特許 7410954 ネクローシス阻害剤としてのヘテロアリール化合物、それを用いた組成物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-12-26

(45)【発行日】2024-01-10

(54)【発明の名称】ネクローシス阻害剤としてのヘテロアリール化合物、それを用いた組成物及び方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 417/14 20060101AFI20231227BHJP

   A61K 31/4365 20060101ALI20231227BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20231227BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20231227BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20231227BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20231227BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20231227BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231227BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20231227BHJP

   C07D 495/04 20060101ALI20231227BHJP

   C07D 513/04 20060101ALI20231227BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20231227BHJP

【ＦＩ】

C07D417/14 CSP

A61K31/4365

A61K31/437

A61K31/4709

A61P3/00

A61P25/00

A61P29/00

A61P35/00

C07D471/04 104Z

C07D471/04 106C

C07D471/04 107Z

C07D495/04 105A

C07D513/04 301

C07D519/00 301

C07D519/00 311

【請求項の数】 53

(21)【出願番号】P 2021540061

(86)(22)【出願日】2020-01-11

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-03-11

(86)【国際出願番号】 US2020013258

(87)【国際公開番号】W WO2020146858

(87)【国際公開日】2020-07-16

【審査請求日】2022-10-24

(31)【優先権主張番号】201910026967.X

(32)【優先日】2019-01-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】518445595

【氏名又は名称】ヂャン， シャオフー

(73)【特許権者】

【識別番号】521542487

【氏名又は名称】アクロ バイオサイエンス （エイチケー） リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000914

【氏名又は名称】弁理士法人ＷｉｓｅＰｌｕｓ

(72)【発明者】

【氏名】ヂャン， シャオフー

(72)【発明者】

【氏名】フー， スーダン

(72)【発明者】

【氏名】マー， ハイクォ

【審査官】藤代 亮

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１３－５０２４２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】REGISTRY（STN）[online]，[検索日 2023.09.20]，2012年，CAS Registry Number: 1414839-97-6

【文献】REGISTRY（STN）[online]，[検索日 2023.09.20]，2012年，CAS Registry Number: 1414839-88-5

【文献】REGISTRY（STN）[online]，[検索日 2023.09.20]，2012年，CAS Registry Number: 1414839-76-1

【文献】REGISTRY（STN）[online]，[検索日 2023.09.20]，2012年，CAS Registry Number: 1414839-62-5

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４１７／１４

Ａ６１Ｋ ３１／４３６５

Ａ６１Ｋ ３１／４３７

Ａ６１Ｋ ３１／４７０９

Ａ６１Ｐ ３／００

Ａ６１Ｐ ２５／００

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ｃ０７Ｄ ４９５／０４

Ｃ０７Ｄ ５１３／０４

Ｃ０７Ｄ ５１９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、共結晶、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩。

【化1】

（式中、
Ａ_１、Ａ_２及びＡ_３は独立してＮ又はＣＲ_２であり、
Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３は独立してＮ又はＣＲ_３であり、
Ｇ_１及びＧ_２は独立してＮ又はＣであり、
Ｖ_１及びＶ_２は独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_４又はＣＲ_４であり、
Ｗ_１はＶ _３ 又はＶ _４－Ｖ _５ であり、Ｖ_３ はＣＲ _５ であり、Ｖ_４及びＶ_５は独立してＮ、Ｏ、Ｓ又はＣＲ_５であって、Ｖ _４ 及びＶ _５ の一方はＣＲ _５ であり、Ｖ_４はＶ_１と結合し、Ｖ_５はＶ_２と結合し、
Ｗ_２はＶ_６又はＶ_７＝Ｖ_８であり、Ｖ_６、Ｖ_７、及びＶ_８は独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_６又はＣＲ_６であり、Ｖ_７はＺと結合し、Ｖ_８はＹと結合し、
ＹはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、ＮＲ_６又はＣＲ_６であり、
ＺはＣ又はＮであり、ＺがＮである場合、Ｖ_６とＹはＮＲ_６ではなく、
Ｌは化学結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_１１又はＣＲ_１１Ｒ_１２であり、
Ｒ_１は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_６－１２スピロ環、フェニル、１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、１～３個のヘテロ原子を有する３～８員複素環基又は１～３個のヘテロ原子を有する６～１２員スピロ複素環基であり、それらはいずれも非置換であるか、又は１～３個のＲ_９基により置換されており、各ヘテロ原子は独立してＮ、Ｏ又はＳであり、
各Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_６は独立して、Ｈ、重水素、ハライド、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_１－６アルキルチオ、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル、１～３個のヘテロ原子を有する３～８員複素環基、フェニル、又は１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールからなる群より選ばれ、前記Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_１－６アルキルチオ、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル、３～８員複素環基、フェニル、及び５～６員ヘテロアリールはそれぞれ非置換であるか、又は１～３個の、重水素、ハライド、Ｃ_１－３アルキル若しくはＣ_１－３アルコキシにより置換されており、各ヘテロ原子は独立してＮ、Ｏ又はＳであり、
Ｒ_５ はＮＲ_７Ｒ_８であり、
Ｒ_７は水素原子、Ｃ_１－６アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルであり、
Ｒ_８ はＣ（＝Ｏ）Ｒ_１０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１０Ｒ_１１ 又はＣ（＝Ｏ）ＯＲ _１０ であり、
Ｒ_９は、Ｈ、重水素、ハライド、－ＯＨ、オキシ、－ＣＮ、アミノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル又はＣ_１－６アルコキシであり、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、及びＣ_１－６アルコキシはそれぞれ非置換であるか、又は重水素、ハライド及びＣ_１－３アルキルからなる群より選ばれる１～３基により置換されており、
Ｒ_１０、及びＲ_１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル、１～３個のヘテロ原子を有する３～６員複素環基、又は１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル、３～６員複素環基及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又は重水素、ハライド、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＦ_３、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル及び１～３個のヘテロ原子を有する５～６員複素環基からなる群より選ばれる１～３基により置換されており、各ヘテロ原子は、独立してＮ、Ｏ又はＳであり、
あるいは、Ｒ_１０及びＲ_１３はそれらに結合したＮ原子と共に４～６員環を形成し、
あるいは、Ｒ_１０及びＲ_４はそれらに結合した隣接する原子と共に５～６員環を形成し、
Ｒ_１１及びＲ_１２は独立して、Ｈ、ハライド、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルキル又はＣ_１－６アルコキシである。）

【請求項2】

Ｌは化学結合、ＣＨ_２、Ｏ又はＮＨである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

部分基

【化2】

は、下記基からなる群より選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物。

【化3】

【請求項4】

部分基

【化4】

は、下記基からなる群より選ばれ、

【化5】

前記部分基

【化6】

は、非置換であるか又は１若しくは３個のＲ_１４基より置換されており、
前記Ｒ_１４は独立して重水素、ハライド、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルチオ、Ｃ_３－６シクロアルキル又はＣ_１－６アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項5】

前記Ｒ_１は、下記基からなる群より選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物。

【化7】

【請求項6】

前記Ｒ_８は、下記基からなる群より選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物。

【化8】

【請求項7】

下記化合物からなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物。

【化9】

【化10】

【請求項8】

部分基

【化11】

は、下記基からなる群より選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物。

【化12】

【請求項9】

部分基

【化13】

は、下記基からなる群より選ばれ、

【化14】

前記部分基

【化15】

は、非置換であるか又は１若しくは３個のＲ_１４基により置換されており、
前記Ｒ_１４は独立して重水素、ハライド、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルチオ、Ｃ_３－６シクロアルキル又はＣ_１－６アルキルである、請求項１～３のいずれかに記載の化合物。

【請求項10】

前記Ｒ_１は、下記基からなる群より選ばれる、請求項１～４のいずれかに記載の化合物。

【化16】

【請求項11】

前記Ｒ_８は、下記基からなる群より選ばれる、請求項１～５のいずかに記載の化合物。

【化17】

【請求項12】

前記Ａ_１、Ａ_２及びＡ_３の少なくとも１つはＮである、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

前記Ａ_１はＮである、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

前記Ａ_２及びＡ_３はＣＨである、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

前記Ｇ_１及びＧ_２はＣであり、Ｖ_１はＳであり、ＷはＣＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｖ_２はＮである、請求項１３に記載の化合物。

【請求項16】

前記Ａ_２及びＡ_３はＣＨであり、Ｇ_１及びＧ_２はＣであり、Ｖ_１はＳであり、ＷはＣＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｖ_２はＮである、請求項１３に記載の化合物。

【請求項17】

前記Ｒ_１は、下記基からなる群より選ばれる、請求項１２～１６のいずれかに記載の化合物。

【化18】

【請求項18】

前記Ｒ_８は、下記基からなる群より選ばれる、請求項１２～１７のいずかに記載の化合物。

【化19】

【請求項19】

前記ＬはＯ、ＣＨ_２又はＮＨであり、かつ、
前記Ｒ_１は、下記基からなる群より選ばれる、請求項２に記載の化合物。

【化20】

【請求項20】

前記Ａ_１、Ａ_２及びＡ_３の少なくとも１つはＮである、請求項１又は１９に記載の化合物。

【請求項21】

前記Ａ_１はＮである、請求項２０に記載の化合物。

【請求項22】

前記Ａ_２及びＡ_３はＣＨである、請求項２１に記載の化合物。

【請求項23】

前記Ｇ_１及びＧ_２はＣであり、Ｖ_１はＳであり、ＷはＣＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｖ_２はＮである、請求項２１に記載の化合物。

【請求項24】

前記Ａ_２及びＡ_３はＣＨであり、Ｇ_１及びＧ_２はＣであり、Ｖ_１はＳであり、ＷはＣＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｖ_２はＮである、請求項２１に記載の化合物。

【請求項25】

前記Ｒ_８は、下記基からなる群より選ばれる、請求項２０～２４のいずれかに記載の化合物。

【化21】

【請求項26】

治療有効量の請求項１～２５のいずれかに記載の化合物、又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、共結晶、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤又は賦形剤から選ばれる少なくとも１種の成分とを含む医薬組成物。

【請求項27】

治療有効量の少なくとも１の請求項１～２５のいずれかに記載の化合物又は請求項２６に記載の医薬組成物を非ヒト哺乳類に投与することを含む、ネクローシス関連疾患に苦しむ非ヒト哺乳類におけるネクローシス関連疾患の治療又は予防方法であって、前記ネクローシス関連疾患は、全身性炎症反応疾患、腫瘍、癌、代謝性疾患又は神経変性疾患である、ネクローシス関連疾患の治療又は予防方法。

【請求項28】

下記式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、共結晶、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩を含むネクローシス阻害剤。

【化22】

（式中、
Ａ _１ 、Ａ _２ 及びＡ _３ は独立してＮ又はＣＲ _２ であり、
Ｘ _１ 、Ｘ _２ 及びＸ _３ は独立してＮ又はＣＲ _３ であり、
Ｇ _１ 及びＧ _２ は独立してＮ又はＣであり、
Ｖ _１ 及びＶ _２ は独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ _４ 又はＣＲ _４ であり、
Ｗ _１ はＶ _３ 、Ｖ _４ －Ｖ _５ 又はＶ _４ ＝Ｖ _５ であり、Ｖ _３ 、Ｖ _４ 及びＶ _５ は独立してＮ、Ｏ、Ｓ又はＣＲ _５ であり、Ｖ _４ はＶ _１ と結合し、Ｖ _５ はＶ _２ と結合し、
Ｗ _２ はＶ _６ 又はＶ _７ ＝Ｖ _８ であり、Ｖ _６ 、Ｖ _７ 、及びＶ _８ は独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ _６ 又はＣＲ _６ であり、Ｖ _７ はＺと結合し、Ｖ _８ はＹと結合し、
ＹはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ） _２ 、ＮＲ _６ 又はＣＲ _６ であり、
ＺはＣ又はＮであり、ＺがＮである場合、Ｖ _６ とＹはＮＲ _６ ではなく、
Ｌは化学結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ _１１ 又はＣＲ _１１ Ｒ _１２ であり、
Ｒ _１ は、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _３－８ シクロアルキル、Ｃ _６－１２ スピロ環、フェニル、１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、１～３個のヘテロ原子を有する３～８員複素環基又は１～３個のヘテロ原子を有する６～１２員スピロ複素環基であり、それらはいずれも非置換であるか、又は１～３個のＲ _９ 基により置換されており、各ヘテロ原子は独立してＮ、Ｏ又はＳであり、
各Ｒ _２ 、Ｒ _３ 、Ｒ _４ 、及びＲ _６ は独立して、Ｈ、重水素、ハライド、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ、Ｃ _１－６ アルコキシ、Ｃ _１－６ アルキルアミノ、Ｃ _１－６ アルキルチオ、Ｃ _３－６ シクロアルキル、Ｃ _１－６ アルキル、１～３個のヘテロ原子を有する３～８員複素環基、フェニル、又は１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールからなる群より選ばれ、前記Ｃ _１－６ アルコキシ、Ｃ _１－６ アルキルアミノ、Ｃ _１－６ アルキルチオ、Ｃ _３－６ シクロアルキル、Ｃ _１－６ アルキル、３～８員複素環基、フェニル、及び５～６員ヘテロアリールはそれぞれ非置換であるか、又は１～３個の、重水素、ハライド、Ｃ _１－３ アルキル若しくはＣ _１－３ アルコキシにより置換されており、各ヘテロ原子は独立してＮ、Ｏ又はＳであり、
Ｒ _５ はＨ、重水素、ハライド、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ _１－６ アルコキシ、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _３－６ シクロアルキル又はＮＲ _７ Ｒ _８ であり、
Ｒ _７ は水素原子、Ｃ _１－６ アルキル又はＣ _３－６ シクロアルキルであり、
Ｒ _８ は水素原子、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ _１０ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ _１０ Ｒ _１１ 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ _１０ 、Ｓ（＝Ｏ） _２ Ｒ _１０ 、Ｓ（＝Ｏ） _２ ＮＲ _１０ Ｒ _１３ 、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _３－６ シクロアルキル、Ｃ _２－６ アルケニル、フェニル、１～３個のヘテロ原子を有する３～６員複素環基、又は１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _３－６ シクロアルキル、フェニル、３～６員複素環基、及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＣＮ、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _３－６ シクロアルキル、Ｃ _１－６ アルコキシ及び１～３個のヘテロ原子を有する３～６員複素環基からなる群より選ばれる１～３基により置換されており、各ヘテロ原子は独立してＮ、Ｏ又はＳであり、
Ｒ _９ は、Ｈ、重水素、ハライド、－ＯＨ、オキシ、－ＣＮ、アミノ、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _３－６ シクロアルキル又はＣ _１－６ アルコキシであり、前記Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _３－６ シクロアルキル、及びＣ _１－６ アルコキシはそれぞれ非置換であるか、又は重水素、ハライド及びＣ _１－３ アルキルからなる群より選ばれる１～３基により置換されており、
Ｒ _１０ 、及びＲ _１３ はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _２－６ アルケニル、Ｃ _２－６ アルキニル、Ｃ _３－６ シクロアルキル、フェニル、１～３個のヘテロ原子を有する３～６員複素環基、又は１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _２－６ アルケニル、Ｃ _２－６ アルキニル、Ｃ _３－６ シクロアルキル、フェニル、３～６員複素環基及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又は重水素、ハライド、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＦ _３ 、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ アルコキシ、Ｃ _３－６ シクロアルキル及び１～３個のヘテロ原子を有する５～６員複素環基からなる群より選ばれる１～３基により置換されており、各ヘテロ原子は、独立してＮ、Ｏ又はＳであり、
あるいは、Ｒ _１０ 及びＲ _１３ はそれらに結合したＮ原子と共に４～６員環を形成し、
あるいは、Ｒ _１０ 及びＲ _４ はそれらに結合した隣接する原子と共に５～６員環を形成し、
Ｒ _１１ 及びＲ _１２ は独立して、Ｈ、ハライド、－ＯＨ、Ｃ _１－３ アルキル又はＣ _１－６ アルコキシである。）

