特許 7414525 クロファラビンのプロドラッグ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-01-05

(45)【発行日】2024-01-16

(54)【発明の名称】クロファラビンのプロドラッグ

(51)【国際特許分類】

   C07H 19/16 20060101AFI20240109BHJP

   A61K 31/7076 20060101ALI20240109BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240109BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240109BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240109BHJP

【ＦＩ】

C07H19/16 CSP

A61K31/7076

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 105

【請求項の数】 13

(21)【出願番号】P 2019544805

(86)(22)【出願日】2017-11-01

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2019-11-21

(86)【国際出願番号】 US2017059420

(87)【国際公開番号】W WO2018085307

(87)【国際公開日】2018-05-11

【審査請求日】2020-09-01

【審判番号】

【審判請求日】2022-04-27

(31)【優先権主張番号】62/417,081

(32)【優先日】2016-11-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】519161481

【氏名又は名称】ウー，ローレンス，アイ．

(74)【代理人】

【識別番号】110001139

【氏名又は名称】ＳＫ弁理士法人

(74)【代理人】

【識別番号】100130328

【弁理士】

【氏名又は名称】奥野 彰彦

(74)【代理人】

【識別番号】100130672

【弁理士】

【氏名又は名称】伊藤 寛之

(72)【発明者】

【氏名】ウー，ローレンス，アイ．

【合議体】

【審判長】井上 典之

【審判官】関 美祝

【審判官】野田 定文

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１２／１４２４１１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２００７／０１６７３５３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７８年，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．１２，ｐ．１２１８－１２２１

【文献】 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７９年，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．３，ｐ．２７３－２７９

【文献】 Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１５年，Ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．６，ｐ．２３２５－２３３５

【文献】 Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９年，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．３，ｐ．７９２－７９６

【文献】 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００２年０１月，Ｖｏｌ．９１，Ｎｏ．１，ｐ．１７１－１７９

【文献】 Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，１９９９年，Ｖｏｌ．１４２０，Ｎｏ．１－２，ｐ．１５３－１６７

【文献】 Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００５年９月，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．９，ｐ．１５１０－１５１８

【文献】 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１６年，Ｖｏｌ．５７，ｐ．２９３５－２９３８

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

C07H 19/16

A61K 31/7076

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式Ｉ：

【化1】

（式中、Ｒ^１はＨ又は－Ｃ（＝Ｏ) －Ｏ－Ｒ^３であり、及びＲ^２はＨ又は－Ｃ（＝Ｏ) －Ｏ－Ｒ^４であり、ただし、Ｒ^１及びＲ^２は同時にＨではなく、並びに、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立的にアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される）で表される、化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

Ｒ^１が－Ｃ（＝Ｏ) －Ｏ－Ｒ^３である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

Ｒ^２がＨである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

Ｒ^３が、アルキル及びアリールアルキルからなる群から選択される一つである、請求項１～３のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物であって、

【化2】

式中、Ｒ^１はＨ又は－Ｃ（＝Ｏ) －Ｏ－Ｒ^３であり、及びＲ^２はＨ又は－Ｃ（＝Ｏ) －Ｏ－Ｒ^４であり、ただし、Ｒ^１及びＲ^２は同時にＨではなく、並びに、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立的にアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される、医薬組成物。

【請求項6】

Ｒ^１が－Ｃ（＝Ｏ) －Ｏ－Ｒ^３である、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

Ｒ^２がＨである、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

Ｒ^３が、アルキル及びアリールアルキルからなる群から選択される一つである、請求項５～７のいずれか一つに記載の医薬組成物。

【請求項9】

癌を治療するための医薬組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。

【請求項10】

さらに、抗癌剤を含む、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記抗癌剤が、従来の化学療法剤、標的治療剤、放射線治療剤、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記抗癌剤が、シタラビン、デシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、アザシチジン、カペシタビン、ソラフェニブ、スニチニブ、イダルビシン、ダウノルビシン、ブスルファン、エトポシド、ミトキサントロン、シクロホスファミド、チオペタ、ベンダムスチン、メルファラン、ビンクリスチン、ビノレルビン、エンチノスタット、デキサメタゾン、メトトレキサート、レナリドマイド、トポテカン、テムシロリムス、リツキシマブ、アレムツズマブ、フィルグラスチム、エプラツズマブ、及びサイモグロブリンからなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記癌が、白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群、乳癌、及び膵臓癌からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１６年１１月３日に出願された米国仮出願第６２／４１７，０８１号の利益を主張するものであり、法律によって許容される範囲でその全体が参照によりここに援用される。

【背景技術】

【0002】

クロファラビンは、代謝拮抗薬であるプリンヌクレオシドである。クロファラビンは、プリンとリボース環との両方にホロゲン化された構造を有するので、この分子は２つの重要な時点でＤＮＡの合成を阻害することが知られている：ＤＮＡポリメラーゼＩ及びＲＮＡレダクターゼ。

【0003】

この薬は、通常、少なくとも２回の前治療後に、再発性又は難治性の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）に罹患した１～２１歳の小児患者の治療のために、静脈内注入によって投与される。

【0004】

Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙの米国特許第５，６６１，１３６号は、癌性細胞株に対して毒性である特定の２’－フルオロ－２－置換プリンヌクレオチドを開示している。

【0005】

Ｍｕｅｌｌｅｒらの米国特許公開第２０１０／０２４９０５５号は、クロファラビンの特定のリン脂質エステル、及び腫瘍の治療におけるそのような脂質エステルの使用を開示している。

【0006】

米国特許第７，７７２，２０６号は、自己免疫疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者へのクロルアラビンの投与を含む方法を開示している。この発明は、さらに、自己免疫疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者へのクロファラビンと追加の治療薬との投与を含む方法に関する。

【0007】

一般に、プロドラッグは、投与後に、代謝されて薬学的に活性な薬物になる薬物又は化合物である。プロドラッグは、化学的又は生理学的なプロセス（例えば、生理学的なｐＨに到達すること、又は酵素作用によって、生物学的に活性な化合物に変換すること）を介して、インビボで生物学的に活性な化合物を放出する。プロドラッグ自体は、所望の生物学的活性を欠いているか、又は持っている可能性がある。多くの場合に、プロドラッグは副作用を減らし、及び薬物自体よりも優れた薬物動態学的パラメータを有する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本技術分野においては、クロファラビンのプロドラッグへのニーズがある。本発明は、これら及び他のニーズを満たす。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明は、薬物動態学的パラメータを改善するために、クロファラビンのプロドラッグを提供する。このように、一つの実施形態では、本発明は、式Ｉで表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する：

【化1】

式中、Ｒ^１はＨ又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ－Ｒ^３であり、及びＲ^２はＨ又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ－Ｒ^４であり、Ｘ及びＹは、それぞれ独立的にＯ、ＣＨ_２又はＣＨ（ＮＨ_２）である。ただし、Ｒ^１及びＲ^２は同時にＨではない。
並びに、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立的にアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、及び置換ヘテロアルキルからなる群から選択される。

【0010】

他の実施形態では、本発明は、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する：

【化2】

式中、Ｒ^１はＨ又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ－Ｒ^３であり、及びＲ^２はＨ又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ－Ｒ^４であり、Ｘ及びＹは、それぞれ独立的にＯ、ＣＨ_２又はＣＨ（ＮＨ_２）である。ただし、Ｒ^１及びＲ^２は同時にＨではない。
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立的にアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、及び置換ヘテロアルキルからなる群から選択される。

【0011】

また、他の実施形態では、本発明は、癌を治療するための方法を提供し、方法には、癌を治療するために、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を、有効量で対象に投与することを含む：

【化3】

式中、Ｒ^１はＨ又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ－Ｒ^３であり、及びＲ^２はＨ又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ－Ｒ^４であり、Ｘ及びＹは、それぞれ独立的にＯ、ＣＨ_２又はＣＨ（ＮＨ_２）である。ただし、Ｒ^１及びＲ^２は同時にＨではない。
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立的にアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、及び置換ヘテロアルキルからなる群から選択される。

【0012】

これら及びその他の態様、目的及び実施形態は、下記添付されている詳しい説明及び図面を参照すると、より明らかになる。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】本開示の一実施形態による、３７℃で行われたインビトロ代謝変換アッセイの結果を示す折れ線グラフである。

【発明を実施するための形態】

【0014】

Ｉ.定義
本明細書においては、「プロドラッグ」という用語とは、投与後に、化学的または生理学的なプロセス（例えば、プロドラッグが生理的なｐＨに到達すること、又は酵素作用によって生物的に活性な化合物に変換すること）を介して、インビボで生物学的に活性な化合物を放出する前駆体化合物をいう。プロドラッグ自体は、所望の生物学的活性を欠いているか、又は持っている可能性がある。

【0015】

本明細書においては、「塩」という用語は、本発明の化合物の酸塩又は塩基塩をいう。薬学的に許容可能な塩の具体例は、鉱酸塩（塩酸、臭化水素酸、リン酸などを用いて調製されたもの）、有機酸塩（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、マレイン酸などを用いて調製されたもの）、及び、第四級アンモニウム塩（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなどを用いて調製されたもの）である。薬学的に許容可能な塩は無毒であることが理解される。適切な薬学的に許容可能な塩に関するさらなる情報は、参照により本明細書に援用されている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、２０００に見出され得る。

【0016】

酸性化合物の塩は、塩基、すなわちアルカリ及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムイオン）、ならびに、アンモニウムカチオン（例えば、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびトリス－（ヒドロキシメチル）－メチル－アンモニウムイオン）などのカチオン種と共に形成される。塩基性化合物の塩は、鉱酸、有機カルボン酸、有機スルホン酸などと共に形成される塩である。中性型の化合物は、塩を塩基又は酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生され得る。原型（ｐａｒｅｎｔ ｆｏｒｍ）の化合物は、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的性質において様々な塩形態と異なるが、その点以外に、塩は本発明の目的のための原型の化合物と同等である。

