特許 7411257 血圧制御装置、および血圧制御装置の制御プログラムを記憶する非一時的なコンピュータ可読記憶媒体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-12-27

(45)【発行日】2024-01-11

(54)【発明の名称】血圧制御装置、および血圧制御装置の制御プログラムを記憶する非一時的なコンピュータ可読記憶媒体

(51)【国際特許分類】

   A61N 1/36 20060101AFI20231228BHJP

【ＦＩ】

A61N1/36

【請求項の数】 18

(21)【出願番号】P 2021523330

(86)(22)【出願日】2019-11-01

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-17

(86)【国際出願番号】 JP2019044036

(87)【国際公開番号】W WO2020091081

(87)【国際公開日】2020-05-07

【審査請求日】2022-08-29

(31)【優先権主張番号】62/753,931

(32)【優先日】2018-11-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）平成３０年度、国立研究開発法人日本医療研究開発機構、「未来医療を実現する医療機器・システム研究開発事業 革新的医療機器創出支援プロジェクト」「血圧変動をターゲットにした自律的経神経血圧制御デバイスの開発」委託研究開発、産業技術力強化法第１７条の適用を受ける特許出願

(73)【特許権者】

【識別番号】504145342

【氏名又は名称】国立大学法人九州大学

(74)【代理人】

【識別番号】100106909

【弁理士】

【氏名又は名称】棚井 澄雄

(74)【代理人】

【識別番号】100149548

【弁理士】

【氏名又は名称】松沼 泰史

(74)【代理人】

【識別番号】100141139

【弁理士】

【氏名又は名称】及川 周

(74)【代理人】

【識別番号】100188558

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 雅人

(72)【発明者】

【氏名】朔 啓太

(72)【発明者】

【氏名】砂川 賢二

(72)【発明者】

【氏名】遠山 岳詩

(72)【発明者】

【氏名】細川 和也

(72)【発明者】

【氏名】坂本 隆史

【審査官】細川 翔多

(56)【参考文献】

【文献】特開２０１１－０３６６９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１５／０１４２０８２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２００８－５２０３７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１０－５１９９６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２００７／２３９２１０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２００４－５２６４７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１４－５１６２９７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｎ １／３６

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

被験者の血圧を示す生体情報を取得する取得部と、
前記生体情報に基づいて周波数変調パルス列を生成する生成部と、
前記周波数変調パルス列に基づいて、前記被験者に取り付けられた電極に電流を供給する供給部とを備え、
前記電流は、前記被験者の圧受容器求心性神経を刺激し、
前記生成部は、前記ゲインの値を調整するゲイン調整部を備え、
前記ゲイン調整部は、前記血圧の変動が所定値よりも大きいときに、前記ゲインの値を増加させる
血圧制御装置。

【請求項2】

前記生成部は、ゲインと、基準圧力と、生体情報が示す血圧とに基づいて、前記周波数変調パルス列の刺激周波数を算出する刺激周波数算出部を備える、
請求項１に記載の血圧制御装置。

【請求項3】

前記刺激周波数算出部は、前記基準圧力と前記血圧との差にゲインを乗じて前記刺激周波数を算出する、
請求項２に記載の血圧制御装置。

【請求項4】

前記生成部は、前記基準圧力の値を調整する基準圧力調整部を備える、
請求項３に記載の血圧制御装置。

【請求項5】

前記生成部は、前記ゲインの初期値と前記基準圧力の初期値とを設定する初期値設定部を備える、
請求項４に記載の血圧制御装置。

【請求項6】

前記ゲイン調整部は、前記生体情報が示す前記血圧の変動に基づいて、前記ゲインの値を調整する、
請求項５に記載の血圧制御装置。

【請求項7】

前記生成部は、自己圧反射システムと並行して作用する閉ループの負のフィードバックシステムに基づいて、周波数変調パルス列を生成し、自己圧反射機能を増強する、
請求項１に記載の血圧制御装置。

【請求項8】

前記生成部は、前記生体情報に基づいて前記周波数変調パルス列を生成することによって、前記血圧の平均の制御と前記血圧の変動の減衰とを独立して実行する、
請求項１に記載の血圧制御装置。

【請求項9】

前記初期値設定部は、前記被験者における治療要件または生理学的血圧変化に基づいて、前記基準圧力の初期値を設定する、
請求項５に記載の血圧制御装置。

【請求項10】

前記生成部は、前記生体情報が示す瞬時血圧に基づいて、前記周波数変調パルス列を生成する、
請求項１に記載の血圧制御装置。

【請求項11】

前記生成部は、生理学的システムの制限された圧反射速度を利用することにより、前記生体情報が示す瞬時血圧に基づいて、前記周波数変調パルス列を生成する、
請求項１０に記載の血圧制御装置。

