▶ ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファンデーション インコーポレーティッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-12-27
(45)【発行日】2024-01-11
(54)【発明の名称】親水性薬物を含有する点眼薬からの防腐剤の除去
(51)【国際特許分類】
A61J 1/05 20060101AFI20231228BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20231228BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20231228BHJP
A61K 31/5383 20060101ALI20231228BHJP
A61K 31/382 20060101ALI20231228BHJP
A61K 31/498 20060101ALI20231228BHJP
A61K 47/18 20170101ALN20231228BHJP
【ＦＩ】
A61J1/05 313C
A61K9/08
A61K31/5377
A61K31/5383
A61K31/382
A61K31/498
A61K47/18
【請求項の数】
21
(21)【出願番号】P 2020517167
(86)(22)【出願日】2018-09-24
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-12-03
(86)【国際出願番号】 US2018052477
(87)【国際公開番号】W WO2019060846
(87)【国際公開日】2019-03-28
【審査請求日】2021-09-21
(31)【優先権主張番号】62/562,702
(32)【優先日】2017-09-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】507371168
【氏名又は名称】ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファンデーション インコーポレーティッド
(74)【代理人】
【識別番号】100102978
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 初志
(74)【代理人】
【識別番号】100160923
【弁理士】
【氏名又は名称】山口 裕孝
(74)【代理人】
【識別番号】100119507
【弁理士】
【氏名又は名称】刑部 俊
(74)【代理人】
【識別番号】100142929
【弁理士】
【氏名又は名称】井上 隆一
(74)【代理人】
【識別番号】100148699
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 利光
(74)【代理人】
【識別番号】100128048
【弁理士】
【氏名又は名称】新見 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100129506
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 智彦
(74)【代理人】
【識別番号】100205707
【弁理士】
【氏名又は名称】小寺 秀紀
(74)【代理人】
【識別番号】100114340
【弁理士】
【氏名又は名称】大関 雅人
(74)【代理人】
【識別番号】100121072
【弁理士】
【氏名又は名称】川本 和弥
(72)【発明者】
【氏名】チョウハン アヌジ
(72)【発明者】
【氏名】ディクソン フィリップ ジェイ．
(72)【発明者】
【氏名】セカル ポールバジャン
【審査官】佐藤 智弥
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１７－５２４４８４（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｊ １／０５
Ａ６１Ｋ ９／０８
Ａ６１Ｋ ３１／５３７７
Ａ６１Ｋ ３１／５３８３
Ａ６１Ｋ ３１／３８２
Ａ６１Ｋ ３１／４９８
Ａ６１Ｋ ４７／１８
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも１種の親水性繰り返し単位と少なくとも１種の疎水性繰り返し単位とを含むコポリマーの微粒子であって、該少なくとも１種の疎水性繰り返し単位は、メタクリル酸ｔ－ブチル（ＴＢＭ）またはメタクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン（ＴＲＩＳ）のうちの１種以上を含み、該微粒子は不規則な形状の剛性凝集体である、前記微粒子を含む、防腐剤除去デバイスであって、
前記微粒子が、０．０１Ｄａよりも大きい水力学的透過性を有する粒子プラグを形成し、
前記粒子プラグが、防腐剤および治療薬を含む、溶液、乳液、または懸濁液のための容器の出口に適合し、
前記コポリマーが、前記防腐剤の一部を吸収するように構成され、かつ
前記粒子プラグが、前記溶液、乳液、または懸濁液から前記防腐剤の少なくとも５０％を除去するように構成されている、
前記防腐剤除去デバイス。
【請求項2】
親水性架橋剤である架橋剤をさらに含む、請求項１に記載の防腐剤除去デバイス。
【請求項3】
前記親水性架橋剤が、ＳＲ９０３５、ジエチレングリコールジメタクリレート（ＤＥＧＤＭＡ）、またはエチレングリコールジメタクリレート（ＥＤＧＭＡ）を含む、請求項２に記載の防腐剤除去デバイス。
【請求項4】
前記少なくとも１種の親水性繰り返し単位が、メタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、メタクリル酸（ＭＡＡ）、Ｎ－ビニルピロリドン（ＮＶＰ）、またはジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）のうちの１種以上を含む、請求項１に記載の防腐剤除去デバイス。
【請求項5】
前記少なくとも１種の親水性繰り返し単位が、ＨＥＭＡを含み、かつ前記少なくとも１種の疎水性繰り返し単位が、ＴＢＭを含む、請求項１に記載の防腐剤除去デバイス。
【請求項6】
５％～２５％のＨＥＭＡおよび７５％～９５％のＴＢＭを含む、請求項５に記載の防腐剤除去デバイス。
【請求項7】
前記少なくとも１種の親水性繰り返し単位が、ＭＡＡを含み、かつ前記少なくとも１種の疎水性繰り返し単位が、ＴＢＭを含む、請求項１に記載の防腐剤除去デバイス。
【請求項8】
５％～２５％のＭＡＡおよび７５％～９５％のＴＢＭを含む、請求項７に記載の防腐剤除去デバイス。
【請求項9】
前記少なくとも１種の親水性繰り返し単位が、ＨＥＭＡを含み、かつ前記少なくとも１種の疎水性繰り返し単位が、ＴＲＩＳを含む、請求項１に記載の防腐剤除去デバイス。
【請求項10】
前記コポリマーの微粒子が、５％～５０％のＨＥＭＡおよび５０％～９５％のＴＲＩＳを含む、請求項９に記載の防腐剤除去デバイス。
【請求項11】
前記少なくとも１種の親水性繰り返し単位が、ＤＭＡを含み、かつ前記少なくとも１種の疎水性繰り返し単位が、ＴＲＩＳを含む、請求項１に記載の防腐剤除去デバイス。
【請求項12】
前記コポリマーの微粒子が、５％～２５％のＤＭＡおよび７５％～９５％のＴＲＩＳを含む、請求項１１に記載の防腐剤除去デバイス。
【請求項13】
前記不規則な形状の剛性凝集体が、粗いエッジの粒子であり、前記粗いエッジの粒子が、２５０ミクロン未満の直径を含む、請求項１に記載の防腐剤除去デバイス。
【請求項14】
前記防腐剤が、塩化ベンザルコニウムを含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の防腐剤除去デバイス。
【請求項15】
前記防腐剤が、ホウ酸塩、ソルビトール、プロピレングリコール、および亜鉛または安定化オキシクロロ錯体の溶液を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の防腐剤除去デバイス。
【請求項16】
前記治療薬が、マレイン酸チモロール、レボフロキサシン、ドルゾラミド、酒石酸ブリモニジン、ビマトプロスト、テトラヒドロゾリン、またはオロパタジンのうちの少なくとも１つを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の防腐剤除去デバイス。
【請求項17】
前記治療薬が、マレイン酸チモロールおよび酒石酸ブリモニジンを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の防腐剤除去デバイス。
【請求項18】
前記防腐剤が、イオン性防腐剤を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の防腐剤除去デバイス。
【請求項19】
前記粒子プラグは、前記治療薬の少なくとも９０％が、前記溶液、乳液、または懸濁液中に保持される一方で、前記防腐剤の少なくとも９０％が、選択的に除去されるように構成されている、請求項１～１８のいずれか一項に記載の防腐剤除去デバイス。
【請求項20】
請求項１～１９のいずれか一項に記載の防腐剤除去デバイスと、防腐剤および治療薬を含む溶液、乳液、または懸濁液のための容器とを含む、医薬製剤の送達のための点眼ボトルであって、前記溶液、乳液、または懸濁液が前記粒子プラグを通して押し出されたときに、前記治療薬の少なくとも９０％が、前記送達された溶液、乳液、または懸濁液中に保持される一方で、前記防腐剤の少なくとも９０％が、選択的に除去される、
前記点眼ボトル。
【請求項21】
前記粒子プラグを通して前記溶液、乳液、または懸濁液を押し出す間、前記粒子プラグを保持するための、ホルダアセンブリを有する、請求項２０に記載の点眼ボトル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本出願は、２０１７年９月２５日に出願された、米国仮出願第６２／５６２，７０２号の利益を主張し、この出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１７年９月２５日に出願された、米国仮出願第６２／５６２，７０２号の利益を主張し、この出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
背景
眼疾患は、一般に、使いやすさ、入手しやすさ、手頃な価格、および患者のコンプライアンスに起因して、点眼ボトルに包装された、処方された複数用量の医薬品を用いて治療される。局所点眼薬の適用頻度は、緑内障などの疾患の場合は１日１～２回から、重度の感染の場合は１日１０回まで様々である。点眼製剤は、無菌状態で充填されているが、長期の使用または不適切な取り扱いの後の汚染の潜在的なリスクは、眼感染の一因となる重要な要因になる可能性がある。場合によっては、倹約な措置として、複数の患者が同じ複数用量の容器を使用して医薬品を投与する傾向があり、特にノズルを消毒するためのプロトコルに従わない場合、交差汚染に起因する眼感染の可能性を見落としている。現在、ほとんどの眼科用製剤には、無菌医薬品の有効期間を維持し、かつ微生物の増殖を排除するために、防腐剤が追加されている。米国食品医薬品局は、複数用量の眼科用製剤に対して規制を課しており、微生物を含まない医薬品を提供するために防腐剤の追加を義務付けている。この目的のために、様々な防腐剤が使用されている。無菌性を維持するためには防腐剤が必要であるが、健康な対象であっても、防腐剤の有害な副作用によって利益が相殺されることがよくある。
眼疾患は、一般に、使いやすさ、入手しやすさ、手頃な価格、および患者のコンプライアンスに起因して、点眼ボトルに包装された、処方された複数用量の医薬品を用いて治療される。局所点眼薬の適用頻度は、緑内障などの疾患の場合は１日１～２回から、重度の感染の場合は１日１０回まで様々である。点眼製剤は、無菌状態で充填されているが、長期の使用または不適切な取り扱いの後の汚染の潜在的なリスクは、眼感染の一因となる重要な要因になる可能性がある。場合によっては、倹約な措置として、複数の患者が同じ複数用量の容器を使用して医薬品を投与する傾向があり、特にノズルを消毒するためのプロトコルに従わない場合、交差汚染に起因する眼感染の可能性を見落としている。現在、ほとんどの眼科用製剤には、無菌医薬品の有効期間を維持し、かつ微生物の増殖を排除するために、防腐剤が追加されている。米国食品医薬品局は、複数用量の眼科用製剤に対して規制を課しており、微生物を含まない医薬品を提供するために防腐剤の追加を義務付けている。この目的のために、様々な防腐剤が使用されている。無菌性を維持するためには防腐剤が必要であるが、健康な対象であっても、防腐剤の有害な副作用によって利益が相殺されることがよくある。
【0003】
塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）は、効能の高い４級アンモニウム化合物であり、よく使用されている。ＢＡＫは、細胞の脂質膜を遮断し、それによって微生物の成長を阻害する、活性な洗浄剤消毒剤である。ＢＡＫの許容範囲および安全性プロファイルにもかかわらず、多くの研究で、追加されたＢＡＫ含有量を有する市販の局所医薬品が重度の毒性副作用を誘発することが示されている。ＢＡＫの十分に立証された副作用には、涙液膜の不安定性、小柱および角膜細胞の成長遅延、ならびに角膜および結膜の炎症が含まれる。細胞毒性研究により、ＢＡＫは眼表面の細胞および組織を破壊することが示されており、長期かつ頻繁な投与を必要とする緑内障およびドライアイ患者への影響は有害である。角質内皮の損傷は、塩化ベンザルコニウムが追加された局所医薬品の長期使用時に発生する。防腐剤を含む緑内障薬チモロールを使用した場合、健康な対象で防腐剤を含まないチモロールを使用した場合よりも、涙液膜の不安定性が高く、角膜バリアの破壊がより大きい程度に観察される。ＢＡＫ溶液の洗浄剤作用により、涙液膜の表面脂質層が破壊され、０．０１％のＢＡＫ溶液の１滴によって可溶化された油滴になる。
【0004】
２００９年、欧州医薬品庁のヒト向け医薬製品委員会は、防腐剤を含まない製剤は「防腐剤に対する耐性が低い患者に必要」であり、「長期治療の場合、防腐剤を含まない製剤は貴重な代替品である」と結論付けた。防腐剤の悪影響を考慮して、防腐剤を含まない製剤を送達するための安全な点眼薬分配デバイスの開発が１０年以上にわたって追求されてきた。防腐剤の必要性を排除するために、防腐剤を含まない製剤は、単回用量の容器において利用可能であるが、これらは便利でなく、広く一般に使用するためには高価すぎる。
【0005】
米国特許第５，０８０，８００号（特許文献１）は、点眼薬の防腐剤を含む溶液から成分を除去するためのプロセスを教示している。このプロセスは、眼の防腐剤を選択的に除去するためのイオン交換樹脂の使用を伴う。イオン交換樹脂は、生体適合性および細胞毒性について広範には試験されておらず、本質的に同じ電荷の分子に対して非選択的であり、ＢＡＫなどの任意のイオン性防腐剤と同じくらい容易にイオン性薬物を吸着する。これらの樹脂の水力学的透過性は取り扱われていないが、この特性は、過度の圧力なしで液滴を形成することができるデバイスにとって重要である。米国特許第５，０８０，８００号（特許文献１）は、フィルタが、閉じ込められたままになる可能性のある微生物の増殖に抵抗するように設計されることを保証することの重要性について教示していない。米国特許第５，０８０，８００号（特許文献１）は、デバイスから出てくる液滴中の活性薬物の濃度がベースの最小要件を下回らないようにするために必要な要件について教示していない。そのため、防腐剤の有益な挙動を保持しながら、眼への毒性効果を回避する実用的な方法が依然として必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【文献】米国特許第５，０８０，８００号
【発明の概要】
【0007】
概要
本開示の実施形態は、薬物を有意に除去することなく防腐剤の大部分を選択的に除去するための粒子プラグを対象とし、具体的には、各溶出液滴についてこれを達成することを対象とする。プラグの材料は、薬物結合を最小限に抑えるように設計することができる。プラグの材料は、結合が最小限に抑えられる薬物の特性に依存する場合がある。結合は、薬物の構造および／または先端の粒子のマトリクス材料の詳細な構造に依存し得る。大まかに言って、点眼薬は、水に対する薬物の親和性に応じて、疎水性および親水性のカテゴリに分類することができる。親水性薬物は水に溶けやすく、疎水性薬物は溶けにくい。粒子を作製するための製剤に１種以上の異なるモノマーを組み合わせることによって、薬物の結合を最小限に抑えながら、材料が防腐剤を選択的に除去し得る。
本開示の実施形態は、薬物を有意に除去することなく防腐剤の大部分を選択的に除去するための粒子プラグを対象とし、具体的には、各溶出液滴についてこれを達成することを対象とする。プラグの材料は、薬物結合を最小限に抑えるように設計することができる。プラグの材料は、結合が最小限に抑えられる薬物の特性に依存する場合がある。結合は、薬物の構造および／または先端の粒子のマトリクス材料の詳細な構造に依存し得る。大まかに言って、点眼薬は、水に対する薬物の親和性に応じて、疎水性および親水性のカテゴリに分類することができる。親水性薬物は水に溶けやすく、疎水性薬物は溶けにくい。粒子を作製するための製剤に１種以上の異なるモノマーを組み合わせることによって、薬物の結合を最小限に抑えながら、材料が防腐剤を選択的に除去し得る。
【0008】
本開示の実施形態は、薬物溶液から防腐剤を除去するための粒子プラグであって、プラグを構成する微粒子が、親水性繰り返し単位もしくは疎水性繰り返し単位を含むホモポリマー、または複数種の親水性モノマーもしくは疎水性モノマーを含むコポリマー、または少なくとも１種の親水性モノマーと少なくとも１種の疎水性モノマーとを含むコポリマーである、粒子プラグを対象とする。いくつかの実施形態では、微粒子は、モノマーの混合物をポリマー化して、防腐剤ＢＡＫの高い分配および薬物の低い分配を達成することによって作製される。親水性薬物の場合、本開示の実施形態によると、粒子プラグは、親水性繰り返し単位を含むホモポリマー、または少なくとも１種の親水性繰り返し単位と少なくとも１種の疎水性繰り返し単位とを含むコポリマーを含み得る。微粒子は、０．０１Ｄａよりも大きい水力学的透過性を有する粒子プラグを形成する不規則な形状の剛性凝集体であり、プラグは、溶液、乳液、または懸濁液の容器の出口に適合する。ホモポリマーは、溶液中の除去すべき防腐剤および／または送達のための薬物についての吸収部分をさらに含む場合があり、粒子プラグは、溶液、乳液、または懸濁液から防腐剤を迅速かつ選択的に除去する。コポリマーは、溶液中の除去すべき防腐剤および／または送達のための薬物についての吸収部分をさらに含み得る。親水性繰り返し単位（すなわち、モノマー）は、メタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）および／またはジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）を含む場合があり、疎水性繰り返し単位（すなわち、モノマー）は、メタクリル酸ｔ－ブチルおよび／またはメタクリロキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン（ＴＲＩＳ）および／またはメタクリル酸ｔ－アミルおよび／またはメタクリル酸ｎ－オクチルおよび／またはメタクリル酸イソデシルおよび／またはメタクリル酸ｎ－デシルおよび／またはアクリル酸ｎ－ドデシルおよび／またはアクリル酸ｎ－ヘキシルおよび／またはアクリル酸ｎ－ドデクチルおよび／またはＮ－（ｎ－オクタデシル）アクリルアミド、および／または任意の他のモノマーを含み得る。
【0009】
薬物は、親水性薬物、例えば、マレイン酸チモロール、レボフロキサシン、ドルゾラミド、酒石酸ブリモニジン、および／または疎水性薬物、例えば、ラタノプロストもしくはビマトプロスト、および／または薬物の組み合わせ、例えば、コンビガンであり得る。防腐剤は、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）であり得る。疎水性薬物を含有する製剤からＢＡＫを除去する場合、プラグは、ラトノプロスト、ビマトプロスト、デキサメタゾン、シクロスポリンなどの疎水性薬物の結合を最小限に抑えるために、親水性モノマーから形成され得る。例えば、プラグは、メタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）およびメタクリル酸のコポリマー、またはメタクリル酸のみから調製され得る。
【0010】
本開示の別の実施形態は、薬物溶液から防腐剤を除去する方法であって、容器が、延長された出口と、少なくとも１つの薬物および防腐剤を含む薬物溶液を保持するためのチャンバとを有し、延長された出口が、粒子プラグで充填され、薬物溶液が、粒子プラグを通して押し出される、方法を対象とする。粒子プラグには、薬剤または防腐剤が事前添加され得る。
【0011】
一態様では、本開示は、薬物を含む溶液から防腐剤を除去するための粒子プラグを提供する。プラグは、親水性繰り返し単位を含むホモポリマーの微粒子、または少なくとも１種の親水性繰り返し単位と少なくとも１種の疎水性繰り返し単位とを含むコポリマーの微粒子を含む場合があり、微粒子は、不規則な形状の剛性凝集体であり、０．０１Ｄａよりも大きい水力学的透過性を有する粒子プラグを形成し、溶液、乳液、または懸濁液のための容器の出口に適合し、ホモポリマーは、または任意でコポリマーは、溶液中の除去すべき防腐剤および／または送達のための薬物についての吸収部分をさらに含み、粒子プラグは、溶液、乳液、または懸濁液から防腐剤を迅速かつ選択的に除去する。
【0012】
いくつかの実施形態では、親水性繰り返し単位は、メタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）および／またはジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）を含む。いくつかの実施形態では、疎水性繰り返し単位は、メタクリル酸ｔ－ブチルおよび／またはメタクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン（ＴＲＩＳ）を含む。いくつかの実施形態では、薬物は、マレイン酸チモロール、レボフロキサシン、ドルゾラミド、酒石酸ブリモニジン、コンビガン、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、防腐剤は、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）を含む。いくつかの実施形態では、親水性繰り返し単位は、ＨＥＭＡを含む。いくつかの実施形態では、親水性繰り返し単位は、ＨＥＭＡを含み、疎水性繰り返し単位は、メタクリル酸ｔ－ブチルを含む。いくつかの実施形態では、親水性繰り返し単位は、ＨＥＭＡを含み、疎水性繰り返し単位は、メタクリル酸ｔ－ブチルおよびＴＲＩＳを含む。いくつかの実施形態では、親水性繰り返し単位は、ＤＭＡを含み、疎水性繰り返し単位は、ＴＲＩＳを含む。いくつかの実施形態では、粒子プラグは、吸収されたチモロールを有するｐＨＥＭＡを含む。いくつかの実施形態では、粒子プラグは、吸収されたＢＡＫを有するｐＨＥＭＡおよびメタクリル酸ｔ－ブチルを含む。
【0013】
別の態様では、本開示は、薬物溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去する方法を提供する。本方法は、延長された出口と、少なくとも１つの薬物および防腐剤を含む薬物溶液、懸濁液、または乳液を保持するためのチャンバとを有する容器を、提供する段階であって、容器が、延長された出口内に請求項１に記載の粒子プラグを含む、前記段階と、粒子プラグを通して薬物溶液、懸濁液、または乳液を押し出す段階とを含み得る。
【0014】
いくつかの実施形態では、本方法は、粒子プラグに薬物および／または防腐剤を事前添加する段階をさらに含む。いくつかの実施形態では、薬物は、マレイン酸チモロール、レボフロキサシン、ドルゾラミド、酒石酸ブリモニジン、コンビガン、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、防腐剤は、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）である。いくつかの実施形態では、プラグは、ＨＥＭＡおよび／またはＤＭＡを含む。いくつかの実施形態では、プラグは、メタクリル酸ｔ－ブチルおよび／またはＴＲＩＳを含む。
【0015】
別の態様では、本開示は、医薬製剤の送達のためのデバイスであって、デバイスが、任意の実施形態の粒子プラグと、１つ以上の有効成分および防腐剤を含む医薬製剤とを含み、医薬製剤が粒子プラグを通して押し出されたときに、１つ以上の有効成分の少なくとも９０％が、送達された医薬製剤中に保持される一方で、防腐剤の少なくとも９０％が、選択的に除去される、デバイスを提供する。
【0016】
いくつかの実施形態では、デバイスは、医薬製剤の液滴を分配するための点眼ボトルであり、分配された液滴中の１つ以上の有効成分の濃度は、プラグを通して押し出された製剤の各液滴について、点眼ボトルの中の製剤の濃度の少なくとも９０％である。いくつかの実施形態では、粒子プラグは、粒子の充填床を含む。いくつかの実施形態では、デバイスは、プラグを通して製剤を押し出す間、粒子プラグを保持するためのホルダアセンブリを有する。いくつかの実施形態では、粒子プラグは、製剤入口面および製剤出口面を含み、ホルダアセンブリは、粒子プラグの溶液入口面および出口面上にフィルタを含む。いくつかの実施形態では、ホルダアセンブリは、粒子プラグの周りに溶液透過性袋を含む。いくつかの実施形態では、粒子プラグは、粒子プラグを多孔質モノリスとして融合させるために焼結される。いくつかの実施形態では、粒子プラグは、少なくとも１００である防腐剤の分配係数、および１未満である各有効成分に対する分配係数を有する。いくつかの実施形態では、粒子プラグは、薬物で事前に平衡化されている。いくつかの実施形態では、デバイスは、製造から、使用のためにデバイスが患者によって受容されるまで、粒子プラグを通して製剤を押し出すための位置でデバイスを保持する包装体をさらに含む。
【0017】
別の態様では、本開示は、防腐剤除去デバイスを提供する。防腐剤除去デバイスは、親水性繰り返し単位を含むホモポリマーの微粒子を含む場合があり、微粒子は、不規則な形状の剛性凝集体であり、微粒子は、０．０１Ｄａよりも大きい水力学的透過性を有する粒子プラグを形成し、プラグは、溶液、乳液、または懸濁液のための容器の出口に適合し、ホモポリマーは、除去すべき防腐剤および送達のための治療薬についての吸収部分をさらに含み、粒子プラグは、溶液、乳液、または懸濁液から防腐剤を迅速かつ選択的に除去する。
【0018】
別の態様では、本開示は、防腐剤除去デバイスを提供する。防腐剤除去デバイスは、少なくとも１種の親水性繰り返し単位と少なくとも１種の疎水性繰り返し単位とを含むコポリマーの微粒子を含む場合があり、微粒子は、不規則な形状の剛性凝集体であり、微粒子は、０．０１Ｄａよりも大きい水力学的透過性を有する粒子プラグを形成し、プラグは、溶液、乳液、または懸濁液のための容器の出口に適合し、任意でコポリマーは、除去すべき防腐剤および送達のための治療薬についての吸収部分を含み、粒子プラグは、溶液、乳液、または懸濁液から防腐剤を迅速かつ選択的に除去する。
【0019】
いくつかの実施形態では、デバイスは、架橋剤をさらに含み、架橋剤は、親水性架橋剤である。いくつかの実施形態では、親水性架橋剤は、ＳＲ９０３５、ジエチレングリコールジメタクリレート（ＤＥＧＤＭＡ）、またはエチレングリコールジメタクリレート（ＥＤＧＭＡ）を含む。いくつかの実施形態では、親水性繰り返し単位は、メタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、メタクリル酸（ＭＡＡ）、Ｎ－ビニルピロリドン（ＮＶＰ）、またはジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）のうちの１種以上を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の疎水性繰り返し単位は、メタクリル酸ｔ－ブチル（ＴＢＭ）またはメタクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン（ＴＲＩＳ）のうちの１種以上を含む。いくつかの実施形態では、親水性繰り返し単位は、ＨＥＭＡを含む。いくつかの実施形態では、親水性繰り返し単位は、ＮＶＰを含む。いくつかの実施形態では、親水性繰り返し単位は、ＭＡＡを含む。いくつかの実施形態では、親水性繰り返し単位は、ＤＭＡを含む。いくつかの実施形態では、親水性繰り返し単位は、ＨＥＭＡを含み、少なくとも１種の疎水性繰り返し単位は、ＴＢＭを含む。いくつかの実施形態では、デバイスは、５％～２５％のＨＥＭＡおよび７５％～９５％のＴＢＭを含む。いくつかの実施形態では、親水性繰り返し単位は、ＭＡＡを含み、少なくとも１種の疎水性繰り返し単位は、ＴＢＭを含む。いくつかの実施形態では、デバイスは、５％～２５％のＭＡＡおよび７５％～９５％のＴＢＭを含む。いくつかの実施形態では、親水性繰り返し単位は、ＨＥＭＡを含み、少なくとも１種の疎水性繰り返し単位は、ＴＲＩＳを含む。いくつかの実施形態では、デバイスは、５％～５０％のＨＥＭＡおよび５０％～９５％のＴＲＩＳを含む。いくつかの実施形態では、親水性繰り返し単位は、ＤＭＡを含み、少なくとも１種の疎水性繰り返し単位は、ＴＲＩＳを含む。いくつかの実施形態では、デバイスは、５％～２５％のＤＭＡおよび７５％～９５％のＴＲＩＳを含む。
【0020】
いくつかの実施形態では、デバイスは、架橋剤をさらに含み、架橋剤は、親水性架橋剤である。いくつかの実施形態では、親水性架橋剤は、ＳＲ９０３５、ジエチレングリコールジメタクリレート（ＤＥＧＤＭＡ）、またはエチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）を含む。いくつかの実施形態では、不規則な形状の剛性凝集体は、粗いエッジの粒子であり、粗いエッジの粒子は、２５０ミクロン未満の直径を含む。いくつかの実施形態では、粗いエッジの粒子は、１５０ミクロン未満の直径を含む。いくつかの実施形態では、防腐剤は、塩化ベンザルコニウムを含む。いくつかの実施形態では、防腐剤は、ＳｏｆＺｉａまたはＰｕｒｉｔｅである。いくつかの実施形態では、治療薬は、マレイン酸チモロール、レボフロキサシン、ドルゾラミド、酒石酸ブリモニジン、ビマトプロスト、テトラヒドロゾリン、またはオロパタジンのうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、治療薬は、マレイン酸チモロールおよび酒石酸ブリモニジンを含む。いくつかの実施形態では、治療薬はマレイン酸チモロールを含む。
【0021】
別の態様では、本開示は、任意の実施形態により、薬物溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去する方法を提供する。本方法は、延長された出口と、薬物溶液、懸濁液、または乳液を保持するためのチャンバとを有する容器を、提供する段階であって、薬物溶液、懸濁液、または乳液が、少なくとも１つの薬物および防腐剤を含み、容器が、溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグを含み、粒子プラグが、延長された出口内に提供される、前記段階と、粒子プラグを通して薬物溶液、懸濁液、または乳液を押し出す段階とを含み得る。いくつかの実施形態では、本方法は、粒子プラグに薬物または防腐剤を事前添加する段階をさらに含む。
【0022】
別の態様では、本開示は、医薬製剤の送達のためのデバイスであって、任意の実施形態の粒子プラグと、１つ以上の有効成分および防腐剤を含む医薬製剤とを含み、医薬製剤が粒子プラグを通して押し出されたときに、すべての有効成分の９０％が、送達された医薬製剤中に保持される一方で、防腐剤の少なくとも９０％が、選択的に除去される、デバイスを提供する。
【0023】
いくつかの実施形態では、デバイスは、医薬製剤の液滴を分配するための点眼ボトルであり、分配された液滴中の有効成分の濃度は、プラグを通して押し出された溶液の各液滴について、点眼ボトルの中の製剤の濃度の少なくとも９０％である。いくつかの実施形態では、デバイスは、粒子プラグを通して溶液を押し出す間、粒子プラグを保持するためのホルダアセンブリを有する。いくつかの実施形態では、粒子プラグは、製剤入口面および製剤出口面を含み、ホルダアセンブリは、粒子プラグの入口面および出口面上にフィルタを含む。いくつかの実施形態では、デバイスは、製造から、使用のためにデバイスが患者によって受容されるまで、粒子プラグを通して溶液、懸濁液、または乳液を押し出すための位置でデバイスを保持する包装体をさらに含む。
【0024】
本開示の追加の態様および利点は、本開示の例示的な実施形態のみが示され、記載される、以下の詳細な説明から当業者には容易に明らかになるであろう。理解されるように、本開示は、他の異なる実施形態が可能であり、それらのいくつかの詳細は、すべてが本開示から逸脱することなく、様々な明白な点において修正が可能である。したがって、図面および説明は、本質的に例示と見なされるべきであり、限定と見なされるべきではない。
[本発明1001]
薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグであって、
前記粒子プラグが、親水性繰り返し単位を含むホモポリマーの微粒子、または少なくとも1種の親水性繰り返し単位と少なくとも1種の疎水性繰り返し単位とを含むコポリマーの微粒子を含み、前記微粒子が、不規則な形状の剛性凝集体であり、0．01Ｄａよりも大きい水力学的透過性を有する粒子プラグを形成し、前記溶液、乳液、または懸濁液のための容器の出口に適合し、前記ホモポリマーが、または任意で前記コポリマーが、溶液中の除去すべき防腐剤および／または送達のための薬物についての吸収部分をさらに含み、前記粒子プラグが、前記溶液、乳液、または懸濁液から防腐剤を迅速かつ選択的に除去する、
前記粒子プラグ。
[本発明1002]
前記親水性繰り返し単位が、メタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）および／またはジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）を含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1003]
前記疎水性繰り返し単位が、メタクリル酸ｔ－ブチルおよび／またはメタクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン（ＴＲＩＳ）を含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1004]
前記薬物が、マレイン酸チモロール、レボフロキサシン、ドルゾラミド、酒石酸ブリモニジン、コンビガン、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1005]
前記防腐剤が、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）を含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1006]
前記親水性繰り返し単位が、ＨＥＭＡを含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1007]
前記親水性繰り返し単位が、ＨＥＭＡを含み、かつ前記疎水性繰り返し単位が、メタクリル酸ｔ－ブチルを含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1008]
前記親水性繰り返し単位が、ＨＥＭＡを含み、かつ前記疎水性繰り返し単位が、メタクリル酸ｔ－ブチルおよびＴＲＩＳを含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1009]
前記親水性繰り返し単位が、ＤＭＡを含み、かつ前記疎水性繰り返し単位が、ＴＲＩＳを含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1010]
吸収されたチモロールを有するｐＨＥＭＡを含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1011]
吸収されたＢＡＫを有するｐＨＥＭＡおよびメタクリル酸ｔ－ブチルを含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1012]
以下の段階を含む、薬物溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去する方法：
延長された出口と、少なくとも1つの薬物および防腐剤を含む前記薬物溶液、懸濁液、または乳液を保持するためのチャンバとを有する容器を、提供する段階であって、前記容器が、前記延長された出口内に本発明1001の粒子プラグを含む、前記段階、ならびに
前記粒子プラグを通して前記薬物溶液、懸濁液、または乳液を押し出す段階。
[本発明1013]
前記粒子プラグに前記薬物および／または前記防腐剤を事前添加する段階をさらに含む、本発明1012の方法。
[本発明1014]
前記薬物が、マレイン酸チモロール、レボフロキサシン、ドルゾラミド、酒石酸ブリモニジン、コンビガン、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1012の方法。
[本発明1015]
前記防腐剤が、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）である、本発明1012の方法。
[本発明1016]
前記プラグが、ＨＥＭＡおよび／またはＤＭＡを含む、本発明1012の方法。
[本発明1017]
前記プラグが、メタクリル酸ｔ－ブチルおよび／またはＴＲＩＳを含む、本発明1016の方法。
[本発明1018]
本発明1001の粒子プラグと、1つ以上の有効成分および防腐剤を含む医薬製剤とを含む、医薬製剤の送達のためのデバイスであって、
前記医薬製剤が前記粒子プラグを通して押し出されたときに、前記1つ以上の有効成分の少なくとも90％が、前記送達された医薬製剤中に保持される一方で、前記防腐剤の少なくとも90％が、選択的に除去される、
前記デバイス。
[本発明1019]
前記デバイスが、前記医薬製剤の液滴を分配するための点眼ボトルであり、分配された液滴中の前記1つ以上の有効成分の濃度が、前記プラグを通して押し出された前記製剤の各液滴について、前記点眼ボトルの中の前記製剤の濃度の少なくとも90％である、本発明1018のデバイス。
[本発明1020]
前記粒子プラグが、粒子の充填床を含む、本発明1018のデバイス。
[本発明1021]
前記プラグを通して前記製剤を押し出す間、前記粒子プラグを保持するための、ホルダアセンブリ
を有する、本発明1018のデバイス。
[本発明1022]
前記粒子プラグが、製剤入口面および製剤出口面を含み、前記ホルダアセンブリが、前記粒子プラグの前記製剤入口面および前記製剤出口面上にフィルタを含む、本発明1021のデバイス。
[本発明1023]
前記ホルダアセンブリが、前記粒子プラグの周りに溶液透過性袋を含む、本発明1021のデバイス。
[本発明1024]
前記粒子プラグが、前記粒子プラグを多孔質モノリスとして融合させるために焼結されている、本発明1018のデバイス。
[本発明1025]
前記粒子プラグが、少なくとも100である前記防腐剤に対する分配係数と、1未満である各有効成分に対する分配係数とを有する、本発明1018のデバイス。
[本発明1026]
前記粒子プラグが、前記薬物で事前に平衡化されている、本発明1018のデバイス。
[本発明1027]
製造から、使用のためにデバイスが患者によって受容されるまで、前記粒子プラグを通して前記製剤を押し出すための位置でデバイスを保持する、包装体
