボ群と比較して、はるかに高いパーセンテージのネモリズマブで治療した患者が、ＩＧＡ成功（ＩＧＡ０／１）を達成した（図７）。加えて、ＩＧＡ分布は、ネモリズマブ治療群が、一貫してプラセボ群よりも高いパーセンテージのより低いＩＧＡを有する患者を有することを示す（図８）。これらの発見は、１２週目および１８週目において統計的に有意である（ｐ＜０．０５）。

【0121】

口頭式評価スケール（ＶＲＳ）は、患者が徐々に上昇する形容詞（１＝痒みなし、および４＝非常に重度の痒み）によって彼らの痒みの強度を説明することを可能にする、一元的なスケールである。換言すると、ネモリズマブ治療群は、一貫してより高い負の値の変化パーセンテージを示し、これは、プラセボ群と比較して、１８週間の研究全体を通したより大きな痒みの低減と解釈される（図９）。結果は、統計的に有意である（ｐ＜０．００１）。

【0122】

皮膚科学的な生活の質インデックス（ＤＬＱＩ）スコアは、０～３０の範囲であり、より高いスコアは、より低い生活の質を示す。図１０に示されるように、４週目および１２週目の両方において、ネモリズマブ治療群は、プラセボ群と比較して、より高いパーセンテージの、４以上のＤＬＱＩで評価する応答者を有する。図１１に示されるように、ＤＬＱＩのベースラインからの変化は、４週目ではネモリズマブを支持して統計的に有意である（ｐ＜０．０１）が、１２週目ではこの限りではない。

【0123】

代表的な患者の全身画像を撮影した。図１２～１４に示されるように、ネモリズマブ治療は、１６週間後に患者の身体の小結節の数を有意に低減した。

【0124】

予備安全性結果
表６および７に示されるように、ネモリズマブ治療群およびプラセボ群は、同等の数の、全ての原因による治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、および同等の発生率の、全ての原因による器官別大分類（ＳＯＣ）によるＴＥＡＥを示す。全体的に見て、ネモリズマブは、耐容性が良かった。

【0125】

（表６）安全性－全ての原因による治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の全体的な要約

【0126】

（表７）器官別大分類（ＳＯＣ）によるＴＥＡＥの発生率（＞５％）、全ての原因

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【配列表】

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