【請求項29】

Ｌは化学結合、ＣＨ _２ 、Ｏ又はＮＨである、請求項２８に記載のネクローシス阻害剤。

【請求項30】

Ｖ _３ 及びＶ _５ は、それぞれ独立してＣＮＲ _７ Ｒ _８ である、請求項２８又は２９に記載のネクローシス阻害剤。

【請求項31】

部分基

【化23】

は、下記基からなる群より選ばれる、請求項２８又は２９に記載のネクローシス阻害剤。

【化24】

【請求項32】

部分基

【化25】

は、下記基からなる群より選ばれ、

【化26】

前記部分基

【化27】

は、非置換であるか又は１若しくは３個のＲ _１４ 基より置換されており、
前記Ｒ _１４ は独立して重水素、ハライド、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ、Ｃ _１－６ アルコキシ、Ｃ _１－６ アルキルチオ、Ｃ _３－６ シクロアルキル又はＣ _１－６ アルキルである、請求項２８又は２９に記載のネクローシス阻害剤。

【請求項33】

前記Ｒ _１ は、下記基からなる群より選ばれる、請求項２８又は２９に記載のネクローシス阻害剤。

【化28】

【請求項34】

前記Ｒ _８ は、下記基からなる群より選ばれる、請求項２８又は２９に記載のネクローシス阻害剤。

【化29】

【請求項35】

下記化合物からなる群より選ばれる、請求項２８に記載のネクローシス阻害剤。

【化30】

【化31】

【請求項36】

部分基

【化32】

は、下記基からなる群より選ばれる、請求項２８～３０のいずれかに記載のネクローシス阻害剤。

【化33】

【請求項37】

部分基

【化34】

は、下記基からなる群より選ばれ、

【化35】

前記部分基

【化36】

は、非置換であるか又は１若しくは３個のＲ _１４ 基により置換されており、
前記Ｒ _１４ は独立して重水素、ハライド、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ、Ｃ _１－６ アルコキシ、Ｃ _１－６ アルキルチオ、Ｃ _３－６ シクロアルキル又はＣ _１－６ アルキルである、請求項２８～３１のいずれかに記載のネクローシス阻害剤。

【請求項38】

前記Ｒ _１ は、下記基からなる群より選ばれる、請求項２８～３２のいずれかに記載のネクローシス阻害剤。

【化37】

【請求項39】

前記Ｒ _８ は、下記基からなる群より選ばれる、請求項２８～３３のいずかに記載のネクローシス阻害剤。

【化38】

【請求項40】

前記Ａ _１ 、Ａ _２ 及びＡ _３ の少なくとも１つはＮである、請求項２８に記載のネクローシス阻害剤。

【請求項41】

前記Ａ _１ はＮである、請求項４０に記載のネクローシス阻害剤。

【請求項42】

前記Ａ _２ 及びＡ _３ はＣＨである、請求項４１に記載のネクローシス阻害剤。

【請求項43】

前記Ｇ _１ 及びＧ _２ はＣであり、Ｖ _１ はＳであり、ＷはＣＮＲ _７ Ｒ _８ であり、Ｖ _２ はＮである、請求項４１に記載の化合物。

【請求項44】

前記Ａ _２ 及びＡ _３ はＣＨであり、Ｇ _１ 及びＧ _２ はＣであり、Ｖ _１ はＳであり、ＷはＣＮＲ _７ Ｒ _８ であり、Ｖ _２ はＮである、請求項４１に記載のネクローシス阻害剤。

【請求項45】

前記Ｒ _１ は、下記基からなる群より選ばれる、請求項４０～４４のいずれかに記載のネクローシス阻害剤。

【化39】

【請求項46】

前記Ｒ _８ は、下記基からなる群より選ばれる、請求項４０～４５のいずかに記載のネクローシス阻害剤。

【化40】

【請求項47】

前記ＬはＯ、ＣＨ _２ 又はＮＨであり、かつ、
前記Ｒ _１ は、下記基からなる群より選ばれる、請求項２９に記載のネクローシス阻害剤。

【化41】

【請求項48】

前記Ａ _１ 、Ａ _２ 及びＡ _３ の少なくとも１つはＮである、請求項２８又は４７に記載のネクローシス阻害剤。

【請求項49】

前記Ａ _１ はＮである、請求項４８に記載のネクローシス阻害剤。

【請求項50】

前記Ａ _２ 及びＡ _３ はＣＨである、請求項４９に記載のネクローシス阻害剤。

【請求項51】

前記Ｇ _１ 及びＧ _２ はＣであり、Ｖ _１ はＳであり、ＷはＣＮＲ _７ Ｒ _８ であり、Ｖ _２ はＮである、請求項４９に記載のネクローシス阻害剤。

【請求項52】

前記Ａ _２ 及びＡ _３ はＣＨであり、Ｇ _１ 及びＧ _２ はＣであり、Ｖ _１ はＳであり、ＷはＣＮＲ _７ Ｒ _８ であり、Ｖ _２ はＮである、請求項４９に記載のネクローシス阻害剤。

【請求項53】

前記Ｒ _８ は、下記基からなる群より選ばれる、請求項４８～５２のいずれかに記載のネクローシス阻害剤。

【化42】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

＜関連出願の相互参照＞
本出願は、２０１９年１月１１日に出願された中国特許出願２０１９１００２６９６７．Ｘの恩恵を主張する。これを参照により本明細書に援用する。

【0002】

＜技術分野＞
本発明は、概して、ヘテロアリール化合物に関し、より具体的には、哺乳類における炎症性疾患、腫瘍、代謝性疾患、及び、脳虚血及び脳卒中等の神経変性疾患を含む、ネクローシス媒介疾患を標的とした治療法において有用な新規なヘテロアリール化合物に関する。

【背景技術】

【0003】

細胞死にはさまざまなタイプがあり、形態学的基準によって、細胞死はアポトーシスとネクローシスとの２つのタイプに大別できる。アポトーシスは、細胞収縮、クロマチン凝縮、システインアスパラギン酸特異的プロテアーゼ（ｃｙｓｔｅｉｎｙｌ ａｓｐａｒａｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅ）又はカスパーゼ（ｃａｓｐａｓｅｓ）の活性増加、及び、細胞のアポトーシス体への制御された分解によって特徴づけられる。アポトーシスは通常、生理学的異常であるため、炎症性ではない。ネクローシスは、ホメオスタシスを維持する細胞の能力の障害から始まり、細胞膜の完全性の損傷を引き起こし続け、細胞質及び細胞小器官の膨張が起こり、最終的に細胞溶解に至ると考えられている。細胞質内容物が周囲の細胞外腔に放出されるため、ネクローシスは、通常炎症反応を引き起こす。

【0004】

ネクローシスは、初期の研究では、根底にあるシグナル伝達事象を欠いた偶発的で制御不能な細胞死と考えられていた。しかし、その後の研究では、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）等の炎症性サイトカインによって刺激されると、一部の細胞はアポトーシス経路ではなくネクローシス経路を選択することが示されている。このような細胞型には、Ｌ９２９マウス線維芽細胞およびＮＩＨ ３Ｔ３Ｎマウス線維芽細胞が含まれる。ＴＮＦ－α促進ネクローシス経路におけるＲＩＰ１／ＲＩＰ３の機能に関する最近の研究は、ネクローシスのメカニズム解明の基礎を築いた（Ｃｈｏ．Ｙ．Ｓ．ら、Ｃｅｌｌ、２００９、１３７（６）：１１１２－２３．；Ｚｈａｎｇ．Ｄ．Ｗ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００９、３２５（５９３８）：３３２－３３６．；Ｈｅ．Ｓ．ら、Ｃｅｌｌ、２００９、１３７（６）：ｌ１００－１１１１．）。

【0005】

アポトーシス経路が機能不全又は阻害されると、ネクローシス経路が活性化される。ＲＩＰ １、ｆａｓ関連デスドメイン（ＦＡＤＤ）、及びカスパーゼ－８によって形成されるリポソソーム複合体は、ＲＩＰ ３のリン酸化を促進することができる。そして、（ＭＬＫＬ） のような混合系統キナーゼにおけるＴｈｒ ３５７及びＳｅｒ ３５８のＲＩＰ ３リン酸化の際に、ＭＬＫＬはその単量体状態から活性オリゴマー状態に移行する。
オリゴマーＭＬＫＬは、ホスホイノシトール及び心筋リン脂質に結合することができ、その結果、ネクロソーム複合体は、細胞質から細胞膜又は細胞小器官膜へ移動し、膜構造における透過性チャネルを形成し、膜の完全性を破壊し、細胞死を誘導することができる。

【0006】

更に、リン酸化されたＲＩＰ３は、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＰＹＧＬ）、グルタミン酸アンモニアリガーゼ（ＧＬＵＬ）、及び、グルタミン酸デヒドロゲナーゼｌ（ＧＬＵＤ１）を含む下流の生体エネルギー酵素と相互作用でき、それらによって、それらの触媒活性を増強する。グリコーゲン分解とグルタミン分解の増強は、リン酸化グルコースとケトグルタル酸のような呼吸基質を付加的に提供し、ミトコンドリアクエン酸サイクルを加速し、最終的に活性酸素種（ＲＯＳ）の過剰生成を生じる。過剰なＲＯＳは、順に、ミトコンドリア膜透過性（ＭＭＰ）を誘発し、それによってＴＮＦ誘導プログラムネクローシスを仲介する。従って、ネクローシスの阻害は糖尿病などの代謝性疾患の治療のための潜在的標的になる可能性がある。

【0007】

プログラムネクローシスは、中枢神経系の最も重要な構成要素である神経細胞（ｎｅｕｒｏｎ）とグリア細胞の病変に関連する細胞死に関与している可能性がある。多くの研究プロジェクトは、プログラムネクローシスの阻害が神経系を保護することを示している。いくつかの研究プログラムでは、ネクローシスを逆行（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ）させて組織損傷を減らすことにより、神経系への害を軽減しようとしている。従って、ネクローシスを阻害することは、しばしば神経系損傷の治療の標的となる。例えば、虚血性脳卒中では、脳循環の損失により、局地的又は全体的な脳虚血や低酸素症を引き起こすことがある。多くの神経細胞死が、対応する神経運動機能に影響を及ぼす可能性がある。従って、神経細胞死の減少は虚血性脳卒中の治療の目的となる可能性がある。

【0008】

従って、ネクローシスに起因する上記のような疾患を改善するためには、有効なネクローシス阻害剤が必要である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本開示は、ネクローシス阻害剤としてのヘテロアリール化合物、ならびにその組成物及び用途を提供する。これらの開示されたヘテロアリール化合物、ならびにその組成物及び用途は、ネクローシスを効果的に阻害することができ、それによって、例えば、炎症、腫瘍、代謝性疾患、及び、脳虚血及び脳卒中などの神経変性疾患を含む壊死性経路関連疾患及び障害の治療における用途を見出すことができる。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本開示の態様は、下記式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、水和物、エステル、溶媒和物、共結晶、代謝物、立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩を提供する。

【化1】

（式中、
Ａ _１ 、Ａ _２ 及びＡ _３ は独立してＮ又はＣＲ _２ であり、
Ｘ _１ 、Ｘ _２ 及びＸ _３ は独立してＮ又はＣＲ _３ であり、
Ｇ _１ 及びＧ _２ は独立してＮ又はＣであり、
Ｖ _１ 及びＶ _２ は独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ _４ 又はＣＲ _４ であり、
Ｗ _１ はＶ _３ 、Ｖ _４ －Ｖ _５ 又はＶ _４ ＝Ｖ _５ であり、Ｖ _３ 、Ｖ _４ 及びＶ _５ は独立してＮ、Ｏ、Ｓ又はＣＲ _５ であり、Ｖ _４ はＶ _１ と結合し、Ｖ _５ はＶ _２ と結合し、
Ｗ _２ はＶ _６ 又はＶ _７ ＝Ｖ _８ であり、Ｖ _６ 、Ｖ _７ 、及びＶ _８ は独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ _６ 又はＣＲ _６ であり、Ｖ _７ はＺと結合し、Ｖ _８ はＹと結合し、
ＹはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ） _２ 、ＮＲ _６ 又はＣＲ _６ であり、
ＺはＣ又はＮであり、ＺがＮである場合、Ｖ _６ とＹはＮＲ _６ ではなく、
Ｌは化学結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ _１１ 又はＣＲ _１１ Ｒ _１２ であり、
Ｒ _１ は、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _３－８ シクロアルキル、Ｃ _６－１２ スピロ環、フェニル、１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、１～３個のヘテロ原子を有する３～８員複素環基又は１～３個のヘテロ原子を有する６～１２員スピロ複素環基であり、それらはいずれも非置換であるか、又は１～３個のＲ _９ 基により置換されており、各ヘテロ原子は独立してＮ、Ｏ又はＳであり、
Ｒ _２ 、Ｒ _３ 、Ｒ _４ 、及びＲ _６ はそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハライド、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ、Ｃ _１－６ アルコキシ、Ｃ _１－６ アルキルアミノ、Ｃ _１－６ アルキルチオ、Ｃ _３－６ シクロアルキル、Ｃ _１－６ アルキル、１～３個のヘテロ原子を有する３～８員複素環基、フェニル、又は１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールからなる群より選ばれ、上記Ｃ _１－６ アルコキシ、Ｃ _１－６ アルキルアミノ、Ｃ _１－６ アルキルチオ、Ｃ _３－６ シクロアルキル、Ｃ _１－６ アルキル、３～８員複素環基、フェニル、５～６員ヘテロアリールはそれぞれ非置換であるか、又は１～３個の、重水素、ハライド、Ｃ _１－３ アルキル若しくはＣ _１－３ アルコキシにより置換されており、各ヘテロ原子はそれぞれ独立してＮ、Ｏ又はＳであり、
Ｒ _５ はＨ、重水素、ハライド、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ _１－６ アルコキシ、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _３－６ シクロアルキル又はＮＲ _７ Ｒ _８ であり、
Ｒ _７ はＨ、Ｃ _１－６ アルキル又はＣ _３－６ シクロアルキルであり、
Ｒ _８ はＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ _１０ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ _１０ Ｒ _１１ 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ _１０ 、Ｓ（＝Ｏ） _２ Ｒ _１０ 、Ｓ（＝Ｏ） _２ ＮＲ _１０ Ｒ _１３ 、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _３－６ シクロアルキル、Ｃ _２－６ アルケニル、フェニル、１～３個のヘテロ原子を有する３～６員複素環基、又は１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、上記Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _３－６ シクロアルキル、フェニル、３～６員複素環基、及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又はハライド、重水素、－ＣＮ、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _３－６ シクロアルキル、Ｃ _１－６ アルコキシ、及び１～３個のヘテロ原子を有する３～６員複素環基からなる群より選ばれる１～３基により置換されており、各ヘテロ原子は独立してＮ、Ｏ又はＳであり、
Ｒ _９ はＨ、重水素、ハライド、－ＯＨ、オキシ、－ＣＮ、アミノ、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _３－６ シクロアルキル又はＣ _１－６ アルコキシであり、上記Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _３－６ シクロアルキル、及びＣ _１－６ アルコキシはそれぞれ非置換であるか、又は重水素、ハライド及びＣ _１－３ アルキルからなる群より選ばれる１～３基により置換されており、
Ｒ _１０ 及びＲ _１３ はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _２－６ アルケニル、Ｃ _２－６ アルキニル、Ｃ _３－６ シクロアルキル、フェニル、１～３個のヘテロ原子を有する３～６員複素環基、又は１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、上記Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _２－６ アルケニル、Ｃ _２－６ アルキニル、Ｃ _３－６ シクロアルキル、フェニル、３～６員複素環基及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか、又は重水素、ハライド、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＦ _３ 、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ アルコキシ、Ｃ _３－６ シクロアルキル及び１～３個のヘテロ原子を有する５～６員複素環基からなる群より選ばれる１～３基により置換されており、各ヘテロ原子は、独立してＮ、Ｏ又はＳであり、
あるいは、Ｒ _１０ 及びＲ _１３ はそれらに結合したＮ原子と共に４～６員環を形成し、
あるいは、Ｒ _１０ 及びＲ _４ はそれらに結合した隣接する原子と共に５～６員環を形成し、
Ｒ _１１ 及びＲ _１２ は独立して、Ｈ、ハライド、－ＯＨ、Ｃ _１－３ アルキル又はＣ _１－６ アルコキシである。）