をさらに含む、本発明1018のデバイス。
[本発明1028]
親水性繰り返し単位を含むホモポリマーの微粒子であって、不規則な形状の剛性凝集体である、前記微粒子
を含む、防腐剤除去デバイスであって、
前記微粒子が、0．01Ｄａよりも大きい水力学的透過性を有する粒子プラグを形成し、
前記プラグが、溶液、乳液、または懸濁液のための容器の出口に適合し、
前記ホモポリマーが、除去すべき防腐剤および送達のための治療薬についての吸収部分をさらに含み、かつ
前記粒子プラグが、前記溶液、乳液、または懸濁液から防腐剤を迅速かつ選択的に除去する、
前記防腐剤除去デバイス。
[本発明1029]
少なくとも1種の親水性繰り返し単位と少なくとも1種の疎水性繰り返し単位とを含むコポリマーの微粒子であって、不規則な形状の剛性凝集体である、前記微粒子
を含む、防腐剤除去デバイスであって、
前記微粒子が、0．01Ｄａよりも大きい水力学的透過性を有する粒子プラグを形成し、
前記プラグが、溶液、乳液、または懸濁液のための容器の出口に適合し、
任意で前記コポリマーが、除去すべき防腐剤および／または送達のための治療薬についての吸収部分を含み、かつ
前記粒子プラグが、前記溶液、乳液、または懸濁液から前記防腐剤を迅速かつ選択的に除去する、
前記防腐剤除去デバイス。
[本発明1030]
親水性架橋剤である架橋剤をさらに含む、本発明1028または1029の防腐剤除去デバイス。
[本発明1031]
前記親水性架橋剤が、ＳＲ9035、ジエチレングリコールジメタクリレート（ＤＥＧＤＭＡ）、またはエチレングリコールジメタクリレート（ＥＤＧＭＡ）を含む、本発明1030の防腐剤除去デバイス。
[本発明1032]
前記親水性繰り返し単位が、メタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、メタクリル酸（ＭＡＡ）、Ｎ－ビニルピロリドン（ＮＶＰ）、またはジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）のうちの1種以上を含む、本発明1028～1031のいずれかの防腐剤除去デバイス。
[本発明1033]
前記少なくとも1種の疎水性繰り返し単位が、メタクリル酸ｔ－ブチル（ＴＢＭ）またはメタクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン（ＴＲＩＳ）のうちの1種以上を含む、本発明1029の防腐剤除去デバイス。
[本発明1034]
前記親水性繰り返し単位が、ＨＥＭＡを含む、本発明1032の防腐剤除去デバイス。
[本発明1035]
前記親水性繰り返し単位が、ＮＶＰを含む、本発明1032の防腐剤除去デバイス。
[本発明1036]
前記親水性繰り返し単位が、ＭＡＡを含む、本発明1032の防腐剤除去デバイス。
[本発明1037]
前記親水性繰り返し単位が、ＤＭＡを含む、本発明1032の防腐剤除去デバイス。
[本発明1038]
前記親水性繰り返し単位が、ＨＥＭＡを含み、かつ前記少なくとも1種の疎水性繰り返し単位が、ＴＢＭを含む、本発明1029の防腐剤除去デバイス。
[本発明1039]
5％～25％のＨＥＭＡおよび75％～95％のＴＢＭを含む、本発明1038の防腐剤除去デバイス。
[本発明1040]
前記親水性繰り返し単位が、ＭＡＡを含み、かつ前記少なくとも1種の疎水性繰り返し単位が、ＴＢＭを含む、本発明1029の防腐剤除去デバイス。
[本発明1041]
5％～25％のＭＡＡおよび75％～95％のＴＢＭを含む、本発明1040の防腐剤除去デバイス。
[本発明1042]
前記親水性繰り返し単位が、ＨＥＭＡを含み、かつ前記少なくとも1種の疎水性繰り返し単位が、ＴＲＩＳを含む、本発明1029の防腐剤除去デバイス。
[本発明1043]
5％～50％のＨＥＭＡおよび50％～95％のＴＲＩＳを含む、本発明1042の防腐剤除去デバイス。
[本発明1044]
前記親水性繰り返し単位が、ＤＭＡを含み、かつ前記少なくとも1種の疎水性繰り返し単位が、ＴＲＩＳを含む、本発明1029の防腐剤除去デバイス。
[本発明1045]
5％～25％のＤＭＡおよび75％～95％のＴＲＩＳを含む、本発明1044の防腐剤除去デバイス。
[本発明1046]
親水性架橋剤である架橋剤をさらに含む、本発明1033～1045のいずれかの防腐剤除去デバイス。
[本発明1047]
前記親水性架橋剤が、ＳＲ9035、ジエチレングリコールジメタクリレート（ＤＥＧＤＭＡ）、またはエチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）を含む、本発明1046の防腐剤除去デバイス。
[本発明1048]
前記不規則な形状の剛性凝集体が、粗いエッジの粒子であり、前記粗いエッジの粒子が、250ミクロン未満の直径を含む、本発明1028～1046のいずれかの防腐剤除去デバイス。
[本発明1049]
前記粗いエッジの粒子が、150ミクロン未満の直径を含む、本発明1048の防腐剤除去デバイス。
[本発明1050]
前記防腐剤が、塩化ベンザルコニウムを含む、本発明1028～1050のいずれかの防腐剤除去デバイス。
[本発明1051]
前記防腐剤が、ＳｏｆＺｉａまたはＰｕｒｉｔｅである、本発明1028～1050のいずれかの防腐剤除去デバイス。
[本発明1052]
前記治療薬が、マレイン酸チモロール、レボフロキサシン、ドルゾラミド、酒石酸ブリモニジン、ビマトプロスト、テトラヒドロゾリン、またはオロパタジンのうちの少なくとも1つを含む、本発明1028～1051のいずれかの防腐剤除去デバイス。
[本発明1053]
前記治療薬が、マレイン酸チモロールおよび酒石酸ブリモニジンを含む、本発明1052の防腐剤除去デバイス。
[本発明1054]
前記治療薬が、マレイン酸チモロールを含む、本発明1052の防腐剤除去デバイス。
[本発明1055]
以下の段階を含む、本発明1028～1055のいずれかの薬物溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去する方法：
延長された出口と、前記薬物溶液、懸濁液、または乳液を保持するためのチャンバとを有する容器を、提供する段階であって、前記薬物溶液、懸濁液、または乳液が、少なくとも1つの薬物および防腐剤を含み、前記容器が、前記溶液、懸濁液、または乳液から前記防腐剤を除去するための粒子プラグを含み、前記粒子プラグが、前記延長された出口内にある、前記段階、ならびに
前記粒子プラグを通して前記薬物溶液、懸濁液、または乳液を押し出す段階。
[本発明1056]
前記粒子プラグに前記薬剤または前記防腐剤を事前添加する段階をさらに含む、本発明1055の方法。
[本発明1057]
本発明1028～1055のいずれかの粒子プラグと、1つ以上の有効成分および防腐剤を含む医薬製剤とを含む、医薬製剤の送達のためのデバイスであって、
前記医薬製剤が前記粒子プラグを通して押し出されたときに、すべての有効成分の少なくとも90％が、前記送達された医薬製剤中に保持される一方で、前記防腐剤の少なくとも90％が、選択的に除去される、
前記デバイス。
[本発明1058]
前記デバイスが、前記医薬製剤の液滴を分配するための点眼ボトルであり、分配された液滴中の前記有効成分の濃度が、前記プラグを通して押し出された前記溶液の各液滴について、前記点眼ボトルの中の前記製剤の濃度の少なくとも90％である、本発明1057のデバイス。
[本発明1059]
前記粒子プラグを通して前記溶液を押し出す間、前記粒子プラグを保持するための、ホルダアセンブリ
を有する、本発明1057または1058のデバイス。
[本発明1060]
前記粒子プラグが、製剤入口面および製剤出口面を含み、前記ホルダアセンブリが、前記粒子プラグの前記入口面および前記出口面上にフィルタを含む、本発明1057～1059のいずれかのデバイス。
[本発明1061]
製造から、使用のためにデバイスが患者によって受容されるまで、前記粒子プラグを通して前記溶液、懸濁液、または乳液を押し出すための位置でデバイスを保持する、包装体
をさらに含む、本発明1057～1060のいずれかのデバイス。
[本発明1001]
薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグであって、
前記粒子プラグが、親水性繰り返し単位を含むホモポリマーの微粒子、または少なくとも1種の親水性繰り返し単位と少なくとも1種の疎水性繰り返し単位とを含むコポリマーの微粒子を含み、前記微粒子が、不規則な形状の剛性凝集体であり、0．01Ｄａよりも大きい水力学的透過性を有する粒子プラグを形成し、前記溶液、乳液、または懸濁液のための容器の出口に適合し、前記ホモポリマーが、または任意で前記コポリマーが、溶液中の除去すべき防腐剤および／または送達のための薬物についての吸収部分をさらに含み、前記粒子プラグが、前記溶液、乳液、または懸濁液から防腐剤を迅速かつ選択的に除去する、
前記粒子プラグ。
[本発明1002]
前記親水性繰り返し単位が、メタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）および／またはジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）を含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1003]
前記疎水性繰り返し単位が、メタクリル酸ｔ－ブチルおよび／またはメタクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン（ＴＲＩＳ）を含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1004]
前記薬物が、マレイン酸チモロール、レボフロキサシン、ドルゾラミド、酒石酸ブリモニジン、コンビガン、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1005]
前記防腐剤が、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）を含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1006]
前記親水性繰り返し単位が、ＨＥＭＡを含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1007]
前記親水性繰り返し単位が、ＨＥＭＡを含み、かつ前記疎水性繰り返し単位が、メタクリル酸ｔ－ブチルを含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1008]
前記親水性繰り返し単位が、ＨＥＭＡを含み、かつ前記疎水性繰り返し単位が、メタクリル酸ｔ－ブチルおよびＴＲＩＳを含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1009]
前記親水性繰り返し単位が、ＤＭＡを含み、かつ前記疎水性繰り返し単位が、ＴＲＩＳを含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1010]
吸収されたチモロールを有するｐＨＥＭＡを含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1011]
吸収されたＢＡＫを有するｐＨＥＭＡおよびメタクリル酸ｔ－ブチルを含む、本発明1001の薬物を含む溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去するための粒子プラグ。
[本発明1012]
以下の段階を含む、薬物溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去する方法：
延長された出口と、少なくとも1つの薬物および防腐剤を含む前記薬物溶液、懸濁液、または乳液を保持するためのチャンバとを有する容器を、提供する段階であって、前記容器が、前記延長された出口内に本発明1001の粒子プラグを含む、前記段階、ならびに
前記粒子プラグを通して前記薬物溶液、懸濁液、または乳液を押し出す段階。
[本発明1013]
前記粒子プラグに前記薬物および／または前記防腐剤を事前添加する段階をさらに含む、本発明1012の方法。
[本発明1014]
前記薬物が、マレイン酸チモロール、レボフロキサシン、ドルゾラミド、酒石酸ブリモニジン、コンビガン、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1012の方法。
[本発明1015]
前記防腐剤が、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）である、本発明1012の方法。
[本発明1016]
前記プラグが、ＨＥＭＡおよび／またはＤＭＡを含む、本発明1012の方法。
[本発明1017]
前記プラグが、メタクリル酸ｔ－ブチルおよび／またはＴＲＩＳを含む、本発明1016の方法。
[本発明1018]
本発明1001の粒子プラグと、1つ以上の有効成分および防腐剤を含む医薬製剤とを含む、医薬製剤の送達のためのデバイスであって、
前記医薬製剤が前記粒子プラグを通して押し出されたときに、前記1つ以上の有効成分の少なくとも90％が、前記送達された医薬製剤中に保持される一方で、前記防腐剤の少なくとも90％が、選択的に除去される、
前記デバイス。
[本発明1019]
前記デバイスが、前記医薬製剤の液滴を分配するための点眼ボトルであり、分配された液滴中の前記1つ以上の有効成分の濃度が、前記プラグを通して押し出された前記製剤の各液滴について、前記点眼ボトルの中の前記製剤の濃度の少なくとも90％である、本発明1018のデバイス。
[本発明1020]
前記粒子プラグが、粒子の充填床を含む、本発明1018のデバイス。
[本発明1021]
前記プラグを通して前記製剤を押し出す間、前記粒子プラグを保持するための、ホルダアセンブリ
を有する、本発明1018のデバイス。
[本発明1022]
前記粒子プラグが、製剤入口面および製剤出口面を含み、前記ホルダアセンブリが、前記粒子プラグの前記製剤入口面および前記製剤出口面上にフィルタを含む、本発明1021のデバイス。
[本発明1023]
前記ホルダアセンブリが、前記粒子プラグの周りに溶液透過性袋を含む、本発明1021のデバイス。
[本発明1024]
前記粒子プラグが、前記粒子プラグを多孔質モノリスとして融合させるために焼結されている、本発明1018のデバイス。
[本発明1025]
前記粒子プラグが、少なくとも100である前記防腐剤に対する分配係数と、1未満である各有効成分に対する分配係数とを有する、本発明1018のデバイス。
[本発明1026]
前記粒子プラグが、前記薬物で事前に平衡化されている、本発明1018のデバイス。
[本発明1027]
製造から、使用のためにデバイスが患者によって受容されるまで、前記粒子プラグを通して前記製剤を押し出すための位置でデバイスを保持する、包装体
をさらに含む、本発明1018のデバイス。
[本発明1028]
親水性繰り返し単位を含むホモポリマーの微粒子であって、不規則な形状の剛性凝集体である、前記微粒子
を含む、防腐剤除去デバイスであって、
前記微粒子が、0．01Ｄａよりも大きい水力学的透過性を有する粒子プラグを形成し、
前記プラグが、溶液、乳液、または懸濁液のための容器の出口に適合し、
前記ホモポリマーが、除去すべき防腐剤および送達のための治療薬についての吸収部分をさらに含み、かつ
前記粒子プラグが、前記溶液、乳液、または懸濁液から防腐剤を迅速かつ選択的に除去する、
前記防腐剤除去デバイス。
[本発明1029]
少なくとも1種の親水性繰り返し単位と少なくとも1種の疎水性繰り返し単位とを含むコポリマーの微粒子であって、不規則な形状の剛性凝集体である、前記微粒子
を含む、防腐剤除去デバイスであって、
前記微粒子が、0．01Ｄａよりも大きい水力学的透過性を有する粒子プラグを形成し、
前記プラグが、溶液、乳液、または懸濁液のための容器の出口に適合し、
任意で前記コポリマーが、除去すべき防腐剤および／または送達のための治療薬についての吸収部分を含み、かつ
前記粒子プラグが、前記溶液、乳液、または懸濁液から前記防腐剤を迅速かつ選択的に除去する、
前記防腐剤除去デバイス。
[本発明1030]
親水性架橋剤である架橋剤をさらに含む、本発明1028または1029の防腐剤除去デバイス。
[本発明1031]
前記親水性架橋剤が、ＳＲ9035、ジエチレングリコールジメタクリレート（ＤＥＧＤＭＡ）、またはエチレングリコールジメタクリレート（ＥＤＧＭＡ）を含む、本発明1030の防腐剤除去デバイス。
[本発明1032]
前記親水性繰り返し単位が、メタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、メタクリル酸（ＭＡＡ）、Ｎ－ビニルピロリドン（ＮＶＰ）、またはジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）のうちの1種以上を含む、本発明1028～1031のいずれかの防腐剤除去デバイス。
[本発明1033]
前記少なくとも1種の疎水性繰り返し単位が、メタクリル酸ｔ－ブチル（ＴＢＭ）またはメタクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン（ＴＲＩＳ）のうちの1種以上を含む、本発明1029の防腐剤除去デバイス。
[本発明1034]
前記親水性繰り返し単位が、ＨＥＭＡを含む、本発明1032の防腐剤除去デバイス。
[本発明1035]
前記親水性繰り返し単位が、ＮＶＰを含む、本発明1032の防腐剤除去デバイス。
[本発明1036]
前記親水性繰り返し単位が、ＭＡＡを含む、本発明1032の防腐剤除去デバイス。
[本発明1037]
前記親水性繰り返し単位が、ＤＭＡを含む、本発明1032の防腐剤除去デバイス。
[本発明1038]
前記親水性繰り返し単位が、ＨＥＭＡを含み、かつ前記少なくとも1種の疎水性繰り返し単位が、ＴＢＭを含む、本発明1029の防腐剤除去デバイス。
[本発明1039]
5％～25％のＨＥＭＡおよび75％～95％のＴＢＭを含む、本発明1038の防腐剤除去デバイス。
[本発明1040]
前記親水性繰り返し単位が、ＭＡＡを含み、かつ前記少なくとも1種の疎水性繰り返し単位が、ＴＢＭを含む、本発明1029の防腐剤除去デバイス。
[本発明1041]
5％～25％のＭＡＡおよび75％～95％のＴＢＭを含む、本発明1040の防腐剤除去デバイス。
[本発明1042]
前記親水性繰り返し単位が、ＨＥＭＡを含み、かつ前記少なくとも1種の疎水性繰り返し単位が、ＴＲＩＳを含む、本発明1029の防腐剤除去デバイス。
[本発明1043]
5％～50％のＨＥＭＡおよび50％～95％のＴＲＩＳを含む、本発明1042の防腐剤除去デバイス。
[本発明1044]
前記親水性繰り返し単位が、ＤＭＡを含み、かつ前記少なくとも1種の疎水性繰り返し単位が、ＴＲＩＳを含む、本発明1029の防腐剤除去デバイス。
[本発明1045]
5％～25％のＤＭＡおよび75％～95％のＴＲＩＳを含む、本発明1044の防腐剤除去デバイス。
[本発明1046]
親水性架橋剤である架橋剤をさらに含む、本発明1033～1045のいずれかの防腐剤除去デバイス。
[本発明1047]
前記親水性架橋剤が、ＳＲ9035、ジエチレングリコールジメタクリレート（ＤＥＧＤＭＡ）、またはエチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）を含む、本発明1046の防腐剤除去デバイス。
[本発明1048]
前記不規則な形状の剛性凝集体が、粗いエッジの粒子であり、前記粗いエッジの粒子が、250ミクロン未満の直径を含む、本発明1028～1046のいずれかの防腐剤除去デバイス。
[本発明1049]
前記粗いエッジの粒子が、150ミクロン未満の直径を含む、本発明1048の防腐剤除去デバイス。
[本発明1050]
前記防腐剤が、塩化ベンザルコニウムを含む、本発明1028～1050のいずれかの防腐剤除去デバイス。
[本発明1051]
前記防腐剤が、ＳｏｆＺｉａまたはＰｕｒｉｔｅである、本発明1028～1050のいずれかの防腐剤除去デバイス。
[本発明1052]
前記治療薬が、マレイン酸チモロール、レボフロキサシン、ドルゾラミド、酒石酸ブリモニジン、ビマトプロスト、テトラヒドロゾリン、またはオロパタジンのうちの少なくとも1つを含む、本発明1028～1051のいずれかの防腐剤除去デバイス。
[本発明1053]
前記治療薬が、マレイン酸チモロールおよび酒石酸ブリモニジンを含む、本発明1052の防腐剤除去デバイス。
[本発明1054]
前記治療薬が、マレイン酸チモロールを含む、本発明1052の防腐剤除去デバイス。
[本発明1055]
以下の段階を含む、本発明1028～1055のいずれかの薬物溶液、懸濁液、または乳液から防腐剤を除去する方法：
延長された出口と、前記薬物溶液、懸濁液、または乳液を保持するためのチャンバとを有する容器を、提供する段階であって、前記薬物溶液、懸濁液、または乳液が、少なくとも1つの薬物および防腐剤を含み、前記容器が、前記溶液、懸濁液、または乳液から前記防腐剤を除去するための粒子プラグを含み、前記粒子プラグが、前記延長された出口内にある、前記段階、ならびに
前記粒子プラグを通して前記薬物溶液、懸濁液、または乳液を押し出す段階。
[本発明1056]
前記粒子プラグに前記薬剤または前記防腐剤を事前添加する段階をさらに含む、本発明1055の方法。
[本発明1057]
本発明1028～1055のいずれかの粒子プラグと、1つ以上の有効成分および防腐剤を含む医薬製剤とを含む、医薬製剤の送達のためのデバイスであって、
前記医薬製剤が前記粒子プラグを通して押し出されたときに、すべての有効成分の少なくとも90％が、前記送達された医薬製剤中に保持される一方で、前記防腐剤の少なくとも90％が、選択的に除去される、
前記デバイス。
[本発明1058]
前記デバイスが、前記医薬製剤の液滴を分配するための点眼ボトルであり、分配された液滴中の前記有効成分の濃度が、前記プラグを通して押し出された前記溶液の各液滴について、前記点眼ボトルの中の前記製剤の濃度の少なくとも90％である、本発明1057のデバイス。
[本発明1059]
前記粒子プラグを通して前記溶液を押し出す間、前記粒子プラグを保持するための、ホルダアセンブリ
を有する、本発明1057または1058のデバイス。
[本発明1060]
前記粒子プラグが、製剤入口面および製剤出口面を含み、前記ホルダアセンブリが、前記粒子プラグの前記入口面および前記出口面上にフィルタを含む、本発明1057～1059のいずれかのデバイス。
[本発明1061]
製造から、使用のためにデバイスが患者によって受容されるまで、前記粒子プラグを通して前記溶液、懸濁液、または乳液を押し出すための位置でデバイスを保持する、包装体
をさらに含む、本発明1057～1060のいずれかのデバイス。
【0025】
参照による組み込み
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、各個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるのと同じ程度に参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる刊行物および特許または特許出願が本明細書に含まれる開示と矛盾する限り、本明細書は、そのような矛盾するいかなる資料に優先し、かつ／または上位にあることを意図している。
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、各個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるのと同じ程度に参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる刊行物および特許または特許出願が本明細書に含まれる開示と矛盾する限り、本明細書は、そのような矛盾するいかなる資料に優先し、かつ／または上位にあることを意図している。
【図面の簡単な説明】
【0026】
本発明の新規の特徴は、具体的には添付の特許請求の範囲に記載されている。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明、および添付の図面または図（また、本明細書で「図」および「図（複数可）」）を参照することによって得られるであろう。
【0027】
【図1】本開示の実施形態による、約０．１ｇのポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）（ｐ－ＨＥＭＡ）または０．０７ｇのポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル－ｃｏ－メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル）（ｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル）粒子マトリクスが埋め込まれたテーパプラグ付きの点眼フィルタボトルの写真を示す。
【図2A】不規則な形状の１ｍｍのｐ－ＨＥＭＡ集合体の光学顕微鏡画像を示す。
【図2B】トリアクリレート（ＳＲ９３０５）架橋剤を使用して形成された１０倍の倍率のｐ－ＨＥＭＡマトリクスを示す。
【図3】本開示の実施形態による、エトキシ化トリメチロールプロパントリアクリレート（ＳＲ９３０５）架橋剤を有するメタクリル酸２－ヒドロキシエチルおよびメタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して合成された１０倍の倍率の平均粒径が１ｍｍ未満のより微細なｐ－ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｖ／ｖ％）粒子の光学顕微鏡画像を示す。
【図4】本開示の実施形態による、メタクリル酸２－ヒドロキシエチル、ＴＲＩＳ、メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル、およびエトキシ化トリメチロールプロパントリアクリレート（ＳＲ９３０５）架橋剤からの、１０倍の倍率で平均粒径が１ｍｍ未満の微細なｐ－ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％）／ＴＲＩＳ（３７．５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７．５ｖ／ｖ％）粒子の光学顕微鏡画像を示す。
【図5】較正溶液あたりｎ＝１の「平均±σ」として表示される界面張力データを含む、０．００２ｍｇ／ｍｌ～２ｍｇ／ｍｌのＢＡＫを有するＢＡＫ／ＰＢＳ製剤の水相としてのＰＢＳ中のＢＡＫ濃度の関数としての０．５ｍＬのＢＡＫ－空気界面の動的界面張力のプロットを示す。
【図6】水相（１Ｘ－ＰＢＳ）におけるＢＡＫ濃度の関数としてのＢＡＫ－空気界面の平衡界面張力のプロットであり、黒い実線は、安定した状態のラングミュア界面活性吸着等温線モデルが水性ＢＡＫ製剤の実験的界面張力に適合することを表す。
【図7】ｎ＝１の平均±ＳＤとしてプロットされた取り込みデータで試験された３つの濃度についての２．５ｍＬの水性ＢＡＫ／ＰＢＳ溶液のレンズの体積を有する０．５ｍｇ／ｍｌ～２ｍｇ／ｍｌの範囲のＢＡＫ／ＰＢＳ濃度の取り込みのための実験室製の厚さ１００ｐｍのｐ－ＨＥＭＡヒドロゲル中の塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）／ＰＢＳ水溶液の取り込みプロファイルのプロットである。
【図8】本開示の実施形態による、架橋剤としてＳＲ９０３５で合成された充填ｐ－ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｖ／ｖ％）粒子を通して０．５ｍｌの（０．５％）チモロール／（０．０１％）ＢＡＫ溶液を通過させた後のＢＡＫ除去率の棒グラフである。
【図9】１５日にわたってＳＲ９０３５を架橋剤として使用して合成された、本開示の実施形態による、充填ｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子を通して約３０μＬの実験室製の（０．５％）チモロール／（０．０１％）ＢＡＫ溶液を通過させることに基づくチモロール取り込みの棒グラフであり、３０μＬのチモロール製剤の液滴を１００倍に希釈して製剤のＵＶスペクトルを得た。
【図10】１５日にわたってＳＲ９０３５を架橋剤として使用して合成された、本開示の実施形態による、充填ｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子を通して約３０μＬの実験室製の（０．５％）レボフロキサシン／（０．０１％）ＢＡＫ溶液を通過させることに基づくレボフロキサシン取り込みの棒グラフであり、３０μＬのレボフロキサシン製剤の液滴を１００倍に希釈して製剤のＵＶスペクトルを得た。
【図11】１５日にわたってＳＲ９０３５を架橋剤として使用して合成された、本開示の実施形態による、充填ｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子を通して約３０μＬの実験室製の（２％）ドルゾラミド／（０．０１％）ＢＡＫ溶液を通過させることに基づくドルゾラミド取り込みの棒グラフであり、３０μＬのレボフロキサシン製剤の液滴を３００倍に希釈して製剤のＵＶスペクトルを得た。
【図12】７日にわたってＳＲ９０３５を架橋剤として使用して合成された、本開示の実施形態による、充填ｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子を通して約３０μＬの実験室製の（２％）ブリモニジン／（０．０１％）ＢＡＫ溶液を通過させることに基づくブリモニジン取り込みプロファイルの棒グラフであり、３０μＬのレボフロキサシン製剤の液滴を１００倍に希釈して製剤のＵＶスペクトルを得た。
【図13】１０日にわたってＳＲ９０３５を架橋剤として使用して合成された、ｐ－ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％）／ＴＲＩＳ（３７．５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７．５ｖ／ｖ％）粒子を通して０．５ｍｌの（０．２％）ブリモニジン／（０．０１％）ＢＡＫ溶液を通過させた際のＢＡＫ除去の棒グラフである。
【図14】１０日にわたってＳＲ９０３５を架橋剤として使用して合成された、本開示の実施形態による、充填ｐ－ＨＥＭＡ／ＴＲＩＳ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子を通して約３０μＬの実験室製の（２％）ブリモニジン／（０．０１％）ＢＡＫ溶液を通過させることに基づくブリモニジン取り込みプロファイルの棒グラフであり、３０μＬのブリモニジン製剤の液滴を１００倍に希釈して製剤のＵＶスペクトルを得た。
【図15】個々の１０日にわたってＳＲ９０３５を架橋剤として使用して合成された、３、５、および８倍のＢＡＫ処理ｐ－ＨＥＭＡ／ＴＲＩＳ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子を含む充填フィルタを通して約３０μＬの実験室製のコンビガン製剤（０．２％のブリモニジン／０．５％のマレイン酸チモロールおよび０．０１％のＢＡＫ溶液）を通過させた際のチモロール取り込みの棒グラフであり、３０μＬの製剤の液滴を１００倍に希釈して製剤のＵＶスペクトルを得た。
【図16】界面張力測定値について探索されたＢＡＫ／ＰＢＳ製剤の濃度が０．１ｍｇ／ｍｌ～１ｍｇ／ｍｌの範囲であり、界面張力データが較正溶液あたりｎ＝１の「平均±σ」として表示される、水相としてのＰＢＳ中のＢＡＫ濃度の関数としての０．５ｍＬのｐ－ＨＥＭＡのフィルタ処理プラグおよび再フィルタ処理Ｖｉｓｉｎｅ（登録商標）－ＢＡＫ空気界面の動的界面張力のプロットを示す。
【図17】水相としてのＰＢＳ中のＢＡＫ濃度の関数としての０．５ｍＬのＢＡＫ－空気界面の動的界面張力のプロットを示す。界面張力測定のために探索されたＢＡＫ／ＰＢＳ製剤の濃度は、０．００２ｍｇ／ｍｌ～２ｍｇ／ｍｌの範囲である。界面張力データは、較正溶液あたりｎ＝１の「平均値±σ」として表示される。
【図18】架橋剤としてＳＲ９０３５を使用して合成された充填ｐ－ＨＥＭＡ粒子を通してフィルタ処理された市販のＶｉｓｉｎｅ（登録商標）／（０．０１％）ＢＡＫ溶液を３００μＬ（約１０滴）投与することに基づいて、市販のフィルタ処理および再フィルタ処理Ｖｉｓｉｎｅ製剤についてのＵＶスペクトルデータを示す。
【図19】１０日にわたって架橋剤としてＳＲ９０３５を使用して合成された充填ｐ－ＨＥＭＡ粒子を通過された市販のＶｉｓｉｎｅ（登録商標）／（０．０１％）ＢＡＫ溶液のアリコート３００μＬのアリコート（約１０滴）に対するＶｉｓｉｎｅ（登録商標）の取り込みについての棒グラフを示しており、３００μＬのＶｉｓｉｎｅ（登録商標）製剤の液滴を二次的なフィルタを使用して再充填し、薬物取り込みの定量化についての較正ＵＶスペクトルを得た。
【図20】本開示の実施形態による、ボトルの先端に置くために３Ｄ印刷によって準備された保持フィルタの写真である。
【図21】Ａ、Ｂの光学顕微鏡画像：４倍の倍率の６３～１２５μｍのサイズのｐ－ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｖ／ｖ％）およびｐ－ＨＥＭＡ（１５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５ｖ／ｖ％）粒子を示す。Ｃ：１ｍｍのｐ－ＨＥＭＡ凝集体およびマトリクスの画像。Ｄ：画像較正のために使用される１２５μｍの標準的なふるいの代表的な画像。Ｅ：サイズ特性評価のために使用されるｐ－ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｖ／ｖ％）粒子バッチの処理済み閾値画像。
【図22】６３～５００μｍの範囲の同等のメッシュ開口を有する３５～２３０の範囲のタイラーメッシュサイズを有する標準的なスクリーンまたはふるい上に保持されたｐ－ＨＥＭＡ（１５ｖ／ｖ％）／ＴＢＭ（８５ｖ／ｖ％）粒子の有効質量の棒グラフを示す。
【図23】約０．１ｇのｐ－ＨＥＭＡまたは０．０７ｇのｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子マトリクスが埋め込まれたテーパプラグ付きの点眼薬フィルタボトルの概略図を示す。実験研究のために使用される異なるフィルタプラグおよびそれらの寸法も例示されている。
【図24】ＡおよびＢ：ｐ－ＨＥＭＡ／ＴＢＭマトリクスにおけるＢＡＫ分配係数、および最適化された２５％のＨＥＭＡ／７５％のＴＢＭ粒子におけるその濃度依存性の要約を示す。Ｃ：粒子マトリクス内での２０時間のＢＡＫ平衡化は、フィルタ床内でのＢＡＫの再分配について１日の待機時間が重要であることを示している。ｐ－ＨＥＭＡ／ＴＢＭシステムにおける対応するＢＡＫの有効拡散率をＤに示す。ＢＡＫの有効拡散率は、組成型に依存しない。
【図25】水相としてのＰＢＳ中のＢＡＫ濃度の関数としての０．５ｍＬのＢＡＫ－空気界面の動的界面張力を示す。界面張力測定のために探索されたＢＡＫ／ＰＢＳ製剤の濃度は、０．００２ｍｇ／ｍＬ～２ｍｇ／ｍＬの範囲である。
【図26】Ａ：画分ＢＡＫの除去、およびＢ：ｐ－ＨＥＭＡフィルタからのチモロール／ＢＡＫ製剤からの画分薬物の取り込みを示す。Ｃ：画分ＢＡＫの除去およびＤ：２５ｖ／ｖ％のＨＥＭＡ／７５ｖ／ｖ％のＴＢＭフィルタからのチモロール／ＢＡＫ製剤からの画分薬物の取り込み。Ｅ：３倍および５倍のＢＡＫが事前添加された２５ｖ／ｖ％のＨＥＭＡ／７５ｖ／ｖ％のＴＢＭフィルタにおけるチモロールの薬物取り込み率の改善。Ｆ：投与された２番目の製剤液滴からのチモロール取り込み％と、ポリマーマトリクスにおけるＨＥＭＡ含有％との間の関係。
【図27】ａ）異なる組成のｐ－ＨＥＭＡ／ＴＢＭフィルタからのブリモニジン／ＢＡＫ製剤からの画分ＢＡＫ除去および薬物取り込み（ｂ）を示す。ｃ）２５ｖ／ｖ％のＨＥＭＡ／７５ｖ／ｖ％のＴＢＭおよび１０ｖ／ｖ％のＨＥＭＡ／９０ｖ／ｖ％のＴＢＭフィルタからのドルゾラミド／ＢＡＫ製剤からの画分ＢＡＫの除去および薬物取り込み（ｄ）。ｅ）２５ｖ／ｖ％のＨＥＭＡ／７５ｖ／ｖ％のＴＢＭフィルタからのレボフロキサシン／ＢＡＫ製剤からの画分ＢＡＫの除去。ｆ）３倍および５倍のＢＡＫを事前添加した２５ｖ／ｖ％のＨＥＭＡ／７５ｖ／ｖ％のＴＢＭフィルタにおけるレボフロキサシンの薬物取り込み率の改善。
【図28】Ａ：＞１ｍｍのｐ－ＨＥＭＡ凝集体、Ｂ：ｐ－ＨＥＭＡフィルタおよび対応するＶｉｓｉｎｅ取り込みＣからのＶｉｓｉｎｅ／ＢＡＫ（０．１重量％）製剤からの画分ＢＡＫの除去を示す。
【図29】ＳＲ－９０３５架橋剤を含むＨＥＭＡ／ＭＡＡヒドロゲル中のビマトプロスト分配係数（Ｋ－ｆ）を示す。
【図30】ＳＲ９０３５架橋剤フィルタを用いた０．１ｇの７５／２５メタクリル酸／ＨＥＭＡからのビマトプロストの取り込みを示す。粒子は光開始された。
【図31】０．１ｇの６０／４０のメタクリル酸／ＤＥＧＤＭＡフィルタからの塩化ベンザルコニウムの取り込みを示す。粒子は熱開始された。
【図32】０．１ｇの６０／４０のメタクリル酸／ＤＥＧＤＭＡ粒子からの薬物［Ａ：２５０μｇ ｍＬ－１のビマトプロストおよびＢ：５０μｇ ｍＬ－１のラタノプロスト］の取り込みを示す。粒子は熱開始された。
【図33】対照と比較した０．２ｇのガラスビーズフィルタを通した２滴目（１滴目から＋２４時間）のスペクトルを示す。
【図34】粒子／ガラスフィルタからの薬物の取り込みを示す。Ａ：０．１５ｇの５０／５０（６０／４０のメタクリル酸／ＤＥＧＤＭＡ）／ガラスフィルタを含む２５０／μｇ ｍＬ－１のビマトプロスト。Ｂ：０．１５ｇの４０／６０（６０／４０のメタクリル酸／ＤＥＧＤＭＡ）／ガラスフィルタを含む５０μｇ ｍＬ－１のラタノプロスト。粒子は熱開始された。
【図35】０．１ｇの５０／５０（６０／４０のＭＡＡ／ＤＥＤＭＧＡ粒子）／ガラスからの塩化ベンザルコニウムの取り込みを示す。粒子は熱開始された。
【図36】（Ａ：）高充填および（Ｂ：）広がりで撮影された６０／４０のＭＡＡ／ＤＥＧＤＭＡ粒子の画像を示す。平均直径は、９４±１５μｍである。（Ｃ：）１００μｍのガラスビーズ。
【図37】ＨＥＭＡおよびＭＡＡの粒子ゲルの様々なコポリマー組成におけるビマトプロストの分配係数のプロットである。
【図38】ＨＥＭＡおよびＭＡＡの粒子ゲルの様々なコポリマー組成におけるＢＡＫの分配係数のプロットである。
【図39】点眼器先端に充填された粒子を通過した液滴からのＨＥＭＡおよびＭＡＡの粒子ゲルにおけるビマトプロストの取り込み率のプロットである。
【図40】点眼器先端に充填された粒子を通過した液滴からのＨＥＭＡおよびＭＡＡの粒子ゲルにおけるビマトプロストの取り込率のプロットである。
【図41】点眼器先端に充填された粒子を通過した液滴からの２５／７５ ｐＭＡＡ／ｔＢＭの粒子ゲルにおけるビマトプロストの取り込み率のプロットを示す。
【図42】ＢＡＫ濃度の推定のためのラングミュア界面活性剤吸着等温線モデルに適合するＢＡＫ溶液の平衡界面表面張力のプロットである。
【図43】１週間にわたるＡｌｌｅｇｒａｎ製の市販のビマトプロスト／ＢＡＫ溶液の平衡界面表面張力データのプロットを示す。
【図44】１週間にわたるＡｌｌｅｇｒａｎ製の市販のビマトプロスト／ＢＡＫ溶液の平衡界面表面張力データから計算されたＢＡＫ除去の棒グラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【0028】
詳細な説明
本開示は、防腐剤除去剤を提供する。防腐剤除去剤は、治療薬を含む溶液、乳液、または懸濁液から本開示の防腐剤を迅速かつ選択的に除去することができる。防腐剤除去剤は、防腐剤を迅速かつ選択的に抽出することができ、点眼製剤は最小限の圧力降下でプラグを通って流れることを可能にするが、防腐剤を除去するのに十分な時間および防腐剤を吸着するのに十分な表面積を有する。マトリクスは、例えば、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）などの防腐剤に対する親和性が高く、薬物または他の眼科用薬剤などの治療薬に対する親和性が低い材料を含み得る。