【0017】

本明細書においては、「アリール」という用語とは、任意の適切な数の環原子と任意の適切な数の環とを有する芳香族環系をいう。アリール基は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６の環メンバー、ならびに、６～１０、６～１２又は６～１４の環メンバーなどの任意の適切な数の環原子を含むことができる。アリール基は、単環式であってもよく、二環式又は三環式基を形成するように縮合されてもよく、あるいは、結合によってビアリール基を形成するように連結されてもよい。代表的なアリール基は、フェニル、ナフチル及びビフェニルを含む。他のアリール基は、メチレン連結基を有するベンジルを含む。いくつかのアリール基は、６～１２の環メンバーを有し、例えば、フェニル、ナフチル又はビフェニルである。他のアリール基は、６～１０の環メンバーを有し、例えば、フェニル又はナフチルである。いくつかのアリール基は、６の環メンバーを有し、例えばフェニルである。「置換アリール」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。

【0018】

アリール基は、ヘテロアリール基をも含む。「ヘテロアリール」とは、５～１６の環原子を含有する、単環式、あるいは縮合された二環式又は三環式芳香環集合体をいい、ここで、１～５の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳなどのヘテロ原子である。付加ヘテロ原子も有用であり、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ及びＰが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロ原子は、基などにおいて酸化されてもよく、基は、－Ｓ（Ｏ）－及び－Ｓ（Ｏ）_２－を含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、３～６、４～６、５～６、３～８、４～８、５～８、６～８、３～９、３～１０、３～１１、又は３～１２の環メンバーなどの任意の数の環原子を含むことができる。ヘテロアリール基には、１、２、３、４、又は５、あるいは１～２、１～３、１～４、１～５、２～３、２～４、２～５、３～４、又は３～５などの任意の適切な数のヘテロ原子を含むことができる。ヘテロアリール基は、５から８までの環メンバーと１から４までのヘテロ原子、又は、５から８までの環メンバーと１から３までのヘテロ原子、又は、５乃至６環メンバーと１から４までのヘテロ原子、又は、５から６までの環メンバーと１から３までのヘテロ原子を有することができる。ヘテロアリール基は、ピロリル、ピリジル（２－、３－、及び４－異性体）、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル（１，２，３－、１，２，４－及び１，３，５－異性体）、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルなどの基を含むことができる。ヘテロアリール基は、フェニル環などの芳香環系に縮合されることにより、インドリル及びイソインドリルなどのベンゾピロール、キノリニル及びイソキノリニルなどのベンゾピリジン、ベンゾピラジニル（キノキサリン）、ベンゾピリミジニル（キナゾリン）、フタラジニル及びシンノリニルなどのベンゾピリダジン、ベンゾチオフェニル、及びベンゾフラニルを含むメンバーを形成することもできるが、それらに限定されない。他のヘテロアリール基は、ビピリジルなどの結合によって結合したヘテロアリール環を含む。「置換ヘテロアリール」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換されてもよい。

【0019】

本明細書においては、「アルキル」という用語は、１から約１０までの炭素原子を有する直線又は分岐の飽和脂肪族基をいう。アルキルは、Ｃ_ｌ～２、Ｃ_ｌ～３、Ｃ_ｌ～４、Ｃ_ｌ～５、Ｃ_ｌ～６、Ｃ_ｌ～７、Ｃ_ｌ～８、Ｃ_ｌ～９、Ｃ_ｌ～１０、Ｃ_２～３、Ｃ_２～４、Ｃ_２～５、Ｃ_２～６、Ｃ_３～４、Ｃ_３～５、Ｃ_３～６、Ｃ_４～５、Ｃ_４～６、及びＣ_５～６などの任意の数の炭素原子を含むことができる。例えば、Ｃ_１～６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどを含むが、それらに限定されない。アルキルは、２０までの炭素原子を有するアルキル基をいうこともでき、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含むが、それらに限定されない。「置換アルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換されてもよい。

【0020】

本明細書においては、「アルケニル」という用語は、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素－炭素二重結合とを有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素をいう。アルケニルは、Ｃ_２、Ｃ_２～３、Ｃ_２～４、Ｃ_２～５、Ｃ_２～６、Ｃ_２～７、Ｃ_２～８、Ｃ_２～９、Ｃ_２～１０、Ｃ_３、Ｃ_３～４、Ｃ_３～５、Ｃ_３～６、Ｃ_４、Ｃ_４～５、Ｃ_４～６、Ｃ_５、Ｃ_５～６、及びＣ_６などの任意の数の炭素を含むことができる。アルケニル基は、任意の適切な数の二重結合を有することができ、当該適切な数は、１、２、３、４、５又はそれ以上を含むが、これらに限定されない。アルケニル基の例としては、ビニール（エテニル）、プロペニル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、イソペンテニル、１，３－ペンタジエニル、１，４－ペンタジエニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、１，３－ヘキサジエニル、１，４－ヘキサジエニル、１，５－ヘキサジエニル、２，４－ヘキサジエニル、又は１，３，５－ヘキサトリエニル（ｈｅｘａｔｒｉｅｎｙｌ）を含むが、それらに限定されない。「置換アルケニル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換されることができる。

【0021】

本明細書においては、「アルキニル」という用語は、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素－炭素三重結合とを有する直鎖又は分岐の炭化水素をいう。アルキニルは、Ｃ_２、Ｃ_２～３、Ｃ_２～４、Ｃ_２～５、Ｃ_２～６、Ｃ_２～７、Ｃ_２～８、Ｃ_２～９、Ｃ_２～１０、Ｃ_３、Ｃ_３～４、Ｃ_３～５、Ｃ_３～６、Ｃ_４、Ｃ_４～５、Ｃ_４～６、Ｃ_５、Ｃ_５～６、及びＣ_６などの任意の数の炭素を含むことができる。アルキニル基の例としては、アセチレニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、イソブチニル、ｓｅｃ－ブチニル、ブタジイニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、イソペンチニル、１，３－ペンタジイニル、１，４－ペンタジイニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、１，３－ヘキサジイニル、１，４－ヘキサジイニル、１，５－ヘキサジイニル、２，４－ヘキサジイニル，又は１，３，５－ヘキサトリニルを含むが、それらに限定されない。「置換アルキニル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換されてもよい。

【0022】

本明細書においては、「アリールアルキル」という用語は、アルキル成分とアリール成分とを有する基をいい、ここで、アルキル成分はアリール成分を結合点に結合する。アルキル成分は、アリール成分を結合点に結合するために、アルキル成分が少なくとも２価（すなわち、アルキレン）であることを除いて、上記で定義した通りである。アルキル化合物は、Ｃ_１～６、Ｃ_１～２、Ｃ_１～３、Ｃ_１～４、Ｃ_１～５、Ｃ_１～６、Ｃ_２～３、Ｃ_２～４、Ｃ_２～５、Ｃ_２～６、Ｃ_３～４、Ｃ_３～５、Ｃ_３～６、Ｃ_４～５、Ｃ_４～６、及びＣ_５～６などの任意の数の炭素を含むことができる。アリール化合物は上記で定義した通りである。アリールアルキル基の例としては、ベンジル及びエチル－ベンゼンを含むが、それらに限定されない。「置換アリールアルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される基で置換されることができる。

【0023】

本明細書においては、「シクロヘテロアルキル」という用語は、３～１２の環メンバーと、１～４のＮ、Ｏ及びＳのヘテロ原子とを有する飽和環系をいう。さらなるヘテロ原子も有用であり、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ及びＰを含むが、これらに限定されない。ヘテロ原子は、基などにおいて酸化されてもよく、基は、－Ｓ（Ｏ）－及び－Ｓ（Ｏ）_２－を含むが、これらに限定されない。シクロヘテロアルキル基は、３～６、４～６、５～６、３～８、４～８、５～８、６～８、３～９、３～１０、３～１１、又は３～１２の環メンバーなどの任意の数の環原子を含むことができる。シクロヘテロアルキル基には、任意の適切な数のヘテロ原子を含むことができ、当該適切な数は、１、２、３、又は４、あるいは１～２、１～３、１～４、２～３、２～４、又は３～４である。シクロヘテロアルキル基は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル（ａｚｅｐａｎｙｌ）、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、キヌクリジニル、ピラゾリジニル（ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イミダゾリジニル、ピペラジニル（１，２－、１，３－、及び１，４－異性体）、オキシラニル（ｏｘｉｒａｎｙｌ）、オキセタニル（ｏｘｅｔａｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、オキサニル（テトラヒドロピラニル）、オキセパニル、チイラニル、チエタニル、オラニル（テトラヒドロチオフェニル）、チアニル（テトラヒドロチオピラニル）、オキサゾリジニル、イソオキサリジニル、チアゾリジニル（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル（ｄｉｔｈｉｏｌａｎｙｌ）、モルホリノ、チオモルホリノ、ジオキサニル、又はジチアニルなどの基を含むことができる。シクロヘテロアルキル基は、芳香族又は非芳香族環系に縮合されることにより、メンバーを形成することもでき、当該メンバーは、インドリニルを含むが、これに限定されない。シクロヘテロアルキル基は、非置換又は置換されたものであることができる。「置換シクロヘテロアルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、及びオキソから選択される１つ以上の基で置換されてもよい。