【0011】

本明細書に提供される態様のいくつかの実施形態において、Ｌは化学結合、ＣＨ _２ 、Ｏ又はＮＨである。いくつかの実施形態において、Ｖ _３ 、Ｖ _５ はそれぞれ独立してＣＮＲ _７ Ｒ _８ である。いくつかの実施形態において、部分基

【化2】

は、下記基からなる群より選ばれる。

【化3】

【0012】

いくつかの実施形態において、部分基

【化4】

は、下記基からなる群より選ばれ、

【化5】

前記部分基

【化6】

は、非置換であるか又は１若しくは３個のＲ _１４ 基により置換されており、
前記Ｒ _１４ は独立して重水素、ハライド、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ、Ｃ _１－６ アルコキシ、Ｃ _１－６ アルキルチオ、Ｃ _３－６ シクロアルキル又はＣ _１－６ アルキルである。

【0013】

いくつかの実施形態において、Ｒ _１ は下記基からなる群より選ばれる。

【化7】

【0014】

いくつかの実施形態において、Ｒ _８ は、下記基からなる群より選ばれる。

【化8】

【0015】

いくつかの実施形態において、上記化合物は、下記化合物からなる群より選択される。

【化9】

【化10】

【0016】

本明細書に提供される態様のいくつかの実施形態において、部分基

【化11】

は、下記基からなる群より選ばれる。

【化12】

【0017】

本明細書に提供される態様のいくつかの実施形態において、部分基

【化13】

は、下記基からなる群より選ばれ、

【化14】

前記部分基

【化15】

は、非置換であるか又は１若しくは３個のＲ _１４ 基により置換されており、
前記Ｒ _１４ は独立して重水素、ハライド、－ＣＮ、－ＯＨ、アミノ、Ｃ _１－６ アルコキシ、Ｃ _１－６ アルキルチオ、Ｃ _３－６ シクロアルキル又はＣ _１－６ アルキルである。

【0018】

いくつかの実施形態において、Ｒ _１ は下記基からなる群より選ばれる。

【化16】

【0019】

いくつかの実施形態において、Ｒ _８ は、下記基からなる群より選ばれる。

【化17】

【0020】

本明細書に提供される態様のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）に関して、Ａ _１ 、Ａ _２ 及びＡ _３ の少なくとも１つはＮである。本明細書に提供される態様のいくつかの実施形態において、Ａ _１ はＮである。本明細書に提供される態様のいくつかの実施形態において、Ａ _２ 及びＡ _３ はＣＨである。本明細書に提供される態様のいくつかの実施形態において、Ｇ _１ 及びＧ _２ はＣであり、Ｖ _１ はＳであり、ＷはＣＮＲ _７ Ｒ _８ であり、Ｖ _２ はＮである。本明細書に提供される態様のいくつかの実施形態において、Ａ _２ 及びＡ _３ はＣＨであり、Ｇ _１ 及びＧ _２ はＣであり、Ｖ _１ はＳであり、ＷはＣＮＲ _７ Ｒ _８ であり、Ｖ _２ はＮである。

【0021】

本明細書に提供される態様のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）に関して、
ＬはＯ、ＣＨ _２ 又はＮＨであり、
Ｒ _１ は下記からなる群より選ばれる。

【化18】

本明細書に提供される態様のいくつかの実施形態において、Ａ _１ 、Ａ _２ 及びＡ _３ の少なくとも１つはＮである。本明細書に提供される態様のいくつかの実施形態において、Ａ _１ はＮである。本明細書に提供される態様のいくつかの実施形態において、Ａ _２ 及びＡ _３ はＣＨである。本明細書に提供される態様のいくつかの実施形態において、Ｇ _１ 及びＧ _２ はＣであり、Ｖ _１ はＳであり、ＷはＣＮＲ _７ Ｒ _８ であり、Ｖ _２ はＮである。本明細書に提供される態様のいくつかの実施形態において、Ａ _２ 及びＡ _３ はＣＨであり、Ｇ _１ 及びＧ _２ はＣであり、Ｖ _１ はＳであり、ＷはＣＮＲ _７ Ｒ _８ であり、Ｖ _２ はＮである。

【0022】

本発明において使用される用語「異性体」としては、例えば、立体異性体、シス－トランス異性体、互変異性体及び同位体異性体（ｉｓｏｔｐｏｍｅｒｓ又はｉｓｏｔｏｐｉｃ ｉｓｏｍｅｒｓ）等が挙げられ、同位体としては、 ^２ Ｈ、 ^３ Ｈ、 ^１１ Ｃ、 ^１３ Ｃ、 ^１４ Ｃ、 ^１５ Ｎ、 ^１７ Ｏ、 ^１８ Ｏ、 ^１８ Ｆ、 ^３２ Ｐ、 ^３５ Ｓ、 ^３６ Ｃｌ等が挙げられる。

【0023】

本開示の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくは本明細書に開示される任意の化合物、又はその立体異性体、水和物、エステル、溶媒和物、共結晶、代謝物、立体異性体若しくは互変異性体、または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバントおよび賦形剤のリストから選択される少なくとも１つの成分を含む組成物を提供する。

【0024】

本開示のさらに別の態様は、それに罹患している哺乳動物におけるネクローシス関連障害を治療または予防するための方法を提供し、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物もしくは本明細書に開示されているいずれかの化合物、またはその立体異性体、水和物、エステル、溶媒和物、共結晶、代謝物、立体異性体もしくは互変異性体、または薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を哺乳動物に投与することを含み、ここで、ネクローシス関連障害は、系統的炎症反応、腫瘍、癌、代謝性疾患または神経変性疾患である。

【0025】

本開示のさらなる態様および利点は、以下の詳細な説明から当業者には容易に明らかになるであろう。理解されるように、本開示は、他の異なる実施形態が可能であり、そのいくつかの詳細は、本開示から逸脱することなく、様々な明白な点で変更可能である。したがって、図面および説明は、本質的に例示的であり、限定的ではないとみなされるべきである。

【図面の簡単な説明】

【0026】

【図1】 図１は、実施例４２における化合物Ｃ３によるＨＴ２９細胞におけるＴＮＦ－α誘導ネクローシスの阻害を示す。

【0027】

【図2】 図２は、実施例４２における化合物Ｃ３によるＬ９２９細胞におけるＴＮＦ－α誘導ネクローシスの阻害を示す。

【発明を実施するための形態】

【0028】

詳細な説明に進む前に、以下の詳細な説明は本質的に例示に過ぎず、本発明又はその用途及び使用を限定するものではないことを理解されたい。ゆえに、本開示は、説明の便宜上、特定の例示的実施形態に示されるように図示及び説明されるが、他の様々な実施形態及び等価物並びに他の様々なシステム及び環境で実施できることが理解されよう。また、上述の背景又は以下の詳細な説明に示すいかなる理論にも拘束されるものではない。

【0029】

参照による援用
本明細書で言及した刊行物、特許及び特許出願は全て、それぞれ個々の刊行物、特許又は特許出願が具体的に及び個別に参照により援用されると提示される場合と同程度に本明細書に参照により援用される。

【0030】

発明の詳細な説明
本発明の様々な実施形態を本明細書に示し、説明しているが、これら実施形態が例示に過ぎないことは当業者には明らかであろう。当業者であれば、本発明から逸脱することなく、多くの変形、変更及び置換を行うことができる。本明細書に記載した本発明の実施形態に対する様々な代替物を用いることができることを理解されたい。

【0031】

定義
本明細書において単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上そうでないことが明らかな場合を除き、指示物の複数を含む。したがって、例えば「ａ ｍｏｌｅｃｕｌｅ（分子）」と言及した場合、該分子の複数等を含む。

【0032】

本明細書において「約」又は「ほぼ」という用語は、通常、指定した量の±１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％又は１％以内であることをいう。

【0033】

化合物は、通常、標準的な命名法を用いて本明細書に記載される。不斉中心を有する化合物の場合、（特に断りのない限り）光学異性体及びそれらの混合物が全て包含されることを理解すべきである。また、炭素炭素二重結合を有する化合物はＺ型又はＥ型であってもよく、特に断りのない限り、該化合物の全ての異性体が本発明に含まれる。化合物が様々な互変異性体で存在する場合、記載した化合物はいかなる特定の一互変異性体にも限定されず、むしろ全ての互変異性体を包含することを意図している。

【0034】

本明細書において「アルキル」という用語は、通常、直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族炭化水素をいう。アルキル基としては、炭素原子を１～８個（Ｃ _１ ～Ｃ _８ アルキル）、１～６個（Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル）、１～４個（Ｃ _１ ～Ｃ _４ アルキル）有する基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、及び３－メチルペンチルが挙げられる。いくつかの例では、アルキル基の置換基が具体的に示されている。例えば、「シアノアルキル」とは、少なくとも１個のシアノ置換基で置換されたアルキル基をいう。

【0035】

本明細書において「アルケニル」という用語は、通常、少なくとも１個の不飽和炭素炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖アルケン基をいう。アルケニル基としては、炭素原子を２～８個有するＣ _２ ～Ｃ _８ アルケニル、２～６個有するＣ _２ ～Ｃ _６ アルケニル、２～４個有するＣ _２ ～Ｃ _４ アルケニル基、例えば、エテニル、アリル又はイソプロペニルが挙げられる。本明細書において「アルキニル」という用語は、通常、少なくとも１個が三重結合である１個以上の不飽和炭素炭素結合を有する直鎖又は分岐鎖アルキン基をいう。アルキニル基としては、炭素原子を２～８個有するＣ _２ ～Ｃ _８ アルキニル、２～６個有するＣ _２ ～Ｃ _６ アルキニル、２～４個有するＣ _２ ～Ｃ _４ アルキニル基が挙げられる。

【0036】

本明細書において「シクロアルキル」という用語は、通常、全環員が炭素である１個以上の飽和環を有する基をいい、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は芳香環又は複素環を有さない。例えば、特定のシクロアルキル基として、全てが炭素である３～７環員の単環を含むＣ _３ ～Ｃ _７ シクロアルキル基が挙げられる。本明細書において「シクロアルケニル」という用語は、通常、全環員が炭素である１個以上の不飽和環を有する基をいう。

【0037】

本明細書において「アルコキシ」という用語は、通常、酸素橋を介して結合した上述のアルキル基をいう。アルコキシ基としては、炭素原子を１～６個有するＣ _１ ～Ｃ _６ アルコキシ、１～４個有するＣ _１ ～Ｃ _４ アルコキシ基が挙げられる。代表的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、２－ペントキシ、３－ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２－ヘキソキシ、３－ヘキソキシ、及び３－メチルペントキシが挙げられる。

【0038】

本明細書において「アルキルアミノ」という用語は、通常、－ＮＨ－Ｒ１又は－Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立してアルキル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキル基から選択される。）の一般構造を有する第二級又は第三級アミンをいう。このような基としては、例えば、モノ－及びジ－（Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル）アミノ基（各Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキルは同じであっても異なっていてもよい）が挙げられるが、これらに限定されない。「アルキルアミノ」という用語で用いる「アルキル」の定義が、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキル基を含む他の全てのアルキル含有基で用いられる「アルキル」の定義と異なることは明らかであろう。

【0039】

本明細書において「アルキルチオ」という用語は、通常、アルキル基で置換されたチオ基をいい、このアルキルという用語は上記した定義と同様である。

【0040】

本明細書において「ハロゲン」又は「ハライド」という用語は、通常、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素をいう。本明細書において「ハロアルキル」という用語は、通常、独立して選択された１個以上のハロゲンで置換されたアルキル基をいう（例えば、「Ｃ _１ ～Ｃ _６ ハロアルキル」基は、１～６個の炭素原子と少なくとも１個のハロゲンとを有する。）。ハロアルキル基の例としては、モノ－、ジ－又はトリ－フルオロメチル、モノ－、ジ－又はトリ－クロロメチル、モノ－、ジ－、トリ－、テトラ－又はペンタ－フルオロエチル、モノ－、ジ－、トリ－、テトラ－又はペンタ－クロロエチル、及び１，２，２，２－テトラフルオロ－１－トリフルオロメチル－エチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0041】

本明細書において「ヘテロアリール」という用語は、通常、少なくとも１個の芳香環が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族基をいう。ヘテロアリールとしては、例えば５～１２員ヘテロアリールが挙げられる。例としては、イミダゾール、フラン、フラザン、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、テトラゾール、チアゾール及びチオフェンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0042】

本明細書において「複素環」という用語は、通常、少なくとも１個の環原子が炭素であり、少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子である３～１２個の環原子を有する環構造をいう。複素環基は芳香族であっても非芳香族であってもよい。非芳香族複素環の例としてピペリジン及びオキセタンが挙げられるが、これらに限定されない。芳香族複素環の例としてチアゾール及びピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0043】