本開示は、防腐剤除去剤を提供する。防腐剤除去剤は、治療薬を含む溶液、乳液、または懸濁液から本開示の防腐剤を迅速かつ選択的に除去することができる。防腐剤除去剤は、防腐剤を迅速かつ選択的に抽出することができ、点眼製剤は最小限の圧力降下でプラグを通って流れることを可能にするが、防腐剤を除去するのに十分な時間および防腐剤を吸着するのに十分な表面積を有する。マトリクスは、例えば、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）などの防腐剤に対する親和性が高く、薬物または他の眼科用薬剤などの治療薬に対する親和性が低い材料を含み得る。
【0029】
本開示の態様は、多孔質ポリマーマトリクスを含み得る防腐剤除去剤を提供する。場合によっては、防腐剤除去剤は、親水性繰り返し単位を含むホモポリマーを含み得る。場合によっては、防腐剤除去剤は、疎水性繰り返し単位を含むホモポリマーを含み得る。防腐剤除去剤は、少なくとも１種の疎水性繰り返し単位および少なくとも１種の親水性繰り返し単位を含む、コポリマーを含み得る。場合によっては、ポリマーは、コポリマーである。場合によっては、ホモポリマーまたはコポリマーは、疎水性架橋剤を含む。場合によっては、コポリマーのホモポリマーは、親水性架橋剤を含む。ポリマーマトリクスは、粒子プラグを含み得る。
【0030】
いくつかの実施形態では、本開示は、メタクリル酸ヒドロキシエチルおよび疎水性メタクリル酸から形成されるポリマーの粒子を提供して、ＢＡＫが溶液中の親水性薬物から選択的に吸収される水性点眼液からＢＡＫを選択的に除去する媒体を形成する。コポリマーの疎水性部分の存在により、同等量のポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）（本明細書では「ｐＨＥＭＡ」または「ｐ－ＨＥＭＡ」と表記）と比較して、溶液からの親水性薬物の除去が大幅に減少する。
【0031】
本開示は、薬物を含む溶液から防腐剤を除去するための粒子プラグを提供する。粒子プラグは、親水性繰り返し単位を含むホモポリマーの微粒子、または少なくとも１種の親水性繰り返し単位と少なくとも１種の疎水性繰り返し単位とを含むコポリマーの微粒子を含み得る。微粒子は、不規則な形状の剛性凝集体である場合があり、０．０１ダルシー（Ｄａ）よりも大きい水力学的透過性を有する粒子プラグを形成し得る。プラグは、溶液、乳液、または懸濁液のための容器の出口に適合し得る。場合によっては、ホモポリマーまたはコポリマーは、溶液、乳液、または懸濁液中の除去すべき防腐剤および／または送達のための薬物についての吸収部分をさらに含む。粒子プラグは、溶液、乳液、または懸濁液から防腐剤を迅速かつ選択的に除去し得る。
【0032】
本開示の実施形態によると、粒子は、親水性薬物の有意な取り込みを妨げるために、少なくとも１種の疎水性モノマーを含むように製剤された。異なる治療手順のために、また異なる対象によって使用される親水性点眼薬製剤のシステムに対応する粒子が必要である。この目標を達成するために、ｐ－ＨＥＭＡ粒子の調製のために使用されるバッチの組成をさらに変更することなく、疎水性モノマーであるメタクリル酸ｔ－ブチルをＨＥＭＡとともにモノマー混合物に追加し、モノマー混合物中のメタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチルおよびＨＥＭＡの比率は、薬物の取り込みを最小限に抑え、または高いＢＡＫ除去率を得るために使用されるシステムの高い分配係数を保持するように調節された。
【0033】
本開示のマトリクス材料の選択性は、防腐剤がマトリクスによって吸収される程度対治療薬が吸収される程度を指し得る。選択性は、防腐剤および治療薬の相対的な分配係数に関係している可能性がある。選択性は、用量中の防腐剤および治療薬の相対的な濃度に関連している可能性がある。選択性は、用量における防腐剤および治療薬の相対的な濃度の変化対防腐剤除去剤への曝露前の医薬製剤における変化に関連している可能性がある。選択性は、用量または製剤における経時的な防腐剤および治療薬の相対的な濃度の変化に関係している可能性がある。場合によっては、選択性は、分光選択的に定量化することができる。
【0034】
防腐剤除去剤
いくつかの実施形態では、本開示は、防腐剤および治療薬を含む医薬製剤を提供する。製剤は、治療薬および防腐剤の溶液、乳液、または懸濁液を含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、防腐剤除去剤を含み得る（例えば、防腐剤除去剤が治療剤および防腐剤を含む溶液、乳液、または懸濁液の一部分を含み得る）。他の実施形態では、防腐剤除去剤は、治療剤および防腐剤を含む溶液、乳液、または懸濁液とは別個であり得る（例えば、防腐剤除去剤がボトルの首内に位置し得る実施形態では）。任意で、任意の実施形態では、溶液、乳液、または懸濁液は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、防腐剤および治療薬を含む医薬製剤を提供する。製剤は、治療薬および防腐剤の溶液、乳液、または懸濁液を含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、防腐剤除去剤を含み得る（例えば、防腐剤除去剤が治療剤および防腐剤を含む溶液、乳液、または懸濁液の一部分を含み得る）。他の実施形態では、防腐剤除去剤は、治療剤および防腐剤を含む溶液、乳液、または懸濁液とは別個であり得る（例えば、防腐剤除去剤がボトルの首内に位置し得る実施形態では）。任意で、任意の実施形態では、溶液、乳液、または懸濁液は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み得る。
【0035】
いくつかの実施形態では、ノズル内に配設されたマトリクスは、多孔質ポリマーマトリクスであり得る。ノズルの後ろに圧力をかけると、流路を介して流体がノズルを通って流れ、その経路に沿って、マトリクスへの吸着によって防腐剤が除去される場合がある。ポリマー材料、水力学的透過性、分配係数、吸着速度、および細孔サイズの組み合わせは、溶液、したがって患者の点眼液からのすべてまたは大部分の防腐剤の吸収を助ける可能性がある。その後、防腐剤の低減された溶液は、眼に直接送達される。多孔質高分子マトリクスは、防腐剤を迅速かつ選択的に抽出することができ、点眼製剤は最小限の圧力降下でプラグを通って流れることができるが、防腐剤を除去するのに十分な時間および防腐剤を吸着するのに十分な表面積がある。
【0036】
多孔質ポリマーマトリクスは、様々な材料を含み得る。そのような材料は、安全で生体適合性があり得る。そのような材料は、例えば、ポリ（メタクリル酸２－ヒドロキシエチル）（ｐＨＥＭＡ）、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシルエチル－ｃｏ－メタクリル酸）（ｐ－ＨＥＭＡ／ＭＡＡ）、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル－ｃｏ－メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル）（ｐ－ＨＥＭＡ／ＴＢＭ）、ジメチルアクリルアミド、メタクリル酸メチル、シリコーン、および／または前述の材料の任意の組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。マトリクスは、例えば、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）などの防腐剤に対する親和性が高く、薬物または他の眼科薬に対する親和性が低い材料を含み得る。多孔質ポリマーマトリクスは、防腐剤に対する高い選択性および親和性を含む場合があり、その結果、防腐剤の少なくとも５０パーセントが除去され、薬物の少なくとも５０パーセントが溶液によって保持され得る。いくつかの実施形態では、ノズル内に配設されたマトリクスは、多孔質ポリマーマトリクスであり得る。多孔質ポリマーマトリクスは、様々な材料を含み得る。そのような材料は、安全で生体適合性があり得る。
【0037】
いくつかの実施形態では、マトリクス材料は、コポリマーである。コポリマーは、１超の種のモノマーを含んでもよい。コポリマーは、分岐していてもよい。コポリマーは、線形であってもよい。コポリマーは、架橋剤を含んでもよい。コポリマーは、ブロックコポリマーであってもよく、交互コポリマーであってもよく、周期的コポリマーであってもよく、勾配コポリマーであってもよく、統計コポリマーであってもよく、ステラブロックコポリマーであってもよい。コポリマーは、異なる疎水性または親水性の相を示し得る。１種以上のモノマーまたは架橋剤の疎水性および／または親水性は、治療薬または防腐剤のプラグ材料への結合を制御し得る。
【0038】
防腐剤除去剤の非限定的な例には、固体、ゲル、および／または粒子マトリクスが含まれ得る。防腐剤除去剤は、物理的バリアまたはフィルタとして機能し得る。追加的または代替的に、防腐剤除去剤は、マトリクスへの防腐剤の吸着などによって、防腐剤を化学的に除去し得る。防腐剤除去剤は、容器の出口に配設される場合があり、この容器は、溶液、乳液、または懸濁液を含有し得る。
【0039】
本開示の例示的なシステムおよび方法は、ポリ（メタクリル酸２－ヒドロキシエチル）（ｐＨＥＭＡ）、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシルエチル－ｃｏ－メタクリル酸）、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル－ｃｏ－メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル）（ｐ－ＨＥＭＡ／ＴＢＭ）、ジメチルアクリルアミド、メタクリル酸メチルとＢＡＫとの組み合わせを対象とし得るが、任意のマトリクス材料および任意の防腐剤を使用して、マトリクスへの薬物の分配係数を、防腐剤に対するマトリクスの親和性よりも少なくとも１桁、より好ましくは２桁低くすることができる。例えば、ｐＨＥＭＡは、ＢＡＫの濃度およびマトリクスの構造に応じて、約１００～５００の分配係数でＢＡＫに結合し得る。いくつかの実施形態では、マトリクスは、例えば、少なくとも１０、少なくとも１００、少なくとも１０００、少なくとも１０，０００、または前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内の溶液、乳液、または懸濁液からの防腐剤の分配係数を含み得る。対照的に、薬物の所望の分配係数は、１未満であり、より好ましくは０．５未満、さらにより好ましくは０．１未満である。実施形態では、マトリクス材料は、例えば、防腐剤についての分配係数が薬物の分配係数よりも少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍大きくなり得るように、薬物に対して防腐剤について選択的であり得る。追加的または代替的に、吸着速度定数は、薬物分子のポリマーへの吸着時間が液滴を形成する時間よりも短くなり得るように十分に高い可能性がある。液滴を形成する時間は、０．１～１０秒の範囲内の時間を含み得る。
【0040】
マトリクスは、流体を分配するために必要な圧力が比較的小さい可能性があるように、高い水力学的透過性を示し得る。水力学的透過性は、フィルタの設計に依存する場合がある。より大きな細孔は、所与の圧力降下に対してより高い流量を可能にし得る。いくつかの実施形態では、水力学的透過性は、約０．０１ダルシー（Ｄａ）よりも大きい場合がある。ノズルは、約０．１ダルシーの透過性を含み得る。１～１０ダルシーの水力学的透過性により、液滴の形成後に圧力が低下し得る場合に、期間中に流体をフィルタ内に保持することができる場合がある。より大きな水力学的透過性は、例えば、再湿潤点眼薬などの高粘度製剤を含む広範な製剤に対して同じプラグが機能することを可能にし得る。いくつかの実施形態では、多孔質ポリマーマトリクスは、例えば、０．０１Ｄａ、０．１Ｄａ、１Ｄａ、１０Ｄａ、１００Ｄａ、１０００Ｄａの水力学的透過性、または前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲内の水力学的透過性を含む。
【0041】
いくつかの実施形態では、マトリクスは、液体が流れることができる大きなチャネルを含め、非常に多孔質であり得る。マトリクス内のポアまたはチャネルのサイズは、最初はマトリクス内のポリマーの表面から遠い可能性がある分子がポリマーに向かって拡散して吸着し得るように、十分に小さくすることができる。マトリクスは、相互接続された大きな細孔またはチャネルを含む場合があり、これにより、溶液の流れおよび細孔またはチャネルへの防腐剤の吸着が可能になり得る。マトリクスは、多孔質ゲル、充填床、および／または３Ｄ印刷ソフトリソグラフィ、エレクトロスピニング、もしくは任意の他の適切な方法によって形成される構造として形成され得る。いくつかの実施形態では、マトリクスは、微孔質ゲルを含み得る。いくつかの実施形態では、マトリクスは、ｐＨＥＭＡまたは他のポリマー粒子の充填床を含み得る。粒子は、マクロ多孔質であり得る。粒子は、球形でも非球形でもよい。いくつかの実施形態では、ポリマーマトリクスは、ナノまたはミクロンサイズのポリマー粒子（例えば、ナノゲルまたはミクロゲル）を含み得る。いくつかの実施形態では、ポリマーマトリクスは、クリオゲルを含み得る。いくつかの実施形態では、粒子自体が、コロイド銀ナノ粒子などの防腐効果を直接付与し得る。
【0042】
いくつかの実施形態では、粒子は、製剤が容器から溶出するノズルに安定して保持される必要があり得、それによってノズルからの溶出を防ぐことができる。場合によっては、マトリクスを焼結し、粒子プラグを融合させて、多孔質モノリスにすることができる。場合によっては、デバイスは、ノズル内にマトリクスを保持するためのカートリッジまたは他のアセンブリを有し得る。デバイスは、マトリクスを保持するための溶液透過性袋を有し得る。デバイスは、溶液透過性底部を有する固体壁を含み得る。デバイスは、マトリクス材料を間に挟んだ入口面および出口面を含み得る。入口面および出口面は、溶液透過性膜を含み得る。入口面および出口面は、フィルタを含み得る。入口面および出口面は、スクリーンを含み得る。粒子は、長いポリマー鎖を通して、かつ／またはデバイスの出口にフィルタを置くことによって、容器の壁に付着され得る。デバイスは、患者に送達するための包装体を含み得る。包装体は、デバイスが患者に送達されるまでデバイスが圧縮され得ないように、デバイスを固定し得る。包装体は、製剤がボトルから出ることを許さないように出口面を固定し得る。包装体は、取り外し可能なキャップ、ブレークオフキャップなどを含み得る。
【0043】
いくつかの実施形態では、粒子が溶出するのを防ぐために出口に置かれたフィルタは、抗菌表面などの他の機能性も提供することができるであろう。追加的または代替的に、容器の壁または他の表面は、その上に取り付けられた、かつ／またはその中に組み込まれた防腐剤を含み得る。いくつかの実施形態では、防腐剤の供給源は、容器に組み込まれ得るＢＡＫで平衡化された１～１０体積％のｐＨＥＭＡ膜を含む。いくつかの実施形態では、マトリクスは、経時的な微生物の成長を阻害する濃度でＢＡＫが事前添加されたｐＨＥＭＡ膜を含む。
【0044】
特定の実施形態では、本明細書に記載の粒子は、約１ｎｍ～約１０μｍ、約１ｎｍ～約５μｍ、約１ｎｍ～約２μｍ、約１ｎｍ～約１μｍ、約１ｎｍ～約９００ｎｍ、約１ｎｍ～約８００ｎｍ、約１ｎｍ～約７００、約１ｎｍ～約６００ｎｍ、約１ｎｍ～約５００ｎｍ、約１ｎｍ～約４００ｎｍ、約１ｎｍ～約３００ｎｍ、約１ｎｍ～約２００ｎｍ、またはさらには約１ｎｍ～約１００ｎｍの平均最大寸法を有する。特定の実施形態では、平均最大寸法は、平均最大直径または平均等価直径である。
【0045】
特定の実施形態では、製剤中の粒子の９０％超または９５％超など、粒子の８０％超は、約１ｎｍ～約１０μｍ、約１ｎｍ～約５μｍ、約１ｎｍ～約２μｍ、約１ｎｍ～約１μｍ、約１ｎｍ～約９００ｎｍ、約１ｎｍ～約８００ｎｍ、約１ｎｍ～約７００、約１ｎｍ～約６００ｎｍ、約１ｎｍ～約５００ｎｍ、約１ｎｍ～約４００ｎｍ、約１ｎｍ～約３００ｎｍ、約１ｎｍ～約２００ｎｍ、またはさらには約１ｎｍ～約１００ｎｍの平均最大粒子径を有する。特定の実施形態では、平均直径は、平均最大直径または平均等価直径である。
【0046】
特定の実施形態では、本明細書に記載の粒子は、約１００ｎｍ～約１０μｍ、約１００ｎｍ～約５μｍ、約１００ｎｍ～約２μｍ、約１００ｎｍ～約１μｍ、約１００ｎｍ～約９００ｎｍ、約１００ｎｍ～約８００ｎｍ、約１００ｎｍ～約７００、約１００ｎｍ～約６００ｎｍ、約２００ｎｍ～約５００ｎｍ、約２５０ｎｍ～約６００ｎｍ、約３００ｎｍ～約６００ｎｍ、約３５０ｎｍ～約７００ｎｍ、約４５０ｎｍ～約５５０ｎｍ、約４７５ｎｍ～約５２５ｎｍ、または約４００ｎｍ～約７００ｎｍの平均直径を有する。特定の実施形態では、平均直径は、平均最大直径または平均等価直径である。
【0047】
特定の実施形態では、製剤中の粒子の９０％超または９５％超など、粒子の８０％超は、約１００ｎｍ～約１０μｍ、約１００ｎｍ～約５μｍ、約１００ｎｍ～約２μｍ、約１００ｎｍ～約１μｍ、約１００ｎｍ～約９００ｎｍ、約１００ｎｍ～約８００ｎｍ、約１００ｎｍ～約７００、約１００ｎｍ～約６００ｎｍ、約２００ｎｍ～約５００ｎｍ、約２５０ｎｍ～約６００ｎｍ、約３００ｎｍ～約６００ｎｍ、約３５０ｎｍ～約７００ｎｍ、約４５０ｎｍ～約５５０ｎｍ、約４７５ｎｍ～約５２５ｎｍ、または約４００ｎｍ～約７００ｎｍの平均直径を有する。特定の実施形態では、平均直径は、平均最大直径または平均等価直径である。
【0048】
マトリクスは、ノズルを通る溶液、乳液、または懸濁液の流路が大幅に増加し得るようにねじれを含み得る。マトリクスがマクロ多孔質粒子の充填床である実施形態では、マクロ多孔質粒子の充填床は、粒子間の空間、粒子内のマクロ細孔、およびポリマーの固有の多孔質の３つのレベルの多孔質を有し得る。そのような実施形態では、多孔質の３つのレベルすべてが、マトリクスのねじれの一因となり得る。
【0049】
治療薬
本開示の実施形態は、眼への送達のための治療薬を提供し得る。治療薬は、ノズルを通して容器から眼へと流れる可能性のある流体に統合され得る。いくつかの実施形態では、流体は、治療薬を含む溶液、乳液、または懸濁液を含み得る。溶液、乳液、または懸濁液は、治療薬を含み得る。
本開示の実施形態は、眼への送達のための治療薬を提供し得る。治療薬は、ノズルを通して容器から眼へと流れる可能性のある流体に統合され得る。いくつかの実施形態では、流体は、治療薬を含む溶液、乳液、または懸濁液を含み得る。溶液、乳液、または懸濁液は、治療薬を含み得る。
【0050】
ノズルと組み合わせて使用することができる例示的な治療薬には、マレイン酸チモロール、ドルゾラミド、リン酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、Ｂｅｔｉｍｏｌ（登録商標）、オロパタジン、ブリモニジン、トラヒドロゾリン、ラタノプロステンブノド、ラタノプロスト、およびこれらの任意の２つ以上の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。治療薬は、Ｔｉｍｏｐｔｉｃ、Ｘａｌａｔａｎ、Ｃｏｍｂｉｎｇａｎ、Ｌｕｍｉｇａｎ、Ｐａｔａｄａｙ、Ｐａｚｅｏ、Ｔｒｕｓｏｐｔ、Ｃｏｓｏｐｔ、Ａｌｐｈａｇａｎ、Ｖｉｓｉｎｅ、Ｖｙｚｕｌｔａ、Ｖｅｓｅｎｅｏ、および以下の表など、本明細書に記載の他の薬剤を含むがこれらに限定されない商標名のある薬物および製剤を含み得る。治療薬は、水溶液に溶解され得る。溶液は、無菌化され、適切なｐＨに緩衝され得る。いくつかの実施形態では、溶液は、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、リン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸二水素ナトリウム、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、トロメタミン、ホウ酸、マンニトール、エデト酸二ナトリウム、水酸化ナトリウム、および／または塩酸などの不活性成分を含み得る。いくつかの実施形態では、流体は、治療薬に加えて防腐剤を含む。例示的な防腐剤には、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、アルコール、パラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、クロルヘキシジン、第四級アンモニウム化合物、Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）、安定化オキシクロロ錯体、Ｓｏｆｚｉａ（登録商標）、ソルビン酸、過ホウ酸ナトリウム、ポリクオタニウム１、クロロブタノール、塩化セトリモニウム、エダテート二ナトリウムなどを含むが、これらに限定されない。
【0051】
例えば、ドライアイ、細菌感染、緑内障、高血圧、炎症、アレルギー性結膜炎、まつげの減毛症、真菌感染などの治療のための治療薬、および局所麻酔薬、瞳孔拡張などに使用される治療薬を、点眼ボトルまたは同様の送達機構を介して局所的に眼に送達される溶液、乳液、または懸濁液としての患者に投与することができる。溶液、乳液、または懸濁液は、患者の健康に悪影響を与えうる、微生物、真菌、または粒子汚染などの汚染の影響を受けやすい可能性がある。このような汚染を防ぐために、溶液、乳液、または懸濁液に防腐剤を追加することができるが、患者が防腐剤にさらされると、眼の健康に悪影響を与える可能性がある。
【0052】
本開示は、１つ以上の眼科薬を含み得る、本開示の防腐剤除去デバイスによって除去可能な１つ以上の治療薬を提供する。治療薬は、眼疾患の治療に使用するための化合物および塩を含み得る。開示される化合物および塩は、例えば、視覚障害の治療および／もしくは予防のために、かつ／または眼障害の予防および／または治療のための眼科処置中に使用するために使用することができる。フローリストの例は、限定することを意図していない。
【0053】
いくつかの実施形態では、分配される治療薬は、シクロスポリンおよびリフィテグラスから選択される有効成分を含む。そのような実施形態では、治療薬は、ドライアイの治療における有効成分であり得る。
【0054】
いくつかの実施形態では、分配される治療薬は、スルファセタミドナトリウム、オフロキサシン、ガチフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、トブラマイシン、レボフロキサシン、酢酸プレドニゾロン、硫酸ポリミキシンＢ、およびトリメトプリムから選択される有効成分を含む。いくつかの実施形態では、分配される治療製剤は、有効成分のスルファセタミドナトリウムおよび酢酸プレドニゾロンを含む。いくつかの実施形態では、分配される治療製剤は、有効成分の硫酸ポリミキシンＢおよびトリメトプリムを含む。そのような実施形態では、治療薬は、細菌感染の治療における有効成分であり得る。
【0055】
いくつかの実施形態では、分配される治療薬は、酒石酸ブリモニジン、ビマトロプロスト、塩酸レボブノロール、ブリンゾラミド、塩酸ベタキソロール、塩酸ピロカルピン、アプラクロニジン、トラボプロスト、マレイン酸チモロール、ラタノプロスト、塩酸ドルゾラミド、およびタフルプロストから選択される有効成分を含む。いくつかの実施形態では、分配される治療製剤は、酒石酸ブリモニジンおよびマレイン酸チモロールを含む。いくつかの実施形態では、分配される治療製剤は、有効成分のブリンゾラミドおよび酒石酸ブリモニジンを含む。そのような実施形態では、治療薬は、緑内障または高血圧の治療における有効成分であり得る。
【0056】
いくつかの実施形態では、分配される治療薬は、ケトロラクトロメタミン、フルオロメトロン、酢酸プレドニゾロン、ジフルプレドナート、酢酸フルオロメトロン、ネパフェナク、デキサメタゾン、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナク、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ネオマイシン、および硫酸ポリミキシンＢから選択される有効成分を含む。いくつかの実施形態では、分配される治療製剤は、有効成分のゲンタマイシンおよび酢酸プレドニゾロンを含む。いくつかの実施形態では、分配される治療製剤は、有効成分のトブラマイシンおよびデキサメタゾンを含む。いくつかの実施形態では、分配される治療製剤は、有効成分のネオマイシン、硫酸ポリミキシンＢ、およびデキサメタゾンを含む。そのような実施形態では、治療薬は、炎症の治療における有効成分であり得る。
【0057】
いくつかの実施形態では、分配される治療薬は、ネドクロミルナトリウム、エピナスチンＨＣｌ、アルカフタジン、ロドキサミドトロメタミン、フマル酸エメダスチン、および塩酸オロパタジンから選択される有効成分を含む。そのような実施形態では、治療薬は、アレルギー性結膜炎の治療における有効成分であり得る。
【0058】
いくつかの実施形態では、分配される治療薬は、塩酸プロパラカインおよび塩酸テトラカインから選択される有効成分を含む。そのような実施形態では、治療薬は、局所麻酔薬であり得る。
【0059】
いくつかの実施形態では、分配される治療薬は、塩酸シクロペントラート、硫酸アトロピン、およびトロピカミドから選択される有効成分を含む。いくつかの実施形態では、分配される治療製剤は、有効成分の塩酸シクロペントラートおよび塩酸フェニレフリンを含む。そのような実施形態では、治療薬は、瞳孔を拡張する場合がある。
【0060】
いくつかの実施形態では、分配される治療薬は、有効成分のナタマイシンを含む。そのような実施形態では、治療薬は、真菌感染の治療における有効成分であり得る。
【0061】
いくつかの実施形態では、分配される治療薬は、リポ酸コリンエステルクロリド、レバミピド、ピロカルピン、アセクリジン、トロピカミド、ヒアルロン酸ナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ピロカルピンＨＣｌ、およびケトロラクから選択される有効成分を含む。いくつかの実施形態では、分配される治療製剤は、有効成分のアセクリジンおよびトロピカミドを含む。いくつかの実施形態では、分配される治療製剤は、有効成分のヒアルロン酸ナトリウムおよびジクロフェナクナトリウムおよびピロカルピンＨＣｌを含む。いくつかの実施形態では、分配される治療製剤は、有効成分のピロカルピンおよびケトロラクを含む。そのような実施形態では、治療薬は、老視の治療における有効成分であり得る。
【0062】
防腐剤
本開示は、本開示の治療薬の溶液、乳液、または懸濁液のための１つ以上の防腐剤を提供する。防腐剤は、治療薬の溶液、乳液、または懸濁液の防腐剤として使用するための化合物および塩を含み得る。１つ以上の防腐剤は、例えば、微生物および／または真菌の増殖を防ぎ得る。１つ以上の防腐剤は、例えば、治療薬の物理的または化学的劣化を防ぎ得る。
本開示は、本開示の治療薬の溶液、乳液、または懸濁液のための１つ以上の防腐剤を提供する。防腐剤は、治療薬の溶液、乳液、または懸濁液の防腐剤として使用するための化合物および塩を含み得る。１つ以上の防腐剤は、例えば、微生物および／または真菌の増殖を防ぎ得る。１つ以上の防腐剤は、例えば、治療薬の物理的または化学的劣化を防ぎ得る。
【0063】
防腐剤の非限定的な例には、塩化ベンザルコニウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クロルブタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、酢酸クロルヘキシジン、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、アルコール、パラベン（例えば、メチルパラベン、ポリパラベン）、クロルヘキシジン、第四級アンモニウム化合物、ポリクオタニウム－１（Ｐｏｌｙｑｕａｄ（登録商標））、Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）、安定化オキシクロロ錯体、Ｓｏｆｚｉａ（登録商標）、過ホウ酸ナトリウム（ＧｅｎＡｑｕａ（登録商標））、塩化セトリモニウム、エデト酸二ナトリウムなどが含まれる。いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、防腐剤を含まない。
【0064】
いくつかの実施形態では、粒子プラグは、防腐剤除去化合物または防腐剤不活性化化合物をさらに含み得る。防腐剤除去化合物または防腐剤不活性化化合物は、吸着、イオン交換、化学沈殿、または溶媒抽出を含むがこれらに限定されない典型的な分離方法を通じて送達される製剤の毒性を減少させることができる。防腐剤除去化合物または防腐剤不活性化化合物には、活性炭、酸化防止剤、金属キレート化合物、アニオン性ヒドロゲル、カチオン性化合物、中和剤、またはそれらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。
【0065】
Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）防腐系には、二酸化塩素、亜塩素酸塩、および塩素酸塩の組み合わせである安定化オキシクロロ錯体（ＳＯＣ）が含まれる。光にさらされると、ＳＯＣは、水、酸素、ナトリウム、および塩素フリーラジカルに解離し、細胞内脂質およびグルタチオンの酸化を引き起こし、細胞の機能および維持のために不可欠な酵素を阻害する。塩素フリーラジカルを生成するＰｕｒｉｔｅ（登録商標）などの防腐剤の場合、本開示の粒子プラグには、活性炭などのフリーラジカルまたはビタミンＥなどの酸化防止剤に対して高い親和性を有する材料を含めることができる。
【0066】
Ｔｒａｖａｔａｎ Ｚ（Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａ－ｔｏｒｉｅｓ，Ｆｏｒｔ Ｗｏｒｔｈ，Ｔｅｘａｓ）のＳｏｆＺｉａ（登録商標）防腐系には、ホウ酸塩、ソルビトール、プロピレングリコール、および亜鉛が含有される。理論に縛られることを意図しないが、防腐効果は、ホウ酸塩および亜鉛の組み合わせによるものであると考えられる。ＳｏｆＺｉａ（登録商標）などのホウ酸塩および亜鉛を含む防腐剤の場合、本開示の粒子プラグには、ＥＤＴＡなどの金属キレート剤、静電相互作用を通じてカチオン性亜鉛を抽出することができるアニオン性ヒドロゲル、静電相互作用を通じてアニオン性ホウ酸イオンを抽出することができるカチオン性ヒドロゲルもしくは樹脂、またはホウ酸を中和することができる中和剤が含まれ得る。
【0067】
防腐剤を隔離することができる材料を、活性炭の粒子などの微粒子として粒子プラグに組み込むことができる。微粒子は、液体が粒子間の十分な空間を有して流出するように粒子プラグに充填することができ、同時に結合のための十分な接触面積も提供する。代替的に、隔離材料を、本開示のポリマー粒子などの他の好適な材料の粒子に組み込んで、溶出製剤と隔離材料との間の接触を促進することができる。場合によっては、隔離材料は、共有結合でポリマーに統合され得る。例えば、亜鉛と錯化する可能性のあるマイナスイオンをポリマーに組み込むことができる。隔離材料は、ナノ粒子であり得るか、またはナノ粒子に組み込むことができ、次に、ナノ粒子は、先端に充填床を形成するポリマー粒子に分散され得る。ナノ粒子は、より大きな粒子の表面上だけに堆積させることもできる。隔離材料は、液体が流出する経路および表面上に生じる隔離を提供するために平行に配列され得るチューブを形成することもできる。
【0068】
製剤中のフリーラジカルを中和するために粒子プラグに存在する材料、例えば、ビタミンは、粒子プラグを形成するポリマー粒子に組み込むことができる。塩基は、ｐＨを眼に快適なレベルにするために組み込むことができる。ポリマー粒子には、例えば、有機液体に溶解されたビタミンＥの溶液に粒子を浸すことによってビタミンＥを粒子に添加し、粒子へのビタミンＥの取り込みをもたらすことができる。その後、エタノールなどの有機液体を、蒸発または水中に抽出させて、ビタミンＥを添加した粒子を形成することができる。ビタミンＥを添加した粒子の材料を選択して、防腐剤のいくつかの他の成分の抽出などの他の有益な目的を達成することができるであろう。塩基は、ヒドロゲル製剤に直接統合され得る。
【0069】
製剤の防腐効果は、塩化ベンザルコニウムなどの別の防腐剤を組み込むことによって改善することができ、その結果、製剤は、ＥＰ－Ａ基準にも同様に合格することができる。追加されたＢＡＫまたは他の防腐剤を、粒子プラグによって除去して、毒性を増加させることなく防腐剤の性能を改善することができる。
【0070】
防腐剤除去化合物または防腐剤不活性化化合物を含む粒子プラグは、表面が粗いかまたは滑らかであり得る球体、シリンダ、チューブ、非常に不規則で平らなシートなどの様々な形状に形成することができる。先端に統合された粒子または他の形状には、先端自体が確実に無菌状態を保つためのある程度の防腐剤が含有され得る。先端に事前添加された防腐剤は、吸着を介して添加され得るか、または接着剤を通じて材料に化学的に付着される。例えば、ポリクオタニウムは、粒子を形成するポリマーに統合され得る。共有結合により、事前添加された防腐剤の涙液膜への拡散を防ぐであろう。代替的に、事前添加された防腐剤は、分子量が十分に大きいか、または溶出製剤への分配が非常に低い可能性がある。
【0071】
防腐剤除去化合物または防腐剤不活性化化合物を含む粒子プラグが溶出製剤に成分を追加することを意図している場合、粒子プラグ内のその材料の量は、ボトル全体、またはボトルの少なくとも９０％について維持する十分な量があることを確保するために十分に大きいであろう。防腐剤除去化合物または防腐剤不活性化化合物を含む粒子プラグが溶出製剤から成分を隔離することを意図している場合、粒子プラグの体積および面積は、ボトル内の製剤の少なくとも９０％から所望の成分を隔離するために十分大きいであろう。
【0072】
本開示は、治療薬および防腐剤のうちのいずれか一方または両方の塩を提供する。薬学的に許容可能な塩には、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。酸付加塩を形成するために化合物に追加される酸は、有機酸または無機酸であり得る。塩基付加塩を形成するために化合物に追加される塩基は、有機塩基または無機塩基であり得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、金属塩である。
【0073】
金属塩は、本開示の化合物への無機塩基の添加から生じ得る。無機塩基は、例えば、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、またはリン酸塩などの塩基性対イオンと対になった金属カチオンからなる。金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または主族金属であり得る。いくつかの実施形態では、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、または亜鉛である。
【0074】
いくつかの実施形態では、金属塩は、アンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、または亜鉛塩である。
【0075】
酸付加塩は、本開示の化合物への酸の添加から生じ得る。いくつかの実施形態では、酸は、有機物である。いくつかの実施形態では、酸は、無機物である。いくつかの実施形態では、酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルカロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、またはマレイン酸である。
【0076】
いくつかの実施形態では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、またはマレイン酸塩である。
【0077】
本明細書に記載の方法および製剤は、非晶質形態ならびに結晶形態（多形体としても知られる）の使用を含む。同じ種類の活性を有する本開示の化合物のうちのいずれか１つの化合物の活性代謝物または塩は、本開示の範囲に含まれる。加えて、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在し得る。本明細書に提示される化合物および塩の溶媒和形態も、本明細書に開示されるものとみなされる。
【0078】
化合物は、従来の技術を使用して合成することができる。有益なことに、これらの化合物は、容易に入手可能な出発物質から便利に合成される。本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成化学変換および方法論は、当該技術分野で知られている。
【0079】
溶液、乳液、または懸濁液
治療薬および防腐剤の溶液、乳液、または懸濁液を本明細書に提供する。いくつかの実施形態では、本開示の防腐剤および／または治療薬のうちのいずれか一方の任意の化合物または塩の治療的に有効な量を含む組成物を本明細書に提供する。いくつかの実施形態では、治療溶液、乳液、または懸濁液は、本明細書に記載の方法のうちのいずれかで使用され得る。溶液、乳液、または懸濁液は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み得る。
治療薬および防腐剤の溶液、乳液、または懸濁液を本明細書に提供する。いくつかの実施形態では、本開示の防腐剤および／または治療薬のうちのいずれか一方の任意の化合物または塩の治療的に有効な量を含む組成物を本明細書に提供する。いくつかの実施形態では、治療溶液、乳液、または懸濁液は、本明細書に記載の方法のうちのいずれかで使用され得る。溶液、乳液、または懸濁液は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み得る。
【0080】
いくつかの実施形態では、防腐剤および／または治療薬の化合物は、ドライアイ、細菌感染、緑内障、高血圧、炎症、アレルギー性結膜炎、まつげの減毛症、真菌感染などの治療障害の治療のために使用され得る。追加的または代替的に、防腐剤および／または治療剤の化合物は、予防的、診断的、または治療的眼科処置、例えば、局所麻酔、瞳孔拡張などの間に使用されてもよい。眼に投与される製剤は、例えば点眼薬で局所的に投与され得る。
【0081】
本明細書に記載の治療薬の化合物は、例えば、約５００ｎＭ、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、約９００ｎＭ、約１μＭ、約２μＭ、約３μＭ、約４μＭ、約５μＭ、約６μＭ、約７μＭ、約８μＭ、約９μＭ、約１０μＭ、約２０μＭ、約３０μＭ、約４０μＭ、約５０μＭ、約６０μＭ、約７０μＭ、約８０μＭ、約９０μＭ、約１００μＭ、約１５０μＭ、約２００μＭ、約２５０μＭ、約３００μＭ、約３５０μＭ、約４００μＭ、約４５０μＭ、約５００μＭ、約５５０μＭ、約６００μＭ、約６５０μＭ、約７００μＭ、約７５０μＭ、約８００μＭ、約８５０μＭ、約９００μＭ、約１ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、約５０ｍＭ、約５５ｍＭ、約６０ｍＭ、約６５ｍＭ、約７０ｍＭ、約７５ｍＭ、約８０ｍＭ、約８５ｍＭ、約９０ｍＭ、約９５ｍＭ、または約１００ｍＭの濃度で本開示の溶液、乳液、または懸濁液中に存在し得る。本明細書に記載の治療薬の化合物は、濃度範囲内の溶液、乳液、または懸濁液中に存在する場合があり、その範囲は、前述の濃度のうちのいずれかから選択される上限値および下限値によって定義される。例えば、本開示の治療薬の化合物または塩は、約１ｎＭ～約１００ｍＭ、約１０ｎＭ～約１０ｍＭ、約１００ｎＭ～約１ｍＭ、約５００ｎＭ～約１ｍＭ、約１ｍＭ～約５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約４０ｍＭ、約２０ｍＭ～約３５ｍＭ、または約２０ｍＭ～約３０ｍＭの濃度で溶液、乳液、または懸濁液中に存在し得る。
【0082】