【0024】

本明細書においては、「ヘテロアルキル」という用語は、任意の適切な長さの、Ｎ、Ｏ及びＳなどのヘテロ原子を１～３つ有するアルキル基をいう。さらなるヘテロ原子も有用であり、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ及びＰを含むが、これらに限定されない。ヘテロ原子は、基などにおいて酸化されてもよく、基は、－Ｓ（Ｏ）－及び－Ｓ（Ｏ）_２－を含むが、これらに限定されない。例えば、ヘテロアルキルは、エーテル、チオエーテル、及びアルキル－アミンを含むことができる。ヘテロアルキルのヘテロ原子部分は、アルキル基の水素を置換して、ヒドロキシ、チオ又はアミノ基を形成することができる。あるいは、ヘテロ原子部分は、連結原子であってもよく、又は２つの炭素原子の間に挿入されてもよい。「置換ヘテロアルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換されてもよい。

【0025】

本明細書においては、「アルコキシ」という用語は、アルキル基を結合点に結合する酸素原子を有する（すなわち、アルキル－Ｏ－）、本明細書で定義されるアルキル基をいう。アルコキシ基は、Ｃ_１～６などの任意の適切な数の炭素原子を有することができる。アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、２－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどを含む。

【0026】

本明細書においては、「アシル」という用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、カルボニル基の炭素原子に結合した本明細書で定義されるアルキル基を含むラジカルをいい、当該カルボニル炭素原子は、さらにラジカルの結合点である。

【0027】

本明細書においては、「アミノ」という用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、水素及び炭素から選択される２又は３つの原子に結合した窒素原子を含むラジカルをいい、当該窒素原子は、さらにラジカルの結合点である。

【0028】

本明細書においては、「アミド」という用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、アミノ基の窒素原子に結合した本明細書で定義されるアシル基を含むラジカルをいい、当該カルボニル炭素原子又は当該窒素原子は、さらにラジカルの結合点である。

【0029】

本明細書においては、「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む製品、ならびに、特定量の特定成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。「薬学的に許容可能」とは、化合物中の担体、希釈剤又は賦形剤が、他の成分と相溶性でなければならず、そしてそのレシピエントに有害ではないことを意味する。

【0030】

本明細書においては、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、対象への活性剤の投与及び対象による吸収を補助する物質をいう。本発明に有用な薬理学的な担体は、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤及び着色剤を含むが、これらに限定されない。当業者であれば、他の薬理学的な担体が本発明に有用であることを理解するはずである。

【0031】

本明細書においては、「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語は、癌の治療又は改善、又は癌に関連する損傷、病理、状態又は症状（例えば、疼痛。）における任意の成功の兆候をいい、当該兆候は、任意の客観的又は主観的なパラメータ、例えば、軽減；緩解；症状の軽減又は症状、損傷、病理学もしくは状態の許容度の向上；症状や状態の頻度又は期間の減少；あるいは、場合によって、症状や状態の発症の予防を含む。症状の治療又は改善は、任意の客観的又は主観的なパラメータによるものであってもよく、例えば、身体検査の結果を含む。

【0032】

本明細書においては、「癌」という用語は、固形癌、リンパ腫、及び白血病を含む状態をいう。異なる種類の癌の例としては、肺癌（例えば、非小細胞肺癌又はＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肝癌（例えば、肝細胞癌、腎癌（例えば、腎細胞癌）、膀胱癌、乳癌、甲状腺癌、胸膜癌、膵臓癌、子宮癌、子宮頸癌、精巣癌、肛門癌、胆管癌、消化管カルチノイド腫瘍、食道癌、胆嚢癌、虫垂癌、小腸癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌、中枢神経系の癌、皮膚癌、絨毛癌、頭頸部癌、血液癌、骨原性肉腫、線維肉腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、黒色腫、Ｂ－ｃｅｌｌリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小細胞性リンパ腫、大細胞性リンパ腫、単球性白血病、骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、及び多発性骨髄腫を含むが、これらに限定されない。

【0033】

本明細書においては、「対象」という用語は、哺乳動物などの動物をいい、当該動物は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、対象はヒトである。

【0034】

本明細書においては、「投与」という用語は、本発明の化合物又は組成物の、対象への経口投与、局所投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、皮下投与、又は髄腔内投与、ならびに、坐剤による投与、又は徐放装置、例えばミニ浸透圧ポンプの移植をいう。

【0035】

本明細書においては、「有効量」という用語は、投与されると治療効果を生み出す化合物又は組成物の用量をいう。正確な用量は、治療の目的によるものであり、及び、当業者が既知の技術（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ. １－３，１９９２）； Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ， Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；及び、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， 第２０版， ２００３年， Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓを参照）を使用することで確認されるものである。感作細胞では、治療上有効な用量は、感作されていない細胞に対する従来の治療上有効な用量よりも低い場合が多い。

ＩＩ．クロファラビンのプロドラッグ

【0036】

一つの実施形態では、本発明は、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する：

【化4】

式中、Ｒ^１はＨ又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ－Ｒ^３であり、Ｒ^２はＨ又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ－Ｒ^４であり、Ｘ及びＹは、それぞれ独立的にＯ、ＣＨ_２又はＣＨ（ＮＨ_２）である。ただし、Ｒ^１及びＲ^２は同時にＨではない。
並びに、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立的にアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、及び置換ヘテロアルキルからなる群から選択される。

【0037】

特定の態様では、Ｒ^１はＨである。他の態様では、Ｒ^２はＨである。式Ｉにおいては、Ｒ^１及びＲ^２は同時にＨではない。

【0038】

特定の態様では、Ｒ^１は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ－Ｒ^３であり、ＸはＯ、ＣＨ_２又は－ＣＨ（ＮＨ_２）－である。

【0039】

特定の態様では、Ｒ^１は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２－Ｒ^３、又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＮＨ_２）－Ｒ^３であり、かつ、Ｒ^２はＨである。

【0040】

特定の態様では、Ｒ^１は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^３である。

【0041】

特定の態様では、Ｒ^１は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^３であり、かつ、Ｒ^２はＨである。

【0042】

特定の態様では、Ｒ^２は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ－Ｒ^４であり、ＹはＯ、ＣＨ_２又は－ＣＨ（ＮＨ_２）－である。

【0043】

特定の態様では、Ｒ^２は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２－Ｒ^４又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＮＨ_２）－Ｒ^４であり、かつ、Ｒ^１はＨである。

【0044】

特定の態様では、Ｒ^２は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４である。

【0045】

特定の態様では、Ｒ^２は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり、かつ、Ｒ^１はＨである。

【0046】

特定の態様では、Ｒ^３は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、及び置換アリールアルキルからなる群から選択される。

【0047】

特定の態様では、Ｒ^３はアルキル又は置換アルキルである。適切なアルキル基は、例えば、１から約１０の炭素原子を有する直線又は分岐の飽和脂肪族基を含む。アルキルは、Ｃ_１～２、Ｃ_１～３、Ｃ_１～４、Ｃ_１～５、Ｃ_１～６、Ｃ_１～７、Ｃ_１～８、Ｃ_１～９、Ｃ_１～１０、Ｃ_２～３、Ｃ_２～４、Ｃ_２～５、Ｃ_２～６、Ｃ_３～４、Ｃ_３～５、Ｃ_３～６、Ｃ_４～５、Ｃ_４～６、及びＣ_５～６などの任意の数の炭素を含むことができる。例えば、Ｃ_１～６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。

【0048】

置換アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換されてもよい。

【0049】

特定の態様では、Ｒ^３はアリールアルキル又は置換アリールアルキルである。特定の例においては、アリールアルキル基がヘテロアリールアルキル基であり、及び、置換アリールアルキル基が置換ヘテロアリールアルキル基である。適切なヘテロアリール基は、例えば、ピロリル、ピリジニル（２－、３－、及び４－異性体）、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル（１，２，３－、１，２，４－、及び１，３，５－異性体）、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルを含む。

【0050】

特定の態様では、Ｒ^１は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^３であり、Ｒ^２はＨであり、かつ、Ｒ^３はアリールアルキル、置換アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキル基である。

【0051】

特定の態様では、式Ｉの化合物は、下記の基から選択される：
１．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシ－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）オキソラン；
２．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシ－２－（エトキシカルボニルオキシメチル）－４－フルオロ－オキソラン；
３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－２－（エトキシカルボニルオキシメチル）－４－フルオロ－オキソラン－３－オール；
４．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシ－２－（ブチルオキシカルボニルオキシメチル）－４－フルオロ－オキソラン；
５．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－２－（ブチルオキシカルボニルオキシメチル）－４－フルオロ－オキソラン－３－オール；
６．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシ－４－フルオロ－２－（２－メチルプロピルオキシカルボニルオキシメチル）オキソラン；
７．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（２－メチルプロピルオキシ－カルボニルオキシメチル）オキソラン－３－オール；
８．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシ－４－フルオロ－２－（ペンチルオキシカルボニルオキシメチル）オキソラン；
９．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（ペンチルオキシカルボニルオキシメチル）オキソラン－３－オール；
１０．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシ－４－フルオロ－２－（ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル）オキソラン；
１１．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル）オキソラン－３－オール；
１２．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシ－４－フルオロ－２－（ヘプチルオキシカルボニルオキシメチル）オキソラン；
１３．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（ヘプチルオキシカルボニルオキシメチル）オキソラン－３－オール；
１４．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシ－４－フルオロ－２－（３－フェニルプロパノールオキシメチル）オキソラン；
１５．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（３－フェニルプロパノールオキシメチル）オキソラン－３－オール；
１６．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシ－４－フルオロ－２－（３－（３－ピリジル）プロパノールオキシメチル）オキソラン；
１７．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（３－（３－ピリジル）プロパノールオキシメチル）オキソラン－３－オール；
１８．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－２－[（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－プロパノールオキシメチル]－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシ－４－フルオロ－オキソラン；
１９．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－２－[（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－プロパノールオキシメチル]－４－フルオロ－オキソラン－３－オール；及び、
２０．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－２－[（２Ｓ）－２－アミノプロパノールオキシメチル]－４－フルオロ－オキソラン－３－オール。