本明細書において「置換基」及び「置換された」という用語は、通常、分子部分が、例えば、水素原子を非水素原子又は基で置換する等、対象の分子内の原子に共有結合していることを意味する。例えば、環置換基は、環員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合したハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基等の基であってもよい。芳香族基の置換基は、通常、炭素環原子に共有結合している。直鎖置換基は、直鎖の鎖員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合したハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基等の基であってもよい。

【0044】

本明細書において「ビシクロヘテロアルキル」という用語は、通常、１又は２つの原子を共有し、環中のＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む二重環構造をいう。本明細書において「ビシクロヘテロアルキレン」という用語は、通常、他の２つの基に結合し得るビシクロヘテロアルキル基のジラジカルをいう。

【0045】

本明細書において「シクロアルキルアミン」という用語は、通常、環内の炭素原子に結合したアミノ基を有する環構造、又は、環の部材として窒素原子を有する環構造のいずれかをいう。

【0046】

本明細書において「シクロアルキルアミド」という用語は、通常、アミド炭素を介して環内の炭素原子に結合したアミド基を有する環構造、又はアミド窒素及びアミド炭素原子の両方が環の部材となる環構造のいずれかを指す。

【0047】

本明細書において「シクロウレア」という用語は、通常、尿素炭素および両方の尿素窒素原子が環の部材となる環構造を指す。シクロウレアの一例はオキソイミダゾリジンである。

【0048】

本明細書に開示される化合物はまた、１つ以上の原子が異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されることによって同位体標識される式（Ｉ）の全ての薬学的に許容される化合物を包含することを意味する。開示された化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、 ^２ Ｈ、 ^３ Ｈ、 ^１１ Ｃ、 ^１３ Ｃ、 ^１４ Ｃ、 ^１３ Ｎ、 ^１５ Ｎ、 ^１５ Ｏ、 ^１７ Ｏ、 ^１８ Ｏ、 ^３１ Ｐ、 ^３２ Ｐ、 ^３５ Ｓ、 ^３６ Ｃｌ、 ^１２３ Ｉ、及び、 ^１２５ Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。

【0049】

本明細書に開示された化合物はまた、開示された化合物のインビボ代謝産物を包含することを意味する。そのような生成物は、例えば、主に酵素プロセスによる、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化、及び他の生化学的変換から生じ得る。従って、開示された化合物は、哺乳動物に開示された化合物をその代謝産物を産生するのに十分な時間投与することを含む方法によって産生された化合物を含む。代謝産物は、本開示の放射性標識化合物を検出可能な用量で、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物又はヒトに投与し、代謝反応が起こるのに十分な時間を与え、尿、血液又は他の生物学的試料から代謝産物を単離することによって同定することができる。

【0050】

本明細書において「薬学的に許容される」という用語は、通常、被験体への投与に対して安全な化合物の形態をいう。例えば、遊離塩基、塩形態、溶媒和物、水和物、プロドラッグ又は式（Ｉ）の化合物の誘導体形態であって、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）のような管理当局又は規制当局によって、経口摂取又はその他の投与経路を介して哺乳動物での使用が承認されているものは、薬学的に許容される。

【0051】

式（Ｉ）の化合物に含まれるのは、薬学的に許容される遊離塩基化合物の塩形態である。本明細書において「薬学的に許容される塩」という用語は、通常、アルカリ金属塩を形成し、遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩をいい、これらは規制当局によって承認されている。塩は、イオン会合、電荷－電荷相互作用、共有結合、錯体形成、配位などから形成される。塩の性質は、それが薬学的に許容されるならば、重要ではない。

【0052】

本明細書において「溶媒和物」という用語は、通常、本開示の化合物の１つ以上の分子と１つ以上の溶媒分子とを含む凝集体をいう。溶媒は水であってもよく、その場合、溶媒和物は「水和物」であってもよい。また、溶媒は有機溶媒であってもよい。従って、本開示の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、三二水和物、三水和物、四水和物等、ならびに対応する溶媒和形態を含む、水和物として存在していてもよい。本開示の化合物は、真の溶媒和物であり得るが、他の場合には、本開示の化合物は、単に外来性水を保持するか、又は水といくつかの外来性溶媒との混合物であってもよい。

【0053】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物として化合物を投与することによって被験体を治療するために使用される。この目的のために、１つの実施形態において、上記化合物（単数又は複数）は、担体、希釈剤又はアジュバントを含む１以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせられ、適切な組成物が形成される。これは本明細書において更に詳細に記載される。

【0054】

本明細書において「賦形剤」という用語は、通常、医薬品有効成分（ＡＰＩ）以外の任意の薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント等の好適な成分をいい、典型的には製剤及び／又は投与目的で配合される。

【0055】

本明細書において「希釈剤」という用語は、通常、組成物の所望の体積又は重量を達成するために充填剤として使用される作用剤をいう。希釈剤は、単一化合物又は化合物の混合物として顆粒内の医薬組成物中に含まれていてもよい。希釈剤の例としては、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、マイクロクリスタリンセルロース、ケイ酸化マイクロクリスタリンセルロース、酢酸セルロース、デキストロース、マンニトール、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、フルクトース、マルトース、ソルビトール又はスクロースが挙げられるが、これらに限定されない。

【0056】

本明細書において「アジュバント」という用語は、通常、標的に対する本明細書に開示の化合物の有効性又は効力を高める任意の物質又は物質の混合物をいい、その際、アジュバントは本明細書に開示の化合物と一緒に使用される。しかしながら、アジュバントが単独で使用される場合、同標的に対して薬理学的効果は観察されない。

【0057】

本明細書において「治療する」（ｔｒｅａｔ）、「治療」（ｔｒｅａｔｉｎｇ）、「治療法」（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）及び「治療」（ｔｈｅｒａｐｙ）という用語は、通常、治療的治療、予防的治療（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ）、及び予防的治療（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ）を含む治療をいうが、これらに限定されない。予防的治療は、通常、完全に障害の発症を予防すること、あるいは個体の前臨床的に明らかな段階の障害の発症を遅延させることのいずれかに相当する。

【0058】

本明細書において「有効量」という用語は、通常、他の治療法に典型的に伴う有害な副作用を回避しつつ、各薬剤自体の処置中の障害重症度及び発生頻度を改善するという目標を達成する各薬剤の量を定量することをいう。一実施形態において、有効量は、単回投与形態又は複数回投与形態で投与される。

【0059】

選択された投与経路にかかわらず、適切な水和形態で使用され得る本開示の化合物、及び／又は本開示の薬学的組成物は、薬学的に許容される投薬形態に、又は当業者に公知の他の従来の方法によって処方される。

【0060】

本開示の薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物、及び投与方法について、患者に毒性を及ぼすことなく、所望の治療応答を達成するための活性成分の有効量を得るために、変化させることができる。

【0061】

選択される投与量レベルは、使用される本開示の特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排泄速度、治療の期間、使用される特定のヘッジホッグ阻害剤と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康及び以前の医療歴、ならびに医療分野において周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。

【0062】

当業者であれば、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで薬学的組成物に使用される本開示の化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることができる。

【0063】

一般に、本開示の化合物の適切な１日用量は、治療効果を生じるために有効な最小用量である化合物の量である。そのような有効用量は、通常、上述の因子に依存する。一般に、患者に対する本発明の化合物の静脈内、脳室内および皮下投与量は、約０．０００１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であろう。投与方法は投与量に大きな影響を与える。局所的な送達経路には，より高用量を使用してもよい。

【0064】

必要に応じて、活性化合物の有効な１日用量は、２、３、４、５、６又はそれ以上のサブ用量として、１日を通して適切な間隔で別々に、任意に、単位投与形態で投与することができる。当業者は、用量レベルが特定の化合物、症状の重篤度、および副作用に対する被験体の感受性の関数として変化し得ることを容易に理解するであろう。本明細書に開示される所定の化合物の用量は、当業者によって種々の手段によって容易に決定されうる。

【0065】

医薬組成物／製剤
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、及び、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。

【0066】

いくつかの態様において、本明細書に記載される化合物は、薬学的組成物に製剤化される。薬学的組成物は、薬学的に使用可能な製剤への活性化合物の加工を促進する１つ以上の薬学的に許容される不活性成分を使用する慣用的な様式で処方される。適切な処方は選択された投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９７５）；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９８０）；及び、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（１９９９）に見られ、これらは参照により本明細書に援用される。

【0067】

本明細書における医薬組成物とは、式（Ｉ）の化合物と、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁剤、着香剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、保存剤、又はこれらの１つ以上の組み合わせである他の化学成分（すなわち、薬学的に許容される不活性成分）との混合物をいう。上記医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。本明細書に提供される治療又は使用方法を実施する際に、本明細書に記載される治療有効量の化合物は、治療される疾患、障害、又は状態を有する哺乳動物に医薬組成物中で投与される。ある実施形態において、哺乳動物はヒトである。治療有効量は、疾患の重篤度、対象の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の効力及び他の因子に応じて広く変動し得る。上記化合物は、混合物の成分として、単独で、又は１種以上の治療剤と組み合わせて使用することができる。

【0068】

本明細書に記載される薬学的製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬、局所、直腸、又は経皮投与経路を含むがこれらに限定されない、適切な投与経路によって被験体に投与される。本明細書に記載される薬学的製剤は、水性液体分散液、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固体剤形、粉末、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶融製剤、錠剤、カプセル、ピル、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、及び、即時放出及び制御放出混合型製剤を含むが、これらに限定されない。

【0069】

経口投与のための全ての製剤は、そのような投与に適した用量である。このような用量単位の例は、錠剤又はカプセルである。いくつかの実施形態において、これらは、約１～２０００ｍｇ、有利には約１～５００ｍｇ、及び典型的には約５～１５０ｍｇの量の活性成分を含有する。ヒトまたは他の哺乳動物に対する適切な１日用量は、患者の状態及び他の因子によって大きく変動するが、繰り返しになるが、ルーチンの方法及び実践を用いて決定することができる。

【0070】

従来の製剤技術としては、例えば、（１）乾式混合、（２）直接圧縮、（３）粉砕、（４）乾式若しくは非水性造粒、（５）湿式造粒、又は（６）融合の方法の１つあるいは組み合わせが挙げられる。他の方法としては、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動層噴霧乾燥又はコーティング（例えば、ウルスターコーティング）、接線コーティング、トップスプレー、打錠、押し出し等が挙げられる。

【0071】

合成方法
本発明の方法は、広範囲の細胞、組織及び器官の修復、及び／又は、機能性能の制御におけるネクローシスを阻害する式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を使用するものであってもよく、神経組織の制御、骨及び軟骨形成及び修復、精子形成の制御、平滑筋の制御、肺、肝臓、及び原腸由来の他の器官の制御、造血機能の制御、皮膚及び毛髪成長の制御等にわたる治療用途及び化粧用途に使用できる。従って、本発明の方法及び組成物は、これら全ての用途において、関係し得るネクローシス阻害剤として主題の阻害剤を使用するものである。さらに、主題の方法は、培養物中に提供された細胞（インビトロ）、又は、動物個体中の細胞（インビボ）に対して実施することができる。

【0072】

以下の実施例及び製造例によって、本明細書に記載の化合物及び該化合物の製造方法を説明及び例示する。通常、本明細書に記載の化合物は、一般化学分野で公知の方法で製造できる。

【0073】

本発明の化合物は、市販の材料を出発材料として、以下に記載するものを含む様々な合成経路を用いて調製できる。本発明の出発材料は、公知の市販品であるか、あるいは当技術分野で公知の方法と同様に又はそれに従って合成することができる。多くの出発材料を公知方法に従って調製でき、特に実施例に記載する方法を用いて調製できる。出発材料の合成において、官能基は、必要に応じて好適な保護基で保護される場合もある。官能基は、当該分野で公知の手順に従って除去できる。

【0074】

保護基による官能基の保護、保護基自体及びその除去反応（一般的に「脱保護」という）は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７３），Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９８１），Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ ３，Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ ｅｄｉｔｏｒｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）等の標準的な参考文献に記載されている。

【0075】

本明細書に記載の合成手順はいずれも、溶媒又は希釈剤を使用せずに又は使用して（通常）、公知の反応条件、有利には本明細書に記載する条件で実施できる。

【0076】

本発明は、所望の最終化合物を得る前の「中間」化合物（記載した合成手順で得られた単離された又はされていない構造体等）をさらに包含する。過渡的な出発材料を用いて各工程を実施して得られた構造体、記載された方法の任意の段階を変更して得られた構造体、及び反応条件下で出発材料を形成する構造体は、いずれも本発明に含まれる「中間体」である。さらに、反応性誘導体若しくは塩である出発材料、又は本発明に係る方法を用いて得られる化合物を使用して得られた構造体、及び本発明の化合物をその場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）処理して得られた構造体も本発明の範囲内に含まれる。

【0077】

同様に、新規の出発材料及び／又は中間体やそれらの調製方法も本発明の主題である。選択した実施形態において、そのような出発材料は、所望の化合物が得られるように選択された反応条件で使用される。

【0078】

本発明の出発材料は、公知の市販品であるか、あるいは当該技術分野で公知の方法と同様に又はそれに従って合成できる。多くの出発材料を公知方法に従って調製でき、特に実施例に記載する方法を用いて調製できる。出発材料の合成において、官能基は、必要に応じて好適な保護基で保護される場合もある。保護基、その導入及び除去は上述した通りである。

【0079】

特に言及されない限り、全ての試薬及び溶媒は市販品を用いた。特に言及されない限り、市販の試薬及び溶媒はいずれも精製しないで使用した。必要な場合、いくつかの試薬及び溶媒は標準的な方法で精製した。例えば、テトラヒドロフランは、ナトリウムを用いた蒸留により精製できる。他の溶媒は使用前に蒸留できる。無水溶媒は、標準的な方法又は文献の方法に従って処理できる。特に言及されない限り、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ、ＧＦ２５４）分析及びカラム精製（１００～２００メッシュ）は、いずれも石油エーテル（沸点６０～９０℃）／酢酸エチル（ｖ／ｖ）を溶離液としてシリカゲル（Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．又はＹａｎｔａｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）を用いて行い、スポットは、２５４ｎｍでのＵＶ可視化及びＩ _２ 蒸気若しくはリンモリブデン酸を用いて検出した。特に言及されない限り、抽出後の有機層はいずれも無水Ｎａ _２ ＳＯ _４ 上で乾燥させた。核磁気共鳴スペクトルは、いずれも内部標準をＴＭＳとしてＢｒｕｃｋ－４００分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。ＬＣ－ＭＳは、ＬＣ－ＭＳＤＴｒａｐ記録装置、検出波長２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、並びにＥＳＩ源を使用したＡｇｉｌｅｎｔ１１００システムで行った。ＨＰＣＬカラムは、Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ３．５μｍ ４．６×５０ｍｍカラムである。グラジエントは、０．１％ＮＨ _４ ＨＣＯ _３ 水溶液及びアセトニトリルを５／９５から９５／５の勾配で記載ランタイム（例えば５分）で使用し、流量１．８ｍＬ／分として行った。

【0080】

合成方法の大きさ及びスケールは、最終産物の所望量に応じて変動する。実施例には特定の反応物及び量が示されているが、当業者には、同じ化合物を生成することが同様に実行可能な他の代替の反応物が明らかであることが理解される。したがって、通常の酸化剤、還元剤、様々な性質（非プロトン性、無極性、極性等）の溶媒が用いられる場合、等価物は当該分野で公知であり、本方法で使用するために本明細書で考慮される。