【請求項12】

前記ゲインは、生理学的周波数に依存する、
請求項２に記載の血圧制御装置。

【請求項13】

前記ゲインは、周波数に応じて前記血圧および前記血圧の変動を周波数依存的に抑制する、
請求項２に記載の血圧制御装置。

【請求項14】

前記ゲインは、前記被験者に応じて校正される、
請求項２に記載の血圧制御装置。

【請求項15】

前記ゲインは、前記血圧の平均および前記血圧の変動をプログラム可能にするように定量的に調整される、
請求項２に記載の血圧制御装置。

【請求項16】

前記血圧制御装置は、前記血圧の平均および前記血圧の変動を独立して制御する制御システムに適用される、
請求項１に記載の血圧制御装置。

【請求項17】

前記血圧制御装置は、容積耐性を改善し、急性心不全における肺うっ血を解消するシステムに適用される、
請求項１に記載の血圧制御装置。

【請求項18】

血圧制御装置の制御プログラムを記憶する非一時的なコンピュータ可読記憶媒体であって、
前記制御プログラムは、前記血圧制御装置に、少なくとも、
被験者の血圧を示す生体情報を取得することと、
前記生体情報に基づいて周波数変調パルス列を生成することと、
前記周波数変調パルス列に基づいて前記被験者に取り付けられた電極に電流を供給することとを行わせ、
前記電流は、前記被験者の圧受容器求心性神経を刺激し、
前記生成部は、前記ゲインの値を調整するゲイン調整部を備え、
前記ゲイン調整部は、前記血圧の変動が所定値よりも大きいときに、前記ゲインの値を増加させる
非一時的なコンピュータ可読記憶媒体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、血圧制御装置、および血圧制御装置の制御プログラムを記憶する非一時的なコンピュータ可読記憶媒体に関する。
特に、本開示は、高血圧、圧力調節障害および／または心不全患者を治療するための平均血圧（ＢＰ）及びＢＰ変動を調節する際の自律閉ループ神経調節方法およびシステムに関する。このシステムは、自己圧反射システムと並行して作用し、ＢＰの圧反射調節を強化し、平均ＢＰおよびＢＰ変動の両方に対して定量的にプログラム可能な制御を可能にする。
本願は、２０１８年１１月１日に出願された米国仮出願第６２／７５３９３１号に基づく優先権を主張し、その内容を参照により本明細書に援用する。

【背景技術】

【0002】

心血管疾患は、依然として全世界の主要な死因となっている。様々な心血管病態生理学の中で、高血圧は、最も蔓延している疾患である（６０歳を超える一般人口の５０％を上回り、全世界で１０億人の患者がいる）。高血圧の治療は著しく進歩しているが、患者のほぼ１０％が治療抵抗性を有している（３剤以上、血圧＞１４０／９０ｍｍＨｇ）。さらに、最近の臨床試験から、長期の心血管イベントはＢＰレベルだけでなく、ＢＰ変動にも依存していることが明らかになった。ほとんどの降圧剤は、平均ＢＰを下げることはできるが、ＢＰ変動をうまく下げた降圧剤はない。これは、高血圧が非常に蔓延していることから、グローバルヘルスケアにおいて大きな問題であり、緊急の解決策が求められている。高血圧の薬物治療の限界を克服するために、平均ＢＰとＢＰ変動をプログラムで調節する自律閉ループ神経調節システムを開発した。

【0003】

循環ホメオスタシスは、通常の生理学や生活をサポートするために不可欠なインフラストラクチャである。これを目的として、心血管系において、複雑な神経ホルモン調節システムが自然に発達した。調節システムの中で、ＢＰの調節や安定化において自律神経系が中心的な役割を果たしている。生理学的研究により、動脈壁の圧受容器の、ＢＰによって誘発された伸張が圧受容器求心性神経を活性化し、脳幹の血管運動中枢を介して交感神経活動を抑制し、ＢＰを低下させることが示された。圧受容器はＢＰの低下を感知するため、血圧調節を誘発する圧受容器は、負のフィードバックシステム（圧反射システム）を構成する。

【0004】

従来から、血圧制御装置が知られている（例えば特許文献１参照）。この血圧制御装置は、生体の血圧値を検出する血圧検出手段としての血圧センサと、生体の脊髄交感神経系に与える刺激電気を出力する電気刺激部とを備えている。電気刺激部は、生体の血圧値を目標設定値まで上昇させるために生体の脊髄交感神経系に与える必要がある刺激電気の刺激周波数を算出する刺激周波数制御部と、制御部が算出した刺激周波数の刺激電気を出力するパルス電流出力部とを備えている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【文献】特開２００４－０６５５２９号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

圧反射のデバイスベース活性化は、数年前から調査されてきた。しかし、技術的な未熟さにより、治療の選択肢として高血圧治療に神経調節療法を適用することができなかった。最近、圧反射活性化療法が再検討され、ＢＰを下げることに大きな影響を示している。しかし、デバイスは、ＢＰフィードバックなしで、一定の速度で圧受容器または圧受容器求心性神経を継続的に刺激した。これは、自律神経系の大きく変化する生理学的駆動がある際に、神経調節物質が、圧受容器求心性神経をどの程度の強度で刺激する必要があるかを知る方法がないことを意味する。このような圧反射活性化療法の限界を克服するために、本発明者らは、以前、閉じたフィードバックループを有する圧反射活性化療法を開発している。このシステムにより、自己圧反射システムがなくても、通常の圧反射機能を回復することができる。しかし、平均ＢＰおよびＢＰ変動を完全にプログラム可能にすることはまだ不可能であった。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本システムにおいて、本発明者らは、自己圧反射システムと並行して作用する閉じたフィードバックを有する追加的な神経調節システムを有することで、自己圧反射システムを強化し、平均ＢＰおよびＢＰ変動を完全にプログラム可能にするようにシステムを構成する。

【0008】

本開示の目的は、平均血圧と血圧の変動を独立的に制御することができ、容積耐性を改善し、急性心不全における肺うっ血を解消することができる血圧制御装置、血圧制御装置の制御プログラムを記憶する非一時的なコンピュータ可読記憶媒体および血圧制御方法を提供することである。