いくつかの実施形態では、本開示の水溶液などの溶液、乳液、または懸濁液は、本明細書に開示の防腐剤のうちのいずれか１つの化合物の約０．００１重量％～約０．３重量％を含む。いくつかの実施形態では、本開示の水溶液などの溶液、乳液、または懸濁液は、本明細書に記載の防腐剤の化合物の約０．００１重量％、約０．００２重量％、約０．００３重量％、約０．００４重量％、約０．００５重量％、約０．００６重量％、約０．００７重量％、約０．００８重量％、約０．００９重量％、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０重量％を含む。
【0083】
本明細書に記載の防腐剤は、例えば、約５００ｎＭ、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、約９００ｎＭ、約１μＭ、約２μＭ、約３μＭ、約４μＭ、約５μＭ、約６μＭ、約７μＭ、約８μＭ、約９μＭ、約１０μＭ、約２０μＭ、約３０μＭ、約４０μＭ、約５０μＭ、約６０μＭ、約７０μＭ、約８０μＭ、約９０μＭ、約１００μＭ、約１５０μＭ、約２００μＭ、約２５０μＭ、約３００μＭ、約３５０μＭ、約４００μＭ、約４５０μＭ、約５００μＭ、約５５０μＭ、約６００μＭ、約６５０μＭ、約７００μＭ、約７５０μＭ、約８００μＭ、約８５０μＭ、約９００μＭ、約１ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、約５０ｍＭ、約５５ｍＭ、約６０ｍＭ、約６５ｍＭ、約７０ｍＭ、約７５ｍＭ、約８０ｍＭ、約８５ｍＭ、約９０ｍＭ、約９５ｍＭ、または約１００ｍＭの濃度で本開示の溶液、乳液、または懸濁液中に存在し得る。本明細書に記載の防腐剤の化合物は、濃度範囲内の組成物中に存在する場合があり、その範囲は、前述の濃度のうちのいずれかから選択される上限値および下限値によって定義される。例えば、本開示の防腐剤の化合物は、約１ｎＭ～約１００ｍＭ、約１０ｎＭ～約１０ｍＭ、約１００ｎＭ～約１ｍＭ、約５００ｎＭ～約１ｍＭ、約１ｍＭ～約５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約４０ｍＭ、約２０ｍＭ～約３５ｍＭ、または約２０ｍＭ～約３０ｍＭの濃度で溶液、乳液、または懸濁液中に存在し得る。
【0084】
本開示の溶液、乳液、または懸濁液は、任意の好適なｐＨで製剤化することができる。いくつかの実施形態では、溶液乳液または懸濁液のｐＨは、約４、約４．０５、約４．１、約４．１５、約４．２、約４．２５、約４．３、約４．３５、約４．４、約４．４５、約４．５、約４．５５、約４．６、約４．６５、約４．７、約４．７５、約４．８、約４．８５、約４．９、約４．９５、約５、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、約８、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約８．６、約８．７、約８．８、約８．９、または約９ｐＨ単位である。いくつかの実施形態では、溶液、乳液、または懸濁液のｐＨは、約４～約１０、約５～約９、約６～約８、約６．５～約８、約７～約８、約７．２～約８、約７．２～約７．８、約７．３～約７．５、または約７．３５～約７．４５である。いくつかの実施形態では、溶液、乳液、または懸濁液のｐＨは、約７．４である。
【0085】
いくつかの実施形態では、本開示の溶液、乳液、または懸濁液は、医薬品の薬学的に使用される調製物への加工を促進する賦形剤および助剤を含む１つ以上の生理学的に許容可能な担体をさらに含む。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【0086】
いくつかの実施形態では、本開示の医薬製剤への賦形剤の添加は、組成物の粘度を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％増加または減少させ得る。いくつかの実施形態では、本開示の医薬製剤への賦形剤の添加は、組成物の粘度を、５％以下、１０％以下、１５％以下、２０％以下、２５％以下、３０％以下、３５％以下、４０％以下、４５％以下、５０％以下、５５％以下、６０％以下、６５％以下、７０％以下、７５％以下、８０％以下、８５％以下、９０％以下、９５％以下、または９９％以下増加または減少させ得る。粘度の変化が該当する範囲の例は、前述のパーセンテージのうちのいずれか２つを組み合わせて作成し得る。例えば、賦形剤の添加は、組成物の粘度を、５％～９９％、１０％～９５％、２０％～７０％、または３５％～５５％増加または減少させ得る。
【0087】
いくつかの実施形態では、本開示の溶液、乳液、または懸濁液は、溶液、乳液、または懸濁液の浸透圧を調節するための薬剤、例えば、マンニトール、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、デキストロース、塩化カリウム、グリセリン、プロピレングリコール、塩化カルシウム、および塩化マグネシウムをさらに含む。いくつかの実施形態では、溶液、乳液、または懸濁液は、溶液、乳液、または懸濁液の浸透圧を調節するための薬剤の約０．１重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約１重量％～約５重量％、約１重量％～約４重量％、または約１重量％～約３重量％を含む。いくつかの実施形態では、本開示の溶液、乳液、または懸濁液は、約１０ｍＯｓｍ～約１０００ｍＯｓｍ、約１００ｍＯｓｍ～約７００ｍＯｓｍ、約２００ｍＯｓｍ～約４００ｍＯｓｍ、約２５０ｍＯｓｍ～約３５０ｍＯｓｍ、またはさらには約２９０ｍＯｓｍ～約３１０ｍＯｓｍの浸透圧を有する。
【0088】
本開示の溶液、乳液、または懸濁液中の賦形剤の量は、単位剤形の質量または体積あたり、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％、または約１００％であり得る。溶液、乳液、または懸濁液中の賦形剤の量は、単位剤形の質量または体積あたり、０．０１％～１０００％、０．０２％～５００％、０．１％～１００％、１％～５０％、０．０１％～１％、１％～１０％、１０％～１００％、５０％～１５０％、１００％～５００％、または５００％～１０００％であり得る。
【0089】
本開示の医薬製剤中の賦形剤に対する本開示の治療薬の化合物の比率は、約１００：約１、約９５：約１、約９０：約１、約８５：約１、約８０：約１、約７５：約１、約７０：約１、約６５：約１、約６０：約１、約５５：約１、約５０：約１、約４５：約１、約４０：約１、約３５：約１、約３０：約１、約２５：約１、約２０：約１、約１５：約１、約１０：約１、約９：約１、約８：約１、約７：約１、約６：約１、約５：約１、約４：約１、約３：約１、約２：約１、約１：約１、約１：約２、約１：約３、約１：約４、約１：約５、約１：約６、約１：約７、約１：約８、約１：約９、または約１：約１０であり得る。本開示の溶液、乳液、または懸濁液中の賦形剤に対する治療薬の化合物の比率は、約１００：約１～約１～約１０、約１０：約１～約１：約１、約５：約１～約２：約１の範囲内であり得る。
【0090】
薬学的に許容可能な担体は、当該技術分野でよく知られており、例えば、水もしくは生理学的緩衝生理食塩水などの水溶液、またはグリコール、グリセロール、オリーブ油などの油、もしくは有機エステルなどの他の溶媒もしくはビヒクルが含まれる。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出に影響を与えるか、または１つ以上の細胞、組織、もしくは器官を選択的に標的とするために選択することができる。組成物は、点眼薬などの局所投与に好適な溶液中に存在することもできる。
【0091】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される溶液乳液または懸濁液は、賦形剤としてアルコールを含む。アルコールの非限定的な例には、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、クロロブタノール、イソプロパノール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、マンニトール、ガラクチロール、フシトール、ラクチトール、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【0092】
本明細書に記載の化合物を含む組成物の調製のための方法は、１つ以上の不活性な薬学的に許容可能な賦形剤で化合物を製剤化することを含み得る。液体組成物には、例えば、化合物が溶解される溶液、化合物を含む乳液、または本明細書に開示される化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含有する溶液が含まれる。これらの組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、および他の薬学的に許容可能な添加剤などの少量の非毒性補助物質も含有され得る。
【実施例】
【0093】
親水性薬物
粒子マトリクスのＡＰＩおよびＢＡＫの分配係数
ｐ－ＨＥＭＡ、ｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔ－ブチル、およびｐ－ＨＥＭＡ／ＴＲＩＳ／メタクリル酸ｔ－ブチルの粒子における親水性薬物およびＢＡＫの分配係数は、薬物取り込み研究によって得られた。ｐ－ＨＥＭＡヒドロゲルマトリクスに分配された薬物またはＢＡＫの質量は、濃縮水性薬物／ＰＢＳまたはＢＡＫ／ＰＢＳ添加溶液において失われた薬物またはＢＡＫの量を監視することにより決定された。濃縮水相からの薬物損失の量は、広いスペクトル範囲でのＵＶ－Ｖｉｓ分光光度法を使用した時間依存吸収測定によって定量化された。図７は、ｎ＝１の平均±ＳＤとしてプロットされた取り込みデータで試験された３つの濃度についての２．５ｍＬの水性ＢＡＫ／ＰＢＳ溶液のレンズの体積を有する０．５ｍｇ／ｍｌ～２ｍｇ／ｍｌの範囲のＢＡＫ／ＰＢＳ濃度取り込みのための実験室製の厚さ１００μｍのｐ－ＨＥＭＡヒドロゲル中の塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）／ＰＢＳ水溶液の取り込みプロファイルのプロットである。ｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子を用いた分配係数研究のために使用されたＢＡＫの初期添加濃度は、０．１ｍｇ／ｍｌであり、２５８ｎｍで記録されたＵＶスペクトルの吸光度は、約０．１であった。
粒子マトリクスのＡＰＩおよびＢＡＫの分配係数
ｐ－ＨＥＭＡ、ｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔ－ブチル、およびｐ－ＨＥＭＡ／ＴＲＩＳ／メタクリル酸ｔ－ブチルの粒子における親水性薬物およびＢＡＫの分配係数は、薬物取り込み研究によって得られた。ｐ－ＨＥＭＡヒドロゲルマトリクスに分配された薬物またはＢＡＫの質量は、濃縮水性薬物／ＰＢＳまたはＢＡＫ／ＰＢＳ添加溶液において失われた薬物またはＢＡＫの量を監視することにより決定された。濃縮水相からの薬物損失の量は、広いスペクトル範囲でのＵＶ－Ｖｉｓ分光光度法を使用した時間依存吸収測定によって定量化された。図７は、ｎ＝１の平均±ＳＤとしてプロットされた取り込みデータで試験された３つの濃度についての２．５ｍＬの水性ＢＡＫ／ＰＢＳ溶液のレンズの体積を有する０．５ｍｇ／ｍｌ～２ｍｇ／ｍｌの範囲のＢＡＫ／ＰＢＳ濃度取り込みのための実験室製の厚さ１００μｍのｐ－ＨＥＭＡヒドロゲル中の塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）／ＰＢＳ水溶液の取り込みプロファイルのプロットである。ｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子を用いた分配係数研究のために使用されたＢＡＫの初期添加濃度は、０．１ｍｇ／ｍｌであり、２５８ｎｍで記録されたＵＶスペクトルの吸光度は、約０．１であった。
【0094】
ペンダント滴下テンシオメトリーを介して測定された時間依存平衡界面張力を使用して、濃縮水相からのＢＡＫ損失量を定量化することができる。懸濁製剤の平衡界面張力および動的界面張力を記録するために、添加溶液をバイアルから抜き取った。動的界面張力測定の期間が経過した後、添加溶液を置換した。システムが平衡に到達するまで、同様の測定を添加溶液の連続バッチに対して定期的に繰り返した。添加溶液中のＢＡＫの動的濃度は、定常状態のラングミュア吸着等温線に基づいて計算された。
【0095】
すべての界面張力測定は、約２５℃の室温で行われた。粒子マトリクス内の薬物またはＢＡＫ溶液の分配係数は、
によって与えられ、
式中、ＶｗおよびＶｐは、それぞれ薬物－ＰＢＳ／ＢＡＫ－ＰＢＳ水溶液の体積および粒子マトリクスの体積であり、Ｃｐ，ｆおよびＣｗ，ｆは、平衡状態の粒子マトリクスおよび水相における薬物またはＢＡＫの濃度を示し、Ｃｗ，ｉｉは、薬物またはＢＡＫ添加溶液の初期濃度を表す。ＵＶスペクトルおよび界面張力測定の両方によって推定されたｐ－ＨＥＭＡゲルおよび粒子の両方における計算されたＢＡＫの分配係数＞４００は、フィルタ材料としてのｐ－ＨＥＭＡの見込みを示した。さらに、ｐ－ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｖ／ｖ％）粒子における計算されたＢＡＫ分配係数３２２．９４は、広範囲の親水性薬物に適合するフィルタ材料の見込みを示した。表１は、厚さ１００μｍのｐ－ＨＥＭＡヒドロゲルにおけるＢＡＫの計算された分配係数の概要を提供する。
式中、ＶｗおよびＶｐは、それぞれ薬物－ＰＢＳ／ＢＡＫ－ＰＢＳ水溶液の体積および粒子マトリクスの体積であり、Ｃｐ，ｆおよびＣｗ，ｆは、平衡状態の粒子マトリクスおよび水相における薬物またはＢＡＫの濃度を示し、Ｃｗ，ｉｉは、薬物またはＢＡＫ添加溶液の初期濃度を表す。ＵＶスペクトルおよび界面張力測定の両方によって推定されたｐ－ＨＥＭＡゲルおよび粒子の両方における計算されたＢＡＫの分配係数＞４００は、フィルタ材料としてのｐ－ＨＥＭＡの見込みを示した。さらに、ｐ－ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｖ／ｖ％）粒子における計算されたＢＡＫ分配係数３２２．９４は、広範囲の親水性薬物に適合するフィルタ材料の見込みを示した。表１は、厚さ１００μｍのｐ－ＨＥＭＡヒドロゲルにおけるＢＡＫの計算された分配係数の概要を提供する。
【0096】
（表１）実験室製のｐ－ＨＥＭＡゲルにおけるＢＡＫ添加実験の概要。ＢＡＫ／ＰＢＳ濃縮溶液を添加するごとに１回の実験を行った場合のデータを示す。
ａ添加持続時間は、平衡状態での累積薬物取り込みの９０％に到達するまでの時間として定義される。
ｂレンズが、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、および１．９４ｍｇ／ｍＬの２．５ｍＬ ＢＡＫ／ＰＢＳ溶液に浸されたときにレンズに添加された薬物の量。
ｂおおよそのゲル密度が１ｇ／ｃｃ（約３０μＬ）のレンズの測定された質量に基づいて計算されたＢＡＫの分配係数。ゲルの体積に対する添加溶液の体積の比率は、約８３．３３である。
ｂレンズが、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、および１．９４ｍｇ／ｍＬの２．５ｍＬ ＢＡＫ／ＰＢＳ溶液に浸されたときにレンズに添加された薬物の量。
ｂおおよそのゲル密度が１ｇ／ｃｃ（約３０μＬ）のレンズの測定された質量に基づいて計算されたＢＡＫの分配係数。ゲルの体積に対する添加溶液の体積の比率は、約８３．３３である。
【0097】
ｐ－ＨＥＭＡおよびｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子マトリクスにおけるＢＡＫの分配係数は、取り込み研究により得られた。１２．５ｍｇの合成、洗浄、および乾燥されたｐ－ＨＥＭＡおよびｐ－ＨＥＭＡ／ＴＢＭ粒子マトリクスを、ＨＥＭＡおよびＴＢＭの異なる体積分率で、０．５～１ｍｇ／ｍｌの範囲のＢＡＫ濃度を有するＢＡＫ／ＰＢＳ添加溶液に浸した。ｐ－ＨＥＭＡおよびｐ－ＨＥＭＡ／ＴＢＭ粒子マトリクスに分配されたＢＡＫの質量は、濃縮水性ＢＡＫ／ＰＢＳ添加溶液で失われたＢＡＫの量を監視することによって決定された。濃縮水相から失われたＢＡＫの量は、１９０～５００ｎｍの波長範囲にわたって、ＵＶ－Ｖｉｓ分光光度法（ＧｅｎｅｓｙｓＴＭ １０ ＵＶ，Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｐｅｃｔｒｏｎｉｃ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ，ＵＳＡ）を使用した時間依存吸収測定によって定量化された。システムが平衡に到達するまで、同様の測定を添加溶液の連続バッチに対して定期的に繰り返した。
【0098】
ＵＶスペクトル測定によって推定されるｐ－ＨＥＭＡ粒子中のＢＡＫの＞４００の計算された分配係数は、フィルタ材料としてのｐ－ＨＥＭＡの見込みを示した。さらに、ｐ－ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｖ／ｖ％）粒子（図２４Ｂ）中の１５８の計算されたＢＡＫ分配係数は、幅広い親水性薬物に適合するフィルタ材料の見込みを示した。図２４Ａは、ｐ－ＨＥＭＡおよびｐ－ＨＥＭＡ／ＴＢＭ粒子マトリクスについての実験的取り込みデータから計算されたＢＡＫの分配係数を要約している。
【0099】
試験された親水性薬物（マレイン酸チモロール、レボフロキサシン、ドルゾラミド、酒石酸ブリモニジン、コンビガン、および市販のＶｉｓｉｎｅ点眼薬）の分配係数は、試験における粒子体積が小さすぎて平衡化中の濃度の測定可能な減少を引き起こさなかったため、このアプローチによって測定するためには低すぎた。代替策として、これらの粒子マトリクスにおける分配係数のおおよその推定値を得るために、点眼ボトル上に取り付けられた先端内の医薬品有効成分（ＡＰＩ）の取り込みを使用した。フィルタプラグ内の粒子と、最初の液滴を投与した後のプラグに同伴された液滴との間の体積比は、約１：１である。したがって、先端が薬物溶液で満たされ、十分長い時間阻害されない場合、製剤中の薬物の濃度は、薬物の粒子への吸収および吸着に起因して減少する可能性がある。平衡後に液滴が先端から絞り出される場合、滴中の薬物の濃度を使用して分配係数を決定することができる。
【0100】
物質輸送特性の推定は、防腐剤の除去プロセスに関する洞察を得るのに有益であり得る。ＢＡＫの拡散率は、粒子マトリクス内でのその平衡化を管理し、その後に投与される液滴における＞９５％のＢＡＫ除去に不可欠な待機時間の推定値を与える。異なる組成のふるいにかけられたＨＥＭＡ／ＴＢＭ粒子マトリクスの平均直径は、９４μｍであった。粒子マトリクスへの溶質拡散（ＢＡＫ輸送）は、半径方向に沿った一次元の輸送であると仮定された。これらの粒子マトリクスにおけるＢＡＫの一次元放射状拡散の仮定を実証するために、防腐剤取り込みプロファイルを、時間の平方根の関数としてＢＡＫ取り込み％としてプロットした。拡散制御輸送では、ＨＥＭＡ／ＴＢＭ粒子中のＢＡＫ取り込みの最初の４０％で、時間の平方根に対す防腐剤取り込み％の線形依存性が、このような輸送の特性的特徴であった。
【0101】
ＢＡＫ拡散率のより正確な推定値は、実験的なＢＡＫ取り込みデータを不完全な浸透条件下での過渡拡散モデルに適合させることによって得られた。これらのポリマー化されたヒドロゲル材料を通した溶質の輸送は、ゲルの膨張、バルク、および表面拡散を通じて生じた。モデルの単純さを維持するために、フィルタ材料を介した防腐剤の拡散は純粋にフィック型であると仮定した。ＢＡＫの拡散率、Ｄｇ、および分配係数ＫがＢＡＫの濃度に依存しないと仮定すると、半径方向における輸送は、以下のように記載することができる：
式中、Ｃｇは、ＨＥＭＡ／ＴＢＭ粒子マトリクスのＢＡＫ濃度である。粒子マトリクス内の拡散についての境界および初期条件は、
である。
【0102】
境界条件（３）は、粒子マトリクスの対称性から生じ、（４）における境界条件は、ゲルマトリクス中の防腐剤の濃度と、バイアル内の水性ＢＡＫ溶液に存在する周囲の製剤との間の平衡を仮定する。シンチレーションバイアル中の水性ＢＡＫリザーバに対するマスバランスは、以下の式をもたらす：
式中、Ｖｗは、濃度が１ｍｇ／ｍＬの水性リザーバ内のＢＡＫ／ＰＢＳ溶液の体積である。モデル化された拡散方程式は、ＭＡＴＬＡＢ内の有限差分スキームを使用して解かれ、ＢＡＫ拡散率および分配係数は、異なるｐ－ＨＥＭＡ／ＴＢＭ組成についての実験的なＢＡＫ取り込みデータをモデルに適合させた曲線、およびｆｍｉｎｓｅａｒｃｈモジュールを通じた最適化によって決定される。取り込みデータとモデルとの間の合理的な適合は、提案されたモデルの妥当性を示している。すべてのＨＥＭＡ／ＴＢＭ粒子の組成について、ＨＥＭＡ画分の増加に伴い減少傾向を示す（図示せず）粒子マトリクス内のＢＡＫ拡散率と比較して、これらの粒子内のモノマー組成によるＢＡＫの有効拡散率の観測可能な傾向はないことが観察される（図２４Ｄ）。図２４Ｃ）に示される粒子マトリクス内の２０時間のＢＡＫ平衡は、医薬品の連続した液滴を投与する前のフィルタ床内でのＢＡＫの再分布について、１日の待ち時間が有利であることを示す。
【0103】
防腐剤の除去および薬物の取り込みの研究－実験室製および市販のマレイン酸チモロール／ＰＢＳ製剤
チモロールなしの水相が、製剤からのＢＡＫの除去を検証する水性チモロール／ＢＡＫ溶液の界面表面張力の増加を示すため、除去されたＢＡＫの割合とともに１４日間毎日監視される０．０１％（１００ｐｐｍ）のＢＡＫを含有するフィルタ処理された０．５％のチモロール製剤の平衡界面表面張力は、測定された表面張力および０．０１％のＢＡＫ／ＰＢＳで実行された同等の実験によって決定される。０．０１％のＢＡＫ較正溶液の界面張力値およびフィルタ処理された製剤における著しい違いは、投与されるフィルタ処理されたアリコート中のＢＡＫ濃度の少なくとも１以上の対数減少を示しており、これは、ｐ－ＨＥＭＡ粒子マトリクスへのＢＡＫの高い分配係数を示している。各実験では、事前充填されたプラグが付いた点眼薬フィルタボトルから投与される０．５ｍｌのチモロール／ＢＡＫ溶液を、３０日間毎日繰り返される手順で表面張力測定のために使用する。
チモロールなしの水相が、製剤からのＢＡＫの除去を検証する水性チモロール／ＢＡＫ溶液の界面表面張力の増加を示すため、除去されたＢＡＫの割合とともに１４日間毎日監視される０．０１％（１００ｐｐｍ）のＢＡＫを含有するフィルタ処理された０．５％のチモロール製剤の平衡界面表面張力は、測定された表面張力および０．０１％のＢＡＫ／ＰＢＳで実行された同等の実験によって決定される。０．０１％のＢＡＫ較正溶液の界面張力値およびフィルタ処理された製剤における著しい違いは、投与されるフィルタ処理されたアリコート中のＢＡＫ濃度の少なくとも１以上の対数減少を示しており、これは、ｐ－ＨＥＭＡ粒子マトリクスへのＢＡＫの高い分配係数を示している。各実験では、事前充填されたプラグが付いた点眼薬フィルタボトルから投与される０．５ｍｌのチモロール／ＢＡＫ溶液を、３０日間毎日繰り返される手順で表面張力測定のために使用する。
【0104】
％のＢＡＫ除去推定値の精度を高めるために、約０．１ｇのｐ－ＨＥＭＡフィルタを有するコントロールフィルタを通して押される０．５ｍｌのＰＢＳ溶液の単一バッチの平衡表面張力を記録した。純粋なＰＢＳ溶液と、ｐ－ＨＥＭＡ粒子を充填したフィルタからＰＢＳを投与されたＰＢＳとの間の測定された平衡表面張力推定値の違いは、粒子マトリクスから不純物が浸出したことを示唆している。この違いを説明するために、充填された粒子を含むフィルタから投与されたＰＢＳの平衡表面張力が、薬物製剤からの％のＢＡＫ除去の評価の基準として採用されている。１日の待機期間は、眼内経路を通した液滴投与のシミュレーションと見なされた。選択的な防腐剤の除去および薬物の取り込みの観点から、粒子相内で吸収されたＢＡＫおよび薬物の再分配を可能にするために、２４時間の待機時間が好ましかった。
【0105】
拡散はＢＡＫおよび薬物の粒子マトリクスへの吸収速度を制限するため、水性製剤から粒子相への拡散の時間スケールを推定して、質量移動境界層の成長を可能にし、粒子マトリクス内での再分配を確保することが潜在的に有利である。さらに、待機期間の時間スケールが拡散時間よりも大幅に低く保たれている場合、不完全な境界層の成長に起因して、粒子相の界面付近にＢＡＫが蓄積する可能性がある。待機時間が短くなる可能性のある結果は、製剤バッチの連続溶出に対する防腐剤の画分除去の減少である可能性がある。この待機期間ｔｄ中の粒子内の質量移動境界層の厚さは、
としてスケーリングすることができ、式中、Ｄｇは、粒子中のＢＡＫの拡散率である。平均サイズが１ｍｍの粒子におけるＢＡＫの拡散率Ｄｇの控えめな推定値は、１×１０－１３ｍ２／ｓよりも大きいと決定される。この境界層で取り込まれるＢＡＫの質量は、
として近似することができ、式中、Ｋは、分配係数であり、Ｃ０は、製剤中のＢＡＫ濃度であり、Ｓは、充填床内の粒子の総表面積である。表面積Ｓは、以下のように近似することができる：
式中、
は、それぞれ粒子および充填床の体積の体積分率である。選択的なＢＡＫ除去の高い効能を達成するために、境界層内の防腐剤の質量は、投与された各液滴内の質量よりも大きい場合がある。したがって、溶出時間ｔｄに対する制約は、
であり、式中、Ｖ液滴＝３０μＬは、液滴の体積である。溶出時間についての閾値は、約０．１６秒であると決定され、その大きさは液滴の作成のために必要な４秒の持続時間よりも小さくなる。ＢＡＫ除去の程度は、フィルタ処理された溶液の最初のバッチ（０．５ｍＬ）については略９８．５％であり、その後に測定されたバッチについては９６％を超えた状態を維持している。界面の表面張力測定は、０．５ｍｌのフィルタ処理されたチモロール／ＢＡＫ製剤の３０よりも大きい連続バッチから、９５％よりも大きいＢＡＫが選択的に除去されたことを示しており、したがってＢＡＫを含むｐ－ＨＥＭＡ粒子の飽和の兆候を示していない。この分析は、ＢＡＫの所望の除去を達成するためのフィルタ先端を設計するためのガイドである。
【0106】
小さな粒子は、ＢＡＫをより効果的に除去するのために有益であり得る。これは、表面積がより大きいことと、ＢＡＫが粒子の中心に拡散するために必要な時間がより短いことに起因する。しかしながら、理論に制限されないが、小さな粒子は、低い水力学的透過性をもたらす可能性があり、これにより、水滴を絞り出すのに必要な圧力低下が増加する。０．１ｍｍ～１０ｍｍのサイズ範囲の多孔質粒子は、水力学的透過性を高く保ちながら利用可能な領域を増やすことによって、両方の目的を満たすことができる。同様に、より小さな粒子の凝集体である０．１ｍｍ～１０ｍｍのサイズの粒子は、凝集体粒子全体への迅速な拡散を可能にしながら、高い水力学的透過性を可能にし得る。多孔質粒子またはより小さな粒子の凝集体である粒子を使用してデバイスを設計することが好ましい場合がある。
【0107】
Ｓａｎｄｏｚ Ｉｎｃ．製の市販の１０ｍＬのマレイン酸チモロール点眼液についてのＢＡＫ除去率を評価した。市販の製剤中のマレイン酸チモロールおよびＢＡＫの濃度は、それぞれ、０．５％および０．０１％であった。フィルタ処理された市販のマレイン酸チモロール溶液の最初のバッチを投与する前に、プラグ内に約０．１ｇのｐ－ＨＥＭＡ粒子を充填した市販のフィルタボトルを、２週間反転させて、粒子を薬物製剤と事前に平衡化させた。このプロトコルに従って、同じ薬物製剤でチモロールを飽和させることによって、ｐ－ＨＥＭＡ粒子によるチモロールの取り込みを減少させる。界面張力の測定は、２４時間の待機時間で０．５ｍＬのフィルタ処理された市販のマレイン酸チモロール製剤の連続バッチに対して行われた。ＢＡＫの除去％データは、実験室製の製剤についての測定値と一致している。ＢＡＫ除去の効率は、フィルタ処理されたチモロール溶液（０．５ｍＬ）の最初のバッチについては略９８．０６％であり、その後に測定されたバッチについては９６％を超えた状態を維持している。界面の表面張力測定の結果は、０．５ｍｌのフィルタ処理されたチモロール／ＢＡＫ製剤の１６よりも大きい連続バッチからの９６％の選択的なＢＡＫ除去を検証している。
【0108】
ｐ－ＨＥＭＡ粒子系は、ＢＡＫ除去の高い効能を示すが、液滴ベースの薬物取り込みは、これらの粒子におけるチモロール取り込みが、試験された２番目の液滴について５８％と高いことを示している。また、薬剤の除去は、１日目と比較して２日目の方がより高いことが注目される。１日目の液滴が絞り出されると、新鮮な製剤が充填床を通って流れ、薬物がフィルタ材料に分配される。通過時間が短いことに起因して、溶出液滴の濃度は粒子の濃度と平衡状態にない。最初の液滴が滴下され、液滴を絞るためにボトルに加えられた圧力が取り除かれた後、ボトル内の真空が、液体をボトルに吸い戻す。しかしながら、ボトル内の真空が解放されるまで、ボトルへの液体の戻りは完了しない。したがって、粒子湿潤製剤からの残留薬物は、時間とともに粒子内に拡散する。したがって、２回目の液滴中の液体の大部分は、粒子で平衡化された充填床から来ており、薬物濃度は、最初の液滴中の薬物よりも低い。１回目および２回目の滴下中に待機期間がなかった場合、例えば、患者がそれぞれの眼に液滴を滴下した場合、３回目の滴下は、おそらく薬物濃度が最も低い液滴になるであろう。製剤が粒子と平衡化する場合、最終濃度は、１／（１＋Ｋ＊（１－ε）／ε）になり、式中、εは、平衡化中のプラグ内の液体画分であり、Ｋは、プラグの材料内の薬物の分配係数である。約５０％の空隙率の場合、平衡化後の溶出液滴に対する薬物濃度Ｉの比率は、１／（１＋Ｋ）になり得る。そのため、出口濃度が製剤濃度の２％以内になることを目標とする場合、Ｋの値は、＜０．０２になり得る。出口濃度が製剤濃度の５％以内になることを目標とする場合、Ｋの値は、＜０．０５になり得る。同様に、出口濃度が製剤濃度の１０％以内になることを目標とする場合、Ｋの値は、＜０．１１になり得る。さらに、この分配係数は、プラグを構成するポリマー上で吸着される薬物の部分を表すことに留意されたい。材料のいかなる膨張も、薬物が水性部分とともにプラグ材料に入ることにもつながる可能性があるが、そのような取り込みは、プラグの液体部分内の外側の濃度の低下をもたらさない可能性がある。この特定の例では、２回目の滴下後の後続のサンプルは、薬物濃度の緩やかな増加を示し、最終的には、約１５日後には無視できるほどの薬物除去に到達する。初期投与量について一貫した薬物濃度を確立するために、薬物を粒子に拡散させ、略薬物飽和を達成することができる、例えば、限定されないが、２週間などの十分な期間、粒子プラグ先端のあるボトルを反転させ得る。粒子マトリクスを対象となる薬物で飽和させるためのチモロール／ＢＡＫ製剤による事前平衡化の手順により、ＢＡＫ除去の高い効能を損なうことなく、後続の用量での無視できる取り込みが可能になる。
【0109】
チモロールおよびＢＡＫのｐ－ＨＥＭＡ粒子マトリクスへの分配係数の大きな不均衡に起因して、効果的なアプローチは、親水性ポリマープラグへの薬物の飽和を伴う。粒子マトリクス内のチモロールの拡散の時間スケールに基づいて、２週間の事前平衡化のための期間が選択された。粒子相内の１×１０－１３ｍ２／秒の閾値チモロール拡散率に基づいて、１ｍｍの平均サイズの粒子内の薬物拡散の時間スケールは、約１１日間であると決定される。事前に平衡化された粒子によるチモロールの取り込みは低く、試験された最初の液滴のチモロール取り込み量は、０．６５％であった。フィルタ処理されたチモロール／ＰＢＳ製剤の４滴目（０．５％）の後、チモロールの取り込み量は無視することができ、これは、薬物溶液によるｐ－ＨＥＭＡ粒子の飽和を示す。ＵＶスペクトル測定により、実験室製の製剤について事前平衡化されたｐ－ＨＥＭＡ粒子による４％の低いチモロール取り込みが検証された。Ｓａｎｄｏｚ Ｉｎｃ．製の市販の１０ｍＬのマレイン酸チモロール点眼液について、ｐ－ＨＥＭＡ粒子によるチモロール取り込み％を評価した。市販の製剤中のマレイン酸チモロールおよびＢＡＫの濃度は、それぞれ、０．５％および０．０１％であった。フィルタ処理された市販のチモロール溶液の最初の液滴を投与する前に、プラグ内に約０．１ｇのｐ－ＨＥＭＡ粒子を充填した市販のフィルタボトルを、２週間反転させて、薬物製剤との粒子の事前平衡化を可能にした。事前に平衡化されたｐ－ＨＥＭＡ粒子によるチモロールの取り込み量は、試験された最初の液滴については２２％と高かったが、試験された後続の製剤液滴は、粒子によるチモロールの取り込みの減少を示し、チモロールの取り込みは、試験された３回目の液滴については０．１％であり、薬物溶液によるｐ－ＨＥＭＡ粒子の飽和を示す、フィルタ処理された市販のチモロール／ＰＢＳ製剤（０．５％）の４回目の滴下後に無視することができる取り込みであった。残念ながら、複数の製剤投与量を送達する前に薬物製剤とｐ－ＨＥＭＡ粒子を事前に平衡化するチモロール薬物によるＢＡＫ除去の高い選択性は、ｐ－ＨＥＭＡ粒子系と対象となる薬物の事前平衡化を必要とする場合がある。長期にわたる事前平衡化は、薬物溶液製造において望ましくない場合がある。
【0110】
本開示の実施形態によると、薬物の有意な取り込みを妨げるために、少なくとも１種の疎水性モノマーを含むように粒子が製剤化された。様々な治療手順のために様々な対象が使用する親水性点眼薬製剤のシステムに対応する粒子が必要である。この目的を達成するために、ｐ－ＨＥＭＡ粒子の調製のために使用されるバッチの組成をさらに変更することなく、疎水性モノマーであるメタクリル酸ｔ－ブチルが、ＨＥＭＡとともにモノマー混合物に追加され、モノマー混合物におけるメタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチルおよびＨＥＭＡの比率を調節して薬物の取り込みを最小限に抑え、また高いＢＡＫ除去率を得るために使用されるシステムの高い分配係数を保持する。
【0111】
本開示の実施形態による粒子は、例えば、２５（ｖ／ｖ％）のＨＥＭＡモノマーおよび７５（ｖ／ｖ％）のメタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチルモノマーのバッチをＵＶ硬化することによって合成することができる。図８は、０．５ｍｌのフィルタ処理されたチモロール／ＢＡＫ製剤の複数のバッチからのＢＡＫの画分の除去を示す。ＢＡＫ除去％のデータは、本開示の一実施形態による、ｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子が、眼用製剤からの防腐剤の選択的な除去のためのそれらのｐ－ＨＥＭＡ対応物と同じくらい効率的であることを示す。
【0112】
ＢＡＫの除去％の測定の精度を高めるために、ＰＢＳ溶液の平衡表面張力を、フィルタ処理された薬物製剤の表面張力測定値とともに、約０．０７０ｇのｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチルフィルタを有するコントロールフィルタに押し通す。純粋なＰＢＳ溶液とｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子を充填したフィルタから投与されたＰＢＳとの間の平衡表面張力の測定値の差は、粒子マトリクスから溶出された不純物に起因し得る。それゆえ、充填された粒子を有するフィルタから投与されたＰＢＳの表面張力は、薬物製剤からのＢＡＫの除去％の評価の基準として使用される。ＢＡＫ除去の程度は、フィルタ処理された溶液（０．５ｍＬ）に対する４番目のアリコートについては略９８．０４％であり、測定された後続のバッチについては９６％を超えた状態を維持している。界面の表面張力測定の結果は、０．５ｍｌのフィルタ処理されたチモロール／ＢＡＫ製剤の１４よりも大きい連続アリコートからの９６％の選択的なＢＡＫ除去を示しており、これは、本開示の実施形態による粒子が、市販の点眼フィルタボトルに統合され得ることを示している。
【0113】
図９は、本開示の実施形態による、約０．０７ｇのｐ－ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｖ／ｖ％）粒子を充填したフィルタプラグによる約３０μＬのフィルタ処理されたチモロール製剤からの割合としてのチモロール取り込みの程度のプロットである。これらの粒子によるチモロールの取り込みの程度は、試験された累積フィルタ処理アリコート（１５液滴～０．４５ｍｌ）について無視することができた。ＵＶスペクトル測定では、フィルタ処理された薬物製剤中のチモロールの＞９９％の保持の存在が示され、１５日間にわたって毎日１５滴を超えるアリコートが除去された場合に、ｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子による取り込みの兆候は示されなかった。
【0114】
図２６Ａは、０．０１重量％（１００ｐｐｍ）のＢＡＫを含有する、フィルタ処理された０．５重量％のチモロール製剤の測定された平衡界面表面張力を使用することによって決定されるＢＡＫの除去％を示す。０．５ｍｌのフィルタ処理された製剤の１４バッチを、毎日連続して監視した。水相として０．０１重量％のＢＡＫ／ＰＢＳを用いて、同様の実験を行った（チモロールなし－データは示さず）。予想どおり、フィルタ処理された製剤の測定結果は、製剤からのＢＡＫの除去を検証する水性チモロール／ＢＡＫ溶液の界面表面張力の増加を示している。０．０１重量％のＢＡＫ較正溶液およびフィルタ処理された製剤の界面張力値の著しい差は、投与されるフィルタ処理されたアリコートのＢＡＫ濃度の少なくとも１以上の対数減少を示し、ｐ－ＨＥＭＡ粒子マトリクスにおけるＢＡＫの高い分配係数を検証する。
【0115】
図２６Ｂは、フィルタ処理されたチモロール／ＢＡＫ製剤の複数の０．５ｍＬのバッチから除去されたＢＡＫの対応する割合を示す。ＢＡＫ除去％のデータは、ｐ－ＨＥＭＡ粒子が眼用製剤からの防腐剤の選択的な除去の候補であることを示している。ＢＡＫの除去率は、フィルタ処理された溶液の最初のバッチ（０．５ｍＬ）については略９８．５％であり、測定された後続のバッチについては９６％を超えた状態を維持している。界面の表面張力の測定は、０．５ｍＬのフィルタ処理されたチモロール／ＢＡＫ製剤の３０よりも大きい連続したバッチから、９５％以上のＢＡＫが選択的に除去されたことを示しており（１４日間のデータを示している）、したがってＢＡＫを有するｐ－ＨＥＭＡ粒子の飽和の兆候を示していない。実験室製の製剤のためのｐ－ＨＥＭＡ粒子によるＢＡＫ除去の高い効能を検証する界面張力測定により、次のアプローチは、市場で入手可能な市販のチモロール製剤についても同じことを実証することであった。ＢＡＫの除去％のデータは、実験室製の製剤に対する測定値と一致した（図２６Ａ）。この結果は、眼科製剤からのＢＡＫの選択的な除去についての高い性能をさらに検証し、ｐ－ＨＥＭＡ粒子を既存の複数用量の市販の点眼ボトルに容易に統合することができることを実証している。図２６Ｂは、チモロール＋ＢＡＫ製剤がフィルタ処理されたときに溶出液滴から除去された薬物の％を示す。ｐ－ＨＥＭＡ粒子系は、ＢＡＫ除去の高い効能を示しているが、図２６Ｂに提示された液滴ベースの薬物取り込み研究では、これらの粒子中のチモロールの取り込み率は、試験された２番目の液滴については５８％と高いことが示されている。また、１日目と比較して、２日目の薬物除去率がより高いことも注目される。１日目の液滴が絞り出されると、新鮮な製剤が充填床を通って流れ、薬物がフィルタ材料に分配される。通過時間が短いことに起因して、溶出液滴の濃度は粒子の濃度と平衡状態にない。最初の液滴が滴下され、液滴を絞るためにボトルに加えられた圧力が取り除かれた後、充填床内の液体が吸い戻される可能性があるため、ボトル内に真空がある。しかしながら、空気チャネルが真空の解放を形成することを可能にし得る大きなチャネルのみから液体が吸い戻され得る可能性が高い。したがって、１回目および２回目の液滴間の２４時間で、充填床内の製剤からの薬物は、粒子内に拡散し続ける。２回目の液滴が滴下されると、その液滴中の液体の大部分が、粒子で平衡化された充填床から来ているため、薬物濃度は、１回目の液滴よりも低くなる。後続のサンプルでは、薬物濃度の緩やかな増加が示され、約１５日後には最終的に薬物除去は無視することができる程度に到達する。我々の設計は、ＢＡＫ除去の高い効能を示したが、複数の製剤投与量を提供する前に、ｐ－ＨＥＭＡ粒子を薬物製剤で事前に平衡化するという欠点に対処することが不可欠であった。対象となる薬物でｐ－ＨＥＭＡ粒子系を事前に平衡化することは、薬物の高い取り込みの問題に対処するが、製造において２週間以上の長い事前平衡化期間は、望ましくない場合がある。さらに、眼科製剤に関する厳格なＦＤＡガイドラインは、液滴ベースによる液滴に対する薬物損失を＜０．１％に制限している。この問題を解決するために採用されたアプローチは、薬物の著しい取り込みを回避するために、追加の疎水性モノマーで粒子系を製剤することであった。この技術は、ＢＡＫ除去の有効性を損なうことなく、粒子の事前平衡化の追加の手順を排除することができる。ＴＢＭが疎水性モノマーとして選択され、ＨＥＭＡ／ＴＢＭの異なる組成が調製された。