【0081】

以下に示す工程の多くは、反応終了後の様々なワークアップを示している。ワークアップでは、通常、反応をクエンチして、残留した触媒活性及び出発試薬を終止する。その後、通常は、有機溶媒を添加し、有機層から水層を分離する。生成物は典型的には有機層から得られ、未使用反応物や他の偽の副生成物及び不要な薬品は、通常は水層に捕捉されて廃棄される。文献中に見られる標準的な有機合成手順におけるワークアップの後には、通常、無水Ｎａ _２ ＳＯ _４ 等の乾燥剤に曝露して生成物を乾燥させて、有機層に部分的に溶解したままの余分な水又は水性副生成物を除去し、残った有機層の濃縮を行う。溶媒に溶解した生成物の濃縮は、例えば加圧蒸発、加温及び加圧下の蒸発等の任意の公知手段で実行できる。そのような濃縮は、例えばロータリーエバポレーター蒸留等の標準的な実験装置を用いて達成できる。その後、場合によっては、精製工程が１回以上行われる。該精製工程としては、フラッシュカラムクロマトグラフィー、様々な媒体によるろ過、及び／又は当該技術分野で公知の他の分取方法、及び／又は結晶化／再結晶が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、Ａｄｄｉｓｏｎ Ａｕｌｔ，“Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”６ｔｈ Ｅｄ．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，Ｃａｌｉｆ．，１９９８，Ａｎｎ Ｂ．ＭｃＧｕｉｒｅ，Ｅｄ．，ｐｐ．４５－５９を参照）。

【実施例】

【0082】

実施例１：化合物Ｃ１

【化19】

【0083】

工程１：Ｎ－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アセトアミド（Ａ１－１）

【0084】

６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（２．５０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．３３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液に０℃で無水酢酸（１．２３ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を１ＮのＨＣｌ溶液に入れ、吸引ろ過により固体を回収した。得られた固体を水で洗浄し、乾燥させて白色固体として表題化合物（２．３０ｇ、７９％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ９．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．

【0085】

工程２：７－ブロモ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジン－２（３Ｈ）－オン（Ｃ１－１）

【0086】

６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、これに、室温でピリジン（１２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた後、シクロヘキシルカルボノクロリデート（１６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせた。水層を酢酸エチル（３×）で抽出した後、合わせた有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、無色油状液体として表題化合物（１２０ｍｇ、７５％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ８．５８（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．００（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．３３（ｍ，６Ｈ）．

【0087】

工程３：シクロヘキシル６－（２－アセトアミド－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ１）

【0088】

Ｃ１－１（１１２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１３２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ ）（２６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に窒素（Ｎ _２ ）下で順次に加えた。混合物を１００℃で５ｈ撹拌した。室温まで冷却した後、ろ過を行った。ろ液にＡ１－１（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ _３ ） _４ （２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を窒素下で順次に加えた。混合物を、窒素下で、８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、ろ過を行い、ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）で精製して、白色固体を得た。さらに、酢酸エチル／エーテル（ｖ／ｖ＝１：２、１５ｍＬ）でトリチュレーションを行い、白色固体として表題化合物（２０ｍｇ、１９％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0089】

実施例２：化合物Ｃ２

【化20】

【0090】

工程１：シクロヘキシルＮ－（２－アミノ－５－ブロモ－３－ピリジル）カルバメート（Ｃ２－１）

【0091】

５－ブロモピリジン－２，３－ジアミン（１８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、これに、０℃でピリジン（１６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、シクロヘキシルカルボノクロリデート（１６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせた。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した後、有機層を回収して、乾燥させ、濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、無色の油状液体として表題化合物（５０ｍｇ、１６％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８１－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．２０（ｍ，６Ｈ）．

【0092】

工程２：シクロヘキシル６－ブロモイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ２－２）

【0093】

Ｃ２－１（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリメチル（３ｍＬ）に溶解した。そして、触媒量のｐ－トルエンスルホン酸（４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した後、飽和ＮａＨＣＯ _３ 水溶液（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を単離して乾燥させ、濃縮させて、白色固体として表題化合物（４０ｍｇ、８３％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），２．０５－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．２１（ｍ，６Ｈ）．

【0094】

工程３：シクロヘキシル６－（２－アセトアミド－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ２）

【0095】

Ｃ２－２（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に、窒素下で順次に加え、１００℃で５ｈ撹拌した。室温まで冷却した後、ろ過を行った。ろ液にＡ１－１（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ _３ ） _４ （１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を窒素下で順次に加えた。混合物を窒素下、８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、ろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝７０：１）で精製して、白色固体を得た。さらに、酢酸エチル／エーテル（ｖ／ｖ＝１：２、１０ｍＬ）でトリチュレーションを行い、白色固体として表題化合物（１０ｍｇ、２３％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0096】

実施例３：化合物Ｃ３

【化21】

【0097】

工程１：中間体テトラヒドロピラン－４－イルカルボノクロリデート（Ｂ１７－１）

【0098】

テトラヒドロピラン－４－オール（３．５４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）とピリジン（２．７４ｍＬ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリホスゲン（ＢＴＣ）（４．０４ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を室温で徐々に加え、混合物を３時間反応させて、濃縮させた。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌して、ろ過し、ろ液を濃縮して無色の液体として表題化合物（５ｇ、９０％）を得た。

【0099】

工程２：中間体５－ブロモチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－アミン（Ｂ３１－１）

【0100】

チオシアン酸カリウム（９７０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解し、０℃で６－ブロモピリジン－３－アミン（３４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、５分間攪拌した。０℃で臭素（４２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１ｍＬ）を滴下した。室温で一晩攪拌した後、ろ過し、濃縮させた。生成物を飽和ＮａＨＣＯ _３ で中和した後、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を回収し、乾燥させ、濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製し、白色固体として表題化合物（１９０ｍｇ、４１％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ）．

【0101】

工程３：中間体Ｎ－（５－ブロモチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）クロロプロパンカルボキサミド（Ｂ３２－１）

【0102】

シクロプロパンカルボン酸（２１５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、６４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、９５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を順次に加え、室温で１５分間撹拌した。次いで、Ｂ３１－１（２２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、９０℃で４８時間撹拌した後、室温まで冷却した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、褐色の固体が析出した。ろ過して得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、赤色固体として表題化合物（１９０ｍｇ、６４％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ _６ ）δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．０７－０．９０（ｍ，４Ｈ）．

【0103】

工程４：中間体テトラヒドロピラン－４－イル ６－ブロモピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ３－１）

【0104】

６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（８２５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液にピリジン（１．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びＢ１７－１（１．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を加えた。これを室温で３時間撹拌した後、飽和塩水（ｓａｔｕｒａｔｅｄ ｂｒｉｎｅ）（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した後、有機層を回収し、乾燥し、ろ過して、濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、無色の油状液体として表題化合物（１．１ｇ、８１％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ _６ ）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），５．２５－５．１５（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．６４（ｍ，２Ｈ）．

【0105】

工程５：テトラヒドロピラン－４－イル ６－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ３）

【0106】

Ｃ３－１（９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１３７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （２１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に窒素下で順次に加え、混合物を１００℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、ろ過を行った。ろ液にＢ３２－１（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を窒素下で順次に加えた。混合物を窒素下で、１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、ろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝７５／１）で精製して、白色固体を得た。さらに、酢酸エチル／エーテル（ｖ／ｖ＝１：２、１５ｍＬ）でトリチュレーションを行い、白色固体として表題化合物（３５ｍｇ、３５％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0107】

実施例４：化合物Ｃ４

【化22】

【0108】

工程１：中間体Ｎ－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ａ６１－１）

【0109】

ＨＡＴＵ（１．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をシクロプロパンカルボン酸（３８０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に加え、室温で１５分撹拌した。６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８５０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えて、さらに５時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ろ過して白色固体として表題化合物（１９０ｍｇ、６４％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，４Ｈ）．

【0110】

工程２：中間体Ｎ－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］シクロプロパンカルボキサミド（Ａ６１－２）

【0111】

中間体Ａ６１－１（４８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（３８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、８０℃で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル２０ｍＬで希釈した後、塩水で洗浄した（５ｍＬ×６）。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１．２）で精製して、淡赤色固体として表題化合物（３８０ｍｇ、６９％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ），１．１６（ｓ，８Ｈ），０．９５（ｓ，４Ｈ）．

【0112】

工程３：中間体４，４－ジフルオロシクロヘキサノール（Ｂ７０－１）

【0113】

４，４－ジフルオロシクロヘキサノン（５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４．２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で１時間反応させた。水を加えて反応をクエンチさせ、メタノールを除去した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を回収して乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮させて、褐色油状物として表題化合物（４．７ｇ、９４％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ３．９２（ｓ，１Ｈ），２．２０－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，２Ｈ）．

【0114】

工程４：中間体（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルボノクロリデート（Ｂ７０－２）

【0115】

トリホスゲン（ＢＴＣ）（８７０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に溶解し、０℃でピリジン（６３４ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１０ｍ分間攪拌した。Ｂ７０－１（１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を混合物に滴下し、室温で４時間攪拌し、濃縮させた。酢酸エチルを加え、ろ過して固体を除いた。ろ液を濃縮し、淡黄色の油状粗生成物として表題化合物（１．５ｇ）を得た。

【0116】

工程５：中間体（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）６－ブロモピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ４－１）

【0117】

６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。室温でピリジン（１２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｂ７０－２（１９８ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、飽和塩水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせた。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した後、有機層を回収して、乾燥させ、ろ過して、濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製して、無色の油状液体として表題化合物（７１ｍｇ、４０％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ _６ ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），２．１７－１．９２（ｍ，８Ｈ）．

【0118】

工程６：（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）６－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ４）

【0119】

Ｃ４－１（７１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ａ６１－２（１０３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（１０ｍＬ／０．５ｍＬ）に窒素下で順次に加えた。混合物を、窒素下、１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、ろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製して、白色固体を得た。さらに、酢酸エチル／エーテル（ｖ／ｖ＝１：２、１５ｍＬ）でトリチュレーションを行い、白色固体として表題化合物（４０ｍｇ、４０％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0120】

実施例５：化合物Ｃ５

【化23】

【0121】

工程１：テトラヒドロピラン－４－イル ６－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ５）

【0122】

Ｃ３－１（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ａ６１－２（１０３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（１０ｍＬ／０．５ｍＬ）に順次に加えた。混合物を窒素下で、１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、ろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製して、白色固体を得た。さらに、酢酸エチル／エチルエーテル（ｖ／ｖ＝１：２、１５ｍＬ）でトリチュレーションを行い、白色固体として表題化合物（４５ｍｇ、４９％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0123】

実施例６：化合物Ｃ６

【化24】

【0124】

工程１：中間体Ｎ－（５－ブロモ－２－ピリジル）－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（Ｃ６－２）

【0125】

５－ブロモピリジン－２－アミン（３０８ｇ、１．７２ｍｏｌ）をピリジン（１．４Ｌ）に溶解し、この溶液に、ｐ－ＴｓＣｌ（３６６ｇ、１．９ｍｏｌ）のピリジン溶液（３００ｍＬ）を加えた。そして、混合物を９０℃で５時間撹拌した後、室温まで冷却し、濃縮させた。残渣に水（２．５Ｌ）を加え、３０分撹拌した後、ろ過し、ろ過ケーキを水洗して乾燥させ、淡黄色の固体粗生成物として表題化合物（５８７ｇ）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ _６ ）δ１１．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．３６ Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．

【0126】

工程２：中間体２－［（２Ｅ）－５－ブロモ－２－（ｐ－トリルスルホニルイミノ）－１－ピリジル］アセトアミド（Ｃ６－３）

【0127】

Ｃ６－２（５８７ｇ、１．８ｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８Ｌ）に溶解し、ヨードアセトアミド（３８３ｇ、２．０７ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８７ｇ、２．１６ｍｏｌ）を順次に加え、室温で一晩撹拌した。混合物を水（２０Ｌ）に注ぎ、機械的に撹拌した後、ろ過を行った。ろ過により回収した固体を乾燥させた後、ジクロロメタン（４Ｌ）でトリチュレーションを行い、ろ過して白色固体として表題化合物（５９０ｇ、９０％）を得た。

【0128】

工程３：中間体Ｎ－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミド（Ｃ６－４）

【0129】

Ｃ６－３（１５０ｇ）をジクロロメタン（１．５Ｌ）に懸濁させ、これに０℃でトリフルオロ無水酢酸（１６４ｇ、７８３ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、混合物を室温まで昇温させて、２時間撹拌した。反応終了をＴＬＣで確認した後、混合物を氷水（３Ｌ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ _３ 水溶液を加えてｐＨが６～７となるように調整した。固体を回収して乾燥させた後、ジクロロメタン（１Ｌ×２）でトリチュレーションを行い、白色固体として表題化合物（１２０ｇ、５０％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ _６ ）δ１２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ）．

【0130】

工程４：中間体６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－アミン（Ｃ６－４）

【0131】

Ｃ６－４（１１０ｇ、３５７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１Ｌ）に溶解した。室温で水酸化ナトリウム（１７ｇ、４２０ｍＬ中４２８ｍｍｏｌ）水溶液を加えた後、８０℃で一晩撹拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で確認した後、室温まで冷却した。不溶性の固体物をろ別した後、ろ液を濃縮した。塩水（ｂｒｉｎｅ）（１Ｌ）を加えた後、ジクロロメタン（８００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を回収して、乾燥させ、ろ過して、ろ液を濃縮し、黄色固体として表題化合物（７５ｇ、９９％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ _６ ）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．

【0132】

工程５：中間体Ｎ－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｃ６－５）

【0133】

Ｃ６－５（７３ｇ、３４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５Ｌ）に溶解した。トリエチルアミン（４２ｇ、４１５ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃でシクロプロパンカルボニルクロリド（４１ｇ、３９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）を滴下した。滴下完了後、室温まで昇温して３時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認した後、飽和Ｋ _２ ＣＯ _３ 溶液（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせた。その後、２ｈ撹拌し、黄色の固体が析出した。ろ過して黄色固体を得、乾燥させて、黄色固体として表題化合物を（９７ｇ、９９％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ _６ ）δ１１．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，４Ｈ）．

【0134】

工程６：テトラヒドロピラン－４－イル ６－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）イミダゾ－［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ６）

【0135】

Ｃ３－１（９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１３７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （２１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に窒素下で順次に加えた。混合物を１００℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、ろ過を行った。ろ液にＣ６－６（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を窒素下で順次に加えた。混合物を窒素下、１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、ろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）で精製して、白色固体を得た。さらに、酢酸エチル／エーテル（ｖ／ｖ＝１：２、１５ｍＬ）でトリチュレーションを行い、白色固体として表題化合物（４０ｍｇ、３２％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0136】

実施例７：化合物Ｃ７

【化25】

【0137】

工程１：１－（６－ブロモー１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－メチル－ウレア（Ｂ７３－１）