【0009】

本開示によれば、被験者の血圧を示す生体情報を取得する取得部と、前記生体情報に基づいて周波数変調パルス列を生成する生成部と、前記周波数変調パルス列に基づいて、前記被験者に取り付けられた電極に電流を供給する供給部とを備え、前記電流は、前記被験者の圧受容器求心性神経を刺激し、前記生成部は、前記ゲインの値を調整するゲイン調整部を備え、前記ゲイン調整部は、前記血圧の変動が所定値よりも大きいときに、前記ゲインの値を増加させる血圧制御装置が提供される。

【0010】

本開示によれば、血圧制御装置の制御プログラムを記憶する非一時的なコンピュータ可読記憶媒体であって、前記制御プログラムは、前記血圧制御装置に、少なくとも、被験者の血圧を示す生体情報を取得することと、前記生体情報に基づいて周波数変調パルス列を生成することと、前記周波数変調パルス列に基づいて前記被験者に取り付けられた電極に電流を供給することとを行わせ、前記電流は、前記被験者の圧受容器求心性神経を刺激し、前記生成部は、前記ゲインの値を調整するゲイン調整部を備え、前記ゲイン調整部は、前記血圧の変動が所定値よりも大きいときに、前記ゲインの値を増加させる非一時的なコンピュータ可読記憶媒体が提供される。

【0012】

心血管疾患は、依然として全世界の主要な死因となっている。心血管病態生理学の中で、高血圧は、脳卒中、虚血性心疾患、心不全、および死につながる最も一般的な疾患である。多くの効果的な降圧剤が開発されているが、治療を受けた患者のほぼ１０％が治療抵抗性を有する。さらに、最近の研究では、平均ＢＰだけでなく、ＢＰ変動も高血圧患者の長期的な結果を決定する上で等しく重要であることが示された。ほとんどの降圧剤が平均ＢＰを下げることができることは十分に明らかになっている。しかし、残念ながら、降圧剤がＢＰ変動をうまく低下させたことはない。これは、高血圧が非常に蔓延していることから、グローバルヘルスケアにおいて大きな問題であり、そのため、必然的に緊急の解決策が求められている。本開示は、高血圧、圧力調節障害および／または心不全患者を治療するための平均血圧（ＢＰ）及びＢＰ変動を調節する際の自律閉ループ神経調節方法およびシステムに関する。このシステムは、自己圧反射システムと並行して作用し、ＢＰの圧反射調節を強化し、平均ＢＰおよびＢＰ変動の両方を完全にプログラム可能にする。

【発明の効果】

【0013】

本開示によれば、血圧の平均および血圧の変動性を独立的に制御することができ、容積耐性を改善し、急性心不全における肺うっ血を解消することができる血圧制御装置、血圧制御装置の制御プログラムを記憶する非一時的なコンピュータ可読記憶媒体および血圧制御方法を提供することができる。
急性心不全（Acute Heart Failure（ＡＨＦ））は、交感神経活動（Sympathetic Nerve Activity（ＳＮＡ））を増加させ、それが前後負荷を増加させ、生命を脅かす肺水腫を伴う高血圧を引き起こすことがよくある。よって、交感神経の負荷を減少することは、合理的な治療選択肢である。また、圧反射障害は、容積耐性を悪化させ、肺うっ血のリスクを高める。ｓＢＡＴ（スマート圧反射活性化療法）は、血行動態を維持しながらＳＮＡを低下させるため、ｓＢＡＴは、容積耐性を著しく改善し、ＡＨＦモデルラットの肺うっ血を瞬時に（５秒以内に）解消する。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】システム全体の概略図である。

【図2】血圧制御装置の概略的に示す図である。

【図3】動作理論を説明するためのシステムの機能ブロック図である。

【図4】圧受容器求心性神経を刺激して閉じたフィードバック神経調節を確立する周波数変調パルス列として、測定されたＢＰをどのようにエンコードするかを示す図である。

【図5】意識のあるラットにおけるシステム作用の性能を示す図である。

【図6】麻酔をかけたラットの体積摂動下での実験結果を示す図である。

【図7】ｓＢＡＴの構成を示す図である。

【図8】体積変化に応じてＡＰおよびＬＶＥＤＰを抑制するｓＢＡＴを示す図である。

【図9】ＡＨＦの血行動態を瞬時に改善するｓＢＡＴを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0015】

［第１実施形態］
以下、図面を参照し、本開示の実施形態について説明する。まず、図１を参照し、第１実施形態の血圧制御装置が適用されたシステムの構成について説明する。

【0016】

図１は、自律閉ループ神経調節システム１の概略図である。システム１は、血圧感知要素と、血圧（ＢＰ）を周波数変調パルス列にエンコードするコントローラ要素と、圧受容器求心性神経を刺激する神経刺激要素と、刺激電流を駆動して圧受容器求心性神経を活性化する神経電極要素との４つの主要要素によって構成される。
図１に示す例では、血圧感知要素が、検出部１１として機能する。検出部１１は、血圧センサ１１Ａを備えている。血圧センサは、被験者の血圧を検出する。血圧センサによって検出された血圧は、生体情報として機能する。
他の例では、検出部１１が、血管ひずみ、瞬間流量、および／または脈波速度等の血圧代替変数を検出する他のセンサ（図示せず）を備えていてもよい。血圧代替変数は生体情報として機能する。