【0116】
図２６Ｃおよび図２６Ｄは、ｐ－ＨＥＭＡ（２５％）／ＴＢＭ（７５％）を充填したフィルタによるＢＡＫの除去％および対応するチモロールの取り込みを示す。ＢＡＫの除去率は影響を受けず、フィルタ処理された溶液（０．５ｍＬ）の４番目のバッチについては略９８．０４％であり、測定された後続のバッチについては９６％を超えた状態を維持している。界面表面張力測定の結果は、０．５ｍＬのフィルタ処理されたチモロール／ＢＡＫ製剤の１４よりも大きい連続バッチからの９６％の選択的なＢＡＫ除去を検証し、市販の点眼フィルタボトルに統合され得る効率的な設計の見込みを示している。粒子系は、追加の洗浄のために１０ｍＬのＰＢＳパスによって水和されていないことに留意するべきである。投与された２回目の液滴において、１０％の薬物が認められた。０．５ｇのｐ－ＨＥＭＡ粒子マトリクスの６バッチに、０．３ｍｇ／ｍＬ～２ｍｇ／ｍＬの範囲のＢＡＫ濃度、すなわち、市販の製剤におけるＢＡＫの規制濃度限界より３～１０倍高いＢＡＫ濃度を事前添加した。これらの粒子における分配係数推定のために記録された動的濃度データに基づく、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＡＫ／ＰＢＳ溶液媒体中にｐ－ＨＥＭＡ粒子マトリクスを浸すために割り当てられた４８時間の事前平衡期間。この技術は、ＢＡＫと、ｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子マトリクスに添加されたカチオン性界面活性剤と、ＰＢＳ中のチモロールおよびブリモニジンなどの親水性薬物製剤との間の電荷－電荷反発の推測に基づいて提案され、その電荷は、７．４の生理学的ｐＨで陽性である。粒子表面近くに存在する事前添加されたＢＡＫは、チモロールおよびブリモニジン製剤の潜在的なスクリーニングの一員となり、それによって薬物取り込みを低減する。分配係数が＞１００である粒子系の場合、式１は、以下のように近似することができる：
。
【0117】
平衡状態の水相中のＢＡＫの質量は、高いＢＡＫ分配係数を有する粒子系については無視することができるため、この近似は有効である。濃縮ＢＡＫ添加溶液とｐ－ＨＥＭＡ／ｔｅｒｔ－ブチル粒子マトリクスとの間の体積比は、選択的な防腐剤除去または薬物取り込み研究のために用いる前に粒子をＢＡＫで事前添加する手順にとって潜在的に有利である。ｐ－ＨＥＭＡ粒子の計算された分配係数は約４００であるため、この単純かつ効果的な事前添加手順を実装することができ、事前添加されたｐ－ＨＥＭＡ粒子マトリクスによるＢＡＫ除去の高い効能を損なわない。式１４によって与えられる単純な近似に基づいて、粒子密度が約１ｇ／ｃｃであると仮定して、平衡化するまで０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＡＫ／ＰＢＳ溶液１５ｍＬに浸した１ｇのｐ－ＨＥＭＡ粒子は、これらの粒子において０．３ｍＬ／ｍＬのＢＡＫ事前添加を（すなわち、市販の製剤中のＢＡＫの規制濃度限界の３倍）もたらすであろう。同様のプロトコルを採用して、ＢＡＫ添加溶液の濃度を０．０２ｍｇ／ｍＬに固定し、添加溶液および粒子の体積比を変更することによって、粒子をより高濃度のＢＡＫで事前添加した。２５／７５のｐ－ＨＥＭＡ／ＴＢＭのＢＡＫ事前添加粒子は、フィルタ材料のＢＡＫ除去性能を全く損なうことなく、チモロールの取り込みが＜４％であることを示している（図２６Ｅ）。チモロールの取り込みも、合成された粒子マトリクス中のＨＥＭＡの画分％の関数として定量化された（図２６Ｆ）。ＢＡＫは、粒子マトリクス中のＨＥＭＡ画分とより優先的に結合することが観察されている。チモロールのための製剤の概要を表２に要約する。
【0118】
（表２）マレイン酸チモロールのための製剤の概要
【0119】
防腐剤の除去および薬物取り込み研究－レボフロキサシン、ドルゾラミド、およびブリモニジン製剤
レボフロキサシンは、眼の手術後の感染を制御するための術前および術後の医薬品として処方される経口フルオロキノロンおよび抗菌剤である。塩酸ドルゾラミドは、高眼圧または開放隅角緑内障を有する患者が使用するために処方されるヒト炭酸脱水酵素アイソザイムの強力な水溶性阻害剤である。房水の流入を減少させることによって抗緑内障剤として作用し、それによってＩＯＰを低下させ、網膜および視神経への血流を改善する。臨床研究では、市販のレボフロキサシンおよびドルゾラミドの両方の医薬品の安全性および忍容性のプロファイルが実証されているが、末梢神経損傷、重度の眼刺激、光感受性の強化に起因する視覚的な不快感を含む一般的な副作用の発生が報告されている。ＰＲＫ手術は、角膜の再上皮化を高速化するために、患者が包帯コンタクトレンズ（ＢＣＬ）を受け取る屈折手術である。ＰＲＫ患者は、レボフロキサシンを医薬品として処方される。上皮の治癒には、ＢＣＬで約２～４日かかるが、眼の上皮感染を防ぎ、痛みを軽減し、眼の不快感を軽減するために、治癒後にＬｅｖａｑｕｉｎ（レボフロキサシン）のような局所抗生物質が投与される。レボフロキサシンを含むほとんどの市販の抗生物質には、ＢＡＫなどの防腐剤が追加されている。このような医薬品を頻繁に投与する必要があり得る患者は、上皮細胞および組織の損傷に遭遇する可能性が高い。
レボフロキサシンは、眼の手術後の感染を制御するための術前および術後の医薬品として処方される経口フルオロキノロンおよび抗菌剤である。塩酸ドルゾラミドは、高眼圧または開放隅角緑内障を有する患者が使用するために処方されるヒト炭酸脱水酵素アイソザイムの強力な水溶性阻害剤である。房水の流入を減少させることによって抗緑内障剤として作用し、それによってＩＯＰを低下させ、網膜および視神経への血流を改善する。臨床研究では、市販のレボフロキサシンおよびドルゾラミドの両方の医薬品の安全性および忍容性のプロファイルが実証されているが、末梢神経損傷、重度の眼刺激、光感受性の強化に起因する視覚的な不快感を含む一般的な副作用の発生が報告されている。ＰＲＫ手術は、角膜の再上皮化を高速化するために、患者が包帯コンタクトレンズ（ＢＣＬ）を受け取る屈折手術である。ＰＲＫ患者は、レボフロキサシンを医薬品として処方される。上皮の治癒には、ＢＣＬで約２～４日かかるが、眼の上皮感染を防ぎ、痛みを軽減し、眼の不快感を軽減するために、治癒後にＬｅｖａｑｕｉｎ（レボフロキサシン）のような局所抗生物質が投与される。レボフロキサシンを含むほとんどの市販の抗生物質には、ＢＡＫなどの防腐剤が追加されている。このような医薬品を頻繁に投与する必要があり得る患者は、上皮細胞および組織の損傷に遭遇する可能性が高い。
【0120】
重度の苦痛を伴う緑内障患者は、症状を管理するために頻繁にドルゾラミドを頻繁に局所投与することが推奨されることが多い。そのような場合における液滴投与の頻度は、１日２回～最大４回まで変化する可能性があり、それによって、高いＢＡＫ曝露に起因する上皮細胞損傷の可能性が高まる。ＢＡＫは、局所薬の長期使用に起因するこれらの副作用と相まってアレルギーを誘発し、緑内障治療の利点に大きく影響する。したがって、有害な副作用が全くないか、または少ない副作用を伴う、術後の防腐剤により誘発される感染の可能性を減らすために、防腐剤を含まない抗生物質および抗緑内障薬が必要である。レボフロキサシンおよびドルゾラミドは、本質的に親水性であり、ｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子をフィルタ材料として用いて、投与中の選択的な防腐剤除去を実現することができる。
【0121】
０．１ｍｇ／ｍｌのＢＡＫを含む、それぞれ５ｍｇ／ｍｌ（０．５％）および２０ｍｇ／ｍｌ（２％）で検査したＰＢＳ中のレボフロキサシンおよびドルゾラミドの水溶液濃度は、一貫したＢＡＫの除去％を示し、これは、ｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子が、チモロール、ドルゾラミド、およびレボフロキサシンを含む３つの親水性の医薬品すべてに好適なシステムである。チモロール、レボフロキサシン、およびドルゾラミドは、表面不活性成分であるため、測定された界面張力データは、ＢＡＫを防腐剤として含む２成分製剤に対して正確かつ信頼可能である。ＢＡＫ除去の大きさである＞９５％は、ｐ－ＨＥＭＡ粒子と比較してサイズが小さい（＜１ｍｍおよび＞０．５ｍｍ）これらの粒子への高いＢＡＫ分配である。界面の表面張力測定の結果は、レボフロキサシン／ＢＡＫおよびドルゾラミド／ＢＡＫの両方の製剤の１４の連続した０．５ｍｌのバッチにわたって、各アリコートにおける９６％の選択的なＢＡＫ除去を示している。
【0122】
図１０および図１１は、本開示の実施形態による、約０．０７ｇのｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子を充填したフィルタによる、約３０μＬ／日のフィルタ処理されたレボフロキサシン製剤のレボフロキサシンおよびドルゾラミドの取り込み率を示す。これらの粒子によるレボフロキサシンの取り込みの程度は、試験された累積フィルタ処理溶液（１５滴～０．４５ｍｌ）については無視することができる。平均標準偏差内のレボフロキサシンおよびドルゾラミドについての薬物取り込み％は、それぞれ１．３１％および１．８６％であり、これは、レボフロキサシンおよびドルゾラミドの両方のｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子マトリクスへの低い分配係数を例示している。ＵＶスペクトル測定により、フィルタ処理された薬物アリコート内に９９％を超えるレボフロキサシンおよびドルゾラミドが存在することが確認され、１５アリコートを超えるｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子による有意な取り込みの兆候は示されなかった。
【0123】
局所ベータ遮断薬である酒石酸ブリモニジンは、緑内障患者集団に対して処方される効果的な眼圧降下剤である。選択的なアルファ－アドレナリン受容体として、酒石酸ブリモニジンは、長期の臨床投与量が心血管機能および肺機能を損なう可能性がある、チモロールなどのベータ遮断薬に対するより安全な代替品である。コンビガンは、０．２％の酒石酸ブリモニジン製剤および０．５％のマレイン酸チモロール製剤の固定された組み合わせを含有する、セカンドライン治療用抗緑内障薬である。通常、チモロールまたはブリモニジンのいずれかの単独療法が慢性緑内障に苦しむ患者のＩＯＰを十分に低下させない場合に処方される。複数の医薬品によって誘発される副作用の可能性は増加するが、コンビガンを含む併用療法では、より低い便利な投与計画が可能になり、それによって目標の１０Ｐに到達する。ランダム化されたヒト試験では、ブリモニジンおよびコンビガンの両方の治療の効能が、心臓への顕著な慢性効果なしで実証されており、濾胞性結膜炎、眼瞼浮腫、口内乾燥によって特徴づけられる一般的なアレルギー反応の発生が生じ、緑内障の対象の間では、一時的な刺痛が未だによく見られる。防腐剤（ＢＡＫ）誘発アレルギー症状は、ブリモニジンまたはコンビガン療法の長期使用に起因するこれらの有害作用と相まって、緑内障治療の利点に大きな影響を与えるため、防腐剤を含まない緑内障医薬品についての必要性を必然的に伴う。塩化ベンザルコニウム除去の効能および吸収される薬物の量を、実験室製の０．２％の酒石酸ブリモニジン／ＰＢＳ眼科製剤を使用して評価した。本開示の一実施形態によると、防腐剤除去ポリマープラグを取り付ける前に、プロトタイプの点眼ボトルを、薬物／ＰＢＳ溶液（すなわち、０．２％の酒石酸ブリモニジン／ＰＢＳ点眼製剤）で満たした。毎日フィルタされる液滴について得られたフィルタ処理製剤のＵＶスペクトル測定値を使用して、石酸ブリモニジンのフィルタ処理されたアリコート（０．２％）を１００倍に希釈した、水性ＰＢＳ溶液（０．２％）中の高い薬物濃度についてのＵＶ－Ｖｉｓ測定値により、ｐ－ＨＥＭＡ／ＴＲＩＳ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子による薬物吸収を決定した。本開示の実施形態による、ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｖ／ｖ％）粒子中の親水性薬物のチモロール、レボフロキサシン、およびドルゾラミドの系の低い分配係数により、最大薬物取り込み率は５％未満に保持されているが、同じ粒子マトリクスは、０．２％の酒石酸ブリモニジン点眼製剤と適合しない。図１２に示すように、ブリモニジンは、粒子系の分配係数が１であり、プラグ内に同伴された製剤と粒子の１：１の体積比に基づいて、試験された最初のアリコートについての５１％の薬物取り込みによって示されている。ブリモニジンとｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子マトリクスとの間の相互作用のメカニズムは、十分に理解されていない可能性があるが、より高い薬物取り込み推定値は、ブリモニジンと、粒子マトリクス内にある親水性ｐ－ＨＥＭＡ画分との間の相互作用に起因し得ると推測することができる。
【0124】
理論に制限されないが、この相互作用を減らすために、ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｖ／ｖ％）粒子よりも疎水性の高い粒子を調製した。純粋に疎水性の粒子系におけるＢＡＫの分配係数および拡散率は、それらの親水性の粒子系よりも低いため、高いＢＡＫ除去の所望の制約に妥協することなく、ブリモニジンについての親和性が低い粒子マトリクスが、多くのシリコーンヒドロゲルに含まれる疎水性モノマーである、メタクリロキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン（ＴＲＩＳ）からの単位を、ＨＥＭＡおよびメタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチルモノマー混合物に導入することによって達成された。図１３に示すように、ＨＥＭＡの体積分率をモノマー混合物に固定した状態で、メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチルおよびＴＲＩＳの比率を最適化して、高い程度のＢＡＫ除去を得るために使用される高い分配係数を維持しながら、無視することができる薬物の取り込みを達成した。２５（ｖ／ｖ％）ＨＥＭＡモノマー、３７．５（ｖ／ｖ％）ＴＲＩＳ、および３７．５（ｖ／ｖ％）メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチルのバッチをＵＶ硬化することによって、所望の防腐剤除去ターポリマーが形成される。図１４は、ＨＥＭＡ／ＴＲＩＳ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子におけるブリモニジンの取り込みを示す。改善されているが、ブリモニジンは、２番目および３番目のアリコートに対する防腐剤除去ポリマープラグに部分的に保持されている。
【0125】
本開示の別の実施形態では、ＴＲＩＳおよびジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）を有する研究室内で作製された防腐剤除去コポリマーの薬物取り込みおよびＢＡＫ取り込みプロファイルは、調製された７５（ｖ／ｖ％）ＴＲＩＳ／２５（ｖ／ｖ％）ＤＭＡの組成を使用して調製された。取り込み実験は、厚さ１００μｍのコポリマーフィルムを含む３．５ｍＬの０．１２％（１．２ｍｇ／ｍｌ）のＢＡＫ／ＰＢＳ溶液の存在下で行われた。以下の表３は、７５％のＴＲＩＳヒドロゲル中に４３０よりも大きいＢＡＫの計算分配係数を与え、選択的な防腐剤除去のための合成コポリマー粒子を形成する能力を示している。
【0126】
（表３）実験室製のＴＲＩＳ／ＤＭＡゲルにおけるＢＡＫ添加実験の概要。ＢＡＫ／ＰＢＳ濃縮溶液を添加するごとに１回の実験を行った場合のデータを示す。
【0127】
ｐ－ＨＥＭＡ／ＴＲＩＳ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子系は、０．２％の酒石酸ブリモニジン点眼製剤からの選択的な防腐剤除去のために好適である。コンビガンの場合、チモロールおよびブリモニジンの併用療法では、粒子を通してフィルタ処理された２番目のアリコートについては１５～２０％のチモロールの取り込みが示された。
【0128】
本開示の実施形態によると、市販の製剤中のＢＡＫの規制濃度限界よりも３～８倍高い、０．３ｍｇ／ｍｌ～０．８ｍｇ／ｍｌの範囲のＢＡＫ濃度を有するｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子マトリクスのバッチの事前添加を実行して、ＢＡＫが事前添加された防腐剤除去粒子を形成する。上記の式１から理解され得るように、分配係数が非常に大きく、３００よりも大きい場合、式１は、上記の式９および１０に示すように近似することができる。
【0129】
濃縮ＢＡＫ添加溶液とｐ－ＨＥＭＡ／ｔｅｒｔ－ブチル粒子マトリクスとの間の体積比は、選択的な防腐剤除去または薬物取り込み研究のために粒子を用いる前にＢＡＫを粒子に事前添加する手順にとって潜在的に有利である。ｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子の計算された分配係数は、３２２．９４であるため、事前添加されたｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子マトリクスによるＢＡＫ除去の高い効能を損なうことなく、この単純で効果的な事前添加手順を実装することができる。式９で与えられた単純な近似に基づいて、粒子密度が約１ｇ／ｃｃであると仮定して、分配平衡を確立する期間、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＡＫ／ＰＢＳ溶液１５ｍＬに浸した１ｇのｐ－ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｖ／ｖ％）粒子は、３倍のＢＡＫ事前添加を生じ、これは、市販の製剤中のＢＡＫの規制濃度限界よりも３倍高いＢＡＫ含有量を有する。
【0130】
コンビガン製剤からのＢＡＫ除去は、０．８ｍｇ／ｍｌのＢＡＫ／ＰＢＳ製剤から事前添加された約０．０７ｇのｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子が事前充填されたテーパプラグ付きの３０ｍＬの点眼ボトルにおいて評価され、これは、市販の眼科製剤についてのＢＡＫの規制濃度限界よりも８倍高いＢＡＫ含有量を、添加された粒子マトリクス中に確立する。８倍の事前添加されたｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子は、眼科用製剤からの防腐剤の選択的な除去のためのそれらのｐ－ＨＥＭＡ対応物と同じくらい効率的である。図１５は、本開示の実施形態による、ｐ－ＨＥＭＡ／ＴＲＩＳ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子を充填されたフィルタを通過された、０．２％のブリモニジン、０．５％のマレイン酸チモロール、および０．０１％のＢＡＫを有するコンビガン製剤からのチモロールの除去を示し、穂存在除去粒子は、３倍、５倍、または８倍のＢＡＫ溶液で前処理された。ＢＡＫ除去の程度は、４番目のアリコートを通して略９８．０４％であり、２週間にわたる後続のアリコートについては９６％を超えた状態を維持しているが、チモロールの９８％超が、ＢＡＫの８倍の事前添加で前処理された防腐剤除去プラグを通過した。
【0131】
プラグを取り付ける前に、点眼ボトルのプロトタイプを、ＰＢＳ眼科製剤中の０．２重量％の酒石酸ブリモニジンを有する、５ｍＬの薬物／ＰＢＳ溶液で満たした。０．１ｇのｐ－ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％）／ＴＲＩＳ（３７．５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７．５ｖ／ｖ％）粒子による薬物吸収を監視するために、１日の時間間隔で各フィルタ処理された液滴についてフィルタ処理された製剤のＵＶスペクトル測定値を得た。ＵＶ－Ｖｉｓ測定は、定量的な測定値を得るために、１００倍の希釈で酒石酸ブリモニジン（０．２重量％）のフィルタ処理された液滴を使用して実行された。これらの粒子によるブリモニジンの取り込みの程度は、試験された６番目の液滴については０．２％であり、試験されたフィルタ処理された溶液のすべてのアリコートについて６％未満であった。ＵＶスペクトル測定では、フィルタ処理された薬物製剤中にブリモニジンが９９％を超えて存在することが示され、ｐ－ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％）／ＴＲＩＳ（３７．５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７．５ｖ／ｖ％）粒子による取り込みの兆候は示されなかった。市販の製剤中のＢＡＫの規制濃度限界の３～８倍である、０．３ｍｇ／ｍＬ～０．８ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度でＢＡＫを事前添加していた０．０７ｇのｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子マトリクスを通した約３０μＬのフィルタ処理されたコンビガンアリコートからのチモロールおよびブリモニジンの取り込み。フィルタ処理された製剤中のチモロールおよびブリモニジンの濃度は、両方の薬物の測定された較正スペクトルと基準較正スペクトルとの間の２パラメータ最小二乗曲線適合法を通して決定された。ＭＡＴＬＡＢのｆｍｉｎｓｅａｒｃｈモジュールを使用して、フィルタ処理された溶液中の薬物濃度の最適値を推定した。０．８ｍｇ／ｍｌのＢＡＫを事前添加した粒子によるブリモニジンおよびチモロールの取り込みの程度は、フィルタ処理された溶液のすべてのアリコートについて１～２％の範囲であった。より高いＢＡＫ濃度を有する事前添加された粒子マトリクスは、ブリモニジンおよびチモロールの取り込みが少ないことを示している。
【0132】
図２７Ａ、図２７Ｃ、および図２７Ｅは、フィルタ処理されたブリモニジン／ＢＡＫ、ドルゾラミド／ＢＡＫ製剤、およびレボフロキサシン／ＢＡＫ溶液の両方の複数の０．５ｍＬのバッチからのＢＡＫの画分除去を示す。この研究のために使用されたＰＢＳ中のレボフロキサシンおよびドルゾラミドの水溶性濃度は、製剤中に追加された０．１ｍｇ／ｍＬのＢＡＫとともに、それぞれ５ｍｇ／ｍＬ（０．５重量％）および２０ｍｇ／ｍｌ（２重量％）であった。一貫したＢＡＫの除去％のデータは、ｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子が、ブリモニジン、ドルゾラミド、およびレボフロキサシンを含む３つすべての親水性の医薬品に好適なシステムであることを示している。さらに、＞９５％のＢＡＫ除去率の大きさは、これらの粒子系におけるＢＡＫの高いＢＡＫ分配を検証し、それらのｐ－ＨＥＭＡ対応物と同等にする。これらの粒子の追加の特性的特徴は、ｐ－ＨＥＭＡ凝集体と比較してサイズが小さい（＜１２５μｍ）ことである。この特徴は、充填床システムの最適な水力学的透過性を損なうことなく、水溶液とフィルタ床との接触時間の増加に起因する薬物／ＢＡＫ製剤からのより高いＢＡＫ除去率を得るために有益である。ＢＡＫ除去率は、フィルタ処理された溶液（０．５ｍＬ）の４番目のバッチについては略９８．０４％であり、測定された後続のバッチについては９６％を超えた状態を維持している。界面表面張力測定の結果は、レボフロキサシン／ＢＡＫ製剤およびドルゾラミド／ＢＡＫ製剤の両方の１４よりも大きい連続した０．５ｍＬのバッチからの９６％の選択的なＢＡＫ除去を検証しており、これは、市販の点眼フィルタボトルに統合され得る効率的な設計の見込みを示す。
【0133】
２５％のｐ－ＨＥＭＡ／７５％のＴＢＭ粒子によるレボフロキサシンおよびドルゾラミドの取り込み率は、２回目のフィルタ処理された液滴については３～８％の範囲であり、試験された次の１５滴については無視することができた（図２７Ｄおよび図２７Ｆ）。０．５ｍｇ／ｍｌのＢＡＫ濃度をこれらの粒子に事前添加すると、潜在的な薬物結合がスクリーニングされ、レボフロキサシンの取り込みが＜２％に、ドルゾラミドの取り込みが＜６％に減少する。それぞれ１．３１％および１．８６％の平均標準偏差内のレボフロキサシンおよびドルゾラミドの両方についての薬物取り込み％データは、ｐ－ＨＥＭＡ／ｔｅｒｔ－ブチル粒子マトリクスにおけるレボフロキサシンおよびドルゾラミドの両方の低い分配係数推定値を検証する。これらの粒子によるレボフロキサシンおよびドルゾラミドの取り込み率は、レボフロキサシンおよびドルゾラミドについてそれぞれ試験された８番目の液滴に対するレボフロキサシン０．６０％で試験された２番目の液滴については１．５２％と低かった。レボフロキサシンおよびドルゾラミドの取り込み％の推定値の不一致は、フィルタ処理された薬物製剤の１００倍の希釈に伴う小さな誤差を示している。ブリモニジンについて（図２７Ｂ）、３つのｐ－ＨＥＭＡ／ＴＢＭ組成物（２５／７５、１０／９０、および５／９５）を試験した。１０／９０および５／９５のＨＥＭＡ／ＴＢＭバッチは、薬物の取り込みを＜８％に減らすが、これらのシステムの分配係数が＜１００である場合、フィルタが＞９５％のＢＡＫをスクリーニングする能力が低下する可能性がある。表４は、ブリモニジンについての製剤の状態を要約したものであり、取り込み量は＜１５％である。ＳＲ９０３５架橋剤をＥＧＤＭＡに置き換えると、ブリモニジンの取り込みが２５％減少する。この組成物の事前添加粒子を試験する。
【0134】
（表４）酒石酸ブリモニジンのための製剤の概要
【0135】
Ｖｉｓｉｎｅドライアイ製剤からの防腐剤除去および薬物取り込み研究
ドライアイ症候群または乾性角結膜炎（ＫＣＳ）は、涙液不足または過剰な涙液蒸発に起因して生じる涙液膜障害である。苦しんでいる患者の一般的な症状には、眼の眼瞼間表面の炎症および視覚的な不快感が含まれる。眼科用潤滑剤液滴の塗布は、眼の表面および涙腺の炎症に起因する刺激を軽減するための一般に推奨される手順である。ドライアイ状態の兆候および症状を治療するために使用される市販の眼科用潤滑剤は、Ｖｉｓｉｎｅ（登録商標）ドライアイ軽減眼科用潤滑剤液滴である。Ｖｉｓｉｎｅ（登録商標）ドライアイ液滴は、安定した涙液膜および眼の表面の恒常性を維持する助けとなり、視力および投与時の快適さにおける妥協を最小限に抑えるか、全く妥協しない。潤滑剤液滴の塗布の頻度は、状態の重症度に依存するため、症状を管理するために、ドライアイ症候群に起因する重度の苦痛を抱える患者に、頻繁に局所投与することが推奨され得る。このようなシナリオでは、角膜上皮とのＢＡＫの相互作用の強化に起因する眼の損傷の増加が起こる可能性が高く、これは、慢性ドライアイ症候群を有する患者にとって特に潜在的に有利である。この試験研究では、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｉｎｃ．製の市販の１５ｍＬのＶｉｓｉｎｅ（登録商標）ドライアイ軽減点眼液について、ＢＡＫの除去％を評価した。Ｖｉｓｉｎｅ（登録商標）ドライ軽減点眼薬は、通常、ヒプロメロースおよびポリエチレングリコール４００を含む生体適合性の増粘剤を含有する潤滑生理食塩水滴である。これらの粘性成分は、涙液膜の保湿ならびにドライアイ対象における涙液膜蒸発速度の最小化を含め、ドライアイ治療において二重の利点を提供する。我々の点眼ボトルの設計において対処すべき主な問題は、市販の製剤の粘度が高くなるため、液滴の投与圧力の大きさの増加である。粒子充填フィルタ内の粘性潤滑剤液滴の低い水力学的透過性は、慢性ドライアイ疾患を有する高齢患者にとって潜在的に有利な問題となり、患者のコンプライアンスの低下につながる可能性がある。透過性の制約は、約２ｍｍの凝集体である大きなサイズのｐ－ＨＥＭＡマトリクス粒子を用いることによって解決される。これらの２ｍｍの凝集体は、より小さな粒子について使用される同じ方法で合成されたが、乳鉢で粉砕する間、乳棒に対する圧縮力は低くなった。
ドライアイ症候群または乾性角結膜炎（ＫＣＳ）は、涙液不足または過剰な涙液蒸発に起因して生じる涙液膜障害である。苦しんでいる患者の一般的な症状には、眼の眼瞼間表面の炎症および視覚的な不快感が含まれる。眼科用潤滑剤液滴の塗布は、眼の表面および涙腺の炎症に起因する刺激を軽減するための一般に推奨される手順である。ドライアイ状態の兆候および症状を治療するために使用される市販の眼科用潤滑剤は、Ｖｉｓｉｎｅ（登録商標）ドライアイ軽減眼科用潤滑剤液滴である。Ｖｉｓｉｎｅ（登録商標）ドライアイ液滴は、安定した涙液膜および眼の表面の恒常性を維持する助けとなり、視力および投与時の快適さにおける妥協を最小限に抑えるか、全く妥協しない。潤滑剤液滴の塗布の頻度は、状態の重症度に依存するため、症状を管理するために、ドライアイ症候群に起因する重度の苦痛を抱える患者に、頻繁に局所投与することが推奨され得る。このようなシナリオでは、角膜上皮とのＢＡＫの相互作用の強化に起因する眼の損傷の増加が起こる可能性が高く、これは、慢性ドライアイ症候群を有する患者にとって特に潜在的に有利である。この試験研究では、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｉｎｃ．製の市販の１５ｍＬのＶｉｓｉｎｅ（登録商標）ドライアイ軽減点眼液について、ＢＡＫの除去％を評価した。Ｖｉｓｉｎｅ（登録商標）ドライ軽減点眼薬は、通常、ヒプロメロースおよびポリエチレングリコール４００を含む生体適合性の増粘剤を含有する潤滑生理食塩水滴である。これらの粘性成分は、涙液膜の保湿ならびにドライアイ対象における涙液膜蒸発速度の最小化を含め、ドライアイ治療において二重の利点を提供する。我々の点眼ボトルの設計において対処すべき主な問題は、市販の製剤の粘度が高くなるため、液滴の投与圧力の大きさの増加である。粒子充填フィルタ内の粘性潤滑剤液滴の低い水力学的透過性は、慢性ドライアイ疾患を有する高齢患者にとって潜在的に有利な問題となり、患者のコンプライアンスの低下につながる可能性がある。透過性の制約は、約２ｍｍの凝集体である大きなサイズのｐ－ＨＥＭＡマトリクス粒子を用いることによって解決される。これらの２ｍｍの凝集体は、より小さな粒子について使用される同じ方法で合成されたが、乳鉢で粉砕する間、乳棒に対する圧縮力は低くなった。
【0136】
市販のＶｉｓｉｎｅ（登録商標）ドライアイ軽減製剤には、防腐剤塩化ベンザルコニウムに加えて、０．２％のグリセリン、０．２％のヒプロメロース、１％のポリエチレングリコール４００、およびＰＥＧ－４００が界面有効成分として含有されている。これらの追加の界面有効成分の存在は、製剤から除去された画分ＢＡＫを正確に定量化する上で障害となる。この問題を解決するために、市販の製剤におけるＢＡＫの濃度を高め、それぞれ０．１ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、および１ｍｇ／ｍｌのＢＡＫ濃度を有するＶｉｓｉｎｅ（登録商標）ドライアイ製剤に対する界面測定を行って、ｐ－ＨＥＭＡフィルタによる高いＢＡＫ除去率を定量化した。図１６は、それぞれ０．１ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、および１ｍｇ／ｍｌのＢＡＫ濃度を有する市販のＶｉｓｉｎｅ（登録商標）製剤の動的界面張力測定値と、時間の関数として測定されるそれらのフィルタ処理された対応物との間の比較を示す。対照と、より高いＢＡＫ濃度を有するＶｉｓｉｎｅ（登録商標）製剤について得られたフィルタ処理された製剤との間の示差的静的界面張力は約１５ｍＮ／ｍであり、ｐ－ＨＥＭＡ粒子マトリクスによる高いＢＡＫ除去率を示している。ｐ－ＨＥＭＡマトリクスにおける高いＢＡＫ分配係数、およびプラグ内に同伴された粒子と製剤との１：１の体積比という観点から、フィルタ処理されたＢＡＫ製剤の濃度は、ＢＡＫ含有量が市販の製剤におけるＢＡＫの規制濃度限界よりも１０倍高い製剤については０．００２ｍｇ／ｍｌ未満である推定される。
【0137】
この原理は、ＢＡＫ含有量がより高いＶｉｓｉｎｅ（登録商標）製剤の動的表面張力を測定し、ＢＡＫ濃度がより低い製剤の動的表面張力と比較することによって検証することができる。この比較の直接の結果は、フィルタ処理前の初期濃度が０．１～１ｍｇ／ｍｌの範囲であったＶｉｓｉｎｅ（登録商標）製剤についての動的表面張力曲線の重複を示すであろう。図１６は、標準偏差が約１ｍＮ／ｍ以内のフィルタ処理されたＶｉｓｉｎｅ（登録商標）製剤の動的界面張力曲線の一致を示している。高いＢＡＫ除去効能の主張を実証するための２番目のアプローチは、濃縮製剤の平衡界面張力の低下を確認するために、Ｖｉｓｉｎｅ（登録商標）／０．５ｍｇ／ｍｌのＢＡＫ製剤の累積滴をフィルタ処理された製剤に追加することであった。ｐ－ＨＥＭＡフィルタによる高いＢＡＫ除去を確認する、フィルタ処理されたＶｉｓｉｎｅ（登録商標）／ＢＡＫ製剤の複数の０．３ｍｌのアリコートについて図１７に示される動的表面張力データの重複。図１８は、Ｖｉｓｉｎｅ（登録商標）／ＢＡＫ製剤から防腐剤除去ポリマーを通してフィルタ処理された複数の０．３ｍｌのアリコートからのＢＡＫの高い除去をプロットしている。防腐剤除去ポリマーは、平均サイズ２ｍｍの約０．１ｇのｐ－ＨＥＭＡ凝集体が使用された出口チューブ内に事前充填されたテーパプラグとして形成された。Ｖｉｓｉｎｅ（登録商標）製剤からの９９％よりも大きい非常に高いＢＡＫ除去率は、市販の液滴出口チューブがより長く幅広であることに起因して、プラグの寸法が広いために、向上しているように思われる。
【0138】
図１８は、２日間にわたる１９０～３２０ｎｍの範囲でのフィルタされた（一次）および再フィルタされた（二次）Ｖｉｓｉｎｅ（登録商標）／ＢＡＫ製剤のＵＶスペクトルデータを示す。ｐ－ＨＥＭＡ粒子マトリクスに分配されたＶｉｓｉｎｅ（登録商標）を、再フィルタ処理されたＶｉｓｉｎｅ（登録商標）製剤の初期０．３ｍｌのバッチを較正スペクトルとして使用して評価した。測定された較正スペクトルと基準較正スペクトルとの間の最小二乗曲線適合法に基づくフィルタ処理および再フィルタ処理されたＶｉｓｉｎｅ（登録商標）製剤の濃度は、０．０９６７ｍｇ／ｍｌおよび０．０９８ｍｇ／ｍｌと推定され、それによって薬物取り込みを無視することができることを示している。これらのｐ－ＨＥＭＡ粒子系における計算されたＶｉｓｉｎｅ（登録商標）分配係数０．０４は、プラグ内に同伴された製剤と粒子との１：１の体積比に基づいて試験された最初のアリコートの薬物吸収が３．４％であることを示す。図１９は、約０．１ｇのｐ－ＨＥＭＡ粒子を充填したフィルタによる、約３００μＬ／日のフィルタ処理されたＶｉｓｉｎｅ（登録商標）製剤からのＶｉｓｉｎｅ（登録商標）の取り込みの程度を示す。これらの防腐剤除去粒子によるＶｉｓｉｎｅ（登録商標）の取り込みの程度は、Ｖｉｓｉｎｅ（登録商標）の９つの連続したアリコートについては無視することができ、市販のＶｉｓｉｎｅ（登録商標）ドライ軽減製剤から防腐剤を除去するために効果的なｐ－ＨＥＭＡ粒子を示している。
【0139】
図２８Ａ～Ｃは、市販のＶｉｓｉｎｅ製剤を用いた研究で使用された１ｍｍの粒状凝集体の光学顕微鏡画像を示している。高いＢＡＫ除去効能の主張を実証するために用いられた２番目のアプローチは、Ｖｉｓｉｎｅ／（０．５ｍｇ／ｍｌのＢＡＫ）およびＶｉｓｉｎｅ／（１ｍｇ／ｍｌのＢＡＫ）製剤の累積滴をフィルタ処理されたバッチに追加し、フィルタ処理された製剤の平衡界面張力における減少傾向を確認することであった。濃縮されたＶｉｓｉｎｅ／ＢＡＫ溶液を追加した後のフィルタ処理されたＶｉｓｉｎｅ製剤中のＢＡＫの濃度は、定常状態のラングミュア吸着等温線に基づいて計算された。７回を超える連続測定に対するフィルタ処理されたＶｉｓｉｎｅ／ＢＡＫ製剤の複数の０．３ｍＬのバッチについての図２８Ａ～Ｃに示される動的表面張力データの一貫した重複により、ｐ－ＨＥＭＡフィルタにおける高いＢＡＫ除去率が検証される。防腐剤を含まないＶｉｓｉｎｅ製剤についての平衡表面張力の推定値は、較正溶液がないことに起因して利用することができないため、ＢＡＫの除去％のデータを、基準としてフィルタ処理されたＶｉｓｉｎｅ製剤の初期の０．３ｍｌのバッチに基づいて評価した。図２８Ｂは、フィルタ処理されたＶｉｓｉｎｅ／ＢＡＫ製剤の複数の０．３ｍＬのバッチからのＢＡＫの画分除去を表す。前述のように、平均サイズ２ｍｍの約０．１ｇのｐ－ＨＥＭＡ凝集体が事前充填されたテーパプラグ付きの市販の１５ｍＬのＶｉｓｉｎｅドライアイ軽減点眼ボトルを使用して実験を行った。ＢＡＫの除去％のデータは、合成された粒子マトリクスが付随する１ｍｍのｐ－ＨＥＭＡ粒子の２倍のサイズであっても、製剤中のＢＡＫの９９％超を選択的に除去するｐ－ＨＥＭＡ粒子の優れた能力を示している。Ｖｉｓｉｎｅ製剤からの＞９９％の高いＢＡＫ除去率は、プラグの寸法が広いこと（すなわち、より長く、より広い商用プラグ）に起因すると推測される。ＢＡＫ除去率は、フィルタ処理されたＶｉｓｉｎｅ溶液の連続１０バッチすべて（１０滴～０．３ｍＬ）については略９９％であった。これらの結果は、フィルタ処理されたＶｉｓｉｎｅ製剤の測定された界面張力の一貫した推定によっても検証されており、市販の潤滑剤点眼フィルタボトルに統合され得る効率的な設計の見込みを示している。防腐剤を含まないＶｉｓｉｎｅ製剤の対照較正溶液がないため、ｐ－ＨＥＭＡ粒子マトリクスに分配された薬物の量を定量化する際に問題が生じた。この問題を解決するために採用された技術は、フィルタ処理されたＶｉｓｉｎｅ製剤を、約０．１ｇのｐ－ＨＥＭＡ粒子が事前充填された１５ｍｌの市販のＶｉｓｉｎｅボトルの複製を使用して再フィルタ処理することができる二次フィルタ処理であった。試験のために、点眼ボトルを反転させてから絞って、０．３ｍｌのアリコート、約１０滴のフィルタ処理されたＶｉｓｉｎｅ製剤を送達した。チャンバ体積３００μＬ、光路長１０ｍｍを有する標準石英キュベットを利用して、１９０～４００ｎｍの範囲でフィルタ処理されたＶｉｓｉｎｅのスペクトルを得た。フィルタ処理されたＶｉｓｉｎｅ溶液の３００μＬのアリコートを、乾燥ｐ－ＨＥＭＡ粒子マトリクス約０．１ｇの新しいクラスタを事前充填されたプラグ付きの１５ｍＬの市販Ｖｉｓｉｎｅボトルの複製に移し、再フィルタ処理して、二次ＵＶスペクトルを得た。これらの粒子を、薬物取り込み研究のために用いる前に、２ｇのｐ－ＨＥＭＡ粒子のバッチを、２サイクルの１Ｌの脱イオン水バッチ中ですすぎ、乾燥させた。この工程を用いて、これらの粒子から溶出した不純物の吸光度が＜０．１になることを確保し、それによってＵＶスペクトルを使用したＶｉｓｉｎｅの正確な特性評価を可能にした。ｐ－ＨＥＭＡ粒子マトリクスに分配されたＶｉｓｉｎｅの量を、基準較正スペクトルとして再フィルタ処理されたＶｉｓｉｎｅ製剤の最初の０．３ｍＬのバッチに基づいて評価した。測定された較正スペクトルと基準較正スペクトルとの間の最小二乗曲線近似法に基づくフィルタ処理および再フィルタ処理されたＶｉｓｉｎｅ製剤の濃度は、０．０９６７ｍｇ／ｍＬおよび０．０９８ｍｇ／ｍＬであると推定され、それによって無視することができる薬物取り込みのための基準を満たしている。近似法のより詳細は、他の参考資料にも見られ得る。これらのｐ－ＨＥＭＡ粒子系で計算された０．０４のＶｉｓｉｎｅ分配係数は、プラグ内に同伴された粒子と製剤との１：１の体積比に基づいて試験された最初のバッチの薬物取り込みが３．４％と低いことを示している。図３６は、約０．１ｇのｐ－ＨＥＭＡ粒子を充填されたフィルタによる、約３００μＬ／日のフィルタ処理されたＶｉｓｉｎｅ製剤からのＶｉｓｉｎｅの取り込み率を示す。これらの粒子によるＶｉｓｉｎｅの取り込み率は、試験された最初のバッチについては３．４％（図２８Ｃ）と低く、試験された累積フィルタ処理溶液（１０滴～０．３ｍｌ）の連続９バッチについては無視することができ、これは、市販のＶｉｓｉｎｅドライ軽減製剤から防腐剤を選択的に除去するための候補としてのｐ－ＨＥＭＡ粒子を示している。