【0138】

６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、２．１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をバッチで加え、４０℃で一晩攪拌した。モノメチルアミン塩酸塩（８７７ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を混合物に加えて、さらに一晩反応させた。混合物を水に注ぎ、ろ過して白色固体中間体Ｂ７３－１（１ｇ、８０％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．４５（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ）．

【0139】

工程２：テトラヒドロピラン－４－イル ６－［２－（メチルカルバモイルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ７）

【0140】

Ｃ３－１（９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１３７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ ）（２１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に窒素下で順次に加え、１００℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、ろ過を行った。ろ液にＢ７３－１（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を窒素下で順次に加えた。混合物を窒素下、１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、ろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）で精製して、白色固体を得た。さらに、酢酸エチル／エーテル（ｖ／ｖ＝１：２、１５ｍＬ）でトリチュレーションを行い、白色固体として表題化合物（２５ｍｇ、２０％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0141】

実施例８：化合物Ｃ８

【化26】

【0142】

工程１：中間体１－（６－ブロモピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－エタノン（Ｃ８－１）

【0143】

６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素下でＮａＨＭＤＳ（０．４ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）溶液を徐々に滴下し、０℃で１５分間撹拌した。これに、２－テトラヒドロピラン－４－イルアセチルクロリド（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下した。反応が完了した後、飽和ＮＨ _４ Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせた。酢酸エチル（２０ｍＬ）で混合物を抽出し、有機層を分離し、乾燥させて濃縮し、黄色固体として表題化合物（２０ｍｇ）を得た。

【0144】

工程２：Ｎ－［６－［１－（２－テトラヒドロピラン－４－イルアセチル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］シクロプロパンカルボキサミド（Ｃ８）

【0145】

Ｃ８－１（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ａ６１－２（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン／水（１０ｍＬ／１ｍＬ）に順次溶解し、窒素下、１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０：１）で精製して、白色固体として表題化合物（１０ｍｇ、２３％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0146】

実施例９：化合物Ｃ９

【化27】

【0147】

工程１：１－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２，２－トリクロロ－エタノン（Ｃ９－２）

【0148】

５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｃ９－１）（１．９７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、塩化アルミニウム（６．６７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌した後、塩化トリクロロアセチル（２．７３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ろ過して、ろ過ケーキをジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して、浅黄色固体として表題化合物Ｃ９－２（３．５ｇ、１００％）を得た。

【0149】

工程２：５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（Ｃ９－３）

【0150】

Ｃ９－２（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物に溶解し、トリエチルアミン（５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。上記混合物を濃縮し、残渣に０．５Ｎの塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で２０分間撹拌後、ろ過し、ろ過ケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥させて、類白色固体として表題化合物Ｃ９－３（２．４３ｇ、１００％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ _６ ）δ１２．６６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）．

【0151】

工程３：５－ブロモ－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ９－４）

【0152】

中間体Ｃ９－３（４３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及び４－アミノテトラヒドロピラン塩酸塩（３１９ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、室温でＤＩＰＥＡ（８０５ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８８１ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）で分配し、水層はさらにジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出を行った。有機層を回収して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製して、粗生成物Ｃ９－４を得た。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて２０分間トリチュレーションを行い、ろ過して、ろ過ケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥させて、白色固体として表題化合物（１９０ｍｇ、３３％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ _６ ）δ１２．３３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３９（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４７（ｍ，２Ｈ）。

【0153】

工程４：５－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ９）

【0154】

Ｃ９－４（９７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ａ６１－２（１５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（１０ｍＬ／１ｍＬ）に加え、窒素下、１００℃で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製して、Ｃ９の粗生成物を得た。酢酸エチル（５ｍＬ）でトリチュレーションを３０分間行い、ろ過して、ろ過ケーキを酢酸エチル（５ｍＬ）及びエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。ろ過ケーキを減圧乾燥して、灰色固体として表題化合物（８５ｍｇ、６１％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0155】

実施例１０：化合物Ｃ１０

【化28】

【0156】

工程１：５－ブロモ－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ１０－２）

【0157】

中間体５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（Ｃ１０－１）（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び４－アミノテトラヒドロピラン塩酸塩（２１３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、室温でＤＩＰＥＡ（４００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。そして、混合物を濃縮し、残渣を飽和Ｎａ _２ ＣＯ _３ 溶液（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を単離し、濃縮した。残渣に酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて５分間攪拌し、ろ過して、ろ過ケーキを酢酸エチル（５ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄し、ろ過ケーキを減圧乾燥させて、類白色固体として表題化合物Ｃ１０－２（１５０ｍｇ、４５％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ _６ ）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），４．０９－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．４０（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．５９（ｍ，４Ｈ）。

【0158】

工程２：５－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ１０）

【0159】

Ｃ１０－２（９７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ａ６１－２（１５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（１０ｍＬ／１ｍＬ）に加え、窒素下、１００℃で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製して、Ｃ１０の粗生成物を得た。これに酢酸エチル（１０ｍＬ）でトリチュレーションを３０分間行い、ろ過して、ろ過ケーキを酢酸エチル（５ｍＬ）及びエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。ろ過ケーキを減圧乾燥させて灰色固体として表題化合物（３３ｍｇ、２４％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0160】

実施例１１：化合物Ｃ１１

【化29】

【0161】

工程１：Ｎ－（５－ブロモ－２－メチル－３－ピリジル）アセトアミド（Ｃ１１－２）

【0162】

５－ブロモ－２－メチル－ピリジン－３－アミン（Ｃ１１－１）（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ａｃ _２ Ｏ（１．７３ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．３２ｇ、２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、飽和ＮａＨＣＯ _３ 水溶液（２５ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で混合物を抽出した。有機層を無水Ｎａ _２ ＳＯ _４ で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物Ｃ１１－２を得た。

【0163】

工程２：１－（６－ブロモピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－イル）エタノン（Ｃ１１－３）

【0164】

中間体Ｃ１１－２（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２６５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍＬに溶解し、窒素下で、１２０℃で２０分還流させ、亜硝酸イソアミル（６４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を注射器で注入し、一晩反応させた。反応の進行をＴＬＣで追跡した結果、反応がまだ完了していなかった。酢酸エチル２０ｍＬで抽出を行い、有機層を回収し、無水Ｎａ _２ ＳＯ _４ 上で乾燥させて、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製して、黄色固体として表題化合物（５０ｍｇ、４８％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）。

【0165】

工程３：６－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（Ｃ１１－４）

【0166】

Ｃ１１－３（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中で混合し、８０℃で１ｈ撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で混合物を希釈した。有機層を無水Ｎａ _２ ＳＯ _４ 上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物として表題化合物（４０ｍｇ）を得た。

【0167】

工程４：Ｎ－［６－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］シクロプロパンカルボキサミド（Ｃ１１－５）

【0168】

Ｃ１１－４（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ａ６１－２（１０４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （６９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン／水（１０ｍＬ／１ｍＬ）に窒素下で加え、窒素下、１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０：１）で精製し、粗生成物Ｃ１１－５（３０ｍｇ、２３．８％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．４３（ｓ，１Ｈ），１２．７３（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），０．９７（ｓ，４Ｈ）。

【0169】

工程５：テトラヒドロピラン－４－イル ６－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ１１）

【0170】

Ｃ１１－５（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（３６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で撹拌して、さらに、Ｂ１７－１（１５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。反応が完了した後、飽和ＮａＨＣＯ _３ 水溶液（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を単離し、塩水で洗浄し（１０ｍＬ×２）、無水Ｎａ _２ ＳＯ _４ 上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）で精製して、白色固体として表題化合物（Ｃ１１）（１０ｍｇ、２３％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0171】

実施例１２：Ｃ１２化合物

【化30】

【0172】

工程１：５－ブロモ－３－メチル－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｃ１２－２）

【0173】

１－（５－ブロモ－２－クロロ－３－ピリジル）エタノン（Ｃ１２－１）（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、メチル２－スルファニルアセテート（４４５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（１０ｍＬ）に加え、１００℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を単離し、無水Ｎａ _２ ＳＯ _４ 上で乾燥させて、ろ過し、ろ液を濃縮させた。残渣をキノリン（５ｍＬ）に溶解し、銅粉（２６５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、１７０℃で３ｈ加熱した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）で精製して黄色固体として表題化合物（Ｃ１２－２）（４３０ｍｇ、８９％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．

【0174】

工程２：５－ブロモ－３－（トリブロモメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｃ１２－３）

【0175】

Ｃ１２－２（４３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンジル（ＢＰＯ）（１４５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、窒素下で一晩還流させた。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣に、塩水（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えて抽出を行った。有機層を分離し、無水Ｎａ _２ ＳＯ _４ 上で乾燥させて、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）で精製して黄色の固体として表題化合物（Ｃ１２－３）（７２０ｍｇ、８２％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．

【0176】

工程３：５－ブロモチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（Ｃ１２－４）

【0177】

Ｃ１２－３（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（６２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１時間加熱した。室温まで冷却し、ろ過して黄色の固体として生成物Ｃ１２－５（４５ｍｇ、８３％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ _６ ）δ１３．４１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）．

【0178】

工程４：５－ブロモ－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド；メタン（Ｃ１２－５）

【0179】

Ｃ１２－４（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した後、４－アミノテトラヒドロピラン（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を混合物に加えて、さらに１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ _３ 溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ _２ ＳＯ _４ 上で乾燥させて、ろ過し、ろ液を濃縮して、白色の粗生成物として表題化合物Ｃ１２－５（６１ｍｇ）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．００（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．６０（ｍ，２Ｈ）．

【0180】

工程５：５－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ１２）

【0181】

Ｃ１２－５（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ａ６１－２（８９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ _３ ） _４ （２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び水（１ｍＬ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、９０℃で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して白色固体として表題化合物Ｃ１２（４２ｍｇ、５２％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0182】

実施例１３：Ｃ１３化合物

【化31】

【0183】

工程１：３－ブロモキノリン－５－カルボン酸（Ｃ１３－２）

【0184】

キノリン－５－カルボン酸（Ｃ１３－１）（６２０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に加え、室温でＮＢＳ（９５６ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ろ過して、ろ過ケーキを酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、ろ過ケーキを減圧乾燥させて、灰色固体として表題化合物Ｃ１３－２（粗生成物、７００ｍｇ）を得た。

【0185】

工程２：３－ブロモ－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－キノリン－５－カルボキサミド（Ｃ１３－３）

【0186】

Ｃ１３－２（粗生成物、７００ｍｇ）及び４－アミノテトラヒドロピラン塩酸塩（５７３ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、ＤＩＰＥＡ（１．０８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出を行った。有機層を回収し、無水Ｎａ _２ ＳＯ _４ 上で乾燥させて、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）で精製して灰色固体として表題化合物Ｃ１３－３（３６０ｍｇ）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ８．９６－８．９３（ｍ，２Ｈ），８．１７－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６６（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５５（ｍ，２Ｈ）．

【0187】

工程３：３－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－キノリン－５－カルボキサミド（Ｃ１３

【0188】

Ｃ１３－３（１３４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ａ６１－２（２０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に加え、窒素下で、１００℃で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ろ過して、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製してＣ１３の粗生成物を得た。これを酢酸エチル（１０ｍＬ）で３０分間トリチュレーションを行い、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（５ｍＬ）及びジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。ろ過ケーキを減圧乾燥させて灰色固体として表題化合物（１００ｍｇ、５３％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0189】

実施例１４：化合物Ｃ１４

【化32】

【0190】

工程１：５－ブロモ－２－クロロ－ピリジン－３－カルボニルクロリド（Ｃ１４－２）

【0191】

５－ブロモ－２－クロロ－ピリジン－３－カルボン酸（Ｃ１４－１）（２．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（１０ｍＬ）に溶解し、５５℃で一晩加熱した。室温まで冷却し、濃縮して、黄色油状物として表題化合物（Ｃ１４－２）（粗生成物、３ｇ）を得た。

【0192】

工程２：ジエチル２－（５－ブロモ－２－クロロ－ピリジン－３－カルボニル）プロパンジオエート（Ｃ１４－３）

【0193】

Ｃ１４－２（粗生成物、３ｇ）をトルエン（１６ｍＬ）に溶解し、塩化マグネシウム（６６０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を順次に加え、室温で４５分間撹拌した。マロン酸ジエチル（１．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解して混合物に滴下し、さらに３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせた。酢酸エチル（３８ｍＬ×２）で抽出を行い、回収した有機層を濃縮して、黄色の固体粗生成物として表題化合物（４．５ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．５［Ｍ＋Ｈ］ ^＋ 。

【0194】

工程３：１－（５－ブロモ－２－クロロ－３－ピリジル）エタノン（Ｃ１４－４）

【0195】

Ｃ１４－３（粗生成物、４．５ｇ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸を加えてｐＨを５に調整し、１２０℃で一晩加熱した。室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えて抽出を行った。有機層を単離して濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１）で精製して、黄色油状物として表題化合物Ｃ１４－４（１．３ｇ、５５．８％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）．

【0196】

工程４：５－ブロモ－３－メチル－イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（Ｃ１４－５）

【0197】

Ｃ１４－４（１１７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、単体硫黄（１８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をアンモニア水（３ｍＬ）に溶解し、さらにメタノール（２ｍＬ）を加えて、１１０℃で一晩加熱した。室温まで冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて希釈した。有機層を単離して濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）で精製して、表題化合物Ｃ１４－５（５０ｍｇ、４３．８％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．５［Ｍ＋Ｈ］ ^＋ 。

【0198】

工程５：５－ブロモ－３－（ブロモメチル）イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（Ｃ１４－６）

【0199】

Ｃ１４－５（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（８５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ ｐｅｒｏｘｉｄｅ）（ＢＰＯ）（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＣＣｌ _４ （３ｍＬ）に溶解し、窒素下、７０℃で一晩加熱した。室温まで冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをＣＣｌ _４ （２×）で洗浄し、ろ液を回収して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン＝１０：１）で精製して、白色固体として表題の化合物（Ｃ１４－６）（９０ｍｇ、６６．８％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６．５［Ｍ＋Ｈ］ ^＋ 。

【0200】

工程６：（５－ブロモイソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノール（Ｃ１４－７）

【0201】

Ｃ１４－６（９０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）を加え、８０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）、及び、酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えて抽出を行った。有機層を単離し、塩水（６ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン＝３：１）で精製して、白色固体として表題化合物Ｃ１４－７（２０ｍｇ、７４．５％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ）．

【0202】

工程７：５－ブロモイソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（Ｃ１４－８）

【0203】

Ｃ１４－７（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（８．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）の混合物に、０℃で過マンガン酸カリウム（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）水溶液を加え、室温で時間撹拌し、ろ過を行った。ろ液を酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、水層を単離した。水層のｐＨが１．５～２．６となるように調整し、褐色の固体として粗生成物（７ｍｇ、３３．９％）を回収した。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５．１６－１３．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８．６［Ｍ＋Ｈ］ ^＋ 。

【0204】

工程８：５－ブロモ－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ１４－９）

【0205】

Ｃ１４－８（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン－４－アミン（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に順次加え、室温で一晩撹拌した。次いで、酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えて希釈し、有機層を塩水（６ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を単離して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１）で精製して固体として表題化合物（Ｃ１４－９）（３２ｍｇ、９４．１％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．３２（ｍ，２Ｈ）．