【0017】

図１に示す例では、コントローラ要素および神経刺激要素が、血圧制御装置１０として機能する。
図２は、血圧制御装置１０を概略的に示す図である。血圧制御装置１０は、取得部１０Ａと、生成部１０Ｂと、供給部１０Ｃとを備えている。取得部１０Ａは、血圧センサ１１Ａによって検出された血圧を示す生体情報を取得する。生成部１０Ｂは、取得部１０Ａによって取得された生体情報に基づいて、周波数変調パルス列を生成する。
生成部１０Ｂは、刺激周波数算出部１０Ｂ１と、ゲイン調整部１０Ｂ２と、基準圧力調整部１０Ｂ３と、初期値設定部１０Ｂ４とを備えている。刺激周波数算出部１０Ｂ１は、ゲインと、基準圧力と、生体情報が示す血圧とに基づいて、周波数変調パルス列の刺激周波数を算出する。詳細には、刺激周波数算出部１０Ｂ１は、基準圧力と血圧との差にゲインを乗じて刺激周波数を算出する。

【0018】

ゲイン調整部１０Ｂ２は、ゲインの値を調整する。基準圧力調整部１０Ｂ３は、基準圧力の値を調整する。初期値設定部１０Ｂ４は、ゲインの初期値および基準圧力の初期値を設定する。
供給部１０Ｃは、生成部１０Ｂによって生成された周波数変調パルス列に基づいて、被験者に取り付けられた電極１２（図１参照）に電流を供給する。この電流は、被験者の圧受容器求心性神経を刺激する。

【0019】

圧受容器求心性神経の刺激によってＢＰが低下するため、システム１は、自己圧反射システムと並行して作用する閉ループの負のフィードバックシステムを構成する。システム１の並列構成により、システムは、平均ＢＰ（血圧の平均）およびＢＰ変動（血圧の変動）をプログラム可能にする。

【0020】

図３は、動作理論を説明するためのシステム１の機能ブロック図である。この図を参照し、以下の式（１）から、動作血圧を導出することができる。

【0021】

【数1】

【0022】

式（１）において、４つのパラメータは、ゲインＧ、基準圧力Ｐ_ｒ、ベースライン圧力Ｐ_ｏ、および圧力障害Ｐ_ｄである。式（１）の最初の２つの項は、圧力障害Ｐ_ｄに依存しない平均ＢＰを示し、それは、式（２）のようになる。

【0023】

【数2】

【0024】

式（２）において、Ｐ_ｍは、平均ＢＰである。式（２）は、平均ＢＰのＰ_ｍが基準圧力Ｐ_ｒによって主に決定されることを示す。Ｐ_Ｏ＝１４０およびＰ_ｒ＝１００ｍｍＨｇ等のベースライン圧力Ｐ_Ｏおよび基準圧力Ｐ_ｒの実際値の場合、ゲインＧが０．５～２に実際に変化すると、基準圧力Ｐ_ｒが変化しない限り、平均ＢＰのＰ_ｍは、１０ｍｍＨｇだけ変化する。
式（１）の最終項は、ゲインＧの増加が、圧力障害Ｐ_ｄのＢＰへの影響を双曲線的に減衰させることを示す。ゲインＧ＝１の場合、圧力障害Ｐ_ｄのＢＰへの影響は、その本来の大きさの１／２に減少する。
このようなシステム構成で、基準圧力Ｐ_ｒおよびゲインＧを調整することにより、平均ＢＰおよびＢＰ変動の両方の制御をプログラム可能にすることができる。

【0025】

図４は、コントローラにおいて、測定されたＢＰが周波数変調パルス列としてエンコードされ、圧受容器求心性神経を刺激し、プログラム可能な平均ＢＰおよびＢＰ変動の特性を有する閉じたフィードバック神経調節を確立する方法を示す。本発明者の研究では、再設定可能な積分器は、ＢＰを周波数変調パルス列に変換するために予め規定された閾値とともに使用された。基準圧力Ｐ_ｒを超える２００Ｈｚのサンプリングレートでデジタル化されたＢＰは、積分が予め規定された閾値Ｐ_ｔに達するまでに瞬時に積算される。積分が閾値Ｐ_ｔに達すると、コントローラは、パルスを発生し、積分器を再設定し、新たな積分を開始する。したがって、基準圧力Ｐ_ｒに到達するために必要な時間Ｔは、高いＢＰでは短く、低いＢＰでは長くなり、再設定パルス周波数（１／Ｔ）はＢＰに比例する。この直接周波数変調メカニズムにより、エンコーダはＢＰに比例する周波数変調パルス列を生成する。ゲインＧは、予め規定された閾値Ｐ_ｔを変えることによって、容易に変更され得る。このアルゴリズムは、ＢＰ統合に基づいているため、その実現および実装を簡潔にし、それによってＢＰ内の混入されるノイズに影響されない。言うまでもなく、このコントローラは、物理的にも論理的にも実現可能である。