ＩＩＩ．医薬組成物

【0052】

他の態様では、発明は、１つ以上の上記式Ｉで表される化合物を含有する医薬組成物、又はその化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0053】

特定の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する：

【化5】

式中、Ｒ^１はＨ又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ－Ｒ^３であり、及びＲ^２はＨ又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ－Ｒ^４であり、Ｘ及びＹは、それぞれ独立的にＯ、ＣＨ_２又はＣＨ（ＮＨ_２）である。ただし、Ｒ^１及びＲ^２は同時にＨではない。
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立的にアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、及び置換ヘテロアルキルからなる群から選択される。

【0054】

発明の化合物を投与するための医薬組成物は、薬学及び薬物送達の分野における周知の方法のいずれかによって調製することができる。化合物は、単位剤形として都合よく調製及び／又は包装されることができる。化合物を調製する方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を含有する担体と会合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液相担体、微細に分割された固相担体又はその両方と均一で密接に会合させ、そして、必要ならば、生成物を所望の製剤に成形することによって製造される。

【0055】

医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態であることができる。この懸濁液は、上記の適切な分散又は湿潤剤と、懸濁剤とを使用し、既知の技術に従って配合されることができる。無菌の注射可能な製剤は、例えば、１，３－ブタンジオール溶液のような、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒における無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってもよい。用いられる許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張食塩水である。さらに、従来では、無菌の不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成のモノ－又はジ－グリセリドを含む任意の刺激のない不揮発油が用いられる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に用途がある。

【0056】

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含有する。このような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、オオレアジノ（ｏｌｅａｇｉｎｏ）－プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル－ピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム（ｇｕｍ ａｃａｃｉａ）などの懸濁剤；レシチン、ポリオキシエチレンステアレート、及びポリエチレンソルビタンモノオレエートなどの分散又は湿潤剤；ならびに、エチル、ｎ－プロピル、及びｐ－ヒドロキシベンゾエートなどの防腐剤を含むが、これらに限定されない。

【0057】

油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油に、あるいは、流動パラフィンなどの鉱油に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含んでもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。

【0058】

水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁剤、及び、１つ以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散又は湿潤剤、及び懸濁剤は、前記で述べたものによって例示される。さらなる賦形剤も存在し得る。

【0059】

発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油又は落花生油、鉱油、例えば流動パラフィン、あるいは、これらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアカシアガム又はトラガカントゴム；天然ホスファチド、例えば大豆、レシチン；脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来するエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート；及び、部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。乳剤は、甘味剤及び風味剤を含んでもよい。

【0060】

活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、乳剤、硬又は軟カプセル、シロップ、エリキシル、溶液、バッカルパッチ、経口ゲル、チューインガム、咀嚼錠、発泡性粉末及び発泡性錠剤であることができる。経口使用を意図した組成物は、当該技術分野における医薬組成物の製造用の既知任意の方法に従って調製することができ、また、薬学的に洗練された美味しい製剤を提供するために、そのような組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、酸化防止剤、及び保存剤から選択される１つ以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される賦形剤と活性成分との混合物を含む。これらの賦形剤は、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム及びリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチ及びアルギン酸などの造粒・崩壊剤；ＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、デンプン、ゼラチン、及びアカシアなどの結合剤；及び、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクなどの滑剤を含むが、これらに限定されない。錠剤は、コーティングされていなくてもコーティングされていてもよく、かつ、経腸的であり、あるいは、消化管での崩壊と吸収を遅らせるための既知の技術により、長い期間にわたって持続的な作用を提供する。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料が用いられる。それらは、放出を制御するための浸透療法錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号、及び第４，２６５，８７４号に記載の技術によってコーティングされてもよい。

【0061】

経口使用のための配合は、活性成分と不活性固体希釈剤（炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンなど）とが混合された硬ゼラチンカプセルとして、又は、活性成分と水又は油性媒体（落花生油、流動パラフィン、又はオリーブオイルなど）とが混合された軟ゼラチンカプセルとして提示されてもよい。さらに、乳剤は、油などの非水混和性成分を用いて調製され、かつ、モノジグリセリド、ＰＥＧエステルなどの界面活性剤で安定化されることができる。

【0062】

本発明の化合物は、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、薬物と、常温では固体であるが直腸温度では液体である適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製することができ、このように、直腸内で溶解して薬物を放出する。そのような材料には、カカオバター及びポリエチレングリコールを含む。また、化合物は、溶液又は軟膏の方法で、眼内送達を介して投与されることができる。さらに、対象化合物の経皮送達は、イオン導入パッチなどの方法によって達成され得る。局所使用のためには、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが用いられる。本明細書で使用されるように、局所適用は、洗口剤及び含嗽剤の使用、ならびに眼科用の点眼剤の使用を含むことをも意味する。

【0063】

発明の化合物は、様々な従来の移植片、ステント移植片を含むステント、カテーテル、バルーン、バスケット、又は、体腔内に配置されるか又は永久的に埋め込むことができる他の装置のいずれかを含み得る医療装置に付着されるために製剤化され得る。特定の例としては、発明の化合物を、介入技術によって治療された身体の局部に送達することができる装置及び方法を有することが望ましい。「付着」という用語は、阻害剤がコーティングされるか、吸着されるか、配置されるか、又は当該技術分野における公知の方法によって装置に組み込まれることを意味する。例えば、阻害剤は、医療機器を被覆又は覆うポリマー材料内に埋め込まれて放出され（「マトリックス型」）、又は、当該ポリマー材料によって囲まれて放出され（「リザーバ型」）得る。後者の例では、抑制剤は、当該技術分野において既知のそのような材料を生成するための１つ以上の技術を使用することによって、ポリマー材料内に閉じ込められるか、又はポリマー材料に結合され得る。他の製剤において、阻害剤は、分離可能な結合及び経時的な放出の手段によってコーティングを必要とせずに医療機器の表面に結合させることができ、能動的な機械的又は化学的なプロセスによって除去されることができ、又は、移植部位に阻害剤を提示する永久的に固定化された形態である。

ＩＶ．癌を抑制する方法

【0064】

第３の態様では、発明は、対象において癌を治療する方法を提供する。方法には、発明の化合物又は医薬組成物を、有効量で対象に投与することを含む。癌の治療のための治療的使用において、本発明の化合物及び組成物は、１日に約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇの範囲にあるクロルアラビンプロドラッグの初期投与量で投与され得る。用いられる１日の用量は、約０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ、約０．１～２００ｍｇ／ｋｇ、約１～１００ｍｇ／ｋｇ、約１０～５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇである。

【0065】

投与量は、患者の要求、治療される癌の重篤度、及び用いられるクロファラビンプロドラッグに応じて、変更され得る。例えば、投与量は、特定の患者において診断された癌の種類及び病期を考慮し、経験的に決定することができる。患者に投与される用量は、経時的に患者に有益な治療反応をもたらすのに十分であるべきである。用量の多少は、特定の患者において特定のクロララビンプロドラッグの投与に伴う任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によっても決定される。特定の状況についての適切な投与量の判定は、典型的な開業医のスキルの範囲内である。通常、治療は、クロラファラビンプロドラッグの最適用量より少なくて比較的に少量の投与量で開始される。その後、その状況下における最適な効果が達せられるまで、投与量を少量ずつ増加させる。１日の総投与量は、分割されて１日の間に少量ずつ投与され得る。

【0066】

発明の方法において、組成物は、単独で、又は他の治療薬と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態では、方法が、抗癌剤を対象に投与することをさらに含む。特定の場合には、方法が、抗癌剤の組み合わせを含む。発明の方法においては、任意の適切な抗癌剤を使用することができる。いくつかの実施形態では、抗癌剤が、従来の化学療法剤、標的治療剤、及び放射線治療剤から選択される。

【0067】

一つの実施形態では、本発明は、癌を治療するための方法を提供し、方法には、癌を治療するために、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を、有効量で対象に投与することを含む：

【化6】

式中、Ｒ^１はＨ又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ－Ｒ^３であり、及びＲ^２はＨ又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ－Ｒ^４であり、Ｘ及びＹは、それぞれ独立的にＯ、ＣＨ_２又はＣＨ（ＮＨ_２）である。ただし、Ｒ^１及びＲ^２は同時にＨではない。
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立的にアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、及び置換ヘテロアルキルからなる群から選択される。

【0068】

特定の態様では、方法が、さらに、対象に抗癌剤を投与することを含む。

【0069】

特定の態様では、抗癌剤が、従来の化学療法剤、標的治療剤、放射線治療剤、及びこれらの混合物である。

【0070】

特定の態様では、抗癌剤は、シタラビン、デシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、アザシチジン、カペシタビン、ソラフェニブ、スニチニブ、イダルビシン、ダウノルビシン、ブスルファン、エトポシド、ミトキサントロン、シクロホスファミド、チオペタ、ベンダムスチン、メルファラン、ビンクリスチン、ビノレルビン、エンチノスタット、デキサメタゾン、メトトレキサート、レナリドマイド、トポテカン、テムシロリムス、リツキシマブ、アレムツズマブ、フィルグラスチム、エプラツズマブ、及びサイモグロブリンからなる群から選択される。

【0071】

特定の態様では、組成物が、経口的に投与される。

【0072】

特定の態様では、組成物が、非経口的に投与される。

【0073】

特定の態様では、治療される癌は、白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群、乳癌、及び膵臓癌からなる群から選択される。