【0206】

工程９：５－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ１４）

【0207】

Ｃ１４－９（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ａ６１－２（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）を、窒素下で、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に加え、窒素下、１１０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）で精製して、黄色固体として表題化合物Ｃ１４（２０ｍｇ、３４．７％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0208】

実施例１５：化合物Ｃ１５

【化33】

【0209】

工程１：シクロヘキシル６－ブロモピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ１５－２）

【0210】

６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（Ｃ１５－１）（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ピリジン（４８９ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に窒素下で溶解し、シクロヘキシルカルボノクロリデート（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を注射器でゆっくり加えた。反応が完了した後、飽和ＮａＨＣＯ _３ 水溶液（２０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチさせ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出を行なった。有機層を単離し、無水Ｎａ _２ ＳＯ _４ 上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して、黄色固体として、表題化合物（２６０ｍｇ、８０％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），２．０３－１．３９（ｍ，１１Ｈ）．

【0211】

工程２：シクロヘキシル６－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ１５）

【0212】

Ｃ１５－２（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ａ６１－２（１２７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及び水（０．５ｍＬ）を、窒素下で、１、４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加え、窒素下、１００ ^ｏ Ｃで一晩撹拌した。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９０：１）で精製して、白色固体として表題化合物Ｃ１５（５０ｍｇ、４４％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0213】

実施例１６：化合物Ｃ１７

【0214】

工程１：シクロヘキシル６－［２－（メチルカルバモイルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ１６）

【化34】

【0215】

Ｃ１５－２（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に窒素下で加え、１００℃で８時間攪拌した。反応が完了した後、Ｂ７３－１（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）を窒素下で順次に加え、窒素下、９０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して白色固体として表題化合物Ｃ１６（２５ｍｇ、２８％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0216】

実施例１７：化合物Ｃ１７

【化35】

【0217】

工程１：シクロヘキシル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ１７－２）

【0218】

Ｃ１５－２（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に窒素下で加え、９０℃で７時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を次のステップに直接用いた。

【0219】

工程２：シクロヘキシル６－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ１７）

【0220】

窒素下で、Ｃ６－６（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を、工程１で得られた混合物に順次に加え、窒素下、１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８０：１）で精製して、白色固体として表題化合物Ｃ１７（２０ｍｇ、３９％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0221】

実施例１８：化合物Ｃ１８

【化36】

【0222】

工程１：５－ブロモ－Ｎ－シクロヘキシル－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ１８－１）

【0223】

Ｃ１２－３（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、室温で１０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（１４９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を順次に加えた。室温で５時間撹拌した後、混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄した後、乾燥させ、白色固体の粗生成物を得た。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製して白色固体として表題化合物Ｃ１８－１を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ _６ ）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．６３（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２８（ｍ，４Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，２Ｈ）．

【0224】

工程２：Ｎ－シクロヘキシル－５－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ１８）

【0225】

Ｃ１８－１（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ａ６１－２（１０３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ _３ ） _４ （２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に窒素下で加え、窒素下、９０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）で精製して白色固体を得た。さらに、酢酸エチル／エーテル（ｖ／ｖ＝１：２、１５ｍＬ）でトリチュレーションを行い、白色固体として表題化合物Ｃ１８（５０ｍｇ、５３％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0226】

実施例１９：化合物Ｃ１９

【化37】

【0227】

工程１：５－（２－アセトアミド－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシル－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ１９）

【0228】

Ｃ１８－１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］アセトアミド（Ａ１－２）（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ _３ ） _４ （１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に窒素下で加え、窒素下、９０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）で精製して白色固体を得た。さらに、酢酸エチル／エーテル（ｖ／ｖ＝１：２、１５ｍＬ）でトリチュレーションを行い、白色固体として表題化合物Ｃ１８（１２ｍｇ、１８％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0229】

実施例２０：化合物Ｃ２０

【化38】

【0230】

工程１：Ｎ－シクロヘキシル－５－［２－（メチルカルバモイルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ２０）

【0231】

Ｃ１８－１（６４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に窒素下で順次に加え、窒素下、１００℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、ろ過を行った。ろ液にＢ７３－１（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）を窒素下で順次に加え、窒素下、１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、ろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製して白色固体を得た。さらに、酢酸エチル（１５ｍＬ）でトリチュレーションを行い、白色固体として表題化合物（２５ｍｇ、３２％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0232】

実施例２１：化合物Ｃ２１

【化39】

【0233】

工程１：６－ブロモ－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキサミド；メタン（Ｃ２１－１）

【0234】

６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミンを無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に窒素下で溶解し、トリホスゲン（ＢＴＣ）（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌して、Ａ６１－２（５２１ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ _３ 水溶液（２ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて抽出を行った。有機層を無水Ｎａ _２ ＳＯ _４ 上で乾燥させ、ろ過して、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、黄色の固体として表題化合物Ｃ２１－１（７０ｍｇ、２９％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．２３（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５７（ｍ，２Ｈ）．

【0235】

工程２：６－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキサミド（Ｃ２１）

【0236】

Ｃ２１－１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ａ６１－２（６８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三水和物（１０１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサンに窒素下で順次に加えた。窒素下、９５℃で水（０．５ｍＬ）を滴下し、一晩撹拌した。室温まで冷却した後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製して黄色の固体を得た。さらに、酢酸エチル／エーテル（ｖ／ｖ＝１：２、１５ｍＬ）でトリチュレーションを行い、白色固体として表題化合物Ｃ２１（１５ｍｇ、２２％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0237】

実施例２２：化合物Ｃ２２

【化40】

【0238】

工程１：５－（２－アセトアミド－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシル－イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ２２）

【0239】

５－ブロモ－Ｎ－シクロヘキシル－イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ２３－１）（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ａ１－２（１５８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、水０．５ｍＬ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン５ｍＬに窒素下で加え、窒素下、８０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却し、ろ過して、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１２５：１）で精製して白色固体として化合物Ｃ２２（４５ｍｇ、４３．４％）を得た。そのスペクトルデータを表１に示す。

【0240】

実施例２３：化合物Ｃ２３

【化41】

【0241】

工程１：５－ブロモ－Ｎ－シクロヘキシル－イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ２３－１）

【0242】

５－ブロモイソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（Ｃ１４－８）（４００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８００ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８８７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（３０７ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を単離して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン＝１０：１）で精製して黄色の固体として表題化合物Ｃ２３－１（４６０ｍｇ、８７．５％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），４．０５－８．９０（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．３２（ｍ，３Ｈ）．

【0243】

工程２：Ｎ－シクロヘキシル－５－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ２３）

【0244】

５－ブロモ－Ｎ－シクロヘキシル－イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ２３－１）（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ａ６１－２（１５８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に窒素下で加え、窒素下、１００℃で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ろ過して、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）で精製して、白色固体として表題化合物Ｃ２３（６５ｍｇ、５９．２％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0245】

実施例２４：化合物Ｃ２４

【化42】

【0246】

工程１：１－エチルプロピルカルボノクロリデート（Ｃ２４－１）

【0247】

トリホスゲン（ＢＴＣ）（２６８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１９９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、室温で１０分間攪拌した。混合物に３－ペンタノール（２００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了した後、混合物をろ過して、ろ液を濃縮し、粗生成物Ｃ２４－１（３００ｍｇ）を得た。

【0248】

工程２：１－エチルプロピル６－ブロモピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ２４－２）

【0249】

６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１２２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｃ２４－１（３００ｍｇ）のＴＨＦ溶液を注射器で加えた。反応が完了した後、飽和ＮａＨＣＯ _３ 水溶液（２ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせた。ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出を行い、有機層を単離し、無水Ｎａ _２ ＳＯ _４ 上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、黄色の固体として表題化合物Ｃ２４－２（８０ｍｇ、９５％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－５．０１（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．１８－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，６Ｈ）．

【0250】

工程３：１－エチルプロピル６－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ２４）

【0251】

Ｃ２４－２（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ａ６１－２（１３３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１３７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ _３ ） _４ （３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に窒素下で加え、窒素下、１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９０：１）で精製して、白色固体として表題化合物Ｃ２４（３５ｍｇ、３０％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0252】

実施例２５：化合物Ｃ２５

【化43】

【0253】

工程１：Ｎ－［６－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］シクロプロパンカルボキサミド（Ｃ２５－１）溶液

【0254】

６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ａ６１－２（２６３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （１７６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素下、１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０：１）で精製して、白色固体として表題化合物Ｃ２５－１（５０ｍｇ、３６％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６９（ｓ，１Ｈ），１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ）０．９６（ｓ，４Ｈ）．

【0255】

工程２：Ｎ－［６－［１－（２－シクロヘキシルアセチル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］シクロプロパンカルボキサミド（Ｃ２５）

【0256】

Ｃ２５－１（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、再蒸留したＴＨＦ（１０ｍＬ）に窒素下で溶解し、ＮａＨＭＤＳ（０．４ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）溶液を０℃で注射器で加えた。１５分間撹拌した後、２－シクロヘキシルアセチルクロリド（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を注射器で加えた。反応が完了した後、ＮＨ _４ Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせた。酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出を行い、有機層を分離し、無水Ｎａ _２ ＳＯ _４ 上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ＝１：３）でトリチュレーションして、黄色固体として表題化合物Ｃ２５（８ｍｇ、３０％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0257】

実施例２６：化合物Ｃ２６

【化44】

【0258】

工程１：Ｎ－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）プロパンアミド（Ｃ２６－１）

【0259】

６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）、プロピオン酸（９６０ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ろ過を行い、ろ過ケーキを乾燥させて、褐色固体として粗生成物の表題化合物Ｃ２６－１（１．０ｇ）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，３Ｈ）。

【0260】

工程２：Ｎ－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパンアミド（Ｃ２６－２）

【0261】

１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｃ２６－１（７００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４，４，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（９２７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９６４ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （１８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に順次に加え、窒素下、９０℃で８時間攪拌した。室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を石油エーテルで再結晶化させて、淡黄色固体（４００ｇ、４９％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）。

【0262】

工程３：シクロヘキシル６－ブロモピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ２６－３）

【0263】

６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ピリジン（４８９ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に窒素下で溶解し、これに、シクロヘキシルカルボノクロリデート（Ｂ１－４）（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を、注射器で滴下した。反応が完了した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ _３ 水溶液（２ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出を行なった。有機層を単離し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、黄色固体として表題化合物（２６０ｍｇ、８０％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），２．０３－１．３９（ｍ，１１Ｈ）。

【0264】

工程４：シクロヘキシル６－［２－（プロパノイルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ２６）

【0265】

Ｃ２６－３（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｃ２６－２（１５４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （１０７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （２３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に窒素下で加え、窒素下、１００℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９０：１）で精製して、白色固体として表題化合物Ｃ２６（３５ｍｇ、２５％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0266】

実施例２７：化合物Ｃ２７

【化45】

【0267】

工程１：Ｎ－シクロヘキシル－５－［２－（メチルカルバモイルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ２７）

【0268】

５－ブロモ－Ｎ－シクロヘキシル－イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ２７－１）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１２７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン６ｍＬに溶解し、窒素下、１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷却し、Ｋ _２ ＣＯ _３ （８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、水（０．６ｍＬ）、Ｂ７３－１（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、１００℃で攪拌し、室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）で精製して、白色固体として表題化合物Ｃ２７（１７ｍｇ、１５．８％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0269】

実施例２８：化合物Ｃ２８

【化46】

【0270】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－カルバメート（Ｂ７９－１）

【0271】

２－メチルオキシラン（２．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）及び３７％メチルアミンのエタノール溶液（２０ｍＬ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を密閉管内で、５０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ _３ （７ｇ、８６ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（１１ｇ、５２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出を行った。合わせた有機層を乾燥して、ろ過し、ろ液を濃縮して、無色油状物として表題化合物Ｂ７９－１（４．５ｇ、５６％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ４．０７－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．０９（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．

【0272】

工程２：［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－１－メチル－エチル］メタンスルホネート（Ｃ２８－１）

【0273】

Ｂ７９－１（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）（１．７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ _３ 水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせた。有機層を単離し、塩水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥し、ろ過して、ろ液を濃縮し、淡黄色油状物として粗生成物の表題化合物Ｃ２８－１（１．０ｇ、５６％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ５．０３－５．８２（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．

【0274】

工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノプロピル）－Ｎ－メチル－カルバメート（Ｃ２８－２）

【0275】

Ｃ２８－１（８００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、室温で、アジ化ナトリウム（５８５ｍｇ、９ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。混合物を、９０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却して、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で希釈して、１０分撹拌した。有機層を単離し、塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物（４００ｍｇ）を得た。粗生成物をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、混合物に１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素（Ｈ _２ ）下、一晩で水素化させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、無色油状物として粗生成物の表題化合物Ｃ２８－２（２５０ｍｇ、４４％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ４．６８－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，３Ｈ）．

【0276】

工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（５－ブロモチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）アミノ］プロピル］Ｎ－メチル－カルバメート（Ｃ２８－３）

【0277】

５－ブロモ－３－（トリブロモメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｃ１２－３）（１４７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３４２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、室温で１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２１９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＣ２８－２（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、５時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させて、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）で精製して、白色固体として表題化合物Ｃ２８－３（２００ｍｇ、６０％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８６（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．

【0278】

工程５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［５－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボニル］アミノ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート（Ｃ２８－４）

【0279】

Ｃ２８－３（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ａ６１－２（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に加え、窒素下、１００℃で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、黄色固体として表題化合物Ｃ２８－４（６５ｍｇ、７７％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ１１．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．８６（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３３－１．１９（ｍ，５Ｈ），１．１３－０．９４（ｍ，２Ｈ）．

【0280】

工程６：５－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－Ｎ－［１－メチル－２－（メチルアミノ）エチル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ２８）

【0281】

Ｃ２８－４（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下した。混合物を一晩撹拌した。ｐＨが８～９になるまで混合物に飽和ＮａＨＣＯ _３ 水溶液を加え、白色沈殿物を形成した。沈殿物をろ過により回収し、乾燥して、白色交代として、表題化合物Ｃ２８（５０ｍｇ、８９％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0282】

実施例２９：化合物Ｃ２９

【化47】

【0283】

工程１：エチルＮ－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）カルバメート（Ｃ２９－１）

【0284】

６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びピリジン（４００ｍｍｏｌ、４．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃でエチルカルボノクロリデート（１ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了した後、混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル（５０ｍＬ）でスラリー化して白色固体として表題化合物Ｃ２９－１（５００ｍｇ）を得た。

【0285】

工程２：エチルＮ－［６－［３－（シクロヘキシルカルバモイル）イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］カルバメート（Ｃ２９）

【0286】

５－ブロモ－Ｎ－シクロヘキシル－イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ２３－１）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１５２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素下、１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却し、Ｋ _２ ＣＯ _３ （１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、水（１．０ｍＬ）、Ｃ２９－１（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、窒素下で、８０℃で６時間攪拌した。室温まで冷却した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して白色固体として表題化合物Ｃ２９（１７ｍｇ、１５．８％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0287】