【0140】
材料
メタクリル酸２－ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ、９７％）モノマーおよびマレイン酸チモロール（９８％以上）は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。架橋剤エトキシ化（１５）トリメチロールプロパントリアクリレート（ＳＲ９０３５）は、Ｓａｒｔｏｍｅｒ（Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡ）から入手する。光開始剤Ｄａｒｏｃｕｒ（登録商標）１１７３は、Ｃｉｂａ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ，ＵＳＡから提供された。ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）は、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）から購入した。エタノール（２００プルーフ）は、Ｄｅｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．（米国ペンシルベニア州キングオブプラシャ）から購入した。すべての化学物質は、さらに精製することなく受け取った状態で使用した。
メタクリル酸２－ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ、９７％）モノマーおよびマレイン酸チモロール（９８％以上）は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。架橋剤エトキシ化（１５）トリメチロールプロパントリアクリレート（ＳＲ９０３５）は、Ｓａｒｔｏｍｅｒ（Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡ）から入手する。光開始剤Ｄａｒｏｃｕｒ（登録商標）１１７３は、Ｃｉｂａ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ，ＵＳＡから提供された。ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）は、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）から購入した。エタノール（２００プルーフ）は、Ｄｅｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．（米国ペンシルベニア州キングオブプラシャ）から購入した。すべての化学物質は、さらに精製することなく受け取った状態で使用した。
【0141】
３－メタクリロキシ－プロピル－トリス－（トリメチルシロキシ）－シランまたはＴＲＩＳモノマーは、Ｗｈｅａｔｏｎ Ｉｎｃ．（Ｍｉｌｌｖｉｌｌｅ，ＮＪ，ＵＳＡ）から入手した。レボフロキサシン（９８％以上）および酒石酸ブリモニジン（９７％以上）は、それぞれ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｈａｖｅｒｈｉｌｌ，ＭＡ，ＵＳＡ）およびＡｓｔａ Ｔｅｃｈ Ｉｎｃ．（Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＰＡ，ＵＳＡ）から入手した。
【0142】
粒子の調製
ＨＥＭＡモノマー（１．４ｍｌ）、架橋剤（ＳＲ９０３５）（０．１ｍｌ）、脱イオン（ＤＩ）水（１２ｍｌ）、および光開始剤Ｄａｒｏｃｕｒ（登録商標）１１７３（２０μｌ）を、２０－ｍ１バイアルで混合し、室温で９００ｒｐｍで２０分間磁気攪拌した。混合物を、純粋な窒素で３０分間バブリングすることによってパージした。脱気後、混合物を、５５×１７ｍｍ（直径×高さ）のＰｙｒｅｘ（登録商標）ペトリ皿に注ぎ、３１０ｎｍで急激にピークに到達する１６．５０ｍＷ／ｃｍ２の強度のＵＶＢ－１０トランスイルミネータ（ＵＬＴＲＡ－ＬＵＭ ＩＮＣ，Ｃａｒｓｏｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）によって２時間ＵＶ光を照射した。ＵＶ硬化中、水の蒸発および酸素化を避けるためにペトリ皿を覆い、混合物を、約９０ｒｐｍで３５×６ｍｍの磁気攪拌棒によって攪拌した。ポリマー化の後、ｐ－ＨＥＭＡゲル粒子を、真空フィルタ処理によって溶液から分離し、大量のＤＩ水で洗浄した。ｐ－ＨＥＭＡゲルを、６０ｍＬの純粋なエタノールに一晩浸し、真空フィルタ処理によって粒子から再び分離し、大量のＤＩ水で洗浄した。ｐ－ＨＥＭＡゲルを、３５０ｍｌのＤＩ水に移し、２４時間浸した。連続して４日間、ＤＩ水を、２４時間ごとに新しいＤＩバッチと交換した。最後に、ｐ－ＨＥＭＡゲル粒子を、８０℃のオーブンで乾燥させ、乳鉢を使用してより細かい粒子に粉砕し、その後の実験のために保管した。
ＨＥＭＡモノマー（１．４ｍｌ）、架橋剤（ＳＲ９０３５）（０．１ｍｌ）、脱イオン（ＤＩ）水（１２ｍｌ）、および光開始剤Ｄａｒｏｃｕｒ（登録商標）１１７３（２０μｌ）を、２０－ｍ１バイアルで混合し、室温で９００ｒｐｍで２０分間磁気攪拌した。混合物を、純粋な窒素で３０分間バブリングすることによってパージした。脱気後、混合物を、５５×１７ｍｍ（直径×高さ）のＰｙｒｅｘ（登録商標）ペトリ皿に注ぎ、３１０ｎｍで急激にピークに到達する１６．５０ｍＷ／ｃｍ２の強度のＵＶＢ－１０トランスイルミネータ（ＵＬＴＲＡ－ＬＵＭ ＩＮＣ，Ｃａｒｓｏｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）によって２時間ＵＶ光を照射した。ＵＶ硬化中、水の蒸発および酸素化を避けるためにペトリ皿を覆い、混合物を、約９０ｒｐｍで３５×６ｍｍの磁気攪拌棒によって攪拌した。ポリマー化の後、ｐ－ＨＥＭＡゲル粒子を、真空フィルタ処理によって溶液から分離し、大量のＤＩ水で洗浄した。ｐ－ＨＥＭＡゲルを、６０ｍＬの純粋なエタノールに一晩浸し、真空フィルタ処理によって粒子から再び分離し、大量のＤＩ水で洗浄した。ｐ－ＨＥＭＡゲルを、３５０ｍｌのＤＩ水に移し、２４時間浸した。連続して４日間、ＤＩ水を、２４時間ごとに新しいＤＩバッチと交換した。最後に、ｐ－ＨＥＭＡゲル粒子を、８０℃のオーブンで乾燥させ、乳鉢を使用してより細かい粒子に粉砕し、その後の実験のために保管した。
【0143】
同じプロトコルを採用して、２５（ｖ／ｖ％）ＨＥＭＡ／７５（ｖ／ｖ％）メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子系を合成し、追加されたモノマーの組成は、それぞれ、０．３５ｍＬのＨＥＭＡおよび１．０５ｍＬのメタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチルであった。フリーラジカルポリマー化プロセスの前に、モノマー混合物バッチにおける体積比を調節することによって、メタクリル酸ベースのモノマーの特定の体積分率の異なる製剤を合成することができる。
【0144】
点眼ボトルのプロトタイプ
防腐剤の除去の研究のために使用される市販の点眼薬分配プラスチックボトルは、Ｔｏｐｗｅｌ Ｉｎｃ．から購入した。点眼ボトルの標準プラグを着脱し、プラグのノズル近くで２層の１１１ＡＭの孔径のフィルタ紙（直径９／３２インチのパンチ穴）で満たした。フィルタ紙の層は、充填されたフィルタからのより細かい粒子がフィルタ処理された点眼製剤に分配されないことを確保するように置いた。同じ目的を達成するために、フィルタ紙を、好適に設計された薄いプラスチックフィルタと置き換えることができる。このフィルタは、デバイス全体の水力学的抵抗の増加を最小限に抑えるように設計することができる。追加的に、このフィルタの材料は、いかなる薬物にも結合すべきでない。
防腐剤の除去の研究のために使用される市販の点眼薬分配プラスチックボトルは、Ｔｏｐｗｅｌ Ｉｎｃ．から購入した。点眼ボトルの標準プラグを着脱し、プラグのノズル近くで２層の１１１ＡＭの孔径のフィルタ紙（直径９／３２インチのパンチ穴）で満たした。フィルタ紙の層は、充填されたフィルタからのより細かい粒子がフィルタ処理された点眼製剤に分配されないことを確保するように置いた。同じ目的を達成するために、フィルタ紙を、好適に設計された薄いプラスチックフィルタと置き換えることができる。このフィルタは、デバイス全体の水力学的抵抗の増加を最小限に抑えるように設計することができる。追加的に、このフィルタの材料は、いかなる薬物にも結合すべきでない。
【0145】
約０．１ｇの合成ｐ－ＨＥＭＡまたは（ｐ－ＨＥＭＡ／ＴＲＩＳ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル）粒子、または０．０７ｇのｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子を、ノズル近くのフィルタ紙の層の上のプラグにおいて充填した。フィルタ布（０．７ｃｍ×０．６ｃｍ）の層を追加する前に、プラグの基部を、１１μＭの孔径のフィルタ紙（直径９／３２インチのパンチ穴）の追加の２つの層で覆って、粒子がプラグの内部に完全に残ることを確保した。追加されたフィルタ布の層を、ピンセットまたはヘラで軽くたたいて、粒子床を圧縮し、プラグの基部近くにその位置を固定した。提案された設計を完成させるために、フィルタ／充填プラグを、点眼ボトルの首に取り付けた。図１は、設計された点眼薬フィルタボトルの写真表示を示す。
【0146】
上部のフィルタ紙および下部のフィルタ布は、先端内の粒子の保持を確保するために潜在的に有利である。粒子の保持を確保することを目的とするこれらのフィルタの設計は、水力学的透過性が大幅に低下せず、薬物のこれらへの結合が最小限であることを保証するために潜在的に有利である。ボトルの先端に置くために３Ｄ印刷によって準備された保持フィルタの例を、図２０に示す。保持フィルタは、粒子の保持を確保しながら高い水力学的透過性を達成するために、長い溝の円形の細孔を有することができる。最小の粒子でさえも先端から流れ出るか、または製剤に落ちないことを確保するために、０．１ｍｍのサイズが望ましいであろう。０．１ｍｍよりも大きい粒子の場合、保持フィルタの細孔のサイズを大きくすることができる。
【0147】
代替的に、粒子をすべての側面上で完全に密閉し、ホルダの中に置いてから、先端の中に置くこともできる。保持フィルタについて記載されているすべての制約は、ホルダアセンブリにも同様に関連している。別の設計では、粒子を焼結してモノリスを生成することができる。焼結を促進するために、ＢＡＫ除去用のために設計された粒子と他の種類の粒子を混合することができる。モノリスの設計には、好適な生体適合性接着剤の使用などの他のアプローチを使用することができる。好適な保持フィルタおよびまたはホルダアセンブリとともに粒子を充填する際、デバイスの縁ができるだけ近く、液滴が落ちる先端出口と同一平面上にある場合に有益であり得る。これは、デバイスの縁と先端の出口との間に、点眼薬の滴下時に取り込まれた細菌が付着して成長することができる空間がないことを確実にするために重要である。デバイス内の粒子には、粒子床の中の微生物の成長の可能性を最小限に抑えるために、ＢＡＫまたは代替的な防腐剤を事前添加することができる。ＢＡＫが事前添加されている場合、溶出点眼薬中のＢＡＫの濃度は、粒子に事前添加された濃度の濃度と平衡状態にある可能性が高い。例えば、粒子に添加されたＢＡＫの濃度が３００ｐｐｍであり、粒子内のＢＡＫの分配係数が３００である場合、溶出点眼薬中のＢＡＫの濃度は、少なくとも１ｐｐｍになり得る。
【0148】
図２３は、設計された点眼薬フィルタボトルの概略図を示す。この例示には、実験的研究のために使用された異なるフィルタプラグおよびそれらの寸法も示されている。フィルタプラグ付きの点眼ボトルは、指操作を通じて十分な荷重をかけると室温で弾性変形する、ポリエチレンまたはポリプロピレンなどの熱可塑性材料から設計されている。指の力の適用によるボトルの一時的な構造変化は、点眼ボトル中に存在する空気を圧縮し、したがって、ボトル内の活性医薬製剤に高められた圧力をかける。これにより、フィルタプラグに存在する粒子の充填床を通して医薬品の液滴を分配することができ、粒子による塩化ベンザルコニウムの選択的な吸着が可能になる。
【0149】
合成された粒子の形態
フロリダ大学ゲインズビルの化学工学部の１０倍～１００倍のデジタル単眼複合顕微鏡（Ａｍｓｃｏｐｅ）上で光学顕微鏡画像を得た。画像化された合成粒子には、ｐ－ＨＥＭＡ、ｐ－ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｖ／ｖ％）、およびｐ－ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％）／ＴＲＩＳ（３７．５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子が含まれる。異なる組成の約０．０１ｇの粒子のバッチを、事前に洗浄したガラススライド上に置き、１０倍の倍率範囲で画像化した。図２Ａは、１ｍｍのｐ－ＨＥＭＡ集合体の光学顕微鏡画像を示し、図２Ｂは１０倍の倍率でのｐ－ＨＥＭＡマトリクスの画像を示している。これらの粒子は、メタクリル酸２－ヒドロキシエチルを主なモノマーとして使用し、エトキシ化トリメチロールプロパントリアクリレート（ＳＲ９３０５）架橋剤を使用して合成された不規則な形状の剛体凝集体である。ｐ－ＨＥＭＡマトリクスの粒子サイズ分布は広範であったが、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して分析されたバッチからの粒子凝集体のランダムな選択により、平均粒子サイズは０．７９～０．９６１ｍｍであると推定された。図３および図４は、１０倍の倍率での微細なｐ－ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｖ／ｖ％）、およびｐ－ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％）／ＴＲＩＳ（３７．５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子の画像を示す。これらの粒子の形状は不規則であるが、これらの粒子の特性的特徴は、ｐ－ＨＥＭＡ粒子と比較して、それらのサイズが小さい（＜１ｍｍおよび＞０．５ｍｍ）ことである。この特徴は、水溶液とフィルタ床との接触時間の増加に起因する、薬物／ＢＡＫ製剤からのより高いＢＡＫ除去率を得るために有益である。
フロリダ大学ゲインズビルの化学工学部の１０倍～１００倍のデジタル単眼複合顕微鏡（Ａｍｓｃｏｐｅ）上で光学顕微鏡画像を得た。画像化された合成粒子には、ｐ－ＨＥＭＡ、ｐ－ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｖ／ｖ％）、およびｐ－ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％）／ＴＲＩＳ（３７．５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子が含まれる。異なる組成の約０．０１ｇの粒子のバッチを、事前に洗浄したガラススライド上に置き、１０倍の倍率範囲で画像化した。図２Ａは、１ｍｍのｐ－ＨＥＭＡ集合体の光学顕微鏡画像を示し、図２Ｂは１０倍の倍率でのｐ－ＨＥＭＡマトリクスの画像を示している。これらの粒子は、メタクリル酸２－ヒドロキシエチルを主なモノマーとして使用し、エトキシ化トリメチロールプロパントリアクリレート（ＳＲ９３０５）架橋剤を使用して合成された不規則な形状の剛体凝集体である。ｐ－ＨＥＭＡマトリクスの粒子サイズ分布は広範であったが、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して分析されたバッチからの粒子凝集体のランダムな選択により、平均粒子サイズは０．７９～０．９６１ｍｍであると推定された。図３および図４は、１０倍の倍率での微細なｐ－ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｖ／ｖ％）、およびｐ－ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％）／ＴＲＩＳ（３７．５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子の画像を示す。これらの粒子の形状は不規則であるが、これらの粒子の特性的特徴は、ｐ－ＨＥＭＡ粒子と比較して、それらのサイズが小さい（＜１ｍｍおよび＞０．５ｍｍ）ことである。この特徴は、水溶液とフィルタ床との接触時間の増加に起因する、薬物／ＢＡＫ製剤からのより高いＢＡＫ除去率を得るために有益である。
【0150】
図２１Ａ～Ｅは、１０倍の倍率での１ｍｍのｐ－ＨＥＭＡ集合体（図２１Ｃ）およびｐ－ＨＥＭＡマトリクス（図２１Ｃ）の光学顕微鏡画像を示している。これらの粒子は、メタクリル酸２－ヒドロキシエチルを主なモノマーとして使用し、エトキシ化トリメチロールプロパントリアクリレート（ＳＲ９３０５）架橋剤を使用して合成された不規則な形状の剛体凝集体である。図２１Ａおよび図２１Ｂは、１０倍の倍率でのより微細なｐ－ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｖ／ｖ％）およびｐ－ＨＥＭＡ（１５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５ｖ／ｖ％）の画像を示している。これらの不規則な固体粒子を、圧縮を通じて粉砕し、標準的なスクリーンを使用してふるいにかけ、６３～２５０μｍサイズの粒子を得た。圧縮およびスクリーン分析を探索して、均一な粒子サイズ分布を得、充填されたフィルタ床におけるチャネリングの可能性を回避した。ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して分析された粒子マトリクスの画像は、標準的なふるいのメッシュ直径と一致する、６０～１１０μｍの平均フェレ直径をもたらした。スクリーン分析の結果を、表５および図２２に提示する。
【0151】
（表５）２つの異なる５ｇのバッチのｐ－ＨＥＭＡ（１５ｖ／ｖ％）／ＴＢＭ（８５ｖ／ｖ％）について行われたスクリーン分析
【0152】
ｐ－ＨＥＭＡ粒子マトリクスの水力学的透過性
標準的な３ｍＬのルアーロックシリンジに充填されたｐ－ＨＥＭＡ粒子の水力学的透過性を、１．５ｍｌのＤＩ水で満たされたシリンジに０．４５３５ｋｇ（１ｌｂ）の重量をかけることによって測定した。水の流量（Ｑ）を、ｐ－ＨＥＭＡ粒子の床を通して事前に満たされた水を溶出するために必要な時間を測定することによって計算した。ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル（ｐ－ＨＥＭＡ）粒子の２ｃｍの充填床の水力学的透過性は、以下に与えられるようなダルシーの法則を使用して計算される：
式中、ｋは、ｐ－ＨＥＭＡ粒子床の水力学的透過性であり、Ａは、床の断面積（ｍ２）であり、Ｖは、粒子床に１ｌｂの重量を加えた後に溶出したＤＩ水の体積であり、ΔＰは、フィルタ床にわたる圧力降下であり、Ｌは、粒子床の長さ（２ｃｍ）であり、ｍは、プランジャの先端近くにかかる一定荷重の質量（１ｌｂ．または０．４５３６ｋｇ）であり、μは、ＤＩ水の粘度（１ｃＰ）であり、ｇは、重力に起因する加速度（９．８１ｍ／ｓ２）である。ＳＲ９０３５架橋剤を使用することによって合成されたｐ－ＨＥＭＡ粒子の水力学的透過性は、２．５１３±０．５９９ダルシー（平均±ＳＤ）であると決定された。これらの粒子の＞１Ｄａの高い水力学的透過性の推定値は、充填床を通る製剤の流れに対して低い抵抗を提供する機能フィルタの設計目標を満たしている。
標準的な３ｍＬのルアーロックシリンジに充填されたｐ－ＨＥＭＡ粒子の水力学的透過性を、１．５ｍｌのＤＩ水で満たされたシリンジに０．４５３５ｋｇ（１ｌｂ）の重量をかけることによって測定した。水の流量（Ｑ）を、ｐ－ＨＥＭＡ粒子の床を通して事前に満たされた水を溶出するために必要な時間を測定することによって計算した。ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル（ｐ－ＨＥＭＡ）粒子の２ｃｍの充填床の水力学的透過性は、以下に与えられるようなダルシーの法則を使用して計算される：
【0153】
フィルタ材料の水力学的透過性を推定する２番目の方法を考案した。フィルタプラグ付きの点眼ボトルは、指操作を通じて十分な荷重をかけると室温で弾性変形する、ポリエチレンまたはポリプロピレンなどの熱可塑性材料から設計されている。指の力の適用によるボトルの一時的な構造変化は、点眼ボトル中に存在する空気を圧縮し、したがって、ボトル内の活性医薬製剤に高められた圧力をかける。点眼ボトルに存在する２５％のｐ－ＨＥＭＡ／７５％のＴＢＭ粒子が充填されたフィルタプラグの上部に、ピペット先端を取り付け、スコッチテープを使用して貼り付けた。フィルタボトルを反転させて、指先の力を使用して絞り、充填床フィルタを通してボトル内の５ｍｌのＤＩ水を押し出した。適用された絞り圧力が除去されると、ボトルの中の圧力は、大気圧よりも小さくなり、先端内の溶液がボトルに逆流する。フィルタ先端には透明なピペット先端が取り付けられているため、この窓から排出されるＤＩ水を視覚化して記録し、液体の流量を分析することができる。粒子が充填されたフィルタでは、排出されたＤＩ水は、充填床の粒子による流れに対してある程度の抵抗を与えられ、ボトルの中の空気圧が大気圧に戻るまで排出を続ける。ボトルに戻る溶液の流量を測定することによって、ダルシーの法則を利用して、充填された粒子の水力学的透過性を計算することができる。温度変化は無視することができ、点眼ボトル内の気体の質量は搾りの前後で一定のままなので、理想気体の法則から以下のことがわかる：
Ｐ０Ｖ０＝Ｐｆ（Ｖ０＋ΔＶ）（式１２）
式中、Ｐ０は、大気圧にも等しいボトルを絞る前の点眼ボトル内の圧力であり、Ｐｆは、ボトルを絞った後のボトル内の圧力であり、Ｖ０は、アプリケータにより点滴ボトルが絞られる前の空気の体積であり、ΔＶは、ボトルから押し出されるＤＩ水の体積に対応する。表２は、ｐ－ＨＥＭＡ粒子の水力学的透過性値、および２５％／７５％のｐ－ＨＥＭＡ／ＴＢＭ粒子の異なるサイズ画分を提示する。プラグ内の粒子を圧縮および充填するために使用されるフィルタ布を追加すると、製剤の流れに対する追加の抵抗が誘発されることが注目された。これは、すべてのサイズ画分について観察され、水力学的透過性の低下をもたらす。この問題を解決するために、フィルタ布の層が透過性のフィルタ紙に置き換えられた。すべてのサイズ画分について＞１Ｄａの高い水力学的透過性は、フィルタ材料の主要な設計制約のうちの１つを満たす。
Ｐ０Ｖ０＝Ｐｆ（Ｖ０＋ΔＶ）（式１２）
式中、Ｐ０は、大気圧にも等しいボトルを絞る前の点眼ボトル内の圧力であり、Ｐｆは、ボトルを絞った後のボトル内の圧力であり、Ｖ０は、アプリケータにより点滴ボトルが絞られる前の空気の体積であり、ΔＶは、ボトルから押し出されるＤＩ水の体積に対応する。表２は、ｐ－ＨＥＭＡ粒子の水力学的透過性値、および２５％／７５％のｐ－ＨＥＭＡ／ＴＢＭ粒子の異なるサイズ画分を提示する。プラグ内の粒子を圧縮および充填するために使用されるフィルタ布を追加すると、製剤の流れに対する追加の抵抗が誘発されることが注目された。これは、すべてのサイズ画分について観察され、水力学的透過性の低下をもたらす。この問題を解決するために、フィルタ布の層が透過性のフィルタ紙に置き換えられた。すべてのサイズ画分について＞１Ｄａの高い水力学的透過性は、フィルタ材料の主要な設計制約のうちの１つを満たす。
【0154】
（表６）ｐ－ＨＥＭＡ粒子の水力学的透過性および２５％／７５％ｐ－ＨＥＭＡ／ＴＢＭ粒子の異なるサイズ画分の要約
【0155】
界面張力
フィルタ処理された眼科製剤の動的界面張力は、Ｋｒｕｓｓ ＤＳＡ １００（Ｄｒｏｐ Ｓｈａｐｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ）という名称の市販の自動化された機器を使用して、ペンダント液滴テンシオメトリーを介して測定された。ペンダント液滴は、周囲の相として空気で１４ゲージのニードルの先端に懸濁された、フィルタ処理された製剤の液滴である。製剤の液滴の軸対称のシルエットは、一定の時間間隔で画像化され、Ｙｏｕｎｇ－Ｌａｐｌａｃｅ方程式に繰り返し適合させて、その動的な表面張力を時間の関数として測定する。この堅牢な方法は、一般に、液滴の曲率および製剤の濃度に基づく界面張力の高速かつ正確な推定に起因して用いられている。
フィルタ処理された眼科製剤の動的界面張力は、Ｋｒｕｓｓ ＤＳＡ １００（Ｄｒｏｐ Ｓｈａｐｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ）という名称の市販の自動化された機器を使用して、ペンダント液滴テンシオメトリーを介して測定された。ペンダント液滴は、周囲の相として空気で１４ゲージのニードルの先端に懸濁された、フィルタ処理された製剤の液滴である。製剤の液滴の軸対称のシルエットは、一定の時間間隔で画像化され、Ｙｏｕｎｇ－Ｌａｐｌａｃｅ方程式に繰り返し適合させて、その動的な表面張力を時間の関数として測定する。この堅牢な方法は、一般に、液滴の曲率および製剤の濃度に基づく界面張力の高速かつ正確な推定に起因して用いられている。
【0156】
ＢＡＫは、カチオン性界面活性剤であるため、ＢＡＫを含有する溶液の表面張力は、水の表面張力よりも低く、これを使用して溶液中のＢＡＫの濃度を決定することができる。図５および図２５に示すように、０．００２～２ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度に対するＢＡＫ溶液の動的表面張力を測定することによって、溶液表面張力をＢＡＫ濃度に関連付ける較正曲線を構築した。カチオン性界面活性剤であるＢＡＫを含有する水系の場合、平衡表面張力が得られるまで動的界面張力が急速に低下する。製剤の動的表面張力が平衡状態に到達するために必要であり得る時間スケールは、約１２分である。１２分よりも長い時間間隔で、顕著な変化は観察されなかった。平衡界面張力、すなわち、界面表面生成の１２分後の懸濁製剤の動的界面張力を使用して、図６に示すように、較正溶液中のＢＡＫ濃度の関数として平衡界面張力の較正曲線を構築した。界面張力の動力学は、界面表面上の遊離界面活性剤単位の吸着および脱着の反応速度論によって速度制限されるため、定常状態のラングミュア吸着等温線モデルは、
とともに、ラングミュア表面状態方程式を使用して、平衡界面張力およびフィルタ処理された製剤の濃度を関連付ける。定常状態のラングミュア吸着等温線および状態の方程式は、以下によって与えられる：
式中、Γｅｑは、平衡モル表面濃度であり、Γ∞は、最大モル表面濃度であり、Сは、水性製剤のバルク濃度であり、αおよびβは、吸着定数および脱着定数であり、Ｒは、理想気体定数であり、γΟは、純粋な溶媒（ＰＢＳ）の界面張力であり、γは、１２分間の界面表面生成後に記録された平衡界面張力であり、Τは、薬物／ＢＡＫ製剤の界面張力の取得ための動作温度（室温、２９８Ｋで記録）である。最小二乗最小化プロトコルを使用して、実験的な平衡表面張力値に適合させ、ラングミュア吸着等温線モデルにおける適合パラメータを計算した。吸着および脱着速度定数の比である、適合パラメータΓ∞、最大表面被覆率、および（β／α）は、それぞれ、６１１．６０６ｍ３／モル、２．３５２×１０－６モル／ｍ２であると推定された。評価された速度定数の比である、Γ∞、最大表面被覆率、および（β／α）を含む潜在的に有利な適合パラメータにより、フィルタ処理された製剤におけるＢＡＫの濃度を、定常状態ラングミュア吸着等温線に基づいて計算した。
【0157】
ＢＡＫの選択的な除去
ＢＡＫの選択的な除去の効能を、約０．１ｇのｐ－ＨＥＭＡもしくは（ｐ－ＨＥＭＡ／ＴＲＩＳ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル）粒子、または０．０７ｇのｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子が事前充填された、テーパプラグ付きの改変された３０ｍＬの点眼ボトルによって評価した。プラグを取り付ける前に、設計された点眼ボトルを、１０ｍＬの薬物／ＰＢＳ溶液で満たした。試験のために、点眼ボトルを反転させてから絞り、０．５ｍＬのアリコート、約１５滴のフィルタ処理された薬物製剤を送達した。標準的な５ｍＬのバイアルまたはマイクロプレートを使用して、表面張力測定のためのフィルタ処理された製剤を回収した。目盛り付きの３ｍＬのルアーロックシリンジおよびニードルを使用して、バイアルまたはマイクロプレートから投与された製剤を抜き取った。投与された溶液の流量を１００μ１／分に維持することによって、１４ゲージのニードルから吊り下げられたフィルタ処理された製剤の３０μＬのペンダント液滴を作成した。フィルタ処理された薬物製剤の界面張力測定は、ＤＳＡ Ｋｒｕｓｓペンダント液滴テンシオメータで行われた。２４時間の投与計画は、抜き取られたフィルタ処理された製剤（０．５ｍＬ）の連続バッチ間に割り当てられ、それらの表面張力を監視した。すべての界面張力測定は、約２５°Ｃの室温で行われた。
ＢＡＫの選択的な除去の効能を、約０．１ｇのｐ－ＨＥＭＡもしくは（ｐ－ＨＥＭＡ／ＴＲＩＳ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル）粒子、または０．０７ｇのｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子が事前充填された、テーパプラグ付きの改変された３０ｍＬの点眼ボトルによって評価した。プラグを取り付ける前に、設計された点眼ボトルを、１０ｍＬの薬物／ＰＢＳ溶液で満たした。試験のために、点眼ボトルを反転させてから絞り、０．５ｍＬのアリコート、約１５滴のフィルタ処理された薬物製剤を送達した。標準的な５ｍＬのバイアルまたはマイクロプレートを使用して、表面張力測定のためのフィルタ処理された製剤を回収した。目盛り付きの３ｍＬのルアーロックシリンジおよびニードルを使用して、バイアルまたはマイクロプレートから投与された製剤を抜き取った。投与された溶液の流量を１００μ１／分に維持することによって、１４ゲージのニードルから吊り下げられたフィルタ処理された製剤の３０μＬのペンダント液滴を作成した。フィルタ処理された薬物製剤の界面張力測定は、ＤＳＡ Ｋｒｕｓｓペンダント液滴テンシオメータで行われた。２４時間の投与計画は、抜き取られたフィルタ処理された製剤（０．５ｍＬ）の連続バッチ間に割り当てられ、それらの表面張力を監視した。すべての界面張力測定は、約２５°Ｃの室温で行われた。
【0158】
ＵＶ吸光度
この研究のために使用される実験室製の親水性薬物製剤には、マレイン酸チモロール（０．５％）、レボフロキサシン（０．５％）、ドルゾラミド（２％）、酒石酸ブリモニジン（０．２％）、ピロカルピン（０．１重量％）およびコンビガン、酒石酸ブリモニジン（０．２重量％）およびマレイン酸チモロールの組合せ治療製剤が含まれる。Ｖｉｓｉｎｅ（登録商標）ドライアイ軽減潤滑剤点眼薬およびマレイン酸チモロール点眼液を含む市販の製剤は、追加の処理なしで供給された状態で使用された。ＵＶ－Ｖｉｓスペクトル測定の前に完全な混合を確実にするために、ＰＢＳ中の薬物の水溶液は、それらを１分間ボルテックス混合に供することによって調製された。薬物の完全な溶解を確実にするために、ＰＢＳ中のドルゾラミド（２％）の水溶液を、さらに一晩磁気攪拌のために保持した。滴下投与中のｐ－ＨＥＭＡおよびｐ－ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｖ／ｖ％）粒子系によるすべての親水性薬物の取り込みを、ＵＶ－Ｖｉｓスペクトル分析（ＧＥＮＥＳＹＳ ＴＭ １０ ＵＶ，Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｐｅｃｔｒｏｎｉｃ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ，ＵＳＡ）によって定量化した。フィルタ処理された薬物／ＰＢＳ製剤のＵＶスペクトルは、それぞれ、チモロールについては２８０～３１０ｎｍ、レボフロキサシンについては２６５～３１０ｎｍ、ブリモニジンについては２１０～３００ｎｍ、ピロカルピンについては２１０～２５０ｎｍ、コンビガンについては２１０～３１０、Ｖｉｓｉｎｅ（登録商標）の市販の製剤については１９０～２４０ｎｍ、およびドルゾラミドについては２２０～２９０ｎｍのスペクトル範囲で得られた。フィルタ処理された製剤中の薬物の濃度は、測定された較正スペクトルと基準較正スペクトルとの間の最小二乗曲線適合法を通して決定された。ＭＡＴＬＡＢのｆｍｉｎｓｅａｒｃｈモジュールを使用して、フィルタ処理された溶液中の薬物濃度の最適値を推定した。
この研究のために使用される実験室製の親水性薬物製剤には、マレイン酸チモロール（０．５％）、レボフロキサシン（０．５％）、ドルゾラミド（２％）、酒石酸ブリモニジン（０．２％）、ピロカルピン（０．１重量％）およびコンビガン、酒石酸ブリモニジン（０．２重量％）およびマレイン酸チモロールの組合せ治療製剤が含まれる。Ｖｉｓｉｎｅ（登録商標）ドライアイ軽減潤滑剤点眼薬およびマレイン酸チモロール点眼液を含む市販の製剤は、追加の処理なしで供給された状態で使用された。ＵＶ－Ｖｉｓスペクトル測定の前に完全な混合を確実にするために、ＰＢＳ中の薬物の水溶液は、それらを１分間ボルテックス混合に供することによって調製された。薬物の完全な溶解を確実にするために、ＰＢＳ中のドルゾラミド（２％）の水溶液を、さらに一晩磁気攪拌のために保持した。滴下投与中のｐ－ＨＥＭＡおよびｐ－ＨＥＭＡ（２５ｖ／ｖ％）／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｖ／ｖ％）粒子系によるすべての親水性薬物の取り込みを、ＵＶ－Ｖｉｓスペクトル分析（ＧＥＮＥＳＹＳ ＴＭ １０ ＵＶ，Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｐｅｃｔｒｏｎｉｃ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ，ＵＳＡ）によって定量化した。フィルタ処理された薬物／ＰＢＳ製剤のＵＶスペクトルは、それぞれ、チモロールについては２８０～３１０ｎｍ、レボフロキサシンについては２６５～３１０ｎｍ、ブリモニジンについては２１０～３００ｎｍ、ピロカルピンについては２１０～２５０ｎｍ、コンビガンについては２１０～３１０、Ｖｉｓｉｎｅ（登録商標）の市販の製剤については１９０～２４０ｎｍ、およびドルゾラミドについては２２０～２９０ｎｍのスペクトル範囲で得られた。フィルタ処理された製剤中の薬物の濃度は、測定された較正スペクトルと基準較正スペクトルとの間の最小二乗曲線適合法を通して決定された。ＭＡＴＬＡＢのｆｍｉｎｓｅａｒｃｈモジュールを使用して、フィルタ処理された溶液中の薬物濃度の最適値を推定した。
【0159】
粒子マトリクスによる薬物の取り込み
ｐ－ＨＥＭＡ、ｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル、およびｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル／ＴＲＩＳ粒子系による親水性薬物の取り込みを、約０．１ｇのｐ－ＨＥＭＡもしくは（ｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル／ＴＲＩＳ）粒子、または０．０７ｇのｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子が事前充填された、テーパプラグ付きの改変された５ｍＬの点眼ボトルによって評価した。プラグを取り付ける前に、設計された点眼ボトルを、５ｍＬの薬物／ＰＢＳ溶液で満たした。試験のために、点眼ボトルを反転させてから、最適な力で絞り、フィルタ処理された製剤を１滴送達した。
ｐ－ＨＥＭＡ、ｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル、およびｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル／ＴＲＩＳ粒子系による親水性薬物の取り込みを、約０．１ｇのｐ－ＨＥＭＡもしくは（ｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル／ＴＲＩＳ）粒子、または０．０７ｇのｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子が事前充填された、テーパプラグ付きの改変された５ｍＬの点眼ボトルによって評価した。プラグを取り付ける前に、設計された点眼ボトルを、５ｍＬの薬物／ＰＢＳ溶液で満たした。試験のために、点眼ボトルを反転させてから、最適な力で絞り、フィルタ処理された製剤を１滴送達した。
【0160】
ｐ－ＨＥＭＡおよびｐ－ＨＥＭＡ／メタクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル粒子による薬物吸収を監視するために、１日の時間間隔で各フィルタ処理された液滴について、フィルタ処理された製剤のＵＶスペクトル測定値を得た。ＵＶ－Ｖｉｓ測定は、水性ＰＢＳ溶液中の高い薬物濃度（０．５％）によって制限されていたため、チモロール（０．５％）およびレボフロキサシン（０．５％）のフィルタ処理された液滴を、１００倍に希釈して、定量的な測定値を得た。同様に、３００倍の希釈を使用して、ドルゾラミド／ＰＢＳ溶液のＵＶスペクトルを得た。
【0161】
疎水性薬物
材料の選択
ｐＨＥＭＡ粒子から作製されたプラグは、ＢＡＫを効果的に除去するが、疎水性薬物であるデキサメタゾンの濃度は、最初の数滴において大幅に低下する。疎水性薬物は、ｐＨＥＭＡよりも親水性のマトリクスに結合しない場合がある。１つの可能な改善は、ＢＡＫおよび薬物のメタクリル酸への結合を試験することであった。
材料の選択
ｐＨＥＭＡ粒子から作製されたプラグは、ＢＡＫを効果的に除去するが、疎水性薬物であるデキサメタゾンの濃度は、最初の数滴において大幅に低下する。疎水性薬物は、ｐＨＥＭＡよりも親水性のマトリクスに結合しない場合がある。１つの可能な改善は、ＢＡＫおよび薬物のメタクリル酸への結合を試験することであった。
【0162】
材料
メタクリル酸、メタクリル酸２－ヒドロキシエチル、および過硫酸カリウムは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。ビマトプロストおよびラタノプロストは、Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈから購入した。塩化ベンザルコニウムは、ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓから購入した。ジエチレングリコールジメタクリレート（ＤＥＧＤＭＡ）は、ＰｏｌｙＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃから購入した。ＳＲ－９０３５は、Ｓａｒｔｏｍｅｒから提供された。Ｄａｒｏｃｕｒ ＴＰＯおよびＤａｒｏｃｕｒ １１７３は、Ｃｉｂａ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから提供された。リン酸緩衝生理食塩水、１倍の（ＰＢＳ）は、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃから購入した。ガラスビーズ（直径０．１ｍｍ、ＣＡＴ番号１１０７９１０１）は、ＢｉｏＳｐｅｃから購入した。