【0074】

適切な従来の化学療法剤は、アントラサイクリン系抗生物質、ＤＮＡ合成阻害剤、アルキル化剤、抗葉酸剤、代謝阻害剤及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。アントラサイクリン系抗生物質の例は、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンなどを含むが、これらに限定されない。ＤＮＡ合成阻害剤の例は、マイトマイシンＣ、５ＦＵ（５－フルオロウラシル）、カペシタビン、塩酸イリノテカン、チミタック（ｔｈｙｍｉｔａｑ）などを含むが、これらに限定されない。アルキル化剤の例は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ミトキサントロンなどを含むが、これらに限定されない。代謝阻害剤の例は、エトポシド、ロットレリンなどを含むが、これらに限定されない。抗葉酸剤の例は、ノラトレキシドなどを含むが、これらに限定されない。

【0075】

標的癌療法は、単に急速に分裂する細胞を妨害すること（例えば、従来の化学療法剤との併用）ではなく、発癌及び癌増殖に必要とされる特定の標的分子を妨害することによって癌細胞の増殖を阻害する薬物療法である。標的癌療法には、キナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体、又はそれらの組み合わせを含むことができる。キナーゼ阻害剤の例は、ラパチニブ、ソレフェニブ（ｓｏｒｅｆｅｎｉｂ）、スニチニブ、エロチニブ（ｅｒｏｔｉｎｉｂ）、ＡＢＴ－８６９、ＡＲＱ１９７などを含むが、これらに限定されない。血管新生阻害剤の例は、アバスチン、ブリバニブ、ベバシズマブ、ラムシルマブなどを含むが、これらに限定されない。ＥＧＦＲ阻害剤の例は、セツキシマブ、ゲフィチニブなどを含むが、これらに限定されない。ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体の例は、トラスツズマブなどを含むが、これらに限定されない。

【0076】

放射線治療薬は、癌治療の治療分野において従来から採用されているものであり、かつ、例えば、放射性核及びＸ線からのアルファ（α）、ベータ（β）、及びガンマ（γ）線などの化学結合イオン化に十分なエネルギーを有する光子を含む。放射線は、高ＬＥＴ（線エネルギー付与）か低ＬＥＴのいずれかである。ＬＥＴは、距離の単位長さあたりに転送されるエネルギーである。高ＬＥＴは密な電離放射線と言われ、低ＬＥＴは希薄な電離放射線と言われる。高ＬＥＴの代表的な例は、中性子及びアルファ粒子である。低ＬＥＴの代表的な例は、Ｘ線及びガンマ線である。癌患者の放射線療法には、Ｘ線とγ線との両方を含む低ＬＥＴ放射線が最も一般的に使用される。放射線は、通常外来で与えられる外部放射線療法、又は、腫瘍と非常に近い場所又は腫瘍の内部に配置された放射線を使用する内部放射線療法に使用することができる。内部放射線療法の場合に、放射線源は通常インプラントと呼ばれる小さなホルダーに密封される。インプラントは、細いワイヤ、カテーテルと呼ばれるプラスチックチューブ、リボン、カプセル、又は種子の形態とし得る。インプラントは直接体内に入れる。内部放射線療法では、入院が必要になることがあります。電離放射線源は、単位線量の放射線として提供され、かつ、線源を容易にオンオフすることができる便利な調節可能な投与、最小限の廃棄問題などの多くの利点を提供するため、Ｘ線管であることが好ましい。放射線の単位線量は、通常、グレイ（Ｇｙ）で測定される。電離放射線源は、固体放射性同位体源（例えば、ワイヤ、ストリップ、ペレット、シード、ビーズなど）などの放射性同位体、又は液体放射性同位体充填バルーンを含んでもよい。後者の場合に、バルーンは、バルーンから体腔又は血流への放射性同位体物質の漏出を防ぐように特別に構成される。さらに、電離放射線源は、ペレット又は液体のような放射性同位体材料を受容するためのカテーテル本体内の容器を含み得る。放射性同位体材料は、α、β及びγを放出するように選択されてもよい。通常、α及びβ放射線は、それらが周囲の組織によって迅速に吸収され、治療される体腔の壁を実質的に越えて貫通しないので、好ましい。したがって、心臓及び治療領域に隣接する他の器官への付随的な照射を実質的に排除することができる。提供される単位の総数は、電離放射線を用いる治療において当業者によって治療的に有効であると決定される量である。この量は、対象、及び治療される悪性腫瘍又は腫瘍の種類によって変更される。量は変更されることがあるが、患者は数週間にわたって約３０～７５ Ｇｙの投与量を受けることがある。