実施例３０：化合物Ｃ３０

【化48】

【0288】

工程１：５－ブロモ－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ３０－１）

【0289】

５－ブロモイソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（Ｃ１４－８）（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４，４－ジフルオロシクロヘキサンアミン（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を単離して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１）で精製して黄色固体として表題化合物Ｃ３０－１（１２０ｍｇ、６４．２％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ９．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，２Ｈ）．

【0290】

工程２：５－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾリチアゾール－６－イル］－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキル）イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ３０）

【0291】

Ｃ３０－１（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ａ６１－２（１５８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に窒素下で溶解し、窒素下、１００℃で一晩攪拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）で精製して、白色固体として表題化合物Ｃ３０（６５ｍｇ、５９．２％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0292】

実施例３１：化合物Ｃ３１

【化49】

【0293】

工程１：５－ブロモ－Ｎ－（１－エチルプロピル）イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ３１－１）

【0294】

５－ブロモイソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（Ｃ１４－８）（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３－ペンチルアミン（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を単離して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）で精製して黄色固体として表題化合物Ｃ３０－１（１２０ｍｇ、６４．２％）の化合物３０－１を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７７．０８（ｓ，１Ｈ），４．１０－３．９６（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９６（ｍ，６Ｈ）．

【0295】

工程２：５－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－Ｎ－（１－エチルプロピル）イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ３１）

【0296】

Ｃ３１－１（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ａ６１－２（２５５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び水（０．６ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）に窒素下で溶解し、窒素下、８０℃で一晩攪拌した。反応が完了した後、室温まで冷却して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１２５：１）で精製して白色固体として表題化合物Ｃ３０（６５ｍｇ、３７．８％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0297】

実施例３２：化合物Ｃ３２

【化50】

【0298】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（５－ブロモイソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）アミノ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート（Ｃ３２－１）

【0299】

５－ブロモイソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（Ｃ１４－８）（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１０分間撹拌した。混合物にＤＩＰＥＡ（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｃ２８－２（７３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で精製して、白色固体として表題化合物Ｃ３２－１（６０ｍｇ、２８％）を得た。

【0300】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［５－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］アミノ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート（Ｃ３２－２）

【0301】

Ｃ３２－１（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ａ６１－２（６２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解し、窒素下、１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５０：１）で精製して、黄色固体として表題化合物Ｃ３２－２（２８ｍｇ、３５％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ１０．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１２－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９２－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７３（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，４Ｈ），１．３７（ｓ，５Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０９－１．００（ｍ，３Ｈ），０．９１－０．８３（ｍ，１Ｈ）．

【0302】

工程３：５－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－Ｎ－［１－メチル－２－（メチルアミノ）エチル］イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ３２）

【0303】

Ｃ３２－２（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．５ｍＬ）を室温で滴下し、一晩撹拌した。ｐＨが８～９になるまで混合物に飽和ＮａＨＣＯ _３ 水溶液を加え、白色の沈殿物を形成した。ろ過を行い、沈殿物を回収した。回収した沈殿物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で精製して表題化合物Ｃ３２（１２ｍｇ、５２％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0304】

実施例３３：化合物Ｃ３３

【化51】

【0305】

工程１：６－ブロモ－Ｎ－シクロヘキル－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキサミド（Ｃ３３－２）

【0306】

６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、窒素下で、ＢＴＣ（１２２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間撹拌し、シクロヘキシルアミン（５０５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了した後、混合物に飽和ＮａＨＣＯ _３ 水溶液（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて抽出を行った。有機層を単離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製して、黄色固体として表題化合物Ｃ３３－２（１５０ｍｇ、６０％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．２５－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．１３（ｍ，１０Ｈ）．

【0307】

工程２：Ｎ－シクロヘキシル－６－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキサミド（Ｃ３３）

【0308】

Ｃ３３－２（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ａ６１－２（９６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三水和物（７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（１０ｍＬ／１ｍＬ）に窒素下で添加し、窒素下、１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９０：１）で精製して、白色固体として表題化合物Ｃ３３（２０ｍｇ、２３％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0309】

実施例３４：化合物Ｃ３４

【化52】

【0310】

工程１：シクロヘキシル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ３４－１）

【0311】

シクロヘキシル６－ブロモピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ１５－２）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（１５８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、９０℃で一晩攪拌した。反応が完了した後、反応物を次のステップに用いた。

【0312】

工程２：シクロヘキシル６－［２－（エトキシカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ３４）

【0313】

エチルＮ－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）カルバメート（Ｃ２９－１）（６２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び水（１ｍＬ）を、工程１で得られた反応物に加え、窒素下、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１）で精製して、白色固体として表題化合物Ｃ３４（２５ｍｇ、２５％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0314】

実施例３５：化合物Ｃ３５

【化53】

【0315】

工程１：５－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ３５）

【0316】

５－ブロモ－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ１４－９）（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（２３７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、１００℃で一晩攪拌した。反応が完了した後、室温まで冷却し、Ｋ _２ ＣＯ _３ （１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｃ６－６）（６８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び水（０．９ｍＬ）を加え、窒素下、８０℃で８時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１）で精製して、白色固体として表題化合物Ｃ３５（３７ｍｇ、１５．８％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0317】

実施例３６：化合物Ｃ３６

【化54】

【0318】

工程１：［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－１－メチル－エチル］カルボノクロリデート（Ｂ－７９－２）

【0319】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－カルバメート（Ｂ７９－１）（９５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。ピリジン（５１４ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた後、トリホスゲン（ＢＴＣ）（５９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて撹拌し、再度ろ過した。ろ液を濃縮して、無色油状物として表題化合物Ｂ７９－２（９３０ｍｇ、７４％）を得て、次の工程で直接用いた。

【0320】

工程２：［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－１－メチル－エチル］６－ブロモピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ３６－１）

【0321】

６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びピリジン（１２２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、窒素下で、Ｂ７９－２（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を注射器でゆっくり注入した。反応が完了した後、飽和ＮａＨＣＯ _３ 水溶液（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出を行った。有機層を単離して、無水Ｎａ _２ ＳＯ _４ 上で乾燥させ、ろ過してろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製して、黄色固体として表題化合物Ｃ３６－１（２６０ｍｇ、８０％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ） ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），３．６１－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９２（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，１２Ｈ）．

【0322】

工程３：［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－１－メチル－エチル］６－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ３６－２）

【0323】

Ｃ３６－１（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ａ６１－２（２５１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （１６８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、窒素下で、１００℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１）で精製して、白色固体として表題化合物Ｃ３６－２（１３０ｍｇ、４９％）を得た。

【0324】

工程４：［１－メチル－２－（メチルアミノ）エチル］６－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート塩酸塩（Ｃ３６）

【0325】

Ｃ３６－２（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（１ｍＬ）を加えた。反応が完了した時に、酢酸エチル（３ｍＬ）を更に加え、ろ過を行って、黄色固体として表題化合物Ｃ３６を得た。その分析データを表１に示す。

【0326】

実施例３７：化合物Ｃ３７

【化55】

【0327】

工程１：５－ブロモ－Ｎ－（１－エチルプロピル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ３７－１）

【0328】

５－ブロモチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（Ｃ３７－１）（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、３－ペンチルアミン（７３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、塩水（３５ｍＬ）で洗浄した。有機層を単離して、乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ジクロロメタン＝１：１）で精製して、黄色固体として表題化合物Ｃ３７－１（１００ｍｇ、７３．０％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），５．７５－５．６５（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９３（ｍ，６Ｈ）．

【0329】

工程２：５－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－Ｎ－（１－エチルプロピル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ３７）

【0330】

Ｃ３７－１（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ａ６１－２（２１３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解し、窒素下、１００℃で一晩攪拌した。反応が完了した後、室温まで冷却し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）で精製して、白色固体として表題化合物Ｃ３７（３７ｍｇ、２６．７％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0331】

実施例３８：化合物Ｃ３８

【化56】

【0332】

工程１：５－ブロモ－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ３８－１）

【0333】

５－ブロモチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（Ｃ１２－３）（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１７８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、１５分間撹拌した。混合物にＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及び４，４－ジフルオロシクロヘキサンアミン（８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ _３ 水溶液に注ぎ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を単離し、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ _２ ＳＯ _４ 上で乾燥させ、ろ過してろ液を濃縮し、黄色固体として表題化合物Ｃ３８－１（１１０ｍｇ、９５％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，４Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５８（ｍ，２Ｈ）．

【0334】

工程２：５－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ３８）

【0335】

Ｃ３８－１（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ａ６１－２（１５１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （１２１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加え、窒素下、１００℃で一晩攪拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）で精製して、白色固体として表題化合物Ｃ３８（１５ｍｇ、２３％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0336】

実施例３９：化合物Ｃ３９

【化57】

【0337】

工程１：Ｎ－シクロヘキシル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ３９－１）

【0338】

５－ブロモ－Ｎ－シクロヘキシル－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ１８－１）（１８０ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （３８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を無水１，４－ジオキサンに加え、窒素下、１００℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）で精製して、白色固体として表題化合物Ｃ３９－１（２００ｍｇ、９８％）を得た。

【0339】

工程２：エチルＮ－［６－［３－（シクロヘキシルカルバモイル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］カルバメート（Ｃ３９）

【0340】

Ｃ３９－１（７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｃ２９－１（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）に懸濁させ、窒素下、１００℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）に注いだ後、ろ過した。ろ過により回収した固体を６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）との二相に溶解し、室温で１０分撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を沈降させた。水層を単離した後、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で洗浄し、更にＮａＯＨ水溶液（６Ｎ）でｐＨ７～８に調整し、ろ過を行った。得られた固体をエタノール（５ｍＬ）に加え、７０℃で３０分間トリチュレーションし、次いで、室温まで冷却し、ろ過して白色固体として表題化合物Ｃ３９（１２ｍｇ、２５％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0341】

実施例４０：化合物Ｃ４０

【化58】

【0342】

工程１：５－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ４０）

【0343】

５－ブロモ－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ１２－４）（１４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（２０８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、１００℃で一晩攪拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、Ｋ _２ ＣＯ _３ （１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｃ６－６）（６８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び水（０．９ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下、８０℃で８時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）で精製して、白色固体として表題化合物Ｃ４０（４０ｍｇ、１５．８％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0344】

実施例４１：化合物Ｃ４１

【化59】

【0345】

工程１：Ｎ－シクロヘキシル－５－［２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ４１）

【0346】

５－ブロモ－Ｎ－シクロヘキシル－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ１８－１）（１３３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（１９８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、１００℃で一晩攪拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、リン酸カリウム三水和物（２５８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｃ６－６）（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及び水（０．４ｍＬ）を加え、窒素下、８０℃で８時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）で精製して、白色固体として表題化合物Ｃ４１（４０ｍｇ、１５．８％）を得た。その分析データを表１に示す。

【0347】

実施例４２：化合物Ｃ４２

【化60】

【0348】

工程１：５－ブロモ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ４２－１）

【0349】

５－ブロモイソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（Ｃ１４－８）（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び１－メチルピペリジン－４－アミン（６４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（３５ｍＬ×５）で洗浄した。有機層を単離し、乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）で精製して、黄色固体として化合物Ｃ４２－１（１００ｍｇ、７３％）を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），４．０９－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，２Ｈ）．

【0350】

工程２：５－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ４２）

【0351】

Ｃ４２－１（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ａ６１－２（１１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （１２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解し、窒素下、１００℃で一晩攪拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製して、白色固体として表題化合物Ｃ４２（１０ｍｇ、２３％）を得た。分析データを表１に示す。

【0352】

実施例４３：化合物Ｃ４３

【化61】

【0353】

工程１：５－ブロモ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－３－イル）イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ４３－１）

【0354】

５－ブロモイソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（Ｃ１４－８）（８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び１－メチルピペリジン－３－アミン（５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（３５ｍＬ×５）で洗浄した。有機層を単離し、濃縮して、黄色固体として、粗化合物Ｃ４３－１（７０ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３５４．７［Ｍ＋Ｈ］ ^＋ ．

【0355】

工程２：５－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－３－イル）イソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｃ４３）

【0356】

Ｃ４３－１（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ａ６１－２（１０２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ _２ ＣＯ _３ （８１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ _２ （２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解し、窒素下、１００℃で一晩攪拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製して、白色固体として表題化合物Ｃ４３（１０ｍｇ、２３％）を得た。分析データを表１に示す。

【0357】

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表1-9】

【表1-10】

【0358】

生物活性
実施例４２：

【0359】

ネクロトーシスアッセイ（ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ ａｓｓａｙ）における阻害活性に関する化合物Ｃ１～Ｃ４２の有効性を、以下のように試験した。

【0360】

１．化合物のＨＴ２９細胞アッセイにおけるネクロトーシス阻害活性についての試験
本アッセイについては、ＨＴ２９細胞を９６ウェルプレートに加え、そして、被検化合物１０μＭを１時間予備処理した。次いで、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α、４０ｎｇ／ｍＬ）、Ｓｍａｃｍｉｍｅｔｉｃ（ｃＩＡＰ阻害剤）（１００ｎＭ）及びＺ－ＶＡＤ（カスパーゼ阻害剤、ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）（２０μＭ）を併用して上記細胞を更に４８時間処理した後、細胞生存率を定量化した。
ＤＭＳＯ前処理グループを陰性対照とし、Ｎｅｃ－１（公知のネクロトーシス阻害剤、Ｂｉｏｍｏｌ）前処理グループを陽性対照とした。化合物Ｃ３を例として採り上げ、その結果を図１に示す。図１に示すとおり、インビトロでのＨＴ２９細胞アッセイにおける化合物Ｃ３のＩＣ _５０ 値は、９．６ｎＭであった。

【0361】

２．化合物のＬ９２９細胞アッセイにおけるネクロトーシス阻害活性についての試験

【0362】

マウス線維芽細胞Ｌ９２９を９６ウェルプレートに加え、そして被検化合物１０μＭを１時間前処理した。次いで、ＴＮＦ－α（４０ｎｇ／ｍＬ、自ら調製）及びｚ－ＶＡＤ（カスパーゼ阻害剤、ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）（２０μＭ）を併用して上記細胞を更に４８時間処理した後、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）レベルを検出することにより細胞生存率を定量化した。ＤＭＳＯ前処理グループを陰性対照とし、Ｎｅｃ－１（公知のネクロトーシス阻害剤、Ｂｉｏｍｏｌ）前処理グループを陽性対照とした。化合物Ｃ３を例として採り上げ、その結果を図２に示す。図２に示すとおり、インビトロでのＨＴ２９細胞アッセイにおける化合物Ｃ３のＩＣ _５０ 値は、７２．８２ｎＭであった。

【0363】

表２：選択化合物のネクロトーシス阻害活性

【表2】

【0364】

（備考）ＮＤは「測定なし」を意味する。

【0365】

図１、図２及び表２に示すように本発明のヘテロアリール化合物は、有効なネクローシス阻害剤となり得、ネクローシスシグナル経路を有効的にブロックすることが、ネクローシスシグナル経路の異常に起因若しくは関連する疾患の治療又は予防に用いることができる。

【0366】

本発明の用途は、様々な実施形態を含むことができる。同等の変形又は同等の改変によって形成される技術的解決法はいずれも本発明の保護範囲内である。

【図1】

【図2】