【0026】

上述したように、刺激周波数算出部１０Ｂ１（図２参照）は、基準圧力Ｐ_ｒと血圧センサ１１Ａ（図１参照）によって検出されたＢＰとの差にゲインＧを乗じて刺激周波数を算出する。ゲイン調整部１０Ｂ２（図２参照）は、例えば、ゲインＧの値を０．５～３に調整する。基準圧力調整部１０Ｂ３（図２参照）は、基準圧力Ｐ_ｒの値を、例えば、４０ｍｍＨｇ～８０ｍｍＨｇに調整する。すなわち、血圧センサ１１Ａによって検出されたＢＰが基準圧力Ｐ_ｒよりも高くなるにつれて、刺激周波数が増加する。一方、特許文献１では、血圧センサによって検出された血圧が１００ｍｍＨｇ等の所定基準圧力よりも低くなると、刺激周波数が増加する。
第１実施形態の血圧制御装置１０では、ゲイン調整部１０Ｂ２は、生体情報が示す血圧の変動に基づいて、ゲインＧの値を調整する。詳細には、ゲイン調整部１０Ｂ２は、血圧の変動が所定値よりも大きいときに、ゲインＧの値を増加させる。したがって、第１実施形態の血圧制御装置１０では、血圧の変動を適切に制御することができる。

【0027】

ＢＰと、ゲインＧと、閾値Ｐ_ｔとの定量的関係は、次の通りである。本発明者らの以前の研究に基づき、０．２ミリ秒の持続時間で刺激パルスを使用した。圧反射による刺激周波数ＦおよびＢＰ降下ＢＰ_ｏｕｔ関係の線形スロープは、以下の式（３）のように、ＢＰ降下変換係数Ｃ_ｆｐに刺激周波数を与える。

【0028】

【数3】

【0029】

本発明者らの以前の研究に基づき、ボルト単位の刺激パルスの振幅は、１０Ｈｚの刺激周波数で３０ｍｍＨｇのＢＰ降下を達成するように決定される。これにより、以下の式（４）のように、ＢＰ降下変換係数Ｃ_ｆｐが得られる。

【0030】

【数4】

【0031】

本発明者らは、ＢＰから神経刺激周波数への変換係数Ｃ_ｐｆを定義し、これは、ＢＰ（ＢＰ_ｉｎ）に応じて刺激周波数Ｆを線形的に関連付け、圧受容器形質転換を以下の式（５）のように表す。

【0032】

【数5】

【0033】

式（３）のＦを式（５）に代入すると、以下の式（６）が得られる。

【0034】

【数6】

【0035】

したがって、圧反射全体ループゲインＧは、以下の式（７）で与えられる。

【0036】

【数7】

【0037】

したがって、本発明者らは、以下の式（８）のように、変換係数Ｃ_ｐｆを変更することにより、与えられたＢＰ降下変換係数Ｃ_ｆｐ＝３に対するゲインＧを調整することができる。

【0038】

【数8】

【0039】

本発明者らは、上述したように、ＢＰを刺激周波数に変換するアルゴリズムを使用することによって、全体ループゲインＧおよびそれによって得られる変換係数Ｃ_ｐｆを定義する方法を例示する。予め規定された閾値Ｐ_ｔ（ｍｍＨｇ・秒）に達するために求めた時間Ｔは、２つの係数であるＢＰおよび予め規定された閾値Ｐ_ｔに依存する。簡単にするために、積分中にはＢＰが一定であると仮定する。よって、時間Ｔは、以下の式（９）のようになる。

【0040】

【数9】

【0041】

刺激周波数Ｆは時間Ｔの逆数であるため、刺激周波数Ｆは、以下の式（１０）として与えられる。

【0042】

【数10】

【0043】

したがって、刺激周波数ＦはＢＰに比例する。変換係数Ｃ_ｐｆは、以下の式（１１）のようになる。

【0044】

【数11】

【0045】

式（８）の変換係数Ｃ_ｐｆを式（１１）に代入すると、以下の式（１２）が得られる。

【0046】

【数12】

【0047】

したがって、ゲインＧは、予め規定された閾値Ｐ_ｔを調整することにより、所望する値に調整することができる。
この公式化の一般性は、積分中にＢＰが変化した場合でも保持される。この場合、時間Ｔは、予め規定された閾値Ｐ_ｔに達するためにＢＰの積分に必要な時間になる。
本発明者らの実験において、ゲインＧの値は、０．５～３の範囲にあり、これは、１～６の予め規定された閾値Ｐ_ｔの値に対応する。

【0048】

式（７）において、ゲインＧは、変換係数Ｃ_ｐｆおよびＢＰ降下変換係数Ｃ_ｆｐの積である。実際の生理学的システムにおいて、ＢＰ降下変換係数Ｃ_ｆｐは、生理学的に周波数に依存するため、ゲインＧも以下の式（１３）のように周波数に依存する。

【0049】

【数13】

【0050】

式（１３）において、変換係数Ｃ_ｐｆは、周波数に依存しないスカラーである。上述したように、変換係数Ｃ_ｐｆは、ゲインＧに変更される。変換係数Ｃ_ｐｆは、スカラーであるため、ゲインＧ（ｆ）の周波数特性に影響しない。変換係数Ｃ_ｐｆも、以下の式（１４）のように周波数に依存する。

【0051】

【数14】

【0052】

式（１４）は、圧反射全体ループＧ（ｆ）の周波数特性が、変換係数Ｃ_ｐｆ（ｆ）を変更することによって変調され得ることを示す。これは、ＢＰ変動が、変換係数Ｃ_ｐｆ（ｆ）で定義される選択的周波数により抑制され得ることを意味する。例えば、全体圧反射ループのコーナー周波数が０．０５Ｈｚ（通常の２倍）になるように変換係数Ｃ_ｐｆ（ｆ）がプログラムされている場合、ＢＰへの影響は、起立性低血圧等の圧力障害からの迅速な回復に現れる。すなわち、平均ＢＰは抑制されるが、起立性ストレスからの血圧回復は加速化される。このようなプログラム可能な動的応答は、これまでにいずれの降圧剤も達成できていないシステムの非常にユニークな特徴である。