【0077】

さらなる抗癌剤は、２０－エピ－ｌ，２５ジヒドロキシビタミン Ｄ３、４－イポメアノール、５－エチニルウラシル、９－ジヒドロタキソール、アビラテロン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ａｌｌ－ｔｋ拮抗薬、アルトレタミン、アムバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）、アンボマイシン（ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）、酢酸アメタントロン、アミドックス（ａｍｉｄｏｘ）、アミホスチン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、拮抗薬Ｄ、拮抗薬Ｇ、アンタレリックス（ａｎｔａｒｅｌｉｘ）、アントラマイシン、抗ドーサライジング形成タンパク質－１、アンチエストロゲン、アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィディコリングリシネート、アポトーシス遺伝子モジュレータ、アポトーシスレギュレータ、アプリン酸、ＡＲＡ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、アタメスタン、アトリムスチン（ａｔｒｉｍｕｓｔｉｎｅ）、アキシナスタチン１（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ １）、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザシチジン、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン（ａｚａｔｙｒｏｓｉｎｅ）、アゼテパ、アゾトマイシン（ａｚｏｔｏｍｙｃｉｎ）、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ベンゾクロリン、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｅｐａ）、ベンゾイルスタウロスポリン（ｂｅｎｚｏｙｌｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）、ベータラクタム誘導体、ベータアレチン（ｂｅｔａ－ａｌｅｔｈｉｎｅ）、ベータクラマイシンＢ（ｂｅｔａｃｌａｍｙｃｉｎ Ｂ）、ベツリン酸、ＢＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビスアントレン、塩酸ビスアントレン、ビスアジリジニルスペルミン（ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、ビスナフィド、ビスナフィドジメシレート、ビストラテンＡ（ｂｉｓｔｒａｔｅｎｅ Ａ）、ビセレシン、ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、ＢＲＣ／ＡＢＬ拮抗薬、ブレフレート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、ブスルファン、ブチオニンスルホキシミン、カクチノマイシン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カルステロン、カンプトテシン誘導体、カナリポックスＩＬ－２（ｃａｎａｒｙｐｏｘ ＩＬ－２）、カペシタビン、カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）、カルベチマー（ｃａｒｂｅｔｉｍｅｒ）、カルボプラチン、カルボキサミド－アミノ－トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ｃａｒｅｓｔ Ｍ３、カルムスチン、ｃａｍ ７００、軟骨由来阻害剤、塩酸カルビシン、カルゼルシン、カゼインキナーゼ阻害剤、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セデフィンゴル（ｃｅｄｅｆｉｎｇｏｌ）、セトロレリックス、クロラムブシル、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、ｃｉｓ－ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ Ａ）、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン（ｃｏｎａｇｅｎｉｎ）、クランベシジン８１６、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クリスナトールメシレート、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ（ｃｕｒａｃｉｎ Ａ）、シクロペンタントラキノン類（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅｓ）、シクロホスファミド、シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）、シペマイシン（ｃｙｐｅｍｙｃｉｎ）、シタラビン、シタラビンオクホスフェート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、細胞溶解因子、シトスタチン（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｎ）、ダカルバジン、ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキシフォスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、デキソルマプラチン（ｄｅｘｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、デクスベラパミル（ｄｅｘｖｅｒａｐａｍｉｌ）、デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、デザグアニンメシレート、ジアジクオン、ダイデムニンＢ（ｄｉｄｅｍｎｉｎ Ｂ）、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、ジエチルノルスペルミン（ｄｉｅｔｈｙｌｎｏｒｓｐｅｒｍｉｎｅ）、ジヒドロ－５－アザシチジン、ジオキサマイシン（ｄｉｏｘａｍｙｃｉｎ）、ジフェニルスピロムスチン（ｄｉｐｈｅｎｙｌ ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン、ドロナビノール、デュアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン（ｅｃｏｍｕｓｔｉｎｅ）、エダトレキサート、エデルフォシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）、エドレコロマブ、エフロミチン（ｅｆｌｏｍｉｔｈｉｎｅ）、塩酸エフロミチン、エレメン（ｅｌｅｍｅｎｅ）、エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エミテフール、エンロプラチン（ｅｎｌｏｐｌａｔｉｎ）、エンプロメート（ｅｎｐｒｏｍａｔｅ）、エピプロピジン（ｅｐｉｐｒｏｐｉｄｉｎｅ）、エピルビシン、塩酸エピルビシン、エプリステリド（ｅｐｒｉｓｔｅｒｉｄｅ）、エルブロゾール（ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）、赤血球遺伝子治療ベクターシステム、塩酸エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エストラムスチン、エストラムスチン類似体、エストラムスチンリン酸ナトリウム（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、エストロゲン作用薬、エストロゲン拮抗薬、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン（ｅｔｏｐｒｉｎｅ）、エキセメスタン、ファドロゾール、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン（ｆｌｅｚｅｌａｓｔｉｎｅ）、フロクスウリジン、フルアステロン（ｆｌｕａｓｔｅｒｏｎｅ）、フルダラビン、リン酸フルダラビン、塩酸フルオロダウノルビシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、フルオロウラシル、フルオロシタビン（ｆｌｕｏｒｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フォルフェニメクス（ｆｏｒｆｅｎｉｍｅｘ）、フォルメスタン、フォスキドン（ｆｏｓｑｕｉｄｏｎｅ）、フォストリエシン、フォストリエシンナトリウム（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ ｓｏｄｉｕｍ）、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガニレリックス（ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、ゲラチナーゼ阻害剤（ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファン（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒドロキシウレア、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、塩酸イダルビシン、イドキシフェン、イダラマントン（ｉｄｒａｍａｎｔｏｎｅ）、イホスファミド、イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、イロマスタット（ｉｌｏｍａｓｔａｔ）、イミダゾアクリドン（ｉｍｉｄａｚｏａｃｒｉｄｏｎｅｓ）、イミキモド、免疫賦活ペプチド（ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｎｔ ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、インスリン様成長因子－１（ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－１）阻害剤、インターフェロン作用薬、インターフェロンアルファ－２Ａ、インターフェロンアルファ－２Ｂ、インターフェロンアルファ－Ｎｌ、インターフェロンアルファ－Ｎ３、インターフェロンベータ－ＩＡ、インターフェロンガンマ－ＩＢ、インターフェロン、インターロイキン、ヨーベングアン、ヨードドキソルビシン（ｉｏｄｏｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）、イリノテカン、塩酸イリノテカン、イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）、イルソグラジン、イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）、イソホモハリコンドリンＢ（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ Ｂ）、イタセトロン（ｉｔａｓｅｔｒｏｎ）、ジャスプラキノリド（ｊａｓｐｌａｋｉｎｏｌｉｄｅ）、カハラリドＦ（ｋａｈａｌａｌｉｄｅ Ｆ）、ラメラリン－Ｎトリアセテート（ｌａｍｅｌｌａｒｉｎ－Ｎ ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ）、ランレオチド、酢酸ランレオチド、レイナマイシン（ｌｅｉｎａｍｙｃｉｎ）、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン（ｌｅｐｔｏｌｓｔａｔｉｎ）、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球アルファインターフェロン、酢酸リュープロリド、リュープロリド／エストロゲン／プロゲステロン、リュープロレリン、レバミソール、リアロゾール、塩酸リアロゾール、線状ポリアミン類似体（ｌｉｎｅａｒ ｐｏｌｙａｍｉｎｅ ａｎａｌｏｇ）、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリナミド７（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ ７）、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメテレキソール、ロメテレキソールナトリウム、ロムスチン、ロニダミン、ロソキサントロン、塩酸ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ラルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン（ｌｙｓｏｆｙｌｌｉｎｅ）、溶解性ペプチド（ｌｙｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、メイタンシン（ｍａｉｔａｎｓｉｎｅ）、マンノスタチンＡ（ｍａｎｎｏｓｔａｔｉｎ Ａ）、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリライシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルバロン、メルカプトプリン、メテレリン（ｍｅｔｅｒｅｌｉｎ）、メチオニナーゼ、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトクロプラミド、メトプリン（ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ）、メツレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｅｐａ），微細藻類のプロテインキナーゼＣ阻害剤（ｍｉｃｒｏａｌｇａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二重鎖ＲＮＡ（ｍｉｓｍａｔｃｈｅｄ ｄｏｕｂｌｅ ｓｔｒａｎｄｅｄ ＲＮＡ）、ミチンドミド、ミトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）、ミトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）、ミトギリン、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）、マイトマイシン、マイトマイシン類似体、ミトナフィド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）、マイトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）、ミトタン、マイトトキシン線維芽細胞成長因子－サポリン（ｍｉｔｏｔｏｘｉｎ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－ｓａｐｏｒｉｎ）、ミトキサントロン、塩酸ミトキサントロン、モファロテン（ｍｏｆａｒｏｔｅｎｅ）、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリルリピドａ／ミオバクテリウム細胞壁ＳＫ（ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ ｌｉｐｉｄ ａ／ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｅｌｌ ｗａｌｌ ＳＫ）、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｇｅｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、多種腫瘍サプレッサー１－ベース治療（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｌ－ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ）、マスタード（ｍｕｓｔａｒｄ）抗癌剤、マイカペルオキシドＢ（ｍｙｃａｐｅｒｏｘｉｄｅ Ｂ）、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミコフェノール酸、ミリアポロン（ｍｙｒｉａｐｏｒｏｎｅ）、ｎ－アセチルジナリン、ナファレリン、ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）、ナロキソン／ペンタゾシン、ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）
、ナフテルピン（ｎａｐｈｔｅｒｐｉｎ）、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネリドロン酸（ｎｅｒｉｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン（ｎｉｓａｍｙｃｉｎ）、一酸化窒素モジュレータ、窒素酸化物抗酸化物、ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）、ノコダゾール、ノガラマイシン、ｎ－置換ベンズアミド、０６－ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン（ｏｋｉｃｅｎｏｎｅ）、オリゴヌクレオチド、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、オンダンセトロン、オラシン（ｏｒａｃｉｎ）、経口サイトカインインデューサー、オルマプラチン、オサテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）、オキサリプラチン、オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、オキシスラン（ｏｘｉｓｕｒａｎ）、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｒｈｉｚｏｘｉｎ）、パミドロン酸、パナキシトリオール（ｐａｎａｘｙｔｒｉｏｌ）、パノミフェン（ｐａｎｏｍｉｆｅｎｅ）、パラバクチン、パゼルリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）、ペンタムスチン（ｐｅｎｔａｍｕｓｔｉｎｅ）、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）、硫酸ペプロマイシン、ペルフルブロン（ｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎ）、ペルホスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン（ｐｈｅｎａｚｉｎｏｍｙｃｉｎ）、酢酸フェニル、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピポブロマン、ピポスルファン、ピラルビシン、ピリトレキシム、塩酸ピロキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プラセチンＡ（ｐｌａｃｅｔｉｎ Ａ）、プラセチンＢ、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金－トリアミン錯体、プリカマイシン、プロメスタン（ｐｌｏｍｅｓｔａｎｅ）、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、プロピルビスアクリドン（ｐｒｏｐｙｌ ｂｉｓ－ａｃｒｉｄｏｎｅ）、プロスタグランジンＪ２、前立腺癌抗アンドロゲン（ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ）、プロテアソーム阻害剤、プロテインＡ－ベース免疫モジュレータ（ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ－ｂａｓｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、プルプリン（ｐｕｒｐｕｒｉｎｓ）、ピラゾフリン（ｐｙｒａｚｏｆｕｒｉｎ）、ピラゾロアクリジン（ｐｙｒａｚｏｌｏａｃｒｉｄｉｎｅ）、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体（ｐｙｒｉｄｏｘｙｌａｔｅｄ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）、ＲＡＦ拮抗薬、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、ラモセトロン、ＲＡＳファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ＲＡＳ－ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ）、レニウムＲＥ１８６エチドロン酸塩（ｒｈｅｎｉｕｍ ＲＥ １８６ ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）、リゾキシン、リボプリン（ｒｉｂｏｐｒｉｎｅ）、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ＲＮＡｉ、ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｉｍｉｄｅ）、ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）、ロムルチド、ロキニメックス（ｒｏｑｕｉｎｉｍｅｘ）、ルビギノンＢｌ（ｒｕｂｉｇｉｎｏｎｅ Ｂｌ）、ルボキシル（ｒｕｂｏｘｙｌ）、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、サイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）、ｓａｒｃｎｕ、サルコフィトールＡ（ｓａｒｃｏｐｈｙｔｏｌ Ａ）、サルグラモスチム、ＳＤＩ １模倣物、セムスチン、老化由来阻害剤１（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ｄｅｒｉｖｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ １）、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達モジュレータ、シムトラゼン（ｓｉｍｔｒａｚｅｎｅ）、単鎖抗原結合性タンパク質、シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）、ソブゾキサン、ボロカプテートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｃａｐｔａｔｅ）、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）、スパルホサートナトリウム（ｓｐａｒｆｏｓａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、スパルホシン酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ ａｃｉｄ）、スパルソマイシン、スピカマイシンＤ（ｓｐｉｃａｍｙｃｉｎ Ｄ）、塩酸スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、スピロマスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、スピロプラチン（ｓｐｉｒｏｐｌａｔｉｎ）、スプレノペンチン（ｓｐｌｅｎｏｐｅｎｔｉｎ）、スポンギスタチン１（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ １）、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド（ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン（ｓｕｌｆｉｎｏｓｉｎｅ）、スロフェヌル（ｓｕｌｏｆｅｎｕｒ）、超活性血管作動性腸管ペプチド拮抗薬（ｓｕｐｅｒａｃｔｉｖｅ ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ），スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリソマイシン、タリムスチン（ｔａｌｌｉｍｕｓｔｉｎｅ）、タモキシフェンメチオジド（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ ｍｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、タザロテン、テコガランナトリウム（ｔｅｃｏｇａｌａｎ ｓｏｄｉｕｍ）、テガフール、テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）、テロメラーゼ阻害剤、塩酸テロキサントロン（ｔｅｌｏｘａｎｔｒｏｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テストラクトン、テトラクロロデカオキシド（ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｄｅｃａｏｘｉｄｅ）、テトラゾミン（ｔｅｔｒａｚｏｍｉｎｅ）、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、サリドマイド、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオコラリン（ｔｈｉｏｃｏｒａｌｉｎｅ）、チオグアニン、チオテパ、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣物（ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ ｍｉｍｅｔｉｃ）、チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、チモポエチン受容体作動薬、サイモトリナン（ｔｈｙｍｏｔｒｉｎａｎ）、甲状腺刺激ホルモン、チアゾフリン、エチルエチオプルプリンすず、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）、二塩化チタノセン、塩酸トポテカン、トプセンチン（ｔｏｐｓｅｎｔｉｎ）、トレミフェン、クエン酸トレミフェン、全能性幹細胞因子（ｔｏｔｉｐｏｔｅｎｔ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｆａｃｔｏｒ）、翻訳阻害剤、酢酸トレストロン（ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ）、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、塩酸ツブロゾール（ｔｕｂｕｌｏｚｏｌｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ツロステリド（ｔｕｒｏｓｔｅｒｉｄｅ）、チロシンキナーゼ阻害剤、チロホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）、ウラシルマスタード、ウレデパ（ｕｒｅｄｅｐａ）、尿生殖洞由来増殖阻害因子（ｕｒｏｇｅｎｉｔａｌ ｓｉｎｕｓ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒ）、ウロキナーゼ受容体拮抗薬、バプレオチド、バリオリンＢ、ベラレソール（ｖｅｌａｒｅｓｏｌ）、ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）、ベルディン（ｖｅｒｄｉｎｓ）、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン（ｖｉｎｅｐｉｄｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸ビグリシネート（ｖｉｎｇｌｙｃｉｎａｔｅ ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸ビネルロシン（ｖｉｎｌｅｕｒｏｓｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビノロシジン（ｖｉｎｒｏｓｉｄｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）、ビンキサルチン（ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）、硫酸ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）、ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、ザノテロン（ｚａｎｏｔｅｒｏｎｅ）、ゼニプラチン（ｚｅｎｉｐｌａｔｉｎ）、ジラスコルブ（ｚｉｌａｓｃｏｒｂ）、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ ｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）、又は塩酸ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、抗癌剤は、メトトレキサート、タキソール、Ｌ‐アスパラギナーゼ、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン（ｐｒｏｃａｒｂｉｚｉｎｅ）、トポテカン、ナイトロジェンマスタード、シトキサン、エトポシド、５－フルオロウラシル、ＢＣＮＵ、イリノテカン、カンプトテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、及びドセタキセルから選択される。いくつかの実施形態では、抗癌剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、ザルツムマブ、ミノツズマブ（ｍｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ）、及びマツズマブから選択されるが、これらに限定されない。