メタクリル酸、メタクリル酸２－ヒドロキシエチル、および過硫酸カリウムは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。ビマトプロストおよびラタノプロストは、Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈから購入した。塩化ベンザルコニウムは、ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓから購入した。ジエチレングリコールジメタクリレート（ＤＥＧＤＭＡ）は、ＰｏｌｙＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃから購入した。ＳＲ－９０３５は、Ｓａｒｔｏｍｅｒから提供された。Ｄａｒｏｃｕｒ ＴＰＯおよびＤａｒｏｃｕｒ １１７３は、Ｃｉｂａ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから提供された。リン酸緩衝生理食塩水、１倍の（ＰＢＳ）は、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃから購入した。ガラスビーズ（直径０．１ｍｍ、ＣＡＴ番号１１０７９１０１）は、ＢｉｏＳｐｅｃから購入した。
【0163】
分配係数
モノマー混合物を水でポリマー化することによって平らなシートを準備する方が、粒子を作製するよりも容易である。したがって、メタクリル酸（ＭＡＡ）の粒子を製造する前に、２．７ｍＬのモノマーの混合物を２ｍＬの脱イオン水に光重合することによって、厚さ１００ミクロンのヒドロゲルシートを準備することによって、分配係数を測定した。８ｍｇのＤａｒｏｃｕｒ ＴＰＯを追加した。次に、ゲルを、１ｃｍ×１ｃｍの正方形に切断した。脱イオン水に２４時間浸して洗浄した後、ゲルを測定して湿重量を測定した。ゲルを乾燥させ、重量を測定して乾燥重量を決定した。この後、ゲルをＰＢＳで再水和し、次に、１００μｇ ｍＬ－１のＢＡＫ／ＰＢＳ溶液または２５０μｇ ｍＬ－１のビマトプロスト／ＰＢＳ溶液のいずれかに入れた。溶液を２４時間ごとに測定して、取り込みを決定した。平衡に到達した後、次に、ゲルを空のＰＢＳに入れて放出を測定した。結果は、分配係数（Ｋ）の計算のために使用することができる。水分率を分配係数から差し引いて、Ｋ－ｆを得た。
モノマー混合物を水でポリマー化することによって平らなシートを準備する方が、粒子を作製するよりも容易である。したがって、メタクリル酸（ＭＡＡ）の粒子を製造する前に、２．７ｍＬのモノマーの混合物を２ｍＬの脱イオン水に光重合することによって、厚さ１００ミクロンのヒドロゲルシートを準備することによって、分配係数を測定した。８ｍｇのＤａｒｏｃｕｒ ＴＰＯを追加した。次に、ゲルを、１ｃｍ×１ｃｍの正方形に切断した。脱イオン水に２４時間浸して洗浄した後、ゲルを測定して湿重量を測定した。ゲルを乾燥させ、重量を測定して乾燥重量を決定した。この後、ゲルをＰＢＳで再水和し、次に、１００μｇ ｍＬ－１のＢＡＫ／ＰＢＳ溶液または２５０μｇ ｍＬ－１のビマトプロスト／ＰＢＳ溶液のいずれかに入れた。溶液を２４時間ごとに測定して、取り込みを決定した。平衡に到達した後、次に、ゲルを空のＰＢＳに入れて放出を測定した。結果は、分配係数（Ｋ）の計算のために使用することができる。水分率を分配係数から差し引いて、Ｋ－ｆを得た。
【0164】
図２９は、ＨＥＭＡ／ＭＡＡゲルの分配係数データを示す。ＭＡＡを増加させると、薬物分配係数が直線的に減少した。１００％のメタクリルゲル（１％の架橋剤を含む）では、０．３９±０．１５の分配係数が見られた。ＢＡＫの分配係数は示されていない。純粋なＨＥＭＡは、約４００の分配係数を示し、ＭＡＡは、約８００の分配係数を示し、これは、溶液からＢＡＫを除去するためにメタクリル酸がＨＥＭＡよりも優れていることを示唆している。
【0165】
粒子および先端の調製
ヒドロゲル粒子は、１．５ｍＬのモノマー／架橋剤を１２ｍＬの脱イオン水と一緒に混合することによって合成された。メタクリル酸（ＭＡＡ）粒子が著しく膨潤するため、高濃度の架橋剤が使用されたが、これは先端においては望ましくない。薬物が疎水性架橋剤に高濃度で結合する可能性があるため、親水性架橋剤も使用した。溶液を窒素で３０分間パージした。光開始のために、２０μＬのＤａｒｏｃｕｒ １１７３を追加した。次に、３１０ｎｍで急激にピークに到達する１６．５０ｍＷ／ｃｍ２の強度を有するＵＶＢ－１０トランスイルミネータ（ＵＬＴＲＡ・ＬＵＭ ＩＮＣ，Ｃａｒｓｏｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）によって、溶液にＵＶ光を６時間照射した。溶液を、３００ｒｐｍで攪拌棒で混合した。熱開始のために、過硫酸カリウム８ｍｇを追加した。次に、溶液を６０℃の温水浴に入れ、３００ｒｐｍで撹拌棒で混合した。
ヒドロゲル粒子は、１．５ｍＬのモノマー／架橋剤を１２ｍＬの脱イオン水と一緒に混合することによって合成された。メタクリル酸（ＭＡＡ）粒子が著しく膨潤するため、高濃度の架橋剤が使用されたが、これは先端においては望ましくない。薬物が疎水性架橋剤に高濃度で結合する可能性があるため、親水性架橋剤も使用した。溶液を窒素で３０分間パージした。光開始のために、２０μＬのＤａｒｏｃｕｒ １１７３を追加した。次に、３１０ｎｍで急激にピークに到達する１６．５０ｍＷ／ｃｍ２の強度を有するＵＶＢ－１０トランスイルミネータ（ＵＬＴＲＡ・ＬＵＭ ＩＮＣ，Ｃａｒｓｏｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）によって、溶液にＵＶ光を６時間照射した。溶液を、３００ｒｐｍで攪拌棒で混合した。熱開始のために、過硫酸カリウム８ｍｇを追加した。次に、溶液を６０℃の温水浴に入れ、３００ｒｐｍで撹拌棒で混合した。
【0166】
ポリマー化の後、溶液を、複数の脱イオン水に浸した。各浸漬後、粒子を真空排気し、乾燥させた。使用された熱開始粒子の粒径が細かいため、フィルタの目詰まりを防ぐために、より大きなメッシュサイズを使用する必要があった。５回洗浄した後、０．１ｇの粒子を除去し、３ｍＬのＰＢＳに入れ、２４時間放置した。次に、溶液を分析して、溶液に浸出するヒドロゲル材料のレベルを決定した。吸光度ピークが０．１を超えていた場合、粒子を戻して、さらに５回洗浄した。
【0167】
最後に粒子を洗浄して乾燥させた後、最初に２層のフィルタ紙を先端に入れ、０．１～０．１５ｇの材料で満たしてから、さらに２層のフィルタ紙を先端に入れることによって、フィルタ先端を製造した。
【0168】
先端に充填された粒子によるＢＡＫの取り込み
フィルタを通じた塩化ベンザルコニウムの取り込みを、０．１ｍｇ ｍＬ－１のＢＡＫ／ＰＢＳ溶液を使用して測定した。点眼ボトルを、５ｍＬのＢＡＫ溶液で満たしてから、先端およびフィルタで蓋をした。次に、５滴を、２００μＬのキュベットに溶出し、ＵＶ－ｖｉｓ分光光度法を使用して、溶出された体積を測定した。２４時間後に、このプロセスを繰り返した。これにより、迅速な連続で１日あたり５滴の速度で溶出した。
フィルタを通じた塩化ベンザルコニウムの取り込みを、０．１ｍｇ ｍＬ－１のＢＡＫ／ＰＢＳ溶液を使用して測定した。点眼ボトルを、５ｍＬのＢＡＫ溶液で満たしてから、先端およびフィルタで蓋をした。次に、５滴を、２００μＬのキュベットに溶出し、ＵＶ－ｖｉｓ分光光度法を使用して、溶出された体積を測定した。２４時間後に、このプロセスを繰り返した。これにより、迅速な連続で１日あたり５滴の速度で溶出した。
【0169】
次に、塩化ベンザルコニウムおよび別のヒドロゲル材料の２つの適合パラメータを使用して、測定結果を分析することができる。ヒドロゲル材料のＵＶ－ｖｉｓスペクトルは、フィルタを通してＰＢＳを流動させることによって回収した。
【0170】
先端に充填された粒子による薬物の取り込み
薬物の取り込みには、２５０μｇｍＬ－１のビマトプロスト／ＰＢＳ溶液および５０μｇｍＬ－１のラタノプロスト／ＰＢＳ溶液を使用した。取り込みは、１滴単位で分析された。キュベットがスケール上に置かれている間、一滴が２００μＬのキュベットに溶出された。これにより、溶出質量の測定が可能になった。液滴をＰＢＳで希釈して、測定のための体積を得た。ビマトプロストの場合、溶出された１滴を、１０倍に希釈した。ラタノプロストの場合、溶出された１滴を、４倍に希釈し、キュベットのプラットフォームを上昇させるためのスタンドが必要であった。
薬物の取り込みには、２５０μｇｍＬ－１のビマトプロスト／ＰＢＳ溶液および５０μｇｍＬ－１のラタノプロスト／ＰＢＳ溶液を使用した。取り込みは、１滴単位で分析された。キュベットがスケール上に置かれている間、一滴が２００μＬのキュベットに溶出された。これにより、溶出質量の測定が可能になった。液滴をＰＢＳで希釈して、測定のための体積を得た。ビマトプロストの場合、溶出された１滴を、１０倍に希釈した。ラタノプロストの場合、溶出された１滴を、４倍に希釈し、キュベットのプラットフォームを上昇させるためのスタンドが必要であった。
【0171】
希釈後、サンプルを、ＵＶ－ｖｉｓ分光光度法により測定した。次に、ＢＡＫの分析方法と同様に、測定結果に、２つのパラメータ適合を適合することができる。
【0172】
図３０は、７５／２５のＭＡＡ／ＨＥＭＡフィルタのビマトプロストの取り込みを検査する。最大取り込みは、約６４．０％であると測定され、これは、７５／２５画分の測定された分配係数と一致しており、２番目の液滴に対する６７．９％の取り込みを予測するであろう。しかしながら、このような取り込みは、許容可能な目標である＜５％を超えて高すぎる。
【0173】
この高い取り込みのため、ＨＥＭＡは、フィルタ配合から完全に除去された。ＭＡＡの高い膨潤により、架橋剤の量が多くなるため、ＤＥＧＤＭＡの親水性架橋剤を選択し、２０％～８０％の重量分率で追加した。架橋剤が５０％よりも大きい画分では、最も可能性の高いことには動的時間の減少に起因して、ＢＡＫの取り込みが不十分になり始めた。６０％のＭＡＡおよび４０％の架橋剤の分率を追求した。図３１は、このフィルタがＢＡＫを十分に取り込んでいることを示している（＞９５％）。図３２は、両方の薬物の取り込みが以前の症例から減少していることを示しているが、ビマトプロストについての最大取り込み１８％±７％（ｎ＝１２）およびラタノプロストについての２４％±１０％（ｎ＝９）は、依然として許容可能な限界を超えていた。純粋なガラスビーズのフィルタは、ビマトプロストの取り込みが無視することができる程度であり（図３３）、６０／４０のＭＡＡ／ＤＥＧＤＭＡ粒子と混合して、薬物の取り込みを低減しようと試みた。
【0174】
図３４は、ガラスビーズの存在による薬物取り込みが、両方の薬物について＜１０％に減少したことを示している。理論に縛られることを意図しないが、この大きな減少は、部分的にはガラスビーズが材料を浸出しないためであると考えられており、これは、ガラスなしで報告された結果が、粒子材料に起因する干渉がより多く、よって取り込みを過剰に報告していることを意味している。図３５は、５０／５０のヒドロゲル／ガラスフィルタによるＢＡＫ取り込み（＞９５％）が依然として維持されたことを示している。しかしながら、粒子へのガラスの導入は、不均一な混合をもたらした可能性があるため、そのようなフィルタは、２つのフィルタ材料の一貫性のない画分を有する可能性がある。
【0175】
サイズ分析
粒子をふるい分けして、直径６３～１２５μｍの範囲の粒子を回収した。次に、１２５μｍのスペーサのメッシュを較正曲線として使用して、粒子の平均直径を決定した。
粒子をふるい分けして、直径６３～１２５μｍの範囲の粒子を回収した。次に、１２５μｍのスペーサのメッシュを較正曲線として使用して、粒子の平均直径を決定した。
【0176】
図３６は、６０／４０のＭＡＡ／ＤＥＧＤＭＡ（熱開始）粒子および０．１ｍｍのガラスビーズの画像を示す。ヒドロゲル粒子は、外観がガラス状であり、指定されたサイズに粉砕された球状またはより大きな粒子の破片であるように見える。ＩｍａｇｅＪ分析により、直径９４±１５μｍの平均サイズが示された。熱開始を通じて形成された粒子のうちの多くは、１２５μｍのふるいを通して適合させるために粉砕する必要がなかった。
【0177】
他の親水性モノマーも、調査することができる。他の親水性コンタクトレンズモノマーには、Ｎ－ビニルピロリドン（ＮＶＰ）およびＮ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）が含まれる。単一の予備的な分配係数分析により、ＮＶＰがＭＡＡよりもＢＡＫの取り込みが高いことが示された。８０％のＤＭＡ、２０％のＳＲ－９０３５のゲルを１回実行すると、ビマトプロストについてのＫが０．２２であることがわかった。
【0178】
点眼ボトルのプロトタイプに統合されたｐＨＥＭＡ－ＭＭＡ粒子によるビマトプロスト溶液からのＢＡＫの除去
ｐＨＥＭＡ－ＭＭＡのゲルは、２ｍＬのモノマー溶液、２．７ｍＬの水、架橋剤としての１０μＬのエチレングリコールジメタクリレート、および光開始剤としての６ｍｇのＤａｒｏｃｕｒ ＴＰＯを使用して合成された。モノマー溶液には、ＨＥＭＡおよびＭＡＡの異なる分率を有した（すなわち、６０％のＭＡＡは、１．２ｍＬのＭＡＡおよび０．８ｍＬのＨＥＭＡであるだろう）。ゲルは、厚さ１００ミクロンの金型においてＵＶ光の下で硬化し、続いて、質量約５０ｍｇの断片に切断された。いくつかのゲルにＢＡＫを添加して、３倍（または３００ｐｐｍ）の初期濃度を得、３ｍＬの溶液（０．０２５％のビマトプロスト／ＰＢＳの１倍または０．２％のＢＡＫ／ＰＢＳ）に入れた。溶液中の濃度を、ＵＶ－ｖｉｓ分光光度法を使用して測定した。平衡に達したら、ゲルを、３ｍＬの空のＰＢＳに入れ、ＵＶ－ｖｉｓ分光光度法によって、放出を監視した。取り込みおよび放出平衡濃度を使用して、分配係数を計算した。図３７および３８は、様々なゲルコポリマー組成物についてのビマトプロストおよびＢＡＫの分配係数のプロットである。より高いＭＡＡ濃度では、ビマトプロストは、溶液中に留まる傾向があるが、ＢＡＫは、すべてのゲルコポリマー組成物に対してゲルに強く分配される。
ｐＨＥＭＡ－ＭＭＡのゲルは、２ｍＬのモノマー溶液、２．７ｍＬの水、架橋剤としての１０μＬのエチレングリコールジメタクリレート、および光開始剤としての６ｍｇのＤａｒｏｃｕｒ ＴＰＯを使用して合成された。モノマー溶液には、ＨＥＭＡおよびＭＡＡの異なる分率を有した（すなわち、６０％のＭＡＡは、１．２ｍＬのＭＡＡおよび０．８ｍＬのＨＥＭＡであるだろう）。ゲルは、厚さ１００ミクロンの金型においてＵＶ光の下で硬化し、続いて、質量約５０ｍｇの断片に切断された。いくつかのゲルにＢＡＫを添加して、３倍（または３００ｐｐｍ）の初期濃度を得、３ｍＬの溶液（０．０２５％のビマトプロスト／ＰＢＳの１倍または０．２％のＢＡＫ／ＰＢＳ）に入れた。溶液中の濃度を、ＵＶ－ｖｉｓ分光光度法を使用して測定した。平衡に達したら、ゲルを、３ｍＬの空のＰＢＳに入れ、ＵＶ－ｖｉｓ分光光度法によって、放出を監視した。取り込みおよび放出平衡濃度を使用して、分配係数を計算した。図３７および３８は、様々なゲルコポリマー組成物についてのビマトプロストおよびＢＡＫの分配係数のプロットである。より高いＭＡＡ濃度では、ビマトプロストは、溶液中に留まる傾向があるが、ＢＡＫは、すべてのゲルコポリマー組成物に対してゲルに強く分配される。
【0179】
０．０６ｇのｐ－ＨＥＭＡ粒子が充填されたボトルからの溶出液滴中のビマトプロスト濃度
１．４ｍｌのＨＥＭＡモノマー、０．１ｍｌの架橋剤（ＳＲ９０３５）、１２ｍｌの脱イオン（ＤＩ）水、２０μｌの光開始剤Ｄａｒｏｃｕｒ（登録商標）１１７３からゲルを調整し、２０ｍｌのバイアル中で混合し、ＵＶ光および絶え間ない攪拌の下に置き、粒子を生成した。フィルタ先端は、１１ミクロンの孔径のフィルタ紙の層に挿入することによって準備され、０．０６ｇのｐ－ＨＥＭＡ粒子を、フィルタ先端に入れた。粒子を圧縮した後、フィルタ布で覆った。次に、ボトルを、５ｍＬの０．０１％のビマトプロスト／ＰＢＳの１倍で満たした。
１．４ｍｌのＨＥＭＡモノマー、０．１ｍｌの架橋剤（ＳＲ９０３５）、１２ｍｌの脱イオン（ＤＩ）水、２０μｌの光開始剤Ｄａｒｏｃｕｒ（登録商標）１１７３からゲルを調整し、２０ｍｌのバイアル中で混合し、ＵＶ光および絶え間ない攪拌の下に置き、粒子を生成した。フィルタ先端は、１１ミクロンの孔径のフィルタ紙の層に挿入することによって準備され、０．０６ｇのｐ－ＨＥＭＡ粒子を、フィルタ先端に入れた。粒子を圧縮した後、フィルタ布で覆った。次に、ボトルを、５ｍＬの０．０１％のビマトプロスト／ＰＢＳの１倍で満たした。
【0180】
液滴を投与し、ＵＶ－ｖｉｓ分光光度法を使用して測定し、フィルタを通過しなかった液滴と比較して、薬物およびＢＡＫの取り込み率を決定した。図３９に例示されるように、１４滴を分配した後、ゲル粒子に吸収される追加のビマトプロストは、ほとんどないか、または全くなかった。
【0181】
０．１ｇの７５：２５のＨＥＭＡ－ＭＡＡ粒子が充填されたボトルからの溶出液滴中のビマトプロストの濃度
０．３５ｍＬのＨＥＭＡモノマー、１．０５ｍＬのＭＡＡモノマー、１ｍＬの架橋剤（ＳＲ９０３５）、１２ｍＬの脱イオン（ＤＩ）水、および２０μｌの光開始剤Ｄａｒｏｃｕｒ（登録商標）１１７３を使用して、ゲル７５：２５のＨＥＭＡ－ＭＡＡを調製し、２０ｍｌのバイアル中で混合し、ＵＶ光および絶え間ない攪拌の下に置き、粒子を生成した。フィルタ先端は、最初に１１ミクロンの孔径のフィルタ紙および０．０６ｇのｐ－ＨＥＭＡ粒子の層に挿入することによって準備した。粒子を圧縮した後、フィルタ布で覆った。次に、ボトルを、５ｍＬの０．０１％のビマトプロスト／ＰＢＳの１倍で満たした。液滴を投与し、ＵＶ－ｖｉｓ分光光度法によって測定し、フィルタを通過しなかった液滴の取り込み率に対する取り込み率を決定した。図４０に例示されるように、１０滴を分配した後、ゲル粒子に吸収される追加のビマトプロストは、ほとんどないか、または全くなかった。
０．３５ｍＬのＨＥＭＡモノマー、１．０５ｍＬのＭＡＡモノマー、１ｍＬの架橋剤（ＳＲ９０３５）、１２ｍＬの脱イオン（ＤＩ）水、および２０μｌの光開始剤Ｄａｒｏｃｕｒ（登録商標）１１７３を使用して、ゲル７５：２５のＨＥＭＡ－ＭＡＡを調製し、２０ｍｌのバイアル中で混合し、ＵＶ光および絶え間ない攪拌の下に置き、粒子を生成した。フィルタ先端は、最初に１１ミクロンの孔径のフィルタ紙および０．０６ｇのｐ－ＨＥＭＡ粒子の層に挿入することによって準備した。粒子を圧縮した後、フィルタ布で覆った。次に、ボトルを、５ｍＬの０．０１％のビマトプロスト／ＰＢＳの１倍で満たした。液滴を投与し、ＵＶ－ｖｉｓ分光光度法によって測定し、フィルタを通過しなかった液滴の取り込み率に対する取り込み率を決定した。図４０に例示されるように、１０滴を分配した後、ゲル粒子に吸収される追加のビマトプロストは、ほとんどないか、または全くなかった。
【0182】
３００ｐｐｍのＢＡＫが添加された０．１ｇの７５：２５のＨＥＭＡ－ＭＡＡ粒子が充填されたボトルからの溶出液滴中のビマトプロストの濃度
０．３５ｍＬのＨＥＭＡモノマー、１．０５ｍＬのＭＡＡモノマー、１ｍＬの架橋剤（ＳＲ９０３５）、１２ｍＬの脱イオン（ＤＩ）水、および２０μｌの光開始剤Ｄａｒｏｃｕｒ（登録商標）１１７３を使用して、ゲル７５：２５のＨＥＭＡ－ＭＡＡを調製し、２０ｍｌのバイアル中で混合し、ＵＶ光および絶え間ない攪拌の下に置き、粒子を生成した。粒子の一部分１ｇを、１倍のＢＡＫ／水溶液３ｇに入れた。１０日後のＢＡＫの完全な取り込みにより、粒子に対する３倍の濃度が生じた。フィルタ先端は、最初に１１ミクロンの孔径のフィルタ紙および０．０６ｇのｐ－ＨＥＭＡ粒子の層に挿入することによって準備した。粒子を圧縮した後、フィルタ布で覆った。次に、ボトルを、５ｍＬの０．０１％のビマトプロスト／ＰＢＳの１倍で満たした。液滴を投与し、ＵＶ－ｖｉｓ分光光度法によって測定し、フィルタを通過しなかった液滴の取り込み率に対する取り込み率を決定した。図４１に例示されるように、８滴を分配した後、ほとんどのビマトプロストは、ゲル粒子を通過した。
０．３５ｍＬのＨＥＭＡモノマー、１．０５ｍＬのＭＡＡモノマー、１ｍＬの架橋剤（ＳＲ９０３５）、１２ｍＬの脱イオン（ＤＩ）水、および２０μｌの光開始剤Ｄａｒｏｃｕｒ（登録商標）１１７３を使用して、ゲル７５：２５のＨＥＭＡ－ＭＡＡを調製し、２０ｍｌのバイアル中で混合し、ＵＶ光および絶え間ない攪拌の下に置き、粒子を生成した。粒子の一部分１ｇを、１倍のＢＡＫ／水溶液３ｇに入れた。１０日後のＢＡＫの完全な取り込みにより、粒子に対する３倍の濃度が生じた。フィルタ先端は、最初に１１ミクロンの孔径のフィルタ紙および０．０６ｇのｐ－ＨＥＭＡ粒子の層に挿入することによって準備した。粒子を圧縮した後、フィルタ布で覆った。次に、ボトルを、５ｍＬの０．０１％のビマトプロスト／ＰＢＳの１倍で満たした。液滴を投与し、ＵＶ－ｖｉｓ分光光度法によって測定し、フィルタを通過しなかった液滴の取り込み率に対する取り込み率を決定した。図４１に例示されるように、８滴を分配した後、ほとんどのビマトプロストは、ゲル粒子を通過した。
【0183】
２５：７５のＨＥＭＡ－ＭＡＡゲル粒子におけるビマトプロストの分配係数
２５／７５のｐＨＥＭＡ／ＭＡＡゲルのビマトプロストに対する分配係数は、ゲルが、ビマトプロストについて０．２±０．１の非常に低い分配係数（Ｋ）を有し、３倍のＢＡＫによる分配係数が０．５±０．２であることがわかった。
２５／７５のｐＨＥＭＡ／ＭＡＡゲルのビマトプロストに対する分配係数は、ゲルが、ビマトプロストについて０．２±０．１の非常に低い分配係数（Ｋ）を有し、３倍のＢＡＫによる分配係数が０．５±０．２であることがわかった。
【0184】
０．１ｇの７５：２５のＨＥＭＡ－ＭＡＡゲル粒子が充填されたボトルからの溶出液滴中のビマトプロストの濃度
ゲルは、１．５ｍＬのｔＢＭおよび０．５ｍＬのＭＡＡから調製され、ＵＶ光下で厚さ５０ミクロンの金型において硬化すると、１０μＬのジエチレングリコールジメタクリレートおよび６ｍｇのＤａｒｏｃｕｒ ＴＰＯが含まれる。ポリマー化された混合物を、微粉に粉砕した。フィルタ先端は、１１ミクロンの孔径のフィルタ紙の層に挿入し、０．０６ｇのｐ－ＨＥＭＡ粒子をフィルタ先端に入れることによって準備した。これらの粒子を圧縮した後、フィルタ布で覆った。次に、ボトルを、５ｍＬの０．０１％のビマトプロスト／ＰＢＳの１倍で満たし、フィルタを通過しなかった液滴と比較して、ＵＶ－ｖｉｓ分光光度法を使用して、液滴を投与および測定した。図４１に示すように、少量のビマトプロストのみが、ゲル粒子に吸収された。
ゲルは、１．５ｍＬのｔＢＭおよび０．５ｍＬのＭＡＡから調製され、ＵＶ光下で厚さ５０ミクロンの金型において硬化すると、１０μＬのジエチレングリコールジメタクリレートおよび６ｍｇのＤａｒｏｃｕｒ ＴＰＯが含まれる。ポリマー化された混合物を、微粉に粉砕した。フィルタ先端は、１１ミクロンの孔径のフィルタ紙の層に挿入し、０．０６ｇのｐ－ＨＥＭＡ粒子をフィルタ先端に入れることによって準備した。これらの粒子を圧縮した後、フィルタ布で覆った。次に、ボトルを、５ｍＬの０．０１％のビマトプロスト／ＰＢＳの１倍で満たし、フィルタを通過しなかった液滴と比較して、ＵＶ－ｖｉｓ分光光度法を使用して、液滴を投与および測定した。図４１に示すように、少量のビマトプロストのみが、ゲル粒子に吸収された。
【0185】
市販の点眼製剤によるＢＡＫ除去
点眼ボトルのプラグ（先端）に、マレイン酸チモロールの市販の製剤（Ｓａｎｄｏｚ Ｉｎｃ．）のための０．１ｇのｐ－ＨＥＭＡ粒子、およびビマトプロストの市販の製剤（Ａｌｌｅｇｒａｎ Ｉｎｃ．）のための０．１ｇのｐ－ＨＥＭＡ／ＭＡＡ粒子を充填した。各測定について点眼ボトルから約０．５ｍＬの市販の製剤を、ペンダント液滴測定のために標準的な３ｍＬのシリンジによって抜き取られた０．５ｍＬのフィルタ処理された製剤ともに投与した。フィルタ処理された製剤の表面張力データを抽出するために、テンシオメータによって液滴形状分析を行った。ＢＡＫ濃度の関数としての平衡界面表面張力データによる較正曲線を使用して、フィルタ処理された点眼製剤からの濃度およびＢＡＫの部分的除去を推定した。製剤の定期的な表面張力測定を行って、ＢＡＫの部分的な除去を監視した。図４２は、表面張力によるＢＡＫ濃度の推定を可能にする、ラングミュア界面活性剤吸着等温線モデルに適合する界面の表面張力を示す。
点眼ボトルのプラグ（先端）に、マレイン酸チモロールの市販の製剤（Ｓａｎｄｏｚ Ｉｎｃ．）のための０．１ｇのｐ－ＨＥＭＡ粒子、およびビマトプロストの市販の製剤（Ａｌｌｅｇｒａｎ Ｉｎｃ．）のための０．１ｇのｐ－ＨＥＭＡ／ＭＡＡ粒子を充填した。各測定について点眼ボトルから約０．５ｍＬの市販の製剤を、ペンダント液滴測定のために標準的な３ｍＬのシリンジによって抜き取られた０．５ｍＬのフィルタ処理された製剤ともに投与した。フィルタ処理された製剤の表面張力データを抽出するために、テンシオメータによって液滴形状分析を行った。ＢＡＫ濃度の関数としての平衡界面表面張力データによる較正曲線を使用して、フィルタ処理された点眼製剤からの濃度およびＢＡＫの部分的除去を推定した。製剤の定期的な表面張力測定を行って、ＢＡＫの部分的な除去を監視した。図４２は、表面張力によるＢＡＫ濃度の推定を可能にする、ラングミュア界面活性剤吸着等温線モデルに適合する界面の表面張力を示す。
【0186】
定常状態のラングミュア吸着等温線モデルおよびラングミュア表面状態方程式を使用して、平衡界面表面張力データを適合させ、以下に示す：
ここで、最小二乗誤差最小化プロトコルを使用して、実験的な平衡表面張力値および上記のモデルを使用して計算された推定値を適合させる。適合パラメータΓ∞（最大表面被覆率）およびβ／α（運動速度定数の比）は、それぞれ、０．００３３０９モル／ｍ２、および４６２．１４ｍ３／モルであると推定された。
【0187】
市販のビマトプロスト製剤（Ａｌｌｅｇｒａｎ Ｉｎｃ．）からの塩化ベンザルコニウムの除去
２５ｖ／ｖ％のＨＥＭＡおよび７５ｖ／ｖ％のＭＡＡを含む粒子ゲルを調製し、ｐＨ７±０．５のリン酸ナトリウム緩衝液中に０．１ｍｇ／ｍＬのビマトプロストおよび０．２ｍｇ／ｍｌのＢＡＫを有する市販のビマトプロスト製剤を使用して、ＢＡＫの除去について試験した。図４３は、１５滴の３３．３３μＬについて測定された界面の表面張力を示し、図４４は、粉砕された粒子ゲルが充填された先端を通過する際の溶液から、ＵＶ－ｖｉｓ分光光度法を使用して測定された、ＢＡＫの除去％を示す。ポリマー化された混合物を微粉に粉砕した。再び、高レベルのＢＡＫ除去が観察された。
２５ｖ／ｖ％のＨＥＭＡおよび７５ｖ／ｖ％のＭＡＡを含む粒子ゲルを調製し、ｐＨ７±０．５のリン酸ナトリウム緩衝液中に０．１ｍｇ／ｍＬのビマトプロストおよび０．２ｍｇ／ｍｌのＢＡＫを有する市販のビマトプロスト製剤を使用して、ＢＡＫの除去について試験した。図４３は、１５滴の３３．３３μＬについて測定された界面の表面張力を示し、図４４は、粉砕された粒子ゲルが充填された先端を通過する際の溶液から、ＵＶ－ｖｉｓ分光光度法を使用して測定された、ＢＡＫの除去％を示す。ポリマー化された混合物を微粉に粉砕した。再び、高レベルのＢＡＫ除去が観察された。
【0188】
落下測定についてのＳＯＰは、以下のとおりである。
ＵＶ－Ｖｉｓ分光光度法による単一点眼薬の測定および分析
１．目的
この標準操作手順（ＳＯＰ）では、点眼ボトルから放出された１滴中の試薬（または複数の試薬）の濃度を分析するために使用される機器およびプロセスを記載する。このＳＯＰは、フィルタ付きまたはフィルタなしの点眼ボトルに適用可能である。点眼薬における濃度の定量化により、挿入されたフィルタによる試薬の取り込み率の計算が可能になる。
ＵＶ－Ｖｉｓ分光光度法による単一点眼薬の測定および分析
１．目的
この標準操作手順（ＳＯＰ）では、点眼ボトルから放出された１滴中の試薬（または複数の試薬）の濃度を分析するために使用される機器およびプロセスを記載する。このＳＯＰは、フィルタ付きまたはフィルタなしの点眼ボトルに適用可能である。点眼薬における濃度の定量化により、挿入されたフィルタによる試薬の取り込み率の計算が可能になる。
【0189】
２．材料
２．１．点眼ボトル
２．２．点眼ボトルの先端（フィルタの有無にかかわらず）
２．３．点眼ボトルのキャップ
２．４．０．５～５ｍＬのピペット（Ｆｉｓｈｅｒｂｒａｎｄ Ｅｌｉｔｅ）
２．５．１００～１０００μＬのピペット（Ｆｉｓｈｅｒｂｒａｎｄ Ｅｌｉｔｅ）
２．６．２０～２００μＬのピペット（Ｆｉｓｈｅｒｂｒａｎｄ Ｅｌｉｔｅ）
２．７．ピペット先端（Ｆｉｓｈｅｒｂｒａｎｄ Ｅｌｉｔｅ）
２．８．マイクロクォーツキュベット、ホワイトウォール、０．４ｍＬ、１０ｍｍ、セル、キュベット、分光計、１ｃｍ（Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｏｕｔｌｅｔ）
２．９．マスバランス（Ｄｅｎｖｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍ－２２０Ｄ）
２．１０．ＵＶ－Ｖｉｓ分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｇｅｎｅｓｙｓ １０ＵＶ）
２．１．点眼ボトル
２．２．点眼ボトルの先端（フィルタの有無にかかわらず）
２．３．点眼ボトルのキャップ
２．４．０．５～５ｍＬのピペット（Ｆｉｓｈｅｒｂｒａｎｄ Ｅｌｉｔｅ）
２．５．１００～１０００μＬのピペット（Ｆｉｓｈｅｒｂｒａｎｄ Ｅｌｉｔｅ）
２．６．２０～２００μＬのピペット（Ｆｉｓｈｅｒｂｒａｎｄ Ｅｌｉｔｅ）
２．７．ピペット先端（Ｆｉｓｈｅｒｂｒａｎｄ Ｅｌｉｔｅ）
２．８．マイクロクォーツキュベット、ホワイトウォール、０．４ｍＬ、１０ｍｍ、セル、キュベット、分光計、１ｃｍ（Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｏｕｔｌｅｔ）
２．９．マスバランス（Ｄｅｎｖｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍ－２２０Ｄ）
２．１０．ＵＶ－Ｖｉｓ分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｇｅｎｅｓｙｓ １０ＵＶ）
【0190】
３．試薬
３．１．リン酸緩衝生理食塩水、１倍の［ＰＢＳ］（コーニング）
３．２．エタノール（２００プルーフ、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
３．３．脱イオン水［ＤＩ水］
３．４．点眼ボトルの製剤（実験ごとに異なる）
３．１．リン酸緩衝生理食塩水、１倍の［ＰＢＳ］（コーニング）
３．２．エタノール（２００プルーフ、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
３．３．脱イオン水［ＤＩ水］
３．４．点眼ボトルの製剤（実験ごとに異なる）
【0191】
４．手順
４．１．洗浄キュベット
このセクションの工程は、手順全体を通して繰り返すことができる。使用するとき、このセクションを参照する
４．１．１．キュベットの中のいかなる残留液を除去する
４．１．２．キュベットをＤＩ水で満たし、次にキュベットを空にする
４．１．３．キュベットを２回目にＤＩ水で満たし、次にキュベットを空にする
４．１．４．キュベットをエタノールで満たし、次にキュベットを空にする
４．１．５．キュベットをＤＩ水で満たし、次にキュベットを空にする
４．１．６．キュベットをＤＩ水で満たし、次にキュベットを空にする
４．１．７．乾燥するまでキュベットを空気乾燥する
４．２．点眼ボトルアセンブリ
４．２．１．以前に組み立てられていない場合は、点眼ボトル、先端、および製剤を集める
４．２．２．製剤を点眼ボトルに挿入する
４．２．３．先端をボトルに挿入する
４．２．４．キャップボトル
４．２．５．平衡化が必要な場合は、セクション４．３に進む。そうでない場合は、４．４にスキップする
４．３．平衡化（フィルタのみ）
平衡化により、製剤とフィルタとの間の接触時間が可能になり、フィルタを所望の試薬で飽和させて、点眼薬の使用中の取り込みを防ぐ。
４．３．１．キャップおよび先端が下を向くようにボトルを慎重に反転させる
４．３．２．開始時間をマークし、所望の期間反転し続ける
４．３．３．ボトルを定期的に検査して、製剤の漏れがないことを確認する
４．３．４．所望の期間が経過したら、点眼ボトルを直立位置に戻す
４．３．５．セクション４．４に進んで点眼薬を測定する
４．４．点眼薬の測定
４．４．１．Ｄｉ水でキュベットの外側を洗浄する
４．４．２．キュベットの中を洗浄するためにセクション４．１に従う
４．４．３．キュベットをＰＢＳで満たす
４．４．４．ＵＶ－ｖｉｓ分光光度計にキュベットを挿入する
４．４．５．ＵＶ－ｖｉｓ分光光度計を閉じて、空白に設定する
注：波長およびＵＶ－ｖｉｓの設定は、使用される配合に応じて異なる場合がある
４．４．６．空白に設定した後、キュベットを取り外す
４．４．７．洗浄手順のためにセクション４．１に従う
４．４．８．マスバランス上にきれいなキュベットを置く
４．４．９．Ｔａｒｅ
４．４．１０．点眼ボトルを取り、反転させて、キュベットの上に保持する
４．４．１１．１滴がキュベットに落ちるまで、点眼ボトルを静かに絞る
４．４．１２．キュベットの落下質量を記録する
４．４．１３．点眼ボトルを保管場所に戻す
４．４．１４．希釈のために必要なＰＢＳの質量を計算する
注：この追加されたＰＢＳの量は、所望の希釈度に応じて異なる場合がある
４．４．１５．適切なピペットおよびピペット先端を使用して、必要な質量のＰＢＳをキュベットに追加し、追加された質量を記録する
４．４．１６．キュベットを静かに振って混ぜる
４．４．１７．ＵＶ－ｖｉｓ分光光度計の中にキュベットを置く
４．４．１８．ＵＶ－ｖｉｓを閉じて、サンプルを測定する
４．４．１９．記録データ
４．４．２０．キュベットを取り外し、セクション４．１に従って洗浄する。
４．４．２１．同じ製剤で２番目のサンプルを測定する場合は、工程４．４．８から開始する
４．１．洗浄キュベット
このセクションの工程は、手順全体を通して繰り返すことができる。使用するとき、このセクションを参照する
４．１．１．キュベットの中のいかなる残留液を除去する
４．１．２．キュベットをＤＩ水で満たし、次にキュベットを空にする
４．１．３．キュベットを２回目にＤＩ水で満たし、次にキュベットを空にする
４．１．４．キュベットをエタノールで満たし、次にキュベットを空にする
４．１．５．キュベットをＤＩ水で満たし、次にキュベットを空にする
４．１．６．キュベットをＤＩ水で満たし、次にキュベットを空にする
４．１．７．乾燥するまでキュベットを空気乾燥する
４．２．点眼ボトルアセンブリ
４．２．１．以前に組み立てられていない場合は、点眼ボトル、先端、および製剤を集める
４．２．２．製剤を点眼ボトルに挿入する
４．２．３．先端をボトルに挿入する
４．２．４．キャップボトル
４．２．５．平衡化が必要な場合は、セクション４．３に進む。そうでない場合は、４．４にスキップする
４．３．平衡化（フィルタのみ）
平衡化により、製剤とフィルタとの間の接触時間が可能になり、フィルタを所望の試薬で飽和させて、点眼薬の使用中の取り込みを防ぐ。
４．３．１．キャップおよび先端が下を向くようにボトルを慎重に反転させる
４．３．２．開始時間をマークし、所望の期間反転し続ける
４．３．３．ボトルを定期的に検査して、製剤の漏れがないことを確認する
４．３．４．所望の期間が経過したら、点眼ボトルを直立位置に戻す
４．３．５．セクション４．４に進んで点眼薬を測定する
４．４．点眼薬の測定
４．４．１．Ｄｉ水でキュベットの外側を洗浄する
４．４．２．キュベットの中を洗浄するためにセクション４．１に従う
４．４．３．キュベットをＰＢＳで満たす
４．４．４．ＵＶ－ｖｉｓ分光光度計にキュベットを挿入する
４．４．５．ＵＶ－ｖｉｓ分光光度計を閉じて、空白に設定する
注：波長およびＵＶ－ｖｉｓの設定は、使用される配合に応じて異なる場合がある
４．４．６．空白に設定した後、キュベットを取り外す
４．４．７．洗浄手順のためにセクション４．１に従う
４．４．８．マスバランス上にきれいなキュベットを置く
４．４．９．Ｔａｒｅ
４．４．１０．点眼ボトルを取り、反転させて、キュベットの上に保持する
４．４．１１．１滴がキュベットに落ちるまで、点眼ボトルを静かに絞る
４．４．１２．キュベットの落下質量を記録する
４．４．１３．点眼ボトルを保管場所に戻す
４．４．１４．希釈のために必要なＰＢＳの質量を計算する
注：この追加されたＰＢＳの量は、所望の希釈度に応じて異なる場合がある
４．４．１５．適切なピペットおよびピペット先端を使用して、必要な質量のＰＢＳをキュベットに追加し、追加された質量を記録する
４．４．１６．キュベットを静かに振って混ぜる
４．４．１７．ＵＶ－ｖｉｓ分光光度計の中にキュベットを置く
４．４．１８．ＵＶ－ｖｉｓを閉じて、サンプルを測定する
４．４．１９．記録データ
４．４．２０．キュベットを取り外し、セクション４．１に従って洗浄する。
４．４．２１．同じ製剤で２番目のサンプルを測定する場合は、工程４．４．８から開始する
【0192】
５．データ分析
この手順では、点眼ボトルを出た後、製剤溶液の希釈液滴のスペクトルを回収する。濃度を計算するために、既知の濃度溶液の測定スペクトルである較正曲線とスペクトルを比較することができる。２つを比較して、測定曲線および較正曲線のスペクトル高さ間の比率を求め、これは、それらの濃度と同じ比率である。この手順では、セクション４．４で説明された手順によって較正曲線を集めたが、既知の濃度の溶液（通常は開始溶液）を使用した。この溶液は、いかなるフィルタを通しても送られず、溶液が取り込まれない場合が示された。液滴が測定され、較正曲線と比較されると、それは濃度に変換され得、希釈を考慮すると、取り込まれた薬物の量を示し得る。この消失した質量の分率は、フィルタによる取り込み率と見なされる。
この手順では、点眼ボトルを出た後、製剤溶液の希釈液滴のスペクトルを回収する。濃度を計算するために、既知の濃度溶液の測定スペクトルである較正曲線とスペクトルを比較することができる。２つを比較して、測定曲線および較正曲線のスペクトル高さ間の比率を求め、これは、それらの濃度と同じ比率である。この手順では、セクション４．４で説明された手順によって較正曲線を集めたが、既知の濃度の溶液（通常は開始溶液）を使用した。この溶液は、いかなるフィルタを通しても送られず、溶液が取り込まれない場合が示された。液滴が測定され、較正曲線と比較されると、それは濃度に変換され得、希釈を考慮すると、取り込まれた薬物の量を示し得る。この消失した質量の分率は、フィルタによる取り込み率と見なされる。
【0193】
ＢＡＫ除去の標準的な操作手順。
目的／背景
この手順の目的は、市販の点眼製剤からの塩化ベンザルコニウムの除去を評価するための情報を提供することである。市販の複数用量の点眼製剤には、製剤の無菌性を維持するために、防腐剤、すなわち、塩化ベンザルコニウムが追加されている。複数用量の製剤の高頻度の投与は、そのような防腐剤の全身への取り込みの増加につながる。これは、角膜に不可逆的な損傷を引き起こす。ｐ－ＨＥＭＡまたはｐ－ＨＥＭＡ／ＭＡＡ粒子から作製されたフィルタは、安全な複数用量の防腐剤を含まない製剤を送達するために設計されている。ＢＡＫの濃度はフィルタ処理された製剤では著しく低いため、界面の表面張力データを使用して、製剤からの防腐剤の画分的な除去を評価する。この手順では、ペンダント液滴テンシオメータで最小量のバックグラウンドのみを使用してプロトコルに従いながら、ＢＡＫ除去の評価のために使用される詳細な表面張力測定を行うための十分に完全な説明に従う。
目的／背景
この手順の目的は、市販の点眼製剤からの塩化ベンザルコニウムの除去を評価するための情報を提供することである。市販の複数用量の点眼製剤には、製剤の無菌性を維持するために、防腐剤、すなわち、塩化ベンザルコニウムが追加されている。複数用量の製剤の高頻度の投与は、そのような防腐剤の全身への取り込みの増加につながる。これは、角膜に不可逆的な損傷を引き起こす。ｐ－ＨＥＭＡまたはｐ－ＨＥＭＡ／ＭＡＡ粒子から作製されたフィルタは、安全な複数用量の防腐剤を含まない製剤を送達するために設計されている。ＢＡＫの濃度はフィルタ処理された製剤では著しく低いため、界面の表面張力データを使用して、製剤からの防腐剤の画分的な除去を評価する。この手順では、ペンダント液滴テンシオメータで最小量のバックグラウンドのみを使用してプロトコルに従いながら、ＢＡＫ除去の評価のために使用される詳細な表面張力測定を行うための十分に完全な説明に従う。