【0053】

システムは、周波数変調パルス列生成の代替アルゴリズムを動作させることができる。これは、電圧制御発振器を使用する。以前の生理学的研究において、圧反射圧調節の優位コーナー周波数は、様々な動物種（ラット、猫、ウサギ、犬）で０．０１～０．０３Ｈｚの範囲であることが示されていた。コーナー周波数は、様々な動物種にわたって比較的一定であるため、本発明者らは、ヒトの優位コーナー周波数もこの周波数範囲に存在すると仮定した。この場合、高速直接周波数変調パルス列に比例するＢＰを生成する最初のアルゴリズムとは異なり、周波数変調エンコーダは、パルス周波数を瞬時に更新する必要はない。本発明者らは、瞬時ＢＰをローパスフィルタリングし、それを１．０Ｈｚでデシメーションした。デシメーションされたＢＰは、電圧制御発振器を駆動し、ＢＰに比例する周波数変調パルス列を生成する。発振周波数は秒ごとに更新される。

【0054】

平均ＢＰおよびＢＰ変動を制御するために、本発明者らが基準圧力Ｐ_ｒおよびゲインＧをどのように調整するかは、以下の通りである。神経調節なしのＢＰ、すなわち、ベースラインＢＰがベースライン圧力Ｐ_ｏであると仮定する。本発明者らは、平均ＢＰを予め規定されたＢＰレベルＰ_ｍに低減しようとした。本発明者らはまた、ＢＰ変動を圧力障害Ｐ_ｄの１／αに低減しようとした。式（１）の最終項から、ゲインＧを以下の式（１５）のように調整する必要がある。

【0055】

【数15】

【0056】

ゲインＧが調整されると、基準圧力Ｐ_ｒは、ベースライン圧力Ｐ_ＯをＢＰの所望の値に減少される必要があり、平均ＢＰＰ_ｍは、式（２）を以下の式（１６）として再調整することによって推定され得る。

【0057】

【数16】

【0058】

ゲインＧおよび基準圧力Ｐ_ｒを決定する実施形態を例示する。本発明者らは、ＢＰ変動を圧力障害Ｐ_ｄの１／２に低減しようとした。式（１５）から、本発明者らは、α＝２である場合、ゲインＧ＝１であることを見出した。制御されていないＢＰの場合、ベースライン圧力Ｐ_ｏは、１４０ｍｍＨｇであり、予め規定された動作ＢＰの場合、平均ＢＰＰ_ｍが１００ｍｍＨｇであり、これらの値を式（１６）に代入すると、直ちに基準圧力Ｐ_ｒ＝６０ｍｍＨｇが得られる。本発明者らは、平均ＢＰおよびＢＰ変動を独立して制御するこのアルゴリズムが動物実験で機能することを確認した。

【0059】

基準圧力Ｐ_ｒを変更することによる平均ＢＰＰ_ｍのプログラム可能性は、ＢＰを制御する装置に特別な自由を与える。ゲインＧの増加により、ＢＰ変動が確実に減少する。しかし、本発明者らがそのような機能を失った患者に生理学的な２４時間周期の血圧変化を生成しようとする場合、本発明者らは、所望の２４時間周期のリズムを有するように基準圧力Ｐ_ｒをプログラムすることによって、このリズムを生成することができる。新しいＢＰリズムを生成する可能性は、本発明の非常にユニークな側面である。

【0060】

本願において、本発明者らは、瞬時動脈圧を知るために動脈内圧センサを使用した。しかし、様々な方法で推定された動脈ひずみ、脈波速度、動脈血流等、任意の圧力検知メカニズムとその代替を使用することができる。

【0061】

上述したように、第１実施形態の血圧制御装置１０では、生成部１０Ｂは、自己圧反射システムと並行して作用する閉ループの負のフィードバックシステムに基づいて、周波数変調パルス列を生成し、自己圧反射機能を増強する。
また、第１実施形態の血圧制御装置１０では、生成部１０Ｂは、生体情報に基づいて、周波数変調パルス列を生成することによって、平均ＢＰの制御とＢＰ変動の減衰とを独立して実行する。
詳細には、第１実施形態の血圧制御装置１０では、初期値設定部１０Ｂ４は、被験者における治療要件または生理学的血圧変化に基づいて、基準圧力の初期値を設定する。

【0062】

第１実施形態の血圧制御装置１０が適用された例では、生成部１０Ｂは、生体情報が示す瞬時血圧に基づいて、周波数変調パルス列を生成する。詳細には、生成部１０Ｂは、生理学的システムの制限された圧反射速度を利用することにより、生体情報が示す瞬時血圧に基づいて、周波数変調パルス列を生成する。

【0063】

第１実施形態の血圧制御装置１０が適用される例では、ゲイン調整部１０Ｂ２によって調整されるゲインＧは、生理学的周波数に依存する。詳細には、ゲイン調整部１０Ｂ２によって調整されるゲインＧは、周波数に応じて血圧および血圧変動を周波数依存的に抑制する。

【0064】

第１実施形態の血圧制御装置１０が適用される例では、ゲインＧは、被験者に応じて校正される。詳細には、初期値設定部１０Ｂ４によって設定されたゲインＧの初期値は、被験者に応じて校正される。