【0078】

上記のような化合物及び組成物は、発明の方法に使用される際に、任意の適切な経路を介して投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物又は組成物が経口的に投与される。いくつかの実施形態では、化合物又は組成物が非経口的に投与される。他の投与経路も本発明の方法に有用であり得る。

【0079】

発明の方法によれば、多くの癌を治療することができる。本発明の方法を用いた治療が考えられる癌には、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、非小細胞肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、咽頭癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、皮膚癌、黒色腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫などの固形腫瘍を含む。癌には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性単芽球性白血病、急性赤白血病性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化型白血病、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、及び多発性骨髄腫などの血液・骨癌も含む。癌には、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ性、及び骨髄球性白血病などの急性及び慢性白血病も含む。癌には、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、重鎖病、及び真性赤血球増加症などのリンパ腫も含む。発明のいくつかの実施形態は、上記のような癌を治療する方法を提供し、その中、癌は、白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群、乳癌及び膵臓癌から選択される。

【0080】

関連の一態様において、発明は、癌細胞の増殖を阻害するための方法を提供する。方法は、細胞と、有効量の発明に係る化合物のいずれかとを接触させることを含む。いくつかの実施形態では、方法は、さらに、細胞を抗癌剤と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、抗癌剤は、シタラビン、デシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、アザシチジン、カペシタビン、ソラフェニブ、スニチニブ、イダルビシン、ダウノルビシン、ブスルファン、エトポシド、ミトキサントロン、シクロホスファミド、チオペタ、ベンダムスチン、メルファラン、ビンクリスチン、ビノレルビン、エンチノスタット、デキサメタゾン、メトトレキサート、レナリドマイド、トポテカン、テムシロリムス、リツキシマブ、アレムツズマブ、フィルグラスチム、エプラツズマブ、及びサイモグロブリンから選択される。いくつかの実施形態では、抗癌剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、ザルツムマブ、ミノツズマブ及びマツズマブから選択される。いくつかの実施形態では、癌細胞は、白血病細胞、リンパ腫細胞、異常血液細胞、乳癌細胞、及び膵臓癌細胞からなる群から選択される。

Ｖ．実施例

【0081】

以下に記載される反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基団が最終生成物中に望まれる場合には、これらの反応性官能基を保護して、反応への望まれない関与を回避することが必要かもしれない。従来の保護基は、実施基準に従って使用することができ、例えば、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）（１９９９年）を参照する。

[製造方法]

【0082】

下記のスキームＩは、式Ｉの化合物を製造するための発明の様々な方法を示す。実施例１において詳細に記載されているように、市販のクロラフラビン（Ａ）から始まり、Ｂｏｃ_２Ｏ、ＮａＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ_２Ｏを用いて、化合物１を合成する（方法Ａ）。スキームで示されるように、化合物２は、１から始まり、ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌ、ＴＭＥＤＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２の方法Ｂを使用することによって製造されたジカルボナートである。化合物３は、２から始まり、方法Ｃを使用することによって、優れた収率で製造された。

【0083】

発明の他の方法は、スキームに示される。例えば、化合物１から始まり、方法Ｄを使用することによって、化合物１６、１８又は類似物を用意する。方法Ｃ又はＥは、１６又は１８又は類似物から始まり、化合物１７又は２０（又は類似物）を用意するために使用される。

スキームＩ.

【化7】

実施例１

【0084】

方法Ａ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシ－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）オキソラン（１）の調製

【化8】

【0085】

クロファラビン（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と、水酸化ナトリウム（２６５ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン２６ｍＬと、水７ｍＬとの溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（７９１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、真空中で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を併合し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し（１：１→２：１→４：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１を無色固体として供給した（７９３ｍｇ、収率５８％）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），６．４０－６．３５（ｄｄ，１Ｈ），５．６３－５．５１（ｄ，１Ｈ），５．３９－５．３５（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｔ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。

【0086】

方法Ｂ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシ－２－（エトキシカルボニルオキシメチル）－４－フルオロ－オキソラン（２）の調製

【化9】

【0087】

１（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、テトラメチルエチレンジアミン（５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン２．５ｍＬとの溶液に、０°Ｃでエチルクロロホルメート（３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温まで昇温し、１時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配し、そして水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。有機抽出物を併合し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すること（１：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２を無色固体として与えた（９９ｍｇ、収率８４％）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），６．４４－６．３９（ｄｄ，１Ｈ），５．７０－５．５８（ｔｔ，１Ｈ），５．４８－５．４４（ｄ，１Ｈ），４．５４－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２６－１．２２（ｔ，３Ｈ）．

【0088】

方法Ｃ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－２－（エトキシカルボニルオキシメチル）－４－フルオロ－オキソラン－３－オール（３）の調製

【化10】

【0089】

２（９９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、イソプロピルアルコール１ｍＬと、水１ｍＬとの溶液を、９０～１００°Ｃで加熱しながら２時間撹拌し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配し、そして水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。有機抽出物を併合し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮することにより、３を無色固体として提供した（７６ｍｇ、収率９９％）：^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２３－８．２２（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），６．４５－６．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．４５－５．１５（ｔｔ，１Ｈ），４．５７－４．４１（ｍ，３Ｈ），４．２１－４．０９（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．２０（ｔ，３Ｈ）．

実施例２

【0090】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシ－２－（ブチルオキシカルボニルオキシメチル）－４－フルオロ－オキソラン（４）の調製

【化11】

【0091】

方法Ｂとブチルクロロホルメートとを使用し、１を４に変更した（無色固体、収率９６％）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），６．４４－６．３９（ｄｄ，１Ｈ），５．７０－５．５７（ｔｔ，１Ｈ），５．４８－５．４４（ｄ，１Ｈ），４．５４－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１１（ｔ，２Ｈ），１．６２－１．５８（ｔ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３７－１．３２（ｔ，２Ｈ），０．９２－０．８８（ｔ，３Ｈ）．

【0092】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－２－（ブチルオキシ－カルボニルオキシメチル）－４－フルオロ－オキソラン－３－オール（５）の調製

【化12】

【0093】

方法Ｃを使用し、４を５に変更した（無色固体、収率８０％）：^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２３－８．２２（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），６．４５－６．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．２５－６．２２（ｄ，１Ｈ），５．４５－５．１４（ｔｔ，１Ｈ），４．５８－４．４２（ｍ，３Ｈ），４．１９－４．０８（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５５（ｔ，２Ｈ），１．３８－１．３１（ｔ，２Ｈ），０．９２－０．８５（ｔ，３Ｈ）．

実施例３

【0094】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－３－ｔｅｒｔ－カルボニルオキシ－４－フルオロ－２－（２－メチルプロピルオキシカルボニルオキシメチル）オキソラン（６）の調製

【化13】

【0095】

方法Ｂとイソブチルクロロホルメートとを使用し、１を６に変更した（無色固体、収率９９％）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），６．４５－６．４０（ｄｄ，１Ｈ），５．７０－５．５７（ｔｔ，１Ｈ），５．４９－５．４４（ｄ，１Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．９１（ｄ，２Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），０．９２－０．９０（ｄ，６Ｈ）．

【0096】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（２－メチル－プロピルオキシカルボニルオキシメチル）オキソラン－３－オール（７）の調製

【化14】

【0097】

方法Ｃを使用し、６を７に変更した（無色固体、収率７４％）：^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２３－８．２２（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），６．４５－６．３６（ｄｄ，１Ｈ），６．２２－６．２０（ｄ，１Ｈ），５．４５－５．１５（ｔｔ，１Ｈ），４．６０－４．４３（ｍ，３Ｈ），４．１２－３．９０（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８９（ｄ，６Ｈ）．

実施例４

【0098】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシ－カルボニルオキシ－４－フルオロ－２－（ペンチルオキシカルボニルオキシメチル）オキソラン（８）の調製