【0194】
化学薬品
●モノマー：Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）製のメタクリル酸２－ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ、９７％）モノマーおよびメタクリル酸（９９％）
●架橋剤：Ｓａｒｔｏｍｅｒ（Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡ）から入手したエトキシル化（１５）トリメチロールプロパントリアクリレート（ＳＲ９０３５）
●光重合開始剤：Ｃｉｂａ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ，ＵＳＡ）によるＰｈｏｔｏ－ｉｎｉｔｉａｔｏｒｓ Ｄａｒｏｃｕｒ（登録商標）１１７３
●Ｄｅｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．（Ｋｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｕｓｓｉａ，ＰＡ，ＵＳＡ）製のエタノール（２００プルーフ）
●ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，ＬＬＣ製の塩化ベンザルコニウム
●脱イオン水
●モノマー：Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）製のメタクリル酸２－ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ、９７％）モノマーおよびメタクリル酸（９９％）
●架橋剤：Ｓａｒｔｏｍｅｒ（Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡ）から入手したエトキシル化（１５）トリメチロールプロパントリアクリレート（ＳＲ９０３５）
●光重合開始剤：Ｃｉｂａ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ，ＵＳＡ）によるＰｈｏｔｏ－ｉｎｉｔｉａｔｏｒｓ Ｄａｒｏｃｕｒ（登録商標）１１７３
●Ｄｅｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．（Ｋｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｕｓｓｉａ，ＰＡ，ＵＳＡ）製のエタノール（２００プルーフ）
●ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，ＬＬＣ製の塩化ベンザルコニウム
●脱イオン水
【0195】
材料および機器
●Ｗｈａｔｍａｎ（Ｃ）国際限定フィルタ紙サイズ１（直径１１ｃｍ、孔径１１μｍ）
●ＢＤ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ製のルアーロック先端シリンジ
●Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｈｏｂｂｉｅｓ製の１４ゲージ、１．５インチの精密アプリケータディスペンサニードル
●Ｔｏｐｗｅｌｌ Ｉｎｃ．，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＫＹ，ＵＳＡ製の標準的な３０ｍｌの点眼ボトル
●Ｗｈａｔｍａｎ（Ｃ）国際限定フィルタ紙サイズ１（直径１１ｃｍ、孔径１１μｍ）
●ＢＤ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ製のルアーロック先端シリンジ
●Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｈｏｂｂｉｅｓ製の１４ゲージ、１．５インチの精密アプリケータディスペンサニードル
●Ｔｏｐｗｅｌｌ Ｉｎｃ．，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＫＹ，ＵＳＡ製の標準的な３０ｍｌの点眼ボトル
【0196】
手順
フィルタ床の調製
●設計された点眼ボトルの標準的な先端またはプラグを切り離す。
●プラグ（点眼器の先端）を確認して、欠けたり割れたりしていないことを確認する。
●プラグのノズルを２層のフィルタ紙で満たす。フィルタ紙（プラグのノズルの公称直径に基づいて事前に切断されている）がノズルを覆っていることを確認する。これは、充填されたフィルタからのより細かい粒子が、フィルタ処理された点眼製剤とともに分配されないことを確実にするためである。
●約０．１ｇの既製のｐ－ＨＥＭＡまたはｐ－ＨＥＭＡ／ＭＡＡ粒子を測定する。プラグのノズルの下の領域に粒子を充填する。
●プラグの基部をフィルタ布の層で覆って、プラグ内で完全な状態を確保する。
●フィルタ布の層をピンセットで軽くたたいて、プラグの基部の近くの完全な状態を確保する。
●提案された設計を完了するために、点眼ボトルの首にフィルタ／充填プラグを取り付ける。
●すべての点眼ボトルに、充填された粒子の含有量および種類のラベルが付いていることを確認する。
フィルタ床の調製
●設計された点眼ボトルの標準的な先端またはプラグを切り離す。
●プラグ（点眼器の先端）を確認して、欠けたり割れたりしていないことを確認する。
●プラグのノズルを２層のフィルタ紙で満たす。フィルタ紙（プラグのノズルの公称直径に基づいて事前に切断されている）がノズルを覆っていることを確認する。これは、充填されたフィルタからのより細かい粒子が、フィルタ処理された点眼製剤とともに分配されないことを確実にするためである。
●約０．１ｇの既製のｐ－ＨＥＭＡまたはｐ－ＨＥＭＡ／ＭＡＡ粒子を測定する。プラグのノズルの下の領域に粒子を充填する。
●プラグの基部をフィルタ布の層で覆って、プラグ内で完全な状態を確保する。
●フィルタ布の層をピンセットで軽くたたいて、プラグの基部の近くの完全な状態を確保する。
●提案された設計を完了するために、点眼ボトルの首にフィルタ／充填プラグを取り付ける。
●すべての点眼ボトルに、充填された粒子の含有量および種類のラベルが付いていることを確認する。
【0197】
粒子の洗浄に関する一般的なガイドライン
●設計された点眼ボトルから粒子が充填されたプラグを切り離す。
●１０～１５ｍｌのダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を点眼ボトルに移し、充填されたプラグをボトルに戻す。
●点眼ボトルを静かに絞って、移したリン酸緩衝生理食塩水１０ｍｌを点眼ボトルから抜き取る。この工程により、ＰＢＳにさらされるとフィルタ床内の不純物が確実に浸出される。
●設計された点眼ボトルから洗浄されたフィルタを取り外す。
●点眼ボトルをＤＩ水ですすぎ、風乾してから点眼製剤を移す。
●市販の点眼製剤（塩化ベンザルコニウム０．０１％）１０～１５ｍｌを点眼ボトルに移し、洗浄されたフィルタをボトルに戻す。
●設計された点眼ボトルから粒子が充填されたプラグを切り離す。
●１０～１５ｍｌのダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を点眼ボトルに移し、充填されたプラグをボトルに戻す。
●点眼ボトルを静かに絞って、移したリン酸緩衝生理食塩水１０ｍｌを点眼ボトルから抜き取る。この工程により、ＰＢＳにさらされるとフィルタ床内の不純物が確実に浸出される。
●設計された点眼ボトルから洗浄されたフィルタを取り外す。
●点眼ボトルをＤＩ水ですすぎ、風乾してから点眼製剤を移す。
●市販の点眼製剤（塩化ベンザルコニウム０．０１％）１０～１５ｍｌを点眼ボトルに移し、洗浄されたフィルタをボトルに戻す。
【0198】
ガイドライン前表面張力の測定
●点眼ボトルを埋め込まれたフィルタで静かに絞って、市販の点眼製剤０．５ｍｌを抜き取る。フィルタ処理された製剤の希釈を避けるために、０．５ｍｌの初期用量を抜き取る。
●フィルタ処理された製剤の表面張力を測定するために、０．５ｍＬ（それぞれ３３μｌの約１５滴）の体積を投与する。２４時間後、フィルタ処理された製剤の別のバッチ（０．５ｍＬ）を抜き取り、フィルタ処理された製剤の表面張力を監視する。
●標準的な５ｍｌのバイアルまたはマイクロプレートを使用して、表面張力測定のためのフィルタ処理製剤を回収する。投与された製剤を回収する前に、バイアルまたはマイクロプレートの表面をアセトンおよびＤＩ水ですすぐ。
●新しいルアーロックシリンジおよびニードルを使用して、バイアルまたはマイクロプレートから投与された製剤を抜き取る。
●点眼ボトルを埋め込まれたフィルタで静かに絞って、市販の点眼製剤０．５ｍｌを抜き取る。フィルタ処理された製剤の希釈を避けるために、０．５ｍｌの初期用量を抜き取る。
●フィルタ処理された製剤の表面張力を測定するために、０．５ｍＬ（それぞれ３３μｌの約１５滴）の体積を投与する。２４時間後、フィルタ処理された製剤の別のバッチ（０．５ｍＬ）を抜き取り、フィルタ処理された製剤の表面張力を監視する。
●標準的な５ｍｌのバイアルまたはマイクロプレートを使用して、表面張力測定のためのフィルタ処理製剤を回収する。投与された製剤を回収する前に、バイアルまたはマイクロプレートの表面をアセトンおよびＤＩ水ですすぐ。
●新しいルアーロックシリンジおよびニードルを使用して、バイアルまたはマイクロプレートから投与された製剤を抜き取る。
【0199】
ペンダント液滴テンシオメータを使用した表面張力の測定
このセクションは、ＤＳＡ Ｋｒｕｓｓペンダント液滴テンシオメータおよびＤＳＡ ｖ １．９Ｄｒｏｐ Ｓｈａｐｅ Ａｎａｌｙｚｅｒのユーザを対象としており、界面の表面張力測定の実行を支援する。
●ＤＳＡ１００ペンダント液滴テンシオメータ上で切り替える。執筆時点で、ＤＳＡ ｖ。１．９は、表面張力測定のためのテンシオメータを操作するために使用されるソフトウェアパッケージである。ショートカットシンボルを用いてＤＳＡ１ソフトウェアを起動する。以下の図は、ＤＳＡソフトウェアのユーザインターフェイスを示している。
●傾斜の傾斜角が０ｏに設定されていることを確認する
●以下のメニュー項目ＦＧ＞取得を選択して、画像送信をライブモードに設定する。代替的に、ショートカットキーＦ５を使用して同じことを行うこともできる。
●オプションメニューで、液滴タイプおよびサブタイプオプションを順番に選択する。液滴タイプがペンダント液滴［ＰＤ］およびサブタイプとして選択されている、液滴の構成は、Ｔｏｐ－＞Ｂｏｔｔｏｍとして設定されていることを確認する。
●投与された製剤を含有するルアーロックシリンジを手動の堆積システムに適合させる。以下の例示は、堆積システムに位置付けられた事前に満たされたシリンジを示している。シリンジのプランジャの先端が堆積システムとずれている場合は、ＤＳＡデバイスのコントロールパネルの下にある補充タブをクリックする。これにより、堆積システムにあるノブの位置が上に移動し、プランジャ用の空間が確保される。
●画像に表示されるまで、ニードルの位置を下に動かす。これは、デバイスのコントロールパネルにあるスクロールバーの位置を調節することで実行することができる。代替的に、ショートカットキーのＰａｇｅ ＵｐおよびＰａｇｅ Ｄｏｗｎによってニードルの位置を制御することもできる。
●レンズのズームを調整して、ニードルの画像がフレームの中心を占めるようにする。これは、ＤＳＡ １００機器の左上にある「ズーム」ノブを回転させることによって実行される。画像の鮮明度を調節するためには、オプション＞フォーカシングアシスタントをクリックし、ＤＳＡ１００機器の左上にあるフォーカスノブを調整する。「中央値」フィールドは色分けされており、大きな数値を示す緑色で表示されるべきである。中央値の適切な範囲は、７５～８０である。代替的に、ショートカットキーのＨｏｍｅおよびＥｎｄをそれぞれ使用することによって焦点距離を調節することができる。
●デバイスのコントロールパネルで投与タブを選択する。シリンジ内の製剤は、投与タブにある２つの動作ボタンを使用して投与することができる。矢印の方向は、シリンジプランジャの動きに対応している。上矢印の付いたボタンをクリックして、シリンジから液滴を投与する。
●投与モードが連続に設定されていることを確認する。投与速度は、入力フィールドまたはスライド式コントローラを使用して入力することができる。シリンジ内のフィルタ処理された製剤の体積は、わずか０．５ｍｌであるため、設定される推奨流量は、２０～２００μｌ／分である。投与速度を上げると、液滴の生成には好適でないが、シリンジ内の含有量を空にするだけになる。
●液滴がフレーム全体の高さの８０％を占めるように、ズームおよびニードルの高さを調節する。画像には３色の線が含まれる。これらの線は、製剤の表面張力を評価するためにソフトウェアが使用する液滴の曲率の領域を定義する。マウスキーを押したままにすることによって移動することができる。
●上の２つの線がニードルの領域内に位置付けられていることを確認する。ニードルの幅は、これら２つの線の間で測定される。下の線は、製剤の液滴とニードルとの間の移行点よりもわずかに下に置かれている。ソフトウェアは、表面張力の評価のために、この線よりも下の液滴の曲率を使用する。
●ニードルの幅に基づく手動較正：液滴の標準的な画像には、画像の横幅８インチに対して７６８ピクセルが含まれている。ペンダント液滴測定のために使用される１４ゲージ１．５インチの精密ニードルの公称外径は、０．５１４４ｍｍである。カスタムソフトウェアを使用して、液滴画像をインポートし、ニードルの幅をインチで推定することができる。画像のスケールまたは倍率は、ニードルの直径に基づいて計算される。
●オプションメニューの液滴情報をクリックし、それぞれの入力フィールドでパラメータの値を確認する。ニードルの直径および計算された倍率が正しい値に設定されていることを確認する。製剤の表面張力が流体と空気との界面に基づいて測定される場合、埋め込み相の密度は空気の密度に設定される。
●すべてのパラメータを設定したら、メニューの下のシンボルバーにあるシンボルをクリックする。ＤＳＡ１は、液滴を囲む緑／赤の輪郭によって示される液滴の形状を決定および抽出する。
●シンボルバーのシンボルをクリックする。製剤の表面張力は、ヤングラプラス近似を使用して計算される。測定値が結果ウィンドウに表示される。
●製剤の表面張力を関数時間として監視するため、すなわち、製剤の動的表面張力を測定するためには、オプションの下にあるＴｒａｃｋｅｒ－ｍａｎをクリックする。動的測定の期間を入力し、以下の項目「抽出プロファイルおよび計算」がチェックされていることを確認する。機能を開始して、一定の時間間隔で製剤の界面表面張力の推定値を得る。
●２４時間後、フィルタ処理された製剤の別のバッチ０．５ｍｌ（それぞれ３３μｌの約１５滴）を抜き取り、フィルタ処理された製剤の表面張力を監視する。１０ｍｌの製剤が投与されるまで、測定を繰り返す。
このセクションは、ＤＳＡ Ｋｒｕｓｓペンダント液滴テンシオメータおよびＤＳＡ ｖ １．９Ｄｒｏｐ Ｓｈａｐｅ Ａｎａｌｙｚｅｒのユーザを対象としており、界面の表面張力測定の実行を支援する。
●ＤＳＡ１００ペンダント液滴テンシオメータ上で切り替える。執筆時点で、ＤＳＡ ｖ。１．９は、表面張力測定のためのテンシオメータを操作するために使用されるソフトウェアパッケージである。ショートカットシンボルを用いてＤＳＡ１ソフトウェアを起動する。以下の図は、ＤＳＡソフトウェアのユーザインターフェイスを示している。
●傾斜の傾斜角が０ｏに設定されていることを確認する
●以下のメニュー項目ＦＧ＞取得を選択して、画像送信をライブモードに設定する。代替的に、ショートカットキーＦ５を使用して同じことを行うこともできる。
●オプションメニューで、液滴タイプおよびサブタイプオプションを順番に選択する。液滴タイプがペンダント液滴［ＰＤ］およびサブタイプとして選択されている、液滴の構成は、Ｔｏｐ－＞Ｂｏｔｔｏｍとして設定されていることを確認する。
●投与された製剤を含有するルアーロックシリンジを手動の堆積システムに適合させる。以下の例示は、堆積システムに位置付けられた事前に満たされたシリンジを示している。シリンジのプランジャの先端が堆積システムとずれている場合は、ＤＳＡデバイスのコントロールパネルの下にある補充タブをクリックする。これにより、堆積システムにあるノブの位置が上に移動し、プランジャ用の空間が確保される。
●画像に表示されるまで、ニードルの位置を下に動かす。これは、デバイスのコントロールパネルにあるスクロールバーの位置を調節することで実行することができる。代替的に、ショートカットキーのＰａｇｅ ＵｐおよびＰａｇｅ Ｄｏｗｎによってニードルの位置を制御することもできる。
●レンズのズームを調整して、ニードルの画像がフレームの中心を占めるようにする。これは、ＤＳＡ １００機器の左上にある「ズーム」ノブを回転させることによって実行される。画像の鮮明度を調節するためには、オプション＞フォーカシングアシスタントをクリックし、ＤＳＡ１００機器の左上にあるフォーカスノブを調整する。「中央値」フィールドは色分けされており、大きな数値を示す緑色で表示されるべきである。中央値の適切な範囲は、７５～８０である。代替的に、ショートカットキーのＨｏｍｅおよびＥｎｄをそれぞれ使用することによって焦点距離を調節することができる。
●デバイスのコントロールパネルで投与タブを選択する。シリンジ内の製剤は、投与タブにある２つの動作ボタンを使用して投与することができる。矢印の方向は、シリンジプランジャの動きに対応している。上矢印の付いたボタンをクリックして、シリンジから液滴を投与する。
●投与モードが連続に設定されていることを確認する。投与速度は、入力フィールドまたはスライド式コントローラを使用して入力することができる。シリンジ内のフィルタ処理された製剤の体積は、わずか０．５ｍｌであるため、設定される推奨流量は、２０～２００μｌ／分である。投与速度を上げると、液滴の生成には好適でないが、シリンジ内の含有量を空にするだけになる。
●液滴がフレーム全体の高さの８０％を占めるように、ズームおよびニードルの高さを調節する。画像には３色の線が含まれる。これらの線は、製剤の表面張力を評価するためにソフトウェアが使用する液滴の曲率の領域を定義する。マウスキーを押したままにすることによって移動することができる。
●上の２つの線がニードルの領域内に位置付けられていることを確認する。ニードルの幅は、これら２つの線の間で測定される。下の線は、製剤の液滴とニードルとの間の移行点よりもわずかに下に置かれている。ソフトウェアは、表面張力の評価のために、この線よりも下の液滴の曲率を使用する。
●ニードルの幅に基づく手動較正：液滴の標準的な画像には、画像の横幅８インチに対して７６８ピクセルが含まれている。ペンダント液滴測定のために使用される１４ゲージ１．５インチの精密ニードルの公称外径は、０．５１４４ｍｍである。カスタムソフトウェアを使用して、液滴画像をインポートし、ニードルの幅をインチで推定することができる。画像のスケールまたは倍率は、ニードルの直径に基づいて計算される。
●すべてのパラメータを設定したら、メニューの下のシンボルバーにあるシンボルをクリックする。ＤＳＡ１は、液滴を囲む緑／赤の輪郭によって示される液滴の形状を決定および抽出する。
●シンボルバーのシンボルをクリックする。製剤の表面張力は、ヤングラプラス近似を使用して計算される。測定値が結果ウィンドウに表示される。
●製剤の表面張力を関数時間として監視するため、すなわち、製剤の動的表面張力を測定するためには、オプションの下にあるＴｒａｃｋｅｒ－ｍａｎをクリックする。動的測定の期間を入力し、以下の項目「抽出プロファイルおよび計算」がチェックされていることを確認する。機能を開始して、一定の時間間隔で製剤の界面表面張力の推定値を得る。
●２４時間後、フィルタ処理された製剤の別のバッチ０．５ｍｌ（それぞれ３３μｌの約１５滴）を抜き取り、フィルタ処理された製剤の表面張力を監視する。１０ｍｌの製剤が投与されるまで、測定を繰り返す。
【0200】
以下は、ヒドロゲル粒子の調製のためのＳＯＰである。
点眼フィルタのためのドロゲル粒子の調製
１．０ 目的
このＳＯＰは、点眼薬溶液のために設計されたフィルタ先端で塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）を取り込むための粒子を作製するための、メタクリル酸（ＭＡＡ）およびメタクリル酸２－ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）の複数の比率での生成について記載する。
点眼フィルタのためのドロゲル粒子の調製
１．０ 目的
このＳＯＰは、点眼薬溶液のために設計されたフィルタ先端で塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）を取り込むための粒子を作製するための、メタクリル酸（ＭＡＡ）およびメタクリル酸２－ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）の複数の比率での生成について記載する。
【0201】
２．０ 試薬および材料
２．１ 化学物質
２．１．１ モノマー：メタクリル酸２－ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ、９７％）モノマーおよびＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）製のメタクリル酸（９９％）。
２．１．２ 架橋剤：Ｓａｒｔｏｍｅｒ（Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡ）から入手したエチル化（１５）トリメチロールプロパントリアクリレート（ＳＲ９０３５）
２．１．３ 光開始剤：Ｃｉｂａ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ，ＵＳＡ）による光開始剤Ｄａｒｏｃｕｒ（登録商標）１１７３。
２．１．４ Ｄｅｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．（Ｋｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｕｓｓｉａ，ＰＡ，ＵＳＡ）製のエタノール（２００プルーフ）。
２．１．５ 脱イオン水。
２．２ 材料および機器
２．２．１ リットルビーカ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）
２．２．２ マグネチックスターラ（約５ｃｍ＊０．６ｃｍ）
２．２．３ ヘラ
２．２．４ パラフィルム（Ｂｅｍｉｓ実験室フィルム４’＊４’）
２．２．５ 乳鉢（１３ｃｍ＊５ｃｍ）および乳棒（１３ｃｍ＊３ｃｍ）
２．２．６ Ｗｈａｔｍａｎ（Ｃ）国際限定フィルタ紙サイズ１（直径１１ｃｍ、孔径１１μｍ）
２．２．７ ５５×１７ｍｍ（直径×高さ）Ｐｙｒｅｘ（登録商標）ペトリ皿。
２．２．８ 強度１６．５０ｍＷ／ｃｍ２のＵＶＢ－１０トランスイルミネータ（ＵＬＴＲＡ・ＬＵＭ ＩＮＣ，Ｃａｒｓｏｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）は、３１０ｎｍで急激にピークに到達した。
２．２．９ Ｗｅｌｃｈ ２５４６Ｂ－０１の標準的なデューティ真空フィルタ。
２．２．１０ Ｎａｌｇｅｎｅ（Ｃ）１８０ ＰＶＣの無毒性オートクレーブ処理可能なＬＡＢ／ＦＤＡ／ＵＳＰ ＶＩグレード（３／８インチＩＤ）。
２．２．１１ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｐｙｒｅｘ（Ｃ）１２５ｍｌのマイクロフィルタ三角フラスコ。
２．２．１２ Ｃｏｏｒｓ Ｃｏｏｒｓｔｅｋ（Ｃ）３２０ｍｌの９０ｍｍのセラミックス陶器のブフナー真空フィルタ漏斗。
２．１ 化学物質
２．１．１ モノマー：メタクリル酸２－ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ、９７％）モノマーおよびＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）製のメタクリル酸（９９％）。
２．１．２ 架橋剤：Ｓａｒｔｏｍｅｒ（Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡ）から入手したエチル化（１５）トリメチロールプロパントリアクリレート（ＳＲ９０３５）
２．１．３ 光開始剤：Ｃｉｂａ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ，ＵＳＡ）による光開始剤Ｄａｒｏｃｕｒ（登録商標）１１７３。
２．１．４ Ｄｅｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．（Ｋｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｕｓｓｉａ，ＰＡ，ＵＳＡ）製のエタノール（２００プルーフ）。
２．１．５ 脱イオン水。
２．２ 材料および機器
２．２．１ リットルビーカ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）
２．２．２ マグネチックスターラ（約５ｃｍ＊０．６ｃｍ）
２．２．３ ヘラ
２．２．４ パラフィルム（Ｂｅｍｉｓ実験室フィルム４’＊４’）
２．２．５ 乳鉢（１３ｃｍ＊５ｃｍ）および乳棒（１３ｃｍ＊３ｃｍ）
２．２．６ Ｗｈａｔｍａｎ（Ｃ）国際限定フィルタ紙サイズ１（直径１１ｃｍ、孔径１１μｍ）
２．２．７ ５５×１７ｍｍ（直径×高さ）Ｐｙｒｅｘ（登録商標）ペトリ皿。
２．２．８ 強度１６．５０ｍＷ／ｃｍ２のＵＶＢ－１０トランスイルミネータ（ＵＬＴＲＡ・ＬＵＭ ＩＮＣ，Ｃａｒｓｏｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）は、３１０ｎｍで急激にピークに到達した。
２．２．９ Ｗｅｌｃｈ ２５４６Ｂ－０１の標準的なデューティ真空フィルタ。
２．２．１０ Ｎａｌｇｅｎｅ（Ｃ）１８０ ＰＶＣの無毒性オートクレーブ処理可能なＬＡＢ／ＦＤＡ／ＵＳＰ ＶＩグレード（３／８インチＩＤ）。
２．２．１１ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｐｙｒｅｘ（Ｃ）１２５ｍｌのマイクロフィルタ三角フラスコ。
２．２．１２ Ｃｏｏｒｓ Ｃｏｏｒｓｔｅｋ（Ｃ）３２０ｍｌの９０ｍｍのセラミックス陶器のブフナー真空フィルタ漏斗。
【0202】
３．０ 手順
３．１ 粒子の調製工程（バッチサイズ５０ｇ）
（モノマー－１００％のＨＥＭＡ）
３．１．１ １リットルのビーカ中に、４２ｍｌ（１Ｔ）のＨＥＭＡモノマー、３ｍｌ（０．０７Ｔ）の架橋剤ＳＲ９０３５、３６０ｍｌ（８．５Ｔ）の脱イオン（ＤＩ）水を混合する。
３．１．２ マグネチックスターラを使用して、室温で９００ｒｐｍで２０分間混合物を攪拌する。
３．１．３ 純窒素で３０分間バブリングすることによって、混合物を脱酸素化する。
３．１．４ 脱気工程後、３００μｌ（０．００７Ｔ）の光開始剤Ｄａｒｏｃｕｒ（登録商標）１１７３を追加する。
３．１．５ 次に、３１０ｎｍで急激にピークに到達する強度１６．５０ｍＷ／ｃｍ２のＵＶＢ－１０トランスイルミネータ
（ＵＬＴＲＡ・ＬＵＭ ＩＮＣ，Ｃａｒｓｏｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）によって、混合物に２時間ＵＶ光を照射する。
３．１．６ ＵＶ硬化中、水の蒸発および酸素化を避けるために、ビーカの上部がパラフィルムシートで覆われていることを確認する。また、磁気攪拌棒を使用して、混合物を約９０ｒｐｍで連続的に攪拌する。
３．１．７ ポリマー化の工程後、混合物を約１５００ｒｐｍで撹拌し（大きなモータスターラを使用して）、そのように形成されたゲルを崩壊させる。
３．１．８ 次に、ゲルを真空フィルタ処理法によって溶液から分離させ、大量のＤＩ水で洗浄する。
３．１．９ 次に、ゲルを１３０～１４０°Ｆで２４時間乾燥させる。
３．１．１０ 乳鉢および乳棒を使用して得られたゲルを粉砕し、粒子を得る。
３．２ 粒子の調製工程（バッチサイズ５０ｇ）
（モノマー－５０％のＨＥＭＡ＋５０％のメタクリル酸）
３．２．１ １リットルビーカ中に４２ｍｌ（１Ｔ）の２つのモノマー（２１ｍｌのＨＥＭＡ＋２１ｍｌのメタクリル酸）、３ｍｌ（０．０７Ｔ）の架橋剤ＳＲ９０３５、３６０ｍｌ（８．５Ｔ）の脱イオン（ＤＩ）水。
３．２．２ マグネチックスターラを使用して、室温で９００ｒｐｍで２０分間混合物を攪拌する。
３．２．３ 純窒素で３０分間バブリングすることによって、混合物を脱酸素化する。
３．２．４ 脱気工程の後、３００μｌ（０．００７Ｔ）の光開始剤Ｄａｒｏｃｕｒ（登録商標）１１７３を追加する。
３．２．５ 次に、３１０ｎｍで急激にピークに到達する強度１６．５０ｍＷ／ｃｍ２のＵＶＢ－１０トランスイルミネータ
（ＵＬＴＲＡ・ＬＵＭ ＩＮＣ，Ｃａｒｓｏｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）によって、混合物に２時間ＵＶ光を照射する。
３．２．６ ＵＶ硬化中、水の蒸発および酸素化を避けるため、ビーカの上部がパラフィルムシートで覆われていることを確認する。また、磁気攪拌棒を使用して、混合物を約９０ｒｐｍで連続的に攪拌する。
３．２．７ ポリマー化の工程後、混合物を約１５００ｒｐｍで撹拌し（大きなモータスターラを使用）、そのように形成されたゲルを崩壊させる。
３．２．８ 次に、ゲルを真空フィルタ処理法によって溶液から分離させ、大量のＤＩ水で洗浄する。
３．２．９ 次に、ゲルを１３０～１４０°Ｆで２４時間乾燥させる。
３．２．１０ 乳鉢および乳棒を使用して得られたゲルを粉砕して、粒子を得る。
３．３ 粒子の調製工程（バッチサイズ５０ｇ）
（モノマー－７５％のメタクリル酸＋２５％のＨＥＭＡ）
３．３．１ １リットルビーカ中に４２ｍｌ（１Ｔ）の２つのモノマー（３１．５ｍｌのメタクリル酸＋１０．５ｍｌのＨＥＭＡ）、３ｍｌ（０．０７Ｔ）の架橋剤ＳＲ９０３５、３６０ｍｌ（８．５Ｔ）の脱イオン（ＤＩ）水。
３．３．２ マグネチックスターラを使用して、室温で９００ｒｐｍで２０分間混合物を攪拌する。
３．３．３ 純窒素で３０分間バブリングすることによって、混合物を脱酸素化する。
３．３．４ 脱気工程の後、３００μｌ（０．００７Ｔ）の光開始剤Ｄａｒｏｃｕｒ（登録商標）１１７３を追加する。
３．３．５ 次に、３１０ｎｍで急激にピークに到達する強度１６．５０ｍＷ／ｃｍ２のＵＶＢ－１０トランスイルミネータ（ＵＬＴＲＡ・ＬＵＭ ＩＮＣ，Ｃａｒｓｏｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）で混合物にＵＶ光を２時間照射する。
３．３．６ ＵＶ硬化中、水の蒸発および酸素化を避けるため、ビーカの上部がパラフィルムシートで覆われていることを確認する。また、磁気攪拌棒を使用して、混合物を約９０ｒｐｍで連続的に攪拌する。
３．３．７ ポリマー化の工程後、混合物を約１５００ｒｐｍで撹拌し（大きなモータスターラを使用）、そのように形成されたゲルを崩壊させる。
３．３．８ 次に、ゲルを真空フィルタ処理法によって溶液から分離させ、大量のＤＩ水で洗浄する。
３．３．９ 次に、ゲルを１３０～１４０°Ｆで２４時間乾燥させる。
３．３．１０ 乳鉢および乳棒を使用して得られたゲルを粉砕して、粒子を得る。
３．４ 粒子洗浄工程
（すべてに共通）
３．４．１ 未反応のモノマー部分および他の不純物を除去するために、マグネチックスターラを使用して３００ｒｐｍで混合物を撹拌しながら、粉砕した粒子を８００ｍｌ（１９Ｔ）のエタノールに２日間浸す。毎日溶媒を交換することを確保する。真空フィルタ処理を使用してエタノールから粒子を分離させ、１３０～１４０°Ｆで２４時間乾燥させる。
３．４．２ エタノール洗浄後、マグネチックスターラを使用して混合物を３００ｒｐｍで攪拌しながら、粒子を８００ｍｌ（１９Ｔ）のＤＩ水に４日間浸す（毎日水を交換する）。真空フィルタ処理を使用して粒子を水から分離させ、１３０～１４０°Ｆで２４時間乾燥させて、最終洗浄粒子を得る。
３．１ 粒子の調製工程（バッチサイズ５０ｇ）
（モノマー－１００％のＨＥＭＡ）
３．１．１ １リットルのビーカ中に、４２ｍｌ（１Ｔ）のＨＥＭＡモノマー、３ｍｌ（０．０７Ｔ）の架橋剤ＳＲ９０３５、３６０ｍｌ（８．５Ｔ）の脱イオン（ＤＩ）水を混合する。
３．１．２ マグネチックスターラを使用して、室温で９００ｒｐｍで２０分間混合物を攪拌する。
３．１．３ 純窒素で３０分間バブリングすることによって、混合物を脱酸素化する。
３．１．４ 脱気工程後、３００μｌ（０．００７Ｔ）の光開始剤Ｄａｒｏｃｕｒ（登録商標）１１７３を追加する。
３．１．５ 次に、３１０ｎｍで急激にピークに到達する強度１６．５０ｍＷ／ｃｍ２のＵＶＢ－１０トランスイルミネータ
（ＵＬＴＲＡ・ＬＵＭ ＩＮＣ，Ｃａｒｓｏｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）によって、混合物に２時間ＵＶ光を照射する。
３．１．６ ＵＶ硬化中、水の蒸発および酸素化を避けるために、ビーカの上部がパラフィルムシートで覆われていることを確認する。また、磁気攪拌棒を使用して、混合物を約９０ｒｐｍで連続的に攪拌する。
３．１．７ ポリマー化の工程後、混合物を約１５００ｒｐｍで撹拌し（大きなモータスターラを使用して）、そのように形成されたゲルを崩壊させる。
３．１．８ 次に、ゲルを真空フィルタ処理法によって溶液から分離させ、大量のＤＩ水で洗浄する。
３．１．９ 次に、ゲルを１３０～１４０°Ｆで２４時間乾燥させる。
３．１．１０ 乳鉢および乳棒を使用して得られたゲルを粉砕し、粒子を得る。
３．２ 粒子の調製工程（バッチサイズ５０ｇ）
（モノマー－５０％のＨＥＭＡ＋５０％のメタクリル酸）
３．２．１ １リットルビーカ中に４２ｍｌ（１Ｔ）の２つのモノマー（２１ｍｌのＨＥＭＡ＋２１ｍｌのメタクリル酸）、３ｍｌ（０．０７Ｔ）の架橋剤ＳＲ９０３５、３６０ｍｌ（８．５Ｔ）の脱イオン（ＤＩ）水。
３．２．２ マグネチックスターラを使用して、室温で９００ｒｐｍで２０分間混合物を攪拌する。
３．２．３ 純窒素で３０分間バブリングすることによって、混合物を脱酸素化する。
３．２．４ 脱気工程の後、３００μｌ（０．００７Ｔ）の光開始剤Ｄａｒｏｃｕｒ（登録商標）１１７３を追加する。
３．２．５ 次に、３１０ｎｍで急激にピークに到達する強度１６．５０ｍＷ／ｃｍ２のＵＶＢ－１０トランスイルミネータ
（ＵＬＴＲＡ・ＬＵＭ ＩＮＣ，Ｃａｒｓｏｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）によって、混合物に２時間ＵＶ光を照射する。
３．２．６ ＵＶ硬化中、水の蒸発および酸素化を避けるため、ビーカの上部がパラフィルムシートで覆われていることを確認する。また、磁気攪拌棒を使用して、混合物を約９０ｒｐｍで連続的に攪拌する。
３．２．７ ポリマー化の工程後、混合物を約１５００ｒｐｍで撹拌し（大きなモータスターラを使用）、そのように形成されたゲルを崩壊させる。
３．２．８ 次に、ゲルを真空フィルタ処理法によって溶液から分離させ、大量のＤＩ水で洗浄する。
３．２．９ 次に、ゲルを１３０～１４０°Ｆで２４時間乾燥させる。
３．２．１０ 乳鉢および乳棒を使用して得られたゲルを粉砕して、粒子を得る。
３．３ 粒子の調製工程（バッチサイズ５０ｇ）
（モノマー－７５％のメタクリル酸＋２５％のＨＥＭＡ）
３．３．１ １リットルビーカ中に４２ｍｌ（１Ｔ）の２つのモノマー（３１．５ｍｌのメタクリル酸＋１０．５ｍｌのＨＥＭＡ）、３ｍｌ（０．０７Ｔ）の架橋剤ＳＲ９０３５、３６０ｍｌ（８．５Ｔ）の脱イオン（ＤＩ）水。
３．３．２ マグネチックスターラを使用して、室温で９００ｒｐｍで２０分間混合物を攪拌する。
３．３．３ 純窒素で３０分間バブリングすることによって、混合物を脱酸素化する。
３．３．４ 脱気工程の後、３００μｌ（０．００７Ｔ）の光開始剤Ｄａｒｏｃｕｒ（登録商標）１１７３を追加する。
３．３．５ 次に、３１０ｎｍで急激にピークに到達する強度１６．５０ｍＷ／ｃｍ２のＵＶＢ－１０トランスイルミネータ（ＵＬＴＲＡ・ＬＵＭ ＩＮＣ，Ｃａｒｓｏｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）で混合物にＵＶ光を２時間照射する。
３．３．６ ＵＶ硬化中、水の蒸発および酸素化を避けるため、ビーカの上部がパラフィルムシートで覆われていることを確認する。また、磁気攪拌棒を使用して、混合物を約９０ｒｐｍで連続的に攪拌する。
３．３．７ ポリマー化の工程後、混合物を約１５００ｒｐｍで撹拌し（大きなモータスターラを使用）、そのように形成されたゲルを崩壊させる。
３．３．８ 次に、ゲルを真空フィルタ処理法によって溶液から分離させ、大量のＤＩ水で洗浄する。
３．３．９ 次に、ゲルを１３０～１４０°Ｆで２４時間乾燥させる。
３．３．１０ 乳鉢および乳棒を使用して得られたゲルを粉砕して、粒子を得る。
３．４ 粒子洗浄工程
（すべてに共通）
３．４．１ 未反応のモノマー部分および他の不純物を除去するために、マグネチックスターラを使用して３００ｒｐｍで混合物を撹拌しながら、粉砕した粒子を８００ｍｌ（１９Ｔ）のエタノールに２日間浸す。毎日溶媒を交換することを確保する。真空フィルタ処理を使用してエタノールから粒子を分離させ、１３０～１４０°Ｆで２４時間乾燥させる。
３．４．２ エタノール洗浄後、マグネチックスターラを使用して混合物を３００ｒｐｍで攪拌しながら、粒子を８００ｍｌ（１９Ｔ）のＤＩ水に４日間浸す（毎日水を交換する）。真空フィルタ処理を使用して粒子を水から分離させ、１３０～１４０°Ｆで２４時間乾燥させて、最終洗浄粒子を得る。
【0203】
本明細書に開示の医薬製剤の態様において使用され得る、例示的な溶液、乳液、または懸濁液を表１～４に示す。以下の表における例示的な溶液、乳液、または懸濁液は、本開示の防腐剤除去デバイスおよび防腐剤を除去する方法に統合され得る。本明細書に記載の防腐剤除去デバイス、マトリクス、および方法の１つ以上の実施形態、変形例、および実施例は、絞り可能なボトルを含み得る点眼薬分配システムに組み込まれ得る。絞り可能なボトルは、流体が保存され得るリザーバを含み得る。リザーバに保存される流体は、表７～１０に提供される例を含め、本明細書に記載の溶液、乳液、または懸濁液の実施形態、変形例、または実施例を含み得る。
【0204】
（表７）症状別に分類された薬剤
【0205】
（表８）実験的な老眼の製剤
【0206】
（表９）追加の薬剤
【0207】
（表１０）他の薬剤
【0208】
本明細書で参照または引用されたすべての特許、特許出願、仮出願、および刊行物は、本明細書の明示的な教示と矛盾しない範囲で、すべての図および表を含め、それらの全体が参照により組み込まれる。
【0209】
本明細書に記載の実施例および実施形態は例示のみを目的とするものであり、その観点から様々な修正または変更が当業者に提案され、本出願の精神および範囲内に含まれることが理解されるべきである。
【0210】
本明細書では本発明の好ましい実施形態を示し、記載してきたが、そのような実施形態が例としてのみ提供されていることは当業者には明らかであろう。本発明は、本明細書内で提供される特定の例によって限定されることを意図するものではない。上述の明細書を参照して本発明を記載してきたが、本明細書の実施形態の説明および図は、限定的な意味で解釈されることを意図していない。当業者であれば、これより、本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、および置換を思い付くであろう。さらに、本発明のすべての態様は、様々な条件および変数に依存する本明細書に記載の特定の描写、構成、または相対的比率に限定されないことが理解されるものとする。本明細書に記載の本開示の実施形態に対する様々な代替物が、本発明を実施する際に用いられ得ることが理解されるべきである。したがって、本発明は、そのような代替物、修正物、変形物、または同等物も包含するものと考えられる。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲の範囲内の方法および構造ならびにそれらの同等物がそれによって包含されることが意図される。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】