【0065】

上述したように、第１実施形態の血圧制御装置１０では、ゲイン調整部１０Ｂ２は、ゲインＧの値を調整する。詳細には、ゲインＧは、平均ＢＰおよびＢＰ変動をプログラム可能にするように定量的に調整される。すなわち、第１実施形態の血圧制御装置１０は、平均ＢＰおよびＢＰ変動を独立して制御するシステム１（図１参照）に適用される。

【0066】

図５は、意識のあるラットにおけるシステム作用の性能を示す。図５において、ｃＢＡＴは、継続的な刺激を伴う圧反射活性化療法を示し、ｓＢＡＴは刺激の閉ループ調節を伴う圧反射活性化療法を示す。このように、開発された閉ループ圧受容器神経調節システム（ｓＢＡＴ）は、平均ＢＰおよびＢＰ変動を著しく減少させる。一方、一定周波数（ｓＢＡＴの平均周波数）での開ループ圧受容器神経刺激（一定周波数刺激、ｃＢＡＴ）は、ＢＰを下げることができるが、ＢＰ変動を減衰させることはできない。

【0067】

図６は、麻酔をかけたラットの体積摂動下での実験結果を示す。図６において、ＨＲは心拍数を示し、ＬＶＥＤＰは左心室拡張末期容積を示し、ＳＮＡは交感神経活動を示す。図６に示すように、開発したシステム（ｓＢＡＴ）は、ＢＰおよびＢＰ変動を著しく減少させる。一方、ｃＢＡＴは、ＢＰ変動を減衰させることはできない。ｓＢＡＴおよびｃＢＡＴの両方とも、平均ＳＮＡを抑制した。しかし、ＳＮＡ変動は、ｃＢＡＴよりもｓＢＡＴの方がはるかに大きく、これは、ＳＮＡがＢＰの外因性変化と釣り合いをとることを示す。

【0068】

［第２実施形態］
以下、第２実施形態の血圧制御装置１０について説明する。第２実施形態の血圧制御装置１０は、後述する点を除き、第１実施形態の血圧制御装置１０と同様の構成を有する。したがって、第２実施形態の血圧制御装置１０によれば、後述する点を除き、第１実施形態の血圧制御装置１０と同様の効果を奏することができる。

【0069】

上述したように、第１実施形態の血圧制御装置１０は、平均ＢＰおよびＢＰ変動を独立して制御するシステム１（図１参照）に適用される。第２実施形態の血圧制御装置１０は、容積耐性を改善し、急性心不全における肺うっ血を解消するシステムに適用される。

【0070】

ＡＨＦはＳＮＡを過度に活性化し、ストレス容量を著しく増加させ、それによって左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）を増加させ、高血圧および肺水腫をよく引き起こす。したがって、交感神経を抑制する介入は、この病態生理学に対する合理的な治療選択肢である。しかし、そのような難治性低血圧を引き起こさない介入は、確立されていないままである。本発明者らは、動脈圧（ＡＰ）の変化に応じて頸動脈洞（圧受容器）神経を刺激する閉ループ神経調節（ｓＢＡＴ）を開発した。ｓＢＡＴは、ＡＰを刺激に変換し、ＳＮＡを変更することでＡＰを目的レベルに制御する。
本発明者らは、ＡＨＦのラットモデルにおいて、ｓＢＡＴが難治性低血圧を誘発することなくＬＶＥＤＰを抑制するかどうかを調べた。

【0071】

６匹のスプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ）ラットにおいて、本発明者らは、冠状動脈を結紮することによってＡＨＦを発病させた。本発明者らは、両側頸動脈分岐部に電極を取り付けた。ｓＢＡＴは、圧力センサと、調節器と、神経刺激器とから構成されている（図７参照）。容積耐性研究において、本発明者らは、献血で得た血液（０～１０ｍｌ／ｋｇ）を段階的に注入し、ｓＢＡＴの有無にかかわらず、ＡＰおよびＬＶＥＤＰの変化を観察した。治療研究において、本発明者らは、１０ｍｌ／ｋｇの容量を注入し、ＬＶＥＤＰを上昇させることによってＡＨＦを悪化させた。本発明者らは、ｓＢＡＴの前（ベースライン）および後の主要な血液動態反応を比較した。
容積耐性の研究において、ｓＢＡＴは、容積耐性が著しく改善したことを示すＡＰおよびＬＶＥＤＰ（図８参照）の変化をほぼ半分（ｐ＜０．０５）にした。治療研究において、ｓＢＡＴは、過度の低血圧を引き起こすことなく、瞬時かつ著しくＬＶＥＤＰ（ベースライン：２０．５±５．１、ｓＢＡＴ１０．８±４．８ｍｍＨｇ、ｐ＜０．０５）およびＡＰ（ベースライン：１６５．３±１４．０、ｓＢＡＴ１１９．７±８．８ｍｍＨｇ、ｐ＜０．０５）を抑制した。ＬＶＥＤＰの上昇時間（最大定常状態値の８０％）は、非常に短かった（５．２±１．２秒、図９参照）。
ｓＢＡＴは、容積耐性を著しく改善し、ＡＨＦモデルラットの肺うっ血を瞬時に解消する。ｓＢＡＴは、ＡＨＦの新しい治療戦略として用いられてもよい。