【化15】

【0099】

方法Ｂとアミルクロロホルメートとを使用し、１を８に変更した（無色固体、収率９４％）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），６．４４－６．３９（ｄｄ，１Ｈ），５．７０－５．５７（ｔｔ，１Ｈ），５．４８－５．４４（ｄ，１Ｈ），４．５４－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．１０（ｔ，２Ｈ），１．６３－１．６０（ｔ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３１－１．３０（ｍ，４Ｈ），０．８９－０．８５（ｔ，３Ｈ）．

【0100】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（ペンチルオキシ－カルボニルオキシメチル）オキソラン－３－オール（９）の調製

【化16】

【0101】

方法Ｃを使用し、８を９に変更した（無色固体、収率６６％）：^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２３（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），６．４５－６．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．２２－６．１９（ｄ，１Ｈ），５．４５－５．１４（ｔｔ，１Ｈ），４．６０－４．４２（ｍ，３Ｈ），４．１４－４．０７（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．５７（ｔ，２Ｈ），１．３２－１．２５（ｍ，４Ｈ），０．９０－０．８７（ｔ，３Ｈ）．

実施例５

【0102】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシ－４－フルオロ－２－（ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル）オキソラン（１０）の調製

【化17】

【0103】

方法Ｂとヘキシルクロロホルメートとを使用し、１を１０に変更した（無色固体、収率７６％）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），６．４４－６．３９（ｄｄ，１Ｈ），５．７０－５．５７（ｔｔ，１Ｈ），５．４８－５．４３（ｄ，１Ｈ），４．５３－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０９（ｔ，２Ｈ），１．６１－１．５８（ｔ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３０－１．２３（ｍ，６Ｈ），０．８７－０．８４（ｔ，３Ｈ）．

【0104】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（ヘキシルオキシ－カルボニルオキシメチル）オキソラン－３－オール（１１）の調製

【化18】

【0105】

方法Ｃを使用し、１０を１１に変更した（無色固体、収率８１％）：^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２３（ｓ，１Ｈ）．７．９６（ｓ，２Ｈ），６．４５－６．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．２２－６．２０（ｄ，１Ｈ），５．４２－５．１６（ｔｔ，１Ｈ），４．５７－４．４４（ｍ，３Ｈ），４．１４－４．１１（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）．

実施例６

【0106】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシ－カルボニルオキシ－４－フルオロ－２－（ヘプチルオキシカルボニルオキシメチル）オキソラン（１２）の調製

【化19】

【0107】

方法Ｂとヘプチルクロロホルメートとを使用し、１を１２に変更した（無色固体、収率８８％）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２３（ｓ，１Ｈ）．７．９６（ｓ，２Ｈ），６．４４－６．３９（ｄｄ，１Ｈ），５．７０－５．５７（ｔｔ，１Ｈ），５．４８－５．４３（ｄ，１Ｈ），４．５４－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０９（ｔ，２Ｈ），１．６１－１．５８（ｔ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，８Ｈ），０．８７－０．８４（ｔ，３Ｈ）．

【0108】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（ヘプチルオキシ－カルボニルオキシメチル）オキソラン－３－オール（１３）の調製

【化20】

【0109】

方法Ｃを使用し、１２を１３に変更した（無色固体、収率５０％）：^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２３－８．２２（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），６．４５－６．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．４４－５．１４（ｔｔ，１Ｈ），４．５９－４．４２（ｍ，３Ｈ），４．１４－４．０７（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．５６（ｔ，２Ｈ），１．２５（ｓ，８Ｈ），０．８９－０．８２（ｔ，３Ｈ）．

実施例７

【0110】

方法Ｄ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシ－４－フルオロ－２－（３－フェニルプロパノールオキシメチル）オキソラン（１４）の調製

【化21】

【0111】

１（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、３－フェニルプロパン酸（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、４－ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン２．５ｍＬとの溶液に、０°ＣでΝ，Ν’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温まで昇温し、１８時間撹拌し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し（１：２→１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１４を提供した（無色油、収率９９％）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．３０－７．１８（ｍ，５Ｈ），６．４３－６．３８（ｄｄ，１Ｈ），５．７０－５．５６（ｔｔ，１Ｈ），５．５０－５．４４（ｄ，１Ｈ），４．４６－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．３１（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８６（ｔ，２Ｈ），２．７１－２．６８（ｔ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．

【0112】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（３－フェニル－プロパノールオキシメチル）オキソラン－３－オール（１５）の調製

【化22】

【0113】

方法Ｃを使用し、１４を１５に変更した（無色固体、収率５２%）:^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２５－８．２４（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．３２－７．１９（ｍ，５Ｈ），６．４４－６．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．４６－５．１５（ｔｔ，１Ｈ），４．５９－４．４９（ｄ，１Ｈ），４．４１－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８４（ｔ，２Ｈ），２．７３－２．６６（ｔ，２Ｈ）．

実施例８

【0114】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシ－カルボニルオキシ－４－フルオロ－２－（３－（３－ピリジル）プロパノールオキシメチル）オキソラン（１６）の調製

【化23】

【0115】

方法Ｄと３－（３－ピリジル）プロパン酸とを使用し、１を１６に変更した（無色固体、収率９４％）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４２－８．４１（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．６８－７．６７（ｄ，１Ｈ），７．３１－７．２８（ｔ，１Ｈ），７．４３－７．３８（ｄｄ，１Ｈ），５．７０－５．５８（ｄ，１Ｈ），５．４９－５．４４（ｄ，１Ｈ），４．４６－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８８（ｔ，２Ｈ），２．７７－２．７３（ｔ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．

【0116】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（３－（３－ピリジル）プロパノールオキシメチル）オキソラン－３－オール（１７）の調製

【化24】

【0117】

方法Ｃを使用し、１６を１７に変更した（無色固体、収率７３％）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４３－８．４１（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．６９－７．６７（ｄ，１Ｈ），７．３２－７．２９（ｔ，１Ｈ），６．４２－６．３７（ｄｄ，１Ｈ），６．１９－６．１７（ｄ，１Ｈ），５．３８－５．２４（ｄ，１Ｈ），４．５７－４．５１（ｄ，１Ｈ），４．４０－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ）．

実施例９

【0118】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－２－[（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノールオキシメチル]－３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシ－４－フルオロ－オキソラン（１８）の調製

【化25】

【0119】

方法ＤとＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－アラニンとを使用し、１を１８に変更した（無色固体、収率８３％）：^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２７－８．２６（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．３９－７．３５（ｄ，１Ｈ），６．４６－６．３５（ｄｄ，１Ｈ），５．７５－５．３８（ｔｔ，１Ｈ），５．４９－５．４８（ｄ，１Ｈ），４．４４－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．３１（ｔ，１Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２９－１．２５（ｄ，３Ｈ）．

【0120】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－２－[（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノールオキシメチル]－４－フルオロ－オキソラン－３－オール（１９）の調製

【化26】

【0121】

方法Ｃを使用し、１８を１９に変更した（無色固体、収率９３％）：^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２４－８．２３（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．３８－７．３５（ｄ，１Ｈ），６．４４－６．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．４４－５．１４（ｔｔ，１Ｈ），４．５９－４．４４（ｔｔ，１Ｈ），４．４０－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．００（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２９－１．２５（ｄ，３Ｈ）．

【0122】

方法Ｅ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル）－２－[（２Ｓ）－２－アミノプロパノールオキシメチル]－４－フルオロ－オキソラン－３－オール（２０）の調製

【化27】

【0123】

１８（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とジクロロメタン１．５ｍＬとの溶液に、０°Ｃでトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）をゆっくり添加した。得られた反応混合物を、室温まで昇温し、２時間撹拌し、そして重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、さらにＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を併合し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮することにより、２０を無色固体として供給した（５４ｍｇ、収率７９％）:^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２６－８．２５（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），６．４４－６．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．４５－５．１５（ｔｔ，１Ｈ），４．６０－４．５１（ｄ，１Ｈ），４．３９－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０７（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１８（ｄ，３Ｈ）.

実施例１０

【0124】

方法Ｆ：ヒト血漿を用いたインビトロ代謝変換アッセイ。代表的な化合物（実施例１、化合物３）を、１５μｇ／ｍＬでヒト血漿（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）と共にインキュベートした。インキュベーションは、３７℃において、振とう水浴中で行った。０、１０、３０及び６０分で試料を採取し、２５μＬのトリフルオロ酢酸で急冷し、次いで、４℃で、２５，０００ｇで３分間遠心分離した。各サンプルの上清を収集し、そしてＨＰＬＣを使用して分析し、クロラファラビンの形成をモニターした。図１は、３７℃で行われたインキュベートの結果を示す。

【0125】

ヒト血漿と共に６０分間、３７℃でインキュベートした後、その代謝産物としてのクロファラビンの形成と共に３の減少が観察された。

実施例１１

【0126】

方法Ｇ：ヒトＵ－９３７リンパ腫細胞株を用いたインビトロ抗増殖アッセイ。代表的な化合物（実施例１、化合物３）のヒトＵ－９３７リンパ腫細胞株（Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ）に対する抗増殖活性を、１０μＭ～０．００５μＭの範囲における様々な濃度で、３連（ｉｎ ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅｓ）で評価した。インキュベーションは、３７℃、５％ＣＯ_２、加湿雰囲気下で、７２時間行った。インキュベーションした後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ－Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって、細胞生存率を測定した。化合物３は、ヒトＵ－９３７リンパ腫細胞の増殖を効果的に阻害することが見出され、ＩＣ_５０値が約０．０８２±０．００３μＭであった。

【0127】

明確さと理解のために、前述のものは図面及び実施例によってある程度詳細に記載されているが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲内である変更や修正を実施できることを理解するべきである。さらに、本明細書に提供される各参考文献は、各参考文献がそれぞれ単独で参照により援用されるのと同程度に、それらの全体が参照により援用される。

【図1】