【0072】

本発明者らは、生理学的機能を再構築するだけでなく、自己圧反射機能よりも優れた性能を発揮させるために、ｓＢＡＴを開発した。
ＡＨＦは、ＳＮＡを増加させ、それが前後負荷を増加させ、生命を脅かす肺水腫を伴う高血圧を引き起こすことがよくある。よって、交感神経の負荷を減少することは、合理的な治療選択肢である。
圧反射障害は、容積耐性を低下させ、肺うっ血のリスクを高める。
本発明者らは、圧反射障害を伴うＡＨＦにおいて、ｓＢＡＴがＳＮＡを抑制し、肺うっ血を解消すると仮定した。

【0073】

ｓＢＡＴがＳＮＡを抑制し、圧反射障害を有するＡＨＦラットの肺うっ血を解消するか否かを調べる。

【0074】

動物：スプラーグドーリーラット（ＢＷ ３７０－４０２ｇ、Ｎ＝８）
麻酔：ウレタン及びα－クロラロースの混合物
ＬＶ機能障害：ＬＡＤ結紮

【0075】

本発明者らは、６分間に１０ｍＬ／ｋｇまで段階的に生理食塩水を注入し、ＡＰ、ＬＶＥＤＰ、ＳＮＡを測定し、それらをｓＢＡＴと対照群との間で比較した。
本発明者らは、急速容量注入（１０ｍＬ／ｋｇ）することでＡＨＦを誘発し、血行動態に対するｓＢＡＴの影響を評価した。

【0076】

ｓＢＡＴは、ＡＰを目標圧力（１２０ｍｍＨｇ）に調節した。
ｓＢＡＴは、ＬＶＥＤＰを８．１±２．９ｍｍＨｇだけ著しくかつ瞬時に減少させた。静定時間（最大反応の８０％）は、非常に短かった（５．２±１．２秒）。

【0077】

高血圧に伴う肺水腫を表す臨床シナリオ（ＣＳ）１のＡＨＦは、ｓＢＡＴの良い兆候である可能性がある。
ＳＮＡおよびＡＰをサーボ制御することができる技術の開発は、ＡＨＦの管理に大変革をもたらす。
ｓＢＡＴは、容積耐性を著しく改善し、ＡＨＦモデルラットの肺うっ血を瞬時に（５秒以内に）解消する。ｓＢＡＴは、交感神経への負荷を減少することで、ＡＨＦの新規治療戦略として用いられてもよい。

【0078】

本明細書に開示される実施形態に関して説明される様々な例示的な論理ブロック、モジュール、およびアルゴリズム動作は、電子的なハードウェア、コンピュータソフトウェア、またはこれらの組み合わせとして実装され得る。ハードウェアおよびソフトウェアのこの互換性を明確に説明するために、様々な例示的な要素、ブロック、モジュール、および動作を、それらの一般的な機能の観点から前述した。このような機能が、ハードウェアとして実装されるか、またはソフトウェアとして実装されるかは、システム全体に与えられた特定な適用および設計上の制約によって異なる。当業者は、特定な適用ごとに様々な方法で説明された機能を実装することができるが、そのような実装の決定は、特許請求の範囲から逸脱しないと解釈されるべきである。

【0079】

本明細書に開示される態様に関して説明される様々な例示的な論理、論理ブロック、およびモジュールを実装するために使用されるハードウェアは、汎用プロセッサ、デジタル信号プロセッサ（ｄｉｇｉｔａｌ ｓｉｇｎａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ（ＤＳＰ））、特定用途向け集積回路（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｃｉｒｃｕｉｔ（ＡＳＩＣ））、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ｆｉｅｌｄ ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ ｇａｔｅ ａｒｒａｙ（ＦＰＧＡ））若しくは他のプログラマブル論理デバイス、ディスクリートゲート若しくはトランジスタロジック、ディスクリートハードウェア要素、または本明細書に記載の機能を実行するように設計された任意の組み合わせを用いて実装または実行され得る。汎用プロセッサは、マイクロプロセッサであってもよいが、代替として、プロセッサは、任意の従来のプロセッサ、コントローラ、マイクロコントローラ、または状態機械であってもよい。プロセッサはまた、受信機スマートオブジェクト（ｒｅｃｅｉｖｅｒ ｓｍａｒｔ ｏｂｊｅｃｔ）の組み合わせ、例えば、ＤＳＰとマイクロプロセッサの組み合わせ、２つ以上のマイクロプロセッサ、ＤＳＰコアと連結した１つ以上のマイクロプロセッサ、または任意の他のそのような構成として実装されてもよい。あるいは、いくつかの動作または方法は、所与の機能に特有である電気回路によって行われてもよい。

【0080】

開示された実施形態の前述の説明は、いかなる当業者であっても、特許請求の範囲を製造または使用することを可能にするように提供される。これらの実施形態に対する様々な修正は、技術分野の当業者にとって容易に分かるものであり、本明細書で定義される一般原理は、特許請求の範囲から逸脱することなく、他の実施形態に適用することができる。したがって、本開示は、本明細書に示された実施形態に限定されるように意図されるものでなく、以下の特許請求の範囲および本明細書に開示された原理および新規な特徴と一致する最も広い範囲を与えられるべきである。

【符号の説明】

【0081】

１ システム
１０ 血圧制御装置
１０Ａ 取得部
１０Ｂ 生成部
１０Ｂ１ 刺激周波数算出部
１０Ｂ２ ゲイン調整部
１０Ｂ３ 基準圧力調整部
１０Ｂ４ 初期値設定部
１０Ｃ 供給部
１１ 検出部
１１Ａ 血圧センサ
１２ 電極

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】